ES2909566T3 - Método para la fabricación de delmopinol y de sus intermedios - Google Patents

Método para la fabricación de delmopinol y de sus intermedios Download PDF

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Faveri Carla De
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Abstract

Un procedimiento para fabricar delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) se convierte en 1-halo-4-propilheptano. (V) por hidrogenación catalítica **(Ver fórmula)** X = Cl, Br o I.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la fabricación de delmopinol y de sus intermedios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1 -ol y a la fabricación de intermedios útiles en dicho procedimiento.
La invención también se refiere a intermedios en dicho procedimiento, es decir, 1-cloro-4-propilhept-3-eno y 1-yodo-4-propilhept-3-eno.
Antecedentes de la invención
El compuesto 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol (CAS 79874-76-3) con la denominación DCI delmopinol fue divulgado por primera vez por Ferrosan en el documento EP0038785 y tiene la estructura molecular representada a continuación.
Figure imgf000002_0001
El delmopinol se utiliza en el tratamiento de la gingivitis, la prevención de la formación de placa y para la higiene oral en general. Es un componente activo en líquidos de enjuague bucal y pasta de dientes para su uso en seres humanos y también se usa en el mantenimiento de la salud oral en animales tal como se describe en el documento WO 2007/099302.
Se han divulgado varios métodos para la síntesis de delmopinol (p. ej. el documento WO 90/14342 y el documento WO 2007/091009) y un método que puede aplicarse de manera industrial divulgado en el documento WO 2007/057681. Este último divulga un procedimiento donde se obtiene delmopinol por reacción de oxazolidin[2,3-c]morfolina con un compuesto de Grignard R1MgX donde X es un halógeno seleccionado de Cl, Br e I y R1 es un resto alquilo o arilo. El documento WO 2007/057681 divulga más específicamente la reacción de oxazolidin[2,3-c]morfolina con un reactivo de Grignard preparado a partir de 1 -halo-4-propilheptano (en particular 1 -bromo-4-propilheptano), para obtener delmopinol.
El documento WO 2007/057681 describe la preparación de 1-halo-4-propilheptano mediante halogenación de 4-propilheptan-1-ol. En particular, menciona la preparación de 1-bromo-4-propilheptano por tratamiento con bromuro de hidrógeno acuoso. La preparación de 4-propilheptan-1-ol se obtiene según Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 693, 90­ 98 que describe la síntesis de 4-propilheptan-1 -ol en cuatro etapas con un rendimiento global del 58% a partir de ybutirolactona, que es una sustancia controlada con restricciones de uso. En otro procedimiento descrito en Justus Liebigs Ann. Chem. 1965, 685, 89-96 se obtiene 4-propilheptan-1 -ol a partir de 4-propilhept-3-eno con un rendimiento molar de sólo el 15%. Biochemistry 2007, 46, 10365-10372 notifica la preparación de 4-propilheptan-1 -ol en tres etapas a partir de 2-propil-1 -pentanol con un rendimiento global del 34%.
La preparación de 4-propilheptan-1 -ol usando los métodos descritos en la bibliografía no es sencilla y se logra a través de procedimientos de varias etapas. Todos los métodos presentan bajo rendimiento, alto coste o uso de materiales que no están comercialmente disponibles o cuyo uso está restringido con el consiguiente impacto en el coste global del delmopinol.
Por lo tanto, existe la necesidad dentro del campo de encontrar procedimientos mejorados para la preparación del intermedio 1 -halo-4-propilheptano para producir delmopinol. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos que sean seguros y rentables y que proporcionen 1-halo-4-propilheptano en una calidad adecuada para la producción de delmopinol y que sean fácilmente aplicables a escala industrial.
Por lo tanto, está dentro del alcance de la presente invención proporcionar un método para la producción de 1-halo-4-propilheptano adecuado para el uso en la fabricación de delmopinol de alta pureza.
Compendio de la invención
En una realización, la invención proporciona un procedimiento para fabricar delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) se convierte en 1-halo-4-propilheptano (V) por hidrogenación catalítica. En una realización, dicho 1-halo-propilheptano se convierte posteriormente en haluro de propilheptano magnesio, que luego se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para obtener delmopinol.
Figure imgf000003_0001
seguido opcionalmente por reacción con un ácido apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol.
En una realización, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de 1-halo-4propilhept-3-eno
Figure imgf000003_0002
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
En el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende delmopinol, en donde dicho delmopinol se obtiene directamente mediante el procedimiento descrito anteriormente. Dicha composición farmacéutica puede ser para su uso humano o veterinario.
La invención se refiere además al intermedio 1-cloro-4-propilhept-3-eno y 1-yodo-4-propilhept-3-eno y su uso en la fabricación de delmopinol.
