ES2891027T3 - Procedimientos de producción de nanopartículas poliméricas y formulaciones de ingrediente activo - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una nanopartícula de polímero y al menos un compuesto activo agrícola orgánico asociado a la nanopartícula de polímero, en la que la nanopartícula de polímero tiene menos de 100 nm de diámetro y está reticulada, y en la que la nanopartícula de polímero comprende un polielectrolito colapsado y soluble en agua que tiene un peso molecular de entre 100.000 Dalton y 250.000 Dalton.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de producción de nanopartículas poliméricas y formulaciones de ingrediente activo
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las nanopartículas son materiales de tamaño nanométrico, por ejemplo, metales, semiconductores, polímeros, orgánicos y similares, que a menudo pueden poseer características únicas debido a su tamaño pequeño. Las nanopartículas poliméricas de ingredientes activos farmacéuticos o fitosanitarios (Al) son de especial interés por su potencial para reducir el uso de formulantes, mejorar la biodisponibilidad, modificar la translocación o las propiedades de liberación controlada. Las nanopartículas poliméricas con interiores huecos han encontrado un amplio uso en numerosas aplicaciones, tal como la liberación controlada de fármacos, ingredientes activos (Al) en agricultura, cosméticos y alimentos. También se ha verificado que protegen a las especies biológicamente activas de la degradación y pueden utilizarse para eliminar contaminantes del medio ambiente.
El documento WO 2008/076807 se refiere a un agregado pesticida insoluble en agua que comprende un polímero, un tensioactivo y un pesticida.
El documento US 2008/199700 se refiere a una composición de nanopartículas que comprende un estabilizador, y a procedimientos para adaptar la permeabilidad del estabilizador, para, por ejemplo, proporcionar solubilidad y/o evitar la agregación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto se proporciona una composición como se define en la reivindicación 1.
La presente invención abarca el descubrimiento de que los ingredientes activos agrícolas pueden asociarse con nanopartículas poliméricas para mejorar el rendimiento de los ingredientes activos. La presente invención, entre otras cosas, proporciona varios procedimientos para la producción y el uso de ingredientes activos mejorados.
En algunas realizaciones, el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste en un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nemácido, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizante, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de las plantas, un regulador del crecimiento de los insectos, un repelente, un nutriente de las plantas, un fagoestimulante, un germicida y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en azoxistrobina, emamectina y sus sales, abermectina y sus sales, tiametoxam, glifosato, ácido (2,4-diclorofenoxi)acético, atrazina, picloram, imazetapir o tifensulfurón-metilo, y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en atrazina, neonicitinoides, inhibidores de la fotosíntesis, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, reguladores del crecimiento, piretrinas, avermectinas y estrobilurinas.
En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen un tamaño inferior a 50 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen un tamaño inferior a 20 nm. En algunas realizaciones, el polímero incluye múltiples moléculas de polímero. La nanopartícula de polímero está reticulada. En algunas realizaciones, la etapa de reticulación se lleva a cabo mediante uno de los siguientes procedimientos: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación inducida térmicamente.
En diversas realizaciones, la presente invención proporciona una dispersión que incluye una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola incorporado a la nanopartícula, en la que el principio activo se dispersa a una concentración superior a su solubilidad en ausencia de la nanopartícula polimérica
En algunas realizaciones, el polímero se selecciona del grupo que consiste en ácido(poliacrílico), ácido(polimetacrílico), sulfonato(poliestireno), quitosano, cloruro(polidimetilanonio), clorhidrato(polialilamina), copolímeros o sus polímeros de injerto y sus combinaciones.
En algunas realizaciones, al menos una porción del ingrediente activo se encuentra en el interior de la nanopartícula polimérica. En algunas realizaciones, al menos una porción del ingrediente activo se encuentra en la superficie de la nanopartícula polimérica. En algunas realizaciones, el ingrediente activo permanece asociado a la nanopartícula polimérica tras su exposición a un disolvente
En diversas realizaciones, la presente invención proporciona una liberación prolongada o sostenida tras la aplicación. En algunas realizaciones, el desencadenante de la liberación se selecciona del grupo que consiste en el cambio de pH, el cambio de temperatura, el cambio de presión barométrica, el cambio de presión osmótica, la exposición al agua, la exposición a un disolvente, los cambios en las fuerzas de cizallamiento, la aplicación de la formulación, la exposición a una bacteria, la exposición a una enzima, la exposición a la radiación electromagnética y la exposición a los radicales libres. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se libera a través de liberación desencadenada. En algunas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene una cavidad. En algunas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene una estructura de red. En algunas realizaciones, el ingrediente activo asociado a la nanopartícula polimérica tiene una movilidad en el suelo diferente a la que tiene cuando no está asociado a la nanopartícula polimérica. En algunas realizaciones, el polímero tiene regiones hidrófilas e hidrófobas. En algunas realizaciones, las nanopartículas de polímero pueden recuperarse en forma seca y redispersarse en un disolvente adecuado.
En algunas realizaciones, el ingrediente activo es isazoxistrobina, emamectina y sus sales, abermectina y sus sales, tiametoxam, glifosato, ácido (2,4-diclorofenoxi)acético, atrazina, picloram, imazetapir o tifensulfurón-metilo, y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es atrazina, neonicitinoides, inhibidores de la fotosíntesis, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, reguladores del crecimiento, piretrinas, avermectinas y estrobilurinas.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricación de nanopartículas de polímero, que incluye las etapas de disolver un polielectrolito en una solución acuosa en condiciones de disolución que lo hacen estar cargado, añadir una especie que está cargada de forma opuesta en estas condiciones para hacer que el polímero colapse, y reticular el polímero. En algunas realizaciones, la etapa de reticulación se lleva a cabo mediante uno de los siguientes procedimientos: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación inducida térmicamente.
En algunas realizaciones, la especie con carga opuesta es un ingrediente activo.
En algunas realizaciones, la especie con carga opuesta se elimina de la nanopartícula de polímero. En algunas realizaciones, las especies con carga opuesta se eliminan de la nanopartícula de polímero mediante ajuste del pH, filtración, diálisis o sus combinaciones.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye además la etapa de asociar un ingrediente activo con la nanopartícula polimérica.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye la etapa de eliminar el disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente se elimina por liofilización, destilación, extracción, eliminación selectiva del disolvente, filtración, diálisis o evaporación. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye la etapa de redispersión de las nanopartículas en un disolvente adecuado.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye un compuesto activo agrícola seleccionado del grupo que consiste en un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nemácido, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizante, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de las plantas, un regulador del crecimiento de los insectos, un repelente, un nutriente para las plantas, un fagoestimulante, un germicida y sus combinaciones.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una nanopartícula de tamaño inferior a 50 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una nanopartícula de tamaño inferior a 20 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye múltiples moléculas de polímero. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una nanopartícula de polímero que está reticulada.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye un polímero que se selecciona del grupo que consiste en ácido(poliacrílico), ácido(polimetacrílico), sulfonato(poliestireno), quitosano, cloruro(polidimetilanonio), clorhidrato(polialilamina), o copolímeros o sus polímeros de injerto y sus combinaciones. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una porción del ingrediente activo en la superficie de la nanopartícula polimérica.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una etapa de asociación que a su vez incluye las etapas de disolución de las nanopartículas de polímero en un primer disolvente adecuado, hinchando las nanopartículas de polímero mediante la adición de un segundo disolvente que contiene ingrediente activo, y eliminando el segundo disolvente.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una etapa de asociación que a su vez incluye las etapas de disolución de las nanopartículas de polímero y el ingrediente activo en un primer disolvente adecuado, la adición un segundo disolvente y la eliminación del primer disolvente.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye una etapa de asociación que a su vez incluye las etapas de disolución de las nanopartículas de polímero y el ingrediente activo en un disolvente adecuado, y eliminación del disolvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento para asociar un ingrediente activo con una nanopartícula de polímero, que incluye las etapas de disolver las nanopartículas de polímero en un primer disolvente adecuado, hinchar las nanopartículas de polímero por adición de un segundo disolvente que contiene ingrediente activo, y eliminar el segundo disolvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento para asociar el ingrediente activo con las nanopartículas poliméricas que incluye las etapas de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer disolvente adecuado, añadir un segundo disolvente y eliminar el primer disolvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento para asociar el ingrediente activo con las nanopartículas poliméricas que incluye las etapas de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un disolvente adecuado y eliminar el disolvente.
En algunas realizaciones del procedimiento, el primer disolvente es agua. En algunas realizaciones del procedimiento, el segundo disolvente no es miscible en el primer disolvente. En algunas realizaciones del procedimiento, el segundo disolvente es parcialmente miscible en el primer disolvente
En diversos aspectos, la presente invención proporciona, un procedimiento para fabricación de nanopartículas de polímero que incluyen un ingrediente activo, incluyendo las etapas de disolver un polielectrolito en un solvente adecuado, asociar un ingrediente activo con el polielectrolito, y colapsar el polielectrolito.
En algunas realizaciones, la asociación del ingrediente activo con el polielectrolito causa el colapso del polielectrolito. En algunas realizaciones, el colapso es causado por un cambio en las condiciones del disolvente, por un cambio en la temperatura, por un cambio en el pH.
En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas que incluyen el ingrediente activo están reticuladas. En algunas realizaciones, el ingrediente activo está modificado químicamente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un procedimiento de uso de una composición que incluye una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola incorporado a la nanopartícula, aplicando la composición a una planta, una semilla o el suelo. En algunas realizaciones, la composición se pulveriza como un aerosol en el cultivo. En algunas realizaciones, la composición forma parte de una formulación con otros ingredientes en solución. En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamientos está esencialmente libre de tensioactivos añadidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una ilustración de nanopartículas poliméricas ejemplares que comprenden ingredientes activos. Los ingredientes activos pueden estar asociados a la nanopartícula en el interior o en la superficie.
La Figura 2 es una ilustración ejemplar del colapso directo del polielectrolito alrededor del ingrediente activo. A: Polielectrolito en una configuración extendida. B: Adición del principio activo y colapso del polielectrolito alrededor del principio activo. C: Reticulación
La Figura 3 ilustra la formación de nanopartículas de polímero a partir de polielectrolitos modificados. A: Polielectrolito con grupos hidrófobos en configuración extendida. B: colapso de los polielectrolitos modificados C: Reticulación
La Figura 4 ilustra la formación de nanopartículas de polímero a partir de iones de metal inorgánicos. A: polielectrolito en una configuración extendida. B: Colapso del polielectrolito con la sal de metal. C: Reticulación del polielectrolito colapsado. D: Eliminación de iones de metal. E. Nanopartícula de polímero.
La Figura 5 ilustra la formación de nanopartículas de polímero a partir de nanopartículas de hidróxido de metal. A: Polielectrolito en una configuración extendida. B: Colapso de polielectrolitos con iones precursores de hidróxidos de metal. C. Polielectrolito colapsado por reticulación. D: Formación de hidróxido de metal. E: Eliminación de hidróxido de metal. F: Nanopartícula de polímero.
La Figura 6 ilustra la formación de nanopartículas de polímero a partir de nanopartículas de hidróxido de metal. A: Polielectrolito en una configuración extendida. B: Colapso de polielectrolitos con iones precursores de óxidos de metal. C: Polielectrolito colapsado por reticulación. D: Formación de óxido de metal. E: Eliminación de hidróxido de metal. F: Nanopartícula de polímero.
La Figura 7 ilustra los procedimientos de carga de ingredientes activos en nanopartículas huecas. A: Utilizar el disolvente adecuado para hinchar las nanocápsulas en presencia de Al. B: Utilizar un sistema de disolventes miscibles para dividir el Al en nanocápsulas. C: Utilizar un disolvente inmiscible para hinchar las nanocápsulas en presencia de Al.
La Figura 8 muestra un aparato de prueba de liberación controlada ejemplar y los resultados de la prueba. A. Configuración experimental de liberación de control. B. Características de liberación de control de TMX.
La Figura 9 muestra un ejemplo de movilidad en el suelo de las nanopartículas poliméricas cargadas con Hostasol Yellow. A: Espectros UV-vis del eluyente para las nanopartículas de polímero huecas cargadas con Hostasol Yellow. B: Espectros UV del eluyente para Hostasol Yellow sin las nanopartículas de polímero huecas.
La Figura 10: Imágenes de microscopía de fuerza atómica (A, B) y de microscopía de transmisión electrónica (TEM) (C) de partículas de polielectrolito (A) que contienen hidróxido de aluminio y (B, C) después de que se haya eliminado el hidróxido de aluminio.
DESCRIPCIÓN DE DIVERSAS REALIZACIONES
En la presente memoria se describen procedimientos de producción de partículas de polímero y partículas de gel de polímero con un tamaño promedio que oscila entre 1 nm y 800 nm, utilizando polielectrolitos. Estas partículas son generalmente de forma esférica (por ejemplo, elíptica, oblonga, etc.), hinchadas o no, pueden ser huecas en el centro, o pueden contener cavidades. Las partículas pueden incluir ingredientes activos.
Antes de continuar la descripción de las invenciones de la presente, puede ser útil proporcionar una discusión general sobre el uso de los términos de la presente memoria.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "ingredientes activos" se refiere a un compuesto activo o a una mezcla de compuestos activos en formulaciones de plaguicidas, o a un ingrediente farmacéutico activo o a una mezcla de ingredientes farmacéuticos activos. También puede incluir sustancias con actividad biológica que no se consideran típicamente ingredientes activos, tal como fragancias, compuestos aromáticos, hormonas, homo, oligo, o poli ácidos nucleicos o péptidos, y similares.
Las clases ejemplares de ingredientes activos para la presente invención incluyen acaricidas, alguicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, miticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas, virucidas, alguicidas, repelentes de aves, disruptores de apareamiento, activadores de plantas, antialimentarios, atrayentes y repelentes de insectos.
Los ingredientes activos de los herbicidas pueden funcionar como, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, disruptores de la membrana celular, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de la pigmentación, inhibidores del crecimiento de las semillas, reguladores del crecimiento, inhibidores de la fotosíntesis.
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la síntesis de aminoácidos incluyen, pero sin limitación, imazethapyr (ácido 2-[4,5-dihidro-4-metil-4-(1-metiletil)-5-oxo-1 H-imidazol-2-il]-5-etil-3-piridincarboxílico), tifensulfurón (3-[[[[(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino]carbonilo]amino]sulfonil]-2-tiofenocarboxílico), tifensulfurón-metilo (metil 3-[[[[(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino]carbonilo]amino]sulfonil]-2-tiofenocarboxilato), glifosato ('A/-(fosfonometil)glic¡na).
Los ejemplos de ingredientes activos como disruptores de la membrana celular incluyen, pero sin limitación, diquat (6,7-dihidrodipirido[1,2-a:2',1'-c]pirazinediio), paraquat (1,1'-dimetil-4,4'-bipiridinio).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la síntesis de lípidos incluyen, pero sin limitación, clodinafop propargilo (2-propinil (2R)-2-[4-[(5-cloro-3-fluoro-2-piridinil)oxi]fenoxi]propanoato), tralkoxidim (2-[1-(etoximino)propil]-3-hidroxi-5-(2,4,6-trimetilfenil)-2-ciclohexen-1-ona).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de pigmentos incluyen, pero sin limitación, mesotriona (2-[4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzoil]-1,3-ciclohexandiona), clomazona (2-[(2-clorofenil)metil]-4,4-dimetil-3-isoxazolidinona).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores del crecimiento de las plántulas incluyen, pero sin limitación, metolacloro (2-cloro-N-(2-etil-6-metilfenil)-N-(2-metoxi-1-metiletil)acetamida) triflualina (2,6-dinitro-N,N-dipropil-4-(trifluorometil)bencenamina), diflufenzopyr (ácido 2-[1-[[(3,5-difluorofenil)amino]carbonil]hidrazono]etil]-3-piridinocarboxílico).
