ES2911430T3 - Composiciones que comprenden una fuente de metal, ditiocarbamato y ciclodextrina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), siendo el compuesto seleccionado de un complejo según la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, o están conectados para formar un anillo N-heterocíclico de 3 a 6 miembros, y se seleccionan entre hidrógeno, y alquilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, aquenilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; en el que un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9, -C5F11, y otros fluoroalquilos de 2 a 5 carbonos, -OH, -NH2, -NO2, -CHO, -CN, -COOH, -SH, -SO2OH,-CONH2, -NHNH2 -OR, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -(CO)NRR', -NR'C(O)R, -OC(O)R, arilo con 5 a 10 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heterociclo alqu(en)ilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en las que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, arilo con 5 a 14 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y heterociclo alqu(en)ilo de 5 a 14 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que M es Au; o un diastereómero, enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y en el que el tratamiento comprende la administración del compuesto junto con una ciclodextrina.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden una fuente de metal, ditiocarbamato y ciclodextrina
La presente invención proporciona una clase de complejos de ditiocarbamato-metal en combinación con una ciclodextrina y sus usos en medicina según el conjunto de reivindicaciones adjunto. También se proporcionan por la invención combinaciones y composiciones farmacéuticas, que comprenden un ditiocarbamato (o disulfuro de tiuram) y una ciclodextrina como se define en las reivindicaciones, con una fuente de un metal pesado como se define en las reivindicaciones. Sorprendentemente, los inventores encontraron una potenciación sinérgica del efecto antitumoral, cuando una mezcla de ditiocarbamato/metal pesado como la reivindicada se combinó con una ciclodextrina. Los compuestos y la combinación de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades tumorales, y otros trastornos.
Descripción
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Las referencias a los procedimientos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
El cáncer, el crecimiento incontrolado de células malignas, es un importante problema de salud de la era médica moderna. Mientras que algunos tumores malignos, como el adenocarcinoma de mama y los linfomas, como la enfermedad de Hodgkin, responden relativamente bien a los regímenes actuales de fármacos antineoplásicos, otros cánceres responden mal a la quimioterapia, especialmente el melanoma, los cánceres de pulmón de células no pequeñas, de páncreas, de hígado, de próstata y de colon. Incluso el cáncer de pulmón de células pequeñas, inicialmente sensible a la quimioterapia, tiende a reaparecer después de la remisión, con una diseminación metastásica generalizada que conduce a la muerte del paciente. Por lo tanto, se necesitan mejores enfoques de tratamiento para estas enfermedades.
Los ditiocarbamatos o disulfuros de tiuram como el disulfuro de tetraetilo, en adelante llamado disulfiram, son quelantes de metales pesados y se utilizan como agente terapéutico. El disulfiram, por ejemplo, es el ingrediente activo del fármaco Antabuse® utilizado durante muchos años en la terapia de aversión para el alcoholismo crónico. El disulfiram también puede utilizarse como tratamiento de enfermedades neoplásicas (Wickstrom, Danielsson et al.
2007, Conticello, Martinetti et al. 2012, Triscott, Rose Pambid et al. 2015). La Patente de los Estados Unidos No.
6,288,1 10, titulada "Composiciones farmacéuticas que comprenden disulfiram", revela que el disulfiram inhibe la angiogénesis y es útil en el tratamiento de trastornos dependientes de la angiogénesis, incluidas las neoplasias, y para prevenir la hiperproliferación celular y la formación de coágulos a lo largo o alrededor de dispositivos médicos. Fenotípicamente, el disulfiram induce la apoptosis, (Wang, Zhai et al. 2011) inhibe la proliferación celular, y reduce la angiogénesis, (Shian, Kao et al. 2003), reduciendo así la invasión y la metástasis. (Hothi, Martins et al. 2012, Duan, Xiao et al. 2014). Los mecanismos moleculares que subyacen a estos efectos fenotípicos son complejos, ya que el disulfiram parece inhibir múltiples objetivos (Trapp, Lee et al. 2009; Sauna, Peng et al. 2004; Zhao, Xiao et al. 2015; Brar, Grigg et al. 2004; Yakisich, Siden et al. 2001; Chen, Cui et al. 2006; Cho, Lee et al. 2007; Li, Yang et al. 2008; Zhang, Chen et al. 2010; Xu, Shi et al. 2011; Yip, Fombon et al. 2011; Liu, Brown et al. 2012; Zha, Chen et al. 2014). Esta podría ser la razón por la que el disulfiram es eficaz en modelos preclínicos heterogéneos como los cánceres de mama, próstata, mieloma, leucemia, melanoma, neuroblastoma, cáncer colorrectal, adenocarcinoma de cuello uterino y cáncer de pulmón (Wang, McLeod et al. 2003, Lin, Haffner et al. 2011; Ketola, Kallioniemi et al. 2012; Morrison, Doudican et al. 2010; Lovborg, Oberg et al. 2006; Wickstrom, Danielsson et al. 2007; Yakisich, Siden et al.
2001, Brar, Grigg et al. 2004).
La publicación internacional WO 2015/120254 A1 describe el uso de disulfiram en el tratamiento de tumores cerebrales debido a la actividad del disulfiram en complejo con un ion metálico para inhibir la 06-metilguanina ADN metiltransferasa. Además, cuando se utiliza junto con metales como el cobre (Allensworth, Evans et al. 2015), el oro (Huang, Liao et al. 2016), el cadmio (Li, Yang et al. 2008) y zinc (Wiggins, Wymant et al. 2015) la acción del disulfiram podría ser potenciada a varios grados. La Patente de Estados Unidos No. 6,548,540 titulada "Procedimiento para tratar el cáncer utilizando derivados de ditiocarbamato", revela que el ditiocarbamato, en particular el disulfiram, y los aniones de tiocarbamato inhiben fuertemente el crecimiento de las células cancerosas de una variedad de tipos celulares. Dicho efecto inhibidor se ve potenciado por iones de metales pesados, como los iones de cobre, las citoquinas y la ceruloplasmina, y se presenta un procedimiento para utilizar el disulfiram para reducir el crecimiento de los tumores y potenciar el efecto de otros agentes anticancerígenos.
Se ha demostrado que el disulfiram per se aumenta la eficacia de los quimioterapéuticos como el cisplatino (Kadia y Shah 2016), el 5FU (Wang, McLeod et al. 2003), doxorrubicina (Xu, Shi et al. 2011), sunitinib (Ketola, Kallioniemi et al. 2012), docetaxel (Budman y Calabro 2002), paclitaxel (Yip, Fombon et al. 2011), gemcitabina (Guo, Xu et al.
2010) y temozolomida (Zhao, Xiao et al. 2015) en modelos de cánceres celulares. El disulfiram también demostró ser eficaz en modelos animales (Allensworth, Evans et al. 2015; Liu, Wang et al. 2016; Brar, Grigg et al. 2004; Chen, Cui et al. 2006), aunque a dosis significativamente mayores en comparación con los modelos in vitro. Esta restringida eficacia in vivo también se refleja en el hecho de que sólo uno de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha ha obtenido resultados alentadores. (Nechushtan, Hamamreh et al. 2015).
Es probable que la discrepancia entre la citotoxicidad in vitro y la eficacia anticancerígena en los pacientes esté causada por la rápida degradación del disulfiram en el sistema gastrointestinal, el efecto de primer paso hepático y el rápido metabolismo en el torrente sanguíneo (Johansson 1992), lo que limita la cantidad terapéutica del fármaco que llega al cáncer, presentando así un importante obstáculo para el éxito del uso clínico del disulfiram en el tratamiento del cáncer. La publicación internacional WO 2012076897 A1 describe una formulación de disulfiram que comprende disulfiram o un derivado del mismo junto con un componente que aumenta la vida media in vivo del disulfiram o del derivado del mismo, y sus usos, en particular el uso con o sin una formulación de cobre separada para el tratamiento del cáncer. Además de sus limitaciones farmacocinéticas, el disulfiram es un compuesto reactivo que forma fácilmente complejos con compañeros de combinación, en particular metales. Los productos de reacción resultantes (Hogarth 2012) muestran una solubilidad reducida (Wehbe, Anantha et al. 2016) y el aumento de la unión de la albúmina sérica (Christodoulou, Sadler et al. 1995). En la actualidad, no se han descrito formulaciones farmacéuticas de uso clínico que contengan disulfiram y cobre, o cualquier otro metal pesado, lo que dificulta su uso en entornos clínicos.
Charlier et al. (Charlier, N., Préat, V. y Gallez, B. (2006), " Evaluación de sistemas portadores basados en lípidos y complejos de inclusión de dietilditiocarbamato-hierro para atrapar óxido nítrico en sistemas biológicos ". Magn. Reson. Med., 55: 215-218. https://doi.org/10.1002/mrm.20746) divulgan composiciones que comprenden agentes de di-tiocarbamato quelantes del hierro, en las que el complejo se incluye además en una hidroxipropil-betaciclodextrina para aumentar la solubilidad del complejo de di-tiocarbamato poco soluble.
Zhang, et al ("Inhibición de la actividad del proteasoma tumoral por complejos de oro-ditiocarbamato a través de procesos dependientes e independientes del redox" Journal of cellular biochemistry vol. 109,1 (2010): 162-172. doi:10.1002/jcb.22394) revelan que los compuestos de oro-di-tiocarbamato inhiben la actividad del proteasoma y tienen actividad antiproliferativa en las células de cáncer de mama.
Ronconi, et al. ("Derivados de ditiocarbamato de oro como potenciales agentes antineoplásicos: diseño, propiedades espectroscópicas y actividad antitumoral in vitro". Inorg Chem. de Marzo de 2005; 44(6):1867-81. doi: 10.1021/ic048260v. PMID: 15762713) divulgan derivados de ditiocarbamato de oro como agentes antineoplásicos para su uso en el tratamiento de tumores.
