ES2917193T3 - Proceso para convertir levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida en ausencia de disolvente orgánico y catalizador - Google Patents
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Abstract
La invención se relaciona con un método para convertir levoglucosenone en 4-hidroximetil butirolactona y 4-hidroximetil butenolido sin usar ningún disolvente o catalizador, en el que se llevan a cabo la oxidación e hidrólisis de la levoglucosenona o la levoglucosenona hidrogenada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para convertir levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida en ausencia de disolvente orgánico y catalizador
La presente invención se relaciona con el campo de la conversión de la levoglucosenona (LGO) en intermediarios químicos que se usan en la industria agroalimentaria y farmacéutica. Estos intermediarios químicos que se obtienen a partir de la levoglucosenona son 4-hidroximetilbutirolactona (2H-HBO) y 4-hidroximetilbutenolida (h Bo ).
Para solucionar el problema de la dependencia de los combustibles fósiles, en las últimas décadas se han desarrollado procesos de producción de compuestos químicos de interés a partir de biomasa. En particular, la biomasa lignocelulósica se ha convertido en una de las fuentes verdes de compuestos de carbono. La levoglucosenona, de fórmula (Ia):
es uno de los productos más interesantes que pueden obtenerse así a partir de biomasa, en particular mediante una tecnología de pirólisis instantánea de celulosa.
La levoglucosenona se emplea comúnmente como materia prima para la síntesis de diversos compuestos químicos de interés, en particular 4-hidroximetilbutenolida (HBO), de fórmula (IIa), y 4-hidroximetilbutirolactona (2H-HBO), fórmula (IIb):
Estos compuestos presentan un particular interés debido a que constituyen intermediarios químicos asimétricos (quirales) de alto valor adicionado que se implementan frecuentemente en la industria alimentaria, para la producción de fragancias y sabores, o en la industria farmacéutica, para la producción de principios activos de fármacos, en la que se aprovecha su núcleo lactónico y su centro quiral.
La conversión de la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutenolida se realiza de manera convencional en dos etapas sucesivas, la primera de estas etapas consiste en una reacción de oxidación del tipo Baeyer-Villiger, para formar un intermediario formiato, seguida de una etapa de hidrólisis ácida para formar la 4-hidroximetilbutenolida. Para obtener la 4-hidroximetilbutirolactona, la levoglucosenona se somete primero a una etapa de hidrogenación catalítica, para formar la dihidrolevoglucosenona que luego se somete a las etapas de conversión que se describieron anteriormente con referencia a la levoglucosenona.
Estado de la técnica
Los procesos para convertir la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida se conocen en el estado de la técnica.
La conversión de la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutenolida se realiza de manera convencional en dos etapas sucesivas, la primera de estas etapas consiste en una reacción de oxidación del tipo Baeyer-Villiger, para formar un intermediario formiato, seguida de una etapa de hidrólisis ácida para formar la 4-hidroximetilbutenolida. Para obtener la 4-hidroximetilbutirolactona, la levoglucosenona se somete primero a una etapa de hidrogenación catalítica, para formar la dihidrolevoglucosenona que luego se somete a las etapas de conversión que se describieron anteriormente con referencia a la levoglucosenona.
La técnica anterior ha propuesto varios procesos para llevar a cabo la reacción de oxidación de la levoglucosenona o de la dihidrolevoglucosenona.
A manera de ejemplo, podemos citar el documento US 4,994,585, que describe la oxidación de la levoglucosenona mediante un perácido, tal como el ácido m-cloroperbenzoico o el ácido peracético, en un disolvente orgánico; o el documento Us 5,112,994, que describe un proceso de síntesis de 4-hidroximetilbutirolactona a partir de dihidrolevoglucosenona, de acuerdo con el cual la reacción de oxidación se lleva a cabo igualmente mediante un perácido en un disolvente orgánico. Sin embargo, para obtener un alto rendimiento, estas reacciones deben llevarse a cabo durante un largo período de tiempo, de uno a dos días.
De otra manera se ha propuesto en la publicación de Paris y otros, en Green Chemistry, 2013, 15, 2101-2109, llevar a cabo la reacción de oxidación de la levoglucosenona mediante catalizadores metálicos tales como zeolitas de aluminio o estaño, en presencia de un agente oxidante. Sin embargo, tales procesos pueden igualmente llevar mucho tiempo de implementación, para algunos de los catalizadores propuestos, para obtener un nivel de conversión de levoglucosenona que sea satisfactorio. Las zeolitas de aluminio permiten obtener altos niveles de conversión en cuatro horas. Sin embargo, este tiempo no tiene en cuenta el tiempo requerido para la preparación del catalizador. Este último también es potencialmente tóxico.
