ES2909313T3 - Método de preparación de diosmina - Google Patents

Abstract

Un método para preparar diosmina, que comprende: A) mezclar un disolvente de amida, hesperidina, un reactivo alcalino y yodo, y realizar una reacción de calentamiento a 90 ºC para obtener diosmina, en el que el disolvente de amida se selecciona de metilacetamida, etilacetamida, dimetiloxamida, dimetilacetamida o dimetilformamida, en el que el reactivo alcalino es hidróxido de metal alcalino, en el que la razón en masa del reactivo alcalino con respecto a hesperidina es de (0,03-0,07):1, en el que la razón en masa del yodo con respecto a hesperidina es de (0,4-0,6):1.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de preparación de diosmina

Campo

La presente invención se refiere al campo de la tecnología de síntesis de fármacos, en particular a un método para preparar diosmina.

Antecedentes

El nombre químico de la diosmina es 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona, es decir, (7-{[6-O-(6-desoxi-a-L-manosa)-p-D-glucopiranosa]oxi}-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxibenceno)-4H-L-benzopiran-4-ona).

La diosmina tiene un efecto integral sobre el sistema de reinfusión de los vasos sanguíneos, también fuertes efectos sobre el sistema venoso, el sistema de microcirculación y el sistema linfático. La diosmina no sólo tiene la capacidad de reducir significativamente la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales vasculares y la migración de los leucocitos, inhibir la disgregación de los leucocitos y la liberación de mediadores inflamatorios tales como histamina, bradicinina, complemento, leucotrieno, prostaglandinas, eliminar radicales libres, sino que también puede reducir la viscosidad de la sangre y mejorar la velocidad de flujo de los eritrocitos, con el fin de reducir la estasis de la microcirculación. Se usa principalmente para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica en la práctica clínica. El contenido de diosmina en plantas naturales es muy bajo, y el coste de la extracción directa es extremadamente alto, por lo que se prepara habitualmente mediante síntesis química de oxidación de hesperidina.

En los métodos para preparar diosmina en la técnica anterior, se usa inevitablemente piridina o morfolina como disolvente de reacción, especialmente piridina como el principal. Dado que la piridina y la morfolina como disolventes de reacción no son fáciles de retirar por completo en el procedimiento posterior a la preparación, el residuo de disolvente provocado en el producto es alto. Además, la piridina es un disolvente orgánico de segunda clase, con un olor notablemente irritante y un efecto tóxico relativamente grande sobre el cuerpo humano, por lo que el daño al medio ambiente y al personal durante el procedimiento de producción es más evidente.

En los documentos BE904614 A, CN102875621 A, CN105732744 A, CN101089009 A y WO2010092592 A2 se dan a conocer diversos procedimientos para la preparación de diosmina a partir de hesperidina.

Sumario

En vista de lo anterior, el problema técnico que va a resolverse por la presente invención es proporcionar un método para preparar diosmina, que sea respetuoso con el medioambiente y mediante el cual pueda prepararse una alta pureza de diosmina.

La presente invención proporciona un método para preparar diosmina, que comprende:

A) mezclar un disolvente de amida, hesperidina, un reactivo alcalino y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina.

Preferiblemente, la razón del disolvente de amida con respecto a hesperidina es de (4~6) l:1 kg.

La razón en masa de yodo con respecto a hesperidina es de (0,4~0,6):1.

La razón en masa del reactivo alcalino con respecto a hesperidina es de (0,03~0,07):1.

Preferiblemente, la etapa A) consiste específicamente en:

A1) mezclar un disolvente de amida, hesperidina y un reactivo alcalino para obtener una disolución de materia prima; A2) mezclar la disolución de materia prima y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina. Preferiblemente, la etapa A1) consiste específicamente en:

ajustar el pH de los disolventes de amida a 6-7 mediante un reactivo alcalino, luego añadir hesperidina y mezclar para obtener una disolución de materia prima.

Preferiblemente, la etapa A) comprende además:

recuperar disolvente a presión reducida después de la reacción de calentamiento, añadir agua, filtrar después de la cristalización para obtener diosmina.