El documento US-A-2001/016600 divulga derivados de ditiocarbamato, como el complejo de oro (Au III) 1,1 -ditiolato, para su uso en el tratamiento del cáncer, incluyendo el SCLC.
Antes de que se describa la presente invención, debe entenderse que ésta no se limita a las realizaciones particulares descritas.
También debe entenderse que la terminología empleada en el presente documento tiene por objeto describir únicamente las realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
El problema anterior se resuelve mediante una combinación que comprende los componentes: Ditiocarbamato y ciclodextrina y una fuente de un metal pesado, en la que el ditiocarbamato y la fuente de un metal pesado se proporcionan como un "quelato metálico de ditiocarbamato", que es un compuesto que tiene un metal pesado unido a un anión tiolato de ditiocarbamato, como se define en las reivindicaciones.
El modo de enlace puede variar, que puede incluir covalente y/o no covalente (por ejemplo, electrostático, enlace de hidrógeno, dipolo-dipolo, enlace dativo, etc.). Sorprendentemente, la combinación de un complejo de ditiocarbamato/metal pesado con ciclodextrina dio lugar a una actividad sinérgica significativa en comparación con la actividad de cada agente por separado. No se esperaba este efecto de la ciclodextrina, que hasta la fecha sólo se utilizaba como estabilizador farmacéutico.
Además, el problema se resuelve proporcionando una clase de compuestos que se definen a continuación como compuestos de la estructura de la fórmula (I), y su uso en el tratamiento de enfermedades. El aspecto de estos compuestos y su aplicación médica se divulga a continuación.
A continuación se proporciona una descripción detallada de los componentes de la combinación de la presente invención. Las realizaciones preferentes y las especies de cada componente deben combinarse de cualquier manera posible con cualquiera de las realizaciones preferentes y las especies de los otros componentes de la combinación inventiva.
Un ditiocarbamato según la divulgación (no reivindicado) tiene la fórmula general: R1R2NCS2, donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido.
En un aspecto no reivindicado de la divulgación, el ditiocarbamato es un disulfuro de ditiocarbamato de fórmula R1R2NCS2-S2CNR3R4, en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre hidrógeno y alquilo no sustituido o sustituido, aquenilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido, o bien R1 con R2 y/o R3 con R4 y el átomo de N adyacente forman juntos un anillo N-heterocíclico.
En un aspecto no reivindicado de la divulgación, el disulfuro de ditiocarbamato es una forma disulfurada de un ditiocarbamato y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en dietilditiocarbamato, pirrolidinaditiocarbamato, (N-metil, N-etil)ditiocarbamatos imidazolin ditiocarbamatos, dibencil ditiocarbamato, dimetil ditiocarbamato, dipropil ditiocarbamato, dibutil ditiocarbamato, diamil ditiocarbamato, (N-metil, N-ciclopropilmetil)ditiocarbamato, bis(hidroxiletil)-ditiocarbamato y N-metilglucosamin ditiocarbamato.
Una especie preferida de ditiocarbamato de la divulgación es un disulfuro de tiuram tetraalquilo. Lo más preferible es que el ditiocarbamato sea disulfiram, que tiene la fórmula general R1R2NCS2-S2CNR3R4, donde R1, R2, R3 y R4 son etilo. El disulfiram es un agente químico también conocido como Antabuse® o disulfuro de tetraetiltiuram, y es un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza ampliamente para el tratamiento del alcoholismo.
De acuerdo con la presente invención, el ditiocarbamato de fórmula (I) como se reivindica se combina con ciclodextrina para producir las sorprendentes actividades antitumorales como se muestra en los ejemplos adjuntos. El término ciclodextrina designa aquí a los oligosacáridos cíclicos formados por moléculas de glucosa conectadas mediante enlaces a-1,4-glicosídicos. Llevan una letra griega como prefijo, en función del número de moléculas de glucosa con las que están construidas. Son especialmente importantes las ciclodextrinas a-, p-, y- y 6- con 6, 7, 8 o 9 moléculas de glucosa.
Las ciclodextrinas para uso en la invención también incluyen ciclodextrinas modificadas. Las ciclodextrinas modificadas pueden obtenerse, en particular, modificando uno o varios de los grupos hidroxilos primarios y/o secundarios. Las ciclodextrinas modificadas y los procedimientos para su síntesis son bien conocidos en la técnica. La elección entre una ciclodextrina natural o modificada es menos importante según la invención. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que la adición de ciclodextrina a un ditiocarbamato para la formulación de la composición de ditiocarbamato/metal pesado dio lugar a un producto con una actividad antitumoral excelente y sinérgica. Por lo tanto, el experto en la materia puede utilizar una ciclodextrina natural o convenientemente modificada que dé lugar a los sorprendentes efectos de la invención aquí divulgada.
Una ciclodextrina preferida para su uso en la presente invención se selecciona entre una a-ciclodextrina no sustituida o sustituida, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina y dihidroxipropil-p-ciclodextrina. Lo más preferido es la dihidroxipropil-p-ciclodextrina, el sulfobutil-p-ciclodextrina o la metil-p-ciclodextrina.
La ciclodextrina se selecciona preferentemente entre cualquiera de las siguientes ciclodextrinas disponibles en el mercado:
alfa-ciclodextrina (CAS #: 10016-20-3)
sal sódica de fosfato de alfa-ciclodextrina (CAS #: 199684-60-1)
alfa-ciclodextrina, Hidrato de sal sódica sulfatada (CAS #: 699020-02-5)
Hexakis (2,3,6-tri-O-acetil)-alfa-ciclodextrina
Hexakis (2,3,6-tri-0-metil)-ciclodextrina
Hexakis(2,3,6-tri-O-octil)-alfa-ciclodextrina (CAS #: 140395-31-9)
Hexakis-6-bromo-6-deoxi-alfa-ciclodextrina (CAS #: 53784-82-0)
Hexakis-6-iodo-6-deoxi-alfa-ciclodextrina (CAS #: 131105-41-4)
Hexakis (6-O-terbutil-dimetilsilil) -alfa-ciclodextrina
Butil-alfa-ciclodextrina
Succinil-alfa-ciclodextrina
(2-Hidroxipropil)-alfa-ciclodextrina (CAS #: 128446-33-3)
beta-ciclodextrina (CAS #: 7585-39-9)
hidrato de beta-ciclodextrina (CAS #: 68168-23-0)
sal sódica de fosfato de beta-ciclodextrina (CAS #: 199684-61-2)
sulfato de beta-ciclodextrina
beta-ciclodextrina, sal de sodio sulfatada (CAS #: 37191-69-8)
HidroxipropN-beta-cidodextrina (CAS #: 94035-02-6)
6-Monodeoxi-6-monoamino-beta-ciclodextrina
6-O-alfa-D-Glucosil-beta-ciclodextrina (CAS #: 92517-02-7)
hidrato de 6-O-alfa-maltosil-beta-ciclodextrina (CAS #: 104723-60-6)
Heptakis-6-azido-6-deoxi-beta-ciclodextrina
Sal heptasódica de Heptakis(2,3-di-O-acetil-6-0-sulfo)-beta-ciclodextrina (CAS #: 196398-66-0) Sal heptasódica de Heptakis-(2,3-di-O-metil-6-O-sulfo)-beta-ciclodextrina (CAS #: 201346-23-8) Heptakis(2,6-di-O-metil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 51166-71-3)
Heptakis-(2,6-di-O-ethyl)-beta-ciclodextrina (CAS #: 111689-03-3)
Heptakis(2,3,6-tri-O-metil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 55216-11-0)
Heptakis(2,3,6-tri-O-acetil)-beta-ciclodextrina
Heptakis-(2,3,6-tri-O-benzoil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 23666-43-5)
Heptakis-(2,3,6-tri-O-ethyl)-beta-ciclodextrina (CAS #: 111689-01-1)
Heptakis-6-yodo-6-deoxi-beta-ciclodextrina (CAS #: 30754-23-5)
Heptakis-6-(dimetil-tert-butilsilil)-6-deoxi-beta-ciclodextrina
Heptakis-6-bromo-6-deoxi-beta-ciclodextrina
Monoacetil-beta-ciclodextrina
Diacetil-beta-ciclodextrina
Triacetil-beta-ciclodextrina (CAS #: 23739-88-0)
Heptakis(3-O-acetil-2,6-di-O-metil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 131889-29-7)
Heptakis-(6-O-maltosil)-beta-ciclodextrina
Sal heptasódica de Heptakis(6-O-sulfo)-beta-ciclodextrina (CAS #: 197587-31-8) Heptakis(6-O-t-butildimetilsilil-2,3-di-O-acetil)-beta-ciclodextrina
Succinil-(2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina
(2,6-Di-O-)etil-beta-ciclodextrina
(2-Carboxietil)-beta-ciclodextrina
(2-Hidroxietil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 128446-32-2)
(2-Hidroxipropil)-beta-ciclodextrina (CAS #: 128446-35-5)
Butil-beta-ciclodextrina
Metil-beta-ciclodextrina (CAS #: 128446-36-6)
Silil((6-O-tert-butildimetil)-2,3,-di-O-acetil)-beta-ciclodextrina
Succinil-beta-ciclodextrina
gamma-ciclodextrina (CAS #: 17465-86-0)
Hidrato de gamma-ciclodextrina (CAS #: 91464-90-3)
fosfato de gamma-ciclodextrina Sal de sodio (CAS #: 199684-62-3)
Sulfopropil-beta-ciclodextrina
Carboximetil-gamma-ciclodextrina
Octakis (2,3,6-tri-O-acetil)-gamma-ciclodextrina
Octakis (2,3,6-tri-O-metil)-gamma-ciclodextrina
Octakis (2,6-di-O-pentyl)-gamma-ciclodextrina
Octakis-6-(dimetil-tert-butilsilil)-6-deoxi-gamma-ciclodextrina
Octakis-6-bromo-6-deoxy-gamma-ciclodextrina (CAS #: 53784-84-2)
Octakis-6-iodo-6-deoxy-gamma-ciclodextrina (CAS #: 168296-33-1)
Octakis (6-O-t-butildimetilsilil) -gamma-ciclodextrina
Succinil-gamma-ciclodextrina
(2-Hidroxipropil)-gamma-ciclodextrina (CAS #: 128446-34-4)
Acetil-gamma-ciclodextrina
Butil-gamma-ciclodextrina
Betadex Éter Sulfobutílico
Una de las ciclodextrinas particularmente preferidas de la invención es la hidroxipropil-beta-ciclodextrina (CAS #: 94035-02-6) o metil-beta-ciclodextrina (cAs #: 128446-36-6) o SBE-p-CD|Sulfobutiléter-p-ciclodextrina (CAS #: 182410-00-0).
