ES2871824T3 - Método para la fabricación de delmopinol - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4- propilhept-3-eno.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la fabricación de delmopinol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol con el nombre DCI delmopinol. La invención también da a conocer tres intermedios 1-cloro-4-propilhept-3-eno, 1-yodo-4-propilhept-3-eno y 2-(3-(4-propilhept-3-en-1 -il)morfolin)etan-1 -ol para dicho procedimiento.
Antecedentes de la invención
El compuesto 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol (CAS 79874-76-3) que tiene el nombre DCI delmopinol se dio a conocer por primera vez por Ferrosan en el documento EP0038785 y tiene la estructura molecular que se muestra a continuación.
El delmopinol se utiliza en el tratamiento de la gingivitis, la prevención de la formación de placa y para la higiene bucal en general en seres humanos. Se utiliza como principio activo en enjuagues bucales y pastas de dientes. También se utiliza en el mantenimiento de la salud bucal en animales tal como se describe en el documento WO 2007/099302. Se han dado a conocer varios métodos para la síntesis de delmopinol (p. ej. documentos WO 90/14342 y WO 2007/091009) y un método aplicable industrialmente dado a conocer en el documento WO 2007/057681. Este último da a conocer un procedimiento donde se obtiene delmopinol por reacción de oxazolidin[2,3-c]morfolina con un compuesto de Grignard R1MgX donde X es un halógeno seleccionado de Cl, Br y I y R1 es un resto alquilo o arilo. El documento WO 2007/057681 da a conocer de manera más específica la reacción de oxazolidin[2,3-c]morfolina con un reactivo de Grignard preparado a partir de 1-halo-4-propilheptano (en particular 1-bromo-4-propilheptano), para obtener delmopinol.
El documento WO 2007/057681 describe la preparación de 1-halo-4-propilheptano por halogenación de 4-propilheptan-1-ol. En particular, menciona la preparación de 1-bromo-4-propilheptano mediante tratamiento con bromuro de hidrógeno acuoso. La preparación de 4-propilheptan-1-ol se obtiene según Justus Liebigs Ann. Chem.
1966, 693, 90-98, que describe la síntesis de 4-propilheptan-1-ol en cuatro etapas con un rendimiento global del 58% a partir de ^-butirolactona, que es una sustancia controlada con restricciones de uso. En otro procedimiento descrito en Justus Liebigs Ann. Chem. 1965, 685, 89-96 se obtiene 4-propilheptan-1-ol a partir de 4-propilhept-3-eno con un rendimiento molar de sólo el 15%. Biochemistry 2007, 46, 10365-10372 informa de la preparación de 4-propilheptan-1 -ol en tres etapas a partir de 2-propil-1 -pentanol con un rendimiento global del 34%.
La preparación de 4-propilheptan-1-ol usando los métodos descritos en la bibliografía no es sencilla y se logra mediante procedimientos de múltiples etapas. Todos los métodos adolecen de un bajo rendimiento y/o un alto coste o el uso de materiales que no están disponibles comercialmente o cuyo uso está restringido con el consiguiente impacto en el coste global del delmopinol.
Por tanto, existe la necesidad en el campo de encontrar procedimientos mejorados para producir delmopinol. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos que sean seguros y rentables y proporcionen un alto rendimiento de delmopinol y sean fácilmente aplicables a escala industrial.
Por tanto, está dentro del alcance de la presente invención proporcionar un nuevo método para la fabricación de delmopinol. Es alcance adicional proporcionar un método para la fabricación de delmopinol de alta pureza.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir delmopinol, 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1 -ol. La invención proporciona un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno. La invención proporciona además un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol. A continuación se ilustra brevemente una realización del procedimiento.
En una realización, la invención se refiere a delmopinol obtenido directamente mediante el procedimiento descrito anteriormente.
La invención describe además los intermedios 1-cloro-4-propilhept-3-eno, 1-yodo-4-propilhept-3-eno y 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol y su uso en la fabricación de delmopinol.
Definiciones
En toda la solicitud, el término "delmopinol" pretende incluir cualquier forma del compuesto, tal como la base libre y sales farmacéuticamente aceptables. Se hace mención particular de la sal clorhidrato. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas anhidras y formas solvatadas tales como hidratos. Las formas anhidras y los solvatos incluyen formas amorfas y cristalinas. El término "delmopinol" abarca el racemato y los enantiómeros puros y mezclas de los enantiómeros en cualquier relación.
En el presente contexto, el término "halo" indica bromo o cloro o yodo. En una realización preferida, "halo" indica cloro. En el presente contexto, el compuesto "1-halo-4-propilhept-3-eno" indica 1-bromo-4-propilhept-3-eno o 1-cloro-4-propilhept-3-eno o 1-yodo-4-propilhept-3-eno.
En el presente contexto, el término "alquilo C1-4" indica un alquilo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1 -metilpropilo y 2-metilpropilo. En una realización preferida, "alquilo C1-4" indica metilo.