Definiciones
A lo largo de la solicitud, el término "delmopinol" pretende incluir cualquier forma del compuesto, tal como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable. Se hace mención particular a la sal clorhidrato. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas anhidras y formas solvatadas tales como hidratos. Las formas anhidras y los solvatos incluyen formas amorfas y cristalinas. El término "delmopinol" abarca el racemato y los enantiómeros puros y mezclas de los enantiómeros en cualquier relación.
En el presente contexto, el término "halo" indica bromo o cloro o yodo. En una realización preferida, "halo" indica cloro. En el presente contexto, el compuesto "1-halo-4-propilhept-3-eno" indica 1-bromo-4-propilhept-3-eno, 1-cloro-4-propilhept-3-eno o 1-yodo-4 -propilhept-3-eno.
En el presente contexto, el término "alquilo C1-4" indica un alquilo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, 1 -metilpropilo y 2-metilpropilo. En una realización preferida, "alquilo C1-4" indica metilo.
En el presente contexto, el término HX indica un ácido halogenhídrico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno.
En el presente contexto el término "pureza" indica el porcentaje por área del producto determinado por un método cromatográfico, tal como la cromatografía gas-líquido, GC.
En el presente contexto, el término "ensayo" indica el porcentaje en peso del producto en una mezcla determinada mediante, p. ej. valoración potenciométrica.
En el presente contexto, el término "conversión" indica el grado de transformación de un sustrato en una reacción dada.
En el presente contexto, el término "selectividad" indica la relación del producto deseado frente a la suma del producto deseado y los subproductos de una reacción dada.
Las sales farmacéuticamente aceptables en el presente contexto pretenden indicar sales no tóxicas, es decir, fisiológicamente aceptables. El término sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, sacarina y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico y ácido bencenosulfónico. Algunos de los ácidos enumerados anteriormente son di- o triácidos, es decir, ácidos que contienen dos o tres hidrógenos ácidos, tal como el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido fumárico y el ácido maleico. En una realización, se forma una sal farmacéuticamente aceptable con ácido clorhídrico. Pueden encontrarse ejemplos adicionales de ácidos y bases útiles para formar sales farmacéuticamente aceptables, p. ej. en Stahl y Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceuticals salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Descripción detallada de la invención
Los inventores han encontrado un procedimiento eficaz y rentable para la fabricación de 1-halo-4-propilheptano útil como intermedio en la producción de delmopinol, 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol.
En un procedimiento que puede aplicarse de manera industrial para la fabricación de delmopinol, se prepara 1-halo-4-propilheptano por halogenación de 4-propilheptan-1-ol (documento WO 2007/057681). Sin embargo, la síntesis del intermedio 4-propilheptan-1 -ol tiene algunas desventajas tal como se describe en la sección de antecedentes.
Los inventores de la presente invención encontraron un método nuevo y eficaz para fabricar el intermedio 1-halo-4-propilheptano (V) pasando por el intermedio 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) tal como se representa en el esquema 1 a continuación. Los inventores han identificado condiciones de hidrogenación que permiten obtener 1-halo-4-propilheptano por reducción de 1 -halo-4-propilhept-3-eno con deshalogenación limitada, es decir, con alta selectividad. Los inventores también encontraron que este procedimiento es particularmente eficaz cuando X es Cl.
Esquema 1
Figure imgf000004_0001
Los haluros homoalílicos en general (como el 1-halo-4-propilhept-3-eno) pueden ser propensos a la deshalogenación y, por lo tanto, se esperaría que esta ruta de síntesis fuera menos atractiva.
Science 1966, 152, 1516-1517 describe la preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno a partir de heptan-4-ona y bromoacetato de etilo en cuatro etapas que dan como resultado un rendimiento global de solo el 38%. Una síntesis más sencilla de 1-bromo-4-propilhept-3-eno se describe en Tetrahedron Letters 1973, 36, 3459-3462 y en Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1975,41,1068-1070 en donde se sintetizó 1 -bromo-4-propilhept-3-eno en dos etapas y se obtuvo con rendimientos del 80% y el 64%. El método comprende la transposición ácida de alcoholes de ciclopropilo obtenidos por reacción de un derivado de ciclopropanocarbonilo adecuado con bromuro de propilmagnesio. El procedimiento se representa en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Figure imgf000004_0002
Además de la hidrogenación de 1-halo-4-propilhept-3-eno a 1-halo-4-propilheptano, los inventores han encontrado mejores condiciones para la fabricación del 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV ) según el esquema 3.