Preferiblemente, la temperatura de recuperación de disolvente a presión reducida es de 90 °C~110 °C.

El disolvente de amida se selecciona de metilacetamida, etilacetamida, dimetiloxamida, dimetilacetamida o dimetilformamida.

La temperatura de la reacción de calentamiento es de 90 °C; el tiempo de la reacción de calentamiento es de 13~15 h.

La presente invención proporciona un método para preparar diosmina, que comprende: A) mezclar un disolvente de amida, hesperidina, un reactivo alcalino y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina. En comparación con la técnica anterior, en la presente invención se usa un disolvente de amida como disolvente de reacción, que es menos tóxico y soluble en agua, y fácil de procesar, de modo que se reduce la cantidad residual de disolvente en el producto obtenido.

Los experimentos mostraron que el rendimiento de la diosmina preparada por la presente invención puede ser de hasta el 85 %~87 % y la pureza de HPLC es igual o superior al 92,5 %.

Descripción detallada de la invención

Las soluciones técnicas en las realizaciones de la presente invención se describirán de manera clara y completa junto con las realizaciones de la presente invención.

La presente invención proporciona un método para preparar diosmina, que comprende: A) mezclar un disolvente de amida, hesperidina, un reactivo alcalino y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina. La fuente de todas las materias primas de la presente invención no está particularmente limitada y puede estar disponible comercialmente.

En la que, el disolvente de amida puede ser uno bien conocido por los expertos en la técnica y no está particularmente limitado. En la presente invención, se prefiere metilacetamida, etilacetamida, dimetiloxamida, dimetilacetamida o dimetilformamida, y se prefiere más la dimetilformamida. La razón del disolvente de amida con respecto a hesperidina es preferiblemente de (4~6) l:1 kg, más preferiblemente de (5~6) l:1 kg. El reactivo alcalino en la presente invención son hidróxidos de metales alcalinos, y se prefiere el hidróxido de sodio. El reactivo alcalino es preferiblemente un producto industrial de primera calidad que tiene un contenido de más del 99 %. La razón en masa del reactivo alcalino con respecto a hesperidina es de (0,03~0,07):1, preferiblemente de (0,04~0,06):1. El yodo es preferiblemente yodo que tiene un contenido de más del 99,5 %. La razón en masa del yodo con respecto a hesperidina es de (0,4~0,6):1, preferiblemente de 0,5:1.

Preferiblemente, en la presente invención, la etapa A) consiste específicamente en: A1) mezclar un disolvente de amida, hesperidina y un reactivo alcalino para obtener una disolución de materia prima; A2) mezclar la disolución de materia prima y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina.

Se mezclan un disolvente de amida, hesperidina y un reactivo alcalino. Preferiblemente, se añade hesperidina después de mezclar un disolvente de amida y un reactivo alcalino. Más preferiblemente, el pH del disolvente de amida se ajusta a 6-7 con un reactivo alcalino y luego se añade hesperidina para obtener la disolución de materia prima. En la presente invención, es preferible agitar la hesperidina mientras se añade para que los materiales estén suficientemente en contacto con el disolvente.

La disolución de materia prima mencionada anteriormente se mezcla con yodo y se lleva a cabo una reacción de calentamiento a 90 °C. El tiempo de la reacción de calentamiento es preferiblemente de 13~15 h, más preferiblemente de 14 h.

Después de completarse la reacción de calentamiento, los disolventes se recuperan preferiblemente a presión reducida. La temperatura de la disolución de reacción se controla preferiblemente a 90 °C~110 °C, más preferiblemente a 90 °C~100 °C durante la recuperación de disolvente a presión reducida. Las situaciones de temperatura y recuperación se observan en todo momento durante el procedimiento de recuperación. Preferiblemente, la recuperación de disolvente se detiene cuando la disolución de reacción presenta un aspecto diluido-espeso. La cantidad de recuperación de disolvente es preferiblemente 3,4~3,8 veces el peso de hesperidina, más preferiblemente 3,6~3,8 veces, incluso más preferiblemente 3,7 veces.