También la técnica anterior ha propuesto, con el objetivo de respetar mejor el medio ambiente mediante la implementación de sustancias menos tóxicas, llevar a cabo la oxidación de cetonas cíclicas mediante reacción del tipo Baeyer-Villiger por medio, como catalizador, de una lipasa inmovilizada sobre un soporte particular en sílice porosa injertada. Tal proceso se describe en particular en la publicación de Drozdz y otros, en Applied Catalysis A: General, 2013, 467, 163-170. Como se describe en este documento, este proceso es satisfactorio, en términos de nivel de conversión de la cetona cíclica y de tiempo de reacción, para cetonas con alta tensión del ciclo, tales como la ciclobutanona o la ciclopentanona, pero solo para las cetonas cíclicas de este tipo. Por el contrario, para las cetonas cíclicas con baja tensión del ciclo, tales como la ciclohexanona o la cicloheptanona, tal reacción de oxidación es poco eficiente, debido a que permite obtener bajos niveles de conversión, y/o en tiempos muy largos. El experto en la técnica conoce bien tal diferencia de reactividad en función de la tensión del ciclo, ligada en particular al número de eslabones del ciclo, cuyo conocimiento general en la materia se ilustra en particular mediante el documento de Wiberg, en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 312-322.
El documento WO2015/165957 describe un proceso para convertir la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida, que comprende una etapa de oxidación de la levoglucosenona, o de la dihidrolevoglucosenona que se obtiene mediante hidrogenación de levoglucosenona, al poner en contacto una disolución de levoglucosenona o de dihidrolevoglucosenona en un disolvente, con una lipasa en presencia de un agente oxidante y un compuesto donador de acilo. A esta etapa de oxidación le sigue una etapa de hidrólisis de la mezcla reaccionante obtenida, así como, si es necesario, una etapa de hidrogenación del compuesto que se obtiene a la salida de esta etapa de hidrólisis.
Desventajas de la técnica anterior
Las soluciones de la técnica anterior implican todas unas síntesis en dos etapas de hasta dos días. Las soluciones de la técnica anterior siempre implementan un disolvente y un catalizador. Por lo tanto, el experto en la técnica lleva a cabo sistemáticamente la conversión de la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida en dos etapas en presencia de disolvente y de catalizador. Este catalizador en el estado de la técnica es ya sea químico, por ejemplo zeolitas, o biológico, por ejemplo una enzima del tipo lipasa. Sin embargo, estos disolventes y catalizadores, incluso después del tratamiento de purificación, permanecen en cantidades de trazas en el producto terminado. El producto obtenido por lo tanto no presenta un nivel ideal de pureza. Estas trazas conducen a una toxicidad, en particular para los catalizadores metálicos del tipo estaño, que en última instancia pueden causar problemas de salud para el consumidor. De la misma manera, estas trazas pueden alterar el rendimiento de las síntesis de moléculas de las cuales la HBO y la 2H-HBO son intermediarios de síntesis.
Solución proporcionada por la invención
Los presentes inventores han encontrado, de manera bastante inesperada, que la conversión de la levoglucosenona en 4-hidroximetilbutirolactona y 4-hidroximetilbutenolida podría llevarse a cabo en una sola etapa en la ausencia de disolvente orgánico y de catalizador, todo con un buen nivel de rendimiento. La solución de la presente invención es por lo tanto no tóxica, más respetuosa con el medio ambiente, simple y presenta buenos rendimientos. Los rendimientos que se obtienen con el proceso de acuerdo con la invención son idénticos o incluso mejores que aquellos que se obtienen con los procesos de la técnica anterior que usan catalizadores químicos o biológicos. Además, el proceso de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo en flujo continuo. La ausencia de disolvente orgánico y de catalizador en el proceso de acuerdo con la invención permite obtener productos de un nivel de pureza superior al que se obtiene con los procesos de la técnica anterior. Esto es particularmente interesante dado que estos productos son intermediarios que se usan en la industria agroalimentaria, en particular para la alimentación humana. Esto limita el impacto en el medio ambiente y en la salud. Esto limita igualmente el impacto de las impurezas en las síntesis posteriores en comparación con los procesos de la técnica anterior. Además, el proceso de acuerdo con la invención es particularmente económico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se propone dentro de su alcance general subsanar los inconvenientes de la técnica anterior mediante un proceso de conversión de la levoglucosenona en un compuesto de fórmula general (II):
en la cual R representa -CH=CH- o -CH2-CH2-, que comprende las siguientes etapas sucesivas:
a) si es necesario, para obtener un compuesto de fórmula general (II) en la cual R representa -CH2-CH2-, hidrogenación de levoglucosenona para formar dihidrolevoglucosenona,
b) oxidación de la levoglucosenona o de la dihidrolevoglucosenona que se obtuvo en la etapa a), c) hidrólisis de la mezcla reaccionante que se obtuvo en la etapa b),
d) si es necesario, obtener un compuesto de fórmula general (II) en la cual R representa -CH2-CH2-, si no se ha llevado a cabo una etapa a), hidrogenación del compuesto que se obtuvo en la etapa c), caracterizado por que la oxidación de la etapa b) y la hidrólisis de la etapa c) se llevan a cabo en una sola etapa en presencia de una disolución acuosa de H2O2, sin implicar ningún disolvente orgánico, ni catalizador.