En el presente contexto, el término HX indica un ácido halogenhídrico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno.
En el presente contexto, el término "pureza" indica el porcentaje por área del producto determinado por un método cromatográfico, tal como cromatografía de gas líquido, GC.
En el presente contexto, el término "ensayo" indica el porcentaje en peso del producto en una mezcla dada determinado mediante por ejemplo titulación potenciométrica.
Las sales farmacéuticamente aceptables en el presente contexto están destinadas a indicar sales no tóxicas, es decir, fisiológicamente aceptables. El término sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, sacarina y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico y ácido bencenosulfónico. Algunos de los ácidos enumerados anteriormente son di o triácidos, es decir, ácidos que contienen dos o tres hidrógenos ácidos, tales como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y ácido maleico. En una realización, se forma una sal farmacéuticamente aceptable con ácido clorhídrico.
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de ácidos y bases útiles para formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Stahl y Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Descripción detallada de la invención
Los inventores han encontrado un procedimiento mejorado para producir delmopinol, 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1 -ol partiendo de 1-halo-4-propilhept-3-eno. Los inventores encontraron que el compuesto 1-halo-4-propilhept-3-eno,
en donde halo es bromo, cloro o yodo, preferiblemente 1-cloro-4-propilhept-3-eno, constituye un buen producto de partida para la fabricación de delmopinol.
En un procedimiento conocido de aplicación industrial para la fabricación de delmopinol, se prepara 1-halo-4-propilheptano mediante halogenación de 4-propilheptan-1-ol (documento WO 2007/057681). Sin embargo, la síntesis del intermedio 4-propilheptan-1 -ol tiene algunas desventajas, tal como se describe en la sección de antecedentes, que afecta el rendimiento global y la calidad del delmopinol.
El procedimiento de la presente invención se describe en el esquema 1 a continuación. Mediante este procedimiento, se sintetiza delmopinol en menos etapas que mediante el procedimiento descrito en el documento WO 2007/057681. Además, el producto de partida 1-halo-4-propilhept-3-eno puede producirse mediante un procedimiento más conveniente que el 1-halo-4-propilheptano. Especialmente cuando se usa 1-cloro-4-propilhept-3-eno, la reacción de Grignard proporciona un mejor rendimiento en comparación con un procedimiento que usa 1-bromo-4-propilheptano. Finalmente, la hidrogenación posterior de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol puede realizarse en condiciones suaves proporcionando delmopinol con un alto rendimiento y una buena recuperación.
Esquema 1
El reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para obtener el intermedio 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol, que luego se convierte en delmopinol mediante hidrogenación catalítica. Opcionalmente, el delmopinol obtenido tal como se describió anteriormente puede hacerse reaccionar con un ácido apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol. Se ha descrito la fabricación de oxazolidin[2,3-c]morfolina, p. ej. en el documento WO 2007/057681.
La preparación del reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno a partir de 1-halo-4-propilhept-3-eno se logra usando los métodos conocidos por el experto en la técnica. Los disolventes adecuados para la preparación del reactivo de Grignard y el acoplamiento con oxazolidin[2,3-c]morfolina incluyen éteres cíclicos y acíclicos y sus mezclas con hidrocarburos de alquilo o arilo; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente etéreo, más preferiblemente la reacción se lleva a cabo en THF (tetrahidrofurano). El acoplamiento de haluro de (4-propilhept-3-en-1-il)magnesio con oxazolidin[2,3-c]morfolina se realiza a una temperatura de -20 a 60°C, preferiblemente de 10 a 30°C. El reactivo de organomagnesio se usa en una relación de 0,9 a 1,5 equivalentes con respecto a oxazolidin[2,3-c]morfolina, preferiblemente de desde 1,0 hasta 1,3 equivalentes.
Se aísla 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol de la mezcla de reacción de Grignard utilizando los métodos conocidos por el experto en la técnica y se reduce mediante hidrogenación catalítica para obtener delmopinol. La hidrogenación puede lograrse en un disolvente, tal como un alcohol, un éter, un éster, un hidrocarburo, un ácido orgánico o una mezcla de los mismos, preferiblemente en un alcohol e incluso más preferiblemente en metanol. El catalizador se selecciona entre elementos de metal de transición, preferiblemente el catalizador está basado en paladio. La hidrogenación catalítica se ejecuta a una temperatura comprendida en el intervalo de desde 20 hasta 60°C y una presión de H2 de 1 a 6 bar.
El delmopinol obtenido en la hidrogenación puede purificarse mediante cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por destilación o tratamiento ácido-base.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de delmopinol obtenido mediante el procedimiento anterior mediante cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar delmopinol con un ácido apropiado seleccionado de los ácidos descritos anteriormente.