La "fuente de metales pesados" o "fuente de iones de metales pesados" se referirá a cualquier compuesto que proporcione el átomo de metal pesado para la formación de un complejo del metal pesado y el ditiocarbamato de la divulgación.
La fuente de metales pesados según la presente invención es una fuente de oro.
El metal pesado según la invención es un complejo de ditiocarbamato-metal como se define en las reivindicaciones, en el que el metal es oro. Se conocen complejos metálicos de ditiocarbamatos, por ejemplo, de Hogarth G.: "Complejos de metal-ditiocarbamato: química y actividad biológica" (Mini Rev Med Chem. 2012 Oct;12(12):1202-15. Revisión. PubMed PMID: 22931592), en particular las estructuras de la figura 9. El complejo según la invención tiene la siguiente estructura I:
Figure imgf000006_0001
En la que R1 y R2 son iguales o diferentes, o están conectados para formar un anillo N-heterocíclico de 3 a 6 miembros, y se seleccionan de entre hidrógeno, y alquilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, aquenilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; donde un sustituyente es como se define en las reivindicaciones; y en la que M es Au; o un diastereómero, enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente Ri y R2 son etilo.
En algunos aspectos no reivindicados de la divulgación, los compuestos (los complejos) se encuentran en forma polimérica -los llamados catena-complejos- debido a las interacciones lineales metal-metal.
En algunos aspectos no reivindicados, la divulgación se refiere además a los siguientes complejos de fórmula (I), en los que R1 y R2 son iguales o diferentes, y se seleccionan entre hidrógeno, y alquilo de C1 a C10 no sustituido o sustituido, preferentemente de C1 a C5, aquenilo de C1 a C10 no sustituido o sustituido, preferentemente de C1 a C5, arilo no sustituido o sustituido, alcoxi no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; y preferentemente son etilo; y en los que M es Cu.
Un alquilo o alquenilo puede ser recto, ramificado o cíclico en el contexto de la invención.
El término "sustituido", tal y como se utiliza en este documento, en relación con las moléculas anteriores se refiere a un sustituyente distinto del hidrógeno. Dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, - CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9, -C5F11, y otros fluoroalquilos de 2 a 5 carbonos, -OH, -NH2, -NO2, -CHO, -CN, -COOH, -SH, -SO2OH, -CONH2, -NHNH2, -OR, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -(CO)NRR', -NR'C(O)R, - OC(O)R, arilo con 5 a 10 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heterociclo alqu(en)ilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, arilo con 5 a 14 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y heterociclo alqu(en)ilo de 5 a 14 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones cualquiera de estos sustituyentes puede ser sustituido de nuevo, sin embargo se prefiere que estos sustituyentes no estén sustituidos.
En algunas realizaciones, R1 y R2 pueden estar conectados para formar un sistema de anillos N-heterocíclicos de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente sustituido.
El término "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a una fracción de hidrocarburo saturado, como el metilo y el etilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo", tal como se utilizan aquí, comprenden residuos alifáticos con al menos un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace, respectivamente, y se definen de otro modo como "alquilo".
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a una fracción carbocíclica no aromática, como el ciclopentanilo y el ciclohexanilo. El término "cicloalquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a los compuestos carbocíclicos no aromáticos que comprenden al menos un doble enlace carbono-carbono. Del mismo modo, el término "heterociclo alqu(en)ilo", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a los grupos cicloalqu(en)il en los que 1 o más átomos de carbono del anillo se sustituyen por heteroátomos, preferentemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "arilo", tal y como se utiliza aquí, se refiere a un anillo aromático que es preferentemente monocíclico o está formado por anillos aromáticos condensados. Los sustituyentes arílicos preferidos son las moléculas con 6 a 14 átomos de carbono, como el fenilo, el naftilo, el antracenilo y el fenantrenilo.
El término "heteroarilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a las moléculas aromáticas que corresponden a la molécula de arilo respectiva, en la que uno o más átomos de carbono del anillo han sido sustituidos por heteroátomos, como nitrógeno, azufre, oxígeno o fósforo. Los heteroarilos preferidos son el pirrolilo, el imidazolilo, el furanilo y el tiofenilo.
Tal y como se utiliza aquí, el término "ion metálico" se refiere a los elementos de la tabla periódica que son metálicos y que están cargados negativa o positivamente como resultado de tener más o menos electrones en la capa de valencia que los presentes para el elemento metálico neutro. Los metales que son útiles en la presente divulgación incluyen los metales terrestres, los metales alcalinotérreos, los metales de transición y los metales de post­ transición. Los metales alcalinos son Li, Na, K, Rb y Cs. Los metales alcalinotérreos son Be, Mg, Ca, Sr y Ba. Los metales de transición incluyen Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, La, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg y Ac. Los metales de post-transición incluyen Al, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, Sb, Bi y Po. Un experto en la materia apreciará que los metales descritos anteriormente pueden adoptar varios estados de oxidación diferentes.
Según la invención, el metal es Au, tal como se define en las reivindicaciones.
Los complejos preferidos para su uso según la invención tienen una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000008_0001
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un complejo según la estructura anterior (I) para su uso en el tratamiento del SCLC, en el que el tratamiento comprende la administración del compuesto junto con una ciclodextrina.
Se prefiere un compuesto para su uso en un tratamiento, en el que el compuesto se administra como una composición farmacéutica que comprende el compuesto junto con una ciclodextrina. La ciclodextrina se selecciona preferentemente como se indica en el presente documento.
Otro aspecto se refiere también a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del SCLC, que comprende un compuesto o complejo como el que se divulga en el presente documento, junto con una ciclodextrina y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona cualquiera de los siguientes compuestos:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una ciclodextrina.
Los compuestos de la invención aquí divulgada son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades tumorales que son resistentes a otros agentes quimioterapéuticos (enfermedades tumorales resistentes a la quimioterapia). Dicha resistencia tumoral puede ocurrir después de un tratamiento con un quimioterapéutico de la técnica anterior. En los ejemplos aquí proporcionados, los inventores pudieron demostrar que la resistencia a la quimioterapia con etopósido o cisplatino podía superarse mediante un tratamiento posterior con los compuestos de la invención.
El término "tumor resistente a la quimioterapia", tal y como se utiliza aquí, se refiere a una enfermedad tumoral, incluyendo las células individuales de la misma, que es o se vuelve refractaria al tratamiento con una quimioterapia, como la terapia con un agente quimioterapéutico, por ejemplo el etopósido o los compuestos de platina. En determinadas realizaciones, el tumor resistente a la quimioterapia se vuelve resistente tras el inicio del tratamiento y puede ocurrir durante el mismo. En otras realizaciones específicas, la resistencia a la quimioterapia se manifiesta a los 2-24 meses aproximadamente mientras el paciente está recibiendo quimioterapia. En la resistencia de novo, el paciente no responde a la terapia inicial. La resistencia adquirida se produce cuando el paciente desarrolla una enfermedad metastásica durante el tratamiento. La resistencia adquirida a la quimioterapia es bien conocida en la técnica. En particular, los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, mientras se someten a tratamiento con quimioterapia, presentan recidivas de la enfermedad, que suelen provocar la muerte del paciente. En determinadas realizaciones, la enfermedad hace metástasis durante la terapia con quimioterapia basada en antraciclinas, lo que da lugar a metástasis resistentes.
Según la invención, una combinación se refiere a la combinación de un disulfiram, un complejo de oro y una ciclodextrina como se reivindica.
El ditiocarbamato, la fuente de un metal pesado y la ciclodextrina están mezclados en la combinación y no separados espacialmente.
En algunas realizaciones puede preferirse que la combinación de la invención comprenda además al menos un compuesto citotóxico adicional. En la terapia del cáncer suele ser útil combinar terapias oncológicas con diferentes modos de actividad anticancerosa para evitar el desarrollo de formas resistentes de la enfermedad. El al menos un compuesto citotóxico adicional puede seleccionarse entre ciclofosfamida ifosfamida, hexametilmelamina, tirapazimina, sertenef, cachectina, tasonermin, lonidamina, carboplatino, mitomicina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, doxorrubicina heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfán, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, dexifosfamida, c/s-aminedicloro(2-metil-piridina) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastón, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y 4-demetoxi-3'-deamino-3'-aziridinil-4-metilsulfonialdaunorubicina, rapamicina y sus derivados, sirolimus, temsirolimus, everolimus, zotarolimus y deforolimus. También se incluyen en la definición los inhibidores de la microtubulina, como el paclitaxel, el sulfato de vindesina, la 3',4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norvincaleukoblastina, el docetaxel, la rizoxina, la dolastatina, el isetionato de mivobulina, la auristatina, la cemadotina, el RPR109881, el BMS 184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(-3-fluoro-4-metoxifenil)bencenosulfonamida, anhidrovinblastina, W,W-dimetil-L-valil-W-metil-L-valil-L-prolyl-L-prolina-f-butilamida, TDX258, BMS 188797, topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecan, 7-[2-(N-isopropil amino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazoM-carboxamida, asulacrina, 6,9-bis[(2-amino-etil)amino]benzo[g]isoquinolina-5, 10-diona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil]formamida, W-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida y dimesna.