El proceso de acuerdo con la invención permite, en una sola y única reacción, la oxidación Bayer-Villiger y la hidrólisis del intermediario formiato. A diferencia de las soluciones de la técnica anterior, la hidrólisis no requiere la implementación de una segunda etapa reaccionante que use ácidos y disolventes orgánicos. A diferencia de las soluciones de la técnica anterior que usa para hacer la reacción de Bayer-Villiger sobre la levoglucosenona o la dihidrolevoglucosenona, el H2O2, un catalizador (químico tal como las zeolitas o biológico tal como una lipasa) y un disolvente orgánico (tal como el 1,4-dioxano o el acetato de etilo), el proceso de acuerdo con la invención solo usa el H2O2. El H2O2 está en la forma de una disolución acuosa de H2O2, de H2O2-urea o de 2Na2CO3.3H2O2. De manera totalmente inesperada, en el proceso de acuerdo con la invención, la hidrólisis se hace al mismo tiempo que la oxidación.
El proceso de acuerdo con la invención usa una disolución acuosa de H2O2, el agua juega el papel de disolvente, perfectamente no tóxico.
La reacción de acuerdo con la invención excluye por lo tanto la presencia de todo tipo de disolvente orgánico e inorgánico, a excepción del agua.
Por "disolvente orgánico" en el sentido de la invención, se entiende disolventes que contienen átomos de carbono. Los disolventes orgánicos se clasifican en tres familias:
1) los disolventes hidrocarbonados que comprenden los disolventes alifáticos tales como los alcanos y los alquenos, los disolventes aromáticos tales como el benceno, el tolueno y el xileno;
2) los disolventes oxigenados tales como los alcoholes (por ejemplo: etanol, metanol), las cetonas (por ejemplo: acetona, MiBK), los ácidos (por ejemplo: ácido acético), los ésteres (por ejemplo: acetato de etilo), los éteres (por ejemplo: éter, éteres de glicol y otros disolventes (por ejemplo: DMF, DMSO y HMPT);
3) los disolventes halogenados tales como hidrocarburos halogenados, es decir hidrocarburos fluorados, clorados, bromados o yodados (por ejemplo: percloroetileno, tricloroetileno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano).
Por "disolvente inorgánico" en el sentido de la invención, se entiende disolventes que no contienen átomos de carbono. Además del agua, las disoluciones acuosas que contienen aditivos (en particular, tensioactivos), el ácido sulfúrico concentrado, el amoniaco son disolventes inorgánicos convencionales.
La reacción de hidrogenación puede llevarse a cabo por todos los métodos que conoce el experto en la técnica, en particular por hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio sobre carbón e hidrógeno.
Ventajosamente, el tiempo de reacción en presencia de una disolución acuosa de H2O2 comprende entre 2 y 53 horas.
En una modalidad, la temperatura de la reacción es de -78 °C a 50 °C, preferiblemente de -78 °C a 40 °C, o incluso de -78 °C a 20 °C, durante la adición de la disolución acuosa de H2O2 durante un período de tiempo de 5 minutos a 8 horas para controlar la exotermia de la adición, luego la temperatura de reacción está comprendida entre 2 °C y 150 °C durante un período de tiempo de al menos 4 horas, en particular de 4 horas a 48 horas, preferiblemente de 8 horas a 48 horas una vez que la adición de la disolución de H2O2 haya terminado.
En una modalidad preferida, la temperatura de reacción es de 0 °C durante la adición de la disolución acuosa de H2O2 durante un período de tiempo de 3,5 horas, o incluso de 4 horas, entonces la temperatura de la reacción es de
50 °C durante un período de tiempo de 20 horas, preferiblemente de 8 horas, una vez que la adición de la disolución de H2O2 haya terminado.
