BR112020024088A2

BR112020024088A2 - formulação de nicotina

Info

Publication number: BR112020024088A2
Application number: BR112020024088-5A
Authority: BR
Inventors: Christopher Nolan; Joseph Kavanagh; Kieran Raleigh; Brian O'Rourke
Original assignee: Yatzz Limited
Priority date: 2018-06-01
Filing date: 2019-05-31
Publication date: 2021-02-17
Also published as: JP2021526147A; AU2019276357A1; MA50205A; MA54714A; EP3574902A1; ES2883799T3; SG11202011761XA; EP3909581A1; US20240050424A1; JP7224375B2; MA50205B1; US20210196700A1; CN112218637A; EP3684362A1; MX2020012810A; AU2019276357B2; EP3684362B1; PL3684362T3; CA3099940A1; US11833145B2

Abstract

A invenção se refere a uma formulação farmacêutica que compreende nicotina. A formulação pode ser aerossolizada à temperatura ambiente para administração por inalação. A invenção também se refere a um método de aplicação de nicotina a um sujeito por inalação e, especificamente, por meio do uso de um nebulizador.

Description

“FORMULAÇÃO DE NICOTINA” Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica que compreende nicotina e um alto volume de água. A formulação pode ser aerossolizada à temperatura ambiente para administração por inalação. A invenção também se refere a um método de aplicação de nicotina a um sujeito por inalação e, especificamente, por meio do uso de um nebulizador. Em modalidades alternativas, a formulação pode ser aplicada por meio de um dispositivo de cigarro eletrônico convencional. Antecedentes

[002] Os sérios riscos à saúde associados ao fumo foram bem documentados. Estima-se que o fumo de tabaco, que compreende o alcaloide nicotina, é responsável por mais de sete milhões de mortes prematuras por ano (Organização Mundial de Saúde), sendo uma das principais causas de morte evitável. O fumo também causa doenças como estenose, câncer de pulmão e doença pulmonar obstrutiva crônica, enquanto o fumo durante a gravidez pode causar aborto, parto prematuro, natimorto e baixo peso ao nascer e aumento do risco de morte no berço em pelo menos 25% (https://www.nhs.uk/smokefree/why-quit/smoking-health-problems). O fumo passivo, ou fumo de segunda mão, causa mais de 890.000 mortes prematuras por ano, muitas delas entre crianças. No entanto, não é a nicotina em si que é principalmente prejudicial à saúde, mas os subprodutos da fumaça do tabaco.

[003] As terapias de reposição de nicotina (NRTs) são terapias farmacêuticas que administram nicotina por outros meios que não o fumo do tabaco, enquanto permitem que o usuário imite o efeito do cigarro. As NRTs estão associadas a um maior sucesso na cessação do tabagismo em comparação com placebos (Silagy et al. “Nicotine replacement therapy for smoking cessation”, Cochrane Database of Systematic

Reviews 2004;(3):CD000146). As NRTs geralmente incluem adesivos transdérmicos, gomas, sprays orais e nasais, inaladores, comprimidos e pastilhas. No entanto, as NRTs sofrem de uma série de desvantagens e principalmente de perfis farmacocinéticos de nicotina (PK) inferiores quando comparados aos cigarros combustíveis (CCs).

[004] Os cigarros eletrônicos, ou cigarros-e, são dispositivos portáteis, muitas vezes feitos para se parecerem com CCs convencionais e podem ser usados por fumantes para imitar a ação de fumar. Os cigarros eletrônicos normalmente compreendem um bocal, um cartucho, um atomizador, um microprocessador e uma bateria. O cartucho contém um líquido-e, que contém a nicotina em solventes viscosos, como glicerina vegetal e propileno glicol. O líquido-e é aquecido a altas temperaturas no cigarro-e para formar um vapor, que é inalado pelo usuário. O uso global de cigarros eletrônicos aumentou exponencialmente desde sua introdução nos mercados de consumo em 2004, com vendas globais estimadas em US $ 7 bilhões anuais (Organização Mundial da Saúde, Backgrounder no relatório da OMS sobre regulamentação de cigarros eletrônicos e produtos semelhantes). No entanto, os cigarros eletrônicos conhecidos geralmente não fornecem um perfil farmacocinético comparável ao dos CCs e, como tal, não reduzem o desejo de fumar para muitos usuários.

[005] Além disso, o fumo tanto de CCs quanto de cigarros-e convencionais envolve o aquecimento da formulação de nicotina para queimar ou vaporizar os ingredientes para inalação. Este aquecimento resulta na geração de subprodutos indesejáveis que são conhecidos por terem um efeito adverso na saúde. Embora a maioria dos produtos químicos tóxicos encontrados na fumaça do tabaco de CCs convencionais estejam ausentes no vapor do cigarro eletrônico, os cigarros eletrônicos ainda geram produtos tóxicos e traços de metais pesados (Hajek et al.

Addiction. Novembro de 2014; 109(11): 1801–1810). Além disso, o vapor do cigarro eletrônico pode ser inalado passivamente por terceiros.

[006] É um objetivo da invenção evitar ou mitigar uma ou mais das desvantagens associadas à técnica anterior. Idealmente, seria vantajoso fornecer uma formulação de nicotina que exibisse um perfil de PK semelhante a um CC. Uma formulação que pudesse ser administrada à temperatura ambiente também seria vantajosa, como seria o seu modo de aplicação. Uma redução na formação de produtos colaterais deletérios também seria benéfica, seja administrada em temperatura ambiente ou em temperatura convencional de cigarro eletrônico, assim como uma redução na nuvem de vapor gerada. Sumário da Invenção

[007] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo 0,1-8% em peso de nicotina; pelo menos 65% em peso de água; e um ou mais dos agentes aromatizantes, cossolubilizantes e solubilizantes; em que a nicotina é a forma de um sal de nicotina da nicotina e um ácido; e em que a formulação farmacêutica tem um pH ácido. A formulação pode ser uma formulação farmacêutica inalável.

