ES2909703T3 - Compuestos y sus usos para aliviar síntomas asociados a la menopausia - Google Patents

Abstract

Una composición para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos y sus usos para aliviar síntomas asociados a la menopausia

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una terapia de reemplazo hormonal, a los compuestos asociados y a las unidades de envasado asociadas, para aliviar los síntomas asociados a la menopausia, que se basa en la administración a una hembra de mamífero de un componente de estetrol a una dosis diaria específica, opcionalmente en combinación con un componente progestogénico.

Tal como se detalla aún más en este documento, la terapia muestra una eficacia estadísticamente significativa combinada con un perfil favorable de efectos secundarios en comparación con los métodos actualmente disponibles para aliviar los síntomas asociados con la menopausia.

Antecedentes

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se usa para describir el uso de estrógenos sin oposición (para mujeres que se han sometido a una histerectomía) o la terapia combinada de estrógeno y progestina (para mujeres que aún tienen útero). El objetivo de la TRH es aliviar los síntomas de la menopausia, siendo los más importantes los síntomas vasomotores (SVM), como los sofocos. Otras enfermedades y síntomas asociados con la perimenopausia y la menopausia que responden a la terapia con estrógenos incluyen osteoporosis, atrofia vaginal y alteraciones del sueño (cuando se relacionan con sofocos).

Los SVM aparecen con mayor frecuencia en la transición menopáusica tardía y en la posmenopausia temprana. Los SVM son las quejas menopáusicas más importantes. Las estimaciones sugieren que alrededor del 75 % de las mujeres mayores de 50 años sufrirán sofocos (Utian et al., 2005, "Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy, estradiol acetate, for relief of menopause symptoms", Menopause, 12(6): 708-715). La mayoría experimenta sofocos durante aproximadamente dos años, aunque alrededor del 10 % los padece durante más de 10 años (Rodstrom et al., 2002, "A longitudinal study of the treatment of hot flushes: the population study of women in Gothenburg during a quarter of a century", Menopause, 9(3): 156-161). Los SVM pueden contribuir al deterioro físico y psicosocial, con la consecuente reducción de la calidad de vida, y son una de las principales razones por las que las mujeres pueden buscar atención médica para la menopausia (Santoro, 2008, "Symptoms of menopause: hot flushes", Clin. Obstet. Gynecol., 51 (3): 539-548).

Los revestimientos epiteliales de la vagina y la uretra son muy sensibles al estrógeno, y la deficiencia de estrógeno provoca el adelgazamiento de ambos epitelios. Esto resulta en atrofia vulvovaginal (AVV) y molestias urinarias, lo que provoca síntomas de sequedad vaginal, picazón, dispareunia, disuria, frecuencia urinaria y un mayor riesgo de infecciones urinarias recurrentes. A principios de 2014, la Sociedad Internacional para el Estudio de la Salud Sexual de la Mujer (ISSWSH) y la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) aprobaron la nueva terminología "síndrome genitourinario de la menopausia (SGM)" para reemplazar la terminología AVV. La razón para usar esta nueva terminología fue que el término AVV era demasiado restrictivo, mientras que el SGM es un término más completo que incluye AVV sintomático, así como síntomas del tracto urinario inferior relacionados con niveles bajos de estrógeno (Portman et al., 2014, "Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal trophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and the North American Menopause Society" Menopause, 21(10): 1063-1068). Nótese que la terminología SGM aún no se ha adoptado como guía para la industria emitida por la FDA y la EMA, por lo tanto, en el presente documento se utilizará la terminología AVV.

La terapia con estrógenos sigue siendo el criterio de referencia para el alivio de los síntomas de la menopausia, en particular los SVM. Todas las vías de administración parecen ser igualmente eficaces para el alivio de los síntomas, pero sus efectos metabólicos difieren. Los estrógenos deben administrarse de forma continua; los regímenes anteriores, en los que se administraba estrógeno del día 1 al día 25 del mes calendario, se consideran obsoletos. Las mujeres a menudo sufren SVM durante los días libres y no se conoce ninguna ventaja en dejar de tomarlo durante varios días al mes.

Con la TRH actual, todas las mujeres con un útero intacto necesitan una progestina además del estrógeno para prevenir la hiperplasia endometrial y el carcinoma subsiguiente, que aparece después de tan solo 6 meses de terapia con estrógenos. La progestina se puede administrar de forma continua o secuencial (por ejemplo, de 10 a 14 días cada mes o durante 14 días cada 3 meses).

La terapia con estrógenos es el tratamiento más eficaz utilizado en los EE. UU. y Europa para los SVM menopáusicos. Siguiendo los problemas de seguridad informados en las primeras publicaciones de Women's Health Initiative (Anderson et al., 2004, "Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial", JAMA, 291(14): 1701-1712) y con las continuas solicitudes de tratamiento por parte de los sujetos, un desafío para los médicos ha sido identificar la dosis eficaz más baja de estrógeno para aliviar los síntomas de la menopausia (Simon et al., 2007, "Menopausal hormone therapy for vasomotor symptoms: balancing the risks and benefits with ultra-low doses of estrogen". Expert. Opin. Investig. Drugs, 16(12): 2005-2020). Además, es un desafío desarrollar un estrógeno más seguro que los que se utilizan actualmente.

En una publicación de 2016, Coelingh Bennink et al. ("Clinical effects of the fetal estrogen estetrol in a multiplerisingdose study in postmenopausal women", Maturitas, septiembre de 2016, 91: 93-100) informan de un estudio parcialmente aleatorizado, abierto y de dosis múltiples en aumento en 49 mujeres posmenopáusicas que recibieron 2 mg de estetrol o 2 mg de estradiol-valerato por día durante 28 días (parte aleatorizada del estudio), seguido de un aumento de la dosis a 10, 20 y 40 mg de estetrol por día (parte no aleatorizada del estudio). Los autores compararon la eficacia de estradiol-valerato (2 mg) y solo dos dosis de estetrol (2 y 10 mg) para el alivio de los sofocos en sujetos con > 35 sofocos por semana en la selección (nota a. en la tabla 1). Los autores informan una disminución en el número medio de sofocos y sudoración ya con la dosis de 2 mg de estetrol por día, mientras que al mismo tiempo se descubrió que el espesor endometrial era estable en el grupo de 2 mg de estetrol, aunque aumentaba en el grupo de 10 mg de estetrol. (resumen).

A partir de este estudio, dado que los autores no midieron los SVM en los grupos de estetrol de 20 mg y 40 mg, es evidente para los expertos en la técnica que los autores consideraron que solo las dosis más bajas (2 mg y 10 mg) eran adecuadas para el tratamiento de los SVM. Además, los expertos en la técnica apreciarán que una dosis diaria de 2 mg de estetrol es tan eficaz como una dosis diaria de 10 mg de estetrol para disminuir el número de sofocos por día (véase, por ejemplo, la figura 3 en Coelingh Bennink et al., Maturitas, 2016). Además, la publicación indica a los expertos en la técnica que la dosis diaria de 2 mg no altera el espesor del endometrio, mientras que la dosis diaria de 10 mg tiene un efecto importante sobre el espesor del endometrio (véase, por ejemplo, la figura 2 en Coelingh Bennink et al., 2016). Por tanto, los expertos en la técnica concluirán que la dosis mínima eficaz de estetrol para el tratamiento de los SVM es de 2 mg por día.

Sumario de la invención

En este contexto, los presentes inventores han descubierto ahora sorprendentemente que la dosis mínima eficaz de estetrol para el alivio de los SVM en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas es de aproximadamente 15 mg diarios.

De hecho, la determinación de la dosis mínima eficaz gira en torno a una serie de parámetros que tienen en cuenta no solo el número medio de SVM por día (como lo hicieron Coelingh Bennink et al. en Maturitas, 2016), sino también la gravedad de los SVM, y también una puntuación ponderada semanal, como se define más detalladamente en este documento.

Por tanto, en términos de eficacia, se encontró sorprendentemente que se requería una dosis diaria de 15 mg para obtener un efecto definitivo sobre los SVM.

Además, la dosis mínima eficaz se establece teniendo debidamente en cuenta los efectos secundarios asociados al tratamiento, como se refleja, por ejemplo, en el número de pacientes que abandonan el estudio en cada grupo, o en el número de biopsias que han de realizarse en cada grupo.

Al respecto, fue inesperado observar, a partir de parámetros tales como el número total de acontecimientos adversos, el número de biopsias o el número de pacientes que abandonan el estudio, un mejor perfil de seguridad para un grupo de pacientes tratados con una dosis diaria de 15 mg de estetrol que para un grupo de pacientes tratados con una dosis diaria más baja de 10 mg de estetrol.

En los siguientes párrafos numerados del 1 al 15, se describen realizaciones de la invención.

1. Una composición para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

2. Una composición para su uso en el alivio de síntomas vasomotores seleccionados de sofocos, ataques de sudoración, sudores nocturnos, escalofríos, aumento de la transpiración, palpitaciones y combinaciones de los mismos, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

3. Una composición para su uso en el alivio de los aspectos emocionales de la transición menopáusica seleccionados de depresión, irritabilidad, cambios en el estado de ánimo, insomnio, trastornos del sueño, ansiedad, tensión nerviosa y combinaciones de los mismos, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra a una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

4. Una composición para su uso en el alivio de los aspectos fisiológicos de la transición menopáusica seleccionados de dolor articular, pérdida de densidad ósea, infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria, sequedad de la vagina, prolapso uterino, cambios en la textura de la piel, aumento de peso, dispareunia, enfermedades cardiovasculares, diabetes y combinaciones de los mismos, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

5. Una composición para su uso en la reducción de la frecuencia de los SVM, la gravedad de los SVM, la puntuación ponderada semanal de sofocos, la sequedad de la vagina, la dispareunia y combinaciones de los mismos, o para su uso en la mejora de la calidad de vida de acuerdo con los cuestionarios MRS y/o MENQOL, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

6. Una composición para su uso en la mejora de la calidad de vida según los cuestionarios MRS y/o MENQOL en un sujeto perimenopáusico, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

7. La composición para su uso según uno cualquiera de los párrafos 1-6 anteriores, en la que la composición se administra diariamente durante al menos 1, al menos 2, al menos 4, al menos 6, al menos 12 semanas.