La disolución acuosa de H2O2 es de una concentración que está comprendido entre 20 y 60 %.
Preferiblemente, la disolución acuosa de H2O2 es de una concentración de 30 % o 50 %.
El número de equivalentes de H2O2 está comprendida entre 0,8 y 10 con relación al número de moles de levoglucosenona de partida.
En una modalidad, el número de equivalentes de H2O2 es de 1,2 con relación al número de moles de levoglucosenona de partida. En una modalidad preferida, este número de equivalentes es de 1.
Cuanto mayor sea la cantidad de H2O2, más rápida es la reacción.
La cantidad de 1,2 equivalentes es particularmente ventajosa. En una modalidad aún más ventajosa, esta cantidad de equivalente es de 1. Estas cantidades permiten obtener un buen rendimiento con un buen nivel de conversión/rendimiento al minimizar la cantidad de reactivo. Esta cantidad es más económica. Esta pequeña cantidad de H2O2 evita igualmente una etapa de neutralización de H2O2 en exceso. Esta cantidad de 1,2, o incluso de 1 equivalente, es por lo tanto una buena optimización entre nivel de conversión/rendimiento, tiempo de reacción, implementación y costo.
Ventajosamente, el exceso de oxidante presente en el medio reaccionante puede neutralizarse por calentamiento a alta temperatura; esta "alta temperatura" está comprendida entre 70 °C y 150 °C. Preferiblemente, la temperatura aplicada está comprendida entre 80 °C y 100 °C, aún más preferiblemente de 90 °C.
Ventajosamente, el proceso no requiere disolventes orgánicos (distintos del agua) ni catalizadores (ya sean metálicos o biológicos).
Así, el proceso de acuerdo con la invención permite sintetizar preparados de HBO y de 2H-HBO que no contienen trazas de metales procedentes de catalizadores metálicos, ni trazas de proteínas procedentes de catalizadores biológicos, ni trazas de disolventes orgánicos. Esta preparación presenta una pureza nunca antes obtenida mediante los procesos que se describen en la técnica anterior.
La HBO y la 2H-HBO así disponibles en las preparaciones desprovistas de contaminantes tóxicos, son particularmente apropiadas para la preparación de moléculas derivadas que se usarán en la industria agroalimentaria, en cosmética o en terapia.
La preparación de HBO y de 2H-HBO puede así usarse en aplicaciones dirigidas a la industria agroalimentaria, cosmética o terapéutica.
La presente invención se comprenderá mejor a la luz de ejemplos de modalidad no limitativos.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa el esquema de la síntesis de acuerdo con la invención. (A) Representación simplificada, (B) Representación de la reacción a nivel de la estructura de las moléculas.
La figura 2 representa el porcentaje de HBO que se forma en el transcurso del tiempo en función de la cantidad de H2O2 en la mezcla reaccionante.
La figura 3 representa el seguimiento por HPLC de la formación de £-caprolactona de acuerdo con el ejemplo 5.
Ejemplos
Ejemplo 1: síntesis de 4-hidroximetilbutenolida (HBO)
A- Reacción que implica un número equivalente de H2O2de 1,2 con relación al número de moles de LGO de partida Una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % (9,78 M, 25 mL, 0,245 mol 1,2 equivalentes con relación a levoglucosenona) se adiciona gota a gota mediante una bomba de jeringa (8 mL/h) bajo nitrógeno durante 3 horas 30 a la levoglucosenona (25,7 g) con agitación en un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo. Luego, la mezcla reaccionante se calienta a 50 °C durante 20 horas con agitación.
El exceso de oxidante se neutraliza a baja temperatura (mediante un depósito que contiene una mezcla de aguahielo) mediante la adición de pequeñas cantidades de sulfito de sodio (3 g, 23,8 mmol) con agitación. Esto se controla mediante tiras de prueba de peróxido.
El sulfito de sodio puede reemplazarse por bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio o una catalasa. Ventajosamente, el exceso de oxidante se puede neutralizar alternativamente mediante calentamiento a alta temperatura, por ejemplo a aproximadamente 90 °C. Al proceder así, se evita el uso de "neutralizantes" que deben eliminarse posteriormente.
- extracción - purificación:
La purificación se puede realizar de la siguiente manera: Se adicionan 150 mL de tolueno a la mezcla reaccionante y se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetona (25 mL) y se filtra a través de un filtro de celite, se enjuaga con 10 mL de acetona. El filtrado (inyección directa de líquido) se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (220 g, 30 micrómetros) que se eluye con acetato de etilo al 50 100 % en ciclohexano para dar 16,8 g de producto HBO puro (72 %) en forma de aceite incoloro que cristaliza.
