ES2906209T3 - Una formulación líquida que comprende nicotina para la administración por aerosol - Google Patents

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Abstract

Una formulación líquida que comprende: (i) el 29,4 por ciento en peso de agua; (ii) el 68,6 por ciento en peso de propilenglicol; y (iii) el 2 por ciento en peso de nicotina.

Description

DESCRIPCIÓN
Una formulación líquida que comprende nicotina para la administración por aerosol
Antecedentes de la invención
A lo largo de los años, se han desarrollado varios tipos de productos, como medios alternativos a fumar, para administrar nicotina a un usuario para ayudar a dejar de fumar (por ejemplo, chicles, grageas, parches, espráis nasales, espráis bucales e inhaladores). Para ciertos fármacos, la inhalación se considera una vía de administración eficaz debido a la rápida absorción del fármaco y la evitación del efecto de primer paso. Para tales fármacos, puede lograrse rápidamente un nivel en plasma alto después de la inhalación de formulaciones en aerosol. En el caso de la terapia de reemplazo de nicotina, se cree que un nivel de nicotina en plasma rápido y suficientemente alto en el cuerpo es de gran importancia ya que fumar tabaco también administra nicotina al cuerpo en forma de aerosoles inhalables.
Recientemente, los cigarrillos electrónicos, inhaladores electrónicos diseñados para parecerse a un cigarrillo que genera aerosoles que habitualmente contienen nicotina, se han vuelto populares. Estos dispositivos imitan la apariencia y sensación de un cigarrillo, pero pretenden evitar los peligros asociados con la inhalación de humo de tabaco quemado. Para imitar el humo del cigarrillo, estos inhaladores electrónicos usan a menudo formulaciones líquidas (que a menudo contienen glicerol) que, al usarse, crean aerosoles que, como el humo del tabaco, son visibles tras ser exhalados por el usuario.
Aunque muchas formulaciones de cigarrillos electrónicos contienen nicotina, su uso como medio para dejar de fumar puede ser inadecuado por varias razones, como: (i) la concentración de nicotina en la formulación puede ser demasiado baja, (ii) puede perderse una cantidad considerable de nicotina al no ser capturada por el cuerpo, y (iii) dado el aerosol visible que generan a menudo, su uso no es discreto e imita el hábito que el usuario desea dejar. Por tanto, hay una necesidad de desarrollar una formulación líquida que contenga una alta concentración de nicotina cuyo aerosol generado sea menos visible y se retenga mejor en las vías orales y respiratorias.
La GB2030862A se refiere a una composición para tratar la adicción a drogas, como el fumar productos que contienen nicotina o la toma de heroína, que comprende un aerosol que contiene el agente activo de la adición, es decir nicotina para los fumadores de tabaco o morfina para los adictos a la heroína.
"Deutsche Liquid Basen 36 mg/ml" (anónimo) se refiere a bases líquidas para cigarrillos electrónicos.
Zhang Yaping et al., "In vitro particle size distributions in electronic and conventional cigarette aerosols suggest comparable deposition patterns" NICOTINE & TOBACCO RESEARCH: OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY FOR RESEARCH ON NICOTINE AND TOBACCO, vol. 15, N22, 1 de febrero de 2013, páginas 501-508, se refiere a tamaños de partículas de aerosoles y su efecto sobre los patrones de depósito en vapeadores (usuarios de cigarrillos electrónicos) y transeúntes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 29,4 por ciento en peso de agua;
(ii) el 68,6 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 2 por ciento en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 39,2 por ciento en peso de agua;
(ii) el 58,8 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 2 por ciento en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,8 por ciento en peso de agua;
(ii) el 67,2 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4 por ciento en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,4 por ciento en peso de agua;
(ii) el 57,6 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4 en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 29,10 por ciento en peso de agua;
(ii) el 67,90 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 3,00 en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,65 por ciento en peso de agua;
(ii) el 66,85 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4,50 en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,80 por ciento en peso de agua;
(ii) el 58,20 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 3,00 en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,20 por ciento en peso de agua;
(ii) el 57,30 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4,50 en peso de nicotina.
La presente invención se refiere a una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,20 por ciento en peso de agua;
(ii) el 65,80 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 6,00 por peso de nicotina.