[008] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método de aplicação de nicotina a um sujeito, compreendendo o fornecimento de uma formulação em aerossol compreendendo 0,1-8% em peso de nicotina e pelo menos 65% em peso de água; e a administração da formulação em aerossol por inalação. O método pode compreender fornecer a formulação como um líquido e nebulizar a formulação líquida para formar uma formulação em aerossol para inalação.

[009] Várias outras características e aspectos da invenção são definidos nas reivindicações. Breve Descrição dos Desenhos

[010] As modalidades da presente invenção serão agora descritas a título de exemplo apenas com referência aos desenhos anexos, onde partes semelhantes são fornecidas com números de referência correspondentes e nos quais:

[011] A Figura 1 mostra as concentrações de nicotina no plasma sanguíneo venoso antes e depois da inalação de uma formulação de acordo com a invenção. Descrição Detalhada

[012] A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica compreendendo 0,1-8% em peso de nicotina; pelo menos 65% em peso de água; e um ou mais agentes aromatizantes, cossolubilizantes e solubilizantes. A nicotina é incluída na formulação na forma de um sal de nicotina e um ácido, ou sais de nicotina e um ácido. A formulação farmacêutica possui um pH ácido.

[013] Vantajosamente, a formulação compreende grandes volumes de água. Isso resulta em uma diminuição na quantidade de produtos colaterais deletérios produzidos quando a formulação é em aerossol e subsequentemente inalada por um sujeito. Além disso, parece vantajosamente que os altos volumes de água na formulação conduzem a um comportamento de PK melhorado, com as curvas de PK das formulações de acordo com a invenção demonstrando correlação com as dos de CCs. Um alto teor de água também facilita a produção de aerossol. Em uma modalidade, a formulação compreende pelo menos 70% em peso de água. Em outra modalidade, a formulação compreende pelo menos 75% em peso de água, ou pelo menos 80% em peso de água.

[014] As formulações típicas para cigarros eletrônicos compreendem grandes volumes (~> 60%) de produtos químicos viscosos, como glicerina e propileno glicol. O aquecimento a altas temperaturas é necessário para volatilizar esses componentes para administração, resultando na geração de subprodutos prejudiciais. Na formulação da presente invenção, no entanto, são utilizadas pequenas quantidades de tais produtos químicos viscosos. Especificamente, a formulação da presente invenção não compreende produtos químicos viscosos, como glicerina e propileno glicol em grandes quantidades. Em uma modalidade, a formulação compreende menos de 20% e, de preferência, menos de 15% no total de propileno glicol e glicerina.

[015] Outras formulações conhecidas compreendem ingredientes como hidrofluorocarbonos (HFCs), que são usados na aplicação de fármacos por via respiratória. No entanto, apesar de seu uso relativamente difundido como propelentes, os HFCs são conhecidos por terem efeitos adversos na camada de ozônio estratosférico, e há preocupações em torno de sua potencial neurotoxicidade (Ritchie GD et al., Acute neurobehavioral effects in rats from exposure to HFC 134a or CFC 12; Neurotoxicology 22(2): 2001; pp. 233-248).

[016] Vantajosamente, os altos volumes de água na formulação de acordo com a invenção mitigam a necessidade de aquecer a formulação a altas temperaturas para inalação, resultando em uma diminuição de subprodutos prejudiciais. A formulação também evita o uso de HFCs, com suas desvantagens associadas. Em uma modalidade, a formulação da invenção não compreende hidrofluorocarbonos.

[017] De acordo com a invenção, a nicotina é incluída na formulação em uma concentração de 0,1 a 8% em peso. Idealmente, a formulação pode compreender quantidades variáveis de nicotina para auxiliar na redução ou cessação do tabagismo em um usuário. Nas modalidades, a nicotina é incluída na formulação em uma concentração de 0,1 a 5% de nicotina ou de 0,1 a 3% de nicotina. Dentro desta faixa, as formulações compreendendo de 0,3-0,6%, de 1-1,2%, de 1,6-1,9% e de 2,1-2,5% podem ser preferidas.

[018] A nicotina (3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina) pode ser nicotina de ocorrência natural ou pode ser uma nicotina sintética.

[019] Na formulação, a nicotina é incluída na forma de um sal. O pH mais baixo do sal de nicotina em relação à nicotina de base livre atenua o efeito irritante da nicotina e resulta em uma formulação mais palatável. Pode ser usado um único sal ou uma mistura de sais de nicotina. Os ácidos adequados para formar o sal de nicotina devem exibir toxicidade mínima ou nenhuma toxicidade para os humanos.

[020] Muitos ácidos adequados têm baixa solubilidade em água, mas produzem um sal solúvel quando misturados com a nicotina alcalina. Quando esses ácidos fracamente solúveis são usados, quantidades estequiométricas do ácido são misturadas com a nicotina para formar um produto solúvel, antes de um ácido solúvel em água ser adicionado para ajustar o pH.

[021] Em uma modalidade, o ácido é selecionado a partir de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido algínico, ácido 2-aminoetanossulfônico (taurina), ácido aminometilfosfônico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido benzílico, ácido benzoico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enântico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorídrico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido láctico, ácido láurico, ácido levulínico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido margarico, ácido metanoico, ácido 2-metilbutírico, ácido 3-metilbutírico, ácido 2-metilpropanoico, ácido 3,7-dimetil-6-octenoico (ácido citronélico), ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido 2-oxobutírico, ácido palmítico, ácido péctico, ácido pelargônico, ácido pentadecanoico, ácido pentanoico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido pícrico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido pirúvico, ácido rosólico, ácido salicíclico, ácido sórbico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfossalicílico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tetradecanoico, ácido p-

toluenossulfônico, ácido tridecanoico, ácido tridecílico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido undecanoico, ácido undecílico, ácido úrico e ácido valérico.