8. La composición para el uso de uno cualquiera de los párrafos 1-7 en la que se usa además una segunda composición que comprende un componente progestogénico.

9. La composición para el uso del párrafo 8 en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.

10. La composición para el uso del párrafo 8 en la que la progesterona se administra a una dosis diaria de 50 mg a 200 mg.

11. La composición para el uso de uno cualquiera de los párrafos 1-7 en la que se usa además una segunda composición que comprende bazedoxifeno.

12. Una composición para el uso según uno cualquiera de los párrafos 8-11, en la que dicha segunda composición que comprende un componente progestogénico o bazedoxifeno es la misma que la composición que comprende el componente de estetrol.

13. Una composición para el uso según uno cualquiera de los párrafos 1-12 en la que el componente de estetrol es estetrol, preferiblemente estetrol monohidratado.

14. Una composición para el uso según uno cualquiera de los párrafos anteriores, en la que la composición se formula como una unidad de dosificación oral.

15. La composición para el uso según el párrafo 14, en la que la unidad de dosificación oral se formula para corresponder a una unidad de dosificación diaria.

En los siguientes párrafos numerados del 16 al 30, se describen realizaciones adicionales de la invención.

16. Un método para aliviar los síntomas asociados a la menopausia que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

17. Un método para aliviar los síntomas vasomotores seleccionados de sofocos, ataques de sudoración, sudores nocturnos, escalofríos, aumento de la transpiración, palpitaciones y combinaciones de los mismos, que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

18. Un método para aliviar los aspectos emocionales de la transición menopáusica seleccionados de depresión, irritabilidad, cambios en el estado de ánimo, insomnio, trastornos del sueño, ansiedad, tensión nerviosa y combinaciones de los mismos, que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

19. Un método para aliviar los aspectos fisiológicos de la transición menopáusica seleccionado de dolor articular, pérdida de densidad ósea, infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria, sequedad de la vagina, prolapso uterino, cambios en la textura de la piel, aumento de peso, dispareunia, enfermedades cardiovasculares, diabetes y combinaciones de los mismos, que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

20. Un método para reducir la frecuencia de los SVM, la gravedad de los SVM, la puntuación ponderada semanal de sofocos, la sequedad de la vagina, la dispareunia y combinaciones de los mismos, o para mejorar la calidad de vida según los cuestionarios MRS y/o MENQOL, que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

21. Un método para mejorar la calidad de vida según los cuestionarios MRS y/o MENQOL en un sujeto perimenopáusico, que comprende la administración de una composición que comprende un componente de estetrol en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

22. El método según uno cualquiera de los párrafos 16-21 anteriores, en el que la composición se administra diariamente durante al menos 1, al menos 2, al menos 4, al menos 6, al menos 12 semanas.

23. El método según uno cualquiera de los párrafos 16-22, en el que se administra además una segunda composición que comprende un componente progestogénico.

24. El método según el párrafo 23, en el que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.

25. El método según el párrafo 23, en el que la progesterona se administra a una dosis diaria de 50 mg a 200 mg.

26. El método según uno cualquiera de los párrafos 16-22, en el que se administra además una segunda composición que comprende bazedoxifeno.

27. El método según uno cualquiera de los párrafos 23-26, en el que dicha segunda composición que comprende un componente progestogénico o bazedoxifeno es la misma que la composición que comprende el componente de estetrol.

28. El método según uno cualquiera de los párrafos 16-27, en el que el componente de estetrol es estetrol, preferiblemente estetrol monohidratado.

29. El método según uno cualquiera de los párrafos anteriores, en el que la composición se formula como una unidad de dosificación oral.

30. El método según el párrafo 29, en el que la unidad de dosificación oral se formula para corresponder a una unidad de dosificación diaria.

En los siguientes párrafos numerados del 31 al 45, se describen realizaciones adicionales de la invención.

31. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para aliviar los síntomas asociados a la menopausia, en la que el componente de estetrol se utiliza en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

32. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para aliviar los síntomas vasomotores seleccionados de sofocos, ataques de sudoración, sudores nocturnos, escalofríos, aumento de la transpiración, palpitaciones y combinaciones de los mismos, en el que el componente de estetrol se usa en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol

33. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para aliviar los aspectos emocionales de la transición menopáusica seleccionados de depresión, irritabilidad, cambios en el estado de ánimo, insomnio, trastornos del sueño, ansiedad, tensión nerviosa y combinaciones de los mismos, en el que el componente de estetrol se usa en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

34. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para aliviar los aspectos fisiológicos de la transición menopáusica seleccionados de dolor articular, pérdida de densidad ósea, infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria, sequedad de la vagina, prolapso uterino, cambios en la textura de la piel, aumento de peso, dispareunia, enfermedades cardiovasculares, diabetes y combinaciones de los mismos, en el que el componente de estetrol se usa en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

35. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para reducir la frecuencia de los SVM, la gravedad de los SVM, la puntuación ponderada semanal de los sofocos, la sequedad de la vagina, la dispareunia y combinaciones de los mismos, o para mejorar la calidad de vida según los cuestionarios MRS y/o MENQOL, en el que el componente de estetrol se utiliza en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

36. El uso de una cantidad eficaz de un componente de estetrol en la fabricación de una composición para mejorar la calidad de vida según los cuestionarios MRS y/o MENQOL en un sujeto perimenopáusico, en el que el componente de estetrol se utiliza en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.

37. El uso según uno cualquiera de los párrafos 31-36 anteriores, en el que la composición se administra diariamente durante al menos 1, al menos 2, al menos 4, al menos 6, al menos 12 semanas.

38. El uso según uno cualquiera de los párrafos 31 -37, en el que se administra además una segunda composición que comprende un componente progestogénico.

39. El uso según el párrafo 38, en el que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.

40. El uso según el párrafo 38, en el que la progesterona se administra a una dosis diaria de 50 mg a 200 mg.

41. El uso según uno cualquiera de los párrafos 31 -37, en el que se administra además una segunda composición que comprende bazedoxifeno.

42. El uso según uno cualquiera de los párrafos 38-41, en el que dicha segunda composición que comprende un componente progestogénico o bazedoxifeno es la misma que la composición que comprende el componente de estetrol.

43. El uso según uno cualquiera de los párrafos 31 -42, en el que el componente de estetrol es estetrol, preferiblemente estetrol monohidratado.

44. El uso según uno cualquiera de los párrafos anteriores, en el que la composición se formula como una unidad de dosificación oral.

45. El uso según el párrafo 44, en el que la unidad de dosificación oral se formula para corresponder a una unidad de dosificación diaria.

En los siguientes párrafos numerados del 46 al 53, se describen realizaciones adicionales de la invención.

46. Una unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, que comprende al menos 14, preferiblemente al menos 21, incluso más preferiblemente al menos 28 recipientes para contener formas de dosificación oral sólidas diarias envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente comprende al menos una forma de dosificación oral sólida diaria que comprende aproximadamente 15 mg de estetrol.

47. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 46, en la que la unidad de envasado comprende además al menos 10, preferiblemente 12, más preferiblemente 14 recipientes adicionales para contener formas de dosificación oral diarias, preferiblemente sólidas, envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria, preferiblemente sólida, que comprende un componente progestogénico.

48. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 47, en la que cada uno de los recipientes adicionales para contener las formas de dosificación que comprenden el componente progestogénico están dispuestos visualmente de modo individual junto a un recipiente que contiene una forma de dosificación sólida que comprende estetrol cuando estas dos formas de dosificación sólidas deben administrarse en el mismo día.

49. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según los párrafos 47 o 48, en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.

50. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 49, en la que dicho componente progestogénico es progesterona y en la que cada uno de dichos recipientes adicionales comprende al menos una forma de dosificación oral diaria que comprende aproximadamente 200 mg de progesterona.

51. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 46, en la que la unidad de envasado comprende además el mismo número de recipientes adicionales para contener formas de dosificación oral diarias, preferiblemente sólidas, envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria, preferiblemente sólida que comprende un componente progestogénico, preferiblemente en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona, incluso más preferiblemente en la que dicho componente progestogénico es progesterona y en el que dicho recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria que comprende aproximadamente 100 mg de progesterona.

52. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 46, en la que al menos 10, preferiblemente 12, más preferiblemente 14, de dichas formas de dosificación oral sólidas diarias comprenden además un componente progestogénico.

53. La unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia según el párrafo 46, en la que cada una de dichas formas de dosificación oral sólida diaria comprende además un componente progestogénico.

Los expertos en la técnica comprenderán que las realizaciones descritas en los párrafos numerados del 47 al 53 pueden presentarse de manera equivalente como un kit de piezas que contiene una primera unidad de envasado, por ejemplo, un paquete de blísteres, que contiene las unidades de dosificación oral diaria que comprenden el componente de estetrol, y una segunda unidad de envasado distinta, por ejemplo, un segundo paquete de blísteres distinto, que contiene las unidades de dosificación oral diaria que comprenden el componente progestogénico.

