ES2380477B2 - Procedimiento de obtención de "25-hidroxicetona de windaus" que comprende la reacción de julia-kocienski. - Google Patents
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-
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Abstract
La Vitamina D2, o ergocalciferol, es un análogo de la vitamina D. Se diferencia de la Vitamina D3 por la presencia de un doble enlace trans y un grupo metilo extra en la cadena lateral. La presente invención describe un procedimiento de obtención de la 25-hidroxicetona de Grundmann-Windaus (22E,24S)-de-A,B-25-Hidroxiergost-22-en-8-ona, precursor de un extenso número de análogos de la Vitamina D2, en una ruta que aplica la reacción de Julia-Kocienski para generar el doble enlace trans y que utiliza como compuesto de partida el diol de inhoffen-Lythgoe fácilmente asequible a partir de la vitamina D2 comercial.
Description
Procedimiento de obtención de la “25-hidroxicetona de Windaus” que comprende la reacción de Julia-Kocienski.
Campo técnico de la invención
La presente invención se ubica en el sector de la biotecnología, en concreto en el de la síntesis de proteínas y más en concreto en un nuevo procedimiento de síntesis del precursor de análogos de la Vitamina D2. Dichos análogos de la Vitamina D2 tienen aplicación en la industria farmacéutica y en la de productos alimenticios.
Antecedentes de la invención
La vitamina D es un heterolípido insaponificable del grupo de los esteroides. Es una provitamina soluble en grasas y se puede obtener por transformación del colesterol o del ergosterol propio de los vegetales con las radiaciones solares.
Es la encargada de regular el paso de calcio a los huesos. Por ello si falta los huesos empiezan a debilitarse y a curvarse ocasionando malformaciones, osteomalacia y raquitismo, y otros desórdenes. Además representa un papel importante en el mantenimiento de órganos y sistemas por medio de la regulación de los niveles de calcio y fósforo en sangre, promoviendo la absorción intestinal de los mismos a partir de los alimentos y la reabsorción de calcio a nivel renal. Con esto contribuye a la formación y mineralización ósea, siendo esencial para el desarrollo del esqueleto.
La Vitamina como tal es una pro-hormona, no tiene actividad hormonal por sí misma, pero se convierte en la hormona activa 1α,25-(OH)2-D a través de un mecanismo de síntesis muy regulado. Su producción en la naturaleza requiere de la presencia de rayos UV. La forma activa de la vitamina es el calcitriol que se sintetiza a partir de vitamina D2 ó D3 por hidroxilaciones en el hígado y en los riñones. Como resultado de su actuación, se produce el mantenimiento mencionado de los niveles de calcio y fósforo en los huesos y en la sangre con la asistencia de la hormona paratiroides y calcitonina.
La 25-hidroxicetona de Windaus es un precursor del que se obtienen un gran número de análogos de la Vitamina D2, y responde a la fórmula
Esta estructura muestra el doble enlace C22-C23 trans como elemento distintivo de la molécula. Conseguir esta isomería trans de C22-C23 es la principal dificultad en cualquier ruta para obtención del precursor.
La solicitud US 200917702 divulga un procedimiento de síntesis de la 25-hidroxicetona de Windaus a partir de la Vit. D2 por dos rutas diferentes. Ambas son un procedimiento de oxidación en un soporte oxidante de tipo sílice y alúmina en presencia de un agente oxidante. No se refiere en la publicación a la utilización de la reacción de Julia-Kocienski objeto de la presente invención.
La solicitud internacional WO 2006086608 describe un procedimiento de síntesis de un derivado de una 25-dihidroxivitamina D2. Describe la reacción de Julia clásica que utiliza un amalgama de sodio y mercurio (peligroso y tóxico), y que consta de 2 etapas más que la Julia-Kocienski utilizada en la presente invención. Además el derivado descrito en la invención solicitud tiene los dos carbonos C20 yC24 epimerizados, lo cual es importante porque conduce a análogos distintos de los de nuestra invención.
El esquema de la reacción sería el siguiente:
Gándara ya ha descrito dos análogos de estereoisomería cis de la Vit. D2 usando la olefinación de Julia-Kocienski (Gándara et al. “Stereoselective synthesis of (22Z)-25-hydroxyvitamin D2 and (22Z)-1a,25-dihydroxyvitamin D2”, Tetrahedron letters 2009, 50, 4874-4877). En esta publicación, el 2-mercaptobenzotiazol reacciona con el alcohol del éster de partida bajo las mismas condiciones de reacción que la presente invención, dando lugar a la sulfona. Esta sulfona reaccionará con el aldehído produciéndose la reacción de Julia-Kocienski (J-K) dando lugar únicamente a la formación del alqueno cis, según el esquema siguiente:
La diferencia principal con la invención, además de utilizar distintos intermedios, es que el procedimiento de la referencia sólo obtiene el isómero cis que no reviste interés como precursor de análogos de la Vitamina D2.
La solicitud US 20060183716 A divulga la reacción de la sulfona con el aldehído del biciclo CD (el ciclo C correspondiente al anillo de 6 eslabones y el ciclo D, al de 5) y posterior condensación por Julia clásica para dar lugar al isómero trans de interés.
Iseki divulga la síntesis estereoselectiva de un compuesto trans a través de una condensación de Julia clásica (Iseki et al. “Preparation and biological activity of 24-Epi-26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1a,25-dihydroxyvitamin D2”. 1995, Chem. Pharm. Bull 43(11)). El aldehído es tratado con el carbanión derivado de una sulfona en presencia de dietileterato de bromuro de magnesio para dar lugar al alcohol. Este alcohol da lugar a la formación del doble enlace trans mediante la condensación de Julia vía acetilación y reacción con amalgama de sodio y mercurio.