En una realización, la presente invención da a conocer delmopinol obtenido directamente mediante el procedimiento descrito anteriormente. En una realización adicional, la presente invención da a conocer delmopinol de alta pureza obtenido directamente mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Se han dado a conocer métodos para la preparación del producto de partida 1-halo-4-propil-hept-3-eno en Science 1966, 152, 1516-1517 que describe la preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno a partir de hep-tan-4-ona y bromoacetato de etilo en cuatro etapas, lo que da como resultado un rendimiento global de sólo el 38%. Una síntesis más directa de 1-bromo-4-propilhept-3-eno se describe en Tetrahedron Letters 1973, 36, 3459-3462 y en Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1975, 41,1068-1070 en donde se sintetizó 1 -bromo-4-propilhept-3-eno en dos etapas y se obtuvo en rendimientos del 80% y el 64%. El método comprende la transposición ácida de alcoholes ciclopropílicos obtenidos por reacción de un derivado de ciclopropanocarbonilo adecuado con bromuro de propilmagnesio. El procedimiento se describe en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Los inventores han encontrado condiciones mejoradas para la fabricación del 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) según el esquema 3.
Esquema 3
(I) (II) (n i) (IV)
R'=OAlk. X ’ X"=C1, Br, I X=C1, Br, I
Alk= alquilo C1-4
X ’=C1, Br
En donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
Una forma de lograr el compuesto (IV) según el esquema 3 es cuando H+ es un ácido halogenohídrico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, preferiblemente cloruro de hidrógeno. Se hace reaccionar un derivado de ciclopropanocarbonilo (I) con un haluro de propilmagnesio (II) para dar 4-ciclopropilheptan-4-ol (III). A continuación, el alcohol (III) se trata con un ácido halogenhídrico adecuado para producir el 1-halo-4-propilhept-3-eno (IV) deseado.
Los derivados de ciclopropanocarbonilo adecuados incluyen ésteres de alquilo C1-4 de ácido ciclopropanocarboxílico, preferiblemente ciclopropanocarboxilato de metilo; y haluros de ciclopropilcarbonilo, preferiblemente cloruro de ciclopropanocarbonilo.
El reactivo de organomagnesio (II) de 1-halopropano, donde el halógeno es cloro, bromo o yodo, preferiblemente 1-bromopropano o 1-cloropropano, se usa en una relación de 2 a 3 equivalentes frente al derivado de carbonilo (I), preferiblemente desde 2 hasta 2,3 equivalentes. Los disolventes adecuados para el acoplamiento de Grignard incluyen un éter cíclico y uno acíclico y sus mezclas con un hidrocarburo de alquilo o arilo; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un disolvente etéreo, más preferiblemente la reacción se realiza en THF.
Puede aislarse 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) de la mezcla de reacción antes de su procesamiento adicional, lo que se puede hacer usando métodos conocidos por el experto en la técnica, y luego se le puede hacer reaccionar adicionalmente con H+ que es un ácido halogenhídrico HX.
Los inventores han descubierto que la transformación de (III) en (IV) puede lograrse usando el ácido halogenhídrico en solo un pequeño exceso limitando así las reacciones secundarias no deseadas y los desechos y obteniendo el compuesto (IV) en alta pureza adecuado para procesamiento adicional a delmopinol.
La transformación de (III) en (IV) se logra utilizando de 1 a 2 equivalentes de ácido halogenhídrico HX con respecto al derivado de ciclopropilcarbonilo (I), preferiblemente 1,5 eq. La transformación de (III) en (IV) puede realizarse en
presencia de un disolvente orgánico tal como un éter, un hidrocarburo o un éster o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la reacción se ejecuta en un disolvente etéreo, más preferiblemente la reacción se ejecuta en THF. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C hasta reflujo hasta que se completa la conversión en 1-halo-propilhept-3-eno.
Otra forma de lograr 1-halo-4-propylhept-3-eno (IV) según el esquema de reacción 3 es cuando H+ es un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico.
En una primera realización, el haluro de 4-ciclopropilheptan-4-olato de magnesio, originado a partir de la reacción del derivado de ciclopropilcarbonilo (I) donde R es OAlk, y haluro de propilmagnesio (II), se trata con un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico, proporcionando directamente el 1-halo-propilhept-3-eno deseado que tiene el mismo halógeno que el haluro de propilmagnesio de partida (II). Los derivados de ciclopropanocarbonilo adecuados incluyen ésteres de alquilo C1-4 de ácido ciclopropanocarboxílico, preferiblemente ciclopropanocarboxilato de metilo.
En una segunda realización, cuando los productos de partida son un derivado de ciclopropilcarbonilo (I) donde R es X' y un 1-halopropano donde X"=X', dicho tratamiento con un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico da directamente 1-halopropilhept-3-eno donde el halo X es el mismo que en los productos de partida, es decir, X=X'=X". Preferiblemente, X=X'=X" es Cl.