Los expertos en la técnica sabrán además que, dentro del alcance de la presente invención, cada unidad de envasado, por ejemplo, paquete de blísteres, puede estar numerado o marcado de otro modo.

Dentro del alcance de la invención, cada unidad de envasado puede ser un paquete de blísteres sellado con un soporte de cartón, cartulina, lámina de plástico y encerrado en una cubierta adecuada.

En una realización particular de la invención, la unidad de envasado comprende 28 recipientes o un múltiplo de 28 recipientes, tal como 2 a 12 múltiplos de 28 recipientes.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

La expresión "componente de estetrol", tal como se utiliza en este documento, abarca sustancias seleccionadas del grupo que consiste en estetrol, ésteres de estetrol en los que el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1­ 25 átomos de carbono; y combinaciones de los mismos. Incluso más preferiblemente, el componente de estetrol es estetrol (incluidos los hidratos de estetrol). Lo más preferiblemente, el componente de estetrol contenido en la unidad de dosificación es estetrol monohidratado.

El término "estetrol", como se usa en este documento, se refiere a 1,3,5 (10)-estratrien-3,15alfa,16alfa,17beta-tetrol o 15alfa-hidroxiestriol, así como a hidratos de estetrol, por ejemplo, estetrol monohidratado.

La expresión “componente progestogénico” se define como una sustancia que es capaz de desencadenar una respuesta progestogénica in vivo o un precursor que es capaz de liberar dicha sustancia in vivo. Normalmente, los componentes progestogénicos son capaces de unirse a un receptor de progestógenos.

En el contexto de la presente invención, se pueden usar otros compuestos junto con el componente de estetrol para administrar a mujeres que tienen útero. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (“selective estrogen receptor modulators”, SERM) definen una categoría de tales compuestos, que se contemplan como complementos útiles del componente de estetrol en los métodos de la invención. Un SERM preferido para usar en el contexto de la presente invención es el bazedoxifeno.

En los métodos y las composiciones descritos además en el presente documento, debe entenderse que cuando se hace referencia a un "componente progestogénico", dicha referencia incluye SERM y en particular bazedoxifeno.

"Aproximadamente", tal como se usa en este documento, cuando se refiere a un valor medible, tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones de /-10 % o menos, más preferiblemente /-5 % o menos, incluso más preferiblemente /-1 % o menos del valor especificado y desde el valor especificado, en la medida en que tales variaciones son apropiadas para realizar en la invención descrita. Sin embargo, debe entenderse que el valor al que se refiere el modificador "aproximadamente" también se describe específicamente en sí mismo.

La expresión “una cantidad eficaz” se refiere a una cantidad necesaria para obtener un efecto fisiológico. El efecto fisiológico se puede lograr mediante una dosis o mediante dosis repetidas.

El término “perimenopausia”, tal como se usa en este documento (también en el contexto de "mujeres perimenopáusicas" y "sujeto perimenopáusico" y similares) se refiere a un período de vida que comienza aproximadamente de tres a cuatro años antes de la menopausia y termina un año después del último período menstrual. La perimenopausia se caracteriza por ciclos menstruales irregulares persistentes, fluctuaciones extremas en los niveles hormonales, anovulación frecuente y aparición de SVM (como referencia: Harlow et al., Menopause, vol. 19, n.° 4, 2012, “"Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging", véase en particular la figura 2). Durante este período de transición, el énfasis de la atención clínica cambia. Aunque las mujeres todavía necesitan métodos anticonceptivos eficaces durante la perimenopausia, también deben abordarse cuestiones como la pérdida de densidad mineral ósea, los cambios en el ciclo menstrual y la inestabilidad vasomotora. Un número significativo de mujeres también experimenta síntomas depresivos, tales como cambios en el estado de ánimo, irritabilidad y falta de concentración (Bosworth et al., Psychosom Med., 2001, julio-agosto; 63 (4): 603-608, "Depressive symptoms, menopausal status, and climacteric symptoms in women at midlife").

El término "posmenopausia", tal como se usa en este documento (también en el contexto de “mujeres posmenopáusicas” y “sujeto posmenopáusico” y similares) abarca en primer lugar a las mujeres posmenopáusicas espontáneas, es decir, mujeres en las que ha aparecido una menopausia natural definida como el cese permanente de los períodos menstruales, determinada retrospectivamente después de que una mujer haya experimentado 12 meses de amenorrea sin ninguna otra causa patológica o fisiológica obvia. Aparece a una edad promedio de 51,4 años en mujeres normales y es un reflejo del agotamiento folicular ovárico completo o casi completo, con hipoestrogenemia resultante (con niveles de estradiol a menudo por debajo de 20 pg/ml) y concentraciones elevadas de hormona estimulante del folículo (FSH >40 UI/L). El término "posmenopausia" también incluye la menopausia como consecuencia de insuficiencia ovárica prematura, cirugía (ovariectomía, por ejemplo), quimioterapia o radioterapia para el cáncer y ciertas enfermedades (por ejemplo, infecciones o hipotiroidismo).

El término "SVM", tal como se usa en este documento (como alternativa en su forma no abreviada, "síntomas vasomotores"), corresponde a alteraciones termorreguladoras características de la menopausia. Los SVM incluyen sofocos (a veces denominados “acaloramiento”), ataques de sudoración, tales como sudores nocturnos, escalofríos y aumento de la transpiración y palpitaciones. Los SVM son episodios de calor profuso acompañados de sudoración y enrojecimiento, que se experimentan predominantemente alrededor de la cabeza, el cuello, el pecho y la parte superior de la espalda. Como se define más adelante, los SVM se clasifican en las categorías de leves, moderados y graves.

La expresión “síntomas asociados a la menopausia”, tal como se usa en este documento, se utiliza para describir los SVM como se definieron anteriormente, pero también incluye los aspectos emocionales de la transición menopáusica (que incluyen, entre otros, depresión, irritabilidad, cambios en el estado de ánimo, insomnio, alteraciones del sueño, ansiedad y tensión nerviosa) y los aspectos fisiológicos de la transición menopáusica (incluidos, entre otros, dolor articular, pérdida de densidad ósea, infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria, sequedad de la vagina, prolapso uterino, cambios en la textura de la piel, aumento de peso y dispareunia, así como enfermedades cardiovasculares y diabetes).

Tal como se usa en este documento, la expresión "calidad de vida" (y la abreviatura "QoL", “quality of life”) se refieren a un parámetro que puede evaluarse, por ejemplo, mediante el uso de cuestionarios, tales como, a modo de ejemplo y sin limitación, el cuestionario "Menopause Rating Scale" (Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)", Health Qual. Life Outcomes, 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review", Health Qual. Life Outcomes, 2: 45; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? A validation study", Health Qual. Life Outcomes, 2:67; tal como se detalla más a fondo a continuación en el ejemplo 1, sección C) o el cuestionario MENQOL (cuestionario “Menopause-specific Quality of Life (MENQOL)”, Hilditch et al., Maturitas, 1996, A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties, 24(3); pp.161 -175).

Tal como se usa en este documento, "IMC" (o "Índice de masa corporal" en su forma no abreviada) se refiere a un índice relacionado con el peso y la altura de un sujeto, que se calcula dividiendo el peso del sujeto en kilogramos entre la altura del sujeto en metros al cuadrado. Un IMC de 27,3 o más clasifica al sujeto femenino como "con sobrepeso", mientras que un IMC de 30 o más clasifica al sujeto como "obeso".

Determinación de la dosis mínima eficaz

Para determinar la dosis mínima eficaz (DME), en primer lugar, los criterios de selección requerían que los pacientes presentaran al menos 7 SVM moderados a graves/día o al menos 50 SVM moderados a graves/semana en la semana anterior a la aleatorización. En segundo lugar, se incluyó un grupo de placebo de forma doble ciego. En tercer lugar, el número total de pacientes fue tal que se pudo obtener una significación estadística entre los brazos separados del estudio. En cuarto lugar, se tuvo en cuenta el cambio absoluto desde la línea de base en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves. Se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA) basado en el cambio no transformado en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves desde la línea de base. Finalmente, se evaluó el cambio en la gravedad desde la línea de base. Para ello, los sujetos documentaron el sistema de puntuación de gravedad de los SVM de la siguiente manera:

• una puntuación de leve (1) para una sensación de calor sin sudoración;

• una puntuación de moderado (2) para una sensación de calor con sudoración/el sujeto puede continuar la actividad; y

• una puntuación de grave (3) para una sensación de calor con sudoración/que provoca el cese de la actividad.

Además, se atribuyó una puntuación de gravedad de cero a los pacientes que experimentaron un alivio de los SVM del 100 % durante una semana determinada.

A partir de estos registros de puntuación, se calculó la gravedad en la línea de base se calculó teniendo en cuenta solo los SVM moderados y graves, de modo que el número total de SVM moderados durante los 7 días de la semana de referencia se multiplicó por 2 y se agregó al número total de SVM graves durante los 7 días de la semana de línea de base multiplicado por 3. Este total se dividió luego entre el número total de SVM moderados y graves durante la semana de línea de base.

La gravedad en las semanas 4 y 12 se calculó utilizando la siguiente fórmula para cada una de estas semanas:

• el número de SVM leves durante 7 días multiplicado por 1;

• el número de SVM moderados durante 7 días multiplicado por 2;

• el número de SVM graves durante 7 días multiplicado por 3,

y sumando los 3 números resultantes antes de dividir este total entre el número total de SVM leves, moderados y graves durante los 7 días de la semana.