El problema que se plantea por tanto en la técnica es conseguir una alternativa al método de obtención de la 25hidroxicetona de Windaus a partir de la Vitamina D2 realizado por la técnica, con más eficiencia y evitando reactivos tóxicos y peligrosos, como el amalgama de sodio y mercurio que se utiliza en la Julia clásica. La solución que propone la presente invención es una ruta que comprende la reacción de la 2-benzotiazolsulfona y del aldehído (2R)-2,3dimetil-3-(tetrahidro-2H-pyran-2-iloxi)butanal para permitir la condensación de Julia-Kocienski, evitando reactivos tóxicos, ahorrando etapas y que ofrece un alto grado de eficiencia en cuanto al rendimiento global.
Descripción de la invención
La presente invención es un procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende:
- -
- Ozonolisis reductora de la Vitamina D2 para dar el compuesto de fórmula 2, según el esquema
En una realización preferible, esta ozonolisis se realiza en dos etapas y en presencia de NaBH4 como agente reductor, y ofrece un rendimiento del 84%.
- -
- Protección de los grupos hidroxilo, seguido de desprotección selectiva del hidroxilo alifático para dar el compuesto de fórmula 4, donde R1 es un grupo protector de alcohol, según el esquema siguiente:
La protección de los grupos alcoholes se realiza a temperatura ambiente. En una realización preferible, la desprotección selectiva se lleva a cabo en condiciones de temperatura creciente desde 0º a Temperatura ambiente (Ta). En otra realización preferible grupo protector de alcohol R1 es terciobutildimetilsilil (TBS) o tetrahidropirano (THP).
En la presente solicitud se entiende por “grupo protector del alcohol” a aquel grupo o reactivo químico que induce una modificación química del grupo alcohol donde se introduce eliminando su reactividad, con el fin de obtener quimioselectividad en la reacción química subsecuente.
- -
- Hacer reaccionar según la reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1, 28) el compuesto de fórmula 4 con 2-mercaptobenzotiazol en THF, en presencia de Ph3P y diisopropilazodicarboxilato (DIAD) para dar el compuesto de fórmula 5, según el esquema siguiente:
Esta reacción ofrece un rendimiento del 96%.
-Oxidar el compuesto de fórmula 5 para dar el compuesto de fórmula 6, según el esquema de reacción:
En una realización preferible esta oxidación se realiza en presencia de ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en condiciones de temperatura creciente desde 0ºC hasta Ta, y ofrece un rendimiento del 75%.
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con el aldehído de fórmula 7 en un disolvente apolar a temperatura inferior a -70ºC en medio básico para dar el compuesto de fórmula8ysu análogo cis, donde R2 es un grupo protector de alcohol independiente de R1, preferiblemente TBS o THP.
En una realización preferible de la invención, dicho medio apolar es tetrahidrofurano (THF). En otra realización preferible, dicho medio básico es hexametildisilazano de litio (LiHMDS). En otra realización preferible, la reacción se realiza en dos etapas y ofrece un rendimiento del 98%.
Esta reacción tiene lugar en THF a una temperatura inferior a -70ºC durante 14 h y se utiliza LiHMDS como base para formar el anión en alpha a la sulfona, paso inicial de la Julia-Kocienski. Se obtiene así una mezcla de alquenos cis y trans, que en este estado son difícilmente separables por cromatografía en columna.
- -
- Desprotección de los alcoholes protegidos de los compuestos resultantes del paso anterior, para dar los compuestos 9 y 10, según el esquema de reacción:
En una realización preferible de la invención la desprotección de los grupos alcohol se realiza en medio ácido, y en esta reacción es mayoritario el alqueno trans con un rendimiento del 75%.
- -
- Separación por cromatografía del diol de configuración trans de fórmula 9, preferiblemente en cromatografía de sílica gel; y
- -
- Oxidación de dicho diol de configuración trans de fórmula 9 para dar el compuesto de fórmula 1, preferiblemente en presencia de dicromato de piridinio (PDC) como agente oxidante.
La etapa de la reacción de Julia-Kocienski entre la 2-benzotiazolsulfona y el aldehído quiral (2R)-2,3-dimetil3-(tetrahidro-2H-pyran-2-iloxi)butanal para obtener el doble enlace trans es la más novedosa del procedimiento. De forma que una realización preferible de la invención es un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula 1 que comprende hacer reaccionar directamente la 2-benzotiazolsulfona y dicho aldehído quiral en un disolvente apolar, preferiblemente THF, a temperatura inferior a -70ºC en medio básico, preferiblemente LiHMDS, según la reacción:
donde R1 y R2 son dos grupos protectores de alcohol independientes, preferiblemente TBS o THP; seguido de desprotección de los alcoholes protegidos preferiblemente en medio ácido; separación por cromatografía del diol resultante de configuración trans, preferiblemente cromatografía de sílica gel; y oxidación de dicho diol trans para dar el compuesto de fórmula 1, preferiblemente en presencia de PDC como agente oxidante.
Con la intención de mostrar la presente invención de un modo ilustrativo aunque en ningún modo limitante, se aportan los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación del aldehído 7 según el esquema siguiente
Síntesis de 12
A una disolución de bromuro de metilmagnesio (49 mL; 148 mmol) en un matraz previamente flambeado, en atmósfera de argón y en baño de agua, se añadió (S)-metil-3-hidroxi-2-metilpropanoato 11 (5 g; 42,32 mmol) gota a gota previamente disuelto en 10 mL de Et2O, y se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió HCl al 10% hasta un pH = 3 y se realizó un extracción continua con éter etílico durante 24 h. Se secó la fase orgánica con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 12 (4,7694 g; 95%) en forma de un líquido incoloro.