Esquema 3
Figure imgf000005_0001
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
Una forma de lograr el compuesto (IV) según el esquema 3 es cuando H+ es un ácido halogenhídrico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, preferiblemente cloruro de hidrógeno. Se hace reaccionar un derivado de ciclopropanocarbonilo (I) con un haluro de propilmagnesio (II) para dar 4-ciclopropilheptan-4-ol (III). A continuación, el alcohol (III) se trata con un ácido halogenhídrico adecuado para proporcionar el 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) deseado.
Los derivados de ciclopropanocarbonilo adecuados incluyen ésteres de alquilo C1-4 de ácido ciclopropanocarboxílico, preferiblemente ciclopropanocarboxilato de metilo; y haluros de ciclopropilcarbonilo, preferiblemente cloruro de ciclopropanocarbonilo.
El reactivo de organomagnesio (II) de 1-halopropano, donde el halógeno es cloro, bromo o yodo, preferiblemente 1-bromopropano o 1-cloropropano, se utiliza en una relación de desde 2 hasta 3 equivalentes frente al derivado de carbonilo (I), preferiblemente desde 2 hasta 2,3 equivalentes. Un disolvente adecuado para el acoplamiento de Grignard incluye un éter cíclico y uno acíclico y una mezcla de los mismos con un hidrocarburo de alquilo o uno de arilo; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un disolvente etéreo, más preferiblemente la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF).
Puede aislarse 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) a partir de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional, que puede realizarse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, y luego puede hacerse reaccionar con H+ que es un ácido halogenhídrico HX.
Los inventores han encontrado que la transformación puede lograrse usando el ácido halogenhídrico sólo en un pequeño exceso limitando así las reacciones secundarias no deseadas y los desechos y obteniendo el compuesto (IV) en una alta pureza adecuada para su procesamiento adicional a delmopinol.
La transformación de (III) en (IV) se logra utilizando desde 1 hasta 2 equivalentes de ácido halogenhídrico HX con respecto al derivado de ciclopropilcarbonilo (I), preferiblemente 1,5 eq. La transformación de (III) en (IV) puede realizarse en un disolvente orgánico tal como un éter, un hidrocarburo o un éster o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente etéreo, más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en THF. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C hasta reflujo hasta que se completa la conversión en 1-halo-propilhept-3-eno.
Otra forma de lograr 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) según el esquema de reacción 3 es cuando H+ es un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico.
Entonces, en una primera realización, se trata haluro de 4-ciclopropilheptan-4-olato de magnesio, procedente de la reacción del derivado de ciclopropilcarbonilo (I) donde R es OAlk y haluro de propilmagnesio (II), con un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico, proporcionando directamente el 1-halo-propilhept-3-eno deseado que tiene el mismo halógeno que el haluro de propilmagnesio (II) de partida. Los derivados de ciclopropanocarbonilo adecuados incluyen ésteres de alquilo C1-4 de ácido ciclopropanocarboxílico, preferiblemente ciclopropanocarboxilato de metilo.
En una segunda realización, cuando los productos de partida son un derivado de ciclopropilcarbonilo (I) donde R es X' y 1-halomagnesiopropano (II) donde X"=X', tal tratamiento con un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico da directamente 1-halopropilhept-3-eno donde X es el mismo que en los productos de partida, es decir, X=X'=X". Preferiblemente, X=X'=X" es Cl.
Los inventores han encontrado que la transformación puede lograrse usando el ácido no halogenhídrico en solo un pequeño exceso, limitando así las reacciones secundarias no deseadas y los desechos y obteniendo el compuesto (IV) en una alta pureza adecuada para su procesamiento adicional a delmopinol. La transformación utilizando un ácido no halogenhídrico se obtiene empleando desde 1 hasta 2,5 moles de ácido por mol de 1 -halopropano, preferiblemente desde 1 hasta 2.
La reducción de haluros homoalílicos a haluros saturados tiende a ir acompañada de deshalogenación que produce el alcano correspondiente y el ácido halogenhídrico HX como productos secundarios. La formación del ácido halogenhídrico es indeseable y de especial preocupación ya que es corrosivo para los equipos de acero inoxidable. Los inventores han encontrado condiciones adecuadas para la hidrogenación catalítica que permiten obtener 1-halo-4-propilheptano (V) por reducción de 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV), según el esquema 1, con ninguna o muy poca deshalogenación. La reducción de haluros homoalílicos a haluros saturados se lleva a cabo normalmente en un disolvente seleccionado de alcoholes, éteres, ésteres, ácidos orgánicos y mezclas de los mismos. Los inventores han encontrado que la etapa de hidrogenación de la presente invención mejora significativamente cuando se produce la hidrogenación de 1-halo-4-propilhept-3-eno en un alcohol o un ácido orgánico; preferiblemente la hidrogenación se lleva a cabo en ácido acético glacial. Los inventores también encontraron que este procedimiento es particularmente eficaz cuando X es Cl.