Este método se utilizó para generar los datos incluidos en el ejemplo 1 más adelante, en la sección A. b) “Gravedad de los SVM”.

En una realización alternativa, la gravedad de los SVM se evalúa de la siguiente manera: la gravedad en la línea de base también se calcula teniendo en cuenta solo los SVM moderados y graves, de modo que el número total de SVM moderados durante los 7 días de la semana de línea de base se multiplica por 2 y se suma al número total de SVM graves durante los 7 días de la semana de línea de base multiplicado por 3. Este total se divide luego entre el número total de SVM moderados y graves durante la semana de línea de base.

Sin embargo, la gravedad en las semanas 4 y 12 se calcula utilizando la siguiente fórmula para cada una de estas semanas:

• el número de SVM moderados durante 7 días multiplicado por 2;

• el número de SVM graves durante 7 días multiplicado por 3,

y se suman los 2 números resultantes antes de dividir este total entre el número total de SVM moderados y graves durante los 7 días de la semana.

En otra realización, la puntuación de gravedad se puede calcular de acuerdo con el método descrito en Archer et al., 2014 (A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women, Menopause, 2014, 21 (3); pp. 227­ 235). De acuerdo con este método, se calcula una puntuación de gravedad diaria utilizando la siguiente fórmula para cada día durante 7 días:

• el número de SVM moderados durante 1 día se multiplica por 2;

• el número de SVM graves durante 1 día se multiplica por 3;

• los 2 números resultantes se suman;

• el resultado de la suma se divide a su vez entre el número total de SVM durante el mismo día (moderados y graves). Se aplica la misma fórmula durante 7 días consecutivos, los 7 números resultantes se suman y se dividen entre 7 para calcular la puntuación de “gravedad diaria media semanal” de los SVM moderados a graves.

Además, la expresión "puntuación ponderada semanal de sofocos", tal como se usa en este documento, corresponden a una puntuación que tiene en cuenta la frecuencia y la gravedad que se calculan utilizando la puntuación de gravedad (como se calculó anteriormente): [(1 x n.° de SVM leves) (2 x n.° de SVM moderados) (3 x n.° de SVM graves)] durante un período de 7 días.

Esta puntuación ponderada fue utilizada, por ejemplo, por Notelovitz et al. ("Initial 17fi-Estradiol Dose for Treating Vasomotor Symptoms", Obstetrics and Gynaecology, vol. 95 (5), mayo de 2000, pp. 726-731). Esta puntuación se utilizó para generar los datos incluidos en el ejemplo 1 más adelante, en la sección A. c) “Puntuación ponderada semanal de sofocos”.

En realizaciones alternativas, se puede emplear cualquier combinación de los métodos descritos anteriormente para evaluar la gravedad y/o la frecuencia semanal de SVM.

Terapia de reemplazo de hormonas

La presente terapia normalmente emplea la administración continua del componente de estetrol durante un período de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días.

Cuando la presente terapia se administra a un paciente que se ha sometido a una histerectomía, el componente de estetrol se administra preferiblemente como único ingrediente activo.

Cuando la presente terapia se administra a una paciente no histerectomizada, el componente de estetrol puede administrarse como único ingrediente activo o puede administrarse junto con un componente progestogénico opcional. Dicho componente progestogénico opcional puede administrarse de forma continua (es decir, todos los días además del componente de estetrol) o secuencialmente (secuencialmente significa una administración del componente progestogénico durante, por ejemplo, 10 a 14 días cada mes o durante 14 días cada 3 meses).

Los términos "continuo"/"continuamente", tal como se usan en este documento, significan que los componentes se administran a intervalos relativamente regulares, sin interrupciones (terapéuticamente) significativas. Naturalmente, pueden producirse pequeñas interrupciones que no afecten a la eficacia global del presente método y, de hecho, tales aberraciones están incluidas en la presente invención. En una realización preferida, y de manera más aritmética, se considera que el régimen de administración es continuo si el intervalo más largo entre 2 administraciones posteriores no es más de 3,5 veces mayor que el intervalo medio. Incluso más preferiblemente, dicho intervalo más largo no es más de 2,5 veces, lo más preferiblemente no más de 1,5 veces el intervalo medio.

En una realización, el componente progestogénico opcional se administra a través de una ruta no oral, por ejemplo, usando un dispositivo intrauterino (DIU). En una realización, dicho DIU administra el componente progestogénico levonorgestrel. En una de estas realizaciones, el DIU es el DIU Mirena® o el DIU Levosert®.

En una realización, la presente terapia emplea la administración oral, sublingual, bucal o sublabial del componente de estetrol. Estos últimos 3 modos de administración ofrecen las ventajas de que el componente de estetrol no tiene que pasar por el sistema digestivo y evita la exposición hepática de primer paso. Además, estos modos de administración proporcionan un rápido inicio de acción.

El término "sublingual", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la vía de administración farmacológica por la cual el componente de estetrol se difunde en la sangre a través de los tejidos debajo de la lengua.

El término "bucal", tal como se usa en este documento, se refiere a la vía de administración farmacológica por la cual el componente de estetrol se difunde en la sangre a través de los tejidos del vestíbulo bucal, el área dentro de la boca entre el revestimiento de la mejilla (la mucosa bucal) y los dientes/encías.

El término "sublabial", tal como se usa en este documento, se refiere a la vía de administración farmacológica mediante la cual el componente de estetrol se coloca entre el labio y la encía.

En el presente método, el estetrol y los componentes progestogénicos pueden administrarse en unidades de dosificación separadas. Sin embargo, también es posible y, de hecho, muy conveniente combinar estos dos componentes en una única unidad de dosificación.

En el método según la presente invención, la combinación del componente progestogénico y de estetrol se administra de forma adecuada de forma continua durante un período de al menos 10 días.

La invención se puede reducir adecuadamente a la práctica en forma de una diversidad de métodos de administración que son conocidos por los expertos en la técnica. Entre estos métodos están los métodos que utilizan preparaciones monofásicas, que contienen unidades de dosificación con una cantidad constante del componente de estetrol y del componente progestogénico opcional.

En la realización de la invención en la que se elige la administración secuencial del componente progestogénico, también es posible y conveniente combinar los componentes en una única unidad de dosificación para los días en que se administran los dos componentes.

En una realización de la invención, la terapia de reemplazo hormonal se administra a un sujeto perimenopáusico. En esta realización, el sujeto se beneficiará del alivio de los SVM mediante la administración de la composición de la invención, mientras que simultáneamente se beneficiará de un efecto anticonceptivo. En la población perimenopáusica específica, de hecho, a menudo se requiere anticoncepción, y dado que los SVM aparecen durante este período de la vida, el tratamiento de la invención abordará de modo exclusivo estas dos necesidades en un tratamiento único y simple. En una realización particular de la invención, una terapia de reemplazo hormonal para sujetos perimenopáusicos consiste en administrar cantidades diarias de aproximadamente 15 mg de estetrol junto con cantidades diarias de aproximadamente 3 mg de drospirenona, según un régimen de administración 24/4. Tal como se usa en este documento, un "régimen de administración 24/4" es un régimen de administración monofásico combinado que implica la administración diaria de los ingredientes farmacéuticos activos durante aproximadamente 24 días, seguido de un intervalo libre de administración de aproximadamente 4 días.

En otra realización de la invención, la terapia de reemplazo hormonal se administra a un sujeto posmenopáusico.

En una realización particular de la invención, la terapia de reemplazo hormonal se administra de manera beneficiosa para aprovechar la ausencia de efecto del estado de tabaquismo del sujeto sobre la terapia de la invención. De hecho, se sabe desde hace mucho tiempo que fumar reduce significativamente las concentraciones séricas de estrógenos, como se informó, por ejemplo, en el análisis del estudio clínico de Bjarnason et al. (Bjarnason et al., Climacteric, 2012, Acute and long-term estradiol kinetics in smoking postmenopausal women, 15:5, pp. 449-454), que descubrieron que en el grupo de estrógenos, fumar conduce a niveles significativamente más bajos de estrona en suero y de estradiol en suero en todos los momentos posteriores a la aleatorización, mientras que no se observaron diferencias entre fumadoras y no fumadoras con placebo. Bjarnason et al. concluyen que fumar reduce los estrógenos séricos tanto en la zona de valle como después de 2 h en mujeres posmenopáusicas en tratamiento con estrógenos, que el efecto del tabaquismo sobre las concentraciones de estrógenos se expresa plenamente en las mujeres que fuman diez o menos cigarrillos al día y que la influencia del tabaquismo sobre el metabolismo de la terapia con estrógenos es constante y sin respuesta a la dosis para las intensidades convencionales de tabaquismo.

En esta realización particular, basándose en el sorprendente hallazgo de que la terapia de la invención no se ve afectada por el estado de tabaquismo del sujeto, la terapia de reemplazo hormonal se administra preferiblemente a una población de pacientes que fuma 5 o más cigarrillos al día, a una población de pacientes que fuma 10 o más cigarrillos al día, o a una población de pacientes que fuma 15 o más cigarrillos al día.

En otra realización particular más de la invención, la terapia de reemplazo hormonal se administra de manera beneficiosa para aprovechar la ausencia de efecto del IMC del sujeto sobre la terapia de la invención. De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que, contrariamente a las terapias de reemplazo hormonal de la técnica anterior, la eficacia de la terapia de la invención no se ve afectada por el valor del IMC del sujeto. En esta realización particular, la terapia hormonal de la invención se administra preferiblemente a un sujeto cuyo IMC es 25 o más, 28 o más, 30 o más, 33 o más, 35 o más, 37 o más, o 40 o más. En esta realización particular, la terapia hormonal de la invención se administra preferiblemente a un sujeto con sobrepeso, o a un sujeto obeso.