Rf = 0,16 (50% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,48 (s ancho, 1H, OH); 3,61 (m, 2H, -CH2OH); 1,71 (m, 1H, -CHCH3); 1,14 (s, 3H, CH3C(OH)CH3); 1,07 (s, 3H, CH3C(OH)CH3); 0,75 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH3CH-).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 74,32 (CH3C(OH)CH3); 65,73 (-CH2OH); 43,73 (-CHCH3); 29,35 (CH3C (OH)CH3); 23,83 (CH3C(OH)CH3); 12,88 (CH3CH-).
SM (EI+ ) ([m/z], %): 103,08 ([M-OH]+, 59); 87,07 ([M-CH2OH]+, 8); 85,07 ([M-2OH]+, 100); 82,08 (10); 71,06 (14); 70,08 ([M-CH4O2]+, 63); 67,06 (32); 60,06 (18).
HRMS (EI+ ): m/z 103,0759 calculado para C5H11O2, obtenido 103,0764.
Síntesis de 13
A una disolución del diol 12 (4,39 g; 37,25 mmol) con la de la piridina (10 mL) enfriada a 0ºC se le añadió cloruro de pivaloilo (5,5 mL; 44,69 mmol) y se dejó en agitación durante 16 h. Se hidrolizó y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución de HCl al 10% (2×30 mL), H2O(2×30 mL) y una disolución acuosa de NaHCO3 (2×30 mL). Una vez lavado se secó con Na2SO4 seguido de filtrado y concentrado para obtener el compuesto 13 (7,29 g; 97%) en forma de líquido incoloro.
Rf = 0,5 (50% AcOEt/ hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,18 (dd, 1H, J1 = 4,8 Hz, J2 = 10,9 Hz, -CH2); 3,85 (dd, 1H, J1 = 7,4 Hz, J2= 10,9 Hz, -CH2); 1,79 (m, 1H, -CHCH3); 1,14 (s, 3H, CH3C(OH)CH3); 1,11 (s, 9H, CH3-terBu-); 1,10 (s, 3H, CH3C (OH)CH3); 0,90 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3CH-).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 178,52 (C=O); 72,04 (CH3C(OH)CH3); 66,55 (-CH2); 43,06 (-CHCH3); 38,66 (C-terBu-); 29,99 (CH3C(OH)CH3); 27,09 (CH3-terBu-); 26,14 (CH3C(OH)CH3); 12,74 (CH3CH-).
SM (ESI+) ([m/z], %): 226,14 ([M+Na+1]+, 11); 225,14 ([M+Na]+ , 100); 185,15 ([M-OH]+, 5).
HRMS (ESI+): m/z 225,14613 calculado para C11H22NaO3, obtenido 225,14612.
Síntesis de 14
A una disolución del alcohol 13 (39,24 g; 194 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) enfriado a 0ºC, se le añadió 2,3-dihidro4H-pirano (DHP) (81,59 g; 970 mmol) y una cantidad catalítica de pTsOH (SIGMA-ALDRICH) en agitación durante 2 h. Se le añadió entonces una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 14 (55 g; 99%) en forma de un líquido incoloro.
Rf = 0,71 (30% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,76 (m, 2H, CH-THP); 4,27 (m, 2H, CH2OC=O-); 3,85 (m, 4H, CH2O-THP, CH2OC=O-); 3,41 (m, 2H, CH2O-THP); 1,84 (m, 4H, CH2CH-THP); 1,6 (m, 2H, CH-THP); 1,46 (m, 8H, CH2-THP); 1,20 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,17 (s, 6H, CH3C(OTHP)CH3); 1,15 (s, 18H, CH3-terBu-);1,13 (s, 3H, CH3C (OTHP)CH3); 0,94 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH3CH-); 0,92 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3CH-).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 178,54; 187,57 (-OC=O); 93,04; 93,31 (CH-THP); 76,78 (CH3C(OTHP)CH3); 66,20; 66,29 (CH2OC=O-); 62,67; 62,85 (CH2O-THP); 42,50; 42,60 (-CHCH3); 38,70 (C-terBu-); 32,22 (CH2CH-THP); 27,16 (CH3-terBu-); 25,42; 25,46 (CH2-THP); 22,65; 23,97; 24,07; 25,22 (CH3C(OTHP)CH3); 20,16; 20,32 (CH2-THP); 12,50; 12,62 (CH3CH-).
SM (ESI+) ([m/z], %): 310,2067 ([M+Na+1]+, 15); 309,20327 ([M+Na]+, 100).
HRMS (ESI+): m/z 309,2033 calculado para C16H30NaO4, obtenido 309,2036.
Síntesis de 15
A una disolución del compuesto 14 (57,28 g; 200 mmol) con MeOH (100 mL), se le añadió una disolución de NaOMe (21,07 g; 600 mmol) y MeOH (10 mL) y se dejó en agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadieron entonces 50 mL H2O, se eliminó el MeOH en rotavapor y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró antes de ser purificada por columna de cromatografía (10% AcOEt/Hexano) para obtener el compuesto 15 (37,626 g; 93%) en forma de líquido amarillo.
Rf = 0,34 (30% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,91 (m, 2H, CH-THP); 3,95 (m, 2H); 3,73 (m, 2H, -CH2OH); 3,63 (m, 2H, -CH2OH); 3,47 (m, 4H, CH2O-THP); 1,88 (m, 6H, CH2CH-THP, -CHCH3); 1,51 (m, 8H, CH2-THP); 1,35 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,29 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,27 (s, 6H, CH3C(OTHP)CH3); 1,21 (s, 3H, CH3C(OTHP) CH3); 0,93 (d, 3H, J = 7,2 Hz, CH3CH-); 0,90 (d, 3H, J = 7,2 Hz, CH3CH-).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 93,10; 93,36 (CH-THP); 80,72; 80,78 (CH3C(OTHP)CH3); 65,55; 65,61 (-CH2OH); 62,85; 62,94 (CH2O-THP); 44,47; 44,54 (-CHCH3); 32,12; 32,13 (CH2CH-THP); 25,20 (CH2-THP); 20,90; 22,12; 24,97; 26,18 (CH3C(OTHP)CH3); 20,22; 20,32 (CH2-THP); 12,90; 12,93 (CH3CH-).
