ES2883799T3

ES2883799T3 - Formulación de nicotina

Info

Publication number: ES2883799T3
Application number: ES19727687T
Authority: ES
Inventors: Christopher Nolan; Joseph Kavanagh; Kieran Raleigh; Brian O'rourke
Original assignee: Yatzz Ltd
Current assignee: Yatzz Ltd
Priority date: 2018-06-01
Filing date: 2019-05-31
Publication date: 2021-12-09
Anticipated expiration: 2039-05-31
Also published as: MA54714A; JP7224375B2; AU2023202855A1; US20240050424A1; JP2021526147A; PL3684362T3; EP3684362B1; EP3684362A1; BR112020024088B1; EP3909581A1; SG11202011761XA; BR112020024088A2; CA3099940A1; MX2020012810A; EP3574902A1; US11833145B2; MA50205A; CN112218637A; AU2019276357B2; MA50205B1

Abstract

Una formulación farmacéutica líquida que comprende: 0,1-8% en peso de nicotina; por lo menos 65% en peso de agua; y uno o más agentes saporíferos, co-solubilizantes y solubilizantes; en donde la formulación comprende un co-solubilizante y/o un solubilizante; en donde la nicotina está en la forma de una sal de nicotina y un ácido; en donde la formulación farmacéutica tiene un pH de 4,5 a 5,9; y en donde la formulación farmacéutica líquida se dispensa en aerosol para formar una formulación inhalable.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de nicotina

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende nicotina y un gran volumen de agua. La formulación se puede dispensar en aerosol a temperatura ambiente para administración por inhalación. La invención se refiere además a un método para administrar nicotina a un sujeto mediante inhalación, y específicamente mediante el uso de un nebulizador. En métodos alternativos, la formulación se puede administrar a través de un dispositivo de cigarrillo electrónico.

Antecedentes

Los riesgos de salud graves asociados con el tabaquismo están bien documentados. Se estima que el consumo de tabaco, que comprende el alcaloide nicotina, es responsable de más de siete millones de muertes prematuras por año (Organización Mundial de la Salud), lo que lo convierte en una de las causas principales de muerte prevenible. El tabaquismo también conduce a enfermedades tales como estenosis, cáncer de pulmón y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mientras que fumar durante el embarazo puede provocar aborto espontáneo, parto prematuro, mortinato y bajo peso al nacer, y se describe que aumenta el riesgo de muerte súbita infantil en por lo menos 25% (https://www.nhs.uk/smokefree/why-quit/smoking-health-problems). El humo de segunda mano o pasivo causa más de 890000 muertes prematuras por año, muchas de ellas entre niños. No obstante, no es la nicotina propiamente dicha la que causa el daño principal a la salud, sino los productos derivados del humo del tabaco.

Las terapias de reemplazo de nicotina (NRT) son farmacoterapias que administran nicotina por medios distintos a fumar tabaco, que a la vez permiten que un usuario imite el efecto de fumar cigarrillos. Las NRT se asocian con un aumento del éxito de dejar de fumar en comparación con placebos (Silagy et al. "Nicotine replacement therapy for smoking cessation", Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;(3):CD000146). Las NRT habitualmente incluyen parches transdérmicos, gomas, aerosoles orales y nasales, inhaladores y pastillas.

No obstante, las NRT presentan una cantidad de desventajas, y principalmente perfiles inferiores de farmacocinética (PK) de la nicotina en comparación con los cigarrillos combustibles (CC).

El documento GB2133691 A describe un sustituto del cigarrillo para administración nasal en la forma de una composición acuosa que tiene una viscosidad de por lo menos 100 cp y un pH de 2 a 6, que retiene 0,5 a 10% p/v, calculado como una base libre, de nicotina o su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable.

El documento US2004/034068 A1 describe una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina, en donde dicha formulación se formula para administración a los pulmones y además comprende un agente tampón o regulador del pH.

El documento DE 102015117811 A1 describe un inhalador con una preparación que contiene un ingrediente activo que comprende agua, un agente de acidificación, un alcohol y un tensioactivo. La preparación que contiene el ingrediente activo puede comprender nicotina como el ingrediente activo.

Los cigarrillos electrónicos son dispositivos manuales, a menudo hechos para lucir como CC convencionales, y pueden ser usados por los fumadores para imitar la acción de fumar. Los cigarrillos electrónicos comprenden una boquilla, un cartucho, un atomizador, un microprocesador y una batería. El cartucho contiene un líquido electrónico, que comprende la nicotina en disolventes viscosos tales como glicerina vegetal y propilenglicol. El líquido electrónico se calienta a altas temperaturas en el cigarrillo electrónico para formar un vapor, que es inhalado por el usuario. El uso global de los cigarrillos electrónicos ha aumentado exponencialmente desde su introducción en los mercados de consumo en 2004, con ventas globales estimadas de US$7 billones anuales (Organización Mundial de la Salud, Material de referencia del informe de la OMS sobre regulación de cigarrillos electrónicos y productos similares). Sin embargo, los cigarrillos electrónicos conocidos a menudo no ofrecen un perfil de PK comparable a aquel de los CC, y como tales no reducen la urgencia de fumar para muchos usuarios.

Además, fumar tanto CC convencionales como cigarrillos electrónicos implica calentar la formulación de nicotina con el fin de quemar o vaporizar los ingredientes para inhalación. Este calentamiento produce la generación de productos secundarios indeseables que se sabe que tiene un efecto adverso sobre la salud. Si bien la mayoría de las sustancias químicas tóxicas halladas en el humo del tabaco proveniente de CC convencionales están ausentes en el vapor de los cigarrillos electrónicos, los cigarrillos electrónicos aún generan sustancias tóxicas y pequeñas cantidades de metales pesados (Hajek et al. Addiction. Noviembre de 2014; 109(11): 1801- 1810). Además, el vapor de los cigarrillos electrónicos puede ser inhalado pasivamente por terceros.