Para la combinación con disulfiram son preferibles, en particular, el carboplatino, el oxaliplatino, el cisplatino y/o el etopósido, la vinorelbina o compuestos similares.
En realizaciones preferentes de la invención, la combinación comprende ciclodextrina en cantidades superiores a la cantidad del ditiocarbamato, o del complejo ditiocarbamato/metal respectivamente. Por lo tanto, la invención se refiere a la combinación inventiva en la que la relación (molar) ciclodextrina:ditiocarbamato, o ciclodextrina:ditiocarbamato/metal, oscila entre al menos 0,1 (1:10) y 500 (500:1). Se prefieren proporciones de 2, 5, 10, 50, 100, y la más preferida es una proporción de aproximadamente 500 /- 50, o incluso superior.
La combinación de la divulgación puede incluir los componentes en forma de kit, ya sea en forma separada o mezclada. Los componentes del kit podrían proporcionarse en forma líquida o sólida, por ejemplo para permitir una resuspensión o solución de los componentes en un líquido farmacéuticamente aceptable justo antes de su uso. Los componentes de la combinación según la presente invención se combinan, y en donde la(s) composición(es) farmacéutica(s) de los múltiples componentes comprende(n) además un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de la invención es una realización preferente de la invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de componentes sólidos, una solución liofilizada, una solución inyectable o una composición sólida (composición liofilizada de los componentes individuales o combinados de la combinación de la invención) para la preparación de una solución inyectable, una cápsula, un comprimido, una crema, una pomada o una composición de inhalación oral o nasal.
Tal y como se utiliza aquí, el término "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un vehículo, inerte o activo, que hace que la composición sea especialmente adecuada para su uso diagnóstico o terapéutico in vivo, in vivo o ex vivo.
Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, como una emulsión de aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizadores y conservantes. Para ejemplos de vehículos, estabilizadores y adyuvantes, véase, por ejemplo Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, al ser administrado a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de la presente invención.
Como es sabido por los expertos en la materia, las "sales" de los compuestos de la presente invención pueden derivarse de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Algunos ejemplos de ácidos son el clorhídrico, el bromhídrico, el sulfúrico, el nítrico, el perclórico, el fumárico, el maleico, el fosfórico, el glicólico, el láctico, el salicílico, el succínico, el tolueno-p-sulfónico, el tartárico, el acético, el cítrico, el metanosulfónico, el etanosulfónico, el fórmico, el benzoico, el malónico, el naftaleno-2-sulfónico y el bencenosulfónico.
Otros ácidos, como el oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de los ácidos y las bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
La combinación, o los compuestos, según la invención es para su uso en el tratamiento del SCLC. Los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación de medicamentos para tratar el SCLC. Los procedimientos y técnicas para preparar medicamentos de un compuesto de la invención son bien conocidos en la técnica. En el presente documento se describen formulaciones farmacéuticas y vías de administración ejemplares.
Un experto en la materia apreciará que uno o varios de los compuestos descritos en el presente documento, incluidas las numerosas realizaciones específicas, se preparan aplicando procedimientos estándar de fabricación farmacéutica. Dichos medicamentos pueden administrarse al sujeto utilizando procedimientos de administración bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
La enfermedad que debe tratarse o prevenirse en el contexto de la invención aquí divulgada es el SCLC. Como se apoya en los ejemplos adjuntos, los compuestos y las composiciones de la invención son sorprendentemente eficaces en el tratamiento del SCLC para el que se necesitan desesperadamente estrategias de tratamiento eficaces.
Aunque la presente invención incluye muchas vías de administración de la combinación o los compuestos de la invención, una realización preferente se refiere a las formulaciones de las combinaciones de la invención que son adecuadas para la administración parenteral. Dichas formulaciones incluyen soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir el compuesto a los componentes de la sangre o a uno o más órganos. En algunas realizaciones, las formulaciones se presentan/formulan en envases sellados de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de liofilización que sólo requieren la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción adecuada de la misma, de un agente.
Se conocen varios sistemas de entrega que pueden utilizarse para administrar un agente terapéutico (por ejemplo, una combinación de disulfiram/ión metálico y ciclodextrina según la invención), por ejemplo, la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptor, y similares. Los procedimientos de administración incluyen, entre otros, las vías intraarterial, intramuscular, intravenosa, intranasal y oral. En determinadas realizaciones, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente en la zona que necesita tratamiento; esto puede lograrse, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante una infusión local durante la cirugía, una inyección o por medio de un catéter.
La combinación y los compuestos de la invención con fines de tratamiento pueden administrarse a sujetos o individuos diagnosticados con SCLC. Cuando el agente se administra a un sujeto como un ratón, una rata o un paciente humano, el agente puede añadirse a un vehículo farmacéuticamente aceptable y administrarse sistémica o tópicamente al sujeto.
En algunas realizaciones, la administración in vivo se efectúa en una dosis, de forma continua o intermitente a lo largo del tratamiento. Los procedimientos para determinar el medio y la dosis de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la materia y varían en función de la composición utilizada para la terapia, la finalidad de la misma, la célula diana que se trata y el sujeto que se trata. Las administraciones únicas o múltiples se llevan a cabo con el nivel de dosis y la pauta seleccionada por el médico tratante.
Las formulaciones de dosificación adecuadas y los procedimientos de administración de los agentes son fácilmente determinados por los expertos en la materia. Preferiblemente, los compuestos se administran a una dosis de entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg, más preferiblemente a una dosis de entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg, e incluso más preferiblemente a una dosis de entre 0,5 mg/kg y 50 mg/kg. Cuando los compuestos aquí descritos se coadministran con otro agente (por ejemplo, como agentes sensibilizadores), la cantidad efectiva puede ser menor que cuando el agente se utiliza solo.
Más particularmente, un agente de la presente invención también referido aquí como el ingrediente activo, puede ser administrado para la terapia por cualquier vía adecuada incluyendo, pero no limitado a, oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo, pero no limitado a, transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parental (incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pulmonar. También se aprecia que la vía preferida varía según la condición y la edad del receptor, y la enfermedad que se está tratando.
Idealmente, el agente debe ser administrado para lograr concentraciones máximas del compuesto activo en los sitios de la enfermedad. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa del agente, opcionalmente en solución salina, o administrado por vía oral, por ejemplo, como un comprimido, cápsula o jarabe que contenga el ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseables del agente pueden mantenerse mediante una infusión continua para proporcionar una cantidad terapéutica del ingrediente activo dentro del tejido de la enfermedad. El uso de combinaciones operativas se contempla para proporcionar combinaciones terapéuticas que requieran una dosis total menor de cada componente que la que puede requerirse cuando cada compuesto terapéutico individual o fármaco se utiliza solo, reduciendo así los efectos adversos.
Los compuestos de la invención o los componentes de la combinación se administran combinados. Según la presente invención, el ditiocarbamato y la ciclodextrina se administran como una sola composición simultáneamente. La presente invención se describirá ahora con más detalle en los siguientes ejemplos con referencia a las figuras y secuencias que se acompañan, sin embargo, sin limitarse a ellas. En la sección de ejemplos se utiliza un "," o "." como marca decimal. En las figuras:
Figura 1: El efecto de la formulación de ciclodextrina de disulfiram en la potencia antitumoral de los metales. Figura 2: Efecto antitumoral sinérgico de aurotiomalato/disulfiram con ciclodextrina.
Figura 3: A: Las IC50 normalizadas se representaron en un isobolograma; B: Las IC50 del disulfiram se trazaron contra las IC50 del aurotiomalato en una escala logarítmica; C: El índice de combinación (IC)) se representó frente a la proporción de aurotiomalato/disulfiram.
Figura 4: A: Espectro de actividad antitumoral del aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina: La concentración IC50 de aurotiomalato se representó frente a la correspondiente concentración de disulfiram en escala logarítmica para cada célula probada y para cada relación aurotiomalato/disulfiram probada. La línea curva indica la zona de efectos de aditividad, calculada a partir de la media de las IC50 de los tratamientos individuales de todas las células analizadas. B: Selectividad del aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina para las células de leucemia/linfoma de células T. Las IC50 de la leucemia/linfoma de células T en comparación con las células PBL humanas normales y los fibroblastos humanos normales; C: Selectividad del aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina para líneas de SCLC. Las IC50 de SCLC en comparación con las células PBL humanas normales y los fibroblastos humanos normales D: Comparación del índice de combinación de aurotiomalato/disulfiram en varias proporciones en células de leucemia/linfoma de células T y células humanas normales (PBL y fibroblastos de la piel). Las IC50 normalizado: Las IC50 se normalizaron con respecto a las IC50 de los fármacos individuales dividiendo la IC50 del aurotiomalato o del disulfiram entre la IC50 de cada combinación de fármacos individual. IC = IC50 normalizada de la concentración de aurotiomalato IC50 normalizada de la concentración de disulfiram. Media de IC: Los valores medios /- desviación estándar se calcularon a partir de los IC de todas las leucemias de células T o de todas las células normales.
Figura 5: Factor de resistencia (IC50 del tratamiento con Oxaliplatino que sobrevive a las células HT29/IC50 de las células HT29 ingenuas o de los fibroblastos humanos normales) para la Vincristina, el Oxaliplatino, el 5-FU, la Doxorrubicina y el aurotiomalato/disulfiram en ciclodextrina.