SM (ESI+) ([m/z], %): 226,15 ([M+Na+1]+, 7); 225,15 ([M+Na]+, 64); 221,16 (100); 203,52 ([M+1]+, 5); 200,75 (9).
HRMS (ESI+): m/z 225,14607 calculado para C16H30NaO4, obtenido 225,14612.
Síntesis de 7
A una disolución del compuesto 15 (3,36 g; 16,62 mmol) en 10 mL de CH2Cl2, se añadió diacetoxiyodobenceno (BAIB) (5,89 g; 18,28 mmol) y una cantidad catalítica de 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO, SIGMA-ALDRICH) y se dejó en agitación durante 2 h. Se eliminó el disolvente en rotavapor y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró antes de ser purificada por columna de cromatografía (5% AcOEt/Hexano) para obtener el compuesto 7 (3,15 g; 95%) en forma de líquido incoloro.
Rf = 0,7 (30% AcOEt).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 9,91 (d, 1H, J = 2,1 Hz, O=CH); 9,86 (d, 1H, J = 2,7 Hz, O=CH); 4,87 (m, 2H, CH-THP); 3,91 (m, 2H, CH2O-THP); 3,46 (m, 2H, CH2O-THP); 2,55 (dddd, 1H, CH2CH-THP); 2,47 (dddd, 1H, CH2CH-THP); 1,66 (m, 2H, CHCH3); 1,51 (m, 8H, CH2-THP); 1,34 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,30 (s, 3H, CH3C (OTHP)CH3); 1,28 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,22 (s, 3H, CH3C(OTHP)CH3); 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3CH-); 1,04 (d, 3H, J =7 Hz, CH3CH-).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 205,56; 205,90 (C=O); 93,25; 93,65 (-CH-THP); 76,74 (CH3C(OTHP)CH3); 62,62; 63,07 (-CH2O-THP); 55,48; 55,78 (-CHCH3); 32,10; 32,07 (CH2CH-THP); 25,35; 25,38 (CH2-THP); 22,94; 24,24; 24,60; 25,91 (CH3C(OTHP)CH3); 20,06; 20,29 (-CH2THP); 9,26; 9,42 (CH3CH-).
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Ejemplo 2
Obtención de la 25-hidroxicetona de Windaus
Síntesis de 2
Se añadieron 30 mL de piridina a una disolución de Vitamina D2 (20 g, 50,4 mmol) en MeOH (250 mL) y CH2Cl2 (50 mL). Se purgó la disolución resultante con O2 y se enfrió hasta -78ºC. Después de eso, se pasó una corriente de ozono hasta que tomó color azul grisáceo (3 h). El exceso de ozono presente se purgó con corriente de Ar, y se añadió NaBH4 (2 g, 52,86 mmol) en agitación durante 2 h. Se añadió de nuevo NaBH4 (2,00 g, 52,86 mmol) y se dejó reposar a temperatura ambiente. Se añadieron por última vez 2 g de NaBH4 (16 g, 423 mmol) en agitación durante 12 h manteniendo la temperatura ambiente. Se eliminaron los residuos volátiles con rotavapor. Se acidificó añadiendo HCl al 10% y se extrajo con CH2Cl2. Se concentró la fase orgánica y se cromatografió sobre sílica gel (20% AcOEt/hexano) para obtener el diol de Inhoffen-Lythgoe 2 (9,0239 g, 84%) en forma de sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,07 (s, 1H, CH-8); 3,61 (dd, 1H, J1 = 3,09 Hz; J2= 10,5 Hz, CH-22); 3,34 (dd, 1H, J1 = 6,7 Hz, J2 = 10,5 Hz, CH-22); 2,03-1,96 (m, 3H); 1,88-1,78 (m, 3H); 1,63-1,39 (m, 5H); 1,37-1,23 (m, 2H); 1,19-1,12 (m, 2H); 1,01 (d, 3H, J = 7,03 Hz, CH3-21); 0,94 (s, 3H, CH3-18).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 69,19 (CH-8); 67,70 (CH2-22); 52,95 (CH-14 ó 17); 52,37 (CH-14 ó 17); 41,86 (C-13); 40,23 (CH2); 38,25 (CH); 33,53 (CH2); 26,67 (CH2); 22,59 (CH2); 17,41 (CH2); 16,65 (CH3-21); 13,58 (CH318).
SM (ESI+ ) ([m/z], %): 212 ([M]+, 2); 194 (34); 179 (33); 163 (18); 135 (36); 125 (54); 111 (100); 95 (63); 81 (67).
HRMS (ESI+): m/z 235,1671 calculado para C13H24NaO2, obtenido 235,1668.