Los ejemplos de ingredientes activos como reguladores del crecimiento incluyen, pero sin limitación, 2,4-D (ácido 2,4-diclorofenoxi)acético), dicamba (ácido 3,6-dicloro-2-metoxibenzoico), MCPA ((ácido 4-cloro-2-metilfenoxi)acético), picloram (ácido 4-amino-3,5,6-tricloro-2-piridinocarboxílico), triclopir ([(3,5,6-tricloro-2-piridinil)oxi]acético).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la fotosíntesis incluyen, pero sin limitación, atrazina (6-cloro-N-etil-N'-(1-metiletil)-1,3,5-triazina-24-diamina), metribuzin (4-amino-6-(1,1-dimetiletil)-3-(metiltio)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona), bromacil (5-bromo-6-metil-3-(1-metilpropil)-2,4(1H,3H)-pirimidinediona) tebutiurón (N-[5-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N,W,-dimetilurea), propanil (N-(3,4-diclorofenil)propanamida), bentazón (3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-4(3H)-ona 2,2-dióxido), bromoxinil (3,5-dibromo-4-hidroxibenzonitrilo), piridato (0-(6-cloro-3-fenil-4-piridazinil) S-octil carbonotioato).
Los ingredientes activos de los insecticidas pueden funcionar como inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas del canal de cloruro de la puerta GABA, moduladores del canal de sodio, agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, activadores del canal de cloruro, imitadores de la hormona juvenil, inhibidores inespecíficos (multisitio), bloqueadores selectivos de la alimentación de los homópteros, inhibidores del crecimiento de los ácaros, inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, desacopladores de la fosforilación oxidativa mediante la alteración del gradiente de protones, bloqueadores de los canales del receptor nicotínico de acetilcolina, inhibidores de la biosíntesis de quitina (tipo 0 y 1), disruptores de la muda, agonistas del receptor de ecdisona, agonistas del receptor de octopamina, inhibidores del transporte de electrones del complejo I mitocondrial, inhibidores del transporte de electrones del complejo III mitocondrial, inhibidores del transporte de electrones del complejo IV mitocondrial, bloqueadores de los canales de sodio dependientes de tensión, inhibidores de la acetil CoA carboxilasa, moduladores del receptor de rianodina.
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen, pero sin limitación, carbamatos (por ejemplo carbofurano (2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranoil metilcarbamato), carbosulfán (2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranoil [(dibutilamino)tio]metilcarbamato)) y productos químicos organofosforados (por ej., clorpirifos-metilo (O,O-dimetil O-(3,5,6-tricloro-2-piridinil)fosforotioato)).
Los ejemplos de ingredientes activos como antagonistas de los canales de cloruro de la puerta GABA incluyen, pero sin limitación, clordano (1,2,4,5,6,7,8,8-octacloro-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-indeno), endosulfán (6,7,8,9,10-hexacloro-1,5,5a,6,9,9a-hexahidro-6,9-metano-2,4,3-benzodioxatiepina 3-óxido), etiprol (5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(etilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitril) fipronil (5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo).
Los ejemplos de ingredientes activos como moduladores de los canales de sodio incluyen, pero sin limitación, DDT (1,1'-(2,2,2-tricloroetilideno)bis[4-clorobenceno]), metoxicloro (1,1'-(2,2,2-tricloroetilideno)bis[4-metoxibenceno]), compuestos de piretrina (por ejemplo bifentrina ((2-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metil (1R,3R)-rel-3-[(1Z)-2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil]-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato) lambda-cihalotrina ((R)-ciano(3-fenoxifenil)metil (1S,3S)-rel-3-[(1Z)-2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil]-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato), piretrinas ((RS)-3-alil-2-metil-4-oxociclopent-2-enil (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-metilprop-1-enil)ciclopropancarboxilato), tetrametrina ((1,3,4,5,6,7-hexahidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-propenil)ciclopropancarboxilato).
Los ejemplos de ingredientes activos como agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina incluyen, pero sin limitación, nicotina y neonicotinoides (por ejemplo, acetamiprid, imidacloprid, tiametoxam).
Los ejemplos de ingredientes activos como activadores de los canales de cloruro incluyen, pero sin limitación, milbemicinas (por ejemplo, milbemectina ((6R,25R)-5-O-demetil-28-deoxi-6,28-epoxi-25-etilmilbemicina B mezcla con (6R,25R)-5-O-demetil-28-deoxi-6,28-epoxi-25-metilmilbemicina B) y avermectinas (por ejemplo abamectina (mezcla de 80% (2aE,4E,8E)-(5S,6S,6 R,7S,11R,13S,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-6'-[(S)-sec-butil]-5',66',7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b-dodecahidro-20,20b-dihidroxi-5',6,8,19-tetrametil-17-oxospiro[11,15-metano-2H, 13H,17H-Uro[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-13,2'-[2H]piran]-7-il 2,6-dideoxi-4-O-(2,6-dideoxi-3-O-metila-L-arabino-hexopiranosil)-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosida y 20% (2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6'R,7S,11R,13S,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-5',6,6',7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b-dodecahidro-20,20bdihidroxi-6'-isopropil-5',6,8,19-tetrametil-17-oxospiro[11,15-methano-2H,13H,17H-furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-13,2'-[2H]pirano]-7-il 2,6-dideoxi-4-O-(2,6-dideoxi-3-O-metil-a-L-arabinohexopiranósido)-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranósido, o avermectina B1), benzoato de emamectina ((4'R)-4'-desoxi-4'-(metilamino)avermectina B1 (sal)).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial incluyen, pero sin limitación, diafentiurón (W-[2,6-bis(1-metiletil)-4-fenoxifenil]-N -(1,1 -dimetiletil)tiourea), propargita (2-[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]ciclohexil 2-propinil sulfito), tetradifón (1,2,4-tricloro-5-[(4-clorofenil)sulfonil]benceno).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la biosíntesis de quitina (tipo 0) incluyen, pero sin limitación, benzoilureas (por ejemplo bistriflurón (A/-[[2-cloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino]carbonilo]-2,6-difluorobenzamida), diflubenzurón (N-[(4-clorofenil)amino]carbonilo]-2,6-difluorobenzamida), teflubenzurón (W-[(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)amino]carbonilo]-2,6-difluorobenzamida).
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la acetil CoA carboxilasa incluyen, pero sin limitación, derivados del ácido tetrónico y tetrámico (por ejemplo, espirodiclofeno (3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-il 2,2-dimetilbutanoato)).
Los ingredientes activos de los fungicidas pueden dirigirse a la síntesis de ácidos nucleicos, la mitosis y la división celular, la respiración, la síntesis de proteínas, la transducción de señales, los lípidos y la síntesis de membranas, la biosíntesis de esteroles en las membranas, la síntesis de glucanos, la inducción de las defensas de la planta huésped, la actividad de contacto en múltiples sitios y otros modos de acción desconocidos.
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la síntesis de ácidos nucleicos incluyen, pero sin limitación, acilalaninas (por ejemplo, metalxil-M (metil W-(2,6-dimetilfenil)-N-(metoxiacetil)-D-alaninato)), isotiazolonas (por ejemplo, octilinona (2-octil-3(2H)-isotiazolona)).
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la mitosis y la división celular incluyen, pero sin limitación, benzimidazoles (por ejemplo, tiabendazol (2-(4-tiazolil)-1H-benzimidazol)), tiofanatos (por ejemplo, tiofanato-metil (dimetil [1,2-fenilenbis(iminocarbonotioil)]bis[carbamato]), toluamidas (por ejemplo, zoxamida (3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida)), piridinilmetilbenzamidas (por ej., fluopicolida (2,6-dicloro-N-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil]benzamida).
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la respiración incluyen, pero sin limitación, compuestos de carboxamida (por ejemplo, flutolanil (W-[3-(1-metiletoxi)fenil]-2-(trifluorometil)benzamida), carboxina (5,6-dihidro-2-metil-N-fenil-1,4-oxatio-3-carboxamida)), compuestos de estrobilurina (por ejemplo azoxistrobina (metil (aE)-2-[[6-(2-cianofenoxi)-4-pirimidinil]oxi]-a-(metoximetileno)acetato de benceno), piraclostrobina (metil [2-[[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]metil]fenil]metoxicarbamato) trifloxistrobina (metil (aE)-a-(metoxiimino)-2-[[[[(1E)-1-[3 (trifluorometil)fenil]etilideno]amino]oxi]metil]acetato de benceno), fluoxastrobina ((1EH2-[[6-(2-clorofenoxi)-5-fluoro-4-pirimidinil]oxi]fenil](5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metiloxima)).
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la actividad de contacto multisitio incluyen, pero sin limitación, los compuestos de ditiocarbamato (por ejemplo, tiram (diamida tetrametiltioperoxicarbónica)), los compuestos de ftalimida (por ejemplo, captan, porej., captan (3a,4,7,7a-tetrahidro-2-[(triclorometil)tio]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona)), compuestos de cloronitrilo (por ej., clorotalonil (2,4,5,6-tetracloro-1,3-bencendicarbonitrilo)).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "polielectrolitos" se refiere a polímeros que contienen grupos ionizados o ionizables. Los grupos ionizados o ionizables pueden ser catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos. Los grupos catiónicos preferentes son los grupos amino o de amonio cuaternario, mientras que los grupos aniónicos preferentes son los carboxilatos, los sulfonatos y los fosfatos. Los polielectrolitos pueden ser homopolímeros, copolímeros (aleatorios, alternativos, de injerto o de bloque). Pueden ser sintetizados o de origen natural, y pueden ser lineales, ramificados, hiperramificados o dendriméricos. Para los polímeros catiónicos, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, poli(alilamina), poli(etilenimina) (PEI), cloruro(de polidialidimetilamonio) (PDDA), poli(lisina), quitosano o una mezcla de cualquiera de los polímeros policationes. Para los polímeros aniónicos, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ácido(poliacrílico) (PAA), ácido(polimetacrílico) (PMA), poli(ácido estireno sulfónico) (PSS), poli(ácido glutámico), ácido algínico, carboximetilcelulosa (CMC), ácido húmico, o una mezcla de polímeros polianiónicos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "medio" se refiere a un disolvente (o una mezcla de disolventes) utilizado para formar una solución polimérica. Los disolventes pueden ser homogéneos o heterogéneos, pero sin limitación agua, orgánicos, perfluorados, líquidos iónicos o dióxido de carbono (CO2) líquido, o una mezcla de disolventes, pero sin limitación. En varias realizaciones, el disolvente es agua.
Composiciones
En un aspecto, la presente invención proporciona nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos. La Figura 1 ilustra una composición ejemplar de nanopartículas e ingredientes activos. El compuesto de nanopartículas poliméricas e ingredientes activos puede tener características físicas y químicas mejoradas que no se encuentran en los componentes por separado. Por ejemplo, las nanopartículas de polímero pueden mejorar la solubilidad en agua del principio activo sin afectar a su eficacia. En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas pueden aumentar o disminuir la movilidad en el suelo del ingrediente activo en comparación con el ingrediente activo por sí mismo, o como en las formulaciones típicas de ingredientes activos. En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas pueden utilizarse para controlar la movilidad del suelo en una región determinada del mismo. Varios ingredientes activos, si bien son generalmente eficaces para su uso indicado, sufren de ineficiencias de uso debido a la baja solubilidad en agua, la dispersión en la hoja (o humectación en la superficie de la hoja), la penetración de la cutícula o, en general, la mala translocación a través de la planta. Esto requiere el uso de compuestos adicionales en la formulación y mayores concentraciones del ingrediente activo. Las formulaciones de ingredientes activos suelen utilizar tensioactivos (por ejemplo, etoxilatos de amina) y disolventes orgánicos para superar estos problemas; sin embargo, estos tensioactivos y disolventes orgánicos pueden tener consecuencias toxicológicas, medioambientales o de otro tipo. Las nanopartículas poliméricas que comprenden los ingredientes activos de esta invención pueden reducir o incluso eliminar la necesidad de tensioactivos, disolventes orgánicos, y disminuir los requisitos de concentración del ingrediente activo, manteniendo el nivel de eficacia similar.
Las nanopartículas poliméricas pueden comprender polielectrolitos y pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la presente invención. Las nanopartículas de polímero pueden comprender una o más moléculas de polímero, que pueden ser del mismo tipo de polímero o de polímeros diferentes. El peso molecular del polímero o de los polímeros en la nanopartícula polimérica está entre 100.000 y 250.000 Dalton, y puede ser aproximadamente mayor que 250.000 Dalton, aproximadamente entre 5.000 y 100.000 Dalton, o ser aproximadamente menor que 5.000 Dalton. Si se utilizan varios polímeros, pueden ser disímiles en cuanto a su peso molecular; por ejemplo, la nanopartícula polimérica puede comprender polímeros de alto peso molecular y de bajo peso molecular de ácido acrílico.
La diferencia de peso molecular puede ser efectiva si el polímero de bajo peso molecular y el polímero de alto peso molecular tienen grupos funcionales complementarios; por ejemplo, la capacidad de participar en la química "Clic" como se describe a continuación. En este caso, el polímero de bajo peso molecular actúa como reticulador del polímero de alto peso molecular en la nanopartícula.
Las nanopartículas poliméricas pueden ser reticuladas, ya sea químicamente o con luz o con irradiación de partículas (por ejemplo, irradiación gamma). La densidad de reticulación puede modificarse para controlar el transporte de material desde el interior de la nanopartícula polimérica a su entorno. La nanopartícula de polímero puede comprender cavidades discretas en su interior, o puede ser una red porosa. En varias realizaciones, la nanopartícula tiene un diámetro de media en uno o más de los rangos entre: aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10 nm; aproximadamente 10 nm a aproximadamente 30 nm; aproximadamente 15 nm a aproximadamente 50 nm; y aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 nm; (también se describe en la presente memoria, pero no según la invención, un diámetro de media entre aproximadamente 100 nm a aproximadamente 300 nm). Debe comprenderse que el término "diámetro de media" no implica ningún tipo de simetría específica (por ejemplo, esférica, elipsoidal, etc.) de una nanopartícula compuesta. En cambio, la nanopartícula puede ser muy irregular y asimétrica.
La nanopartícula polimérica puede comprender regiones hidrófilas (ionizadas, ionizables o polares no cargadas) e hidrófobas. Si la nanopartícula polimérica comprende un polielectrolito en un disolvente polar o hidrófilo, el polielectrolito puede organizarse de manera que su superficie se enriquezca con grupos ionizados o ionizables y su interior se enriquezca con grupos hidrófobos. Esto puede ocurrir en disolventes relativamente hidrófilos o polares. En los disolventes hidrófobos, puede ocurrir el proceso inverso; es decir, que el polielectrolito puede organizarse de manera que su superficie se enriquezca con grupos hidrófobos y su interior se enriquezca con grupos ionizados o ionizables. Este efecto puede potenciarse mediante la selección adecuada de polielectrolitos con regiones hidrófilas e hidrófobas; también puede potenciarse mediante la modificación del polielectrolito, por ejemplo, por adición de regiones hidrófobas al polielectrolito.