Figura 6: A: muestra los valores IC50 de los compuestos analizados en las líneas celulares Raji y Jurkat. B:
muestra el factor de selectividad de los compuestos analizados.
Figura 7: muestra los valores de IC50 de los compuestos analizados en varias células SCLC, NSCLC y HaCat.
También se muestra la selectividad de los compuestos analizados para el SCLC.
Figura 8: muestra la selectividad y resistencia relativas de DKFZ-00608 y Cisplatino en varias líneas celulares de SCLC.
Figura 9: muestra la actividad antitumoral del DKFZ-00608. A: animales libres de tumores a lo largo del tiempo;
B: tamaño medio del tumor en los animales; C: número de animales supervivientes.
Ejemplos
Ejemplo 1: La ciclodextrina estimula el efecto antitumoral de las combinaciones de disulfiram con diversas sales de metales pesados (referencia)
Se sembraron células de leucemia de células T Jurkat en placas de 96 pocillos (3 x104/pocillo). 24 h después, las células fueron tratadas con disulfiram metal (proporción 1:1) en presencia o ausencia de hidroxipropil-betaciclodextrina en una proporción molar de 30 veces a varias concentraciones (10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,123, 0,041, 0,014, 0,0 |j M). Además, las células fueron tratadas con ciclodextrina sola (1500, 500, 166,7, 55,56, 18,5, 6,17, 0,0 |j M). Todas las concentraciones se probaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Celltiter-blue (Promega) (10 jl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 4 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector Optima ELISA. Se calcularon los valores medios de cada triplicado y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas.
Las "concentraciones IC50 normalizadas de los metales" se calcularon para cada combinación de metales dividiendo los IC (en presencia o ausencia de ciclodextrina) por la IC50 de las células tratadas con disulfiram metal en ausencia de ciclodextrina.
La "IC50 normalizada de la ciclodextrina" se determinó para cada combinación de metales dividiendo la IC50 real por la IC50 de la ciclodextrina sola.
El "índice de combinación" (IC) se calculó sumando el "IC normalizado de la ciclodextrina" y las "concentraciones IC50 normalizadas de los metales".
Los resultados se muestran en la figura 1:
Para los tres metales (Au, Pt y Cu) en presencia de ciclodextrina se encontró una IC50 normalizada de < 1.
La IC50 normalizada para la concentración de metales en ausencia de ciclodextrina es conforme a la definición anterior.
Una IC50 normalizada de 1 en presencia de ciclodextrina indicaría que la ciclodextrina no tiene ningún efecto.
Una IC50 normalizada > 1 en presencia de ciclodextrina indicaría que la ciclodextrina tiene un efecto antagónico sobre la actividad antitumoral.
Una IC50 normalizada < 1 en presencia de ciclodextrina indica que la ciclodextrina potencia el efecto antitumoral. Además, se encontró un IC < 1 para todos los metales (Cu, Pt y Au). Esto indica una interacción sinérgica entre la ciclodextrina y todas las combinaciones de metal/disulfiram.
Ejemplo 2: Efecto antitumoral sinérgico de la ciclodextrina con el disulfiram/ aurotiomalato. (referencia) Se sembraron 10 líneas celulares de cáncer humano diferentes en placas de 96 pocillos en medio RPMI, suplementado con 10% de FCS y 1% de Pen/Strep a una densidad de 2 x104 células/pocillo. El disulfiram y el aurotiomalato se añadieron en una proporción fija de 1:1 en presencia de concentraciones variables de hidroxipropilbeta-ciclodextrina y aurotiomalato+disulfiram (proporciones aurotiomalato+disulfiram/hidroxipropil-beta-ciclodextrina: 1:0,037 - 1:27) en varias diluciones (1 - 2-6). Para la normalización, se probaron el aurotiomalato+disulfiram y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina solos en varias diluciones (1 - 2-6). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 pl/pocillo). Después de la incubación a 37°C durante 4 h la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector Optima ELISA. Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas.
IC50 normalizada: Las IC50 se normalizaron con respecto a las IC50 de los fármacos individuales dividiendo las IC50 de las combinaciones por la IC50 de aurotiomalato+disulfiram o la IC50 de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. IC = IC50 normalizada de la concentración de aurotiomalato/disulfiram IC50 normalizada de la concentración de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
IC medio: Los valores medios la desviación estándar se calcularon a partir de los IC de todas las líneas tumorales. Los resultados se muestran en la figura 2:
Sorprendentemente, la combinación de disulfiram+aurotiomalato con ciclodextrina resultó en un aumento sinérgico del efecto antitumoral a una proporción de disulfiram+aurotiomalato/ciclodextrina de 1:3, 1:9 y 1:27. La diferencia respecto a un hipotético efecto aditivo (IC =1) es significativa (prueba T de Student (P < 1 x 10'6, 1 x 10'9, 1 x 10'3 respectivamente).
Ejemplo 3: Efecto antitumoral sinérgico del disulfiram y el aurotiomalato en presencia de ciclodextrina. (referencia)
Se sembraron células Jurkat de leucemia humana de células T en placas de 96 pocillos en medio RPMI (sin suero) a una densidad de 6 x104 células/pocillo. El disulfiram y el aurotiomalato se añadieron en presencia de hidroxipropilbeta-ciclodextrina (con una concentración 30 veces mayor que la del disulfiram) (en varias proporciones de aurotiomalato/disulfiram (1:48- 1:4'8) en varias diluciones (1 - 4'6). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 pl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 4 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector Optima ELISA. Se calcularon los valores medios de cada triplicado y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas. Las IC50 se normalizaron con respecto a las IC50 de los fármacos individuales.
Los resultados se muestran en la Figura 3A:
La línea de "efecto aditivo" indica las IC50 que se esperarían, si ambos fármacos actuaran de forma aditiva. Los puntos de datos por debajo de esta línea indican sinergia. Sorprendentemente, todos los puntos de datos están muy cerca de los ejes x e y. Esto indica un grado muy alto de sinergia en un amplio rango de dosis. Para mejorar la resolución de la presentación gráfica, se redibujó el gráfico y se transformaron los ejes a una escala logarítmica (véase la figura 3B)
Los resultados se muestran en la Figura 3B:
Los puntos de datos situados por debajo y a la izquierda de la línea de "efecto aditivo" indican sinergias a esta concentración de ambos fármacos. Sorprendentemente, se observó sinergismo en un amplio rango de concentración (500 - 1250 veces) de ambos compuestos: aurotiomalato: Entre 80 nM y 100 pM (1250 veces). Disulfiram: Entre 20 nM y 10 pM (500 veces).
Los resultados se muestran en la Figura 3C:
Un IC de < 1 indica sinergia. Además, el IC indica el factor por el que se puede reducir la dosis total de los fármacos combinados en comparación con los fármacos individuales.
Sorprendentemente, a una relación de aurotiomalato/disulfiram entre 0,06 y 16 (rango de dosis > 250 veces) el IC fue inferior a 0,1, lo que indica una eficacia más de 10 veces mayor. En la proporción óptima de 0,25 se encontró un IC de 0,012, lo que indica un aumento de la actividad de 83 veces. Inesperadamente, en comparación con otros casos de sinergismo, el efecto fue muy robusto en el sentido de que se observó un efecto sinérgico >10 en 5 proporciones diferentes de combinación de fármacos.
Ejemplo 4: Espectro de actividad antitumoral del aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina (referencia)
Un panel de 35 líneas celulares cancerosas humanas (obtenidas de ATCC) y 2 cultivos de células normales (linfocitos de sangre periférica humana (PBL, obtenidas de Promocell, Heidelberg) y células de fibroblastos de piel humana normal (obtenidas de G. Darai, Universidad de Heidelberg)) se sembraron en placas de 96 pocillos en medio RPMI suplementado con 10% de suero de ternera fetal y 1% de antibióticos (penicilina/estreptomicina) a una densidad de 2 x104 células/pocillo. 24 h después, se añadieron disulfiram y aurotiomalato en presencia de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (30 veces la concentración de disulfiram) (en varias proporciones aurotiomalato/disulfiram: 1:43- 1:4-4) en varias diluciones (1 - 2-7). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 pl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 4 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector ELISA (Optima, BMG Labtec). Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas.
Los resultados se muestran en la Figura 4A:
Todos los puntos de datos se sitúan a la izquierda de la "Línea de efecto aditivo". Esto indica que se obtuvo sinergismo en todas las proporciones de disulfiram/aurotiomalato en la formulación de ciclodextrina en todas las células analizadas.
La distancia de los puntos de datos de la "Línea de Efecto Aditivo" fue variable para diferentes líneas celulares. La distancia a la "línea de efecto aditivo" indica el grado de sinergia. La mayor distancia y, por tanto, el mejor sinergismo se encontró en las células de leucemia de células T y en las células de cáncer de pulmón de células pequeñas, y la menor en las células HeLa.
Se pueden observar sinergias entre el disulfiram y el aurotiomalato en la formulación de ciclodextrina en todas las células analizadas. Este efecto difiere de una línea celular a otra hasta 4 órdenes de magnitud.
Los resultados se muestran en la Figura 4B:
El centro de la nube de puntos de datos de linfoma/leucemia de células T (0,14/0,1 pM de aurotiomalato/disulfiram (valores medios de las concentraciones de aurotiomalato o disulfiram de todos los puntos de datos de la nube)) resultó ser aprox. 100 veces menor en ambas dimensiones (concentración de aurotiomalato y concentración de disulfiram) que el centro de la nube celular normal (4/10 pM de aurotiomalato/disulfiram (valores medios de las concentraciones de aurotiomalato o disulfiram de todos los puntos de datos de la nube)).