Síntesis de 3
A una disolución del diol 2 (1 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió imidazol (4 mmol), TBSCl (3 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP, SIGMA-ALDRICH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió entonces una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílica gel (5% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 3 (8,945 g, 86%) en forma de líquido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz, CH-8); 3,59 (1H, dd, J1 = 3,4 Hz; J2= 9,5 Hz, CH-22); 3,25 (dd, 1H, J1 = 7,7 Hz; J2 =9,7Hz,CH-22); 1,95 (m, 1H); 1,66 (m, 6H); 1,05-1,41 (m, 7H); 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3-21); 0,93 (s, 3H, CH3-18); 0,91 (m, 15H, CH3-terBuSi); 0,88 (s, 3H, CH3-terBuSi); 0,03 (m, 12H, CH3-Si).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 69,43 (CH-8); 67,85 (CH2-22); 53,44 (CH-14 ó 17); 52,89 (CH-14 ó 17); 42,18 (C-13); 40,67 (CH2); 38,64 (CH-20); 34,53 (CH2); 26,83 (CH2); 26,01 (CH3-terBuSi); 25,85 (CH3-terBuSi); 23,22 (CH2); 18,36 (C-terBuSi); 18,03 (C-terBuSi); 17,70 (CH2); 16,90 (CH3-21); 13,86 (CH3-18); -4,76 (CH3-Si); -5,13 (CH3-Si); -5,31 (CH3-Si); -5,36 (CH3-Si).
SM (EI+) ([m/z], %): 441,36 ([M+1]+ , 100); 391,32 (3); 359,24 (3); 309,26 ([M-OTBS]+ , 5); 291,19 (9); 259,08 (4); 233,07(3).
HRMS (EI+ ): m/z 441,3578 calculado para C25H53O2Si2, obtenido 441,3572.
Síntesis de 4
A una disolución del compuesto 3 (1 mmol) en THF seco (10 mL) enfriada a 0ºC en atmósfera de argón, se le añadió TBAF (1 M en THF, 1 mmol) y se dejó en agitación durante 2 h. La disolución resultante se interrumpió con NH4Cl y se extrajo con AcOEt. Una vez seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtró, se concentró y cromatografió (10% EtOAc/hexano) para dar un rendimiento del 88% en el compuesto 4.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 4,00 (s, 1H, CH-8); 3,61 (dd, 1H, J1 = 2,9 Hz, J2 = 10,8 Hz, CH-22); 3,34 (dd, 1H, J1 = 6,7 Hz, J2 = 10,4 Hz, CH-22); 1,59 (m, 3H); 1,85 (m, 4H); 1,24 (m, 7H); 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3-21); 0,93 (s, 3H, CH3-18); 0,88 (s, 9H, CH3-terBuSi); 0,01 (s, 3H, CH3-Si); 0,00 (s, 3H, CH3-Si).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 69,21 (CH-8); 67,81 (CH2-22); 53,10 (CH-14 ó 17); 52,82 (CH-14 ó 17); 42,13 (C-13); 40,57 (CH2); 38,31 (CH-20); 34,42 (CH2); 26,82 (CH2); 25,81 (CH3-terBuSi); 23,11 (CH2); 18,01 (C-terBuSi); 17,64 (CH2); 16,69 (CH3-21); 13,78 (CH3-18); -4,80 (CH3-Si); -5,16 (CH3-Si).
SM (EI+) ([m/z], %): 351,26 ([M+Na+2]+, 10); 350,26 ([M+Na+1]+, 36); 349,26 ([M+Na]+, 100); 327,28 (15); 291,19 (7); 227,21 (21).
HRMS (ESI+): m/z 349,2539 calculado para C19H38NaO2Si, obtenido 349,2533.
Síntesis de 5
A una mezcla en agitación de 2-mercaptobenzotiazol (1,1 mmol) y Ph3P (1,1 mmol) en THF (10 mL) se le añadió de forma sucesiva una disolución del alcohol 4 (1 mmol) en THF (5 mL) y una disolución de DIAD (95% in tolueno, 1,1 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se concentró. El residuo resultante se purificó en columna de cromatografía de sílica gel (5% EtOAc/hexano) para dar un rendimiento del 96% en el compuesto 5.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Hortho-benzyl); 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz, Hortho-benzyl); 7,42 (t, 1H, J = 7,3 Hz, Hm´eta-benzyl); 7,29 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Hm´eta-benzyl); 4,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz, CH-8); 3,61 (dd, 1H, J1 = 2,8; J2 = 12,4 Hz, CH2-22); 3,07 (dd, 1H, J1= 8,4 Hz; J2 = 12,5 Hz, CH2-22); 1,91 (m, 4H); 1,66 (m, 2H); 1,44 (m, 4H); 1,26 (m, 3H); 1,14 (d, 3H, J = 7,4 Hz, CH3-21); 0,97 (s, 3H, CH3-18); 0,93 (s, 9H, CH3-terBuSi); 0,05 (s, 1H, CH3-Si); 0,04 (s, 3H, CH3-Si).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 168,04 (N=C-S); 153,38 (C=C-N); 135,15 (C=C-S); 125,97 (CHm´
eta-benzyl); 124,03 (CHm´
eta-benzyl); 121,44 (CHortho-benzyl); 120,88 (CHortho-benzyl); 69,36 (CH-8); 56,05 (CH-14 ó 17); 52,92 (CH-17 ó 14); 42,47 (C-13); 41,06 (CH2-22); 40,53 (CH2); 36,05 (CH-20); 34,38 (CH2); 27,13 (CH2); 25,87 (CH3terBuSi); 23,10 (CH2); 18,87 (CH3-21); 18,06 (C-terBuSi); 17,65 (CH2); 13,86 (CH3-18); -4,74 (CH3-Si); -5,08 (CH3-Si).
SM (EI+) ([m/z], %): 478,25 ([M+3]+, 21); 477,25 ([M+2]+, 38); 476,25 ([M+1]+, 100); 391,34 (3); 359,24 (3); 283,12 (7); 225,08 (14).
HRMS (EI+ ): m/z 476,2472 calculado para C26H42NOS2Si, obtenido 476,2487.