Los inventores han descubierto que la transformación puede lograrse usando el ácido no halogenhídrico en solo un pequeño exceso, limitando así las reacciones secundarias no deseadas y los desechos y obteniendo el compuesto (IV) con una alta pureza adecuada para el procesamiento adicional a delmopinol. La transformación que utiliza un ácido no halogenhídrico se obtiene utilizando de desde 1 hasta 2,5 moles de ácido por mol de 1-halopropano, preferiblemente desde 1 hasta 2.
La presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que comprende delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas tales como composiciones farmacéuticas líquidas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
La composición farmacéutica puede ser para uso humano o para uso veterinario. Las composiciones farmacéuticas que comprenden delmopinol obtenidas según la presente invención están destinadas a la administración local en la cavidad bucal.
La composición farmacéutica para su uso humano es preferiblemente una composición líquida que comprende delmopinol en una cantidad terapéuticamente eficaz, preferiblemente como delmopinol HCl. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un enjuague bucal o una pasta de dientes. Se prevé que una composición farmacéutica para uso humano que comprenda delmopinol obtenido mediante un procedimiento de la invención pueda usarse para el tratamiento de enfermedades bucales tales como la gingivitis o para la prevención de la formación de placa. En una realización, la composición se puede usar para la higiene bucal general. Preferiblemente, la composición farmacéutica para uso humano que comprende delmopinol obtenida por el procedimiento de la invención es una composición líquida que comprende delmopinol HCl en una concentración del 1-5%, tal como aproximadamente el 1%, el 2%, el 3%, el 4% o el 5%, preferiblemente aproximadamente el 2%. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes.
Las composiciones farmacéuticas para uso veterinario que comprenden delmopinol se han descrito en el documento WO 2007/099302. En una realización, una composición farmacéutica para uso veterinario es un masticable para animales en donde el término masticar se le da su significado normal en la técnica y se refiere a cualquier juguete, accesorio o alimento que esté destinado a ser masticado o roído por un animal (documento WO 2007/099302. Preferiblemente, la composición farmacéutica para uso veterinario es para su uso en el tratamiento de una mascota tal como un gato o un perro, más preferiblemente un perro. Se han dado a conocer variaciones adicionales de composiciones para uso veterinario que comprenden delmopinol en el documento WO 2007/099302 que se incorpora en el presente documento como referencia.
En una realización, la invención da a conocer un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes que comprende delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención.
En una realización, la invención da a conocer un masticable para animales que comprende delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención. En una realización particular, dicho masticable para animales es para su uso en el tratamiento de un perro.
En una realización, la invención da a conocer delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades bucales tales como la gingivitis o para la prevención de la formación de placa.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar la evolución de las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones
en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico capacitado.
En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" pretende indicar la gestión y cuidado de un paciente con el propósito de aliviar, detener, detener parcialmente o retrasar la evolución de la manifestación clínica de la enfermedad. El paciente que va a tratarse es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referencias similares en el contexto de describir la invención debe interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, la frase "el compuesto" debe entenderse que se refiere a diversos "compuestos" de la invención o aspecto descrito en particular, a menos que se indique de otro modo. La descripción en el presente documento de cualquier aspecto o aspecto de la invención que utiliza términos como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos está destinada a proporcionar apoyo para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique de otro modo o que el contexto lo contradiga claramente (por ejemplo, una composición descrita en el presente documento que comprende un elemento en particular debe entenderse que también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique de otro modo o que el contexto lo contradiga claramente).
Debe entenderse que los diversos aspectos, realizaciones, implementaciones y características de la invención mencionadas en el presente documento pueden reivindicarse por separado, o en cualquier combinación.
Realizaciones según la invención
A continuación, se dan a conocer las realizaciones E1-E37 y E56-E60 de la invención. La primera realización se indica con E1, la segunda realización se indica con E2 y así sucesivamente.
E1. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1 -halo-4-propilhept-3-eno.
E2. El procedimiento según la realización 1, en donde un reactivo de Grignard de dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para proporcionar 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol tal como se muestra en el esquema de reacción a continuación
E3. El procedimiento según la realización 2, en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1 -il)morfolin)etan-1 -ol se convierte en delmopinol mediante hidrogenación catalítica tal como se muestra en el esquema de reacción a continuación
E4. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, en donde un reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para proporcionar 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción
en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol se convierte posteriormente en delmopinol mediante hidrogenación catalítica tal como se muestra en el esquema de reacción a continuación
Opcionalmente seguido de la reacción con un ácido apropiado para lograr una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol.
E5. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-4, en donde el acoplamiento de haluro de (4-propilhept-3-en-1 -il)magnesio con oxazolidin[2,3-c]morfolina se realiza a una temperatura en el intervalo de -20 a 60°C, tal como en el intervalo de 10 a 30°C.
E6. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-5, en donde el reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno se usa en una relación de 0,9 a 1,5 equivalentes con respecto a oxazolidin[2,3-c]morfolina, tal como en una relación de 1,0 a 1,3 equivalentes.