Sorprendentemente, las 3 líneas celulares de linfoma/leucemia de células T fueron aproximadamente 100 veces más sensibles al tratamiento con aurotiomalato/disulfiram formulado con ciclodextrina que las células normales. Los resultados se muestran en la Figura 4C:
El centro de la nube de puntos de datos de células de cáncer de pulmón de células pequeñas (0,05/0,05 pM de aurotiomalato/disulfiram (valores medios de las concentraciones de aurotiomalato o disulfiram de todos los puntos de datos de la nube)) resultó ser aprox. 50 veces menor en ambas dimensiones (concentración de aurotiomalato y concentración de disulfiram) que el centro de la nube celular normal (4/10 pM de aurotiomalato/disulfiram (valores medios de las concentraciones de aurotiomalato o disulfiram de todos los puntos de datos de la nube)).
Sorprendentemente, las 3 líneas celulares de SCLC fueron aproximadamente 100 veces más sensibles al tratamiento con aurotiomalato/disulfiram formulado con ciclodextrina que las células normales.
Los resultados se muestran en la Figura 4D:
El IC puede utilizarse para el análisis cuantitativo del sinergismo. Un IC < 0,1 indica que la cantidad total de fármacos combinados necesaria para eliminar el 50% de las células es al menos 10 veces menor que cuando se utilizan los fármacos por separado
Un IC < 0,1 puede considerarse biológicamente significativo.
Un IC < 0,01 puede considerarse biológicamente muy significativo.
En las células normales se encontraron IC medios < 0,1 en las relaciones disulfiram/aurotiomalato entre 2 - 0,25.
En las células de linfoma/leucemia de células T se hallaron IC medios < 0,01 en proporciones de disulfiram/aurotiomalato entre 16 y 0,125.
La diferencia de IC, encontrada en las células de linfoma/leucemia de células T y en las células normales fue estadísticamente significativa en las proporciones de disulfiram/aurotiomalato de 8 y 16 (prueba T de Student, p = 0,02 y 0,039 respectivamente.
Sorprendentemente, el sinergismo entre el disulfiram y el aurotiomalato en la formulación de ciclodextrina es aproximadamente 10 veces mayor en las células de linfoma/leucemia de células T y en las células SCLC en comparación con las células normales.
Tabla 1: Efecto específico del tipo de tumor del aurotiomalato/disulfiram en relación con todas las células analizadas
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Los resultados se muestran en la Tabla 1:
La "Media 'Media relativa de las IC50 " de NSCLC, carcinoma de cérvix y carcinoma de mama se determinó como > 2.
Las líneas celulares de NSCLC, carcinoma de cuello uterino y carcinoma de mama aquí analizadas, son resistentes al tratamiento con aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina.
La " Media ' Media relativa de las IC50" de linfoma/leucemia de células T, leucemia de células no T y SCLC se determinaron como 0,09, 0,2 y 0,37, respectivamente. La diferencia con respecto a todas las células analizadas fue significativa (prueba T de Student, p < 2 *10'4).
Sorprendentemente, las células analizadas de linfoma/leucemia de células T, leucemia de células no T y SCLC son hipersensibles al tratamiento con aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina. La "media 'media relativa de las IC50" de todos los demás tipos de células tumorales y de las células humanas normales osciló entre 0,68 y 1,23.
Los tumores de colon, ovario, hígado, mama, páncreas, melanomas, gliomas y linfomas de Burkitt analizados son sensibles al tratamiento con aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina.
Ejemplo 5: El aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina supera la resistencia
de células tumorales supervivientes a la quimioterapia. (referencia)
Se sembraron 10 millones de células humanas de cáncer de colon HT29 en matraces Falcon de 175 ml. 24 h después se añadió 10 pM de oxaliplatino. Tras 48 horas de incubación a 37°C se añadió medio fresco. 48 h después, las células fueron tripsinizadas y sembradas en placas de 96 pocillos a una densidad de 2 *104 células por pocillo. Los fibroblastos de piel humana y las células HT29 no tratadas se sembraron en placas de 96 pocillos a la misma densidad. Tras 24 h de incubación a 37°C, las células se trataron por triplicado con diluciones seriadas 1:2 de Vincristina (concentración inicial 1 pg/ml), Oxaliplatino (concentración inicial 50 pg/ml), 5-FU (concentración inicial 500 pM), Doxorubicin (concentración inicial 10 pg/ml) y disulfiram/aurotiomalato concentración 10 veces mayor de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en 2 pM de aurotiomalato. Tras la incubación durante 72 h a 37°C, se añadieron 10 pl de Cell-titer-blue por pocillo. Tras la incubación a 37°C durante 4 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector ELISA (Optima, BMG Labtec). Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y los IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas.
Cálculo del "Factor de resistencia":
Para cada tratamiento, las IC50 en las células humanas normales y las IC50 en las células supervivientes al tratamiento con Oxaliplatino se dividieron por las IC50 encontradas con el mismo tratamiento en las células HT29 no seleccionadas.
Un factor de resistencia > 1 indica "resistencia".
Un factor de resistencia = 1 indica que "no hay resistencia"..
Un factor de resistencia < 1 indica "hipersensibilidad". La hipersensibilidad se obtiene con fármacos que matan selectivamente las células tumorales resistentes a la quimioterapia estándar.
Los resultados se muestran en la figura 5:
Cuando se probaron las células que no habían sido tratadas antes, todos los fármacos quimioterapéuticos estándar (Vincristina, Oxaliplatino, 5-FU, Doxorubicin) muestran selectividad para las células de cáncer de colon en comparación con los fibroblastos humanos normales. Las IC50 en células tumorales son al menos 100 veces menores que las IC50 en fibroblastos.
Las células HT29, que habían sobrevivido al tratamiento con Oxaliplatino, eran resistentes a todos los fármacos quimioterapéuticos estándar (Vincristina, Oxaliplatino, 5-FU, Doxorrubicina).El factor de resistencia (IC50 en las células supervivientes/IC50 en las células de control no tratadas) resultó estar entre > 10 y > 100.
Las células HT29, que habían sobrevivido al tratamiento con oxaliplatino, resultaron ser tan sensibles al aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina como las células HT29 no tratadas. El factor de resistencia fue < 1 (0,71).
Por el contrario, se encontró que los fibroblastos humanos normales eran resistentes al aurotiomalato/disulfiram en formulación de ciclodextrina (factor de resistencia > 1000).
Sorprendentemente, el disulfiram/aurotiomalato en ciclodextrina no muestra resistencia cruzada con los agentes quimioterapéuticos estándar. Por lo tanto, el disulfiram/aurotiomalato se ofrece como una terapia de rescate al matar eficazmente las células cancerosas supervivientes de la quimioterapia.
Ejemplo 6: Actividad selectiva superior de los complejos homolépticos Au-DTC en la leucemia de células T (referencia)
La eficacia antitumoral de un panel de 7 complejos de Au diferentes, ATM/Disulfiram, el terapéutico estándar Cisplatino y el bien conocido antitumoral CuDTC (ver Tabla 2) se probó en células de leucemia humana de células T Jurkat y de linfoma humano de células B Raji. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera y 1% de antibióticos (penicilina/estreptomicina) a una densidad de 3 x104 células/pocillo. 24 h después, se añadió el compuesto de análisis en presencia de éter sulfobutílico-pciclodextrina (concentración de disulfiram de 30 veces) en varias diluciones (100 - 0,01 j M). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 jl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 2 - 8 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector ELISA (Optima, BMG Labtec). Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas. El "factor de selectividad para la leucemia de células T" se calculó dividiendo la IC50 en células Raji/IC50 en células Jurkat. Los resultados se muestran en la tabla 3 y en las figuras 6A y 6B.
Tabla 2: compuestos ensayados:
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Tabla 3: IC50 (j M) de compuestos seleccionados de la Invención:
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En conclusión, los Au-ditiocarbamatos DKFZ-00608, DKFZ-00610 y DKFZ-00609 son altamente activos en células Jurkat. Se encontraron IC50 de 50, 280 y 100 nM. Del mismo modo, la mezcla de ATM con Disulfiram y Ciclodextrina mostró una IC50 de 110 nM. Además, todos los Au-ditiocarbamatos DKFZ-00608, DKFZ-00610, DKFZ-00609 y la mezcla de ATM y Disulfiram y Ciclodextrina fueron menos activos en las células Raji. Se encontró un "Factor de Resultados de Selectividad para la Leucemia de Células T" de 635, 86,67, 275 y 153 respectivamente. Todos los demás complejos mostraron un "Factor de Selectividad para la leucemia de células T”; de < 10.
Ejemplo 7: Actividad selectiva superior de complejos Au DTC homolépticos sobre células SCLC
La eficacia antitumoral de un panel de 6 complejos de Au diferentes y la terapéutica estándar del SCLC, el cisplatino, se probó en 5 SCLC humanos diferentes, tres NSCLC humanos y la línea celular humana no tumorigénica HaCat (resultados en la figura 7). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera y 1% de antibióticos (penicilina/estreptomicina) a una densidad de 3 * 104 células/pocillo. 24 h después, se añadió el compuesto de análisis en presencia de éter sulfobutílico-p-ciclodextrina (concentración de disulfiram de 30 veces) en varias diluciones (100 - 0,01 jM). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 jl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 2 - 8 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector ELISA (Optima, BMG Labtec). Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta no ajustadas. Se calculó la media de las IC50 /- desviación estándar (DS) para cada compuesto de análisis para las líneas de SCLC y NSCLC. El "Factor Medio de Selectividad para SCLC frente a NSCLC" se calculó dividiendo la IC50 media en células de NSCLC/Media IC50 en células de SCLC. El "Factor medio de selectividad para SCLC frente a las células no tumorigénicas" se calculó dividiendo la IC50 en las células HaCat/ IC50 media en las células del SCLC. Los resultados se muestran en la figura 7.