En la presente invención, se usa un disolvente de amida como disolvente para la reacción de oxidación, que es fácil de recuperar y reutilizar, y tiene una contaminación relativamente pequeña para el medio ambiente. En comparación con el disolvente tradicional de piridina o morfolina, la toxicidad de un disolvente de amida es menor, y el residuo de disolvente en el producto resultante es bajo, soluble en agua, fácil de manipular, y el residuo de disolvente en el producto puede controlarse dentro de 10 ppm en el producto. Además, durante el procedimiento de reacción de hesperidina a diosmina, hay menos productos de degradación, lo que hace que el contenido de impurezas en el producto sea bajo. Los disolventes de amida tienen un punto de ebullición más alto que el de la piridina o la morfolina, por lo que son menos volátiles en las mismas condiciones de reacción.

Después de completarse la recuperación de disolvente, se añade agua para la cristalización. Este procedimiento se lleva a cabo preferiblemente mediante la adición de agua a la disolución de reacción diluida-espesa y agitación; más preferiblemente, se lleva a cabo mediante la adición de agua a la disolución de reacción diluida-espesa y agitación durante 10~20 min y nueva adición de agua y agitación durante 30~90 min .

Se añade agua para la cristalización. Preferiblemente, la temperatura de la disolución cristalina se reduce hasta 30 °C~40 °C, más preferiblemente hasta 33 °C~37 °C, incluso más preferiblemente hasta 35 °C; luego se realiza la filtración.

Después de la filtración, preferiblemente, se lava la torta de filtración con agua; más preferiblemente, el lavado se lleva a cabo hasta que el pH del líquido después de lavar la torta de filtración es de 6-7, y entonces se completa el lavado.

Después de completarse el lavado, preferiblemente, se somete la torta de filtración a compresión con aire; la presión de la compresión con aire es preferiblemente de 0,07~0,09 MPa; y el tiempo de la compresión con aire es preferiblemente de 2~4 h, más preferiblemente de 2,5~3,5 h, e incluso más preferiblemente de 3 h.

Con el fin de obtener diosmina que contenga menos impurezas, es preferible realizar una filtración de disolución secundaria. Preferiblemente, la torta de filtración después de la compresión con aire se mezcla con una disolución alcalina. La disolución alcalina es una disolución acuosa del reactivo alcalino. El reactivo alcalino de la disolución alcalina es un reactivo alcalino bien conocido por los expertos en la técnica y no está particularmente limitado. En la presente invención, es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, más preferiblemente hidróxido de sodio. La razón en masa del reactivo alcalino en la disolución alcalina con respecto a hesperidina es preferiblemente de (0,1~0,5):1, más preferiblemente de (0,2~0,4):1, incluso más preferiblemente de 0,3:1. El tiempo del mezclado es preferiblemente de 0,5~2 h, más preferiblemente de 1~1,5 h, e incluso más preferiblemente de 1 h.

Después del mezclado, se añade preferiblemente agua de nuevo y se agita. El tiempo de agitación es preferiblemente de 10~60 min, más preferiblemente de 20~50 min, incluso más preferiblemente de 30~40 min, y lo más preferiblemente de 30 min.

Después de la agitación, se deja en reposo la mezcla preferiblemente durante 2~6 h, más preferiblemente durante 3~5 h, incluso más preferiblemente durante 3~4 h, y lo más preferiblemente durante 3 h. Se realiza filtración después del reposo, para obtener el filtrado.

En la presente invención, con el fin de reducir las impurezas, es preferible filtrar el filtrado con un filtro fino para obtener un filtrado fino.

Después de la filtración fina, se realiza una cristalización secundaria. Preferiblemente, en la presente invención, el filtrado fino se mezcla con ácido clorhídrico. La razón en masa del ácido clorhídrico con respecto a hesperidina es preferiblemente de (0,64~0,92):1. La concentración del ácido clorhídrico es preferiblemente del 30 %~4o %, más preferiblemente del 35 %~40 %, incluso más preferiblemente del 36 %. Preferiblemente, en la presente invención, se añade ácido clorhídrico para ajustar el pH del filtrado a 5-6. El tiempo del mezclado es preferiblemente de 1~2 h, más preferiblemente de 1~1,5 h.