Se descubrió que la terapia de reemplazo hormonal de la invención es particularmente beneficiosa para aliviar los síntomas asociados con la menopausia, al mismo tiempo que tiene un impacto extremadamente limitado en un gran número de parámetros hepáticos, hemostáticos, endocrinos y metabólicos. De hecho, es cierto que los tratamientos de TRH de la técnica anterior tienen un impacto negativo sobre estos parámetros. De manera sorprendente y muy beneficiosa, se descubrió, por contraste, que el tratamiento de la presente invención no modificaba, o solo modificaba mínimamente, la mayoría de los parámetros.

Composiciones

El componente de estetrol de la presente invención incluye sustancias seleccionadas del grupo que consiste en estetrol, ésteres de estetrol en los que el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1-25 átomos de carbono; y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el componente de estetrol es estetrol (incluidos los hidratos de estetrol). Lo más preferiblemente, el componente de estetrol contenido en la unidad de dosificación es estetrol monohidratado.

El componente de estetrol de la invención se usa en una dosis diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol monohidratado. En otras palabras, cuando el componente de estetrol no es el propio estetrol monohidratado, la dosis diaria del componente de estetrol se ajusta para producir un efecto terapéutico equivalente al de una dosis diaria de 15 mg de estetrol monohidratado.

En una realización particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica según la invención está diseñada para la administración diaria, es decir, representa una unidad de dosificación diaria.

En el caso de la administración oral, la unidad de dosificación oral de acuerdo con la invención es preferiblemente una forma de dosificación sólida o semisólida, tal como comprimidos, cápsulas, sellos, granza, píldoras, polvos y gránulos. La expresión "forma de dosificación sólida o semisólida" también incluye cápsulas que contienen un líquido, por ejemplo, un aceite en el que el presente componente de estetrol y/o el componente progestogénico opcional se disuelve o dispersa. Los comprimidos y las formas de dosificación sólidas y semisólidas equivalentes pueden contener adecuadamente materiales, tales como aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, otros materiales celulósicos y almidón), diluyentes (por ejemplo, lactosa y otros azúcares, almidón, fosfato de dicalcio y materiales celulósicos), agentes disgregantes (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales celulósicos) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos y talco). Estos comprimidos y formas de dosificación sólidas equivalentes pueden prepararse mediante granulación en húmedo, por ejemplo, utilizando una disolución acuosa o una disolución orgánica, así como por compresión directa.

En el caso de la administración sublingual, bucal o sublabial, la composición farmacéutica según la invención es preferiblemente una unidad de dosificación orodispersable.

La expresión "unidad de dosificación orodispersable", tal como se usa en este documento, se refiere a una unidad de dosificación que está diseñada para disgregarse rápidamente en la cavidad oral cuando entra en contacto con la saliva y para dispersar el componente de estetrol en la saliva para que pueda ser absorbido a través del revestimiento de la mucosa de la cavidad bucal.

Cuando la unidad de dosificación es una unidad de dosificación orodispersable, la velocidad de liberación del componente de estetrol desde la unidad de dosificación se puede determinar de manera adecuada usando el ensayo de desintegración según Ph. Eur. 2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") y USP <701 > ("Disintegration"), por ejemplo, utilizando agua como medio de disgregación. Una unidad de dosificación sólida orodispersable de la presente invención, cuando se somete al ensayo de disgregación antes mencionado, típicamente se disgrega en menos de 5 minutos, más preferiblemente en menos de 2 minutos, aún más preferiblemente en menos de 1.5 minutos, aún más preferiblemente en menos de 1 minuto, aún más preferiblemente en menos de 45 segundos, y lo más preferiblemente en menos de 30 segundos.

Cuando la paciente todavía tiene útero, se puede administrar un componente progestogénico opcional además del componente de estetrol.

Los ejemplos de componentes progestogénicos que pueden usarse adecuadamente de acuerdo con la presente invención incluyen: levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-betahidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel, 17-desacetilnorgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilesterol, amgestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de fluorogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol, mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melegestrol, nomegestrol, noretindrona, noretinodrel, norgestrel (incluyendo d-norgestrel y dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17 alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algestona-acetofenida, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogoesterona, 17alfa-etiniltestosterona, 17alfa-etinil-19-nortestosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinilgon-4-en-3-ona oxima, 6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4,9(11)-dien-21,17beta-carbolactona o tanaproget y precursores de estos compuestos que son capaces de liberar estos progestógenos in vivo cuando se usan en el presente método.

Preferiblemente, el componente progestogénico usado en el presente método se selecciona del grupo que consiste en progesterona, drospirenona, didrogesterona, precursores de estos progestógenos y mezclas de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una composición de combinación que comprende un componente de estetrol junto con progesterona.

En una realización, la invención proporciona una composición de combinación que comprende un componente de estetrol junto con drospirenona.

En una realización, la invención proporciona una composición de combinación que comprende un componente de estetrol junto con didrogesterona.

Cuando el componente progestogénico de la invención es drospirenona, se usa preferiblemente a una dosis diaria de 0,5 mg a 10 mg, incluso más preferiblemente de 1 mg a 4 mg.

Cuando el componente progestogénico de la invención es didrogesterona, se usa preferiblemente a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, más preferiblemente a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg.

Cuando el componente progestogénico de la invención es progesterona, se usa preferiblemente a una dosis diaria de 50 mg a 200 mg. En una realización, la progesterona se usa en una dosis diaria de 50 mg a 100 mg cuando se usa de forma continua. En otra realización, la progesterona se usa en una dosis diaria de 100 mg a 200 mg cuando se usa secuencialmente, por ejemplo, cuando se administra durante aproximadamente 14 días cada mes.

Cuando se usa un componente progestogénico diferente, la dosis diaria se ajusta de manera que se produzca el mismo efecto farmacológico que una dosis de 50 mg a 200 mg de progesterona.

En una realización preferida de la invención, la composición combina el componente de estetrol y el componente progestogénico opcional en una única unidad de dosificación, preferiblemente una unidad de dosificación diaria. En una realización más preferida de la invención, dicha unidad de dosificación diaria combinada es una unidad de dosificación diaria combinada oral.

En una realización, la invención proporciona una unidad de dosificación diaria combinada oral que comprende un componente de estetrol y progesterona.

En una realización, la invención proporciona una unidad de dosificación diaria combinada oral que comprende un componente de estetrol y drospirenona.

En una realización, la invención proporciona una unidad de dosificación diaria combinada oral que comprende un componente de estetrol y didrogesterona.

En una realización particular de la invención en la que los sujetos tratados son sujetos perimenopáusicos, las composiciones de la invención se suministran como un kit de partes, en el que, en un envase adecuado, tal como un paquete de blísteres, se suministran unidades de dosificación diarias individuales para un período de administración de unos 28 días. Preferiblemente, dichas unidades de dosificación diarias son unidades de dosificación diaria oral. En una realización preferida para el tratamiento de sujetos perimenopáusicos, se proporciona un kit de partes que contiene 24 unidades de dosificación diarias que comprenden estetrol y drospirenona, además de 4 unidades de dosificación diaria de placebo. En otra realización preferida para el tratamiento de sujetos perimenopáusicos, el kit de partes contiene 24 unidades de dosificación diarias que comprenden cada una aproximadamente 15 mg de estetrol y aproximadamente 3 mg de drospirenona, además de 4 unidades de dosificación diaria de placebo.

En una realización preferida de la invención, la composición combina estetrol a una dosis diaria de aproximadamente 15 mg con progesterona a una dosis diaria de aproximadamente 100 mg.

En otra realización de la invención, el componente de estetrol se administra a una paciente que todavía tiene un útero junto con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), en particular junto con bazedoxifeno. Preferiblemente, el bazedoxifeno se administra a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 50 mg. Más preferiblemente, el bazedoxifeno se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg.

En una realización, la invención proporciona una terapia de combinación que comprende un componente de estetrol junto con bazedoxifeno.

En una realización, la invención proporciona una unidad de dosificación diaria combinada oral que comprende un componente de estetrol y bazedoxifeno.

La presente invención se ha descrito anteriormente con referencia a una serie de ejemplos de realizaciones. Son posibles modificaciones y aplicaciones alternativas de algunas partes o elementos, y estas se incluyen en el alcance de la protección como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Ejemplo 1: Un estudio de búsqueda de dosis para seleccionar la dosis oral diaria de estetrol (E4) para el tratamiento de síntomas vasomotores en mujeres posmenopáusicas

Reclutamiento y duración del estudio:

El reclutamiento fue de aproximadamente 18 meses. La participación de los sujetos individuales fue de hasta 27 semanas: hasta 6 semanas de preselección y lavado, hasta 4 semanas de selección y período preinclusión, hasta 91 días (13 semanas) de tratamiento con E4/placebo, seguido de 2 semanas (14 días) de la terapia con progestina y una visita de seguimiento 1 semana después de completar la terapia con progestina solo en sujetos no histerectomizados. Objetivo principal de eficacia:

Definir la dosis mínima eficaz (DME) de la dosis oral de E4 mediante la evaluación de los cambios en la frecuencia y la gravedad de los síntomas vasomotores (SVM) de moderados a graves.