[022] Em uma modalidade, o ácido é selecionado de ácido láctico, ácido acetilsalicílico, ácido 2-aminoetanossulfônico (taurina), ácido aminometilfosfônico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido benzílico, ácido butanoico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enântico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido levulínico, ácido maleico, ácido malônico, ácido margarico, metanoico ácido, ácido 2-metilpropanoico (ácido isobutírico), ácido 3,7-dimetil-6-octenoico (ácido citronélico), ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido nonadecilílico, ácido octadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido 2-oxobutírico, pelargônico ácido, ácido pentadecanoico, ácido pentadecanoico, ácido pentanoico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido rosólico, ácido sórbico, ácido esteárico e ácido succínico, ácido tetradecanoico, ácido p- toluenossulfônico, ácido tridecanoico, ácido tridecanoico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido undecanoico, ácido undecílico e ácido úrico.

[023] Em uma modalidade, o ácido é o ácido láctico. O ácido láctico é um ácido orgânico de ocorrência natural e é nativo do corpo humano, tornando-o adequado para uso na formulação farmacêutica da invenção.

[024] Em uma modalidade alternativa, o ácido é o ácido 2-metilpropanoico (ácido isobutírico). O ácido isobutírico confere uma nota com sabor de leite/queijo à formulação, melhorando assim a palatabilidade e, portanto, o ácido isobutírico, juntamente com o ácido butírico que tem um efeito semelhante, é particularmente adequado para uso na presente invenção.

[025] Em uma modalidade alternativa, o ácido é ácido benzoico.

[026] A formulação farmacêutica possui um pH ácido. Vantajosamente, quando a formulação tem um pH ácido, a nicotina pode ser prontamente absorvida pelos pulmões.

[027] Em uma modalidade, a formulação tem um pH de 4,5 a 6,5.

[028] Em uma modalidade, a formulação tem um pH de 4,5 a 5,9.

[029] Em uma modalidade, a formulação tem um pH de 5,0 a 5,8.

[030] O pH da formulação é tipicamente ajustado conforme necessário usando um excesso do ácido usado para formar o sal de nicotina. Quando um ácido fracamente solúvel é usado para formar o sal, outro ácido solúvel em água pode ser usado para ajustar o pH.

[031] Em uma modalidade, a formulação não inclui um agente tamponante separado ou agente regulador de pH.

[032] Em uma modalidade, a formulação compreende pelo menos 75% de água. Em uma modalidade, a formulação compreende pelo menos 77% de água. Como observado acima, grandes volumes de água podem facilitar a produção de aerossol e levar a características de PK melhoradas. A formulação também leva à produção de pouca ou nenhuma “nuvem” de vapor observável quando o produto é exalado, diminuindo o impacto do fumo passivo em terceiros.

[033] Em uma modalidade, a formulação é uma formulação líquida. Em uma modalidade, a formulação é fornecida como uma formulação líquida. Por exemplo, a formulação líquida pode ser fornecida em um cartucho, para uso com um dispositivo de aerossolização ou nebulização, como um cigarro eletrônico, nebulizador ou inalador dosimetrado [MDI].

[034] Em uma modalidade, a formulação está na forma de gotículas aerossolizadas.

[035] Diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) se refere ao diâmetro em que 50% das partículas em massa são maiores e 50% das partículas em massa são menores. O tamanho das gotículas determina o local de deposição das partículas no trato respiratório. Em uma modalidade, as gotículas em aerossol podem ter um MMAD de 1 a 6 µm. Em uma modalidade, as gotículas em aerossol podem ter um MMAD de 2 a 4 µm. Quando o MMAD está dentro dessas faixas, as gotículas em aerossol são pequenas o suficiente para evitar irritar a parte posterior da garganta, mas grandes o suficiente para se estabelecerem nos brônquios terminais e alvéolos em vez de simplesmente serem exaladas, facilitando a liberação pulmonar profunda. Vantajosamente, o grande volume de água na formulação da invenção facilita a formação dessas pequenas gotículas e, consequentemente, a distribuição ao pulmão profundo. Esta aplicação pulmonar profunda pode levar a uma sensação de satisfação ao fumar nos usuários.

[036] Em uma modalidade, a formulação compreende um ou mais agentes aromatizantes. O agente aromatizante pode ser um agente aromatizante natural ou um agente aromatizante artificial ou simulado, e podem ser utilizadas combinações de agentes aromatizantes. Agentes aromatizantes adequados para uso em produtos contendo nicotina são conhecidos na técnica.

[037] Exemplos de agentes aromatizantes adequados incluem aromas de frutas, tais como maçã, banana, bergamota, cereja, uva, limão, laranja, pêra, abacaxi, framboesa e morango; sabores de plantas, como baunilha, sabores de nozes, como avelã; sabores de especiarias, como canela e cravo; sabores de raiz, como gengibre e alcaçuz, sabores de menta, como mentol, eucaliptol e pineno; e sabores de tabaco.

[038] Em uma modalidade, a formulação compreende um aroma de tabaco, fruta ou menta.