E7. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 3-6, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en un alcohol tal como metanol.
E8. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 3-7, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza con un catalizador a base de paladio.
E9. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 3-8, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 20 a 60°C y una presión en el intervalo de 1 a 6 bar.
E10. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-9, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se ha preparado según el procedimiento representado en el esquema de reacción a continuación
,0
'v__MgX" — ►
> - < * '
R' 
(I) (II) (" o (IV)
R -O A lk , X ’ X"=C1, Br, I X=C1, Br, I
Alk= alquilo C1-4
X ’=C1, Br
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
E11. El procedimiento según la realización 10, en donde R es -O-metilo.
E12. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 2-11, en donde X es Cl.
E13. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10 y 12, en donde R es X' y X' es Cl.
E14. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-13, en donde X” es Cl o Br.
E15. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-14, en donde se aísla 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional y H+ es un ácido halogenhídrico.
E16. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-15, en donde H+ es un ácido halogenhídrico seleccionado de cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno.
E17. El procedimiento según la realización 16, en donde H+ es cloruro de hidrógeno.
E18. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-17, en donde (I) se selecciona entre carboxilato de metilciclopropano y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
E19. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-18, en donde la transformación de (III) en (IV) se logra usando de desde 1 hasta 2 equivalentes de ácido halogenhídrico HX con respecto al derivado de ciclopropanocarbonilo (I), preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes.
E20. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-19, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar en un disolvente orgánico tal como un éter, un hidrocarburo o un éster o una mezcla de los mismos.
E21. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-20, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar en THF.
E22. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-21, en donde la transformación de (III) en (IV) tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 0°C a reflujo.
E23. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-14, en donde no se aísla 4-ciclopropilheptan-4-ol (III) de la mezcla de reacción antes del procesamiento adicional, y en donde H+ es un ácido no halogenhídrico.
E24. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-23, en donde (II) se usa en una relación en el intervalo de 2 a 3 equivalentes con respecto a (I) tal como en una relación en el intervalo de 2,0 a 2,3 equivalentes.
E25. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-24, en donde el acoplamiento de Grignard entre el compuesto (I) y el compuesto (II) se realiza en THF.
E26. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-25, en donde R=OAlk, y en donde la mezcla de éster ciclopropanocarboxílico (I) y haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico obteniendo un 1-halo-propilhept-3-eno. que tiene el mismo halógeno que el haluro de propilmagnesio de partida (II).
E27. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-25, en donde R=X' y en donde X'=X", y en donde la mezcla de un haluro de ciclopropanocarbonilo (I) y un haluro de propilmagnesio (II) se trata con un ácido no halogenhídrico obteniendo 1-halopropilhept-3-eno que tiene el mismo halógeno que (I) y (II).
E28. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 10-14 y 23-27, en donde H+ es un ácido no halogenhídrico tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fluorosulfúrico.
E29. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 23-28 en donde dicho ácido no halogenhídrico se usa en una relación de 1 a 2,5 moles de ácido por mol de 1-halopropano, preferiblemente desde 1 hasta 2.
E30. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1 -il)morfolin)etan-1 -ol.
E31. El procedimiento según la realización 30, en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin) etan-1-ol se convierte en delmopinol mediante hidrogenación catalítica tal como se muestra en el esquema de reacción a continuación
E32. El procedimiento según la realización 31, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en un alcohol tal como metanol.
E33. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 31 -32, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza con un catalizador a base de paladio.
E34. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 31 -33, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 20 a 60°C y una presión de H2 en el intervalo de 1 a 6 bar.
E35. El procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-34, en donde dicho delmopinol obtenido se hace reaccionar adicionalmente con HCl para obtener delmopinol en forma de sal clorhidrato.
E36. El procedimiento según la realización 35, en donde dicho delmopinol se obtiene con una pureza de al menos el 98,5%, tal como al menos el 99,0%, tal como al menos el 99,5, el 99,6, el 99,7, el 99,8 o el 99,9% (A% (método de GC 2)).
E37. Delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36.
Las siguientes realizaciones E38 - E48 dan a conocer ejemplos relacionados con delmopinol:
E38. Delmopinol según la realización 37, en donde dicho delmopinol está en forma de sal clorhidrato y se obtiene con una pureza de al menos el 98,5%, tal como al menos el 99,0%, tal como al menos el 99,5, el 99,6, el 99,7, el 99,8 el o 99,9% (A% (método de GC 2)).
E39. Una composición farmacéutica, que comprende delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36.
E40. La composición farmacéutica según la realización 39, en donde dicha composición farmacéutica es para uso humano.
E41. La composición farmacéutica según la realización 40, en donde dicha composición farmacéutica es para uso veterinario.
E42. La composición farmacéutica según la realización 40, en donde dicha composición farmacéutica es un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes.
