ES2898937T3

ES2898937T3 - Proceso de fabricación de compuestos orgánicos

Info

Publication number: ES2898937T3
Application number: ES18795573T
Authority: ES
Inventors: Alain Bringhen; Jacques Membrez
Original assignee: Givaudan SA
Current assignee: Givaudan SA
Priority date: 2017-10-31
Filing date: 2018-10-30
Publication date: 2022-03-09
Anticipated expiration: 2038-10-30
Also published as: US20200270192A1; RU2020111288A3; BR112020004922A2; JP2021501174A; CN111212825B; CN111212825A; SG11202002375PA; MX2020002768A; IL274081A; EP3704085B1; WO2019086404A1; BR112020004922B1; EP3476822A1; US10815177B2; EP3704085A1; RU2020111288A; PL3704085T3; CO2020003240A2; IL274081B; JP7244510B2

Abstract

Un proceso de purificación de un alcohol homoalílico por destilación, en el que la destilación se lleva a cabo en presencia de una base, y en el que el alcohol homoalílico es E,E-homofarnesol.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso de fabricación de compuestos orgánicos

Campo

La presente invención se refiere a un proceso de purificación de alcoholes homoalílicos.

Antecedentes de la invención

Los alcoholes homoalílicos son compuestos valiosos para los químicos sintéticos. Por ejemplo, son intermedios útiles en la preparación de ingredientes de aroma y fragancia.

El alcohol homoalílico E,E-homofarnesol ((3£,7£)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-ol) (descrito por ejemplo en el documento WO 2015/059293, US 2013/0273619 US2013/0273619A1 o por Kocienski et al (J. Org. Chem. 54 (5), 1215-1217, 1989) es particularmente útil en el campo de las fragancias como sustrato, que puede convertirse biocatalíticamente en el valioso ingrediente de la fragancia (-)-Ambrox usando escualeno hopeno ciclasa. Como sustrato en un proceso biocatalítico, es imperativo que se prepare y aísle con un grado de pureza muy alto. La destilación es el método de purificación de elección.

A escala industrial, el E,E-homofarnesol debe prepararse y también purificarse de manera rentable y para cantidades industriales.

Sin embargo, el solicitante descubrió que cuando la mezcla de reacción de E,E-homofarnesol se purificaba por destilación a temperatura elevada, se formaban productos secundarios en aproximadamente 5 a 15% por GC en las fracciones de cabeza del destilado, disminuyendo el rendimiento y / o la calidad del E,E-homofarnesol deseado. Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un proceso simple y rentable para purificar alcoholes homoalílicos en general, y el alcohol homoalílico E,E-homofarnesol en particular.

Compendio de la invención

Sorprendentemente, el solicitante descubrió que mediante la adición de una base a una mezcla de reacción en bruto que contiene dicho alcohol homoalílico en un aparato de destilación era posible evitar la degradación del alcohol homoalílico y purificarlo y recuperarlo con un alto rendimiento.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un método de purificación de un alcohol homoalílico por destilación en presencia de una base.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona un método de preparación de (-)-Ambrox, comprendiendo dicho método la etapa de aislar y purificar el alcohol homoalílico E,E-homofarnesol de una mezcla de reacción por destilación en presencia de una base, y convertir el E,E-homofarnesol purificado en (-)-Ambrox en un proceso biocatalítico utilizando escualeno hopeno ciclasa.

En una realización de cualquier aspecto de la invención, el alcohol homoalílico es E,E-homofarnesol.

En una realización de cualquier aspecto de la invención, la base tiene un pKa de al menos 7 o más, preferiblemente de al menos 9.

En una realización de cualquier aspecto de la invención, la base es una amina.

En una realización de cualquier aspecto de la invención, la base es una amina secundaria o terciaria.

En una realización de cualquier aspecto de la invención, la base tiene un alto punto de ebullición de al menos 300°C. En una realización de cualquier aspecto de la invención, la base se selecciona del grupo que consiste en didecilmetilamina y tridodecilamina.

Descripción detallada de la invención

La invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que el alcohol homoalílico E,E-homofarnesol es térmicamente lábil y se degrada a temperaturas superiores a 130°C. La formación de un producto secundario, no presente en la mezcla de reacción o en el alcohol homoalílico pre-destilado, tiene lugar a temperatura elevada. El producto secundario se forma en cantidades significativas.

El producto secundario formado durante la etapa de destilación se identificó como un derivado de tetrahidrofurano que resulta de la ciclación del homofarnesol.

El enlace ondulado en la fórmula 3a representa la configuración no especificada del doble enlace adyacente, que está en configuración E o Z, o el compuesto de fórmula 3a está presente como mezcla E / Z.

Se encontró que durante la purificación de E,E-homofarnesol por destilación, la formación del derivado de tetrahidrofurano 4a puede suprimirse por completo destilando la mezcla de reacción en presencia de una base.

El E,E-homofarnesol purificado se puede convertir además en (-)-Ambrox en un proceso biocatalítico utilizando escualeno hopeno ciclasa, como se describe en el documento WO2016170106 y WO2016170099, que se incorporan aquí como referencia.