Síntesis de 6
A un disolución en agitación del compuesto 5 (1 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) se le añadió poco a poco MCPBA (77%, 3 mmol) a 0ºC. La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche antes de interrumpir la reacción con una disolución acuosa de Na2S2O3 (5 M) a 0ºC. La disolución se diluyó con una mezcla de CH2Cl2 y una disolución acuosa de NaOH (5 M), y se extrajo con CH2Cl2. El extracto resultante fue sucesivamente lavado con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con columna de cromatografía de sílica gel (5% EtOAc/hexano) para dar un rendimiento del 75% en el compuesto 6.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 8,08 (d, 1H, J = 8,01 Hz, Hortho); 8,02 (d, 1H, J = 7,87 Hz, Hortho); 7,58 (t, 1H, J = 7,03 Hz, Hm´eta); 4,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz, CH-8); 3,35 (dd, 1H, J1 = 3,7 Hz, J2
eta); 7,50 (t, 1H, J = 7,03 Hz Hm´= 13,3 Hz, CH2-22); 3,06 (dd, 1H, J1 = 8,15 Hz, J2= 13,3 Hz, CH2-22); 2,23 (m, 1H); 1,77 (m, 5H); 1,31 (m, 7H); 1,27 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3-21); 0,95 (s, 3H, CH3-18); 0,89 (s, 9H, CH3-terBuSi); 0,018 (s, 1H, CH3-Si); -0,004 (s, 3H, CH3-Si).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 178,85 (N=C-S); 153,86 (C=C-N); 136,05 (C=C-S); 126,87 (CHm´eta); 126,12 (CHm´eta); 123,99 (CHortho); 122,31 (CHortho); 69,25 (CH-8); 65,62 (CH2-22); 56,33 (CH-14 ó 17); 52,79 (CH-17 ó 14); 42,57 (C-13); 40,47 (CH2); 34,26 (CH2); 32,92 (CH-20); 27,39 (CH2); 25,81 (CH3-terBuSi); 22,98 (CH2); 20,17 (CH321); 18,02 (C-terBuSi); 17,57 (CH2); 13,65 (CH3-18); -4,78 (CH3-Si); -5,15 (CH3-Si).
SM (ESI+) ([m/z], %): 510,23 ([M+3]+, 9); 509,24 ([M+2]+, 23); 508,23 ([M+1]+, 100); 487,29 (5).
HRMS (ESI+): m/z 508,2367 calculado para C26H42NO3S2Si, obtenido 508,2369.
Síntesis de 8
A una disolución en agitación de la sulfona 6 (1,4 mmol) en THF (10 mL) se le añadió una disolución de LiHMDS (1 M en THF, 1,4 mmol) a -78ºC y se dejó en agitación durante 1 h. Se le añadió entonces una disolución del aldehído 7 (1 mmol) en THF (10 mL), a -78ºC, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente de forma gradual. La mezcla se agitó durante la noche. Se interrumpió entonces la reacción con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante fue purificado por columna de cromatografía de sílica gel (5% EtOAc/hexano) para dar un rendimiento del 98% en el compuesto 8.
Síntesis de9y10
A una disolución del compuesto 8 (4,769, 9,68 mmol) en THF (40 mL), se le añadió gota a gota una disolución acuosa de HF (48%, 90 gotas) en agitación durante6ha temperatura ambiente. Después de concentrar, se le añadió una disolución saturada de NaCl, y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó con Na2SO4,se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (40 mL), se le añadió pTsOH (0,9203 g, 4,84 mmol) y se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió entonces una disolución saturada de NaCl y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de cromatografía de sílica gel (5% EtOAc/hexano) para dar el compuesto 9 (2,139 g, 75%) y el compuesto 10 (0,632 g, 22%) en forma de sólidos blancos.
Compuesto 9: Rf = 0,3 (30% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 5,33 (m, 2H, CH-22, CH-23); 4,09 (s, 1H, CH-8); 2,07 (m, 3H); 1,77 (m, 3H); 1,41 (m, 11H); 1,18 (s, 3H, CH3-27 ó 28); 1,15 (s, 3H, CH3-27 ó 28); 1,02 (m, 6H, CH3-21, CH3-26); 0,97 (s, 3H, CH3-18).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 138,90 (CH-23); 129,08 (CH-22); 72,33 (C-25); 69,12 (CH-8); 56,28 (CH-14 ó 17); 52,68 (CH-17 ó 14); 48,05 (CH-24); 41,77 (C-13); 40,32 (CH2); 39,81 (CH-20); 33,51 (CH2); 27,63 (CH2); 26,83 (CH3-26 ó 28); 26,48 (CH3-26 ó 28); 22,53 (CH2); 20,62 (CH3-27); 17,45 (CH2); 15,58 (CH3-21); 13,71 (CH3-18).
IR (NaCl, ∪ (cm−1)): 3463; 2964; 2875; 1710; 1457; 1375; 1306; 1213; 1136; 1056.
SM (EI+) ([m/z], %): 276,25 ([M-H2O]+, 1); 261,22 ([M-2OH]+, 1); 236,22 ([M-C3H7O]+, 2); 218,20 ([M-C3H8O2]+, 6); 189,16 ([M-C5H12O2]+ , 7); 180,15 ([M-C7H13O]+ , 7); 163,14 ([M-C7H14O2]+, 36); 135,10 ([M-C9H18 O2]+, 100); 82,07 ([M-C13H23O2]+, 86).
HRMS (EI+ ): m/z 315,22941 calculado para C19H32NaO2, obtenido 315,22945.