El catalizador puede seleccionarse de elementos del Grupo 10 de la T abla Periódica de los Elementos, preferiblemente el catalizador es un catalizador a base de paladio o platino, el más preferido es un catalizador a base de paladio. La hidrogenación se realiza a una temperatura de desde 20 hasta 60°C, preferiblemente desde 30 hasta 40°C.
La purificación de 1-halopropilheptano (V) puede realizarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, p. ej. por destilación.
La calidad del 1-halo-propilheptano obtenido por el procedimiento de esta invención es adecuada para el uso en la síntesis de delmopinol por reacción con oxazolidin[2,3-c]morfolina según la ruta de síntesis divulgada en el documento WO 2007/057681.
En una realización, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de delmopinol, en el que se convierte 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) en 1-halo-4-propilheptano (V) mediante hidrogenación catalítica y en donde dicho 1-halo-propilheptano se convierte posteriormente en halomagnesiopropilheptano, que luego se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para obtener delmopinol, tal como se representa en el esquema 4 a continuación.
Esquema 4
Figure imgf000006_0001
Si se desea una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol, la reacción del delmopinol obtenido tal como se ha descrito anteriormente con un ácido apropiado proporcionará dicha sal.
En una realización, la presente divulgación se refiere a delmopinol obtenido directamente mediante el procedimiento descrito anteriormente. En otra realización, dicho delmopinol se purifica por destilación, preferiblemente por destilación de película fina. En una realización, la presente divulgación se refiere a sales de delmopinol de alta pureza preparadas mediante el procedimiento descrito anteriormente.
La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende delmopinol obtenida por el procedimiento de la invención. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas tales como composiciones farmacéuticas líquidas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)).
La composición farmacéutica puede ser para uso humano o para uso veterinario. Las composiciones farmacéuticas que comprenden delmopinol obtenidas según la presente invención están destinadas a la administración local en la cavidad oral.
La composición farmacéutica para uso humano es preferiblemente una composición líquida que comprende delmopinol en una cantidad terapéuticamente eficaz, preferiblemente como el delmopino1 HCI. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes. Se prevé que una composición farmacéutica para uso humano que comprende delmopinol obtenido mediante un procedimiento de la invención pueda usarse para el tratamiento de enfermedades orales tales como la gingivitis o para la prevención de la formación de placa. En una realización, la composición puede usarse para la higiene oral general. Preferiblemente, la composición farmacéutica para uso humano que comprende delmopinol obtenida mediante el procedimiento de la invención es una composición líquida que comprende delmopinol HCl en una concentración del 1-5%, tal como aproximadamente el 1%, el 2%, el 3%, el 4% o el 5%, preferiblemente aproximadamente el 2%. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes.
Se han descrito composiciones farmacéuticas para uso veterinario que comprenden delmopinol en el documento WO 2007/099302. En una realización, una composición farmacéutica para uso veterinario es un masticable para animales en donde el término masticable tiene su significado normal en la técnica y se refiere a cualquier juguete, accesorio o producto alimenticio destinado para ser masticado o roído por un animal (documento WO 2007/099302). Preferiblemente, la composición farmacéutica para uso veterinario es para su uso en el tratamiento de una mascota tal como un gato o un perro, más preferiblemente un perro. Se han descrito variaciones adicionales de composiciones para uso veterinario que comprenden delmopinol en el documento WO 2007/099302.
En una realización, la divulgación se refiere a un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes que comprende delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención.
En una realización, la divulgación se refiere a un producto masticable para animales que comprende delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención. En una realización particular, dicho masticable para animales es para su uso en el tratamiento de un perro.
En una realización, la descripción se refiere a delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades orales como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar la evolución de las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico capacitado.
En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" pretende indicar el control y cuidado de un paciente con el propósito de aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar la evolución de la manifestación clínica de la enfermedad. El paciente que va a tratarse es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
El uso de los términos "un" y "una" y "el" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, la frase "el compuesto" debe entenderse en referencia a diversos "compuestos" de la invención o aspecto particular descrito, a menos que se indique de otro modo.
La descripción en el presente documento de cualquier aspecto o aspecto de la invención utilizando términos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos tiene por objeto proporcionar apoyo para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique de otro modo o el contexto lo contradiga claramente (p. ej., una composición descrita en el presente documento como que comprende un elemento particular debe entenderse como que también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique de otro modo o el contexto lo contradiga claramente).
Debe entenderse que los diversos aspectos, realizaciones, implementaciones y características de la invención mencionadas en el presente documento pueden reivindicarse por separado, o en cualquier combinación.
Realizaciones
A continuación, se divulgan las realizaciones E1 a E9, E11 a E32 y E46 a E47 de la invención. Las realizaciones E10, E33 a E45 y E48 a E51 se divulgan adicionalmente. La primera realización se denomina E1, la segunda realización se denomina E2 y así sucesivamente.