En un aspecto que no se reivindica, la presente divulgación presenta un método para administrar nicotina o una sal de la misma a un humano, en donde el método incluye inhalar un aerosol de una formulación líquida, la formulación líquida comprendiendo: (i) por lo menos un 12 por ciento en peso de agua; (ii) por lo menos un 70 por ciento en peso de propilenglicol; y (iii) por lo menos un 2 por ciento en peso de dicha nicotina o una sal de la misma; en donde la formulación líquida incluye no más del 5 por ciento en peso de glicerol y no más del 5 por ciento en peso de etanol.
En otro aspecto que no se reivindica, la presente divulgación presenta un dispositivo generador de aerosol que comprende un depósito que contiene una formulación líquida, en donde la formulación líquida comprende: (i) por lo menos un 12 por ciento en peso de agua; (ii) por lo menos un 70 por ciento en peso de propilenglicol; y (iii) por lo menos un 2 por ciento en peso de dicha nicotina o sal de la misma; en donde la formulación líquida incluye no más del 5 por ciento en peso de glicerol y no más del 5 por ciento en peso de etanol y en donde el dispositivo generador de aerosoles está dispuesto y configurado para generar un aerosol de dicha formulación líquida.
En otro aspecto más que no se reivindica, la presente divulgación presenta un depósito que contiene una formulación líquida, en donde la formulación líquida comprende: (i) por lo menos un 12 por ciento en peso de agua; (ii) por lo menos un 70 por ciento en peso de propilenglicol; y (iii) por lo menos un 2 por ciento en peso de dicha nicotina o una sal de la misma; en donde la formulación líquida incluye no más del 5 por ciento en peso de glicerol y no más del 5 por ciento en peso de etanol y en donde el depósito está dispuesto y configurado para acoplarse a un dispositivo generador de aerosoles para proporcionar una comunicación fluida para dicha formulación líquida desde el depósito al dispositivo generador de aerosoles.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la técnica puede, en base a la descripción de la presente, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes realizaciones específicas pueden interpretarse como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la divulgación de ninguna manera.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la invención. Como se usan en la presente, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario.
Formulación Líquida
La formulación líquida no incluye glicerol. Como se ha analizado anteriormente, la presencia de glicerol en la formulación dará como resultado una forma de aerosol más visible de la formulación líquida. Además, el glicerol tiene un punto de ebullición más alto que el propilenglicol, lo que potencialmente elevaría el punto de ebullición de la formulación líquida. Además, el glicerol puede cristalizar a bajas temperaturas.
La formulación líquida no incluye etanol. No se desea la inclusión de etanol debido tanto al riesgo de separación debido a la evaporación rápida cuando se calienta la formulación para crear un aerosol así como al deseo de ciertos usuarios de evitar la entrada de etanol en su cuerpo.
Como se analiza a continuación en los ejemplos, los solicitantes han descubierto que tal concentración de agua reivindicada reduce el punto de ebullición de la formulación líquida a la vez que mantiene una actividad de agua aceptablemente baja para inhibir la actividad microbiana (por ejemplo, una actividad de agua de menos de 0,6). En una realización, el punto de ebullición de la formulación líquida es menor de 125° C como de 105° C a 125° C (por ejemplo, cuando se mide usando el método expuesto en la Farmacopea Europea 8a Edición 2.2.12).
Mantener el punto de ebullición por encima de 105°C (por ejemplo, manteniendo por lo menos el 70 % en peso de propilenglicol) pero por debajo de 125°C no solo permite la creación del aerosol a una temperatura menor de la temperatura necesaria para crear un aerosol con solo propilenglicol y/o glicerol, sino que también puede ayudar a prevenir el fraccionamiento del agua y el propilenglicol durante dicho proceso, lo que puede ayudar a mantener una concentración de nicotina uniforme en el aerosol resultante.
En una realización, la viscosidad de la formulación líquida es menor de 75 mPa.s, como menor de 50 mPa.s, como menor de 30 mPa.s (por ejemplo, cuando se mide usando el método descrito en la Farmacopea Europea, 8a Edición 2.2. 8 a 20° C).