La modificación del polímero puede realizarse por varios procedimientos, incluyendo la conjugación, la copolimerización, el injerto y la polimerización, o por exposición a radicales libres. La modificación puede diseñarse antes, durante o después de la preparación de las nanopartículas poliméricas. Un ejemplo de modificación del polímero durante la preparación de las nanopartículas de polímero tiene que ver con el ácido(poliacrílico). En condiciones adecuadas, el ácido(poliacrílico) expuesto a los rayos UV descarboxila algunos de sus grupos ácidos, aumentando así la hidrofobicidad del sistema. Se puede utilizar un tratamiento similar con otros tipos de polímeros. La modificación del polímero puede observarse mediante valoración, espectroscopia o resonancia magnética nuclear (RMN) en condiciones adecuadas. La modificación del polímero también puede observarse mediante la exclusión por tamaño o la cromatografía de afinidad. Las regiones hidrófobas e hidrófilas de la nanopartícula de polímero pueden observarse utilizando los efectos del disolvente. Si la nanopartícula es dispersable en un primer disolvente polar como el agua, es evidente que debe tener una hidrofilia superficial expuesta. Esto también puede comprobarse mediante el análisis de la carga superficial, tal como la medición del potencial zeta. Si también es posible hinchar el polímero mediante la adición de un segundo disolvente miscible, parcialmente miscible o no miscible que sea más hidrófobo que el primer disolvente polar, esto demuestra la existencia de hidrofobicidad en el interior de la nanopartícula. El hinchamiento puede observarse a través de un cambio en el tamaño de la partícula observado mediante dispersión de luz o por la desaparición de una segunda fase de disolvente inmiscible debido a la partición del disolvente en la nanopartícula. El experimento inverso con un primer disolvente hidrófobo y un segundo disolvente hidrófilo puede utilizarse para observar el enriquecimiento en grupos hidrófobos en la superficie de la nanopartícula y en grupos hidrófilos en su interior.
La nanopartícula polimérica de la presente invención comprende ingredientes activos. Los ingredientes activos pueden estar unidos covalentemente al polímero o asociados físicamente. En otra parte de esta especificación se ha descrito un procedimiento de ejemplo para producción de nanopartículas de polímero que contienen ingredientes activos unidos químicamente al polímero. Los ingredientes activos también pueden estar asociados física o químicamente con el polímero de la nanopartícula polimérica de forma no covalente. Si la nanopartícula polimérica comprende múltiples polímeros, los ingredientes activos pueden estar asociados física o químicamente con uno o múltiples polímeros en las nanopartículas poliméricas. La asociación física se define por las interacciones no covalentes, tal como las interacciones carga-carga, las interacciones hidrófobas, el entrelazamiento polímero-cadena, las interacciones de pares de afinidad, los enlaces de hidrógeno, las fuerzas de Van der Waals o las interacciones iónicas.
Alternativamente, puede haber poca interacción entre el ingrediente activo y la nanopartícula de polímero, pero el ingrediente activo puede quedar atrapado dentro de la nanopartícula de polímero o asociado a ella porque se le impide físicamente (por ejemplo, estéricamente) escapar de la nanopartícula de polímero. El ingrediente activo puede estar principalmente en el interior de la nanopartícula polimérica, en la superficie de la nanopartícula polimérica o en toda la nanopartícula polimérica. Si la nanopartícula de polímero tiene cavidades, el ingrediente activo puede estar principalmente dentro de las cavidades. Si la nanopartícula polimérica tiene regiones hidrófobas, el ingrediente activo puede asociarse a las regiones hidrófobas o a las no hidrófobas, dependiendo de la identidad química del ingrediente activo.
La presente invención también proporciona formulaciones de nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos. Las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos de la presente invención pueden formularse de diversas maneras. En algunos casos, pueden secarse hasta convertirse en un sólido mediante liofilización, secado por aspersión, secado en bandeja, secado por aire, secado al vacío u otros procedimientos de secado. Una vez secados, pueden almacenarse durante cierto tiempo y volver a suspenderse en un disolvente adecuado cuando sea necesario utilizarlos. En ciertas realizaciones, el sólido seco puede ser granulado, convertido en comprimidos, para su manipulación.
En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas que comprenden el ingrediente activo en un disolvente pueden formularse en un gel. Esto puede hacerse removiendo el disolvente hasta que se produzca la gelificación. En algunas realizaciones, este disolvente es acuoso. Una vez que se produce la gelificación, el gel resultante puede almacenarse y suministrarse directamente o redispersarse en el disolvente mediante su adición. En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos pueden formularse en una suspensión, dispersión o emulsión. Esto puede hacerse utilizando técnicas de formulación estándar conocidas en la técnica.
En algunas realizaciones, la nanopartícula polimérica puede proporcionar una mayor solubilidad, dispersabilidad, estabilidad u otra funcionalidad al ingrediente activo asociado. Un ejemplo es cuando una nanopartícula polimérica en base a un polielectrolito que contiene un ingrediente activo se dispersa en un disolvente acuoso. Si el principio activo tiene una solubilidad inferior a la del polielectrolito, su asociación con la nanopartícula de polielectrolito puede aumentar su capacidad de disolverse o dispersarse en el disolvente. Esto es particularmente beneficioso para los ingredientes activos poco solubles en agua cuando una formulación o uso requieren una mayor solubilidad o dispersabilidad en agua. En ciertos casos, debido a que la nanopartícula de polímero proporciona solubilidad, dispersabilidad, estabilidad u otra funcionalidad adicional al ingrediente activo, es posible reducir o eliminar el uso de ciertos aditivos de formulación, como formulantes, tensioactivos, dispersantes o adyuvantes. En varias realizaciones, el sistema resultante no requiere la adición de un tensioactivo. Las nanopartículas poliméricas a las que se asocia el principio activo pueden tener componentes tensioactivos tanto aniónicos como no iónicos. Esto significa que las nanopartículas pueden tener una excelente penetración a través de la cutícula de la hoja. Los tensioactivos con restos de óxido (de polietileno) ajustables pueden disminuir sustancialmente la cantidad de glifosato necesaria para el control de las malas hierbas. Esta mayor eficacia puede deberse a una mejor penetración de la cutícula debido a una mayor hidratación y a un mayor movimiento (translocación) a través de la planta.
Además, la cantidad de ingrediente activo aplicada puede incrementarse en aplicaciones con agua dura, particularmente para ingredientes activos cargados como el glifosato. Esto se debe a que el ingrediente activo puede ser desactivado por los iones del agua dura, por lo que es necesario aplicar más ingrediente activo para tener la misma eficacia. Si la nanopartícula de polímero tiene grupos ionizados o ionizables, será un eliminador natural de iones del agua dura. En varias realizaciones, a 700 ppm de agua dura, se eliminan esencialmente todos los iones del agua dura a las tasas típicas de aplicación.
En algunas realizaciones, las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos mejoran las características físicas y químicas de los activos, incluyendo, por ejemplo, la movilidad en el suelo y la solubilidad en el agua. En ciertas realizaciones, las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos pueden aumentar la movilidad de los activos en el suelo. La escasa movilidad de los activos en el suelo puede deberse a la unión del ingrediente activo a la superficie del suelo o a las materias orgánicas, o a la escasa difusión del ingrediente activo debido a su escasa solubilidad en el agua. Al proporcionar una nanopartícula de polímero que comprende el ingrediente activo, se puede mejorar la movilidad del suelo. Si la nanopartícula de polímero que comprende el ingrediente activo es soluble en agua o dispersable, puede proporcionar una mayor difusión a través de una columna de suelo. Esto puede mejorarse si la nanopartícula de polímero es estable y no se adhiere a la superficie de las partículas del suelo o a su materia orgánica. Este efecto puede deberse a varios fenómenos, entre ellos el aumento de la solubilidad en agua o la dispersabilidad en relación con el ingrediente activo sin nanopartículas de polímero, el aumento de la difusión a través de la columna de suelo debido al pequeño tamaño de las partículas en relación con los poros del suelo.
En ciertas realizaciones, la unión de la nanopartícula de polímero también puede ser ajustada o modificada. Esto puede lograrse mediante la modificación de la química de la superficie del polímero. El suelo contiene diferentes restos cargados, que pueden incluir restos negativos y positivos, dependiendo del suelo. La interacción de la nanopartícula de polímero con la superficie del suelo puede adaptarse mediante el uso de diferentes polielectrolitos o mezclas de polímeros. Al cambiar la composición polimérica de la nanopartícula, puede cambiar su afinidad por las superficies del suelo y, por tanto, la movilidad de la nanopartícula. Por ejemplo, si el polímero comprende grupos con una alta afinidad por las superficies del suelo, pueden ser modificados con, por ejemplo, un polímero de tipo tensioactivo no iónico que ayuda a disminuir su afinidad por las superficies del suelo. Alternativamente, si el polímero no comprende grupos con una alta afinidad por las superficies del suelo, pero se desea inmovilizar las nanopartículas en el suelo, pueden modificarse con grupos con una alta afinidad por las superficies del suelo. Dichos grupos pueden incluir, pero sin limitación, aminas, amidas, amonios cuaternarios o, en determinadas condiciones, carboxilos. Esto también puede lograrse proporcionando una nanopartícula de polímero que comprenda el ingrediente activo que ya tiene grupos químicos con una alta afinidad por las superficies del suelo.
Las nanopartículas poliméricas con ingrediente activo también pueden ser manipuladas para tener una liberación disparada, lenta o controlada del ingrediente activo. Si las nanopartículas poliméricas se formulan en un disolvente adecuado, la liberación del ingrediente activo de las nanopartículas poliméricas puede producirse de varias maneras. En primer lugar, la liberación puede estar mediada por la difusión. La tasa de liberación mediada por difusión puede modificarse aumentando o disminuyendo la densidad de reticulación de la nanopartícula polimérica. La tasa también puede modificarse dependiendo de la ubicación del ingrediente activo en la nanopartícula polimérica; es decir, si está principalmente en el interior de la nanopartícula polimérica, principalmente en la superficie de la nanopartícula polimérica, o dispersa en toda la nanopartícula polimérica.
En ciertas realizaciones, si hay ingrediente activo en la superficie de la nanopartícula polimérica y en el interior de la nanopartícula polimérica, la liberación puede tener dos etapas; una liberación "en ráfaga" asociada a la liberación del ingrediente activo en la superficie de la nanopartícula polimérica, seguida de una liberación más lenta mediada por difusión del ingrediente activo desde el interior de la nanopartícula. Las tasas de liberación también dependerán de si el ingrediente activo tiene una afinidad o asociación química con el polímero o los polímeros que componen la nanopartícula polimérica. Una mayor afinidad o asociación química entre el principio activo y las nanopartículas poliméricas indica una liberación más lenta del principio activo desde las nanopartículas poliméricas, o viceversa. Por lo tanto, las nanopartículas de polímero con una hidrofobicidad variada pueden adaptarse mediante modificaciones químicas para satisfacer el requisito de carga de ingredientes activos con diferente hidrofobicidad, en base al principio de "lo similar disuelve lo similar".
En algunos casos, la liberación de la nanopartícula puede ser desencadenada. Los mecanismos de activación pueden incluir, pero sin limitación, cambios en el pH, las condiciones del disolvente, la adición o eliminación de sal, los cambios de temperatura, los cambios en la presión osmótica o barométrica, la presencia de luz o la adición de agentes degradantes del polímero como enzimas, bacterias y radicales libres. Por ejemplo, si la nanopartícula polimérica comprende un poliácido, y el pH del entorno de la nanopartícula cambia, el poliácido puede cambiar de su estado protonado a su estado no protonado o viceversa. Esto puede modificar la afinidad del principio activo asociado a la nanopartícula polimérica con el polímero. Si la afinidad disminuye, esto puede conducir a la liberación desencadenada del ingrediente activo. Los cambios en la concentración de sales o iones circundantes, así como los cambios en la temperatura y la presión circundantes, pueden causar la reorganización del polímero que comprende la nanopartícula. La reorganización del polímero puede desplazar el principio activo asociado hacia el exterior de la nanopartícula. La exposición de las nanopartículas a la luz (por ejemplo, a la radiación UV) o a otros agentes de degradación del polímero, como las enzimas y los radicales libres, puede iniciar la liberación del ingrediente activo mediante la degradación del polímero. La liberación del principio activo de la nanopartícula puede observarse por la medición de la cantidad de principio activo asociada a la nanopartícula y su comparación con la cantidad de principio activo "libre" en el entorno de la nanopartícula. Esto puede hacerse tomando muestras por separado de las nanopartículas y de su entorno; es decir, separando las nanopartículas, por ejemplo, mediante filtración por membrana y midiendo después el principio activo en cada fracción mediante HPLC o espectroscopia UV. Un procedimiento para llevarlo a cabo comprende el uso de una cápsula de filtración de flujo tangencial, como se describe en los Ejemplos. En algunos casos, el principio activo asociado a las nanopartículas debe ser extraído mediante la adición de un disolvente.
Colapso de polímero
La conformación de un polímero en solución está dictada por diversas condiciones de la solución, incluyendo su interacción con el disolvente, su concentración y la concentración de otras especies que puedan estar presentes. El polímero puede sufrir cambios de conformación en función del pH, la fuerza iónica, los agentes de reticulación, la temperatura y la concentración. En el caso de los polielectrolitos, cuando la densidad de carga es alta, por ejemplo, cuando las unidades "monoméricas" del polímero están totalmente cargadas, se adopta una conformación extendida debido a la repulsión electrostática entre las unidades monoméricas de carga similar. La disminución de la densidad de carga del polímero, ya sea mediante la adición de sales o un cambio de pH, puede dar lugar a una transición de las cadenas poliméricas extendidas a una conformación globular más apretada, es decir, colapsada. La transición de colapso es impulsada por interacciones atractivas entre los segmentos del polímero que anulan las fuerzas de repulsión electrostática a densidades de carga suficientemente pequeñas. Se puede inducir una transición similar por el cambio del entorno del disolvente del polímero. Este polímero colapsado tiene dimensiones nanométricas y es, en sí mismo, una nanopartícula. Se pueden impulsar transiciones de colapso similares para polímeros no cargados utilizando cambios en las condiciones de la solución, por ejemplo, para polímeros con bajas temperaturas críticas de solución como la poli-(n-isopropilacrilamida) ("NIPAM"). Alternativamente, el colapso de un polímero no cargado puede ser causado por la adición de un no solvente bajo condiciones apropiadas. En esta especificación y en las reivindicaciones, el término "polímero colapsado" se refiere a una forma aproximadamente globular, generalmente como un esferoide, pero también como un polímero colapsado de conformación alargada o multilobular que tiene dimensiones nanométricas. Esta conformación colapsada puede hacerse permanente mediante la reticulación intrapartícula. La química de reticulación incluye la formación de enlaces de hidrógeno, la reacción química para formar nuevos enlaces o la coordinación con iones multivalentes. Los reticulantes pueden añadirse después de que el polímero se haya colapsado.
Conjugación
Una fracción de los grupos funcionales de un polímero, tal como un polielectrolito, puede utilizarse para la conjugación o puede convertirse en otros grupos funcionales. Estos grupos funcionales pueden utilizarse, por ejemplo, para la reticulación, los sitios de unión, la polimerización y la estabilización intra e interparticular, sin limitación a estos usos. Por ejemplo, una molécula bifuncional, el metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), que contiene un grupo alcohol y un grupo metacrilato latente, puede reaccionar con un grupo ácido carboxílico del ácido(poliacrílico) (PAA) mediante la formación de un enlace éster, convirtiendo el grupo ácido carboxílico en un grupo metacrilato. El grupo de metacrilato puede reticularse cuando se expone a la radiación UV o a una temperatura elevada. Como resultado, se puede diseñar un número de grupos de metacrilato unidos a lo largo de la cadena de PAA y así controlar el grado de reticulación. Otro ejemplo, el cloruro de metilo que contiene un cloruro de ácido y un grupo de metacrilato latente puede reaccionar con un grupo amina del quitosano mediante la formación de un enlace amida, convirtiendo el grupo amina en un grupo metacrilato. El grupo de metacrilato puede ser reticulante cuando se expone a la radiación UV o a una temperatura elevada. Como resultado, se puede diseñar un número de grupos de metacrilato unidos a lo largo de la estructura del quitosano y así controlar el grado de reticulación.
Como otro ejemplo, el poli(etilenglicol) terminado por metoxi (mPEG) que contiene un grupo de alcohol terminal puede reaccionar con un grupo de ácido carboxílico del ácido(poliacrílico) para formar un enlace éster, uniendo un mPEG al polímero PAA. Como resultado, se puede diseñar y controlar un número de grupos mPEG unidos a lo largo de una cadena polimérica. Los polímeros modificados con mPEG, tal como PAA, tienen varias características.