B- Reacción que implica un número equivalente de H2O2de 1 con relación al número de moles de LGO de partida: Una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % (9,78 M, 0,81 L, 7,92 mol 1 equivalentes con relación a la levoglucosenona) se adiciona gota a gota mediante una bomba de jeringa durante un período de tiempo de 4 horas a una disolución de levoglucosenona (1 kg, 7,93 mol) en 1 L de agua con agitación en un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo. Luego, la mezcla reaccionante se calienta a 50 °C durante 6 horas con agitación. La ausencia de peróxido residual se controla mediante tiras de prueba de peróxido.
- extracción - purificación:
La purificación puede realizarse de acuerdo con el método que se describe en el punto A. En este ejemplo, la mezcla reaccionante se concentró al vacío y luego se purificó por destilación para dar 647 g de producto HBO puro (71 %) en forma de aceite incoloro que cristaliza
Ejemplo 2: síntesis de 4-hidroximetilbutirolactona (2H-HBO)
- Vía 1 mediante hidrogenación catalítica de la HBO que se obtiene en el ejemplo 1:
La 4-hidroximetilbutenolida (HBO) (IIa) que se obtiene en el Ejemplo 1 se somete a hidrogenación catalítica, de la siguiente manera.
Se adiciona Pd/C (10 % p/p, 140 mg) a una disolución de 4-hidroximetilbutenolida (1,4 g, 12,3 mmol) en acetato de etilo (15 mL) a temperatura ambiente. La suspensión con agitación se desgasifica 3 veces al vacío/nitrógeno. Luego, la suspensión se hidrogena en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla bruta se filtra a través de celite y el filtrado se concentra a sequedad. El producto bruto se purifica mediante destilación o cromatografía sobre gel de sílice (elución con un gradiente que va de 75 a 100 % de acetato de etilo en ciclohexano), para obtener la 4-hidroximetilbutirolactona (2H-HBO) de fórmula (IIb) pura (1,19 g, 82 %).
1H RMN (CDCla, 300 MHz): 8h 2,20 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 3,66 (dd, 1H, J = 12,6 y 4,5 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 12,6 y 2,7 Hz), 4,64 (m, 1H)
13C RMN (CDCla, 75 MHz): 8c 23,1 (t), 28,7(t), 64,1 (t), 80,8 (d), 177,7 (s)
- Vía 2 mediante hidrogenación de la levoglucosenona y entonces síntesis:
o Hidrogenación catalítica de la levoglucosenona:
Se adiciona Pd/C (10 % p/p, 500 mg) a una disolución de (-)-levoglucosenona LGO (5 g, 39,7 mmol) en acetato de etilo (50 mL) a temperatura ambiente. La suspensión con agitación se desgasifica 3 veces al vacío/nitrógeno. Luego, la suspensión
se hidrogena en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente hasta el consumo total de la materia prima, es decir aproximadamente 4 h. La mezcla bruta se filtra a través de celite y el filtrado se concentra a sequedad. El producto bruto se purifica mediante destilación o
cromatografía sobre gel de sílice (elución con 10 a 60 % de acetato de etilo en ciclohexano), para obtener la dihidrolevoglucosenona de fórmula (Ib) (2H-LGO) pura (aceite incoloro, 4,4 g, 87 %).
1H RMN (CDCh, 300 MHz): 8h 2,02 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (s, 1).
13C RMN (CDCls, 75 MHz): 8c 29,9 (t), 31,1 (t), 67,5 (t), 73,1 (d), 101,5 (d), 200,3 (s)
o Reacción de Baeyer-Villiger:
Opción 1: Una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % (9,78 M, 25 mL, 0,245 mol 1,2 equivalentes con relación a la dihidrolevoglucosenona) se adiciona gota a gota mediante una bomba de jeringa (8 mL/h) bajo nitrógeno durante 3:30 horas a la dihidrolevoglucosenona (26,1 g) con agitación en un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo. Luego, la mezcla reaccionante se calienta a 50 °C durante 20 horas con agitación. El exceso de oxidante se neutraliza a baja temperatura (mediante un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo) mediante la adición de pequeñas cantidades de sulfito de sodio (3 g, 23,8 mmol) con agitación. Esto se controla mediante tiras de prueba de peróxido.