Después del mezclado, se filtra la mezcla para obtener una torta de filtración. Preferiblemente, la torta de filtración se lava con agua y se seca para obtener diosmina. La temperatura del secado es preferiblemente de 100 °C~130 °C y el tiempo del secado es preferiblemente de 10~16 h. Después de secar durante 10 h, se toman muestras en momentos apropiados y se mide el contenido de agua con un medidor de humedad rápido. Cuando el contenido de agua de la muestra es menor del 5 %, se detiene el secado.

En la presente invención, se usa un disolvente de amida como disolvente de reacción, que es menos tóxico y soluble en agua, y fácil de procesar, de modo que se reduce la cantidad residual de disolvente en el producto obtenido. Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, el método para preparar diosmina proporcionado en la presente invención se describirá con detalle a continuación con referencia a los siguientes ejemplos.

Los reactivos usados en los siguientes ejemplos están todos disponibles comercialmente.

Ejemplo 1

1.1 Reacción de oxidación

Se encendió una bomba de vacío y se aspiraron 1500 l de dimetilformamida hacia un tanque de reacción a vacío, y se añadió hidróxido de sodio para ajustar el pH del disolvente a 6~7. Se añadieron 250,00 kg de hesperidina y se agitó mientras se alimentaba para garantizar el contacto total del material y el disolvente. Se añadieron 125 kg de yodo al tanque de reacción a una velocidad constante y se hizo reaccionar. Se controló la temperatura del tanque de reacción a 70 °C~100 °C y se llevó a cabo la reacción durante 14 h.

1.2 Recuperación de disolvente

Después de completarse la reacción, se abrieron las válvulas de un tanque de transferencia y de un tanque de deshidratación y se cerró la válvula de retorno. Se controló la temperatura del material entre 90 °C y 110 °C, y se recuperó el disolvente a presión reducida. Se observaron la situación de temperatura y recuperación en todo momento durante el procedimiento de recuperación. Cuando los materiales presentaban un aspecto diluido-espeso, se detuvo la recuperación de disolvente para pasar a la siguiente etapa.

1.3 Cristalización, filtración y lavado del producto en bruto

Se abrió la válvula de vacío del tanque de reacción y se extrajeron 1500 l de agua purificada de la parte superior del tanque de reacción. Se puso en marcha el agitador y se agitó durante 10~20 min, luego se añadieron 1500 l de agua purificada y se agitó durante 1 h. Después de la agitación, cuando la temperatura de la disolución cristalina descendió hasta 35 °C, se bombeó la disolución cristalina hacia un filtro de tela para su filtración y se almacenó temporalmente el filtrado en el tanque de almacenamiento. Cuando no había flujo de salida de líquido desde la boquilla del filtro de tela después de la filtración, se bombearon 18.000 l de agua purificada hacia el filtro de tela para su lavado. Se descargó la disolución de lavado en la piscina de recogida anhidra para el tratamiento de aguas residuales. Se llevó a cabo el lavado hasta que el pH del agua efluente fue de 6-7 mediante el uso de papel indicador de pH para la detección, y la disolución de lavado debía ser incolora, clara y transparente mediante la observación por muestreo con vaso de precipitados. Después de completarse el lavado, se cerró la válvula de entrada y se abrió la válvula de presión de aire para la compresión con aire; se controló la presión de compresión con aire a 0,07~0,09 MPa y se mantuvo el tiempo durante 3 h. Se recogió la torta de filtración, se colocó en el tanque de transferencia y se etiquetó correctamente.

1.4 Disolución y filtración secundarias

Se abrió el tanque de disolución y se agitó. En el tanque de disolución, se añadieron 75 kg de base A con respecto a 1300 l de agua purificada; después de disolverse completamente, se añadió la torta de filtración en el tanque de transferencia al tanque de disolución. Después de añadir la torta de filtración y seguir agitando durante 1 h, se añadieron 1300 l de agua purificada al tanque de disolución y se agitó durante 30 min, y se dejó en reposo durante 3 h. Se filtró el filtrado una vez por el filtro de tela, y se filtró la disolución filtrada por el filtro fino y se bombeó hacia un tanque de cristalización en la zona limpia.