Las nanopartículas formadas a partir de polímeros modificados con mPEG pueden estabilizarse mediante la interacción electrostática de los grupos de ácido carboxílico o la repulsión estérica de los grupos PEG, o una combinación de ambos. Como otro ejemplo, los grupos alilo, vinilo, estireno, acrilato y metacrilato pueden conjugarse con un polielectrolito para servir como restos polimerizables. Los ejemplos de moléculas bifuncionales que son capaces de reaccionar con restos de ácido carboxílico en polímeros aniónicos y que dejarán grupos polimerizables para la reticulación incluyen, pero sin limitación, metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA"), acrilato de 2-hidroxietilo ("HEA"), metacrilamida de N-(2-hidroxipropilo), clorhidrato de metacrilamida de N-(2-aminopropilo), clorhidrato de metacrilamida de N-(2-aminoetilo), clorhidrato de metacrilato de 2-aminoetilo, alilamina, alcohol alílico, éter monoalílico de 1,1,1-trimetilolpropano. Las moléculas de fármacos, los compuestos de ingrediente activo o las biomoléculas también pueden conjugarse con un polielectrolito para su administración. Las moléculas fluorescentes también pueden incorporarse a un polielectrolito para servir como sondas fluorescentes. A un polielectrolito se le pueden unir grupos hidrófobos simples, como cadenas alquílicas cortas, para aumentar la sensibilidad al pH del polímero o por otras razones. También se pueden incorporar grupos reactivos complementarios en la misma cadena de polímeros o en diferentes moléculas de polímeros para mejorar la reticulación. También se puede incorporar una combinación de estas moléculas en la misma cadena de polímeros o en diferentes moléculas de polímeros, con moléculas individuales que sirven para diferentes propósitos. Por ejemplo, un grupo polimerizable, HEMA, y una molécula de ingrediente activo pueden ser modificados para unirse a la misma cadena de polímero, mientras que los grupos HEMA se utilizan para la reticulación y los ingredientes activos se utilizan para mejorar la carga del ingrediente activo o para proporcionar actividad.
La conjugación puede realizarse antes o después de la preparación de las nanopartículas poliméricas.
Reticulación
Las partículas de polímero de la presente invención están reticuladas. La reticulación puede ser inducida por la luz, la temperatura, los reactivos estequiométricos o la presencia de un catalizador. La reticulación puede producirse en la capa superficial o en un lugar específico dentro de las nanopartículas colapsadas, o en toda la partícula. La reticulación inducida por la luz puede ser provocada por la luz UV y visible de varias longitudes de onda, en el aire o en un entorno inerte, con o sin fotoiniciadores. Los ejemplos de fotoiniciadores que se activan en la región de la longitud de onda UV incluyen, pero sin limitación, óxido de fenil bis(2,4,6-trimetilbenzoil)- fosfina (IRGACURE 819, Ciba Corporation), acetofenona y benzofenonas tal como 2-hidroxi-2-metilpropiofenona. Los ejemplos de fotoiniciadores que se activan en la región de la longitud de onda visible incluyen, pero sin limitación, compuestos de bencilo y benzoína, y alcanforquinona. La reacción de reticulación también puede ser inducida por la adición de un reticulante externo con o sin la presencia de un catalizador. Los ejemplos de reticulantes externos utilizados para reticulación de PAA, por ejemplo, incluyen, pero sin limitación, alcohol difuncional o polifuncional (por ejemplo, etilenglicol, etilendioxibis(etilamina), glicerol, polietilenglicol), amina difuncional o polifuncional (por ejemplo, etilendiamina, polieteraminas JEFFAMINE® (Huntsman), poli(etilenimina)). A menudo se requieren catalizadores para esta reacción. Tales catalizadores incluyen, pero sin limitación, compuestos de carbodiimida, por ejemplo, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida) ("EDC"). Otros ejemplos de reticulantes químicos incluyen, pero sin limitación, aziridinas difuncionales o polifuncionales (por ejemplo, XAMA-7, Bayer MaterialScience LLC), epoxi difuncional o polifuncional, o iones divalentes o multivalentes.
Para mejorar las reacciones de reticulación iniciadas por la luz o el calor, los grupos polimerizables pueden unirse covalentemente a lo largo de una cadena de polielectrolito. Los procedimientos para unir los grupos polimerizables a una cadena de polielectrolito son bien conocidos. Los ejemplos de tales reacciones incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, reacciones de esterificación, amidación, adición o condensación. Los ejemplos de grupos polimerizables incluyen, pero sin limitación, alilo, vinilo, estireno, acrilato y metacrilato. Los ejemplos de moléculas que son capaces de reaccionar con restos de ácido carboxílico en polímeros aniónicos y que dejarán grupos polimerizables para la reticulación incluyen, pero sin limitación, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxietilo, Metacrilamida de N-(2-hidroxipropilo), clorhidrato de metacrilamida de N-(2-aminopropilo), clorhidrato de metacrilamida de N-(2-aminoetilo), clorhidrato de metacrilato de 2-aminoetilo, alilamina, alcohol alílico, éter monoalílico de 1,1,1-trimetilolpropano..
En algunas realizaciones, se utiliza un polielectrolito incorporado con pares reactivos complementarios. Estos grupos reactivos pueden activarse y controlarse en condiciones específicas. Después de formar las partículas de polímero, estos grupos reactivos no reaccionan hasta que se añaden los catalizadores. Una reacción típica entre una azida y un grupo alquino se conoce como "reacción de clic", y un sistema catalizador común para esta reacción es Cu(SO4)/ascorbato de sodio. En ciertas realizaciones, este tipo de reacción puede utilizarse para la reticulación química.
En ciertas realizaciones, un polielectrolito que contiene carboxilatos o aminas puede ser reticulado a través de la química de la carbodiimida utilizando un reticulante funcional di-amina o dicarboxi apropiado y un agente activador. Los agentes típicos utilizados para activar los grupos carboxi hacia la formación de amidas incluyen, pero sin limitación, el clorhidrato de A/-ef//-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, N.N'-diisopropilcarbodiimida. Los reticulantes funcionales de diamina incluyen, pero sin limitación etilendiamina, O,O'-Bis(2aminoetil)octadeetilenglicol, PEG-diamina, 1,3-diaminopropano, 2,2' (etilendioxi)bis(etilamina), polieteraminas JEFFAMINE® (Huntsman), poli(etilenimina)).
Formación de partículas de polímero por su colapso
En diversos aspectos, la presente invención describe procedimientos de producción de nanopartículas poliméricas que incluyen ingredientes activos. En una realización, el polímero incluye un polielectrolito y la nanopartícula se denomina nanopartícula de polielectrolito. Las nanopartículas polielectrolíticas que incluyen ingredientes activos pueden producirse de diversas maneras. Por ejemplo, los polielectrolitos podrían adsorberse a los ingredientes activos utilizando, por ejemplo, micelas, coacervación u otras tecnologías de formulación similares para producir nanopartículas de polielectrolitos que incluyan ingredientes activos.
En diversas realizaciones, las nanopartículas de polielectrolito también pueden producirse utilizando el colapso del polielectrolito alrededor del ingrediente activo. Esto se muestra en la Figura 2. En el caso de los polielectrolitos, cuando la densidad de carga es alta, por ejemplo, cuando las unidades "monoméricas" del polímero están totalmente cargadas, se adopta una conformación extendida debido a la repulsión electrostática entre las unidades monoméricas de carga similar. La disminución de la densidad de carga del polímero mediante la adición de sales puede dar lugar a una transición de las cadenas poliméricas extendidas a una conformación globular más apretada, es decir, colapsada. La transición de colapso es impulsada por interacciones atractivas entre los segmentos del polímero que anulan las fuerzas de repulsión electrostática a densidades de carga suficientemente pequeñas. Si se desea, en algunas realizaciones, la conformación colapsada puede hacerse permanente mediante la reticulación del polímero. En una realización, una nanopartícula de polímero que incluye ingredientes activos puede producirse utilizando un procedimiento que incluye las etapas de (a) disolver un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que lo hacen cargado y (b) añadir un ingrediente activo que está cargado opuestamente bajo estas condiciones. Si se desea, la nanopartícula polimérica resultante asociada con el ingrediente activo puede ser inducida a formar reticulaciones intra-partícula para estabilizar los ingredientes activos asociados con las nanopartículas. El grado de reticulación puede utilizarse para controlar la liberación de ingredientes activos en el entorno de las nanopartículas. En algunas realizaciones, el agua puede ser parcialmente eliminada para obtener una dispersión concentrada o completamente eliminada para generar un sólido seco. En algunas realizaciones, se puede añadir un segundo disolvente a la dispersión resultante para precipitar las nanopartículas que contienen ingredientes activos. En algunos casos, el segundo disolvente es un no disolvente para las nanopartículas.
También es posible producir partículas de polímero a partir de un polielectrolito de otras maneras. En algunas realizaciones, esto incluye las etapas de (a) disolver un polímero en una solución acuosa, (b) asociar un ingrediente activo con el polímero, y (c) hacer que el polímero colapse. Si se desea, se puede utilizar un ion de metal u otra especie en lugar de un ingrediente activo. A modo de ejemplo, si se añade un ingrediente activo con afinidad por el polímero antes del colapso, el material resultante será una nanopartícula de polímero que incluye un ingrediente activo. En otras realizaciones, el agua puede ser parcialmente eliminada para obtener una dispersión concentrada o completamente eliminada para generar un sólido seco. En otras realizaciones, se puede añadir un segundo disolvente a la dispersión resultante para precipitar las nanopartículas que contienen activos. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es un no disolvente para las nanopartículas.
Las afinidades potenciales entre el polímero y las especies asociadas al polímero pueden incluir cualquier grupo químico que tenga afinidad entre sí. Estas pueden incluir interacciones específicas o no específicas. Las interacciones no específicas incluyen las interacciones electrostáticas, los enlaces de hidrógeno, las interacciones van der waals, las asociaciones hidrófobas-hidrófobas y los apilamientos n- n. Las interacciones específicas pueden incluir interacciones nucleótido-nucleótido, anticuerpo-antígeno, biotina-estreptavidina o azúcar-azúcar, en la cual el polímero tiene la funcionalidad de una mitad del par de afinidad y la especie (por ejemplo, el ingrediente activo) asociada al polímero tiene la otra mitad.
Los procedimientos potenciales para hacer que el polímero colapse alrededor del ingrediente activo asociado o se asocie con el polímero (por ejemplo, el ingrediente activo) pueden incluir la disminución de la solubilidad del polímero en el disolvente. En algunas realizaciones, esto puede hacerse por adición de un no disolvente para el polímero. Por ejemplo, si el polímero es ácido poliacrílico y el disolvente es agua, se puede añadir una solución de etanol con alto contenido en sal para que el polímero se condense en una conformación colapsada y se precipite fuera de la solución. El producto resultante puede ser recuperado y resuspendido en agua. Otros procedimientos para provocar el colapso del polímero incluyen la modificación de la solubilidad mediante el cambio de la temperatura de la solución, por ejemplo, para sistemas con bajas temperaturas críticas de solución tal como poli-(n-isopropilacrilamida) ("NIPAM"). Si el polímero es un polielectrolito, también se puede inducir el colapso del polímero mediante la adición de sal o la modificación del pH después de que se haya producido la asociación entre el ingrediente activo y el polímero.
En varias realizaciones, puede ser utilizado un proceso similar para un ingrediente activo hidrófobo que puede ser disuelto en una medida limitada en agua a una temperatura elevada pero es relativamente insoluble a temperatura ambiente. En una realización, el procedimiento incluye las etapas de (a) saturar un ingrediente activo en agua a una temperatura elevada en presencia de un polímero y una sal, (b) enfriar la mezcla. Tras enfriar la mezcla, el ingrediente activo se precipitará y el polímero colapsará alrededor del ingrediente activo debido a interacciones específicas o no específicas entre el ingrediente activo y el polímero. Por ejemplo, poli(sulfonato de sodio) y clorotalonil saturado (un fungicida) en solución pueden mezclarse a temperatura elevada en presencia de NaCl. Tras enfriar la mezcla a una temperatura más baja, ambas especies precipitan, pero el poli(sulfonato de sodio) puede precipitar alrededor del clorotalonil. Si se desea, la nanopartícula de ingrediente activo encapsulada en polímero resultante puede ser inducida a formar reticulaciones intra-partícula para estabilizar los ingredientes activos dentro de las nanopartículas. El grado de reticulación puede utilizarse para controlar la liberación de ingredientes activos en el entorno de la nanopartícula.
En algunas realizaciones, un enfoque para producción de partículas de polímero a partir de un polielectrolito modificado incluye las etapas de (a) conjugar grupos hidrófobos a lo largo de una cadena de polielectrolito, (b) disolver el polielectrolito modificado hidrófobamente en una solución acuosa bajo condiciones de solución que lo carguen, haciendo que los grupos hidrófobos se asocien intramolecularmente, y (c) reticular el polímero. Cuando un polielectrolito se modifica con grupos hidrófobos, la transición de colapso es impulsada por las interacciones hidrófobas en ausencia de sal, como se muestra en la Figura 3.
El colapso puede supervisarse utilizando, por ejemplo, viscometría. Típicamente, las soluciones de polímeros presentan una viscosidad superior a la del disolvente en el que se disuelven. En el caso de los polielectrolitos en particular, la solución polimérica previa al colapso puede tener una viscosidad muy alta, con una consistencia de jarabe. Tras la formación de nanopartículas encapsuladas en polímeros de ingredientes activos mediante colapso, una muestra bien dispersa de las nanopartículas puede mostrar una viscosidad mucho menor. Esta disminución de la viscosidad después e incluso durante el colapso puede medirse en condiciones adecuadas con un viscosímetro vibratorio o, por ejemplo, un viscosímetro de Ostwald u otros procedimientos conocidos en la técnica.
La formación de las nanopartículas puede demostrarse mediante dispersión de luz dinámica (DLS), microscopía de fuerza atómica (AFM) o microscopía electrónica de transmisión (TEM). En la DLS, la formación de las nanopartículas se demuestra por la disminución del tamaño promedio de las partículas en relación con el tamaño de las partículas de una solución del ingrediente activo de la misma concentración o el tamaño de las partículas de una solución del encapsulante polimérico a la misma concentración. En TEM o AFM las nanopartículas pueden ser visualizadas directamente.
Si se desea, la nanopartícula de polímero puede ser inducida a formar reticulaciones intra o inter-partículas como se ha descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, esta reticulación puede efectuarse para estabilizar los ingredientes activos o las especies con carga opuesta asociadas a la nanopartícula polimérica. El grado de reticulación puede utilizarse para controlar la liberación de ingredientes activos o de especies con cargas opuestas en el entorno de la nanopartícula.
Un sólido redispersable preparado de acuerdo con la presente invención puede redispersarse a una concentración superior a la solubilidad del principio activo en determinadas condiciones. La redispersabilidad de las nanopartículas encapsuladas con polímeros puede estar determinada por la solubilidad del polímero encapsulante. A modo de ejemplo, si el encapsulante polímero es altamente soluble en agua, las nanopartículas de ingredientes activos encapsuladas por ese polímero podrán dispersarse en agua a alta concentración, aunque el propio principio activo no sea altamente soluble en agua. Esto se puede observar por la falta de precipitación del principio activo cuando se redispersa por encima de su límite de solubilidad. Esta capacidad de redispersión a mayor concentración puede tener aplicación en una variedad de formulaciones.
Formación de partículas de polímero a partir de una sal de metal inorgánica
En algunas realizaciones, se forma una nanopartícula de polímero sin un ingrediente activo asociado. El principio activo se asocia a la nanopartícula una vez que está completamente formada. La etapa de asociación puede llevarse a cabo por varios procedimientos diferentes, cada uno de los cuales implica varias etapas distintas.