[039] Em uma modalidade, o agente aromatizante é um agente aromatizante solúvel em água. Em uma modalidade, o agente aromatizante é selecionado a partir de ácido acético, 2-acetilpiridina, 3-acetilpiridina, 2-acetil-5-metilfurano, α-angelica Lactona (5-metil-3H-furan-2-ona), 4,5-dimetil-3-hidroxi-2,5-di-hidrofuran-2-ona, 2,5- dimetilpirazina, 2,6-dimetilpirazina, acetato de etila, 2-etil-3(5 ou 6)-dimetilpirazina, etil- 3-hidroxibutirato, 5-etil-3-hidroxi-4-metil-2(5H)-furanona, 5-etil-4-hidroxi-2-metil-3(2H)- furanona, etil maltol, 2-etil-3(5)-dimetilpirazina, 2-etil-3(6)-dimetilpirazina, furaneol, 4- hidroxi-2,5-dimetil-3(2H)-furanona, formato de 2-furanmetanotiol, furfural(2-furaldeído), álcool furfurílico, furfuril mercaptano, 2,3-hexanodiona, ϒ-hexalactona, homo furaneol (4-hidroxi-5-etil-2-metil-3(2H)-furanona), lactona de ácido 4-hidroxibutanoico, 4- hidroxi-2,5-dimetil-3(2H)-furanona, 4-hidroxi-5-metil-3-furanona, isobutiraldeído, ácido málico, maltol ((3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-ona), metional (3-metilsulfanilpropanal), acetato de metila, metil ciclopentenolona (3-metilciclopentano-1,2-diona), metil ciclopentenolona (hidrato), 5-metilfurfural, nicotinato de metila, 4-metil-5-tiazol-etanol, neo-hesperidina di-hidrocalcona, ácido 2-oxobutírico, 4-oxoisoforona (2,6,6-trimetil-2- ciclo-hexeno-1,4-diona), propionaldeído, piruvaldeído, triacetina, 2,6,6-trimetil-2-ciclo- hexeno-1,4-diona e 2,4,5-trimetiltiazol, 2,3,5-trimetil pirazina, álcool vanílico.

[040] Alternativamente, o agente aromatizante pode ser um óleo aromatizante, tal como um óleo essencial aromatizante natural. Tais óleos incluem, mas não estão limitados a óleo de ajwain, óleo de raiz de angélica, óleo de anis, asafoetida, bálsamo do Peru, óleo de manjericão, óleo de louro (Laurus nobilis), óleo de bergamota, pimenta preta, óleo de buchu, óleo essencial de flor de cannabis, óleo de calamodina, óleo de semente de cominho, óleo de semente de cardamomo, óleo de semente de cenoura, óleo de cedro, óleo de camomila, óleo de canela, óleo de cidra, óleo de citronela, óleo de sálvia, coco óleo, óleo de cravo, óleo de café, óleo de coentro, óleo costumário, costus óleo de raiz, óleo de semente de cranberry, óleo de cubeb, óleo de semente de cominho, óleo de cipriol, óleo de folha de curry, óleo de endro, óleo de elecampane, óleo de eucalipto, óleo de semente de erva-doce, óleo de feno-grego,

óleo de galanga, óleo de alho, óleo de gerânio, óleo de gengibre, óleo de goldenrod, óleo de toranja, óleo de helichrysum, óleo de noz de nogueira, óleo de rábano, hissopo, óleo de baga de zimbro, óleo de lavanda, ledum, óleo de limão, capim-limão, limão, limoneno, linalol, tangerina, manjerona, óleo de melissa (erva-cidreira), óleo de mentha arvensis, salgado de montanha, óleo de mirra, murta, néroli, óleo de noz- moscada, óleo de laranja, óleo de orégano, óleo de orris, palo santo, óleo de salsa, óleo de hortelã-pimenta, petitgrain, óleo de pinho, ravensara, camomila romana, óleo de rosa, óleo de rosa mosqueta, óleo de alecrim, óleo de salva, anis estrelado, óleo de sassafrás, óleo de schisandra, óleo de hortelã, spikenard, óleo de abeto, óleo de anis estrelado, tangerina, tanásia, óleo de estragão, óleo de tomilho, cúrcuma, valeriana, gaultéria, óleo de milefólio e óleo de zedoária.

[041] No entanto, o agente aromatizante não é particularmente limitado, e outros agentes aromatizantes adequados seriam conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Em uma modalidade, a formulação compreende um ou mais cossolubilizantes. Os cossolubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a propileno glicol, polietileno glicol (PEG), glicerina, copolímeros de polietileno glicol (PEG)/polipropileno glicol (PPG), polivinilpirrolidona, 1,2-hexanodiol, 1,2-pentanodiol, éter mono-etílico de dietilenoglicol, dimetil isossorbida, etanol, n-butanol, n-pentanol; e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o cossolubilizante é propileno glicol, glicerina ou uma mistura de propileno glicol e glicerina.

[042] Em uma modalidade, a formulação compreende um ou mais solubilizadores. Os solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo de rícino polioxietileno (40), poloxamer 407TM (poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol), óleo de rícino polioxil (35), óleo de rícino polioxil (40), óleo de rícino polioxil (40) em mistura com PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, óleo de rícino PEG (40), PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, ácido 12-

hidroxiesteárico polioxietilado, PEG 300, PEG 400, ácido diolêico PEG 600 éster, heptil glucosídeo, monoisopropanolamida de ácido isostárico, ácido graxo de coco dietanolamida, ácido graxo de coco glicol éster, monoetanolamida de ácido graxo de coco, éster de ácido graxo de coco PEG200, éster de ácido graxo de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico, dietanolamida de ácido oleico, monoisopropanolamida de ácido oleico, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, dietanolamida de óleo de semente de colza, dietanolamida de talóleo de ácido graxo, monoisopropanolamida de talóleo de ácido graxo, éster de talóleo PEG200, éster de talóleo PEG600, polissorbato 20, polissorbato 40 (polioxietileno sorbitano monopalmitato/TweenTM 40), polissorbato 60, polissorbato 65, polissorbato 80 (TweenTM 80), polissorbato 85, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoisostearato de sorbitano, tristearato de sorbitano, CosmacolTM N119 (C12-C13 Paret 9) e misturas dos mesmos.