DKFZ-00608 resultó ser el más activo (IC50 más baja) de todos los compuestos analizados. La IC50 fue aproximadamente 10 veces menor que la de todos los demás compuestos no AuDTC analizados en el SCLC. Para ambos complejos AuDTC se encontró un "Factor Medio de Selectividad para SCLC versus NSCLC" y un "Factor Medio de Selectividad para SCLC versus células no tumorigénicas" de > 100. Todos los demás complejos mostraron una selectividad menor (“Factor medio de selectividad para el SCLC frente al NSCLC” y “Factor medio de selectividad para el SCLC frente a las células no tumorales” de < 10.
Ejemplo 8: Falta de resistencia cruzada de DKFZ-00608 con Cisplatino
Se probó la sensibilidad de un panel de 5 líneas de SCLC humanas al cisplatino y al DKFZ-00608. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera y 1% de antibióticos (penicilina/estreptomicina) a una densidad de 3 * 104 células/pocillo. 24 h después, se añadió el compuesto de análisis en presencia de éter sulfobutílico-p-ciclodextrina (concentración de disulfiram de 30 veces) en varias diluciones (100 - 0,01 jM). Todas las concentraciones se aplicaron por triplicado. Tras la incubación a 37°C durante 72 h, se añadió Cell-titer-blue (Promega) (10 jl/pocillo). Tras la incubación a 37°C durante 2 - 8 h, la fluorescencia (filtro de excitación: 550 nm, filtro de emisión 590 nm) se determinó en un lector ELISA (Optima, BMG Labtec). Se calcularon los valores medios para cada tratamiento y las IC50 se calcularon a partir de curvas dosisrespuesta no ajustadas. Las IC50 relativas se calcularon para cada línea celular dividiendo la respectiva IC50/IC50 encontrada en las células H209. Los resultados se muestran en la figura 8.
Para DKFZ-00608 se encontraron IC50 entre 38 y 95 nM. Las IC50 relativas fueron de baja variabilidad. Se determinó que estaban entre 0,48 y 1,18. Para el Cisplatino se encontró una alta variabilidad. Se encontraron IC50 entre 0,40 y 10,2 jM. Se encontraron IC50 relativas entre 0,4 y 10. Conclusión: No hay resistencia cruzada entre el Cisplatino y el DKFZ-00608 en las células SCLC.
Ejemplo 9: DKFZ-00608 previene la recaída del tumor tras el tratamiento con cisplatino/etopósido
Los inventores querían comparar la eficacia del DKFZ-00608 en tumores humanos de SCLC con la terapia estándar in vivo. Específicamente el efecto sobre la recurrencia del tumor después de un tratamiento exitoso con Cisplatino/Etopósido, la mayor complicación clínica en el tratamiento del SCLC, fue de interés. Se inyectaron ratones hembra nu/nu con células H209 SCLC (10 * 106 células/ratón en 0,1 ml de solución salina isotónica). Tras el crecimiento hasta un tamaño de 0,08 - 0,12 mm3 se trataron grupos de 10 animales de la siguiente manera:
- Placebo diario durante 9 semanas (60 mM de éter sulfobutílico beta-ciclodextrina en solución salina isotónica). - Cisplatino (3 mg/kg una vez a la semana) Etopósido (7,5 mg/kg dos veces a la semana) durante 3 semanas. - Cisplatino (3 mg/kg una vez a la semana) Etopósido (7,5 mg/kg dos veces a la semana) durante 3 semanas.
Seguido de DKFZ-00608 en beta-ciclodextrina de éter sulfobutílico 60 mM (15 mg/kg diarios) durante 6 semanas - DKFZ-00608 en beta-ciclodextrina de éter sulfobutílico 60 mM (15 mg/kg diarios) durante 6 semanas.
El tamaño de los tumores se determinó 2 veces por semana durante las primeras 9 semanas y, a partir de entonces, una vez por semana.
Los resultados se presentan en las figuras 9A a 9C. Todos los tumores del placebo crecieron rápidamente y todos los animales de este grupo tuvieron que ser sacrificados en 42 días. Los tumores con cisplatino retrocedieron rápidamente y tras el final del tratamiento en 9/10 y 10/10 los tumores ya no eran palpables. Veinte días después se observó en todos los animales un nuevo crecimiento del tumor. Cuando el tratamiento con Cisplatino/Etopósido fue seguido por el tratamiento con DKFZ-00608 se pudo prevenir la reaparición de tumores durante al menos 50 días. Tras 6 semanas de tratamiento con DKFZ-00608, en 6 de 10 animales no se palpaban tumores. En 4 animales los tumores no habían remitido completamente y reanudaron su crecimiento tras la finalización del tratamiento, lo que supuso un aumento del tamaño medio del tumor. Al cabo de 82 días estos tumores alcanzaron un tamaño en el que los animales tuvieron que ser eutanasiados. Sólo sobrevivieron los animales libres de tumores. En consecuencia, debido a la eliminación de los animales portadores de tumores, el tamaño medio del tumor volvió a descender a 0 mm3. Esto explica el, a primera vista, paradójico pico en la curva del tamaño del tumor.
Por lo tanto, el tratamiento con DKFZ-00608 puede prevenir la recaída del tumor después de una terapia estándar inicialmente exitosa.
Ejemplo 10: Síntesis de los compuestos de la invención
Síntesis de los complejos Au-DTC
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En la que R' y R" están conectados dando lugar a un sistema de anillos A/-heterociclico o a cadenas de carbono alifáticas lineales/ramificadas que incluyen heteroátomos como N, S, O, P, etc.
Preparación de las sales de ditiocarbamato de litio:
La amina secundaria apropiada se disolvió en THF seco y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución equimolar de n-butilitio (2,5 M en hexano) y se agitó durante 15 minutos, tras lo cual se añadió una cantidad equimolar de disulfuro de carbono. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 minutos a -78°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras un tiempo de reacción total de 3 horas, la solución se concentró y se secó al alto vacío durante toda la noche. El sólido o aceite blanquecino resultante (que contiene residuos de THF) se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Preparación de complejos de ditiocarbamato de oro(I) homolépticos:
A una solución acuosa de aurotiomalato (ATM) u otra fuente de oro(I) disuelta en un disolvente adecuado, como cloro(sulfuro de dimetilo)oro (I) en acetonitrilo, se añadió gota a gota una solución etanólica o acuosa de una sal de ditiocarbamato (dtc) adecuada (es decir, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, pero preferiblemente de sodio o litio) o un disulfuro de tiuram adecuado en una solución de metal/dtc (o ditiuram).es decir, amoníaco, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, pero preferentemente sodio o litio) o un disulfuro de tiuram apropiado en una proporción metal/dtc (o ditiuram) de 1:1-2 a temperatura ambiente. Al combinar estas soluciones se formó un precipitado de color amarillo a naranja. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche (o al menos durante 3 horas). A continuación, el precipitado se purificó, bien filtrando a través de una frita de vidrio y lavando posteriormente con agua, etanol y dietiléter, bien centrifugando. Con respecto a este último procedimiento, se retiró el sobrenadante y el residuo se resuspendió en agua y se centrifugó repetidamente. El sólido obtenido se secó al alto vacío durante una noche. Si procede, este material se recristaliza utilizando un disolvente orgánico adecuado o una mezcla de disolventes, preferentemente dimetilformamida, 1,2-dicloroetano o diclorometano/hexano.
MM-VI-81
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THF, ( S Lí
-78°C - rt.3h
Fórmula química: C6H12LiNS2
El N-etil, N-isopropilditiocarbamato de litio se sintetizó según el procedimiento general utilizando 8,26 mmol de N-etil, N-isopropilamina (0,72 g, 1.0 ml, 1 eq.), 8,26 mmol de disulfuro de carbono (0,63 g, 0,5 ml, 1 eq.) y 8,26 mmol de n-butilitio (2,5 m en hexano, 4,67 ml, 1 eq.) en aproximadamente 20,0 ml de THF seco. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo
1HNMR (400 MHz, D2O) ó 5,86 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
MM-VI-109
Figure imgf000021_0002
El N-etil, N-metilditiocarbamato de litio se sintetizó según el procedimiento general utilizando 11,67 mmol de N-etilmetilamina (0,69 g, 1,0 ml, 1 eq.), 11,67 mmol de disulfuro de carbono (0,89 g, 0,7 ml, 1 eq.) y 11,67 mmol de n-butilitio (2,5 m en hexano, 4,67 ml, 1 eq.) en aproximadamente 50,0 ml de THF seco. El producto se obtuvo como un sólido rojizo en rendimiento cuantitativo.
1HNMR (400 MHz, D2O) ó 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MM-VI-106
Figure imgf000021_0003
El azetidina ditiocarbamato de litio se sintetizó según el procedimiento general utilizando 14,89 mmol de azetidina (0,85 g, 1,0 ml, 1 eq.), 14,89 mmol de disulfuro de carbono (1,13 g, 0,9 ml, 1 eq.) y 14,89 mmol de n-butilitio (solución 2,5 M en hexano, 6,0 ml, 1 eq.) en aproximadamente 50,0 ml de THF seco. El producto se obtuvo como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo
1HNMR (400 MHz, D2O) ó 4,19 - 4,13 (m, 4H), 2,18 - 2,09 (m, 2H).
MM-VI-102
Figure imgf000021_0004
-78 - ri, 3h
Fórmula química: C7H14LiNS2
El di-n-propilditiocarbamato de litio se sintetizó según el procedimiento general utilizando 10,97 mmol de dipropilamina (1,11 g, 1,5 ml, 1 eq.), 10,97 mmol de disulfuro de carbono (0,84 g, 0,66 ml, 1 eq.) y 10,97 mmol de n-butilitio (solución 2,5 M en hexano, 4,4 ml, 1 eq.) en aproximadamente 20,0 ml de THF seco. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo.