1.5 Cristalización secundaria

Se puso en marcha el agitador, y se colocaron lentamente 160~230 kg de ácido clorhídrico al 36 % en el tanque de cristalización en la zona limpia y se midió que el pH de la disolución estaba entre 5,0 y 6,0. Después de agitar durante 20 min, el pH de la disolución debía ser estable y calificado. Se agitó la disolución durante 1 h. Se realizó el registro original del procedimiento.

1.6 Filtración y lavado del producto fino

Se aspiró la disolución cristalina hacia un filtro prensa de cámara mediante inhalación de vacío para su filtración. Después de la filtración, se lavó el producto con 18.000~20.000 l de agua purificada. Después del lavado, se comprobó que la disolución de lavado era incolora, clara y transparente. Se descargó el filtrado hacia el sistema de tratamiento de aguas residuales.

1.7 Secado del producto fino

Se encendió el horno de circulación de aire caliente, se controló la temperatura a 100 °C~130 °C y se mantuvo el tiempo de secado en 10~16 h. Después de secar durante 10 h, se tomaron muestras en momentos apropiados y se midió el contenido de agua con un medidor de humedad rápido, y cuando el contenido de agua fue menor del 5 %, se detuvo el secado. Después de que se completara el secado, se cerró el horno y se embolsó el material y se transfirió a la siguiente etapa.

1.8 Pulverización del producto fino

Se pulverizó el producto secado, con un pulverizador y se hizo pasar por un tamiz de malla 80 para obtener diosmina.

Se muestran las normas de calidad de todos los materiales del ejemplo 1 en la tabla 1.

Tabla 1. Normas de calidad de las materias primas y los adyuvantes.

Método de cálculo de la tasa de recuperación de diosmina:

Tasa de recuperación de diosmina = (peso de diosmina fina)/(peso de hesperidina) x 100 %

Ejemplo 2

Según las etapas del ejemplo 1, se establecieron experimentos ortogonales y se seleccionaron la temperatura de reacción (A) y el tiempo de reacción (B) como dos factores. El factor A se fijó a cuatro niveles y el factor B se fijó a tres niveles. Se muestran los niveles de los factores en la tabla 2. Se usó el diseño de experimentos ortogonales para examinar las condiciones de reacción oxidativas de diosmina usando el contenido de diosmina, la impureza total y la tasa de recuperación como tres elementos de investigación. Se muestran los resultados de los experimentos ortogonales en la tabla 3 y se muestra el análisis de los resultados de los experimentos ortogonales en la tabla 4.

Tabla 2. Niveles de factores de experimentos ortogonales.

Tabla 3. Resultados de experimentos ortogonales

Tabla 4. Análisis de los resultados de los experimentos ortogonales

Basándose en un análisis exhaustivo, las mejores combinaciones fueron A³B² , A³B³ y A⁴B². Entre estas tres mejores combinaciones, basándose en el contenido como consideración principal, se seleccionó la combinación A³B². En la condición de A³B² , el contenido de diosmina alcanzó el valor más alto y la impureza total alcanzó el valor más bajo, es decir, las condiciones óptimas para la reacción de oxidación de diosmina fueron las siguientes: temperatura de reacción de 90 °C, tiempo de reacción de 14 horas.

Ejemplo 3

Según las etapas del ejemplo 1, se establecieron experimentos ortogonales. La temperatura de recuperación de disolvente y la razón de cantidad de disolvente recuperado se seleccionaron como factor único, respectivamente. Cada factor se fijó a cinco niveles y cada nivel se sometió a prueba tres veces, con el contenido de diosmina, la impureza total y la tasa de recuperación como tres elementos de investigación. Se muestran los resultados de los experimentos en la tabla 5 y la tabla 6. Se seleccionaron las condiciones para la recuperación de disolvente de la síntesis de diosmina según los resultados de la prueba estadística de los experimentos.

Tabla 5. Resultados de tres ensayos de factor único (temperatura de recuperación) con múltiples niveles.