En una realización, el procedimiento de producción de nanopartículas de polímero incluye las etapas de (a) disolución de un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que lo hacen cargado, (b) adición de una especie que está cargada opuestamente bajo estas condiciones, causando el colapso del polímero, (c) reticulación, y (d) eliminación de la especie con carga opuesta. En la Figura 4 se muestra un esquema que describe una realización de este procedimiento. Las nanopartículas poliméricas resultantes pueden tener una estructura hueca, cavidades, o pueden ser una estructura de red porosa. Las nanopartículas poliméricas pueden cargarse con ingredientes activos. En ciertas realizaciones, la especie con carga opuesta es un ion de metal, por ejemplo, de una sal de metal. La nanopartícula polimérica resultante puede ser reticulada por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
Los ejemplos de sales de metal inorgánicas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tal como NaCl, KCI, Kl, NaF, LiCI, LiBr, Lil, CsCI, Csl, MgCh, MgBr, CaCh. En ciertas realizaciones la sal de metal podría ser un nitrato, o una sal de cloruro de la serie de metales de transición. Ejemplos de sales de metales de transición son, pero sin limitación, Zn(NO3)2, ZnCh, FeCh, FeCh, Cu(NO3)2. También pueden utilizarse otras sales de metal tal como el nitrato de aluminio, el nitrato de bismuto, el nitrato de cerio o el nitrato de plomo. En otras realizaciones, la sal puede ser la sal de nitrato, cloruro, yoduro, bromuro o fluoruro de amonio.
La eliminación de las especies con carga opuesta puede realizarse mediante el ajuste del pH. Por ejemplo, si el polielectrolito tiene ácidos carboxílicos como grupos ionizables, las especies con carga opuesta pueden eliminarse mediante la acidificación del sistema por adición de un ácido mineral u orgánico. Esto desplazará las especies con carga opuesta y protonará los ácidos carboxílicos. Se pueden utilizar procedimientos similares para las especies ionizables que son ácidos fuertes o débiles o bases fuertes o débiles.
Puede utilizarse diálisis o procedimientos similares de separación de membranas para reemplazar las especies con carga con especies con carga diferentes, que pueden ser más susceptibles de intercambio o carga de ingrediente activo. El grado de desplazamiento dependerá de la afinidad entre las especies con carga opuesta y los grupos ionizables, y también dependerá de la facilidad de ionización (por ejemplo, la fuerza o debilidad del ácido o la base) del grupo ionizable.
El grado de desplazamiento también dependerá del pH al que se ajuste la solución. Por ejemplo, si el polímero es un ácido(poliacrílico) de alto peso molecular, las especies con carga opuesta pueden eliminarse en gran medida en el agua cuando el pH es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,5, en ciertas realizaciones de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0, y también pueden eliminarse por dialización contra el agua a un valor de pH similar. En ciertas realizaciones, la especie con carga opuesta puede ser eliminada y sustituida por una especie con carga más benigna que no impida la carga de la partícula de polímero con un ingrediente activo. Por ejemplo, si se utiliza Fe(III) como agente de colapso, la diálisis contra Na+ puede desplazar el Fe(III) y sustituirlo por Na+.
En algunas realizaciones, el procedimiento para producción de nanopartículas de polímero incluye las etapas de (a) disolución de un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que lo hacen cargado, (b) adición de una especie que está cargada opuestamente bajo estas condiciones, causando el colapso del polímero, (c) modificación de las condiciones de la solución para formar una nanopartícula insoluble de la especie con carga opuesta, (d) reticulación, y (e) modificación de las condiciones de la solución para eliminar las nanopartículas. En ciertas realizaciones, las nanopartículas son hidróxidos, óxidos, carbonatos u oxihidróxidos.
En ciertas realizaciones, la especie con carga opuesta es un ion de metal, por ejemplo, de una sal de metal, y el hidróxido es un hidróxido de metal, en cuyo caso la etapa (c) puede realizarse mediante el ajuste del pH. Si la especie con carga opuesta es un ion de metal, puede convertirse en hidróxido mediante el ajuste del pH. El pH de la dispersión desempeña un papel fundamental en la conversión de los iones de metal en hidróxido de metal. Los iones de metal pueden convertirse típicamente en hidróxido de metal haciendo que la solución sea básica, con un pH en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 14 (por ejemplo, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5; de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 10; de aproximadamente 10 a aproximadamente 14. La conversión del hidróxido de metal en óxido de metal puede efectuarse de diversas maneras, incluyendo el calentamiento para, por ejemplo, por deshidratación del hidróxido, formando el óxido. Si la deshidratación es parcial, puede producirse un óxido/hidróxido mixto, denominado oxihidróxido. Si el calentamiento se realiza en solución, la temperatura puede estar en el intervalo de 25 - 100 °C; 50 - 100 °C; o 70 - 90 °C. En algunas realizaciones, el óxido puede formarse a partir del hidróxido recuperando un sólido seco de la solución que incluye las partículas de polímero y el hidróxido, y calentándolo. La temperatura de calentamiento debe ser lo suficientemente alta como para que el hidróxido se convierta en óxido, sin afectar negativamente al polímero (por ejemplo, descomposición del polímero). Los rangos de temperatura dependerán del metal y del polímero, así como del resultado deseado. En algunas realizaciones, el hidróxido, óxido u oxihidróxido de metal puede formarse por descomposición de un complejo. Como ejemplo, puede utilizarse bis(amonio lactato)dihidróxido de Titanio(IV) (TALH) como precursor para la formación de T O en solución acuosa. La descomposición del TALH en condiciones ácidas (pH 3) o básicas (pH 10) conduce a la formación de TiO2. Un ejemplo que ilustra la formación de nanopartículas de polímero a partir de nanopartículas de óxido de metal se muestra en la Figura 6. Si la nanopartícula insoluble es un carbonato, puede formarse mediante la adición de una sal de carbonato en la etapa (c), y puede eliminarse mediante técnicas similares.
La etapa (e), eliminación de la nanopartícula, puede llevarse a cabo ajustando el pH a condiciones que conduzcan a la disolución de la nanopartícula en la solución. El pH de la dispersión también desempeña un papel importante en la eliminación de la nanopartícula. Los hidróxidos de metal se disuelven típicamente en agua con pH ácido, que puede incluir un pH en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5; de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0; de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; de aproximadamente 2 a aproximadamente 5; o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4. Los hidróxidos de metal también pueden disolverse por dialización contra agua a un valor de pH similar. Los óxidos, oxihidróxidos o carbonatos pueden eliminarse de forma similar.
Formación de partículas de polímero con polielectrolitos modificados
Un polielectrolito modificado puede contener más de un tipo de grupo funcional a lo largo de la misma estructura del polímero, por ejemplo, grupos polimerizables (HEMA) y moléculas de ingrediente activo, o dos grupos funcionales de un par reactivo (alquino y azida para la reacción clic), como se ha descrito anteriormente. Además, una mezcla de dos polielectrolitos, cada uno de los cuales contiene un grupo reactivo de un par reactivo, también puede producir partículas de polímero, por ejemplo, PAA modificada con alquino y PAA modificada con azida. En una realización, los polielectrolitos modificados pueden producir partículas de polímero. La Figura 3 ilustra las etapas de producción de estas partículas. Estas etapas implican (a) modificar la PAA con, por ejemplo, HEMA, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, generando un polímero sensible al pH, (b) disolver la PAA modificada con HEMA en agua a un pH > 6, (c) bajar el pH (pH<6) de la solución y (d) cruzarla. El tamaño promedio de las partículas de polímero producidas con este procedimiento oscila entre 50 y 1000 nm. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas puede ser controlado por el valor del pH. El tamaño grande ocurre cuando el valor del pH oscila entre 5 y 6 aproximadamente, y el tamaño pequeño cuando el valor del pH oscila entre 3 y 5 aproximadamente.
Carga de ingredientes activos
Las partículas poliméricas descritas en la presente invención pueden utilizarse para transportar ingredientes activos. En una realización, un procedimiento para asociar ingredientes activos con partículas de polímero incluye las etapas de (a) disolver los ingredientes activos y las partículas de polielectrolito en un disolvente adecuado, (b) eliminar el disolvente. Las partículas de polímero resultantes con los ingredientes activos asociados pueden procesarse posteriormente mediante un procedimiento que incluye las etapas de (c) volver a suspender las partículas en un disolvente deseado en condiciones adecuadas y, opcionalmente, (d) recuperar del disolvente las partículas secas que contienen ingredientes activos. En algunas realizaciones, puede haber una adición de un agente que puede promover la asociación entre el ingrediente activo y la nanopartícula. Este agente puede ser un agente de reticulación, un agente de coordinación o un agente que modifique la funcionalidad química del principio activo o de la nanopartícula, incluidos los cambios de pH que modifican la carga o el estado de protonación del principio activo o de la nanopartícula.
En ciertas realizaciones, el disolvente adecuado de la etapa (a) es un disolvente orgánico en el que pueden disolverse tanto las partículas de polielectrolito como el principio activo. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen metanol, etanol y otros disolventes polares hidrófilos. En ciertas aplicaciones, en las que se desea que el ingrediente activo esté suspendido en agua, el disolvente de la etapa (c) es un disolvente o codisolvente acuoso. Las condiciones adecuadas para la etapa (c) pueden incluir el ajuste de la temperatura, el pH, la fuerza iónica u otras condiciones de la solución para efectuar la resuspensión de las partículas de polímero con los ingredientes activos asociados.
En el caso de las partículas de polímero a base de carboxilo que contienen ingredientes activos, el pH puede ajustarse entre aproximadamente 7,1 y aproximadamente 11, en algunos casos entre aproximadamente 7 y aproximadamente 8. En el caso de otros polielectrolitos, las condiciones adecuadas para resuspenderlos en disolventes acuosos suelen incluir el ajuste del pH de forma que se ionicen suficientes grupos ionizables de los polímeros para permitir su resuspensión en el disolvente. La etapa (d) se utiliza opcionalmente si las partículas resultantes deben recuperarse como partículas secas, lo que puede realizarse mediante congelación o secado por aspersión, secado al aire, secado al vacío u otros enfoques.
Las partículas de polímero pueden obtenerse a partir de polielectrolitos no modificados o modificados, y prepararse a partir de los procedimientos descritos. Pueden contener iones de metal, hidróxido de metal u óxido de metal. Su tamaño puede oscilar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300 nm. Pueden incluir sólo partículas de polímero con un interior vacío, o pueden incluir cavidades que pueden ser dinámicas. También pueden ser porosos pero no tener cavidades separadas. Alternativamente, pueden ser relativamente densos pero pueden estar hinchados o tomar ingredientes activos de otra manera.
En algunas realizaciones, se utiliza un enfoque diferente para asociar las nanopartículas de polímero con los ingredientes activos, incluyendo las etapas de (a) disolver las nanopartículas de polímero en un primer disolvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas de polímero por adición de un segundo disolvente que contenga el ingrediente activo, (c) eliminar el segundo disolvente. Un procedimiento alternativo incluye las etapas de (a) disolver las nanopartículas de polímero en un primer disolvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas de polímero por adición de un segundo disolvente, (c) añadir el ingrediente activo, o alternativamente añadir un segundo disolvente adicional que contenga ingrediente activo, y (d) eliminar el segundo disolvente. En ciertas realizaciones, el primer disolvente puede ser hidrófilo y el segundo disolvente puede ser más hidrófobo que el primer disolvente. En ciertas realizaciones, las características del primer disolvente (temperatura, pH, etc.) pueden modificarse para que las nanopartículas poliméricas sean más o menos hidrófilas o tengan una conformación más extendida o colapsada. En ciertas realizaciones, el primer disolvente puede ser acuoso. En ciertas realizaciones, el pH de un disolvente acuoso puede ajustarse para que las nanopartículas poliméricas con grupos ionizables se ionicen. En ciertas realizaciones, el pH de un disolvente acuoso puede ajustarse para que las nanopartículas poliméricas con grupos ionizables no se ionicen. Como ejemplo de esto, una nanopartícula de polímero con grupos carboxílicos puede ser más susceptible de hincharse en condiciones de pH que tengan el grupo carboxíco en forma ácida. En ciertas realizaciones, la nanopartícula polimérica puede estar dispersa en el primer disolvente o ser sólo parcialmente soluble. En ciertas realizaciones, el segundo disolvente puede eliminarse mediante evaporación, destilación, extracción, eliminación selectiva de disolventes o diálisis. En ciertas realizaciones, el segundo disolvente tiene una presión de vapor superior a la del primer disolvente. La cantidad de hinchamiento del polímero puede depender del tipo de nanopartícula polimérica. Por ejemplo, la tendencia a hincharse de una nanopartícula polimérica hidrófila puede depender de las características del segundo disolvente. En ciertas realizaciones, una nanopartícula polimérica hidrófila será más hinchable por un segundo disolvente polar. En ciertas realizaciones, una nanopartícula polimérica hidrófoba será más hinchable por un disolvente hidrófobo. También es posible potenciar el hinchamiento mediante la inclusión de grupos químicos en el disolvente y la nanopartícula polimérica que tengan afinidad entre sí, por ejemplo, carboxi y amina, ácido y base, etc. El hinchamiento de las nanopartículas poliméricas puede observarse por los cambios de tamaño de las partículas, medidos por dispersión de luz, cromatografía, microscopía electrónica de transmisión criogénica, microscopía de fuerza atómica basada en la solución. Alternativamente, el hinchamiento de las nanopartículas poliméricas por un segundo disolvente no miscible puede observarse por la desaparición de una segunda fase de disolvente observable debido a la partición del disolvente en las nanopartículas poliméricas. La hinchazón también puede observarse mediante cambios en la viscosidad. La hinchazón también puede observarse mediante espectroscopia. Como una realización ejemplar, si el disolvente que lleva los ingredientes activos imparte una firma espectral a los ingredientes activos, y esa firma espectral se modifica en la incorporación con la nanopartícula de polímero, esto puede demostrar la hinchazón y la incorporación del ingrediente activo. Una molécula que muestra estas características es el pireno, que cambia sus características de emisión en función de la hidrofobicidad o la hidrofilia de su microentorno.
Los ejemplos de segundos disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, isopropanol, metoxipropanol, butanol, DMSO, dioxano, DMF, NMP, THF, acetona, diclorometano, tolueno, o una mezcla de dos o más de los disolventes. Algunos de estos disolventes pueden eliminarse por evaporación. En algunas realizaciones, el primer disolvente es miscible en el segundo disolvente. En algunas realizaciones, el primer disolvente y el segundo son parcialmente miscibles. En algunas realizaciones, el primer disolvente y el segundo no son miscibles.
En algunas realizaciones, se utiliza un enfoque diferente para asociar las nanopartículas poliméricas con los ingredientes activos, incluyendo las etapas de (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer disolvente adecuado, (b) añadir un segundo disolvente, (c) eliminar el primer disolvente.
Los ejemplos de primeros disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, isopropanol, metoxipropanol, butanol, DMSO, dioxano, DMF, NMP, THF, acetona, o una mezcla de dos o más de los disolventes. Estos disolventes pueden eliminarse por evaporación. En estas realizaciones, el segundo disolvente es miscible en el primer disolvente, pero es un disolvente pobre para los ingredientes activos. El segundo disolvente puede ser acuoso.
Los ingredientes activos asociados a las nanopartículas poliméricas pueden estar dispersos en la nanopartícula polimérica. También pueden enriquecerse en regiones de la nanopartícula polimérica, ya sea predominantemente en la superficie de la nanopartícula polimérica o predominantemente contenida dentro de la nanopartícula polimérica. Si la nanopartícula polimérica tiene una o más cavidades discretas, el ingrediente activo puede estar contenido dentro de las cavidades. En la Figura 7 se muestra un diagrama que ilustra los diferentes procedimientos utilizados para cargar los ingredientes activos.
