CN110028430A - 一种舒林酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种舒林酸的制备方法。本发明提供的制备方法包括以下步骤：将5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合，在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸；其中，所述5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙酸包括E型异构体和Z型异构体。本发明提供的方法直接以包括E型异构体和Z型异构体的5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙酸为原料经氧化反应得到舒林酸，无需对其进行分离提纯，操作简单。实施例的实验结果显示，本发明提供的方法制备舒林酸，收率达到98.9％，纯度大于99.5％，具有收率高、纯度好的优点。

Description

一种舒林酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种舒林酸的制备方法。
背景技术
舒林酸是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、腰痛性脊柱炎和痛风性关节炎，这种药物也被用于治疗早产和糖尿病老年性白内障。近年来，舒林酸在肿瘤治疗中的应用备受研究者们的关注，许多研究表明舒林酸具有抑制肿瘤细胞生长的能力，所以该类产品的研究更引起了世界科学界和舆论界的广泛关注。
现有文献和专利报道的舒林酸的合成方法中，主要是通过5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛反应得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，所得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的主要构型为Z型，但同时还包括约10％左右的E型异构体，由于目标产物舒林酸为Z-5-氟-2-甲基-1-(4-甲亚磺酰苯亚甲基)-3-茚乙酸，因此，现有工艺中通常是先对上述所得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸进行重结晶，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的Z型异构体(E型异构体处于母液中)，再进行氧化反应得到舒林酸。由于5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的E型异构体可以在一定条件下部分转化为Z型异构体，实际工艺中，为了提高舒林酸的收率，通常需要将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸进行多次重结晶和反应转化，操作繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒林酸的制备方法，本发明提供的方法直接以包括E型异构体和Z型异构体的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸为原料经氧化反应得到舒林酸，无需将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸进行多次重结晶和反应转化，操作简单。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：
将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合，在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸；
其中，所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸包括E型异构体和Z型异构体。
优选地，所述光敏剂包括苯乙酮、蒽、二苯甲酮或安息香二甲醚。
优选地，所述氧化剂包括双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸。
优选地，所述反应溶剂包括乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷和乙醇一种或几种。
优选地，所述氧化剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的摩尔比为(1～1.1)：1；所述光敏剂、反应溶剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的质量比为(0.01～0.1)：(5～15)：1。
优选地，所述紫外光的波长范围为315～400nm。
优选地，所述氧化反应的温度为10～80℃，时间为3～12h。
优选地，所述氧化反应后还包括重结晶，所述重结晶用试剂包括甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，当所述反应溶剂与重结晶用试剂相同时，所述重结晶的方法包括：
去除氧化反应后所得体系中的部分反应溶剂，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
优选地，当所述反应溶剂与重结晶用试剂不相同时，所述重结晶的方法包括：
去除氧化反应后所得体系中的反应溶剂，将剩余物溶解于重结晶用试剂中，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
本发明提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合，在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸；其中，所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸包括E型异构体和Z型异构体。本发明提供的方法直接以包括E型异构体和Z型异构体的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸为原料，在紫外光照射条件下，通过光敏剂吸收光子，然后把能量传递到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸中，实现E型异构体双键构型翻转，同时利用氧化剂对5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸进行氧化反应，最终得到舒林酸，使得原料5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸无需经重结晶和反应转化等分离提纯处理即可直接反应，工艺简便，操作简单。实施例的实验结果显示，本发明提供的方法制备舒林酸，收率达到98.9％，纯度大于99.5％，具有收率高、纯度好的优点。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物的核磁氢谱。
具体实施方式
本发明提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：
将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合，在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸；
其中，所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸包括E型异构体和Z型异构体。
本发明提供的舒林酸的制备方法，直接以包括E型异构体和Z型异构体的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸为原料经氧化反应得到舒林酸，无需将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(化合物II)进行多次重结晶和反应转化，操作简单。在本发明中，所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸中Z型异构体所占比例优选为50～92％。本发明对于所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方法制备得到即可，具体如通过5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛反应得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，该方法得到的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸中，Z型异构体约占90％，可以通过重结晶，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的Z型异构体和母液，重结晶过程中E型异构体的含量没有变化，经过2次重结晶后，母液中5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的Z型异构体所占比例约为50％。本发明提供的方法可以直接以上述方法所得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸为原料制备舒林酸，也可以经过1～2次重结晶后利用母液制备舒林酸，无需将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸进行多次重结晶和反应转化，操作简单。
在本发明中，所述光敏剂优选包括苯乙酮、蒽、二苯甲酮或安息香二甲醚；所述氧化剂优选包括双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸；所述反应溶剂优选包括乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷和乙醇一种或几种，更优选为乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯-氯仿混合物或二氯甲烷-乙醇混合物；当所述反应溶剂为两种以上溶剂的混合物时，本发明对各溶剂的配比没有特殊的限定，采用任意配比均可。