Extracción - purificación:
A la mezcla reaccionante se le adicionan 150 mL de tolueno y este último se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetona (25 mL) y se filtra a través de celite, y se enjuaga con 10 mL de acetona. El filtrado (inyección directa de líquido) se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (220 g, 30 micrómetros) que se eluye con acetato de etilo de 50 a 100 % en ciclohexano para dar 16,8 g de producto 2H-HBO puro (72 %) en forma de aceite incoloro que cristaliza.
La etapa de extracción-purificación de la 2H-HBO se puede llevar a cabo al concentrar la mezcla reaccionante al vacío y entonces purificarla mediante destilación, como se describió anteriormente para la HBO.
Opción 2: Una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H202 al 30 % (9,78 M, 0,81 L, 7,92 mol 1 equivalente con relación a la dihidrolevoglucosenona) se adiciona gota a gota mediante una bomba de jeringa durante un período de tiempo de 4 horas bajo nitrógeno a una disolución de dihidrolevoglucosenona (1,02 kg, 7,93 mol) en 1 L de agua con agitación en un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo. Luego, la mezcla reaccionante se calienta a 50 °C durante 6 horas con agitación. La ausencia de peróxido residual se controla mediante tiras de prueba de peróxido. Extracción - purificación:
La etapa de extracción-purificación de la 2H-HBO se puede llevar a cabo al concentrar la mezcla reaccionante al vacío y entonces purificarla mediante destilación, como se describió anteriormente para la HBO.
Las dos vías de síntesis 1 y 2 anteriores permiten obtener, de manera regioselectiva y con altos rendimientos, la 4-hidroximetilbutirolactona (Ilb, 2H-HBO), cuya estructura se confirma mediante RMN de protón y de carbono.
Ejemplo 3: seguimiento de la conversión de LGO en HBO
- seguimiento cinético de la reacción mediante HPLC:
Protocolo de HPLC:
Una muestra de 2,5 yL de medio reaccionante se diluye en 1,5 mL de acetonitrilo. El progreso de la reacción se sigue mediante HPLC y la formación de HBO se sigue a 220 nm.
Los análisis se llevan a cabo en una columna C18 Thermo Scientific® Syncronis® a Q (250 x 4,6 mm, 5 ym) en las siguientes condiciones: volumen de inyección 10 yL; temperatura del horno 30 °C; caudal a 0,8 mL.minuto'1; método de elución: isocrático 85/15 agua/acetonitrilo de 0 a 5 minutos, de 5 a 10 minutos gradiente de 85/15 a 90/10 agua/acetonitrilo, de 10 a 15 minutos isocrático 90/10 agua/acetonitrilo, de 15 a 20 minutos gradiente de 90/10 a 85/15 agua/acetonitrilo; registro del espectro a 220 nm.
El exceso de agua oxigenada al final de la reacción se inactivó mediante una punta de espátula de sulfito de sodio (Na2SO3 +H2O2 - > Na2SO4 +H2O) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 minutos.
Se toman muestras de 2,5 yL del medio reaccionante a diferentes intervalos de tiempo y se analizan mediante HPLC de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente. Se compararon diferentes cantidades de H2O2 (figura 2). Las cantidades de H2O2 que se probaron de acuerdo con el proceso de síntesis de la invención son 0,98, 1,98, 1,47, 2,45 y 4,9 equivalentes de H2O2 en relación con la cantidad inicial de la materia prima. Cuanto mayor sea la cantidad de H2O2 mayor será la cantidad de HBO formada (figura 2).
Ejemplo 4: estudio comparativo del proceso de acuerdo con la invención y un proceso de la técnica anterior La HBO se sintetizó:
- de acuerdo con el proceso de la invención como se describió anteriormente
- así como mediante dos procesos del estado de la técnica:
o a través de la vía de la lipasa tal como se describe en el documento A. L. Flourat, A. A. M. Peru, A. R. S.
Teixeira, F. Brunissen, F. Allais, Green Chem., 2015, 17, 404-412 y en la solicitud de patente WO2015/165957
o a través de la vía de la zeolita tal como se describe en el documento C. Paris, M. Molier, A. Corma, Green Chem., 2013, 15, 2101-2109.
- Síntesis de HBO por la vía de la lipasa:
Oxidación:
En un reactor, una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % (2,57 mmol, 0,26 mL, 1,2 equivalentes con relación a la LGO) se adiciona en una sola porción a una suspensión de LGO (270 mg, 2,14 mmol) y lipasa CaL-B (Novozym® 435, 75 mg, 315 U/mmol de LGO) en acetato de etilo (3 mL) con agitación a temperatura ambiente, en una incubadora con agitador plano.