Formación de agentes tensioactivos de ingredientes activos
En diversos aspectos, la presente invención también proporciona procedimientos de producción de un agente tensioactivo de un ingrediente activo (por ejemplo, tensioactivo, ingrediente activo). Estos tensioactivos pueden producirse de diversas maneras. En una realización, esto incluye las etapas de (a) mezclar un ingrediente activo insoluble en agua que contenga un grupo funcional con un reactivo soluble en agua que contenga un grupo reactivo complementario (b) permitir que la reacción proceda hasta su terminación a temperatura ambiente o a una temperatura elevada con la eliminación de productos secundarios si es necesario, y opcionalmente (c) eliminar el disolvente orgánico si se aplica. Si se desea, se puede utilizar un catalizador para la reacción. En determinadas condiciones, el agente tensioactivo de un ingrediente activo tiene propiedades activas como las producidas. En otras condiciones, el agente tensioactivo de un ingrediente activo sólo se activa cuando hay una oportunidad en las condiciones de la solución, como, por ejemplo, el pH, que puede causar la liberación del ingrediente activo del agente tensioactivo del ingrediente activo.
Los agentes tensioactivos de los ingredientes activos pueden proporcionar muchas funciones. Pueden ayudar a aumentar la cantidad de ingrediente activo que se puede cargar en una formulación determinada. También pueden añadir estabilidad a una determinada formulación debido a su característica de agente tensioactivo. También pueden utilizarse como precursores o monómeros para producción de partículas de polímero cargadas de ingredientes activos. También pueden utilizarse para cargar múltiples ingredientes activos en una formulación, en la cual uno o ambos ingredientes activos se proporcionan como un ingrediente activo de superficie.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona procedimientos de producción de un agente tensoactivo de ingrediente activo. Estos ingredientes activos superficiales pueden producirse por diversos medios, incluida la reacción química entre un reactivo soluble en agua y el principio activo insoluble en agua. En varias realizaciones, puede utilizarse una reacción química entre un grupo funcional de un ingrediente activo insoluble en agua con un grupo complementario de un agente soluble en agua. En varias realizaciones, la reacción química puede ser, pero sin limitación, esterificación.
Una reacción de esterificación une un grupo de alcohol con un grupo de ácido carboxílico, formando un enlace éster. Las condiciones de reacción de esterificación pueden ser a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, en presencia o ausencia de disolventes orgánicos, en presencia o ausencia de un catalizador. En una realización, puede producirse una reacción de esterificación entre un ingrediente activo insoluble en agua que contiene una fracción de ácido carboxílico y un agente soluble en agua que contiene una fracción de alcohol. Por el contrario, puede ocurrir una reacción de esterificación entre un ingrediente activo soluble en agua que contenga una fracción de ácido carboxílico y un agente insoluble en agua que contenga una fracción de alcohol.
Los ingredientes activos adecuados que contienen un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero sin limitación, grupos de ácido herbicida que incluyen ácidos benzoicos, ácidos ariloxifenoxipropiónicos, ácidos fenoxipropiónicos, ácidos fenoxibutíricos ácidos picolínicos, y quinolonas, y también incluyen, pero sin limitación, cinoxacina, ácido nalidíxico, ácido pipemídico, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina.
Los agentes solubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitación poli(etilenglicol) o poli(propilenglicol) terminados adecuadamente. En una realización, la reacción de esterificación se produjo entre el ácido carboxílico del ácido 2,4-diclorofenoxiacético ("2,4-D") con el grupo alcohólico terminal del poli(etilenglicol) terminado por metoxi, uniendo la molécula hidrófoba de 2,4-D con la hidrófila de poli(etilenglicol) a través de la formación de un enlace éster, generando un agente tensioactivo de 2,4-D. En una realización, la reacción de esterificación se llevó a cabo en tolueno a temperatura de reflujo en presencia de H2SO4 concentrado. En una realización, la reacción de esterificación se llevó a cabo con un catalizador de gel de sílice a 150 °C en ausencia de un disolvente orgánico.
Combinación de agentes tensioactivos de ingredientes activos y nanopartículas poliméricas que incluyen ingredientes activos
En diversos aspectos, el ingrediente activo superficial y las nanopartículas de polímero que incluyen el ingrediente activo pueden usarse en conjunto para producir nanopartículas con una mayor carga de ingredientes activos y que son más estables como dispersión. Los ingredientes activos tensioactivos pueden adsorberse en las nanopartículas. En diversas realizaciones, esto puede incluir las etapas de (a) sintetizar ingredientes activos de superficie, (b) preparar nanopartículas de polímero que incluyan ingredientes activos según la presente invención, (c) mezclar los ingredientes activos de superficie y una dispersión de nanopartículas de polímero que incluyan ingredientes activos. La etapa (c) puede llevarse a cabo de varias maneras. Los ingredientes tensioactivos pueden añadirse directamente a la dispersión de nanopartículas. En varias realizaciones, los ingredientes tensioactivos se disuelven primero en agua con un pH similar al de las dispersiones de nanopartículas, y luego se añaden a la dispersión de nanopartículas. En algunas realizaciones, se puede llevar a cabo el orden de adición inverso. En algunas realizaciones, el pH de la dispersión y de la solución de ingrediente activo puede estar entre 5 y 9. La cantidad de ingrediente tensioactivo que se añade puede ser inferior a la concentración necesaria para formar micelas separadas de ingrediente tensioactivo que no estén unidas a las nanopartículas. En varias realizaciones, el ingrediente tensioactivo puede añadirse puro a la dispersión de nanopartículas. En algunas realizaciones, el ingrediente tensioactivo puede añadirse durante la preparación de las nanopartículas poliméricas que incluyen el ingrediente activo.
Polímeros formados a partir de ingredientes activos
En diversos aspectos, la presente invención proporciona procedimientos de producción de soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos. Las soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos pueden producirse de diversas maneras. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, el injerto de un ingrediente activo en un monómero soluble en agua existente, y la copolimerización aleatoria o controlable de un monómero que contiene el ingrediente activo con un monómero que contiene una fracción soluble en agua. En una realización, el injerto de un ingrediente activo en un polímero existente incluiría las etapas de (a) injertar un ingrediente activo en un polímero soluble en agua existente, y (b) disolver los polímeros injertados en un disolvente. En algunas realizaciones, esto incluye las etapas de (a) funcionalizar los ingredientes activos, (b) injertar los ingredientes activos en un polímero soluble en agua existente, y (c) disolver los polímeros injertados en un disolvente. En ciertas realizaciones, el polímero es un polielectrolito que puede o no ser capaz de colapso.
La fuerza impulsora de la formación de nanoestructuras puede ser causada por uno o más de los siguientes factores: el enlace de hidrógeno entre las moléculas de agua que es interrumpido por el ingrediente activo injertado; y/o la interacción asociativa entre los grupos del ingrediente activo. A una baja concentración de polímero, las interacciones intramoleculares entre los grupos de ingredientes activos injertados en la misma cadena de polímero pueden hacer que el polímero se colapse, formando nanopartículas. A medida que aumenta la concentración del polímero, pueden comenzar las interacciones intermoleculares de los grupos del principio activo de un polímero colapsado a otro adyacente, tendiendo un puente entre dos polímeros colapsados. A medida que aumentan las concentraciones de polímeros, las cadenas de polímeros pueden acercarse unas a otras y, por lo tanto, dominarán las interacciones intermoleculares del ingrediente activo de una cadena de polímeros a la adyacente.
En algunas realizaciones, las nanopartículas pueden formarse causando el colapso del polímero mediante las técnicas descritas anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero puede incluir un polímero no cargado capaz de colapso, tal como poli-(n-isopropilacrilamida) (NIPAM). La interacción asociativa entre los grupos de ingredientes activos puede ser intra o intermolecular o una combinación de ambas, dependiendo de las concentraciones de los polímeros.
En algunas realizaciones, el injerto de un ingrediente activo en un polímero existente incluye las etapas de (a) funcionalizar un ingrediente activo, es decir monoesterificación de 2,4-D con etilenglicol, uniendo una molécula de 2,4-D a un extremo de una molécula de d io l, (b) injertar el ingrediente activo sintetizado que contiene un grupo de alcohol en un polímero que contiene carboxilo mediante una reacción de esterificación, y (c) disolver los polímeros de injerto en agua, formando nanoestructuras que contienen ingredientes activos.
En varias realizaciones, las soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos pueden producirse copolimerizando monómeros que contienen el ingrediente activo con monómeros que contienen partes solubles en agua. Los ejemplos de monómeros que contienen elementos solubles en agua incluyen, pero sin limitación, la N-isopropilacrilamida (NIPAM), el PEG terminado en acrilato, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, el metacrilato de 2-hidroxietilo, el sulfonato de estireno, la vinilpiridina, la alilamina, el acrilato de N,N-dimetilaminoetilo y el metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo.
En algunas realizaciones, una solución acuosa de copolímero aleatorio que contiene ingrediente activo puede producirse utilizando un proceso que incluye las etapas de (a) sintetizar un monómero que contiene ingrediente activo, (b) copolimerizar el monómero sintetizado con un monómero o mezcla de monómeros que contienen una fracción soluble en agua, y (c) disolver el copolímero en agua. Las condiciones de copolimerización en la etapa (b) pueden ser en un disolvente orgánico a una temperatura elevada en presencia de un iniciador. En algunas realizaciones, una solución acuosa de copolímero aleatorio que contenga principio activo podría producirse mediante un proceso que incluya las etapas de (a) sintetizar un monómero que contenga principio activo, (b) copolimerizar en emulsión el monómero que contenga principio activo con NIPAM a temperatura superior a la temperatura crítica baja de la solución de poli(NIPAM), formando partículas de copolímero que contengan principio activo, (c) enfriar la temperatura de la reacción hasta la temperatura ambiente. Tras el enfriamiento, las partículas de polímero e ingrediente activo a escala micrométrica se desintegran, los copolímeros se disuelven en agua y los ingredientes activos en el mismo polímero o en polímeros adyacentes se asocian para formar nanoestructuras.
En algunas realizaciones, una solución acuosa de copolímero aleatorio que contiene ingrediente activo puede producirse utilizando un proceso que comprende las etapas de (a) sintetizar un monómero que contiene ingrediente activo, (b) copolimerizar en emulsión el monómero que contiene ingrediente activo con ácido metacrílico o ácido acrílico a bajo pH, formando partículas de copolímero que contienen ingrediente activo, (c) e ionizar los grupos de ácido carboxílico. La etapa (c) puede incluir alternativamente o adicionalmente el enfriamiento del sistema. Las etapas de enfriamiento o ionización hacen que las partículas de polímero-ingrediente activo a microescala se desintegren, que los copolímeros se disuelvan en agua y que los ingredientes activos de las mismas cadenas de polímero o de cadenas adyacentes se asocien para formar nanoestructuras.
En algunas realizaciones, una solución acuosa de copolímero en bloque que contiene ingrediente activo podría producirse utilizando un proceso que incluye las etapas de (a) sintetizar un monómero que contiene ingrediente activo, (b) añadir un macroiniciador soluble en agua, (c) polimerizar el monómero sintetizado utilizando el macroiniciador soluble en agua, formando un copolímero en bloque que incluye un bloque hidrófilo y otro hidrófobo. En una solución acuosa, el bloque hidrófobo de los copolímeros individuales puede asociarse, formando nanoestructuras que incluyen ingredientes activos.
El uso de agentes tensioactivo de ingredientes activos en la producción de partículas de polímero
En diversos aspectos, el agente tensioactivo de los ingredientes activos puede utilizarse para aumentar la carga de ingredientes activos en la solución de polímero que contiene nanoestructuras de ingrediente activo. Alternativamente, el agente tensioactivo de los ingredientes activos puede utilizarse para disminuir el diámetro de media del polímero durante la preparación de las partículas de polímero. Por último, el agente tensioactivo de los ingredientes activos puede utilizarse para reducir la viscosidad de la solución polimérica.
En una realización, esto incluye las etapas de (a) sintetizar un monómero que contiene ingredientes activos, (b) sintetizar el agente tensoactivo del ingrediente activo, (b) copolimerizar el monómero que contiene ingredientes activos con el monómero que contiene grupos iónicos. La copolimerización puede ser una polimerización en emulsión. En ciertas realizaciones, la copolimerización puede ser una polimerización en emulsión en agua a bajo pH. Las partículas poliméricas resultantes pueden entonces ionizarse y dispersarse en agua, dando lugar a una solución polimérica acuosa con partículas poliméricas que incluyen nanoestructuras con ingredientes activos asociados en los mismos polímeros o en polímeros adyacentes.
EJEMPLOS
El tamaño de las partículas y la distribución del tamaño se midieron mediante dispersión dinámica de la luz (DLS). El tamaño de las partículas se informa de al menos un promedio de 25 mediciones, y se muestra en porcentaje en volumen.
La viscosidad se midió utilizando un viscosímetro Oswald a 21 °C. La viscosidad de la solución o dispersión individual se informó en el tiempo que tardó la solución o dispersión en viajar entre dos marcas en el viscosímetro.
Las lámparas UV estaban a 254 nm.
Cabe destacar que la nomenclatura MxNy/PAA se refiere a una nanopartícula de MxNy asociada al ácido(poliacrílico). MxNy también puede ser un ion, por ejemplo, Zn2+/PAA, en cuyo caso se refiere a una nanopartícula de ácido(poliacrílico) que contiene Zn2+.
A. Formación de nanopartículas de polímero utilizando una combinación de una sal común (NaCI) y un tratamiento UV:
Ejemplo 1: Producción de nanopartículas de polímero mediante tratamiento de una solución de ácido(poliacrílico) (PAA) con NaCl:
En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética, se pesaron PAA sólido (0,100 g, Pm = 450.000 Dalton) el agua desionizada (100 g). La solución se agitó magnéticamente hasta que el PAA se disolvió por completo y, a continuación, se ajustó el pH a 9,63 con NaOH 1N acuoso.
En un vaso de precipitados separado, equipado con una barra de agitación magnética, se transfirieron 50 g de la solución acuosa de PAA (0,1% en peso). Mientras se agitaba, se añadieron 5 ml de NaCl 3M gota a gota. La solución siguió siendo transparente.
A dos vasos de precipitados separados, equipados cada uno con barras magnéticas, se transfirieron 25 g de solución acuosa de PAA y 25 g de solución acuosa de PAA con NaCl. Mientras se agitaba, las soluciones se expusieron a lámparas UV durante 5 minutos.
Tabla 1: Resultados resumidos de las mediciones de viscosidad y DLS de la solución de PAA en presencia y ausencia de NaCl, con y sin tratamiento UV.
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Ejemplo 2: Producción de nanopartículas de polímero mediante tratamiento de una solución de PAA modificada con HEMA con NaCl
Síntesis de PAA modificada con HEMA (bajo grado de injerto de HEMA): A un matraz de fondo redondo de 250 ml se transfirió el PAA sólido (3,0 g, Pm = 450.000 Dalton) y DMSO líquido (100 g). El matraz se agitó magnéticamente hasta que el PAA se disolvió por completo. Se transfirieron al matraz de reacción 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 0,34 g) sólida y metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA, 10,8 g) líquido. La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió por completo, entonces se transfirió el clorhidrato sólido de W-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 0,53 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se añadió gota a gota en un vaso de precipitados de 1 L que contenía 700 ml de 2-propanol, produciendo un precipitado. El sobrenadante se desechó y el precipitado se lavó dos veces con 2-propanol (100 ml cada una). Al eliminar el 2-propanol residual al vacío durante la noche, se obtuvo un PAA sólido modificado con HEMA.