Metodología:

Este fue un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de búsqueda de dosis. Población sujeto:

Los sujetos elegibles fueron mujeres posmenopáusicas histerectomizadas y no histerectomizadas de entre 40 y 65 años, inclusive, que presentaban al menos 7 sofocos moderados a graves/día o al menos 50 sofocos moderados a graves/semana.

Criterios de diagnóstico e inclusión:

Los sujetos cumplieron con todos los siguientes criterios de inclusión en la visita de aleatorización. Estos criterios se evaluaron durante el período de selección:

1. Mujeres de 40 a 65 años, inclusive, que presenten al menos 7 sofocos moderados a graves/día o al menos 50 sofocos moderados a graves/semana en la semana anterior a la aleatorización.

2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 35,0 kg/m2, inclusive.

3. Estado posmenopáusico definido como niveles de hormona estimulante del folículo (FSH)> 40 UI/L y:

- amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos o,

- amenorrea durante al menos 6 meses con estradiol (E2) <20 pg/mL o,

- se requiere al menos 6 semanas de ooforectomía bilateral posquirúrgica con o sin histerectomía con una copia del informe de patología o una declaración en papel con membrete del médico del sujeto que documente que se extirparon ambos ovarios.

4. Para mujeres no histerectomizadas: útero intacto con un espesor de la bicapa endometrial <5 mm en TVUS. 5. Prueba de embarazo negativa.

6. Buena salud física y mental, a juicio del investigador principal (IP), sobre la base de antecedentes médicos, quirúrgicos y ginecológicos, examen físico, examen ginecológico, laboratorio clínico y signos vitales.

7. El sujeto ha proporcionado un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio.

8. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas por el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los posibles sujetos del estudio se excluyeron si uno de los siguientes criterios de exclusión estaba presente en la visita de aleatorización. Estos criterios se evaluaron durante el período de selección:

1. Para mujeres no histerectomizadas: enfermedad uterina o afección médica que incluye:

a. Espesor de la bicapa endometrial > 5 mm según lo determinado por TVUS;

b. Presencia de fibromas que oscurecen la evaluación del endometrio por TVUS;

c. Antecedente o presencia de cáncer de útero;

d. Presencia de hiperplasia endometrial;

e. Presencia de un pólipo endometrial con epitelio hiperplásico o maligno.

2. Sangrado vaginal no diagnosticado en los últimos 12 meses.

3. Cualquier antecedente de malignidad con la excepción de carcinoma de células basales (excluido si se produjo dentro de los 2 años anteriores) o de células escamosas (excluido si se produjo dentro del año anterior) de la piel. Cualquier hallazgo clínicamente significativo en el examen de mama y/o en la mamografía sospechoso de malignidad de la mama que requiera ensayos clínicos adicionales para descartar cáncer de mama (sin embargo, se permitieron los quistes simples confirmados por ecografía). Nota: Se requería una mamografía de detección a menos que el sujeto tuviera una documentación escrita de una mamografía realizada en los últimos 9 meses.

4. Prueba de Papanicolaou cervical anómala en sujetos no histerectomizados (documentación escrita de la prueba anterior dentro de los 18 meses o prueba en el examen de detección) con evidencia de displasia cervical mayor que una lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL). Se reclutaron mujeres con un diagnóstico de células escamosas atípicas de significancia indeterminada (ASCUS).

5. Presión arterial sistólica (PA) fuera del intervalo de 90 a 140 mmHg, BP diastólica fuera del intervalo de 60 a 90 mmHg y/o frecuencia cardíaca fuera del intervalo de 40 a 100 bpm. Se reclutaron sujetos con hipertensión leve a moderada que estaban controlados con un régimen antihipertensión estable si cumplían con los criterios de inclusión/exclusión.

6. Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el ECG de 12 derivaciones de selección.

7. Antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial o venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho, etc.), antecedentes de coagulopatía conocida o factores de coagulación anómalos.

8. Diabetes mellitus con mal control glucémico en los últimos 6 meses evaluado por unos valores de laboratorio de glucosa fuera de los intervalos normales y hemoglobina glucosilada superior al 7 %.

9. La dislipoproteinemia predispone al sujeto a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (“atherosclerotic cardiovascular disease”, ASCVD). Si un sujeto tenía una puntuación de ASCVD a los 10 años > 5 % calculado mediante el estimador de riesgo de ASCVD (guía de evaluación de riesgo cardiovascular ACC/AHA, 2013), no se la incluyó en el ensayo. En todos los casos, un nivel de colesterol LDL > 190 mg/dL o un nivel plasmático de triglicéridos > 400 mg/dL fueron excluyentes.

Si un sujeto estaba recibiendo una terapia para reducir los lípidos, su tratamiento tenía que estarse desarrollando a una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la selección y se debían utilizar los mismos criterios de elegibilidad.

10. Fumar >10 cigarrillos/día o usar de >1 ml/día de líquido que contenga nicotina para cigarrillos electrónicos. 11. Presencia o antecedentes de enfermedad de la vesícula biliar, a menos que se haya realizado una colecistectomía.

12. Lupus eritematoso sistémico.

13. Esclerosis múltiple.

14. Enfermedad hepática aguda o crónica.

15. Insuficiencia renal aguda o crónica, incluida la insuficiencia renal grave.

16. Trastornos tiroideos no controlados.

17. El sujeto tiene antecedentes de depresión mayor o trastorno de estrés postraumático (PTDE) dentro de los 2 años, o antecedentes de otro trastorno psiquiátrico mayor en cualquier momento (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, etc.).

18. El uso de fármacos que contienen estrógeno o progestina. Se requiere un período de lavado antes del período preinclusión en caso de uso de:

a. Productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles): lavado de al menos 4 semanas;

b. Estrógeno o estrógeno/progestina transdérmico: lavado de al menos 4 semanas;

c. Estrógeno y/o progestina orales: lavado de al menos 4 semanas;

d. Terapia de progestina intrauterina: lavado de al menos 4 semanas;

A los usuarios actuales de implantes de progestina o de terapia con fármacos inyectables de estrógeno solo no se les permitió participar a menos que el tratamiento se hubiera detenido hace más de 3 meses. Los usuarios actuales de la terapia con gránulos de estrógeno o la terapia con fármacos inyectables de progestina no pudieron participar a menos que el tratamiento se hubiera detenido hace más de 6 meses.

19. El uso de tratamientos no hormonales para reducir los sofocos. Se requirió un período de lavado de 1 semana antes del período preinclusión en el caso del uso de tratamientos no hormonales recetados y de venta libre (“over-thecounter “, OTC) para los sofocos (tales como los antidepresivos paroxetina, escitalopram, venlafaxina, desvenlafaxina y clonidina; o fitoestrógenos, cohosh negro, etc.). Si uno de estos tratamientos se estaba tomando concomitantemente con un fármaco que contenía estrógeno o progestina, los períodos de lavado se pueden combinar y no tienen que ser secuenciales.

20. El uso de una medicación que puede afectar el resultado de los criterios de valoración de los SVM dentro de los 28 días anteriores al período preinclusión. Esto incluye, pero no se limita a: ISRS [inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina], IRSR [inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina], fármacos dopaminérgicos o antidopaminérgicos o gabapentina.

21. Antecedentes o presencia de alergia al producto en investigación o fármacos de esta clase, o antecedentes de alergia al fármaco u otro tipo de alergia que, en opinión del investigador, contraindica la participación del sujeto. 22. Antecedentes o presencia de alergia o intolerancia a cualquier componente del producto en investigación.

23. Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o sustancias en los 12 meses según lo determinado por el Investigador, es decir, el sujeto consumió alcohol en exceso, abusó de fármacos o tenía una condición que podría comprometer la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio en opinión del Investigador.

24. Empleados del patrocinador o de la organización de investigación contratada (OIC), o personal del departamento del Investigador y familiares asociados con este estudio.

25. Sujetos con porfiria y sujetos con antecedentes conocidos o sospechados de una enfermedad sistémica clínicamente significativa, trastornos médicos inestables, enfermedad potencialmente mortal o neoplasias malignas actuales que supongan un riesgo para el sujeto en opinión del investigador.

26. Participación en otro estudio clínico de fármacos en investigación dentro de 1 mes (30 días) o haber recibido un fármaco en investigación dentro de los últimos 3 meses (90 días).

27. El investigador lo considera inadecuado por cualquier motivo.

Numero de sujetos:

Principio de intención de tratar

Este principio afirma que el efecto de una política de tratamiento se puede evaluar mejor evaluando sobre la base de la intención de tratar a un sujeto (es decir, el régimen de tratamiento planificado) en lugar del tratamiento real administrado. Tiene la consecuencia de que los sujetos asignados a un grupo de tratamiento deben ser seguidos, evaluados y analizados como miembros de ese grupo, independientemente de su cumplimiento del curso de tratamiento planificado.

Además, el principio de intención de tratar implica que el análisis primario debe incluir a todos los sujetos aleatorizados. La conservación de la aleatorización inicial en el análisis es importante para prevenir el sesgo y proporcionar una base segura para los ensayos estadísticos. En muchos ensayos clínicos, el uso del conjunto de análisis completo proporciona una estrategia conservadora. En muchas circunstancias, también puede proporcionar estimaciones de los efectos del tratamiento que es más probable que reflejen los observados en la práctica posterior.

En el presente estudio, el grupo de intención de tratar incluyó un total de 257 pacientes.

Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a uno de los 5 brazos de tratamiento en una proporción de 1:1:1:1:1. La aleatorización se estratificó por centro.