E43. La composición farmacéutica según la realización 41, en donde dicha composición farmacéutica es un masticable para animales.
E44. Un producto de enjuague bucal o una pasta de dientes que comprende delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36.
E45. Un masticable para animales que comprende delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36.
E46. Delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36 para su uso en el tratamiento de una enfermedad bucal tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
E47. Un método para el tratamiento de una enfermedad bucal tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de delmopinol obtenida del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36.
E48. Uso de delmopinol obtenido del procedimiento según cualquiera de las realizaciones 1-36 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad bucal tal como la gingivitis, o para la prevención de la formación de placa.
Las siguientes realizaciones E49-E55 dan a conocer compuestos útiles en el procedimiento de la invención:
E49. El compuesto 1-cloro-4-propilhept-3-eno
E50. El compuesto 1-yodo-4-propilhept-3-eno
E51. El compuesto 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol
E52. El compuesto según la realización 51, en donde dicho compuesto se obtiene haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno con oxazolidin[2,3-c]morfolina.
E53. El compuesto según la realización 52, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se selecciona de 1-cloro-4-propilhept-3-eno, 1-bromo-4-propilhept-3-eno y 1-yodo-4-propilhept-3-eno.
E54. El compuesto según la realización 53, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-cloro-4-propilhept-3-eno. E55. El compuesto según la realización 54, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-bromo-4-propilhept-3-eno. E56. El uso del compuesto según cualquiera de las realizaciones 49-55 en un procedimiento para la fabricación de delmopinol.
E57. El uso del compuesto 1-halo-4-propilhept-3-eno en un procedimiento para la fabricación de delmopinol.
E58. El uso según la realización 57, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-cloro-4-propilhept-3-eno.
E59. El uso según la realización 57, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-bromo-4-propilhept-3-eno.
E60. El uso según la realización 57, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno es 1-yodo-4-propilhept-3-eno.
Ejemplos
La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Cromatografía de gas líquido (GC)
Método de GC 1
Método de GC 2
Titulación potenciométrica
La titulación potenciométrica se llevó a cabo en ácido glacial utilizando HCIÜ40,1 N como titulante
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
El espectro de 1H-RMN se registró a 20°C en un Bruker Avance 300, operando a 300 MHz para 1H. Se informaron cambios químicos en relación con los picos residuales de disolvente deuterado.
Ejemplos
Ejemplo 1 Preparación de 4-ciclopropilheptan-4-ol
En un reactor de 1 l se cargaron magnesio (52,9 g) y THF (162 ml). Se preparó una disolución de 1-bromopropano (270,3 g) en THF (541 ml) en un recipiente por separado. Se añadió una alícuota de 15 g de esa disolución al magnesio observando el inicio de la reacción. La cantidad restante de disolución se añadió a lo largo de 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y al final se enfrió hasta 20-25°C. Se añadió una disolución de carboxilato de metilciclopropano (100 g) en THF (30 ml) al bromuro de n-propilmagnesio anterior en THF durante 2,5 horas mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de 24-28°C. La mezcla se agitó adicionalmente durante 5,5 horas y se enfrió hasta 0°C y se vertió en una disolución de cloruro de amonio (153 g) en agua (612 ml) a T<20°C. La mezcla se trató con ácido acético glacial (100 ml) y agua (100 ml) y se filtró. Las fases se separaron y la fase superior se concentró hasta un residuo proporcionando 4-ciclopropilheptan-4-ol (150 g) como un aceite. Rendimiento del 91%, pureza del 95,0 %A (método de GC 1).
Ejemplo 2 Preparación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
A una mezcla de virutas de magnesio (10,6 kg) y THF (30,2 kg) a T=40-45°C se añadió una disolución de 1-bromopropano (54,1 kg) en THF (100,6 kg). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 25°C. Se dosificó una disolución de ciclopropanocarboxilato de metilo (20 kg) en THF (5,2 kg) a lo largo de 4 horas a la disolución de bromuro de n-propilmagnesio en THF a T=24-28°C. El recipiente de dosificación se enjuagó con THF (5,2 kg). La mezcla se agitó a T=24-28°C durante 4 horas y se vertió en una disolución de cloruro de amonio (32 kg) en agua (224 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Después de lavar la línea de alimentación con THF (17,8 kg), la mezcla se trató con ácido acético glacial (21 kg). La mezcla se calentó hasta 35°C y se separó la fase acuosa. La disolución orgánica se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 90 l. A esta disolución se le añadió HCl al 37% (28,4 kg) a una temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se calentó hasta 40°C durante 10 horas
y se enfrió hasta T=20-252C y se diluyó con tolueno (26 kg). Se asentaron las fases y se separó la fase acuosa. La disolución orgánica se lavó con agua (30 kg) y con una disolución de bicarbonato de sodio en agua (0,5 kg en 30 kg de agua). Se eliminó el disolvente obteniendo un aceite que se destiló a vacío proporcionando 25,6 kg de 1-cloro-4-propilhept-3-eno. Rendimiento del 69%, pureza del 94,2%A (método de GC 1). 1Hr MN (dmso-d6): 5 = 0,84 (t, 3H, CH3), 0,86 (t, 3H, CHs), 1,36 (m, 4H, CH2), 1,94 (t, 2H, CH2), 1,96 (t, 2H, CH2), 2,43 (q, 2H, CH2), 3,58 (t, 2H, CHaCl), 5,13 (t, 1H, CH).