Para este ejemplo, como para todos los ejemplos que se describen a continuación, 1 g de Novozym® 435 corresponde a 9000 unidades de lipasa CaL-B (actividad que se mide después de que la enzima haya permanecido en acetato de etilo). La mezcla reaccionante se agita a 40 °C durante 4 horas y entonces se evapora hasta sequedad.
Hidrólisis ácida:
Se adiciona ácido clorhídrico concentrado (5 mmol, 0,4 mL) a una disolución de esta mezcla bruta en metanol (5 mL), a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se calienta con agitación durante 8 a 16 horas, para convertir el formiato (Illa) en el alcohol correspondiente (IIa). La mezcla reaccionante se evapora a sequedad con un gel de sílice. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con 75 a 100 % de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 4-hidroximetilbutenolida (IIa) pura (175 mg, 72 %).
1H RMN (CDCla, 300 MHz): 7,53 (dd, J = 1,5 y 5,7 Hz, 1 H), 6,2 (dd, J = 1,5 y 5,7 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,0 (d, J = 3,6 y 12,0 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 3,6 y 12,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H)
13C RMN (CDCla, 75 MHz): 173,5 (s), 154,0 (d), 122,8 (d), 84,3 (d), 62,2 (t)
- Síntesis de HBO por la vía de la zeolita:
Oxidación:
En un reactor, la levoglucosenona (0,33 mmol, 42 mg) se disuelve en 1 mL de 1,4-dioxano y una disolución de peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 0,5 mmol) se adiciona a la disolución. Luego, esta mezcla se pone en contacto con las zeolitas (levoglucosenona/metal de la zeolita = 20) y se mantiene la reacción a 100 °C durante 4 horas. Luego se filtra la disolución
Hidrólisis ácida:
La disolución previamente filtrada se pone en contacto con 140 mg de resina ácida Amberlyst-15 a temperatura ambiente durante 6 horas.
- Comparación de las tres técnicas:
La comparación de los tres procesos de síntesis (tabla 1) muestra que la síntesis mediante el proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo en una sola etapa mientras que los otros dos procesos se hacen en dos etapas.
El rendimiento del proceso de la invención es de 72 %, que es superior al rendimiento que se obtiene por la vía de la lipasa. El rendimiento por vía de la zeolita es de 89 % pero este no es aislado, al contrario del rendimiento del proceso de acuerdo con la invención. Así, el rendimiento aislado del proceso de acuerdo con la invención es superior a los rendimientos de las técnicas del estado de la técnica.
El proceso de acuerdo con la invención no implica más que un solo reactivo, el H2O2, mientras que las vías de la lipasa y la zeolita requieren un gran número de reactivos. El proceso de acuerdo con la invención es por lo tanto más ventajoso y más económico en relación con los procesos del estado de la técnica.
El proceso de acuerdo con la invención no implementa grandes cantidades de disolvente orgánico ni de catalizador metálico, al contrario de los procesos del estado de la técnica. Por lo tanto, es más respetuoso con el medio ambiente. El producto obtenido tiene igualmente un mayor nivel de pureza y, de hecho, no contiene trazas de disolvente orgánico ni de catalizador metálico. Esto es de particular interés dado que la HBO y la 2H-HBO son intermediarios que se usan en la síntesis de sabores para las industrias agroalimentaria y farmacéutica. Esto, por lo tanto, limita los potenciales efectos secundarios, tales como los riesgos de alergias o de toxicidad, para el consumidor final.
Tabla 1. Comparación del proceso de síntesis de acuerdo con la invención y dos procesos del estado de la técnica
Ejemplo 5: el proceso de acuerdo con la invención no funciona con cualquier cetona
El proceso de acuerdo con la invención es específico para la levoglucosenona. No es posible usar cualquier cetona como sustrato.
El proceso de acuerdo con la invención se probó en una cetona convencional, la ciclohexanona. La levoglucosenona y la ciclohexanona son cetonas cíclicas con un ciclo de 6 carbonos.
Diferentes cantidades de disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % se han probado, con o sin disolventes e igualmente con un catalizador enzimático tal como se describe en el documento WO2015/165957. Una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno H2O2 al 30 % (1,2 equivalentes con relación a la ciclohexanona, 0,59 mL, 5,8 mmol o 2,5 equivalentes con relación a la ciclohexanona, 1,2 mL, 12,1 mmol) se adiciona de una vez a una disolución de ciclohexanona (0,5 mL, 4,84 mmol) con agitación y se enfría en un depósito que contiene una mezcla de agua-hielo con (condición 2) o sin (condición 1 correspondiente a las condiciones de la solicitud WO2015/165957) etanol (2 mL). La mezcla se deja fría en el depósito de mezcla de agua-hielo durante una hora. Luego, la mezcla reaccionante se calienta a 50 °C durante 18 horas con agitación.