Preparación de solución acuosa de PAA modificada con HEMA (0,83% en peso): En un vaso de precipitados de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética, se pesaron PAA sólido modificado con HEMA (0,332 g, Pm = 450.000 Dalton) y agua desionizada (40 g). Bajo agitación de la mezcla, el pH de la solución se mantuvo constante alrededor de 8,0 por adición de una solución de NaOH 1N. El pH básico disuelve más rápidamente PAA sólido modificado con HEMA. Después de que el polímero sólido se disolviera completamente, la solución era transparente y el pH de la solución se midió en 7,9.
Se añadió polvo de PAA (16,6 mg, Pm=1800 D) y 133 ml de agua desionizada a la solución de PAA modificada con HEMA anterior y se agitó hasta que la solución fue transparente. El pH era de 7,3. Se añadió lentamente una solución de NaCl (12,4 ml, 3M) mientras se agitaba con una barra magnética. A continuación se añadió la 2-hidroxi-2-metilpropiofenona (1,8 mg, 97%) y se agitó durante 3h. La solución se irradió con UV durante 1 hora. Las soluciones, antes y después de la irradiación Uv, se caracterizaron por la viscosidad y el tamaño de las partículas que se muestran en la Tabla 2.
El pH de la solución anterior se ajustó entonces a 2, y las partículas de polímero se precipitaron fuera de la solución. El precipitado se enjuagó con agua DI de pH 2 y se centrifugó para eliminar el sobrenadante. Esto se repitió tres veces, y finalmente el precipitado se disolvió en agua y se ajustó el pH a 6,5.
Tabla 2: Resultados resumidos de las mediciones de viscosidad y DLS de la solución de PAA modificada con HEMA en presencia y ausencia de NaCl, con y sin tratamiento UV.
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B. Formación de nanopartículas de polímero con estructura hueca y cavidades utilizando una sal de metal inorgánica y reticulación, seguida del grabado del óxido / hidróxido de metal resultante:
Ejemplo 3: Producción de nanopartículas poliméricas con estructura hueca y cavidades mediante tratamiento de una solución de ácido(poliacríMco) con Al(NO3 )3 (Figura 1)
Preparación de nanopartículas de PAA encapsuladas con hidróxido de aluminio: Se cargó una solución acuosa de Al(NO3)3 (25 mM, 300 ml) en un vaso de precipitados de 1 L (A) equipado con un agitador magnético, y se añadió lentamente una solución acuosa de NaOH (100 mM, 145 ml) en el vaso de precipitados mediante una bomba de alimentación. Se cargó otro vaso de precipitados de 1 L (B) con una solución acuosa de ácido poliacrílico (Pm = 450 KD, pH 7, 4 mg/ml, 300 ml) y se agitó con un agitador magnético. La solución del vaso de precipitados (A) se añadió lentamente al vaso de precipitados (B) mediante una bomba de alimentación durante 3 horas, mientras que el pH de la solución en el vaso de precipitados (B) se mantuvo en 7 mediante la adición continua de solución de NaOH aq (100 mM). La solución obtenida se irradió con una lámpara UV (252 nm) durante 2 horas en condiciones de agitación. La solución se sometió a sonicación durante 10 minutos utilizando un sonicador VirSonic (a una potencia del 50%), y luego se ajustó a un pH de 8,5 por adición de una solución de NaOH acuosa (100 mM). La solución anterior se concentró 10 veces mediante un evaporador rotatorio ("rotovap"). Las partículas de Al(OH)3 encapsuladas con PAA formadas se precipitaron por adición de una solución de NaCI/etanol. El precipitado se centrifugó y se enjuagó 3 veces con etanol al 70 %. El precipitado se resuspendió en agua destilada y se liofilizó para obtener un polvo seco. Las partículas de Al(OH)3 encapsuladas con PAA se caracterizaron mediante DLS y se determinó que el tamaño promedio era de 20 nm.
Reacción de reticulación por EDC: Se cargó una solución de PAA/Al(OH)3 aq (5 mg/ml, 500 ml) en un vaso de precipitados de 2 L equipado con un agitador magnético. Se añadió lentamente una solución de 2, 2'-(etilendioxi)bis(etilamina) (2,5 mmol, 0,3705 g en 50 ml de agua destilada) a una velocidad de alimentación de 0,5 ml/min a la solución agitada anterior. La solución se dejó agitar durante otras 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, a esta mezcla se añadió lentamente una solución de clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (0,985 g en 500 ml de agua destilada) durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. Las partículas poliméricas/inorgánicas reticuladas se precipitaron por adición de una solución de NaCI/etanol. El precipitado se centrifugó y se enjuagó 3 veces con etanol al 70 %. El precipitado se resuspendió en agua destilada.
Eliminación de partículas de hidróxido de aluminio: A una solución acuosa agitada de la partícula polimérica/inorgánica reticulada (15 mg/ml), se añadió una solución de HCI (2 N) hasta que el pH alcanzó 1,5. La solución transparente obtenida se transfirió a un tubo de diálisis (membrana de diálisis Spectra/Por, MWCO 12-14.000), y se dializó contra agua desionizada a un pH de 1,5 durante 3 días con 3 cambios de agua al día. La solución dializada se ajustó a un pH de 8,5 mediante la adición de NaOH (0,5 N), y luego se dializó contra agua desionizada durante un día con 3 cambios de agua. La solución obtenida se liofilizó para obtener el polvo seco de las cápsulas de polímero. Las cápsulas de polímero se caracterizaron mediante DLS, y se determinó que el tamaño promedio era de 20 nm.
La Figura 10 muestra imágenes de AFM de (A) una partícula de polímero PAA que incluye nanopartículas de hidróxido de aluminio, y (B) las partículas de polímero de (A) después de que se haya eliminado el hidróxido de aluminio. El PAA que contenía partículas de hidróxido de aluminio parecía ser más grande y más duro que los que se habían eliminado las partículas de hidróxido de aluminio. La Figura 10 C también muestra la imagen TEM de las partículas de PAA tras eliminar las partículas de hidróxido de aluminio.
C. Formación de partículas de polímero mediante una combinación de acidificación y tratamiento con luz UV/visible:
Ejemplo 4: Producción de partículas de polímero mediante tratamiento de ácido(poliacrílico) modificado con HEMA con ácido
Síntesis de PAA modificada con HEMA (alto grado de injerto de HEMA): A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió PAA sólido (2,0 g, Pm = 450.000 Dalton) y DMSO líquido (100 g). El matraz se agitó magnéticamente hasta que el PAA se disolvió por completo. Se añadieron al matraz de reacción la 4-(dimetilamino)piridina sólida (DMAP, 0,34 g) y el metacrilato de 2-hidroxietilo líquido (HEMA, 21,7 g). La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió por completo, entonces se añadió clorhidrato sólido de W-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 2,67 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se añadió gota a gota en un vaso de precipitados de 1 L que contenía 900 ml de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante se desechó y el precipitado se lavó dos veces con agua desionizada (500 ml cada una). El precipitado se redisolvió en agua desionizada (400 ml) con la ayuda de NaOH estándar 0,100N (118 ml), lo que dio como resultado una solución transparente con un contenido de sólidos de 0,73% en peso y un pH de 9,75. A partir de estos resultados, se calculó el grado de injerto de HEMA y se obtuvo un valor de 27 mol%.
Preparación de la solución acuosa de PAA modificada con HEMA (0,2 % en peso): En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética, se pesaron 27,4 g de solución de PAA modificada con HEMA (0,73% en peso) y agua desionizada (72,6g). La mezcla resultante era transparente y tenía un pH de 8,90. Mientras la mezcla se agitaba, se añadió gota a gota HCI acuoso (0,1N). La solución transparente se volvió translúcida a un pH de aproximadamente 6,5 y luego opaca a 6,03. La opacidad indicaba que se formaban partículas de polímero de gran tamaño. Las partículas de polímero se caracterizaron mediante DLS, y se determinó que el tamaño promedio era de 211 nm (100% de intensidad de volumen).
Reticulación de partículas de PAA modificadas con HEMA mediante luz UV y visible: Una porción (5 ml) de la mezcla opaca se transfirió a 4 viales. Se añadió a un vial una pequeña cantidad de un fotoiniciador UV (2-hidroxi-2-metilpropiofenona, HMPP, 0,00088 g). Los fotoiniciadores de luz visible, bencilo (0,00137 g) y alcanforquinona (0,0021 g), se añadieron al segundo y tercer vial. El cuarto vial no contenía ningún fotoiniciador. Los 4 viales se taparon, se envolvieron en una lámina de aluminio y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. El vial que no tenía fotoiniciador y el que contenía el fotoiniciador UV se destaparon y se expusieron a la lámpara UV durante 5 minutos. Los otros dos viales se purgaron con gas nitrógeno durante 5 minutos y se expusieron a la lámpara solar durante 10 minutos.
Tabla 3: Resumen de los resultados de las mediciones DLS de las partículas de polímero tras su exposición a la radiación
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Ejemplo 5: Producción de partículas de polímero mediante tratamiento de una mezcla de PAA modificada con azida y PAA modificada con alquino con ácido
Síntesis de 3-azidopropanol: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se hizo reaccionar 3-cloropropanol líquido (10,0 g, 1,0 equiv.), azida sódica sólida (17,19 g, 2,5 equiv) en DMF durante 40 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un embudo reparador y se extrajo con éter dietílico (300 ml) y solución de salmuera (500 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La evaporación giratoria eliminó el disolvente de éter dietílico a temperatura ambiente y produjo 3-azidopropanol bruto (12,5 g). 1H-RMN (8, ppm) CDCl3: 3,76 - 3,73 (t, 2H, HOCH2CH2CH2N3), 3,46 - 3,43 (t, 2H, HOCH2CH2CH2N3), 2,09 (br-s, 1H, OH), 1,86 - 1,80 (m, 2H, HOCH2CH2CH2N3). IR neta (cm-1): 2100 (N=N=N).
Síntesis de PAA modificado con N3: A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió PAA sólido (2,0 g, Pm = 450.000 Dalton) y DMSO líquido (100g). El matraz se agitó magnéticamente hasta que PAA se disolvió por completo. Se añadieron al matraz de reacción 4-(dimetilamino)piridina sólida (DMAP, 0,34 g) y 3-azidopropanol líquido bruto (12,5 g). La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió por completo, entonces se añadió clorhidrato sólido de W-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 2,67 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de 16 horas, la mezcla se añadió gota a gota en un vaso de precipitados de 1 L que contenía 900 ml de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante se descartó y el precipitado se lavó dos veces con agua desionizada (500 ml cada una). El precipitado se redisolvió en agua desionizada (400 ml) con la ayuda de NaOH 0,1 N, y dio lugar a una solución transparente con un contenido de sólidos de 0,78 % en peso y un pH de 9,70.
Síntesis de PAA modificado con alquinos: A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió PAA sólido (2,0 g, Pm = 450.000 Dalton) y DMSO líquido (100 g). El matraz se agitó magnéticamente hasta que PAA se disolvió por completo. Se añadieron al matraz de reacción 4-(dimetilamino)piridina sólida (DMAP, 0,34 g) y alcohol propargílico líquido (9,34 g). La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió por completo, entonces se añadió clorhidrato sólido de A/-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 2,67 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se añadió gota a gota en un vaso de precipitados de 1L que contenía 900 ml de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante se desechó y el precipitado se lavó dos veces con agua desionizada (500 ml cada una). El precipitado se redisolvió en agua desionizada (600 ml) con la ayuda de NaOH 0,1N, y dio lugar a una solución transparente con un contenido de sólidos de 0,50 % en peso y un pH de 9,75.
Preparación de una partícula de polímero a partir de una mezcla de PAA modificada con N3/ PAA modificada con alquinos y reacción de reticulación utilizando CuSO4/ascorbato de sodio como catalizador:
En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con una barra de agitación, se pesaron la solución acuosa de PAA modificada con N3 (12,85 g de 0,78 % en peso), la solución acuosa de PAA modificada con alquinos (20,04 g de 0,50 % en peso) y el agua desionizada (167,11 g). La mezcla resultante contenía un 0,1 % en peso de polímeros con un valor de pH de 8,03 y una viscosidad de 359 segundos. Se transfirieron 50 ml de la mezcla a un vaso de precipitados de 100 ml equipado con una barra de agitación. Mientras se agitaba y se controlaba el pH con un medidor de pH, se añadió gota a gota HCI acuoso (1N) al vaso de precipitados. La solución transparente se volvió translúcida en torno al pH 6,2 y luego opaca en torno al 5,7. Se detuvo la acidificación; se midió la viscosidad de la dispersión y el tamaño de las partículas. La medición DLS determinó que el tamaño promedio de las partículas era de 128 nm (100% de intensidad de volumen), y la viscosidad era de 68 segundos a 22 °C.
La mezcla opaca (25 g) se transfirió a un vaso de precipitados de 50 ml junto con una barra de agitación. Se añadieron a la mezcla CuSO4 recién preparado (0,050g de 0,063 M), y ascorbato de sodio (0,050g de 0,16 M). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Las mediciones DLS de la mezcla reaccionada mostraron que el tamaño promedio de las partículas era de 142 nm (100% de intensidad de volumen). Aumentando el pH de la dispersión a 10, la mezcla opaca permaneció opaca, mientras que el tamaño promedio de las partículas aumentó a 222 nm (100% de intensidad de volumen). A diferencia de la muestra no tratada con CuSO^ascorbato de sodio, la mezcla opaca se volvió transparente al aumentar el pH de la dispersión por encima de 6,5. Los resultados indican que la presencia de los reactivos CuSO4/ascorbato de sodio catalizó la reacción de reticulación entre los grupos azida y alquino y, por tanto, bloqueó la estructura de las partículas de polímero.
D. Formulación de nanopartículas poliméricas asociadas a ingredientes activos:
Ejemplo 6: Carga de Picloram con partículas de polímero
Se mezclaron 2,5 ml de metanol, 8,9 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3, y 20,64 mg de Picloram (ácido 4-amino-3,5,6-tricloro-2-piridincarboxílico) en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadieron 2 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Picloram. La cantidad de Picloram retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 7: Carga de Imazethapyr utilizando partículas de polímero
Se mezclaron 1 ml de metanol, 6,8 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3, y 10 mg de Imazethapyr (ácido 2-[4,5-dihidro-4-metil-4-(1-metiletil)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]-5-etil-3-piridincarboxílico) en un vial de vidrio de 5 ml. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadió 1 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Imazethapyr. La cantidad de Imazethapyr retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 8: Carga de tifensulfurón-metilo utilizando partículas de polímero
Se mezclaron 8 ml de metanol, 2,1 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3, y 18,2 mg de tifensulfurón-metilo (metil 3-[[[[(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino]carbonil]amino]sulfonil]-2-tiofenocarboxilato) en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadió 1 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener un polvo seco de partículas de polímero cargado con tifensulfurón-metilo. La cantidad de tifensulfurónmetilo retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 9: Carga de tiametoxam utilizando partículas de polímero
Se mezclaron 4 ml de metanol, 3,1 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3 y 28,5 mg de tiametoxam en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadió 1 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con tiametoxam. La cantidad de tiametoxam retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 10: Carga de tiametoxam con partículas de polímero
Se mezclaron 4 ml de metanol, 3,1 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y 28,5 mg de tiametoxam (3-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]tetrahidro-5-metil-N-nitro-4H-1,3,5-oxadiazin-4-imina) en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadió 1 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con tiametoxam. La cantidad de tiametoxam retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 11: Carga de tiametoxam utilizando PAA modificado con HEMA (tratado con NaCl y UV)
Se mezclaron 4 ml de metanol, 3,2 mg de PAA modificado con HEMA preparado de acuerdo con el Ejemplo 4 y 28,4 mg de tiametoxam (3-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]tetrahidro-5-metil-N-nitro-4H-1,3,5-oxadiazin-4-imina) en un vial de vidrio de 10 ml. PAA modificado con HEMA se trató con radiación UV en presencia de NaCl. El pH de la solución se mantuvo en 2 por adición de una solución de HCI 2 N. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadieron 2 ml de agua destilada a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó en vórtex hasta que fue transparente. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de PAA modificado con HEMA cargado con tiametoxam. La cantidad de tiametoxam retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 12: Liberación lenta de tiametoxam ("TMX") a partir de nanopartículas poliméricas
Se añadieron 10 mg de la formulación sólida de nanocápsula preparada en el Ejemplo 9, y 20 ml de agua destilada a un vial de vidrio de 50 ml (con una capa de sellado). Las pruebas de liberación lenta fueron cronometradas tras la adición de agua destilada. A continuación, la solución anterior se bombeó continuamente a través de una cápsula de filtración de flujo tangencial Minimate (TFF, 3K, membrana Omega, PALL). El dispositivo de prueba se muestra en la Figura 8A a continuación. Se recogieron muestras del medio de liberación en 0,2 ml a los intervalos de tiempo requeridos, el resto del permeado se devolvió al vial de vidrio inmediatamente.