Es un objeto de la invención obviar o mitigar una o más de las desventajas asociadas con la técnica anterior. Idealmente, sería ventajoso proporcionar una formulación de nicotina que exhiba un perfil de PK similar a un CC. Una formulación que pueda administrarse a temperatura ambiente sería también ventajosa, ya que sería su modo de administración. Una reducción en la formulación de productos secundarios perjudiciales sería beneficiosa, o bien administrada a temperaturas de los cigarrillos electrónicos convencionales o ambiente, al igual que una reducción en la nube de vapor generada.

Sumario de la invención

De acuerdo con un aspecto de la invención, se da a conocer una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,1-8% en peso de nicotina; por lo menos 65% en peso de agua; y uno o más de agentes saporíferos, cosolubilizantes y solubilizantes; en donde la nicotina está en la forma de una sal de nicotina y un ácido; y en donde la formulación farmacéutica tiene un pH ácido. La formulación líquida se dispensa en aerosol para formar una formulación farmacéutica inhalable.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se da a conocer un método para administrar nicotina a un sujeto, que comprende proporcionar una formulación en aerosol que comprende 0,1-8% en peso de nicotina y por lo menos 65% en peso de agua; y administrar la formulación en aerosol por inhalación. El método puede comprender proporcionar la formulación como un líquido y nebulizar la formulación líquida para formar una formulación en aerosol para inhalación.

Varias otras funciones y aspectos de la invención se definen en las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

Las realizaciones de la presente invención se describirán ahora a modo de ejemplo solamente con referencia a los dibujos adjuntos en lo que partes similares se proveen con números de referencia correspondientes y en donde: La Figura 1 muestra concentraciones en plasma sanguíneo venoso pre-inhalación y post-inhalación de nicotina de una formulación de acuerdo con la invención.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,1-8% en peso de nicotina; por lo menos 65% en peso de agua y uno o más agentes saporíferos, co-solubilizantes y solubilizantes. La nicotina se incluye en la formulación en la forma de una sal de nicotina y un ácido, o sales de nicotina y un ácido. La formulación farmacéutica tiene un pH ácido, en donde la formulación comprende un co-solubilizante y/o un solubilizante; en donde la nicotina está en la forma de una sal de nicotina y un ácido; en donde la formulación farmacéutica tiene un pH de 4,5 a 5,9; y en donde la formulación farmacéutica líquida se dispensa en aerosol para formar una formulación inhalable.

Ventajosamente, la formulación comprende grandes volúmenes de agua. Esto produce una reducción en la cantidad de productos secundarios perjudiciales producidos cuando la formulación se dispensa en aerosol, y posteriormente es inhalada por un sujeto. Además, ventajosamente, parece ser que los grandes volúmenes de agua en la formulación provocan un mejor comportamiento de la PK, con curvas de PK de las formulaciones de acuerdo con la invención que demuestran correlación con aquellas de los CC. Un alto contenido de agua facilita además la producción de aerosol. En una realización, la formulación comprende por lo menos 70% en peso de agua. En otra realización, la formulación comprende por lo menos 75% en peso de agua o por lo menos 80% en peso de agua. Las formulaciones típicas para cigarrillos electrónicos comprenden grandes volúmenes (~> 60%) de sustancias químicas viscosas tales como glicerina y propilenglicol. Se requiere el calentamiento a altas temperaturas para volatilizar estos componentes para administración, lo que resulta en la generación de productos secundarios perjudiciales. En la formulación de la presente invención, no obstante, se emplean pocas cantidades de dichas sustancias químicas viscosas. Concretamente, la formulación de la presente invención no comprende sustancias químicas viscosas tales como glicerina y propilenglicol en grandes cantidades. En una realización, la formulación comprende menos de 20%, y preferiblemente menos de 15% en total de propilenglicol y glicerina.

Otras formulaciones conocidas comprenden ingredientes tales como hidrofluorocarburos (HFC), que se usan en la administración de fármacos respiratorios. Sin embargo, a pesar de su amplio uso relativo como propulsores, se sabe que los HFC exhiben efectos adversos sobre la capa de ozono estratosférica, y existe preocupación en cuanto a su neurotoxicidad potencial (Ritchie GD et al., Acute neurobehavioral effects in rats from exposure to HFC 134a or CFC 12; Neurotoxicology 22(2): 2001; pág. 233-248).

Ventajosamente, los grandes volúmenes de agua en la formulación de acuerdo con la invención mitigan la necesidad de calentar la formulación a altas temperaturas para inhalación, dando como resultado una reducción de productos secundarios perjudiciales. La formulación evita el uso de HFC, con sus desventajas asociadas. En una realización, la formulación de la invención no comprende hidrofluorocarburos.

De acuerdo con la invención, la nicotina se incluye en una concentración de 0,1 a 8% en peso. Idealmente, la formulación puede comprender cantidades variables de nicotina para ayudar a un usuario a dejar de fumar o a fumar menos. En realizaciones, la nicotina se incluye en la formulación en una concentración de 0,1 a 5% de nicotina, o de 0,1 a 3% de nicotina. Dentro de este intervalo, pueden preferirse las formulaciones que comprenden 0,3-0,6%, 1-1,2%, 1,6-1,9% y 2,1 -2,5%.

Nicotina (3-(1 -metil-2-pirrolidinil)-piridina) puede ser una nicotina natural, o puede ser una nicotina sintética.