E1. Un procedimiento para fabricar delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) se convierte en 1-halo-4-propilheptano (V) por hidrogenación catalítica tal como se representa en el siguiente esquema de reacción
Figure imgf000007_0001
E3. El procedimiento según la realización 2, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en un alcohol o un ácido orgánico.
E4. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-3, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en ácido acético glacial.
E5. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-4, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza con un catalizador seleccionado de un catalizador a base de paladio o platino.
E6. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-5, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza a una temperatura de desde 20 hasta 60°C, tal como desde 30 hasta 40°C.
E7. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-6, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) se convierte en 1-halo-4-propilheptano (V) mediante hidrogenación catalítica y en donde dicho 1-halo-propilheptano se convierte posteriormente en delmopinol, tal como se representa en el siguiente esquema de reacción
Figure imgf000008_0001
E8. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-7, en donde X es Cl.
E9. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-8, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se prepara según el procedimiento representado en el siguiente esquema de reacción
Figure imgf000008_0002
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
E11. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-10, en donde R es -O-metilo.
E12. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-11, en donde X es Cl.
E13. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-10 y 12, en donde R es X' y X' es Cl.
E14. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-13, en donde X" es Cl o Br.
E15. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-14, en donde el 4-ciclopropilheptan-4-ol (111) se aísla de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional y H+ es un ácido halogenhídrico.
E16. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-15, en donde H+ es un ácido halogenhídrico seleccionado de cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno.
E17. El procedimiento según la realización 16, en donde H+ es cloruro de hidrógeno.
E18. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-17, en donde (I) se selecciona de ciclopropanocarboxilato de metilo y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
E19. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-18, en donde la transformación de (III) en (IV) se logra usando desde 1 hasta 2 equivalentes de ácido halogenhídrico HX en relación con el derivado de ciclopropanocarbonilo (I), preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes.
E20. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-19, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar en un disolvente orgánico tal como un éter, un hidrocarburo o un éster o una mezcla de los mismos.
E21. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-20, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar en THF.
E22. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-21, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 0°C a reflujo.
E23. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-14, en donde el 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) no se aísla de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional, y en donde H+ es un ácido no halogenhídrico.
E24. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-23, en donde (II) se usa en una relación en el intervalo de 2 a 3 equivalentes con respecto a (I) tal como en una relación en el intervalo de 2,0 a 2,3 equivalentes.
E25. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-24, en donde el acoplamiento de Grignard se realiza en THF.
E26. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-25, en donde R=OAlk, y en donde la mezcla de éster ciclopropanocarboxílico (I) y haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico obteniendo un 1-halo-propilhept-3-eno que tiene el mismo halógeno que el haluro de propilmagnesio (II) de partida.
E27. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-25, en donde R=X', y en donde X'=X", y en donde la mezcla de un haluro de ciclopropanocarbonilo (I) y un haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico dando 1-halopropilhept-3-eno que tiene el mismo halógeno que (I) y (II).
E28. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-27, en donde dicho ácido no halogenhídrico se selecciona de ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fluorosulfúrico.
E29. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 9-14 y 23-28 en donde el ácido no halogenhídrico se usa en una relación de 1 a 2,5 moles de ácido por mol de 1-halopropano, preferiblemente desde 1 hasta 2.
E30. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11 -29, en donde el delmopinol obtenido se purifica por destilación, tal como destilación de película fina.
E31. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-30, en donde dicho delmopinol se hace reaccionar adicionalmente con HCl para obtener delmopinol en forma de sal clorhidrato.
E32. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 u 11-30, en donde dicho delmopinol se obtiene en forma de una sal clorhidrato con una pureza de al menos el 98,5%, tal como al menos el 99,0%, tal como al menos el 99,5, el 99,6, el 99,7, el 99,8 o el 99,9% (% de A por GC (método 2)).
Las siguientes realizaciones E33-E45 describen además realizaciones relacionadas con delmopinol
E33. Delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11 -32.
E34. Delmopinol según la realización 33, en donde dicho delmopinol es una sal clorhidrato que se obtiene con una pureza de al menos el 98,5%, tal como al menos el 99,0%, tal como al menos el 99,5, el 99,6, el 99,7, el 99,8 o el 99,9% (% de A por GC (método 2)).
E35. Una composición farmacéutica que comprende delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11 -32.
E36. La composición farmacéutica según la realización 35, en donde dicha composición farmacéutica es para uso humano.
E37. La composición farmacéutica según la realización 35, en donde dicha composición farmacéutica es para uso veterinario.
E38. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 35-37, en donde dicha composición farmacéutica es un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes.