Tabla 6. Resultados de tres ensayos de factor único (razón de cantidad de disolvente recuperado) con múltiples niveles.

Basándose en el análisis exhaustivo de la tabla anterior, cuando el contenido de diosmina y la tasa de recuperación alcanzaron el valor más alto, y la impureza total alcanzó el valor más bajo, las temperaturas de recuperación de disolvente fueron de 100 °C, 100 °C, 95 °C, respectivamente, y las razones de cantidad de disolvente recuperado fueron de 3,7 veces, 3,6 veces, 3,4 veces, respectivamente. Todos los resultados cumplieron las normas de calidad. Cuando se usó el contenido de diosmina como elemento principal de investigación, las condiciones óptimas para la recuperación de disolvente de diosmina fueron las siguientes: temperatura de recuperación de 100 °C y razón de cantidad de disolvente recuperado de 3,7 veces.

Ejemplo 4

Según las etapas del ejemplo 1, se establecieron experimentos ortogonales. Se seleccionaron las razones en peso del nuevo disolvente con respecto a hesperidina, base A con respecto a hesperidina y yodo con respecto a hesperidina como tres factores A, B y C, respectivamente. Se fijó cada factor a tres niveles y se muestran los niveles de factor en la tabla 7. Se examinaron las razones de las materias primas y los adyuvantes usados mediante experimentos ortogonales L^g(3³) usando el contenido de diosmina, la impureza total y la tasa de recuperación como tres elementos de investigación. Se muestra el análisis estadístico de los datos en la tabla 8 y la tabla 9.

Tabla 7. Niveles de factor del experimento ortogonal del ejemplo 4.

Tabla 8. Resultados de los experimentos ortogonales del ejemplo 4.

Tabla 9. Análisis de los resultados de los experimentos ortogonales del ejemplo 4.

Basándose en un análisis exhaustivo, las mejores combinaciones fueron A³B³C² , A²B²C² y A³B²C². Entre estas tres mejores combinaciones, basándose en el contenido de diosmina como consideración principal, se seleccionó la combinación A³B²C². En la condición de A³B²C² , el contenido de diosmina y la tasa de recuperación alcanzaron el valor más alto, y la impureza total alcanzó el valor más bajo, es decir, las razones óptimas de materias primas y adyuvantes usados fueron las siguientes: dimetilformamida:hesperidina = 6:1; para la reacción de oxidación, hidróxido de sodio:hesperidina = 0,05:1 y yodo:hesperidina = 0,5:1.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   i. Un método para preparar diosmina, que comprende:

   A) mezclar un disolvente de amida, hesperidina, un reactivo alcalino y yodo, y realizar una reacción de calentamiento a 90 °C para obtener diosmina,

   en el que el disolvente de amida se selecciona de metilacetamida, etilacetamida, dimetiloxamida, dimetilacetamida o dimetilformamida,

   en el que el reactivo alcalino es hidróxido de metal alcalino,

   en el que la razón en masa del reactivo alcalino con respecto a hesperidina es de (0,03-0,07):1, en el que la razón en masa del yodo con respecto a hesperidina es de (0,4-0,6):1.
2. 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la razón del disolvente de amida con respecto a hesperidina es de (4-6) l:1 kg.
3. 3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa A) consiste específicamente en:

   A1) mezclar un disolvente de amida, hesperidina y un reactivo alcalino para obtener una disolución de materia prima; y

   A2) mezclar la disolución de materia prima y yodo, y realizar una reacción de calentamiento para obtener diosmina.
4. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa A1) consiste específicamente en:

   ajustar el pH del disolvente de amida a 6-7 con un reactivo alcalino, luego añadir hesperidina y mezclar para obtener una disolución de materia prima.
5. 5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa A) comprende además:

   recuperar disolvente a presión reducida después de la reacción de calentamiento, añadir agua y filtrar después de la cristalización para obtener diosmina.
6. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la temperatura de recuperación de disolvente a presión reducida es de 90 °C-110 °C.
7. 7. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
8. 8. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el tiempo de la reacción de calentamiento es de 13-15 h.