Visitas de estudio:

Producto de ensayo y terapia de referencia, dosis y modo de administración

Todos los tratamientos (estetrol, en adelante, E4, [2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg] cápsula) se administraron una vez al día (QD) por vía oral durante al menos 12 semanas consecutivas hasta que se realizaron las últimas evaluaciones biológicas (día 91 como máximo).

Placebo, 1 cápsula administrada QD por vía oral durante al menos 12 semanas consecutivas hasta que se hayan realizado las últimas evaluaciones biológicas (día 90 como máximo).

Si durante el transcurso del ensayo, se detectó un espesor de la bicapa endometrial > 15 mm en TVUS y/o fue notificado un sangrado uterino anormal (a juicio del ginecólogo a la luz de la terapia con estrógenos) por una mujer no histerectomizada, esta se sometió a una biopsia de endometrio y se trató con progestina (10 mg de didrogesterona) una vez al día hasta el final de la semana 11 de forma secuencial (es decir, un período de tratamiento con progestina de 14 días seguido de una pausa del tratamiento con progestina de 14 días) además del tratamiento con E4/placebo. Si la biopsia endometrial mostró hiperplasia endometrial, la participación del sujeto se detuvo inmediatamente y el tratamiento de la hiperplasia se realizó según las pautas locales. Si volvía a producirse un sangrado uterino anómalo después de una primera biopsia endometrial normal, se realizó un examen ginecológico completo y una TVUS. Si fuera necesario a juicio del ginecólogo, se realizó una segunda biopsia endometrial. Después del período de tratamiento con E4/placebo, todos los sujetos no histerectomizados (incluidos los que habían recibido la progestina previamente) recibieron terapia con progestina durante 14 días con 10 mg de didrogesterona QD.

Resultados

A. Parámetros vasomotores para cada uno de los 5 grupos de tratamiento

a. Frecuencia de SVM

i. Cambio absoluto (cambio medio desde la línea de base) en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves

a) Semana a semana para cada grupo

Para analizar los datos registrados en este estudio, los grupos de tratamiento se han comparado mediante un ANCOVA (análisis de covarianza) con respecto al cambio en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves desde la línea de base hasta las semanas 4 y 12. El modelo ANCOVA incluye tratamiento (“trt1”) y centro de estudio (“SITEPOOL”) como efecto fijo y línea de base (“base”) como covariable.

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

Tras la revisión, se consideró que el efecto debido al centro de estudio no era muy importante y se realizó un segundo ANCOVA sin contabilizar los centros de estudio.

Sin efecto de sitio

c) La siguiente tabla presenta el cambio medio desde la línea de base por semana y tratamiento.

Sin efecto de sitio

Todas los ensayos estadísticos están respaldados por la presentación de la media ajustada por mínimos cuadrados (media ajustada por MM: la media del grupo después de haber controlado una covariable; también denominada media marginal o media marginal estimada) e intervalos de confianza del 95 % para los respectivos efectos del tratamiento. Estas medias ajustadas por MM e intervalos de confianza se basan en los modelos estadísticos utilizados para el análisis. Los intervalos de confianza implican que, si se muestrea la misma población en numerosas ocasiones y se realizan estimaciones de intervalo en cada ocasión, los intervalos resultantes incluirían el parámetro de población real en aproximadamente el 95 % de los casos.

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

Sin efecto de sitio

A partir de estas tablas, se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia casi estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (valor p de 0,10653 en el primer análisis estadístico y de 0,06834 en el análisis sin sitio agrupado) y a las 12 semanas (valor p de 0,10838 en el primer análisis estadístico, y de 0,07057 en el análisis sin sitio agrupado).

ii. Cambio relativo (% desde la línea de base) en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves

a) Semana a semana para cada grupo

En esta tabla, se puede ver que la dosis diaria de 15 mg produjo una reducción de más del 80 % en la frecuencia de SVM de moderados a graves en comparación con la línea de base.

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

c) La siguiente tabla presenta el cambio relativo medio (%) desde la línea de base por semana y tratamiento.

Sin efecto de sitio

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

En esta tabla se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia estadísticamente significativa con el placebo a las 12 semanas (valor p de 0,03771) y una diferencia casi estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (valor p de 0,05622).

Es particularmente sorprendente observar los valores p bajos obtenidos para la dosis de 15 mg en comparación con los valores p elevados obtenidos para la dosis de 10 mg.

Sin efectos de sitio

En esta tabla se puede ver que en el análisis estadístico sin tener en cuenta los efectos en el sitio, la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (p = 0,03206) y a las 12 semanas (p = 0,02210).

Es particularmente sorprendente observar los valores p bajos obtenidos para la dosis de 15 mg en comparación con los valores p elevados obtenidos para la dosis de 10 mg.

iii. Cambios de frecuencia en grupos de respondedores en la frecuencia semanal de SVM moderados a graves

La frecuencia de los SVM también se estudió agrupando a los pacientes según su grado de respuesta. Se preparó un primer grupo de pacientes que mostraban una respuesta del 50 % o más (cambio relativo desde la línea de base). Según este análisis, en la semana 12, el grupo de dosis diaria de 15 mg contiene 91,8 % de respondedores, mientras que el grupo de placebo contiene 65,5 % de respondedores. La diferencia entre estos dos grupos tiene un valor p por debajo de 0,01, mientras que la diferencia entre el grupo de dosis diaria de 10 mg y el grupo de placebo no es estadísticamente significativa (valor p > 0,1).

Se preparó un segundo grupo de pacientes que mostraban una respuesta del 75 % o más. Según este análisis, en la semana 12, el grupo de dosis diaria de 15 mg contiene 77,6 % de respondedores, mientras que el grupo de placebo contiene 43,6 % de respondedores. La diferencia entre estos dos grupos tiene un valor p por debajo de 0,001, mientras que la diferencia entre el grupo de dosis diaria de 10 mg y el grupo de placebo no es estadísticamente significativa (valor p > 0,05).

b. Gravedad de los SVM

i. Cambio absoluto (cambio medio desde la línea de base) en la gravedad semanal de SVM de moderados a graves

a) Semana a semana para cada grupo

Con el fin de analizar mejor los datos registrados en este estudio, los grupos de tratamiento se han comparado utilizando un ANCOVA (análisis de covarianza) con respecto al cambio en la gravedad de SVM moderados a graves desde la línea de base a SVM leves, moderados y graves en la semana 4 y semana 12 para cada tratamiento activo frente al placebo. A las mujeres que experimentaron un alivio del 100 % de los SVM en la semana 4 y/o la semana 12, se les atribuyó un valor de cero. El modelo ANCOVA incluye el tratamiento (“trt1”) como efecto fijo y la línea de base (“base”) como covariable.

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

c) La siguiente tabla presenta el cambio medio desde la línea de base por semana y tratamiento.

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

En esta tabla se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (valor p de 0,0486) y a las 12 semanas (valor p de 0,0489). Por tanto, la dosis de 15 mg mejora significativamente la gravedad de los SVM en las semanas 4 y 12 en comparación con el placebo.

También para el parámetro de gravedad, la diferencia entre las dosis de 10 mg y 15 mg es impresionante: esto se refleja en primer lugar en los cambios medios desde la línea de base presentados en la tabla de la sección c) anterior, en la que, por ejemplo, a las 12 semanas, la media ajustada por MM para 10 mg es -0,69 (en comparación con -0,66 encontrado para el grupo de placebo), mientras que es -1,04 para el grupo de dosis diaria de 15 mg. Esta clara diferencia se refleja en una mejora de casi 8 veces en el valor p a las 4 semanas cuando se cambia de 10 mg a 15 mg por día, y una mejora de más de 20 veces en el valor p a las 12 semanas cuando se cambia de 10 mg a 15 mg por día.

ii. Cambio relativo (% desde la línea de base) en la gravedad semanal de los SVM de moderados a graves. a) Semana a semana para cada grupo

En esta tabla, se puede ver que la dosis diaria de 15 mg produjo una reducción de más del 40 % en la gravedad de los SVM moderados a graves en comparación con la línea de base.

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

c) La siguiente tabla presenta el cambio relativo medio desde la línea de base por semana y tratamiento.

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

En esta tabla se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia casi estadísticamente significativa con el placebo a las 12 semanas (valor p de 0,0568). La dosis diaria de 15 mg mejora la gravedad de los SVM en las semanas 4 y 12 en comparación con el placebo, mientras que la dosis diaria de 10 mg en este caso de nuevo apenas se distingue del placebo, especialmente a las 12 semanas.

c. Puntuación ponderada semanal de sofocos

i. Cambio absoluto (cambio medio desde la línea de base) en la puntuación ponderada semanal

a) Semana a semana para cada grupo

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

c) La siguiente tabla presenta el cambio medio desde la línea de base por semana y tratamiento.

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

ii. Cambio relativo (% desde la línea de base) en la puntuación ponderada semanal a) Semana por semana para cada grupo

b) Significancia de las covariables

La siguiente tabla presenta una comparación de todos los grupos de tratamiento.

c) La siguiente tabla presenta el cambio relativo medio desde la línea de base por semana y tratamiento.

d) La siguiente tabla presenta las diferencias con el placebo por semana y tratamiento.

En esta tabla se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (valor p de 0,0267) y a las 12 semanas (valor p de 0,0276).

Es particularmente sorprendente observar los valores p bajos obtenidos para la dosis de 15 mg en comparación con los valores p elevados obtenidos para la dosis de 10 mg.