E39. La composición farmacéutica según la realización 37, en donde dicha composición farmacéutica es un producto masticable para animales.
E40. Un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes que comprende delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-32.
E41. Un producto masticable para animales que comprende delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11-32.
E42. Delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11-32 para su uso en el tratamiento de una enfermedad bucal tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
E43. Un método para el tratamiento de una enfermedad oral tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11-32.
E44. Uso de delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11-32 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad oral tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
E45. El uso de delmopinol obtenido a partir del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9 o 11-32 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad oral tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
La invención se refiere además a las realizaciones E46-E47
E46. El compuesto 1-cloro-4-propilhept-3-eno representado por la fórmula
Figure imgf000010_0001
E47. El compuesto 1-yodo-4-propilhept-3-eno representado por la fórmula
Figure imgf000010_0002
Las siguientes realizaciones se divulgan adicionalmente
E48. El uso del compuesto 1-halo-4-propilhept-3-eno en un procedimiento para la fabricación de delmopinol, E49. El uso según la realización 48, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-cloro-4-propilhept-3-eno.
E50. El uso según la realización 48, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-bromo-4-propilhept-3-eno.
E51. El uso según la realización 48, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-yodo-4-propilhept-3-eno.
Ejemplos
La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Cromatografía Gas Líquido (GC)
Método de GC 1
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0002
Método de GC 2
Figure imgf000011_0001
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
El espectro de 1H-RMN se registró a 20°C en un instrumento Bruker Avance 300, funcionando a 300 MHz para 1H. Los desplazamientos químicos se notificaron en relación con los picos de disolvente deuterado residual.
Valoración potenciométrica
La titulación potenciométrica se llevó a cabo en ácido glacial utilizando HClO40,1 N como agente de valoración Ejemplo 1 Preparación de 4-ciclopropilheptan-4-ol
En un reactor de 1 l se cargaron magnesio (52,9 g) y THF (162 ml). Se preparó una solución de 1-bromopropano (270,3 g) en THF (541 ml) en un recipiente por separado. Se añadió una alícuota de 15 g de esa solución al magnesio observando el inicio de la reacción. La cantidad restante de solución se añadió a lo largo de 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió hasta 20-25°C. Se añadió una solución de ciclopropanocarboxilato de metilo (100 g) en THF (30 ml) al bromuro de n-propilmagnesio anterior en THF a lo largo de 2,5 horas mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 24-28°C. La mezcla se agitó durante 5,5 horas y se enfrió hasta 0°C y se vertió en una solución de cloruro de amonio (153 g) en agua (612 ml) a T<20°C. La mezcla se trató con ácido acético glacial (100 ml) y agua (100 ml) y se filtró. Las fases se separaron y la capa superior se concentró hasta obtener un residuo, proporcionando 4-ciclopropilheptan-4-ol (150 g) como un aceite amarillento. Rendimiento 91%, pureza 95,0% de A (método de GC 1).
Ejemplo 2 Preparación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
A una mezcla de virutas de magnesio (10,6 kg) y THF (30,2 kg) a T=40-45°C se le añadió una solución de 1-bromopropano (54,1 kg) en THF (100,6 kg). A continuación, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 25°C. Se añadió una solución de ciclopropanocarboxilato de metilo (20 kg) en THF (5,2 kg) a lo largo de 4 horas a la solución de bromuro de n-propilmagnesio en THF a T=24-28°C. El recipiente de dosificación se enjuagó con THF (5,2 kg). La mezcla se agitó a T=24-28°C durante 4 horas y se vertió en una solución de cloruro de amonio (32 kg) en agua (224 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Después de lavar la línea de alimentación con THF (17,8 kg), la mezcla se trató con ácido acético glacial (21 kg). La mezcla se calentó hasta 35°C y se separó la fase acuosa. La solución orgánica se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 90 l. A esta solución se le añadió HCl al 37% (28,4 kg) a una temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se calentó hasta 40°C durante 10 horas y se enfrió hasta T= 20-25°C y se diluyó con tolueno (26 kg). Las fases se asentaron y la fase acuosa se separó. La solución orgánica se lavó con agua (30 kg) y con una solución de bicarbonato de sodio en agua (0,5 kg en 30 kg de agua). Se eliminó el disolvente obteniendo un aceite que se destiló a vacío proporcionando 25,6 kg de 1-cloro-4-propilhept-3-eno. Rendimiento 69%, pureza 94,2% de A (método de GC 1). 1HRMN (dmso-d6): d = 0,84 (t, 3H, CHb), 0,86 (t, 3H, CHs), 1,36 (m, 4H, CH2), 1,94 (t, 2H, CH2), 1,96 (t, 2H, CH2), 2.43 (q, 2H, CH2), 3,58 (t, 2H, CH2CO, 5,13 (t, 1H, CH).