Ejemplo 3 Preparación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
Se calentó una mezcla de magnesio (98,06 g) y THF (192 ml) hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota una disolución de 1-cloropropano (320 g) en THF (640 ml) a T=50-55°C durante 3,5 horas. Posteriormente, la mezcla se calentó hasta reflujo durante dos horas y luego se enfrió hasta 20°C. Al cloruro de n-propilmagnesio se le cargó una disolución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (193,6 g) en THF (194 ml) a lo largo de 6,5 horas mientras se mantenía T=20-25°C. Durante la adición, la mezcla se diluyó con THF (300 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas y se añadió a H2SO4 al 36% (1155 g) a lo largo de tres horas manteniendo la temperatura en el intervalo T=25-30°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 horas, la mezcla se diluyó con tolueno (280 ml) y agua (500 ml). Se separó la fase orgánica y se trató la fase acuosa con tolueno (300 ml). A las fases orgánicas recogidas se les añadió agua (500 ml) y bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se concentró hasta dar un residuo. El aceite se purificó por destilación a T=72-90°C y P=1-2 mbar produciendo 210 g de 1-cloro-4-propilhept-3-eno. Rendimiento del 65%, pureza del 95,9%A (método de Gc 1).
Ejemplo 4 Preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno.
A una mezcla de virutas de magnesio (24,9 g) y THF (77 ml) se le añadió una disolución de 1-bromopropano (130 g) en THF (275 ml) mientras la temperatura aumentaba hasta reflujo. Cuando se completó la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora y se enfrió hasta T=20°C. Al bromuro de n-propilmagnesio en THF se le añadió una disolución de ciclopropanocarboxilato de metilo (48,1 g) en THF (48 ml) a lo largo de 3 horas. El recipiente de dosificación se lavó con THF (20 ml). La mezcla resultante se inactivó en H2SO4 al 36% (575 g) a T=0-5°C. Después de diluir con THF (40 ml), la temperatura se elevó hasta 20°C y la mezcla se diluyó adicionalmente con tolueno (140 ml). La fase superior se separó y la fase inferior se trató con tolueno (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se diluyó adicionalmente con agua (150 ml) y se extrajo con tolueno (100 ml). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con NaHCO3 al 5% en agua (250 ml) y se concentró hasta obtener un residuo que dio 84,2 g de 1-bromo-4-propilhept-3-eno. Rendimiento del 76%, pureza del 94,7%A (método de GC 1)
Ejemplo 5 Preparación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno
Se mezcló 4-ciclopropilheptan-4-ol (25 g) obtenido siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con HBr al 48% (40,4 g). La mezcla se calentó hasta 40°C y después de siete horas se añadió HBr al 48% adicional (13,5 g). La agitación adicional a 40°C completó la formación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno. La mezcla se diluyó con tolueno (50 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y disolución acuosa de NaHCO3 al 5% (25 ml). La disolución orgánica se concentró hasta un residuo obteniendo 1-bromo-4-propilhept-3-eno (32,4 g, rendimiento del 87%, pureza del 94,5%A, método de GC 1).
Ejemplo 6 Purificación de 1-cloro-4-propilhept-3-eno
Se purificó por destilación 1-cloro-4-propilhept-3-eno, obtenido al tratar una disolución de ciclopropilheptan-4-ol en THF con ácido clorhídrico, seguido de extracción con tolueno y lavado con NaHCO3 acuoso, a T=65°C y P=8 mbar obteniendo el compuesto objetivo con una pureza del 97,0%A (método de GC 1).
Ejemplo 7 Purificación de 1-bromo-4-propilhept-3-eno
Se purificó por destilación fraccionada 1 -bromo-4-propilhept-3-eno, obtenido al tratar la mezcla obtenida de la reacción de bromuro de propilmagnesio con ciclopropanocarboxilato de metilo con ácido bromhídrico, a T=80°C y P=28 mbar obteniendo el compuesto objetivo con una pureza del 96,0%A (método de GC 1).
Ejemplo 8 Preparación de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol
A una mezcla de magnesio (14,2 g) y THF (46 ml) calentada hasta T=45-50°C se le añadió 1-bromoetano (0,3 g) para iniciar la reacción. Se añadió una disolución de 1 -cloro-4-propilhept-3-eno (100 g) en THF (116 ml) a lo largo de 1 hora a T=50-55°C. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y se enfrió hasta T=20°C obteniendo cloruro de (4-propilhept-3-en-1 -il)magnesio.