Compuesto 10: Rf = 0,2 (30% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 5,24 (m, 2H, CH-22, CH-23); 4,09 (s, 1H, CH-8); 2,54 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 1,44 (m, 8H); 1,21 (m, 7H, CH3-27, CH3-28); 0,98 (m, 9H, CH3-18, CH3-21, CH3-26).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 138,01 (CH-23); 128,48 (CH-22); 72,65 (C-25); 69,05 (CH-8); 56,87 (CH-14 ó 17); 52,67 (CH-17 ó 14); 42,78 (C-13); 41,16 (CH-24); 40,40 (CH2); 34,28 (CH-20); 33,53 (CH2); 27,41 (CH2); 27,31 (CH3-26 ó 28); 26,32 (CH3-26 ó 28); 22,54 (CH2); 20,97 (CH3-27); 17,45 (CH2); 16,31 (CH3-21); 13,86 (CH3-18).
SM (El+) ([m/z], %): 276,25 ([M-H2O]+, 0,5); 261,22 ([M-2OH]+, 1); 189,16 ([M-C5H12O2]+, 3); 162,14 ([M-C7H14O2]+, 14); 135,12 ([M-C9H18O2]+, 89); 82,08 ([M-C13H23O2]+, 100);
HRMS (ESI+): m/z 317,2450 calculado para C19H34NaO2, obtenido 317,2451.
Síntesis de 1
A una disolución del diol 9 (2,126 g, 7,22 mmol) en CH2Cl2 (10 mL), se le añadió PDC (5,4 g, 14,44 mmol) y se dejó en agitación durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió entonces Et2O (20 mL) en agitación durante 1
h. La mezcla resultante se filtró en celita, se concentró y se purificó en columna de cromatografía de sílica gel (10% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 1 (1,7 g, 79%) en forma de sólido blanco.
Compuesto 1: Rf = 0,33 (30% AcOEt/hexano).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): dH 5,29 (m, 1H, CH-22, CH-23); 2,43 (m, 1H); 1,07 (m, 7H); 1,59 (m, 6H); 1,27 (m, 1H); 1,12 (s, 3H, CH3-27 ó 28); 1,09 (s, 3H, CH3-27 ó 28); 1,02 (d, 3H, J = 6,75 Hz, CH3-26); 0,96 (d, 3H, J = 6,75 Hz, CH3-21); 0,61 (s, 3H, CH3-18).
RMN-13C (400 MHz, CDCl3): dC 211,92 (C-8); 137,95 (CH-23); 129,85 (CH-22); 72,28 (C-25); 61,94 (CH-14 ó 17); 56,26 (CH-17 ó 14); 49,74 (C-13); 48,06 (CH-24); 40,91 (CH2); 39,89 (CH-20); 38,79 (CH2); 27,73 (CH2); 26,85 (CH3-26 ó 28); 26,60 (CH3-26 ó 28); 24,03 (CH2); 20,87 (CH3-27); 19,03 (CH2); 16,31 (CH2); 15,54 (CH3-21); 12,68 (CH3-18).
SM (ESI+) ([m/z], %): 315,23 ([M+Na]+, 33); 293,13 ([M+1]+, 5); 275,23 ([M-OH]+ , 65); 257,23(100).
HRMS (ESI+): m/z 315,2296 calculado para C19H32NaO2, obtenido 315,2294.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende:
- -
- ozonolisis reductora de la Vitamina D2 para dar el compuesto de fórmula 2,
- -
- protección de los grupos hidroxilo seguido de desprotección selectiva del hidroxilo alifático para dar el compuesto de fórmula 4, donde R1 es un grupo protector del alcohol,
- -
- hacer reaccionar según la reacción de Mitsunobu el compuesto de fórmula 4 con 2-mercaptobenzotiazol en THF, en presencia de Ph3P y DIAD para dar el compuesto de fórmula 5,
- -
- oxidar el compuesto de fórmula 5 para dar el compuesto de fórmula 6,
- -
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con el aldehído de fórmula 7
en un disolvente apolar a temperatura inferior a -70ºC en medio básico para dar el compuesto de fórmula 8 y su análogo cis, donde R2 es un grupo protector del alcohol independiente de R1,- -
- desprotección de los alcoholes protegidos de los compuestos resultantes del paso anterior, para dar los compuestos9y10.
-separación por cromatografía del diol de configuración trans de fórmula 9, y -oxidación de dicho diol de configuración trans de fórmula 9 para dar el compuesto de fórmula 1. -
- 2.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en que dicha ozonolisis reductora de la Vitamina D2 se realiza en dos etapas y en presencia de NaBH4 como agente reductor.
-
- 3.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en que dicha oxidación del compuesto de fórmula 5 se realiza en presencia de MCPBA en condiciones de temperatura creciente desde 0ºC hasta Ta.
-
- 4.
- Procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende hacer reaccionar 2-benzotiazolsulfona y el aldehído (2R)-2,3-dimetil-3-(tetrahidro-2H-pyran2-iloxi)butanal en un disolvente apolar a temperatura inferior a -70ºC en medio básico según la reacción
donde R1 y R2 son dos grupos protectores de alcohol, seguido de desprotección de los alcoholes protegidos, separación por cromatografía del diol resultante de configuración trans y oxidación de dicho diol trans para dar el compuesto de fórmula 1. -
- 5.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a4,enque dicho disolvente apolar es THF.
-
- 6.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a5,enque dicho medio básico es LiHMDS.
-
- 7.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que dichos grupos protectores de alcohol son TBS o THP.
-
- 8.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que dicha desprotección de los grupos alcohol se realiza en medio ácido.
-
- 9.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en que dicha cromatografía es una cromatografía en sílica gel.