[043] Em uma modalidade alternativa, os solubilizadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo de rícino de polioxietileno (40), poloxamer 407TM (poli(etilenoglicol)-bloco-poli (propileno glicol)-bloco-poli(etilenoglicol), óleo de rícino polioxil (35), óleo de rícino polioxil (40), óleo de rícino polioxil (40) em mistura com PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, PEG (40) óleo de rícino, PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, PEG 300, PEG 400, ácido diolêico PEG 600 éster, heptil glucosídeo, ácido isoestárico monoisopropanolamida, ácido graxo de coco dietanolamida, ácido graxo de coco glicol éster, monoetanolamida de ácido graxo de coco, éster de ácido graxo de coco PEG200, éster de ácido graxo de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico, dietanolamida de ácido oleico, monoisopropanolamida de ácido oleico, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, dietanolamida de óleo de semente de colza,

dietanolamida de talóleo de ácido graxo, monoisopropanolamida de talóleo de ácido graxo, éster de talóleo PEG200, éster de talóleo PEG600, polissorbato 20, polissorbato 40 (polioxietileno sorbitano monopalmitato/TweenTM 40), polissorbato 60, polissorbato 65, polisorbato 85, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoisostearato de sorbitano, tristearato de sorbitano, CosmacolTM N119 (C12-C13 Paret 9) e misturas dos mesmos.

[044] Em uma modalidade, o solubilizante é óleo de rícino hidrogenado em PEG (40).

[045] Em uma modalidade, a formulação compreende um ou mais adoçantes. Os edulcorantes adequados incluem edulcorantes de oxatiazinona, tais como acessulfame e acessulfame K; derivados de dipeptídeo, como alitameTM, aspartame e derivados de aspartame e di- e tripeptídeos semelhantes ao aspartame, tais como neotame; sulfamatos, tais como ciclamato de sódio (sódio-N-ciclo-hexilsulfamato) e ciclamato de cálcio; álcoois de açúcar, tais como eritritol, xilitol, maltitol, manitol, sorbitol, isomalte e tagatose; adoçantes de ocorrência natural, tais como xilose, glicirrizina e estévia; açúcares raros, tais como d-psicose e d-alose; sacarina, sucralose, ácido gluônico; e misturas dos mesmos.

[046] Em uma modalidade, a formulação é uma formulação inalável.

[047] Por “formulação inalável” entende-se que a formulação está na forma de gotículas adequadas para inalação por um sujeito. Por exemplo, o MMAD das gotículas pode ser de 12 µm ou menos, ou o MMAD das gotículas pode ser de 10 µm ou menos. Em uma modalidade, o MMAD está entre 1 a 6 µm ou entre 2 e 4 µm. A formulação inalável pode ser obtida por aerossol da formulação líquida previamente descrita, por exemplo, em um nebulizador.

[048] Outros ingredientes, tais como agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes, podem ser incluídos na formulação. A inclusão de tais componentes adicionais estaria dentro da competência de uma pessoa versada na técnica.

[049] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende de 75 a 85% em peso de água; de 0,1 a 8% em peso de nicotina; de 0,1 a 15% em peso de cossolubilizador; de 0,5 a 1,5% em peso de adoçante; de 0,05 a 1,5% em peso de aromatizante; e de 1 a 5% de ácido. Em uma modalidade, a nicotina está incluída em 0,1 a 5%. Em uma modalidade, o ácido é incluído de 1 a 2%.

[050] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende de 75 a 85% em peso de água; de 0,1 a 8% em peso de nicotina; de 0,1 a 15% em peso de cossolubilizante; de 0,5 a 1,5% em peso de adoçante; e de 0,05 a 1,5% em peso de aromatizante. De preferência, a formulação farmacêutica compreende > 80% em peso de água.

[051] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um método de aplicação de nicotina a um sujeito, compreendendo o fornecimento de uma formulação em aerossol compreendendo de 0,1 a 8% em peso de nicotina e pelo menos 65% em peso de água; e a administração da formulação em aerossol por inalação. A formulação pode ser a formulação descrita em detalhes acima.

[052] O método pode compreender ainda o fornecimento da formulação na forma líquida, e a nebulização ou aerossolização da formulação líquida para formar a formulação em aerossol. Por exemplo, a formulação pode ser fornecida como um líquido, em um cartucho ou semelhante, para uso com um nebulizador. Consequentemente, em um aspecto da invenção, é fornecido um cartucho que compreende a formulação líquida, e um cigarro eletrônico ou dispositivo nebulizador que compreende a formulação líquida ou um cartucho contendo a formulação líquida.

[053] A formulação líquida pode ser nebulizada através da aplicação de oxigênio, ar comprimido ou energia ultrassônica para formar a formulação em aerossol.

Em uma modalidade, o nebulizador é um nebulizador mecânico, um nebulizador a jato, um nebulizador de malha, como um nebulizador de malha vibratória ou um nebulizador ultrassônico, como um nebulizador piezo ou PZT. Em uma modalidade, o nebulizador é um nebulizador de malha.

EXEMPLOS Metodologia:

[054] A viscosidade foi medida usando um viscosímetro de Cannon-Penske. O viscosímetro é primeiro limpo com água desionizada seguida por etanol puro que é drenado, antes que o dispositivo seja seco em uma corrente de ar. O viscosímetro é carregado com o líquido de teste vertendo-o no tubo furado mais largo do aparelho em forma de U até que o reservatório do bulbo grande esteja meio cheio. O viscosímetro é colocado em um banho com termostato e a temperatura pode se equilibrar. O viscosímetro é cuidadosamente nivelado, e o líquido é puxado pelo enchedor de pipeta através do capilar do tubo mais estreito até que o nível alcance acima de uma primeira marca de gradação fixa. O enchimento da pipeta é removido com cuidado e o nível do líquido pode cair até a primeira marca de gradação fixa, momento em que um cronômetro é ativado. O tempo que leva para o nível cair para uma segunda marca graduada inferior é registrado. O procedimento é repetido mais quatro vezes e o tempo médio calculado.

[055] A viscosidade cinemática, ν, medida em mm2/s, é calculado multiplicando o tempo médio pela constante de viscosidade - que é fornecida com cada viscosímetro individual.