La formulación líquida puede fabricarse mediante un mezclado simple de todos los ingredientes. Los ingredientes líquidos generalmente son miscibles entre sí, mientras que puede ser necesario que cualquier ingrediente sólido sea disuelto en la mezcla. El calentamiento suave del constituyente puede ayudar a disolver los componentes sólidos más rápidamente.
Nicotina
La formulación líquida contiene por lo menos un 2 por ciento en peso de nicotina. En una realización, la formulación líquida incluye nicotina (es decir, la base libre de nicotina). Los ejemplos de sales de nicotina incluyen, pero no se limitan a sales de nicotina fórmica (2:1), acética (3:1), propiónica (3:1), butírica (3:1), 2-metilbutírica (3:1), 3-metilbutírica (3:1), valérica (3:1), láurica (3:1), palmítica (3:1), tartárica (1:1) y (2:1), cítrica (2:1), málica (2:1), oxálica (2:1), benzoica (1:1), gentísica (1:1), gálica (1:1), fenilacética (3:1), salicílica (1:1), ftálica (1:1), pícrica (2:1), sulfosalicílica (1:1), tánica (1:5), péctica (1:3), algínica (1:2), clorhídrica (2:1), cloroplatínica (1:1), silcotúngstica (1:1), pirúvica (2:1), glutámica (1:1) y aspártica (1:1). El uso de tales sales puede disminuir el pH para reducir potencialmente la irritación para las formulaciones líquidas que contienen una concentración alta de nicotina (no de acuerdo con la invención).
Como se ha analizado anteriormente, la formulación líquida contiene por lo menos un 2 por ciento en peso de nicotina, como del 2 al 6 por ciento, como del 3 al 6 por ciento en peso de nicotina o un sal de la misma. Los beneficios de una concentración tan alta de nicotina incluyen la reducción de la cantidad de vapor necesario para administrar una cantidad específica de nicotina y la reducción del número de inhalaciones necesarias para liberar la dosis.
Dispositivo generador de aerosoles
Se han desarrollado numerosos dispositivos generadores de aerosoles disponibles comercialmente para administrar una formulación líquida como un aerosol a un usuario. En una realización, el dispositivo generador de aerosoles es desechable después de que se agote la formulación líquida almacenada dentro de un depósito dentro del dispositivo. Ver, por ejemplo, cigarrillos electrónicos Njoy® King (Njoy, Scottsdale, Arizona) y Vype™ (CN Creative, Manchester, Inglaterra). En una realización, el dispositivo generador de aerosoles comprende un depósito para la formulación líquida que puede reemplazarse una vez que se agota la formulación líquida. Ver, por ejemplo, cigarrillos de vapor digital Vuse™ (RJ Reynolds Vapor Company, Winston-Salem, NC) y Vype™ Reload (CN Creative, Manchester, Inglaterra) y la Patente de Estados Unidos N° 2013/0192617. En una realización, el dispositivo generador de aerosoles crea térmicamente el aerosol. Ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 2014/0000638 y 2013/0192617 y Patente Europea N° 1618803. En una realización, el dispositivo generador de aerosoles crea el aerosol a través de la formación mecánica, como un nebulizador (por ejemplo, nebulizadores ultrasónicos y neumáticos como los divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 8.127.772).
Densidad óptica del aerosol
La densidad óptica del aerosol puede determinarse usando el método del Ejemplo 5 de esta solicitud ("Densidad óptica"). En una realización, la densidad óptica del aerosol es menor de 0,05, como menor de 0,025, menor de 0,01, menor de 0,005, menor de 0,001, donde dicha densidad óptica se mide a 5, 10, 15 y/o 20 segundos. En una realización, la densidad óptica del aerosol es menor de 0,01 a los 10 segundos, como menor de 0,005 a los 5 segundos, como menor de 0,005 a los 10 segundos, como menor de 0,005 a los 5 segundos.
Uso de Aerosol de Formulación Líquida
El método, depósito y/o dispositivo (no de acuerdo con la invención) se usa como una ayuda para dejar de fumar incluyendo, pero no limitado a, revivir y/o prevenir los síntomas de abstinencia y/o reducir las ansias de fumar (por ejemplo, para un usuario que está intentando dejar de fumar o reducir el número de cigarrillos fumados). El método incluye la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,25 mg de nicotina por inhalación (por ejemplo, el dispositivo que utiliza la formulación líquida está dispuesto y configurado para generar un aerosol de la formulación líquida que contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,15 mg de nicotina por inhalación.