Para la condición 2, se toma una alícuota (0,5 mL) y se mantiene en agitación con sulfito de sodio en frío en un depósito de mezcla de agua-hielo. Luego, esta mezcla se diluye con etanol, se filtra y se concentra hasta obtener un producto seco. El consumo del sustrato de partida se sigue mediante TLC (cromatografía de capa fina) (elución 7/3 ciclohexano/acetato de etilo, entonces revelación con una disolución de vainillina).
La formación de £-caprolactona es seguida mediante HPLC (figura 3), cromatografía en fase líquida de alto rendimiento, (Thermofisher Ultimate 3000 equipado con un detector DAD) que usa una columna de cromatografía C18 (Syncronis aQ 250 x 4,6 mm, 5 um). Se adicionan 50yL de muestra a 0,5 mL de acetonitrilo. Se inyectan 30 yL de estas mezclas en el dispositivo de HPLC a una temperatura de 30 °C bajo un caudal de 0,8 mL.minuto'1. El método de elución (agua-acetonitrilo) es el siguiente : 0-5 minutos 90/10, 5-10 minutos de 90/10 a 0/100, 10-20 minutos 0/100, 20-27 minutos de 0/100 a 90/10. Detector UV a 254 y 280 nm.
Tabla 2. El proceso de acuerdo con la invención no funciona con otras cetonas.
El proceso de conversión que funciona muy bien con la LGO no funciona en lo absoluto con la ciclohexanona (figura 3). La figura 3 muestra que la £-caprolactona normalmente tiene un tiempo de retención de 11 minutos. Bajo las condiciones núm. 3 de la tabla 2, no hay formación de £-caprolactona. Por lo tanto, el proceso de acuerdo con la invención no funciona con cualquier cetona y es específico de la levoglucosenona.
Claims (9)
- REIVINDICACIONESi. Proceso de conversión de la levoglucosenona en un compuesto de fórmula general (II):
en la cual R representa -CH=CH- o -CH2-CH2-, que comprende las siguientes etapas sucesivas:a) si es necesario, para obtener un compuesto de fórmula general (II) en la cual R representa -CH2-CH2-, hidrogenación de levoglucosenona para formar dihidrolevoglucosenona,b) oxidación de la levoglucosenona o de la dihidrolevoglucosenona que se obtuvo en la etapa a), c) hidrólisis de la mezcla reaccionante que se obtuvo en la etapa b),d) si es necesario, obtener un compuesto de fórmula general (II) en la cual R representa -CH2-CH2-, si no se ha llevado a cabo una etapa a), hidrogenación del compuesto que se obtuvo en la etapa c), caracterizado que la oxidación de la etapa b) y la hidrólisis de la etapa c) se llevan a cabo en una sola etapa en presencia de una disolución acuosa de H2O2, sin implicar ningún disolvente orgánico o catalizador. - 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el tiempo de reacción en presencia de una disolución acuosa de H2O2 está comprendido entre 2 y 53 horas.
- 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque la temperatura de la reacción es de -78 °C a 50 °C durante la adición de la disolución acuosa de H2O2 durante un período de tiempo de 5 minutos a 8 horas, y luego la temperatura de la reacción está comprendida entre 20 °C y 150 °C durante un período de tiempo de 4 horas a 48 horas una vez la adición de la disolución de H2O2 haya terminado.
- 4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la temperatura de la reacción es de 0 °C durante la adición de la disolución acuosa de H2O2 durante un período de tiempo de 4 horas, y luego la temperatura de la reacción se mantiene a 0 °C durante 8 horas una vez la adición de la disolución de H2O2 haya terminado, y luego a 50 °C durante un período de tiempo de 8 horas.
- 5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la disolución acuosa de H2O2 es de una concentración que está comprendida entre 20 y 60 %.
- 6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque la disolución acuosa de H2O2 es de una concentración de 30 % o 50 %.
- 7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el número de equivalentes de H2O2 está comprendido entre 0,8 y 10 con relación al número de moles de levoglucosenona de partida.
- 8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado porque el número de equivalentes de H2O2 es 1 con relación al número de moles de levoglucosenona de partida.
- 9. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además una etapa de neutralización del exceso de oxidante, esta etapa que se lleva a cabo mediante calentamiento.
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