En la formulación, la nicotina se incluye en la forma de una sal. El pH inferior de la sal de nicotina frente a la nicotina de base libre atenúa el efecto irritante de la nicotina y produce una formulación más apetecible. Se puede usar una sola sal o una mezcla de sales de nicotina.

Los ácidos adecuados para formar la sal de nicotina deben exhibir toxicidad mínima o ninguna toxicidad para los seres humanos.

Muchos ácidos adecuados tienen mala solubilidad en agua, pero producen una sal soluble cuando se mezclan con la nicotina alcalina. Cuando se emplean dichos ácidos poco solubles, se mezclan cantidades estequiométricas del ácido con la nicotina para formar un producto soluble, antes de añadir un ácido soluble en agua para ajustar el pH. En una realización, el ácido se selecciona entre ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido algínico, ácido 2-aminoetanosulfónico (taurina), ácido aminometilfosfónico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido bencílico, ácido benzoico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enántico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido icosanoico, ácido cetobutirico, ácido láctico, ácido láurico, ácido levulínico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 2-metilbutírico, ácido 3-metilbutírico, ácido 2-metil propanoico, ácido 3,7-dimetil-6-octenoico (ácido citronélico), ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido 2-oxobutírico, ácido palmítico, ácido péctico, ácido pelargónico, ácido pentadecanoico, ácido pentanoico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido pícrico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido pirúvico, ácido rosólico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfosalicílico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tridecanoico, ácido tridecílico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido undecanoico, ácido undecílico, ácido úrico y ácido valérico.

En una realización, el ácido se selecciona entre ácido láctico, ácido acetilsalicílico, ácido 2-aminoetanosulfónico (taurina), ácido aminometilfosfórico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido bencílico, ácido butanoico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enántico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido levulínico, ácido maleico, ácido malónico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 2-metilpropanoico (ácido isobutírico), ácido 3,7-dimetil-6-octenoico (ácido citronélico), ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido nonadecílico, ácido octadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido 2-oxobutírico, ácido pelargónico, ácido pentadecanoico, ácido pentadecílico, ácido pentanoico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido rosólico, ácido sórbico, ácido esteárico y ácido succínico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tridecanoico, ácido tridecíclico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido undecanoico, ácido undecílico y ácido úrico.

En una realización, el ácido es ácido láctico. El ácido láctico es un ácido orgánico natural y es natural para el cuerpo humano, haciéndolo adecuado para uso en la formulación farmacéutica de la invención.

En una realización alternativa, el ácido es ácido 2-metilpropanoico (ácido isobutírico).

El ácido isobutírico imparte una nota de sabor a lácteo/queso a la formulación, mejorando así la palatabilidad y por lo tanto, el ácido isobutírico, junto con el ácido butírico que tiene un efecto similar, son particularmente útiles para uso en la presente invención.

En una realización alternativa, el ácido es ácido benzoico.

La formulación farmacéutica tiene un pH ácido. Ventajosamente, cuando la formulación tiene un pH ácido, la nicotina puede absorberse fácilmente en los pulmones.

La formulación tiene un pH de 4,5 a 5,9.

En una realización, la formulación tiene un pH de 5,0 a 5,8.

El pH de la formulación se ajusta típicamente según se requiera, usando un exceso del ácido utilizado para formar la sal de nicotina. Cuando se usa un ácido poco soluble para formar la sal, se puede usar otro ácido soluble en agua para ajusta el pH.

En una realización, la formulación no incluye un agente tampón separado ni un agente regulador del pH.

En una realización, la formulación comprende por lo menos 75% de agua. En una realización, la formulación comprende por lo menos 77% de agua. Como se observó anteriormente, los grandes volúmenes de agua pueden facilitar la producción de aerosol y generar mejores características de PK. La formulación también produce poca o ninguna "nube" de vapor observable cuando el producto se exhala, reduciendo el impacto del humo pasivo en terceros.

La formulación es una formulación líquida. En una realización, la formulación se provee como una formulación líquida. Por ejemplo, la formulación líquida puede proveerse en un cartucho, para uso con un dispositivo de dispensación en aerosol o nebulización tal como un cigarrillo electrónico, nebulizador o inhalador dosificador [MDI]. En una realización, la formulación está en la forma de gotitas en aerosol.

Diámetro de masa media aerodinámica (MMAD) se refiere al diámetro en el cual 50% de las partículas en masa son más grandes, y 50% de las partículas en masa son más pequeñas. El tamaño de las gotitas determina el sitio de deposición de las partículas en el aparato respiratorio. En una realización, las gotitas en aerosol pueden tener un MMAD de 1 a 6 gm. En una realización, las gotitas en aerosol pueden tener un MMAD de 2 a 4 gm. Cuando el MMAD está dentro de estos intervalos, las gotitas en aerosol son lo suficientemente pequeñas como para evitar irritar la parte posterior de la garganta, pero lo suficientemente grandes como para sedimentarse en los bronquios y los alvéolos terminales en lugar de simplemente exhalarse, facilitando la administración pulmonar profunda. Ventajosamente, el gran volumen de agua en la formulación de la invención facilita la formación de dichas gotitas pequeñas, y en consecuencia la administración profunda al pulmón. Esta administración profunda al pulmón puede provocar un sentido de satisfacción de fumar en los usuarios.