在本发明中，所述氧化剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的摩尔比优选为(1～1.1)：1；所述光敏剂、反应溶剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的质量比优选为(0.01～0.1)：(5～15)：1。
本发明对所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合时的加料顺序和混合方式没有特殊的限定，能够将各组分混合均匀即可。
将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合后，本发明将所得混合物料在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸。在本发明中，所述紫外光的波长范围优选为315～400nm。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为10～80℃，更优选为20～40℃，进一步优选为25～30℃；时间优选为3～12h，更优选为3～8h，进一步优选为4～6h。在本发明中，所述氧化反应优选在搅拌条件进行，所述搅拌的速率优选为200～400r/min，更优选为250～350r/min。在本发明中，所述氧化反应优选在装有温度计、搅拌器和紫外光光源的反应容器中进行。
在本发明中，所述氧化反应后优选还包括重结晶，所述重结晶用试剂包括甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为乙醇。
在本发明中，当所述反应溶剂与重结晶用试剂相同时，所述重结晶的方法优选包括：去除氧化反应后所得体系中的部分反应溶剂，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
在本发明中，当所述反应溶剂与重结晶用试剂相同时，氧化反应完成后，去除所得体系中的部分反应溶剂，剩余有机溶剂可以作为重结晶用试剂进行后续重结晶处理。本发明对于去除所述部分反应溶剂所采用的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体如旋转蒸发。本发明对于所述部分反应溶剂的量没有特殊的限定，能够保证后续重结晶顺利进行即可。在本发明中，所述重结晶的温度优选为5～10℃，更优选为10℃。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体如过滤。
在本发明中，当所述反应溶剂与重结晶用试剂不相同时，所述重结晶的方法优选包括：去除氧化反应后所得体系中的反应溶剂，将剩余物溶解于重结晶用试剂中，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
在本发明中，当所述反应溶剂与重结晶用试剂不相同时，为了保证重结晶效果，需要去除氧化反应后所得体系中的全部反应溶剂，将剩余物溶解于重结晶用试剂中，之后再进行重结晶。本发明对于去除所述反应溶剂所采用的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体如旋转蒸发。在本发明中，所述重结晶的温度优选为5～10℃，更优选为10℃。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体如过滤。
在本发明中，以5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸为原料制备舒林酸的反应式如下所示：
该反应式中，化合物II指5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，化合物II结构式中的波浪线代表该化合物包括E型异构体和Z型异构体；化合物I指舒林酸，化学名称为Z-5-氟-2-甲基-1-(4-甲亚磺酰苯亚甲基)-3-茚乙酸。
本发明在紫外光照射条件下，通过光敏剂吸收光子，然后把能量传递到反应底物(即5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸)中，实现E型异构体双键构型翻转，同时利用氧化剂使5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸发生氧化反应，最终得到舒林酸，使得原料5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸无需经重结晶和反应转化等分离提纯处理即可直接反应，工艺简便，操作简单。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝66：33)、5.6g过氧乙酸、0.5g蒽和300g乙醇，在紫外光照射条件下，于25℃、300r/min反应5h；反应完成后从所得体系中蒸出250g乙醇，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸25.5g，收率为97.4％，纯度大于99.5％。
图1为本实施例制备得到的产物的核磁氢谱，数据具体如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.54(td,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.58(s,2H),2.83(s,3H),2.20(s,3H).
由图1和以上数据可知，本实施例制备得到的产物确实为舒林酸。
实施例2
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝66：33)、6.15g过氧乙酸、0.5g蒽和375g甲苯，在紫外光照射条件下，于10℃、300r/min反应12h；反应完成后将所得体系蒸干，将剩余物溶解于50g乙醇中，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸25.9g，收率为98.9％，纯度大于99.0％。
实施例3
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝50：50)、12.7g间氯过氧苯甲酸、0.5g苯乙酮、50g乙酸乙酯和75g氯仿，在紫外光照射条件下，于80℃、300r/min反应3h；反应完成后将所得体系蒸干，将剩余物溶解于50g乙醇中，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸24.9g，收率为95.1％，纯度大于99.5％。
实施例4
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝90：10)、8.33g质量浓度为30％的双氧水、0.25g安息香二甲醚和200g乙醇和100g二氯甲烷，在紫外光照射条件下，于25℃、300r/min反应5h；反应完成后将所得体系蒸干，将剩余物溶解于50g乙醇中，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸25.5g，收率为97.4％，纯度大于99.5％。
实施例5
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝92：8)、8.33g质量浓度为30％的双氧水、2.5g二苯甲酮和300g乙醇，在紫外光照射条件下，于25℃、300r/min反应5h；反应完成后从所得体系中蒸出250g乙醇，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸25.5g，收率为97.4％，纯度大于99.5％。
实施例6
在装有温度计、搅拌器和紫外光光源(波长范围为315～400nm)的1L反应容器中加入25g5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸(Z：E＝66：33)、5.6g过氧乙酸、0.5g蒽和300g甲苯，在紫外光照射条件下，于30℃、300r/min反应5h；反应完成后将所得体系蒸干，将剩余物溶解于50g乙醇中，冷却至10℃进行重结晶，抽滤，得到舒林酸25.9g，收率为98.9％，纯度大于99.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种舒林酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸、光敏剂、氧化剂和反应溶剂混合，在紫外光照射条件下进行氧化反应，得到舒林酸；
其中，所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸包括E型异构体和Z型异构体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂包括苯乙酮、蒽、二苯甲酮或安息香二甲醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂包括乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷和乙醇一种或几种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的摩尔比为(1～1.1)：1；所述光敏剂、反应溶剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的质量比为(0.01～0.1)：(5～15)：1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长范围为315～400nm。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为10～80℃，时间为3～12h。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应后还包括重结晶，所述重结晶用试剂包括甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当所述反应溶剂与重结晶用试剂相同时，所述重结晶的方法包括：
去除氧化反应后所得体系中的部分反应溶剂，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当所述反应溶剂与重结晶用试剂不相同时，所述重结晶的方法包括：
去除氧化反应后所得体系中的反应溶剂，将剩余物溶解于重结晶用试剂中，之后进行重结晶，将所得物料进行固液分离，得到舒林酸。
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