-
- 10.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que dicha oxidación del compuesto 9 se realiza en presencia de PDC como agente oxidante.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201001305ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 13.10.2010Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : C07C49/513 (2006.01) A61K31/122 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- A
- GAO, L.-J. et al. “Convergent Synthesis of 1a-Hydroxyvitamin D5”. European Journal of Organic Chemistry 2000, Volumen 15, páginas 2755-2759. Ver página 2755, resumen; página 2756, esquema 1. 1-10
- A
- HANEKAMP, J.C. et al. “25-Hydroxydihydrotachysterol2: An Innovative Synthesis of a Key Metabolite of Dihydrotachysterol2”. Tetrahedron 1992, Volumen 48, Número 42, páginas 9283-9294. Ver página 9283, resumen; página 9286, esquema 3; página 9284, esquema 2. 1-10
- A
- GÁNDARA, Z. et al. “Stereoselective synthesis of (22Z)-25-hydroxyvitamin D2 and (22Z)-1a,25dihydroxyvitamina D2”. Tetrahedron Letters 2009, Volumen 50, Número 34, páginas 4874-4877. [Disponible en línea el 13.06.2009]. Ver página 4874, resumen; página 4875, figura 1 y esquemas 1 y 2. 1-10
- A
- WO 2006086608 A1 (WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION) 17.08.2006, párrafo [0008]; página 15, esquema IIB. 1-10
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 29.04.2011
- Examinador G. Esteban García Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201001305Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07C, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, REGISTRY, HCAPLUS, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, XPESP, NPLInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201001305Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 06.05.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-10 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-10 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2010013051. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- GAO, L.-J. et al. European Journal of Organic Chemistry 2000, Vol. 15, pp. 2755-2759 2000
- D02
- HANEKAMP, J.C. et al. Tetrahedron 1992, Vol. 48, Nº 42, pp. 9283-9294 1992
- D03
- GANDARA, Z. et al. Tetrahedron Lett.ers 2009, Vol. 50, Nº 34, pp. 4874-4877 13.06.2009
- D04
- WO 2006086608 A1 17.08.2006
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónEl objeto de la invención es un procedimiento de obtención del precursor de análogos de la vitamina D2, de fórmula 1, que utiliza como producto de partida la propia vitamina D2 y comprende varias etapas, entre las que se encuentra una reacción tipo Mitsunobo entre un hidroxiderivado de fórmula 4 y 2-mercaptobenzotiazol para dar la sulfona 6, que somete a una reacción de Julia-Kocienski con el aldehído 7.El documento D01 divulga un procedimiento en varias etapas para síntesis de 1a-hidroxivitamina D5 (2) a partir de vitamina D2, que utiliza una secuencia de olefinación de Julia entre una fenilsulfona de fórmula 5 y el aldehído 7 (que presentan funcionalidades similares a la sulfona 6 y el aldehído 7 de la invención, que intervienen en la etapa e del proceso) para la construcción de la cadena lateral (ver página 2755, resumen; página 2756, esquema 1). De esta forma se llega una cetona 8, que se diferencia del compuesto 1 de la invención en que no presenta el grupo hidroxilo en la cadena lateral, y que por reacción de Wittig-Horner con el derivado de fósforo 9 da lugar al derivado final de vitamina D2 (2).El procedimiento descrito en D01 no utiliza como producto de partida la vitamina D2, y aunque es similar a la etapa e de la invención, los compuestos utilizados no son idénticos a los de ésta, a pesar de presentar los mismos grupos funcionales.El documento D02 divulga un procedimiento para la síntesis de 25-hidroxidihidrotaquisterol2 16 a partir de vitamina D2, en el que la 25-hidroxicetona de Windaus-Grundmann aparece como intermedio (ver página 9283, resumen; página 9286, esquema 3). El procedimiento incluye una primera etapa de ozonolisis, seguida de reducción con NaBH4 (idéntica a la etapa a de la invención), que da lugar al dihidroxiderivado 6 (compuesto 2 de la invención) (ver página 9284, esquema 2). Sin embargo, la construcción de la cadena lateral se lleva a cabo a través de una reacción de Wittig entre el aldehído 9 (derivado del alcohol 6) y la sal de fosfonio adecuada 1.El documento D03 divulga un procedimiento de síntesis de dos análogos de vitamina D2, (22Z)-25-hidroxivitamina D2, y (22Z)-1a,25-dihidroxivitamina D2, a partir de vitamina D2 y por medio de una olefinación de Julia-Kocienski (ver página 4874, resumen; página 4875, figura 1). El procedimiento pasa por una hidroxicetona 12 (similar a la cetona 1 de la invención, en la que el grupo OH está protegido), a la que se llega por reacción de la sulfona 3a con el aldehído 4. Aunque esta estrategia utiliza una olefinación de Julia-Kocienski, como el procedimiento de la invención, los sintones empleados tienen la funcionalidad inversa, es decir, el aldehído aporta la parte bicíclica de la molécula y la sulfona la cadena lateral de la misma (ver página 4875, esquemas 1 y 2).El documento D04 divulga derivados dihidroxilados de vitamina D2 de fórmula I (párrafo [0008]), así como un procedimiento para su preparación, que utiliza como intermedio la hidroxicetona de Windaus 12 (compuesto 1 de la invención protegido). Esta cetona 12 se obtiene por reacción de un hidroxialdehído protegido 7 con una fenilsulfona 8, pasando por los intermedios 10 (compuesto 8 de la invención) y 11 (compuesto 9 de la invención) (ver página 15, esquema IIB). Como en el documento D03, los sintones empleados en la síntesis de la cetona de Windaus tienen la funcionalidad inversa que en el procedimiento de la invención.Los documentos citados muestran sólo el estado de la técnica del campo al que pertenece la invención. Ninguno de ellos, tomado solo o en combinación con los otros, divulga ni contiene sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula 1 como el de la invención, a partir de vitamina D2 y que comprende, como etapa fundamental, una reacción de Julia-Kocienski entre la sulfona 6 y el aldehído 7.Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-10 cumple los requisitos de novedad y actividad inventiva recogidos en los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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