En una realización, la formulación comprende uno o más agentes saporíferos. El agente saporífero puede ser un agente saporífero natural o un agente saporífero artificial o simulado, y se pueden emplear combinaciones de agentes saporíferos. Los agentes saporíferos adecuados para uso en productos que contienen nicotina se conocen en la técnica. Los ejemplos de saporíferos adecuados incluyen saborizantes de fruta tales como manzana, banana, bergamota, cereza, uva, limón, naranja, persa, piña, frambuesa y fresa; saborizantes vegetales tales como vainilla, saborizantes de frutos secos tales como avellana; saborizantes de especias tales como canela y clavo de olor; saborizantes de raíces tales como jengibre y regaliz, saborizantes de menta tales como mentol, eucaliptol y pineno; y saborizantes de tabaco.

En una realización, la formulación comprende un saborizante de tabaco, fruta o menta.

En una realización, el agente saporífero es un agente saporífero soluble en agua. En una realización, el agente saporífero se selecciona entre ácido acético, 2-acetilpiridina, 3-acetilpiridina, 2-acetil-5-metilfurano, a-angélica Lactona (5-metil-3H-furan-2-ona), 4,5- dimetil-3-hidroxi-2,5-dihidrofuran-2-ona, 2,5-dimetilpirazina, 2,6-dimetilpirazina, acetato de etilo, 2-etil-3(5 o 6)-dimetilpirazina, etil-3-hidroxibutirato, 5-etil-3-hidroxi-4-metil-2(5H)-furanona, 5-etil-4-hidroxi-2-metil-3(2H)-furanona, etil maltol, 2-etil-3(5)-dimetilpirazina, 2-etil-3(6)-dimetilpirazina, furaneol, 4-hidroxi-2,5-dimetil-3(2H)-furanona, formiato de 2-furanmetanotiol, furfural (2-Furaldehído), alcohol furfurílico, furfuril mercaptán, 2,3-hexanodiona, T-hexalactona, homo furaneol (4-hidroxi-5-etil-2-metil-3(2H)-furanona), lactona de ácido 4-hidroxibutanoico, 4-hidroxi-2,5-dimetil-3(2H)-furanona, 4-hidroxi-5-metil-3-furanona, isobutiraldehído, ácido málico, maltol ((3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-ona), metil (3-metilsulfanilpropanal), acetato de metilo, metil ciclopentenolona (3-metilciclopentano-1,2-diona), metil ciclopentenolona (hidrato), 5-metilfurfural, metil nicotinato, 4-metil-5-tiazoleetanol, neohesperidin dihidrocalcona, ácido 2-oxobutírico, 4-oxoisoforona (2,6,6-trimetil-2-ciclohexeno-1,4-diona), propionaldehído, piruvaldehído, triacetín, 2,6,6-trimetil-2-ciclohexeno-1,4-diona y 2,4,5-trimetiltiazol, 2,3,5-trimetil pirazina, alcohol vainíllico.

Alternativamente, el agente saporífero puede ser un aceite saporífero, tal como un aceite esencial saporífero natural. Dichos aceites incluyen, aunque sin limitarse a ello, aceite de timol, aceite de raíz de Angélica, aceite de anís, asafétida, bálsamo de Perú, aceite de albahaca, aceite de laurel (Laurus nobilis), aceite de bergamota, pimienta negra, aceite de buchú, aceite esencial de la flor de cannabis, aceite de calamondina, aceite de semilla de alcaravea, aceite de semilla de cardamomo, aceite de semilla de zanahoria, aceite de cedro, aceite de manzanilla, aceite de canela, aceite de citrón, aceite de citronela, aceite de esclarea, aceite de coco, aceite de clavo, aceite de café, aceite de coriandro, aceite de balsamita, aceite de raíz de costus, aceite de semilla de arándano, aceite de cubeba, aceite de semilla de comino, aceite de cypriol, aceite de hoja de curry, aceite de eneldo, aceite de elecampana, aceite de eucalipto, aceite de semilla de hinojo, aceite de fenogreco, aceite de galangal, aceite de ajo, aceite de geranio, aceite de jengibre, aceite de solidago, aceite de pomelo, aceite de helicriso, aceite de nogal americano, aceite de rábano picante, aceite de hisopo, aceite de baya de enebro, aceite de lavanda, ledum, aceite de limón, lemongrass, lima, limoneno, linalool, mandarina, mejorana, aceite de melisa (limoncillo), aceite de mentha arvensis, mountain savory, aceite de mirra, mirto, neroli, aceite de canela, aceite de naranja, aceite de orégano, aceite de orris, palo santo, aceite de perejil, aceite de menta, petitgrain, aceite de pino, ravensara, manzanilla romana, aceite de rosa, aceite de rosa mosqueta, aceite de romero, aceite de salvia, anís estrellado, aceite de sasafrás, aceite de schisandra, aceite de menta verde, nardo, aceite de abeto, aceite de anís estrellado, mandarina, tanaceto, estragón, aceite de tomillo, cúrcuma, valeriana, gaulteria, aceite de milenrrama y aceite de cúrcuma zedoaria.

No obstante, el agente saporífero no está particularmente limitado, y el experto en la técnica conocerá otros agentes saporíferos adecuados. En una realización, la formulación comprende uno o más co-solubilizantes. Los cosolubilizantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, propilenglicol, polietilenglicol (PEG), glicerina, copolímeros de polietilenglicol (PEG)/polipropilenglicol (PPG), polivinilpirrolidona, 1,2-hexanodiol, 1,2-pentanodiol, dietilenglicol mono-etil éter, dimetil isosorbida, etanol, n-butanol, n-pentanol; y mezclas de estos. En una realización, el co-solubilizante es propilenglicol, glicerina o una mezcla de propilenglicol y glicerina.