[056] A invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitativos: Exemplo 1: Preparação da formulação

[057] Uma formulação compreendendo 0,3% (p/p) de nicotina foi preparada como estabelecido abaixo. Todos os ingredientes não nicotínicos usados eram de qualidade alimentar.

[058] Uma solução de estoque de 5% p/p de sucralose foi preparada pela adição de 5,0 g de sucralose a 95,0 g de água. A mistura foi agitada vigorosamente até permanecer uma solução límpida.

[059] Um complexo de aroma consistindo em uma mistura de 0,025 g de 5- etil-3-hidroxi-4-metil-2(5H) furanona e 0,05 g de cis 3-hexen-1-ol foi dissolvido em propileno glicol suficiente para produzir 5 g de solução.

[060] 0,025 g de L-mentol foi adicionado a 1,0 g de KolliphorTM RH-40 e a mistura foi agitada até ficar límpida. Esta foi adicionada ao complexo de aroma juntamente com 2,50 g da solução de sucralose a 5%.

[061] Separadamente, 0,30 g de nicotina foram pesados para um copo e dissolvido em 90,67 g de água. 0,1 g de manitol, seguido de 0,1 g de sódio-N-ciclo- hexilsulfamato, foi dissolvido na solução. O pH da formulação foi medido usando um medidor de pH (Jenway 3510). 0,166 g de ácido láctico foi adicionado para formar um sal com nicotina (razão de 1:1). O excesso de ácido láctico foi então adicionado gota a gota até o pH da solução atingir 5,5.

[062] A solução de nicotina foi adicionada à solução aromatizante e a mistura foi agitada até ficar homogênea. Foi adicionado um resíduo de 0,85 g de água.

[063] Soluções compreendendo 0,6%, 1,2%, 1,8%, 2,4% e 5% (designadas F#1 a F#5) de nicotina foram preparadas da mesma maneira.

[064] A composição das formulações é mostrada na Tabela 1 abaixo: Componente F# 1 F#2 F#3 F#4 F#5 % em % em % em % em % em peso peso peso peso peso Água 83,17 82,36 81,32 80,28 75,77 Propileno glicol 11,1 11,1 11,1 11,1 11,1 óleo de rícino hidrogenado 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 PEG (40) Aromatizante 1,10 1,10 1,10 1,10 1,10 Glicerina 2,10 2,10 2,10 2,10 2,10 Stevia 0,26 0,26 0,26 0,26 0,26 Sucralose 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 N-ciclo-hexilsulfamato de 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Na Manitol 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 Nicotina 0,60 1,2 1,8 2,4 5,0 Ácido lático 0,67 0,88 1,32 1,76 3,67 pH 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 Tabela 1: Formulações de nicotina Exemplo 2

[065] Uma formulação foi preparada de acordo com a mesma metodologia do Exemplo 1, compreendendo o seguinte: Componente % em peso Água 80,45 Nicotina 3,6 Ácido lático 2,6 Sucralose 0,1 Piruvaldeído 1,0 Glicerina 12,25 Tabela 2: Formulação de nicotina

[066] A formulação tinha um pH de 5.

[067] A viscosidade da formulação foi então medida da seguinte forma:

[068] O produto, um líquido vermelho-castanho, foi avaliado quanto à viscosidade usando o viscosímetro de Cannon-Penske, fornecido pela PSL Rheotek, e sua densidade relativa determinada usando um frasco de densidade relativa de 25ml.

[069] A formulação revelou ter uma viscosidade cinemática de 1,866 m2/s x 10-6 cS. Sua densidade relativa era de 1,048g/ml. Sua viscosidade dinâmica era, portanto, de 1,956 cP.

Estudo Farmacocinético:

[070] As formulações de nicotina compreendendo 1,2, 1,8 e 2,4% de nicotina foram preparadas conforme descrito acima, com as concentrações escolhidas para abranger algumas das doses provavelmente aceitáveis para os usuários.

[071] Quatro (4) voluntários saudáveis (homens e mulheres) com idades entre 18 e 55 anos eram elegíveis para o estudo se tivessem fumado cigarros manufaturados ou vaporizado todos os dias durante o último ano e, normalmente, fumado seu primeiro cigarro 1 hora após acordar.

[072] Todos os indivíduos foram obrigados a se abster de fumar por 12 horas antes do horário de dosagem programado. Os participantes foram excluídos se tivessem história conhecida ou suspeita de hipersensibilidade à nicotina ou a qualquer outro componente do inalador. Os participantes também foram excluídos se tivessem uma história de doença pulmonar crônica e/ou grave confirmada, incluindo asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, uma história de infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular, outras doenças cardíacas ou renais clinicamente significativas, ou qualquer comorbidade que pudesse colocá-los em risco ou interferir na interpretação dos dados do estudo. Mulheres que amamentavam foram excluídas do estudo.

[073] Os participantes foram familiarizados com o dispositivo inalador usando uma formulação de placebo no dia anterior ao recebimento do tratamento ativo. A formulação de placebo era idêntica à formulação ativa descrita acima, com a exceção de que a formulação de placebo não incluía nicotina.

[074] O dispositivo inalador de nicotina usado foi um mine Nebulizador portátil MicroBaseTM Pocket AirNeb [Modelo nº MBPN002]. Este dispositivo compreende um compressor compacto portátil com um pequeno bocal de distribuição que permite ao usuário inalar. A taxa média de nebulização é > 0,25ml/min e a saída respirável de MMAD 4 µm. A nicotina é liberada a partir de cada inalação, e o nível de nicotina é,

portanto, dependente da profundidade da inalação de um indivíduo e do número de "inalações" ao longo do período de 3 minutos +/- 30 segundos.