1HNMR (400 MHz, D2O) ó 3,99 - 3,90 (m, 4H), 1,79 - 1,68 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
MM-VI-112
Figure imgf000021_0005
El 4-metilpiperazinilditiocarbamato de litio se sintetizó según el procedimiento general utilizando 13,48 mmol de N-metilpiperidina (1,35 g, 1,5 ml, 1 eq.), 13,48 mmol de disulfuro de carbono (1,03 g, 0,81 ml, 1 eq.) y 13,48 mmol de n-butilitio (solución 2,5 M en hexano, 5,4 ml, 1 eq.) en aproximadamente 20,0 ml de THF seco. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo.
1HNMR (400 MHz, D2O) 84,35 (s. br., 4H), 2,53 (s. br., 4H), 2,29 (s, 3H).
DKFZ-00616
Figure imgf000022_0001
El complejo [Au(N/-metil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 0,90 mmol de ATM (352,7 mg, 1,0 eq.) y 1,35 mmol de metam (174,4 mg, 1,5 eq.) predisueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo amarillo ligeramente verdoso obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente y se secó al alto vacío durante la noche. El producto se obtuvo en un rendimiento del 68% (183,6 mg, 0,61 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 7,92; H, 1,33; N, 4,62; C observado, 8,10; H, 1,49; N, 4,59.
DKFZ-00610
Figure imgf000022_0002
El complejo [Au("N-dimetil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,1 mmol de cloro(sulfuro de dimetilo)oro(I) (325,1 mg, 1,0 eq.) y 1,1 mmol de dimetilditiocarbamato (157,5 mg, 1,0 eq.) predisueltos en 20,0 ml de acetonitrilo cada uno. El polvo amarillo obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente y se secó al alto vacío durante la noche. El producto se obtuvo como un polvo amarillo con un rendimiento del 35% (121,8 mg, 0,38 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 11,36; H, 1,91; N, 4,42; C observado, 11,61; H, 2,00; N, 4,43.
DKFZ-00613
Figure imgf000022_0003
El complejo [Au(N/-etil, N-metil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,35 mmol de ATM (527,0 mg, 1,0 eq.) y 2,03 mmol del ditiocarbamato apropiado (286,6 mg, 1,5 eq.) predisueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo anaranjado obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente y se secó al alto vacío durante la noche. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento del 73% (327,6 mg, 0,99 mmol). Este material se purificó por precipitación en 1,2-dicloroetano caliente para obtener un sólido esponjoso de color naranja como producto puro.
Análisis elemental: C calculado, 14,51; H, 2,43; N, 4,23; C observado, 14,59; H, 2,66; N, 4,15.
DKFZ-00608
Figure imgf000022_0004
El complejo [Au(dietil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 5,13 mmol de ATM (2,0 g, 1,0 eq.) disuelto en 100,0 ml de aqua dest. y 5,13 mmol del disulfuro de tetraetilditiuram (1,52 g, 1,0 eq.) disuelto en 100,0 ml de etanol. El polvo anaranjado obtenido se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó al alto vacío durante la noche. Este material se recristalizó a partir de DMF caliente para obtener agujas de color naranja como producto puro en un rendimiento del 68% (1,21 g, 3,50 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 17,39; H, 2,92; N, 4,06; C observado, 17,45; H, 3,02; N, 4,22.
DKFZ-00617
Figure imgf000022_0005
El complejo [Au(pirrolidinil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,03 mmol de ATM (400,0 mg, 1,0 eq.) y 2,05 mmol del pirrolidineditiocarbamato de amonio (336,8 mg, 2,0 eq.) disueltos en 5,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo naranja obtenido se centrifugó. Se retiró el sobrenadante y el residuo se resuspendió en agua y se volvió a centrifugar (procedimiento repetido dos veces). El sólido anaranjado obtenido se secó al alto vacío durante la noche y posteriormente se recristalizó en DMF caliente para obtener agujas de color naranja como producto puro en un rendimiento del 38% (133,8 mg, 0,39 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 17,50; H, 2,35; N, 4,08; C observado, 17,73; H, 2,53; N, 4,23.
DKFZ-00609
Figure imgf000023_0001
El complejo [Au(W-etil, A/-isopropil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 0,59 mmol de ATM (230,4 mg, 1,0 eq.) y 0,89 mmol deljW-etil, A-isopropil)ditiocarbamato de litio (150,0 mg, 1,5 eq.) disueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo obtenido, de color naranja a marrón, se filtró y se lavó a fondo con agua. Este material se recristalizó a partir de cloroformo/hexano obteniendo cristales de color naranja oscuro a marrón como producto puro en un rendimiento del 19% (39,8 mg, 0,11 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 20,06; H, 3,37; N, 3,90; C observado, 19,61; H, 3,44; N, 3,80.
DKFZ-00612
Figure imgf000023_0002
El complejo [Au(di-n-propil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,23 mmol de ATM (478,0 mg, 1,0 eq.) y 1,84 mmol del ditiocarbamato apropiado (337,1 mg, 1,5 eq.) predisueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo amarillo brillante obtenido se lavó a fondo con agua, etanol y éter dietílico sucesivamente. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento del 87% (400,9 mg, 1,07 mmol). La recristalización a partir de 1,2-dicloroetano caliente permitió obtener agujas amarillas brillantes como producto puro.
Análisis elemental (informe 41176, [M]): C calculado, 22,52; H, 3,78; N, 3,75; C observado, 22,31; H, 4,01; N, 3,64. DKFZ-00614
Figure imgf000023_0003
El complejo [Au(azetidinyl)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,66 mmol de ATM (646,0 mg, 1,0 eq.) y 2,48 mmol del ditiocarbamato apropiado (345,7 mg, 1,5 eq.) predisueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo amarillo brillante obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente y se secó al alto vacío durante la noche. El producto se obtuvo en un rendimiento del 78% (427,9 mg, 1,30 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 14,59; H, 1,84; N, 4,25; C observado, 14,68; H, 2,24; N, 4,05.
DKFZ-00618
Figure imgf000023_0004
El complejo [Au(di-n-butil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,04 mmol de ATM (407,5 mg, 1,0 eq.) predisuelto en 10,0 ml de aqua dest. y 1,57 mmol del ditiocarbamato de sodio apropiado (solución acuosa, 45 % en peso; 791,7 mg, 0,73 ml,1,5 eq.). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se recristalizó de 1,2-dicloroetano caliente para obtener agujas naranjas como producto puro en un rendimiento del 35% (145,6 mg, 0,36 mmol).
Análisis elemental: C calculado, 26,93; H, 4,52; N, 3,49; C observado, 26,83; H, 4,73; N, 3,30.
DKFZ-00611
Figure imgf000024_0001
El complejo [Au(dibencil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,29 mmol de ATM (505,1 mg, 1,0 eq.) disuelto en aqua dest. y 1,94 mmol del ditiocarbamato de sodio apropiado (573,7 mg, 1,5 eq.) disuelto en 10,0 ml de metanol. El polvo amarillo brillante obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento del 64% (390,5 mg, 0,83 mmol). La recristalización a partir de cloroformo/hexano proporcionó cristales marrones como producto puro en un rendimiento del 64% (390,5 mg, 0,83 mmol).
Análisis elemental (informe 40981, [M]): C calculado, 38,38; H, 3,01; N, 2,98; C observado, 38,31; H, 3,28; N, 2,86. DKFZ- 00615
Figure imgf000024_0002
El complejo [Au(4-metilpiperazinil)dtc]n se sintetizó según el procedimiento general utilizando 1,29 mmol de ATM (502,0 mg, 1,0 eq.) y 1,93 mmol del ditiocarbamato apropiado (351,7 mg, 1,5 eq.) predisueltos en 10,0 ml de aqua dest. cada uno. El polvo amarillo brillante obtenido se lavó a fondo con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico sucesivamente. El producto bruto se obtuvo con un rendimiento del 86% (414,8 mg, 1,11 mmol). La recristalización a partir de 1,2-dicloroetano caliente permitió obtener agujas muy finas de color amarillo brillante como producto puro.
Análisis elemental (informe 41228, [M]): C calculado, 19,36; H, 2,98; N, 7,53; C observado, 19,42; H, 3,07; N, 7,85.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), siendo el compuesto seleccionado de un complejo según la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000025_0001
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, o están conectados para formar un anillo N-heterocíclico de 3 a 6 miembros, y se seleccionan entre hidrógeno, y alquilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, aquenilo de C1 a C10 recto, ramificado o cíclico no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; en el que un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9, -C5F11, y otros fluoroalquilos de 2 a 5 carbonos, -OH, -NH2, -NO2, -CHO, -CN, -COOH, -SH, -SO2OK-CONH2, -NHNH2 -OR, -NRR', -C(O)R, -C(O)OR, -(CO)NRR', -NR'C(O)R, -OC(O)R, arilo con 5 a 10 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heterociclo alqu(en)ilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en las que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, arilo con 5 a 14 átomos de carbono, ciclo alqu(en)ilo con 3 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y heterociclo alqu(en)ilo de 5 a 14 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que M es Au;
o un diastereómero, enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y en el que el tratamiento comprende la administración del compuesto junto con una ciclodextrina.
2 El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los siguientes compuestos:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
3. El compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto se administra como una composición farmacéutica que comprende el compuesto junto con una ciclodextrina.
4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del SCLC, que comprende un compuesto referido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con una ciclodextrina y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Una combinación de un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
el mismo, y una ciclodextrina.
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