Al reactivo de Grignard de 1 -cloro-4-propilhept-3-eno se le añadió una disolución de oxazolidin[2,3-c]morfolina (73,8 g) en THF (277 ml) a lo largo de una hora mientras se mantenía la temperatura a T=20-25°C. La mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos y se vertió en una disolución de cloruro de amonio (40 g) en agua (280 ml). Después de la adición de ácido acético glacial (35 ml), se separó la fase orgánica. La fase acuosa se volvió a extraer con tolueno (200 ml). La disolución orgánica se recogió y se concentró a vacío produciendo 122 g de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol (pureza del 80,6%A, (método de GC 2), ensayo del 78,8% p/p, rendimiento del 62%).
1HRMN (dmso-d6): 5 = 0,84 (t, 3H, CH3), 0,86 (t, 3H, CH3), 1,26-1,56 (m, 6H, CH2), 1,78-2,10 (m, 6H, CH2), 2,16-2,38 (m, 3H, CH+CH2), 2,64-2,80 (m, 2H, CH2), 3,26 (dd, 1H, CH2), 3,42-3,51 (m, 3H, CH2), 3,56-3,65 (m, 2H, CH2), 4,33 (s, 1H, OH), 5,08 (t, 1H, CH).
Ejemplo 9 Preparación de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol
Se hidrogenó una mezcla de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1 -il)morfolin)etan-1 -ol (480 g, pureza del 76,7%A, ensayo de GC del 77,2% p/p) obtenida según el ejemplo 8, metanol (2400 ml) y Pd/C al 5% (30 g) a T=40°C y P=5 bar hasta la conversión completa del producto de partida. A continuación, el catalizador se filtró y se lavó con metanol (200 ml). La disolución se concentró hasta un residuo obteniendo 387,3 g de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol (pureza del 91,3%A, (método de GC 2)).
Ejemplo 10 Purificación de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1 -ol
Se purificó por destilación 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol (387 g) obtenido en el ejemplo anterior a T=160-190°C y P=0,026 mbar produciendo 323 g de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1 -ol como aceite incoloro (pureza del 96,4%A, (método de GC 2)).
Ejemplo 11 Preparación de clorhidrato de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol
Se disolvió el 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol purificado (100 g) obtenido en el ejemplo anterior en acetato de isopropilo (327 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se alimentó cloruro de hidrógeno a la misma temperatura. La precipitación se inició mediante siembra. El sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo y se secó a vacío a T=50°C produciendo 95,7 g de clorhidrato de 2-(3-(4-propilheptil)morfolin)etan-1-ol (pureza del 99,85%A, (método de GC 2), rendimiento del 84%).
Claims (13)
1. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 1-halo-4-propilhept-3-eno.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde un reactivo de Grignard de dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para proporcionar 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol se convierte en delmopinol mediante hidrogenación catalítica
4. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, en donde un reactivo de Grignard de 1 -halo-4-propilhept-3-eno se hace reaccionar con oxazolidin[2,3-c]morfolina para proporcionar 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1 -ol
en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol se convierte posteriormente en delmopinol mediante hidrogenación catalítica
seguido opcionalmente por reacción con un ácido apropiado para lograr una sal farmacéuticamente aceptable de delmopinol.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el acoplamiento de haluro de (4-propilhept-3-en-1 -il)magnesio con oxazolidin[2,3-c]morfolina se realiza a una temperatura en el intervalo de -20 a 60°C.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el reactivo de Grignard de 1-halo-4-propilhept-3-eno se usa en una relación de 0,9 a 1,5 equivalentes con respecto a oxazolidin[2,3-c]morfolina.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho 1-halo-4-propilhept-3-eno se ha preparado según el procedimiento representado en el esquema de reacción a continuación
R -O A lk , X ' X"=C1, Br, I X=C1. Br, I
A lk= alquilo C1-4
X'=C1, B r
en donde H+ es un ácido halogenhídrico (HX) o un ácido no halogenhídrico.
8. Un procedimiento para la fabricación de delmopinol, procedimiento que comprende el uso de 2-(3-(4-propilhept-3-en-1 -il)morfolin)etan-1 -ol.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde dicho 2-(3-(4-propilhept-3-en-1-il)morfolin)etan-1-ol se convierte en delmopinol mediante hidrogenación catalítica
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3-6 y 9, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar en un alcohol.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3-6 y 9-10, en donde dicha hidrogenación catalítica se realiza con un catalizador a base de paladio.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3-6 y 9-11, en donde dicha hidrogenación catalítica tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 20 a 60°C y una presión de H2 en el intervalo de 1 a 6 bar.
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho delmopinol obtenido se hace reaccionar adicionalmente con HCl para obtener delmopinol en forma de sal clorhidrato.
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