B. Parámetros vasomotores para los grupos de 10 mg y 15 mg en comparación con el placebo y las dosis ineficaces (2,5 mg y 5 mg) agrupadas

Basándose en los resultados observados en la sección A anterior, se hizo evidente que las dos dosis más bajas ensayadas (2,5 mg por día y 5 mg por día) no mostraron eficacia. Se preparó así un análisis adicional de los resultados, en el que los datos de estas dos dosis se agruparon con la dosis de placebo y se compararon con las dosis de 10 mg y 15 mg.

1. Cambio relativo (% desde la línea de base) en la frecuencia semanal de los SVM moderados a graves

a) Semana a semana para cada grupo

b) Significancia de las covariables

c) Comparaciones por pares con el placebo (incluidas las dosis ineficaces de 2,5 mg y 5 mg)

d) Diferencias con el placebo (incluidas las dosis ineficaces de 2,5 mg y 5 mg)

Como ya se mencionó en la sección A) anterior, es particularmente sorprendente observar los valores p bajos obtenidos para la dosis diaria de 15 mg en comparación con los valores p elevados obtenidos para la dosis diaria de 10 mg, lo que demuestra el alivio exclusivo obtenido con la dosis diaria de 15 mg.

2. Cambio relativo (% desde la línea de base) en la puntuación ponderada semanal de los sofocos:

a) Semana a semana para cada grupo

b) Significancia de las covariables

c) Comparaciones por pares con el placebo (incluidas las dosis ineficaces de 2,5 mg y 5 mg)

d) Diferencias con el placebo (incluidas las dosis ineficaces de 2,5 mg y 5 mg)

Como ya se mencionó en la sección A) anterior, se puede ver que la dosis diaria de 15 mg genera una diferencia estadísticamente significativa con el placebo a las 4 semanas (valor p de 0,00178) y a las 12 semanas (valor p de 0,00097).

De nuevo, es particularmente sorprendente observar los valores p bajos obtenidos para la dosis de 15 mg en comparación con los valores p elevados obtenidos para la dosis de 10 mg.

C. Escala de calificación de la menopausia

La escala de calificación de la menopausia (“Menopause Rating Scale”, MRS) es una escala de calidad de vida relacionada con la salud que permite medir la gravedad de las quejas relacionadas con la edad/menopausia mediante la calificación de un perfil de síntomas (Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)", Health Qual. Life Outcomes, 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review", Health Qual Life Outcomes, 2: 45; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? A validation study", Health Qual. Life Outcomes, 2:67).

La puntuación aumenta punto a punto con el aumento de la gravedad de las quejas percibidas subjetivamente en cada uno de los 11 elementos (gravedad expresada en 0 a 4 puntos en cada elemento). Al marcar estas 5 posibles casillas de "gravedad" para cada uno de los elementos del cuestionario, la encuestada proporciona su percepción personal. La puntuación total de MRS varía entre 0 (asintomático) y 44 (grado más alto de quejas). Las puntuaciones mínimas/máximas varían entre tres dimensiones dependiendo del número de quejas asignadas a la dimensión respectiva de los síntomas (Heinemann et al., 2003, Health Qual. Life Outcomes, 1:28):

1. síntomas psicológicos: 0 a 16 puntos de puntuación (4 síntomas: deprimido, irritable, ansioso, agotado);

2. síntomas somatovegetativos: 0 a 16 puntos (4 síntomas: sudoración/acaloramiento, problemas cardíacos, trastornos del sueño, problemas de articulaciones y músculos);

3. síntomas urogenitales: 0 a 12 puntos (3 síntomas: problemas sexuales, molestias urinarias, sequedad vaginal).

Puntuación total de MRS

La escala de calificación de la menopausia (MRS) apunta a una mejora general en la calidad de vida, con el efecto más fuerte para la dosis de 15 mg. A esta dosis, se observó un efecto estadísticamente significativo en comparación con el placebo en la semana 4, con un valor p de 0,0113 y se observó un efecto casi estadísticamente significativo en la semana 12, con un valor p de 0,0694.

D. Síntomas genitourinarios (SGM)

Se registró el cambio desde la línea de base hasta la semana 12 en los siguientes síntomas del SGM (autoevaluación del sujeto con AVV):

a) Sequedad vaginal (sensación de sequedad o ardor en la vagina; ninguna = 0 leve = 1, moderada = 2 o grave = 3):

* p<0,05 frente al placebo en la semana 12.

b) Irritación/picazón vaginal y/o vulvar (sensación de irritación anómala o condición sensible en la vagina; ninguna = 0, leve = 1, moderada = 2 o grave = 3):

c) Disuria (sensación de dolor o dificultad para orinar; ninguna = 0, leve = 1, moderada = 2 o grave = 3):

d) Dolor vaginal asociado con la actividad sexual (sensación de dolor durante las relaciones sexuales ninguno = 0, leve = 1, moderado = 2 o intenso = 3):

e) Sangrado vaginal asociado con la actividad sexual (pérdida de sangre con las relaciones sexuales; presencia = 1 frente a ausencia = 0):

#Algunos pacientes no tuvieron actividad sexual

La evolución de los síntomas de la AVV apunta a una mejora general, con el efecto más fuerte para la dosis diaria de 15 mg. Para el dolor vaginal asociado con la actividad sexual, se observan diferencias significativas con el placebo con las dosis de 5, 10 y 15 mg diarios con valores p de 0,0246, 0,0004 y 0,0006, respectivamente. Sin embargo, la sequedad vaginal, que generalmente se considera el síntoma más molesto, solo mejora significativamente con la dosis diaria de 15 mg, con un valor p de 0,0291.

E. Mediciones relacionadas con los efectos secundarios del tratamiento

1. Número de pacientes con biopsias

2. Acontecimientos adversos (AA)

Se puede ver en la tabla anterior que los pacientes del grupo de 15 mg presentan menos AADT que los pacientes del grupo de 10 mg. En el grupo de 10 mg de pacientes que tenían AA, la media fue de 3,2 Aa por paciente. En comparación, en el grupo de 15 mg, los pacientes que tenían AA tenían una media de 2,6 AA. A nivel global, esos datos demuestran que la dosis diaria de 15 mg proporciona un alivio significativo de los SVM sin generar AA adicionales para los pacientes. Además, hubo menos requisitos de biopsias en el grupo de 15 mg por día que en el grupo de 10 mg por día.

Esto se confirma con el siguiente análisis estadístico. Utilizando un modelo de regresión de Poisson con un efecto aleatorio para el paciente y el grupo de tratamiento como covariable para modelar el recuento de AADT en los diferentes grupos de tratamiento, se puede demostrar que no hay diferencia estadística entre los grupos de tratamiento (valor p de 0,099). En segundo lugar, se utilizó un ensayo de chi-cuadrado para evaluar si la prevalencia de pacientes que informaron de AADT en cada grupo de tratamiento fue similar. No se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento (valor p de 0,575).

3. Pacientes que abandonan el estudio

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1 Una composición para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, en la que dicha composición comprende un componente de estetrol y en la que dicha composición se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 15 mg de estetrol.
2. 2. - La composición para usar de la reivindicación 1, en la que se usa además una segunda composición que comprende un componente progestogénico.
3. 3. - La composición para usar de la reivindicación 2, en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.
4. 4. - La composición para usar de la reivindicación 2, en la que la progesterona se administra a una dosis diaria de 50 mg a 200 mg.
5. 5. - La composición para usar de la reivindicación 1, en la que se usa además una segunda composición que comprende bazedoxifeno.
6. 6. - Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en la que dicha segunda composición que comprende un componente progestogénico o bazedoxifeno es la misma que la composición que comprende el componente de estetrol.
7. 7. - Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en la que el componente de estetrol es estetrol, preferiblemente estetrol monohidratado.
8. 8. - Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se formula como una unidad de dosificación oral.
9. 9. - La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que la unidad de dosificación oral se formula para corresponder a una unidad de dosificación diaria.
10. 10. - Una unidad de envasado para su uso en el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, que comprende al menos 21, preferiblemente al menos 28 recipientes para contener formas de dosificación oral sólidas diarias envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente comprende al menos una forma de dosificación oral sólida diaria que comprende aproximadamente 15 mg de estetrol.
11. 11. - La unidad de envasado para usar según la reivindicación 10, en la que la unidad de envasado comprende además al menos 10, preferiblemente 12, más preferiblemente 14 recipientes adicionales para contener formas de dosificación oral diarias, preferiblemente sólidas, envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria, preferiblemente sólida, que comprende un componente progestogénico.
12. 12. - La unidad de envasado para usar según la reivindicación 11, en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona.
13. 13. - La unidad de envasado para usar según la reivindicación 12, en la que dicho componente progestogénico es progesterona y en la que cada uno de dichos recipientes adicionales comprende al menos una forma de dosificación oral diaria que comprende aproximadamente 200 mg de progesterona.
14. 14. - La unidad de envasado para usar según la reivindicación 10, en la que la unidad de envasado comprende además el mismo número de recipientes adicionales para contener formas de dosificación oral diarias, preferiblemente sólidas, envasadas por separado y extraíbles individualmente, en la que cada recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria, preferiblemente sólida, que comprende un componente progestogénico, preferiblemente en la que dicho componente progestogénico se selecciona de drospirenona, progesterona y didrogesterona, incluso más preferiblemente en la que dicho componente progestogénico es progesterona y en la que dicho recipiente adicional comprende al menos una forma de dosificación oral diaria que comprende aproximadamente 100 mg progesterona.
15. 15. - La unidad de envasado para usar según la reivindicación 10, en la que cada una de dichas formas de dosificación oral diarias sólidas comprende además un componente progestogénico.