En una realización, la formulación comprende uno o más solubilizantes. Los solubilizantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, aceite de ricino polioxietileno (40), poloxámero 407 ™ (poli(etilenglicol)-bloquepoli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), aceite de ricino polioxilo (35), aceite de ricino polioxilo (40), aceite de ricino polioxilo (40) en mezcla con PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, aceite de ricino PEG (40), PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilando, PEG 300, PEG 400, éster de ácido dioleico PEG 600, heptil glucósido, ácido isoesteárico monoisopropanolamida, ácido graso de coco dietanolamida, glicol éster de ácido graso de coco, ácido graso de coco monoetanolamida, éster de ácido graso de coco PEG200, éster de ácido graso de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico, ácido oleico dietanolamida, ácido oleico monoisopropanolamida, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, aceite de semilla de colza dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo monoisopropanolamida, aceite de sebo de éster de aceite de sebo PEG200, éster de aceite de sebo PEG600, polisorbato 20, polisorbato 40 (polioxietileno sorbitán monopalmitato/Tween™ 40), polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80 (Tween ™ 80), polisorbato 85, sorbitán monolaurato, sorbitán monopalmitato, sorbitán monoestearato, sorbitán monooleato, sorbitán monoisoestearato, sorbitán triestearato; Cosmacol™ N119 (C12-C13 Pareth 9); y sus mezclas.

En una realización alternativa, los solubilizantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, aceite de ricino de polioxietileno (40), poloxámero 407 ™ (poli(etilenglicol)-bloque- poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol), aceite de ricino de polioxilo (35), aceite de ricino de polioxilo (40), aceite de ricino de polioxilo (40) en mezcla con PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, aceite de ricino PEG (40), PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, PEG 300, PEG 400, éster de ácido dioleico PEG 600, heptil glucósido, ácido isoesteárico monoisopropanolamida, ácido graso de coco dietanolamida, glicol éster de ácido graso de coco, ácido graso de coco monoetanolamida, éster de ácido graso de coco PEG200, éster de ácido graso de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico dietanolamida, ácido oleico monoisopropanolamida, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, aceite de semilla de colza dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo monoisopropanolamida, éster de aceite de sebo PEG200, éster de aceite de sebo PEG600, polisorbato 20, polisorbato 40 (polioxietilen sorbitán monopalmitato/Tween ™ 40), polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 85, sorbitán monolaurato, sorbitán monopalmitato, sorbitán monoestearato, sorbitán monooleato, sorbitán monoisoestearato, sorbitán triestearato; Cosmacol™ N119 (C12-C13 Pareth 9); y sus mezclas. En una realización, el solubilizante es aceite de ricino hidrogenado PEG (40).

En una realización, la formulación comprende uno o más edulcorantes. Los edulcorantes adecuados incluyen edulcorantes de oxatiazinona tales como acesulfamo y acesulfamo K; derivados de dipéptido tales como alitame™, aspartamo y derivados de aspartamo y di y tripéptidos de tipo aspartamo tales como neotamo; sulfamatos tales como ciclamato de sodio (-N-ciclohexilsulfamato de sodio) y ciclamato de calcio; alcoholes de azúcar tales como eritritol, xilitol, maltitol, manitol, sorbitol, isomalta y tagatosa; edulcorantes naturales tales como xilosa, glicirrizina y estevia; azúcares raros tales como d-psicosa y d-alosa; sacarina, sucralosa, ácido glucónico; y mezclas de estos. La formulación farmacéutica líquida se dispensa en aerosol para formar una formulación inhalable.

Por "formulación inhalable" se entiende que la formulación está en la forma de gotitas adecuadas para inhalación por un sujeto. Por ejemplo, el MMAD de las gotitas puede ser 12 pm o menos, o el MMAD de las gotitas puede ser 10 pm o menos. En una realización, el MMAD oscila entre 1 y 6 pm, o entre 2 y 4 pm. La formulación inhalable puede obtenerse dispensando en aerosol la formulación líquida previamente descrita, por ejemplo, en un nebulizador. Otros ingredientes tales como agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes se pueden incluir en la formulación. La inclusión de dichos componentes adicionales estaría dentro de la competencia del experto en la técnica.

En una realización, la formulación farmacéutica líquida comprende entre 75 y 85% en peso de agua;

entre 0,1 y 8% en peso de nicotina; entre 0,1 y 15% en peso de co-solubilizante; entre 0,5 y 1,5% en peso de edulcorante; entre 0,05 y 1,5% en peso de saporífero; y entre 1 y 5% de ácido. En una realización, la nicotina se incluye entre 0,1 y 5%. En una realización, el ácido se incluye entre 1 y 2%.

entre 0,1 y 8% en peso de nicotina; entre 0,1 y 15% en peso de co-solubilizante; entre 0,5 y 1,5% en peso de edulcorante; y entre 0,05 y 1,5% en peso de saporífero. Preferiblemente, la formulación farmacéutica comprende > 80% en peso de agua.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se da a conocer un método para administrar nicotina a un sujeto, que comprende proporcionar una formulación en aerosol que comprende 0,1-8% en peso de nicotina y por lo menos 65% en peso de agua; y administrar la formulación en aerosol mediante inhalación. La formulación es la formulación que se describió en detalle anteriormente.

El método puede además comprender proporcionar la formulación en forma líquida, y nebulizar o dispensar en aerosol la formulación líquida para formar la formulación en aerosol. Por ejemplo, la formulación se puede proveer como un líquido, en un cartucho o similar, para uso con un nebulizador. Por consiguiente, en un aspecto de la invención se da a conocer un cartucho que comprende la formulación líquida, y un cigarrillo electrónico o dispositivo nebulizador que comprende la formulación líquida o un cartucho que contiene la formulación líquida.