Para prevenir o al menos reducir significativamente la formación del producto secundario no deseado durante la destilación del alcohol homoalílico, la base debe estar presente en 0,1-6% en peso de la mezcla de reacción, preferiblemente en 1 -5% en peso de la mezcla de reacción, más preferiblemente en 3% en peso de la mezcla de reacción.

En un aspecto de la invención, la base tiene un valor de pkA de al menos 7 o superior, preferiblemente de al menos 9.

En una realización de la invención, la base se proporciona en forma líquida.

A escala industrial, se prefiere la adición de una base en forma líquida, porque permite un manejo más fácil y por lo tanto es más adecuado. Sin embargo, alternativamente, también se puede utilizar una base en forma sólida.

En un aspecto de la invención, la base es una amina. La variedad de aminas disponibles es grande y no requiere más elaboración aquí. Además, podrían usarse otras bases en el contexto de la invención.

En un aspecto adicional de la invención, la base tiene un punto de ebullición de al menos 300°C, preferiblemente un punto de ebullición de al menos 350°C.

Ventajosamente, la base tiene un punto de ebullición que evita la co-destilación con el alcohol homoalílico. La base con un punto de ebullición suficientemente alto permanece en el residuo de la mezcla de reacción en el recipiente de destilación. Por lo tanto, no tiene que separarse del producto deseado después de la destilación, por ejemplo, mediante etapas de lavado adicionales que se sumarían a los costos generales del proceso.

En el caso de E,E-homofarnesol que se convierte adicionalmente en un proceso biocatalítico, la ausencia de la base en el alcohol homoalílico purificado es de particular importancia, para permitir una transformación eficiente en (-)-Ambrox usando escualeno hopeno ciclasa.

Sin embargo, las bases con puntos de ebullición más bajos también pueden ser útiles para evitar la formación del nuevo producto no deseado. En caso de que la base esté presente en el alcohol homoalílico después de la destilación, se puede aplicar un procedimiento de lavado. Esta etapa de lavado se puede realizar con ácido acuoso diluido.

En un aspecto de la invención, la base es una amina seleccionada del grupo que consiste en didecilmetilamina y tridodecilamina. Estas dos bases pueden evitar la formación de nuevos productos no deseados, tienen puntos de ebullición relativamente altos para que permanezcan en el recipiente de destilación y son atractivos desde el punto de vista económico, ya que sus precios son relativamente bajos.

La invención se describe ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y se entiende que un experto en la técnica puede realizar variaciones y modificaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1: Destilación de homofarnesol 3a en bruto antes y después de la adición de trietanolamina al 3%

Cuando la destilación de la mezcla de reacción en bruto de homofarnesol 3a se realiza sin la adición de una base, el producto nuevo 4a se forma en alrededor del 10% en peso (entradas 1-9). Mediante la adición de trietanolamina, la formación de 4a se suprime, y 3a se puede obtener con mayor rendimiento.

Ejemplo 2: Destilación de homofarnesol 3a en bruto que contiene 3% en peso de tridodecilamina

La adición de 3% en peso de tridodecilamina a la mezcla de reacción en bruto de homofarnesol previene la formación de un nuevo producto 4a durante la destilación a temperatura elevada.

Ejemplo 3: Estabilidad de la mezcla de reacción:

La mezcla de reacción en bruto 3a (pureza del 88,3%, relación E / Z de 79:21, que contiene 0,3% de 4a se calentó a 180°C durante 8 horas y se analizó mediante GC:

Se han probado diferentes bases para determinar su idoneidad para evitar la formación de un nuevo producto 4a durante la destilación de homofarnesol 3a en bruto. Además, una base adecuada debería poder mantener o mejorar la relación E / Z del alcohol homoalílico, debería tener un punto de ebullición lo suficientemente alto como para evitar la co-destilación con el alcohol homoalílico, preferiblemente es un líquido, lo que permite una fácil manipulación en una escala de producción y debería tener un precio atractivo.

Los mejores candidatos que cumplen los criterios enumerados son didecilmetilamina y tridodecilamina.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso de purificación de un alcohol homoalílico por destilación, en el que la destilación se lleva a cabo en presencia de una base, y en el que el alcohol homoalílico es E,E-homofarnesol.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que la base tiene un valor de pkA de al menos 7 o superior, preferiblemente de al menos 9.

3. El proceso según cualquier reivindicación anterior, en el que la base se proporciona en forma líquida.

4. El proceso según cualquier reivindicación anterior, en el que la base es una amina.

5. El proceso según la reivindicación 4, en el que la base es una amina con un punto de ebullición de al menos 3002C, preferiblemente un punto de ebullición de al menos 350°C.

6. El proceso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que la base es una amina con un peso molecular de al menos 150 g / mol, preferiblemente al menos 300 g / mol, más preferiblemente al menos 500 g / mol.

7. El proceso según la reivindicación 4, en el que la base es una amina seleccionada del grupo que consiste en didecilmetilamina y tridodecilamina.

8. Un método para preparar (-)-Ambrox, comprendiendo dicho método la etapa de purificación de E,E-homofarnesol por destilación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y convertir el E,E-homofarnesol purificado en (-)-Ambrox en un proceso biocatalítico utilizando escualeno hopeno ciclasa.