[075] O dispositivo foi preenchido com as formulações descritas acima. Os participantes inalaram todas as vezes de maneira semelhante a um cigarro. Todos os participantes foram instruídos a inspirar na mesma taxa de uma inspiração a cada 20 s +/- 5 segundos durante aproximadamente 3 minutos (ou seja, aproximadamente oito inalações no total). Este protocolo de inalação deve compreender uma inalação comparável a de um CC para a maioria dos usuários.

[076] Como controle, as amostras de sangue venoso foram coletadas 5 min antes da dose. As amostras foram coletadas em 2, 4, 6, 8, 10, 15 e 20 minutos (+/- 2 minutos) após a dose (ou seja, desde o início da inalação) para a medição da concentração de nicotina no plasma por uma cromatografia líquida com método de espectrometria de massa em tandem que foi validado para linearidade e precisão.

[077] Os resultados deste estudo são apresentados na Figura 1. Os intervalos variam ligeiramente (ou seja, +/- 2 minutos) devido à variação humana na obtenção da amostra (ou seja, o tempo para inserir a agulha, etc.).

[078] A concentração de nicotina no plasma venoso após a inalação de um CC é mostrada por (.....). O perfil de CC mostra um rápido aumento nos níveis de nicotina no plasma nos primeiros 8 minutos, atingindo um patamar em cerca de 20 minutos. A formulação de nicotina da invenção apresentou um perfil semelhante, particularmente para as formulações compreendendo 1,8 e 2,4% de nicotina.

[079] Estes dados sugerem que a nicotina entra rapidamente na circulação sistêmica após a inalação da formulação da invenção e exibe um perfil farmacocinético semelhante ao dos CCs. Isso foi confirmado pelas respostas ao ensaio com usuários observando um alto grau de satisfação após a inalação da formulação.

[080] Os usuários também observaram visivelmente a falta de nuvem de vapor ao exalar a formulação da invenção. Estudo de Degradação:

[081] Suspeita-se que líquidos convencionais de cigarros eletrônicos compreendendo veículos viscosos, como propileno glicol e glicerina, geram níveis residuais de várias toxinas durante a vaporização. Tayyarah et al. (Reg. Toxicol. Pharmacol. 70 (2014): 704-710 determinou o total de carbonilas geradas durante a vaporização para uma série de líquidos comerciais de cigarro eletrônico. As carbonilas, incluindo formaldeído, acetaldeído, acroleína, propionaldeído, crotonaldeído, metiletilcetona e butiraldeído, foram tipicamente encontradas em valores entre < 0,05 a < 0,09 mg por 99 tragadas, indicando que embora a exposição seja mais limitada do que para cigarros convencionais, baixos níveis de toxinas ainda estão presentes.

[082] A fim de determinar a degradação da formulação da presente invenção, a seguinte composição foi preparada e testada: Componente % em peso Água 80,37 Nicotina 2,20 Ácido lático 1,70 Sucralose 0,13 4-hidroxi-5-metil-furanona 0,60 Glicerina 15,00 Tabela 3: Formulação de nicotina para teste de degradação

[083] A formulação tinha um pH de 5,5.

[084] O estudo de degradação foi realizado da seguinte forma:

[085] A formulação da tabela 3 foi analisada para compostos tóxicos conhecidos e os resultados para esta amostra de referência são mostrados abaixo. A formulação foi então vaporizada usando 1) um dispositivo convencional de cigarro eletrônico aquecido (que aquece até 260 °C - 280 °C); e 2) um nebulizador portátil

(Pocket Air® da Microbase Technology Corporation), no qual o vapor é gerado sem aquecimento, ou seja, à temperatura ambiente. Os compostos orgânicos voláteis (VOCs) presentes no vapor da formulação resultante foram analisados através do ensaio de uma única tragada de 100 ml preso em um suporte sólido adequado contendo 2,4-dinitrofenilhidrazina (DNPH) que foi eluído e analisado por HPLC-DAD, usando UV, RI e detectores de PDA.

[086] As condições de HPLC-DAD foram as seguintes: Coluna: C18 Atlantis Temperatura: 35 °C Tempo de análise: 10 min Vol de injeção: 20 μl Detecção: PDA, UV e RI Eluente: 50:50 de acetonitrila: água contendo 0,1% de trietilamina.

[087] Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 4 abaixo: Composto Amostra de Aquecimento Temperatura Referência convencional de ambiente cigarro eletrônico Nicotina 2,21± 0,179 0,020± 0,002 0,022± 0,002 Propileno glicol ND * ND * ND * Glicerina 10,05 ± 1,23 0,0012± 0,0001 0,001± 0,0001 Dietilenoglicol ND * ND * ND * Etileno glicol ND * ND * ND * Acetona ND * ND * ND * Acetoína ND * ND * ND * Diacetila ND * ND * ND * 2,3-pentanodiona ND * ND * ND * (acetil propionil) Óxido de propileno ND * ND * ND * Acroleína ND * ND * ND * Formaldeído ND * ND * ND * Acetaldeído ND * ND * ND * Tabela 4: Resultados do teste de degradação

ND * = Não detectado

[088] Os resultados demonstram que não houve níveis detectáveis de toxinas de cigarro eletrônico convencionais no vapor da formulação, independentemente do modo de entrega, sugerindo que a formulação da presente invenção mostra uma redução na formação de subprodutos deletérios, em ambos os ambientes e temperaturas convencionais do cigarro eletrônico.