La formulación líquida se puede nebulizar mediante la aplicación de oxígeno, aire comprimido o potencia ultrasónica para formar la formulación en aerosol. En una realización, el nebulizador es un nebulizador mecánico, un nebulizador de chorro, un nebulizador de malla tal como un nebulizador de malla vibratoria o un nebulizador ultrasónico tal como un nebulizador piezo o PZT. En una realización, el nebulizador es un nebulizador de malla. EJEMPLOS

Metodología:

La viscosidad se midió usando un viscosímetro Cannon-Penske. El viscosímetro primero se limpia con agua desionizada seguido de etanol puro que se drena antes de que el dispositivo se seque en una corriente de aire. El viscosímetro se carga con el líquido de ensayo vertiéndolo en el tubo de diámetro más ancho del aparato con forma de U hasta que el reservorio de la ampolla grande se llena hasta la mitad. El viscosímetro se dispone en un baño con termostato y se deja que se equilibre la temperatura. El viscosímetro se nivela cautelosamente, y el líquido se extrae con un rellenapipetas a través del capilar del tubo más estrecho hasta que el nivel excede una primera marca de graduación fija. El rellenapipetas se extrae cautelosamente y se deja que el nivel de líquido descienda hasta la primera marca de graduación fija, punto en el cual se activa un cronómetro. Se registra el tiempo que demora que el nivel descienda hasta una segunda marca de graduación inferior. El procedimiento se repite cuatro veces más y se calcula el tiempo promedio.

La viscosidad cinemática, v, medida en mm2/s, se calcula multiplicando el tiempo promedio por la constante de viscosidad - que es provista con cada viscosímetro individual.

La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos:

Ejemplo 1: Preparación de la formulación

Se preparó una formulación que comprendía 0,3 % (p/p) de nicotina como se define a continuación. Todos los ingredientes que no son nicotina utilizados fueron de calidad de grado alimentario.

Se preparó una disolución madre de 5% p/p sucralosa añadiendo 5,0 g de sucralosa a 95,0 g de agua. La mezcla se agitó vigorosamente hasta que permaneció una disolución clara.

Un complejo de sabor que consistía en una mezcla de 0,025 g de 5-etil-3-hidroxi-4-metil-2(5H) furanona y 0,05 g de cis 3-hexen-1 -ol se disolvió en propilenglicol suficiente para dar 5 g de disolución.

Se añadieron 0,025 g de L-mentol a 1,0 g de Kolliphor™ RH-40 y la mezcla se agitó hasta tornarse clara. Esto se añadió al complejo de sabor junto con 2,50 g de la disolución de sucralosa al 5%.

Por separado, se pesaron 0,30 g de nicotina en un vaso de precipitación y se disolvieron en 90,67 g de agua. Se disolvieron en la disolución 0,1 g de manitol, seguidos de 0,1 g de N-ciclohexilsulfamato de sodio. El pH de la formulación se midió usando un medidor de pH (Jenway 3510). Se añadió 0,166 g de ácido láctico para formar una sal con nicotina (relación 1:1). Se añadió luego exceso de ácido láctico gota a gota hasta que el pH de la disolución alcanzó 5,5.

La disolución de nicotina se añadió a la disolución de sabor, y la mezcla se agitó hasta tornarse homogénea. Se añadió un residual de 0,85 g de agua.

Las disoluciones que comprendían 0,6%, 1,2%, 1,8%, 2,4% y 5% (designadas F#1 a F#5) de nicotina se prepararon de la misma manera.

La composición de las formulaciones se muestra en la Tabla 1 que sigue:

Tabla 1: Formulaciones de nicotina

Ejemplo 2:

Se preparó una formulación de acuerdo con la misma metodología que el Ejemplo 1, que comprendía lo siguiente:

Tabla 2: Formulación de nicotina

La formulación tenía un pH de 5.

La viscosidad de la formulación se midió luego de la siguiente manera:

Se evaluó la viscosidad del producto, un líquido rojo-pardo, usando el viscosímetro Cannon-Penske, provisto por PSL Rheotek, y se determinó su densidad relativa usando un frasco de densidad relativa de 25 ml.

Se halló que la formulación tenía una viscosidad cinemática de 1,866 m2/s x 10-6 cS. Su densidad relativa era 1,048 g/ml. Su viscosidad dinámica fue por lo tanto 1,956 cP.

Estudio de farmacocinética:

Se prepararon formulaciones de nicotina que comprendían 1,2, 1,8 y 2,4% de nicotina como se señaló anteriormente, con las concentraciones elegidas para abarcar algunas de las dosis probablemente aceptables para los usuarios.

Se eligieron cuatro voluntarios sanos (hombres y mujeres) de 18-55 años para el estudio que habían fumado cigarrillos fabricados o vaporizados todos los días durante el último año y que típicamente solían fumar su primer cigarrillo dentro de la primera hora de haber despertado.

Se requirió que todos los sujetos se abstuvieran de fumar durante 12 horas antes de su momento de administración programado. Se excluyeron aquellos participantes que se sabía o sospechaba que presentaban antecedentes de hipersensibilidad a la nicotina o a cualquier otro componente del inhalador. También se excluyeron aquellos participantes que tenían antecedentes de enfermedad pulmonar crónica y/o grave confirmada, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, u otras afecciones cardíacas o renales clínicamente significativas que pudieran representar un riesgo o interferir con la interpretación de los datos del estudio. Se excluyeron del estudio las mujeres lactantes.

Los participantes se familiarizaron con el dispositivo inhalador usando una formulación de placebo el día anterior a recibir el tratamiento activo. La formulación de placebo era idéntica a la formulación activa anteriormente descrita, con la excepción de que no incluía nicotina.