Ejemplo 3 Preparación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
Se calentó una mezcla de magnesio (98,06 g) y THF (192 ml) hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota una solución de 1-cloropropano (320 g) en THF (640 ml) a T=50-55°C a lo largo de 3,5 horas. Posteriormente, la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y luego se enfrió hasta 20°C. Al cloruro de n-propilmagnesio se le cargó una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (193,6 g) en THF (194 ml) a lo largo de 6,5 horas mientras se mantenía a T=20-25°C. Durante la adición, la mezcla se diluyó con THF (300 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se añadió a H2SO4 al 36% (1155 g) a lo largo de tres horas manteniendo la temperatura en el intervalo de T=25-30°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 horas, la mezcla se diluyó con tolueno (280 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se trató con tolueno (300 ml). A las fases orgánicas recogidas se les añadió agua (500 ml) y bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y se concentró hasta obtener un residuo. El aceite se purificó por destilación a T=72-90°C y P=1-2 mbar dando 210 g de 1-cloro-4-propilhept-3-eno. Rendimiento 65%, pureza 95,9% de A (método de GC 1).
Ejemplo 4 Preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno
A una mezcla de virutas de magnesio (24,9 g) y THF (77 ml) se le añadió una solución de 1 -bromopropano (130 g) en THF (275 ml) mientras la temperatura aumentaba hasta reflujo. Cuando se completó la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora y se enfrió hasta T=20°C. A bromuro de n-propilmagnesio en THF se le añadió una solución de ciclopropanocarboxilato de metilo (48,1 g) en THF (48 ml) a lo largo de 3 horas. El recipiente de dosificación se lavó con THF (20 ml). La mezcla resultante se inactivó en H2SO4 al 36% (575 g) a T=0-5°C. Después de diluir con THF (40 ml), la temperatura se elevó hasta 20°C y la mezcla se diluyó adicionalmente con tolueno (140 ml). La fase superior se separó y la fase inferior se trató con tolueno (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se diluyó adicionalmente con agua (150 ml) y se extrajo con tolueno (100 ml). Las fases orgánicas se recogieron y se lavaron con NaHCO3 al 5% en agua (250 ml) y se concentraron hasta obtener un residuo, dando 84,2 g de 1-bromo-4-propilhept-3-eno. Rendimiento 76%, pureza 94,7% de A (método de GC 1).
Ejemplo 5 Preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno
Se mezcló 4-ciclopropilheptan-4-ol (25 g) obtenido siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 con HBr al 48% (40,4 g). La mezcla se calentó hasta 40°C y después de siete horas se le añadió más HBr al 48% (13,5 g). La agitación adicional a 40°C completó la formación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno. La mezcla se diluyó con tolueno (50 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y solución acuosa de NaHCO3 al 5% (25 ml). La solución orgánica se concentró hasta obtener un residuo, obteniendo 1-bromo-4-propilhept-3-eno (32,4 g, rendimiento 87%, pureza 94,5% de A (método de GC 1).
Ejemplo 6 Purificación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
Se purificó 1-cloro-4-propilhept-3-eno obtenido por tratamiento de una solución de ciclopropilheptan-4-ol en THF con ácido clorhídrico, seguido de extracción con tolueno y lavado con NaHCO3 acuoso, por destilación a T=65°C y P= 8 mbar obteniendo el compuesto objetivo con una pureza del 97,0% de A (método de GC 1).
Ejemplo 7 Purificación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno
Se purificó 1-bromo-4-propilhept-3-eno, obtenido por tratamiento de la mezcla obtenida de la reacción de bromuro de propilmagnesio con ciclopropanocarboxilato de metilo con ácido bromhídrico, por destilación fraccionada a T= 80°C y P= 28 mbar obteniendo el compuesto objetivo con una pureza del 96,0% de A (método de GC 1).
Ejemplo 8 Preparación de 1-cloro-4-propilheptano
Se hidrogenó 1-cloro-4-propilhept-3-eno (10 g) obtenido según el ejemplo 3 a T=30°C, P de H2 = 3 bares en metanol (50 ml) en presencia de Pt/C al 5% (0,5 g) dando 1 -cloro-4-propilheptano con una conversión del 100% y una reducción de selectividad del 89% frente a la deshalogenación.
Ejemplo 9 Preparación de 1-cloro-4-propilheptano
Se hidrogenó una mezcla de 1-cloro-4-propilhept-3-eno (150 g), ácido acético glacial (450 ml) y Pd/C al 5% (7,5 g) a T=30°C y P de H2=3 bar (98,3% de conversión y 100% de selectividad). Cuando terminó la captación de hidrógeno, el catalizador se filtró y se lavó con ácido acético glacial (50 ml). La solución se concentró hasta obtener un residuo, obteniéndose 1-cloro-4-propilheptano (130 g, pureza 90% de A, método de GC 1).