Ejemplos
Las realizaciones específicas de la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Esta invención no se limita a las limitaciones específicas expuestas en estos ejemplos. Los Ejemplos 1A a 1E, 1g a 1I, 2A a 2D, 2G, 2H, 2K, 2L, 3A a 3H, 3N y 3O se proporcionan por referencia.
Ejemplo 1: Medición del punto de ebullición
A continuación se exponen en la Tabla 1 varias formulaciones líquidas que incluyen nicotina, agua y/o propilenglicol. Estos ejemplos se fabricaron de la siguiente manera. En primer lugar, se pesaron todos los ingredientes. La base libre de nicotina se añadió al agua y luego se añadió propilenglicol a la solución de nicotina/agua seguido de un mezclado simple para obtener una formulación líquida homogénea. Se midieron los puntos de ebullición para cada una de las formulaciones y se registran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Por tanto, como se indica en la Tabla 1, incluso la mera adición de un 10% de agua redujo el punto de ebullición de la formulación líquida de 188 a 121,7° C. Tal reducción permite que la formulación líquida forme un aerosol a una temperatura mucho más baja.
Ejemplo 2: Actividad del agua
La actividad del agua, o aw, es la presión de vapor parcial del agua en una sustancia dividida por la presión de vapor parcial del agua en el estado estándar. La actividad del agua se basa en una escala de 0 a 1,0 con el agua pura teniendo una actividad del agua de 1,0. Habitualmente, los productos que contienen un porcentaje de humedad más bajo tienen una actividad de agua más baja. La actividad del agua es una característica importante para determinar las propiedades antimicrobianas de la formulación. Como la levadura, los mohos y las bacterias requieren una cierta cantidad de agua disponible para soportar el crecimiento, el diseño de una formulación con una actividad de agua por debajo de 0,6 proporciona un control eficaz contra dicho crecimiento.
A continuación se exponen en la Tabla 2 varias formulaciones líquidas que incluyen nicotina, agua y/o propilenglicol. Estos ejemplos se fabricaron como se expone en el Ejemplo 1. La actividad del agua (aw) de estas formulaciones se midió usando un instrumento de actividad de agua de espejo enfriado AquaLab 4TEV (Pullman, WA USA) y se registraron en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000006_0002
Ejemplo 3: Visibilidad de aerosoles
A continuación en la Tabla 3 se exponen varias formulaciones líquidas que incluyen nicotina, agua y/o propilenglicol. Estos ejemplos se fabricaron como se indica en el Ejemplo 1.
Tabla 3
Figure imgf000006_0001
Estas formulaciones líquidas se probaron con un dispositivo generador de aerosoles compuesto por un cartomizador (Boge 510 Standard Resistance, Vaper Venue, Buena Park, CA) acoplado a una batería (510 Titan Tank 340mAh Mega Automatic Battery, Totally Wicked Blackburn Lancashire, Reino Unido). Se llenaron aproximadamente 0,8 g de una formulación en el depósito de líquido del cartomizador, que luego se acoplo a la batería. Se probó la liberación de nicotina de las formulaciones líquidas usando un método de echar humo in vitro. Se capturó el aerosol generado por el dispositivo y se determinó el nivel de nicotina. El resultado mostró uniformidad en la liberación de nicotina. Para ciertas formulaciones de la Tabla 3, se midió más del 90% de la concentración de nicotina de la formulación en el aerosol capturado.
Todos los aerosoles de acuerdo con la Tabla 3 anterior fueron menos visibles que los aerosoles de una gran cantidad de cigarrillos electrónicos comerciales. Los aerosoles de acuerdo con la Tabla 3 desaparecieron más rápidamente tras diluirse con el aire. También se notó una ligera disminución adicional en la visibilidad y duración del aerosol con el aumento de la proporción de agua en las formulaciones.