El inhalador de nicotina utilizado fue un nebulizador MicroBase™ Pocket AirNeb Mini Portable [Modelo núm. MBPN002]. Este dispositivo comprende un compresor portátil compacto con una pequeña boquilla de administración que permite que el usuario inhale. La velocidad de nebulización promedio es >0,25 ml/min, y un volumen respirable de MMAD 4 gm. La nicotina se administra en cada inhalación, y por ende el nivel de nicotina depende de la profundad de inhalación del individuo y del número de "bocanadas" durante un período de tiempo de 3 minutos /-30 segundos.

El dispositivo se rellenó con las formulaciones anteriormente descritas. Los participantes inhalaron cada vez en un modo similar a un cigarrillo. Todos los participantes recibieron instrucciones de inhalar a la misma velocidad de una inhalación cada 20 s /- 5 segundos durante aproximadamente 3 min (es decir, aproximadamente ocho inhalaciones en total). Este protocolo de inhalación debería comprender una inhalación comparable a aquella de un CC para la mayoría de los usuarios.

Como control, se tomaron muestras de sangre venosa 5 min antes de la dosis. Las muestras luego se tomaron 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 20 minutos (+/- 2 min) después de la dosis (es decir, desde el inicio de la inhalación) para la medición de la concentración de nicotina en el plasma con una cromatografía de líquidos con el método de espectrometría de masas en tándem que se validó para linealidad y precisión.

Los resultados de este estudio se exponen en la Figura 1. Los intervalos varían ligeramente (es decir, /- 2 min) debido a la variación humana en obtener la muestra (es decir, el tiempo hasta insertar la aguja, etc.).

La concentración de nicotina en el plasma venoso post-inhalación de un CC se muestra con (•) . El perfil de CC muestra un rápido incremento de los niveles de nicotina en el plasma durante los primeros 8 minutos, alcanzando una meseta aproximadamente a los 20 minutos. La formulación de nicotina de la invención exhibió un perfil similar, particularmente para las formulaciones que comprendían 1,8 y 2,4% de nicotina.

Estos datos sugieren que la nicotina ingresa rápidamente en la circulación sistémica después de la inhalación de la formulación de la invención, y exhibe un perfil de farmacocinética similar a los CC. Esto fue corroborado con las respuestas al ensayo en donde los usuarios notaron un alto grado de satisfacción después de inhalar la formulación. Los usuarios también observaron visiblemente una ausencia de nube de vapor al exhalar la formulación de la invención.

Estudio de degradación:

Se sospecha que los líquidos de los cigarrillos electrónicos convencionales que comprenden vehículos viscosos tales como propilenglicol y glicerina generan niveles mínimos de varias toxinas durante la vaporización. Tayyarah et al. (Reg. Toxicol. Pharmacol. 70 (2014): 704-710 determinaron los carbonilos totales generados durante la vaporización de una serie de líquidos de cigarrillos electrónicos comerciales. Se halló que los carbonilos, incluidos formaldehído, acetaldehído, acroleína, propionaldehído, crotonaldehído, metil etil cetona y butiraldehído, típicamente estaban presentes en valores entre < 0,05 y < 0,09 mg cada 99 bocanadas, lo que indica que si bien la exposición es más limitada que para los cigarrillos convencionales, aún están presentes niveles bajos de toxinas.

Con el propósito de determinar la degradación de la formulación de la presente invención, se preparó y ensayó la siguiente composición:

Tabla 3: Formulación de nicotina para prueba de degradación

La formulación tenía un pH de 5,5.

El estudio de degradación se llevó a cabo de la siguiente manera:

Se analizaron los compuestos tóxicos de la formulación de la tabla 3, y los resultados para esta muestra de referencia se exponen a continuación. La formulación luego se vaporizó usando 1) un dispositivo de cigarrillo electrónico convencional (que se calienta a 260 °C - 280 °C); y 2) un nebulizador portátil (Pocket Air® de Microbase Technology Corporation), en donde el vapor se genera sin calentar, es decir a temperatura ambiente. Los compuestos orgánicos volátiles (VOC) presentes en el vapor de la formulación resultante se analizaron ensayando una sola bocanada de 100 ml atrapada en un soporte sólido adecuado que contenía 2,4-dinitrofenilhidrazina (DNPH), que se eluyó y analizó por ^hP^lC-DAD, usando detectores de UV, Rl y PDA.

Las condiciones de HPLC-DAD fueron las siguientes:

Columna: C18 Atlantis

Temperatura: 35 °C

Tiempo de análisis: 10 min

Vol. de inyección: 20 pl

Detección: PDA, UV y RI

Eluyente: 50:50 acetonitrilo:agua que contenía 0,1% trietilamina.

Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 4:

Tabla 4: Resultados de la prueba de degradación

N.D.* = No detectado

Los resultados demuestran que no hubo niveles detectables de toxinas del cigarrillo electrónico convencional en el vapor de la formulación, independientemente del modo de administración, lo que sugiere que la formulación de la presente invención exhibe una reducción en la formación de productos secundarios nocivos, tanto a temperaturas ambiente como de cigarrillo electrónico convencional.