[089] Todas as características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgado, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. Cada característica divulgada neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos) pode ser substituída por características alternativas servindo ao mesmo propósito equivalente ou semelhante, a menos que expressamente indicado de outra forma. Assim, a menos que expressamente declarado de outra forma, cada característica divulgada é um exemplo apenas de uma série genérica de recursos equivalentes ou semelhantes. A invenção não se restringe aos detalhes da(s) modalidade(s) anterior(es). A invenção se estende a qualquer característica nova, ou qualquer combinação nova das características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), ou a qualquer etapa nova, ou qualquer nova combinação das etapas de qualquer método ou processo aqui divulgado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica líquida, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: 0,1 a 8% em peso de nicotina; pelo menos 65% em peso de água; e um ou mais agentes aromatizantes, cossolubilizantes e solubilizantes; em que a formulação compreende um cossolubilizador e/ou um solubilizador; em que a nicotina é a forma de um sal de nicotina da nicotina e um ácido; em que a formulação farmacêutica tem um pH de 4,5 a 5,9; e em que a formulação farmacêutica líquida é aerossolisável para formar uma formulação inalável.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido algínico, ácido 2-aminoetanossulfônico (taurina), ácido aminometilfosfônico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido benzílico, ácido benzoico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cloroplatínico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enântico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorídrico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido láctico, ácido láurico, ácido levulínico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 2-metilbutírico, ácido 3-metilbutírico, ácido 2- metilpropanoico; ácido 3,7-dimetil-6-octenoico, ácido mirístico, ácido nonadeclicílico, ácido nonadecanoico, ácido ocatadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido 2-oxobutírico, ácido palmítico, ácido péctico, ácido pelargônico, ácido pentadecanoico, ácido pentadecanoico, ácido pentanoico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido pícrico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido quínico, ácido rosólico, ácido salicíclico, ácido silicotúngstico, ácido sórbico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfosalicílico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tridecanoico, ácido tridecíclico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido undecanoico, ácido undecílico, ácido úrico e ácido valérico.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o ácido é selecionada a partir de ácido láctico, ácido 2-metilpropanoico, ácido acetilsalicílico, ácido 2-aminoetanossulfônico (taurina), ácido aminometilfosfônico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido azelaico, ácido barbitúrico, ácido benzílico, ácido butanoico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido enântico, ácido etanoico, ácido fólico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutárico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido icosanoico, ácido cetobutírico, ácido levulínico, ácido maleico, ácido malônico, ácido margárico, ácido metanoico, ácido 3,7-dimetil-6-octenoico, ácido mirístico, ácido nonadecanoico, ácido nonadeclicílico, ácido ocatadecanoico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido 2-oxobutírico, ácido pelargônico, ácido pentadecanoico, ácido pentadecílico, ácido pentanoico, ácido propanoico, ácido propiólico, ácido quínico, ácido rosólico, ácido sórbico, ácido esteárico e ácido succínico, ácido tetradecanoico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tridecanoico, ácido tridecílico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido undecanoico, ácido undecílico e ácido úrico; de preferência, em que o ácido é ácido láctico.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos 75% de água.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação está na forma de gotículas em aerossol.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) a formulação compreende um agente aromatizante, opcionalmente em que o agente aromatizante é um aroma de tabaco, menta ou fruta; e/ou (ii) em que a formulação compreende adicionalmente um adoçante.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende um cossolubilizador selecionado a partir de propileno glicol, polietileno glicol, glicerina, copolímeros de polietileno glicol/polipropileno glicol, polivinilpirrolidona, 1,2-hexanodiol, 1,2-pentanodiol, dietileno glicol mono etil éter, dimetil isossorbida, etanol, n-Butanol n-Pentanol e misturas dos mesmos; de preferência, em que o cossolubilizante é propileno glicol, glicerina ou uma mistura dos mesmos.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende um solubilizante selecionado a partir de óleo de rícino polioxietileno (40), poloxamer 407TM (poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol), óleo de rícino polioxil (35), óleo de rícino polioxil (40), óleo de rícino polioxil (40) em mistura com PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, PPG-1-PEG 9 lauril glicol éter, ácido 12- hidroxiesteárico polioxietilado, PEG 300, PEG 400, ácido diolêico PEG 600 éster, heptil glucosídeo, monoisopropanolamida de ácido isostárico, ácido graxo de coco dietanolamida, ácido graxo de coco glicol éster, monoetanolamida de ácido graxo de coco, éster de ácido graxo de coco PEG200, éster de ácido graxo de coco PEG600, éster de ácido oleico PEG600, alquiléster C12-C14 de ácido oleico, dietanolamida de ácido oleico, monoisopropanolamida de ácido oleico, éster de ácido oleico PEG1000, éster de ácido oleico PEG200, dietanolamida de óleo de semente de colza,

dietanolamida de talóleo de ácido graxo, monoisopropanolamida de talóleo de ácido graxo, éster de talóleo PEG200, éster de talóleo PEG600, polissorbato 20, polissorbato 40 (polioxietileno sorbitano monopalmitato/TweenTM 40), polissorbato 60, polissorbato 65, polissorbato 80 (TweenTM 80), polissorbato 85, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoisostearato de sorbitano, tristearato de sorbitano, CosmacolTM N119 (C12-C13 Paret 9) e misturas dos mesmos.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende: de 75 a 85% em peso de água; de 0,1 a 8% em peso de nicotina; de 0,1 a 15% em peso de cossolubilizante; de 0,5 a 1,5% em peso de adoçante; de 0,05 a 1,5% em peso de aromatizante.

10. Método de aplicação de nicotina a um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: fornecer uma formulação em aerossol que compreende de 0,1 a 8% em peso de nicotina e pelo menos 65% em peso de água; e administrar a formulação em aerossol por inalação.

11. Método de aplicação de nicotina a um sujeito, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda o fornecimento de uma formulação líquida compreendendo de 0,1 a 8% em peso de nicotina e pelo menos 65% em peso de água; e nebulização da formulação líquida para formar a formulação em aerossol; opcionalmente em que a formulação líquida é nebulizada por meio da aplicação de oxigênio, ar comprimido ou energia ultrassônica para formar a formulação em aerossol.

12. Cartucho para uso com um cigarro eletrônico, CARACTERIZADO pelo fato de que o cartucho compreende a formulação conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

13. Cigarro eletrônico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um cartucho conforme a reivindicação 12.