Ejemplo 4: Estabilidad de la formulación
Se siguió la estabilidad del Ejemplo 3N durante 12 semanas en tres condiciones de almacenamiento: 25°C/60% de HR (Tabla 4A), 40° C/75% de HR (Tabla 4B) y 60° C ambiente % de HR (Tabla 4C). Un método de cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UHPLC) de gradiente usando una columna C18 que resiste un pH alto y un tampón de acetonitrilo/acetato de amonio como eluyente con detección UV de 230 a 260 nm. Los resultados muestran una estabilidad aceptable bajo estas condiciones de almacenamiento.
Tabla 4A
Figure imgf000007_0001
Tabla 4B
Figure imgf000007_0002
continuación
Figure imgf000008_0001
Tabla 4C
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 5: Densidad óptica de aerosol
Las densidades ópticas de los aerosoles producidos a partir de dos formulaciones se compararon con los aerosoles producidos por cinco dispositivos generadores de aerosoles de nicotina disponibles comercialmente. La densidad óptica del aerosol producido por estas siete formulaciones se probó en un modelo in vitro. Para este modelo, se construyó una cámara cilíndrica de cuatro litros que tenía un radio de 12,5 cm y la parte superior e inferior construidas de policarbonato transparente para permitir la medición de la densidad óptica del aerosol introducido en la cámara usando un fotómetro (Hagner Photometer, Hagner Photometric Instruments Ltd., Havant, Suecia) colocado en un lado de la cámara y una fuente de luz blanca colocada en el otro lado de la cámara. La cámara contiene un tubo de introducción de aerosol que fuerza el aire a una velocidad de 1 l/min durante 3 segundos a través del orificio de entrada de aire de los respectivos dispositivos generadores de aerosoles y dirige el aerosol resultante (50 ml de aerosol) hacia la cámara. La cámara contiene además tanto un ventilador (un ventilador de 50 mm que funciona a aproximadamente 2 CFM) para promover el mezclado y la homogeneización del aerosol introducido y una válvula de retención de una vía para tanto liberar cualquier aumento de presión dentro de la cámara después de la introducción del aerosol como para permitir la descarga de la cámara entre cada prueba.
Para cada dispositivo, la densidad óptica se calculó usando la siguiente ecuación:
Densidad óptica = - log i o (I/I o ) donde I = intensidad de la luz e l o = intensidad de luz inicial
Se tomaron mediciones durante 20 segundos después de la primera introducción del aerosol en la cámara (es decir, durante los 3 segundos en que se introdujo el aerosol y durante los diecisiete segundos posteriores). Los resultados de los estudios se exponen a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000009_0001
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 5, los Ejemplos 3F y 3J produjeron inesperadamente aerosoles mínimamente persistentes en comparación con las formulaciones comerciales probadas. La Densidad Óptica del Ejemplo 3F varió entre 0 y 0,002 mientras que la Densidad Óptica del Ejemplo 3J fue 0 de 5-20 segundos. Los cinco dispositivos disponibles comercialmente produjeron aerosoles con densidades ópticas mucho más altas, que variaron de 0,063 a 0,104 de 5-20 segundos.
Se entiende que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, se pretende que la descripción anterior ilustre y no limite el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 29,4 por ciento en peso de agua;
(ii) el 68,6 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 2 por ciento en peso de nicotina.
2. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 39,2 por ciento en peso de agua;
(ii) el 58,8 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 2 por ciento en peso de nicotina.
3. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,8 por ciento en peso de agua;
(ii) el 67,2 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4 por ciento en peso de nicotina.
4. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,4 por ciento en peso de agua;
(ii) el 57,6 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4 en peso de nicotina.
5. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 29,10 por ciento en peso de agua;
(ii) el 67,90 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 3,00 en peso de nicotina.
6. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,65 por ciento en peso de agua;
(ii) el 66,85 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4,50 en peso de nicotina.
7. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,80 por ciento en peso de agua;
(ii) el 58,20 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 3,00 en peso de nicotina.
8. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 38,20 por ciento en peso de agua;
(ii) el 57,30 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 4,50 en peso de nicotina.
9. Una formulación líquida que comprende:
(i) el 28,20 por ciento en peso de agua;
(ii) el 65,80 por ciento en peso de propilenglicol; y
(iii) el 6,00 por peso de nicotina.
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