Todas las características descritas en la presente memoria (incluida cualquier reivindicación aneja, resumen y dibujos), y/o todos los pasos de cualquier método o proceso descrito, se pueden combinar en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que por lo menos algunas de dichas características y/o pasos sean mutuamente exclusivos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende:

0,1-8% en peso de nicotina;

por lo menos 65% en peso de agua; y

uno o más agentes saporíferos, co-solubilizantes y solubilizantes;

en donde la formulación comprende un co-solubilizante y/o un solubilizante;

en donde la nicotina está en la forma de una sal de nicotina y un ácido; en donde la formulación farmacéutica tiene un pH de 4,5 a 5,9; y

en donde la formulación farmacéutica líquida se dispensa en aerosol para formar una formulación inhalable.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el ácido se selecciona entre ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido algínico, ácido 2-aminoetanosulfónico (taurina), ácido aminometilfosfónico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido bencílico, ácido benzoico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cloroplatínico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enántico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido láctico, ácido láurico, ácido levulínico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 2-metilbutírico, ácido 3-metilbutírico, ácido 2-metilpropanoico; ácido 3,7-dimetil-6-octenoico, ácido mirístico, ácido nonadecílico, ácido nonadecanoico, ácido octadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido 2 oxobutírico, ácido palmítico, ácido péctico, ácido pelargónico, ácido pentadecanoico, ácido pentadecílico, ácido pentanoico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido pícrico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido quínico, ácido rosólico, ácido salicílico, ácido silicotúngstico, ácido sórbico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfosalicílico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tridecanoico, ácido tridecílico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido undecanoico, ácido undecílico, ácido úrico y ácido valérico.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el ácido se selecciona entre ácido láctico, ácido 2-metilpropanoico, ácido acetilsalicílico, ácido 2-aminoetanosulfónico (taurina), ácido aminometilfosfónico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido bencílico, ácido butanoico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enántico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido levulínico, ácido maleico, ácido malónico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 3,7-dimetil-6-octenoico, ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido nonadecílico, ácido octadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido 2-oxobutírico, ácido pelargónico, ácido pentadecanoico, ácido pentadecílico, ácido pentanoico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido quínico, ácido rosólico, ácido sórbico, ácido esteárico y ácido succínico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tridecanoico, ácido tridecílico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido undecanoico, ácido undecílico y ácido úrico; preferiblemente en donde el ácido es ácido láctico.

4. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende por lo menos 75% de agua.

5. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación está en la forma de gotitas en aerosol.

6. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en donde:

(i) la formulación comprende un agente saporífero, opcionalmente en donde el agente saporífero es un saporífero de tabaco, menta o fruta; y/o

(ii) en donde la formulación comprende además un edulcorante.

7. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación comprende un co-solubilizante seleccionado entre propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, copolímeros de polietilenglicol/polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, 1,2-hexanodiol, 1,2-pentanodiol, dietilenglicol mono etil éter, dimetil isosorbida, etanol, n-Butanol n-Pentanol, y sus mezclas; preferiblemente en donde el co-solubilizante es propilenglicol, glicerina o una mezcla de esto.

8. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación comprende un solubilizante seleccionado entre aceite de ricino de polioxietileno (40), poloxámero 407 ™ (poli(etilenglicol)-bloquepoli(propilenglicol)- bloque-poli(etilenglicol), aceite de ricino de polioxilo (35), aceite de ricino de polioxilo (40), aceite de ricino de polioxilo (40) en mezcla con lauril glicol éter PPG-1-PEG 9, lauril glicol éter PPG-1-PEG 9, ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, PEG 300, PEG 400, éster de ácido dioleico PEG 600, heptil glucósido, ácido isoesteárico monoisopropanolamida, dietanolamida de ácido graso de coco, glicol éster de ácido graso de coco, ácido graso de coco monoetanolamida, éster de ácido graso de coco PEG200, éster de ácido graso de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico, ácido oleico dietanolamida, ácido oleico monoisopropanolamida, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, aceite de semilla de colza dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo dietanolamida, ácido graso de aceite de sebo monoisopropanolamida, éster de aceite de sebo PEG200, éster de aceite de sebo PEG600, polisorbato 20, polisorbato 40 (polioxietileno sorbitán monopalmitato /Tween™ 40), polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80 (Tween™ 80), polisorbato 85, sorbitán monolaurato, sorbitán monopalmitato, sorbitán monoestearato, sorbitán monooleato, sorbitán monoisoestearato, sorbitán triestearato, Cosmacol™ N119 (C12- C13 Pareth 9) y sus mezclas.

9. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación comprende: entre 75 y 85% en peso de agua;

entre 0,1 y 8% en peso de nicotina;

entre 0,1 y 15% en peso de co-solubilizante;

entre 0,5 y 1,5% en peso de edulcorante;

entre 0,05 y 1,5% en peso de saporífero.

10. Un método para administrar nicotina a un sujeto, que comprende:

proporcionar una formulación en aerosol que comprende 0,1-8% en peso de nicotina;

por lo menos 65% en peso de agua, y uno o más agentes saporíferos, co-solubilizantes y solubilizantes; en donde la formulación comprende un co-solubilizante y/o un solubilizante;

en donde la nicotina está en la forma de una sal de nicotina y un ácido;

y en donde la formulación tiene un pH de 4,5 a 5,9;

y administrar la formulación en aerosol mediante inhalación.

11. Un método para administrar nicotina a un sujeto según la reivindicación 10, en donde el método comprende además proporcionar una formulación líquida que comprende 0,1-8% en peso de nicotina y por lo menos 65% en peso de agua; y nebulizar la formulación líquida para formar la formulación en aerosol; opcionalmente

en donde la formulación líquida se nebuliza mediante la aplicación de oxígeno, aire comprimido o potencia ultrasónica para formar la formulación en aerosol.

12. Un cartucho para uso con un cigarrillo electrónico, en donde el cartucho comprende la formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Un cigarrillo electrónico que comprende un cartucho según la reivindicación 12.