Ejemplo 10 Preparación de 1-bromo-4-propilheptano
Se hidrogenó una mezcla de 1-bromo-4-propilhept-3-eno (12,54 g), metanol (188 ml) y Pd/C al 5% (0,73 g) a T=30°C y P de H2=3 bar, obteniéndose 1-bromo-4-propilheptano con una conversión del 100% y una reducción de la selectividad del 82,5% frente a la deshalogenación.
Ejemplo 11 Purificación de 1-cloro-4-propilheptano
Se destiló 1-cloro-4-propilheptano obtenido en el ejemplo 9 a T=63-67°C y P=0,03-0,04 mbar obteniendo 105,2 g de 1-cloro-4-propilheptano (pureza 94,7% de A, método de GC 1).
Ejemplo 12 Preparación de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol
A una mezcla de magnesio (19,35 g), THF (63 ml) calentada hasta T=50-55°C se le añadió 1-bromoetano (0,5 g) para iniciar la reacción. Se añadió una solución de 1-cloro-4-propilheptano (142,5 g, pureza del 92,8% de A método de GC 1) obtenida tal como se describe en el ejemplo 9 en THF (165 ml) a lo largo de 1,5 horas a T=60-65°C. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y se enfrió hasta T=20°C obteniendo cloruro de 4-propilheptilmagnesio en THF. Al reactivo de Grignard de 1-cloro-4-propilheptano se le añadió una solución de oxazolidin[2,3-c]morfolina al 24% p/p en tolueno (434 g) mientras se mantenía la temperatura a T=0-5°C. La mezcla se agitó a T=5°C durante la noche y se vertió en una solución de NH4Cl (56,1 g) en agua (392 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla se trató con ácido acético glacial (60 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se concentró hasta obtener un residuo, obteniéndose 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol, 152 g, ensayo 57,4% p/p, pureza 91,2% de A (método de GC 2), rendimiento 40%.
Ejemplo 13 Purificación de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol por destilación
Se purificó 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol obtenido en el ejemplo 12 por destilación a T=160°C y P=0,023 mbar obteniendo 79,2 g de producto como aceite que tenía una pureza del 95,1% de A (método de GC 2).
Ejemplo 14 Preparación de delmopinol HCl
Se disolvió 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol purificado obtenido en el ejemplo 13 en acetato de isopropilo y se trató con cloruro de hidrógeno a T=0°C. La precipitación se inició mediante siembra. La suspensión se agitó a T=0°C durante la noche y el sólido se aisló por filtración, se lavó con acetato de isopropilo enfriado previamente y se secó a vacío para producir clorhidrato de delmopinol (67,5 g, rendimiento 75%, pureza 99,19% de A, método de GC 2)

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para fabricar delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) se convierte en 1-halo-4-propilheptano. (V) por hidrogenación catalítica
Figure imgf000014_0001
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en un alcohol o un ácido orgánico.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza con un catalizador seleccionado de un catalizador a base de paladio o platino.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza a una temperatura de desde 20 hasta 60°C.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza a una temperatura de desde 30 hasta 40°C.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho 1-halo-propilheptano se convierte posteriormente en halomagnesiopropilheptano, que se hace reaccionar adicionalmente con oxazolidin[2,3-c]morfolina para obtener delmopinol
Figure imgf000014_0002
seguido opcionalmente por reacción con un ácido apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde X es Cl.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde dicho 1 -halo-4-propilhept-3-eno se prepara según el procedimiento representado a continuación
Figure imgf000014_0003
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
9. El procedimiento según la reivindicación 7, en donde R es -O-metilo.
10. El procedimiento según la reivindicación 7, en donde X es Cl.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-8 y 10, en donde R es X' y X' es Cl.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en donde X'' es Cl o Br.
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde se aísla 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional y H+ es un ácido halogenhídrico.
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde no se aísla 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional, y en donde H+ es un ácido no halogenhídrico.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde R=OAlk, y en donde la mezcla de éster ciclopropanocarboxílico (I) y haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico obteniendo un 1­ halo-propilhept-3-eno que tiene el mismo halógeno que el haluro de propilmagnesio (II) de partida.
16. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde R=X', y en donde X'=X", y en donde la mezcla de un haluro de ciclopropanocarbonilo (I) y un haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico que da 1-halopropilhept-3-eno que tiene el mismo halógeno que (I) y (II).
17. El compuesto 1-cloro-4-propilhept-3-eno
Figure imgf000015_0001
18. El compuesto 1-yodo-4-propilhept-3-eno
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