Todas las muestras tomadas se diluyeron en agua destilada hasta alcanzar la concentración adecuada de TMX, y luego se analizaron por UV-vis para cuantificar su concentración de TMX a partir de una curva de calibración de TMX en agua. La tasa de liberación lenta en un tiempo de prueba específico se calculó sobre la base de la cuantificación de TMX en las muestras tomadas durante la prueba, lo que se demostró trazando el % de liberación en función del punto de tiempo respectivo. Las características típicas de liberación lenta se muestran en la Figura 8B.
Ejemplo 13: Carga de Atrazina utilizando partículas de PAA modificadas con HEMA
Se mezclaron 50 pL de acetato de etilo, 1,2 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 y 1 ml de agua destilada en un vial de vidrio de 5 ml. El pH de la solución se midió en 3. La solución anterior se agitó hasta que desapareció la fase oleosa. A continuación, 120 pL de solución de acetato de etilo de Atrazina (6-cloro-N-etil-N'-(1-metiletil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, concentración de Atrazina en la solución: 22 mg/ml) y se agitó hasta que desapareció la fase oleosa. El acetato de etilo se eliminó por evaporación para formar una suspensión. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Atrazina. La cantidad de Atrazina retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 14: Carga de tiametoxam utilizando partículas de PAA modificadas con HEMA
Se mezclaron 100 pL de acetato de etilo, 1,2 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 y 1 ml de agua destilada en un vial de vidrio de 5 ml. El pH de la solución se midió en 3. La solución anterior se agitó hasta que desapareció la fase oleosa. A continuación, se añadieron 6,5 mg de tiametoxam (TMX, 95%) y se agitó hasta que el t Mx desapareció. El acetato de etilo se eliminó por evaporación para formar una suspensión. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con TMX. La cantidad de TMX retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 15: Carga de Azoxistrobina utilizando partículas de PAA modificadas con HEMA
Se mezclaron 11,32 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2, 5,9 mg de Azoxistrobina (metil (aE)-2-[[6-(2-cianofenoxi)-4-pirimidinil]oxi]-a-(metoximetileno) acetato de benceno) y 4 ml de Metanol en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución era de 3. Se añadieron lentamente 8,15 g de agua (0,119 ml/min) en condiciones de agitación. El metanol se eliminó por evaporación para formar una suspensión. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Azoxistrobina. La cantidad de Azoxistrobina retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 16: Carga de Azoxistrobina con partículas de PAA
Se mezclaron 3 ml de metanol, 11,0 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el ejemplo 3 y 5,3 mg de azoxistrobina en un vial de vidrio de 10 ml. La solución anterior se agitó en vórtex hasta que se volvió transparente. El metanol se eliminó por evaporación. Se añadieron 5 ml de agua destilada a la mezcla seca y se ajustó el pH de la solución a 7 por adición de una solución de NaOH 0,5 N. La solución se agitó hasta formar una suspensión. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Azoxistrobina. La cantidad de Azoxistrobina retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
Ejemplo 17: Carga de azoxistrobina utilizando partículas de PAA
Se mezclaron 12,8 mg de partículas de polímero preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3, 6,0 mg de Azoxistrobina y 4 ml de Metanol en un vial de vidrio de 10 ml. El pH de la solución se midió en 3. Se añadieron lentamente 6,0 g de agua (0,119 ml/min) en condiciones de agitación. El metanol se eliminó por evaporación para formar una suspensión. Esta solución se liofilizó para obtener polvo seco de partículas de polímero cargadas con Azoxistrobina. La cantidad de Azoxistrobina retenida en cada etapa se midió mediante espectroscopia UV-Vis.
E. Polielectrolitos colapsados con ingredientes activos:
Ejemplo de referencia 18: Producción de nanopartículas de ácido 2.4-diclorofenoxiacético (2,4-D) revestidas de poli(alilamina) catiónico
Se añadió ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) sólido (0,158 g, 0,72 mmol) y agua fresca desionizada (50ml) a un vaso de precipitados de vidrio de 100 ml, junto con una barra de agitación. Se conectó el medio a un medidor de pH y la lectura fue de 2,76. A la dispersión en agitación se añadió gota a gota NaOH acuoso (10N). A medida que aumentaba el pH, se disolvía más 2,4-D sólido y la dispersión se volvía más transparente. Finalmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió por completo y la solución apareció transparente. El pH y la viscosidad de la solución se midieron en 10,76 y 0,93 mPas (0,93 cP) a 25,4 °C. Para la referencia, se midió la viscosidad del agua pura utilizando el mismo instrumento y mostró un valor de 0,92 mPas (0,92 cP) a 26,4 °C.
En un vaso de precipitados diferente (250 ml) equipado con una barra de agitación magnética, se añadió poli(alilamina) sólida (PAH, Pm = 70.000) (0,5 g, 5,5 mmol) y 50 ml de agua desionizada, dando lugar a una solución acuosa de PAH de 1 % en peso. La solución tenía un aspecto claro con un valor de pH de 3,47 y una viscosidad de 3,00 mPas (3,00 cP) a 26,0 °C. A continuación, la solución acuosa de 2,4-D se introdujo en la solución de HAP en agitación a través de una bomba de alimentación, produciendo nanopartículas de principio activo revestidas de HAP. Se demoró aproximadamente 15 minutos en completar la adición. La dispersión de nanopartículas tenía un aspecto amarillo claro transparente. Se midieron el pH y la viscosidad de la dispersión y se demostró que tenían un valor de 4,79 y 1,69 mPas (1,69 cP) a 25,1 °C. Obsérvese que la concentración final de HAP en la dispersión de nanopartículas es la mitad de la solución original. Para comparación, se preparó la viscosidad de PAH a esta concentración, se midió y se obtuvo un valor de 2,25 mPas (2,25 cP) a 24,6 °C, un valor que es superior al de las nanopartículas colapsadas (1,69 mPas (1,69 cP) a 25,1 °C). El resultado de las mediciones de viscosidad indicó que los polímeros PAH se colapsaron de la configuración extendida cuando se añadió 2,4-D cargado. Además, la dispersión dinámica de la luz (DLS) analizada mediante la distribución de la intensidad del volumen mostró que el diámetro de media de las partículas colapsadas era de unos 7 nm.
Ejemplo de referencia 19: Producción de nanopartículas de ácido 2.4-diclorofenoxiacético (2,4-D) revestidas con cloruro(de polidialidimetilamonio) catiónico (PDDA)
El ácido 2,4-didorofenoxiacético (2,4-D) sólido (16,0g, 72,4mmol) se molió hasta obtener un polvo fino antes de transferirlo a un vaso de precipitados de vidrio de 2L. Se midió el agua fresca desionizada (1L) con una probeta graduada de 1L y se transfirió al vaso de precipitados, junto con una barra de agitación. Se conectó el medio a un medidor de pH y la lectura fue de 2,60. A la dispersión en agitación, se añadió gota a gota 10N de NaOH acuoso. A medida que aumentaba el pH, se disolvía más 2,4-D sólido y la dispersión se volvía más transparente. Finalmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente (se añadieron unos 7ml de NaOH 10N), y la solución apareció transparente. El pH de la solución era de 7,44.
En otro vaso de precipitados (4L) equipado con un agitador mecánico, se transfirió cloruro(de polidialidimetilamonio) catiónico (PDDA) (146,3g de PDDA al 20% en peso (29,26g de sólidos de PDDA, 181,0 mmol) y 854 ml de agua desionizada. La solución tenía aspecto transparente. El pH se midió en 4,74. La solución acuosa de 2,4-D se introdujo en la solución de PDDA en agitación mediante una bomba de alimentación. Se demoró aproximadamente 3,5 horas en completar la adición. La mezcla tenía aspecto transparente y contenía 8,0 g/L de ingrediente activo (2,4-D). El pH se midió a 6,35 y la viscosidad fue de 6,75 mPas (6,75 cP) a 26,0 °C. Nótese que la concentración final de PDDA en la dispersión de nanopartículas es la mitad de la solución original. Para comparar, se preparó la viscosidad del PDDA esta concentración, se midió y se obtuvo un valor de 9,32 mPas (9,32 cP) a 25,3 °C, un valor que es superior al de las nanopartículas colapsadas (6,75 mPas (6,75 cP) a 26,0 °C). El resultado de las mediciones de viscosidad sugirió que los polímeros de PDDA se colapsaron de la configuración extendida cuando se añadió 2,4-D cargado. Además, la dispersión dinámica de la luz (DLS) analizada mediante la distribución de la intensidad del volumen mostró que el diámetro de media de las partículas colapsadas era de unos 7 nm.
Ejemplo de referencia 20: Producción de nanopartículas de ácido 2.4-diclorofenoxiacético (2,4-D) revestidas con polímero catiónico de quitosano de bajo peso molecular
El ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) sólido (18,0g, 81,4 mmol) se molió hasta obtener un polvo fino y se transfirió a un vaso de precipitados de vidrio de 2L. Se midió el agua fresca desionizada (1062 ml) con una probeta graduada de 1L y se transfirió al vaso de precipitados, junto con una barra de agitación. El medio se conectó a un medidor de pH y el pH fue de 2,56. A la dispersión en agitación, se añadió gota a gota 10N de NaOH acuoso. A medida que aumentaba el pH, se disolvía más 2,4-D sólido y la dispersión se volvía más transparente. Finalmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente (se añadieron unos 8 ml de NaOH 10N), y la solución apareció transparente. El pH de la solución se midió en 7,60.
En otro vaso de precipitados (4L) equipado con un agitador mecánico, se transfirió quitosano sólido (bajo peso molecular, 32,9 g, 204 mmol) y 1062 ml de agua desionizada. La solución era de color amarillo claro con baja viscosidad debido a que el quitosano no se había disuelto completamente. Se añadió gota a gota ácido acético líquido (11,0 g, 183 mmol) a la dispersión de quitosano. La viscosidad de la dispersión aumentó drásticamente a medida que se añadía el ácido acético. La dispersión se mantuvo en agitación durante aproximadamente 1 hora hasta que todo el quitosano sólido se disolvió por completo. A continuación, la solución acuosa de 2,4-D se introdujo en la solución de quitosano en agitación mediante una bomba de alimentación. Durante la adición, la solución comenzó a hacer espuma. La adición de la solución 2,4D se completó en aproximadamente 3,5 horas. La mezcla tenía un color amarillo claro transparente. La solución permaneció a temperatura ambiente durante toda la noche para permitir que la espuma migrara a la superficie. Los días siguientes, se retiraron las espumas. El pH y la viscosidad fueron de 5,16 y 17,4 mPas (17,4 cP) a 23,4 °C, respectivamente. A modo de comparación, la viscosidad del quitosano de bajo peso molecular solo en esta concentración fue de 23,3 mPas (23,3 cP) a 24,0 °C, un valor que es mayor que el de las nanopartículas colapsadas (17,4 mPas (17,4 cP) a 23,4 °C). El resultado de la medición de la viscosidad indica que los polímeros de quitosano se colapsaron desde su configuración extendida cuando se añadió 2,4-D. La dispersión dinámica de la luz (DLS) analizada mediante la distribución de la intensidad del volumen mostró que el diámetro de media de las partículas colapsadas era de unos 4 nm.
Ejemplo 21: Tratamiento de plantas utilizando un principio activo asociado a nanopartículas de polímero
Las nanopartículas poliméricas acuosas que contienen 2,4-D preparadas en el Ejemplo 20 se utilizaron directamente para el tratamiento de plantas. La concentración de 2,4-D en esta formulación es de 8 g/L. Se utilizaron dos concentraciones activas (8 g/L y 4 g/L) para las pruebas en las plantas. Las plantas se cultivaron en bandejas durante 2 semanas antes del tratamiento y se organizaron en un diseño de bloques al azar durante el tratamiento. Una de las bandejas estaba compuesta por 6 plantas (cebada, hierba de corral, quinoa blanca, amaranto rojo, hierba baja y menta), que representan varias especies de cultivos y malas hierbas. El tratamiento se aplicó nebulizando las plantas con una botella nebulizadora, calibrada por la aplicación de la solución de spay a una tasa equivalente a 200 litros por hectárea. El índice de fitotoxicidad visual (% de daños en la planta) se tomó a los 4, 8, 12 y 15 días después del tratamiento. Las puntuaciones se introdujeron en un programa informático estadístico y se realizó un análisis de varianza de los datos. La separación de medias se realizó cuando el análisis de la varianza sugirió diferencias significativas entre los tratamientos.
Dos soluciones acuosas que contenían la misma cantidad (8 g/L y 4 g/L) de 2,4-D preparadas sin polímeros de quitosano se utilizaron como controles para la comparación.
El resultado muestra que la formulación que contiene nanopartículas de quitosano colapsadas por 2,4-D proporcionó niveles ligeramente mayores de daño a las plantas en comparación con el control.
Ejemplo de referencia 22: Producción de nanopartículas de ácido 2.4-diclorofenoxiacético (2,4-D) revestidas con polímero catiónico de quitosano de alto peso molecular
El ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) sólido (8,0 g, 36,2 mmol) se molió hasta obtener un polvo fino antes de transferirlo a un vaso de precipitados de vidrio de 2L. Se midió el agua fresca desionizada (1L) con una probeta graduada de 1L y se transfirió al vaso de precipitados, junto con una barra de agitación. Se conectó el medio a un medidor de pH y la lectura fue de 2,76. A la dispersión en agitación, se añadió gota a gota 10N de NaOH acuoso. A medida que aumentaba el pH, se disolvía más cantidad de 2,4-D sólido y la dispersión se volvía más transparente. Finalmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió por completo y la solución apareció transparente. El pH de la solución era de 8,50.
En otro vaso de precipitados (4L) equipado con un agitador mecánico, se añadió quitosano sólido (alto peso molecular, 14,6 g, 90,5 mmol) y 1L de agua desionizada. La solución era de color amarillo claro con baja viscosidad debido a que el quitosano no se había disuelto completamente. El ácido acético líquido (4,89 g, 81,4 mmol) se añadió gota a gota a la dispersión de quitosano. La viscosidad de la dispersión aumentó drásticamente a medida que se añadía el ácido acético. La dispersión se mantuvo en agitación durante aproximadamente 2 horas hasta que todo el quitosano sólido se disolvió por completo. A continuación, la solución acuosa de 2,4-D se introdujo en la solución de quitosano en agitación mediante una bomba de alimentación. Durante la adición, la solución comenzó a hacer espuma. La adición de la solución 2,4D se completó en aproximadamente 3,5 horas. La mezcla tenía color amarillo claro transparente. La solución permaneció a temperatura ambiente durante toda la noche para permitir que la espuma migrara a la superficie. Al día siguiente, la espuma fue retirada. El pH y la viscosidad fueron de 5,16 y 46,3 mPas (46,3 cP) a 23,3°C, respectivamente. A modo de comparación, la viscosidad del quitosano de alto peso molecular solo en esta concentración fue de 64,3 mPas (64,3 cP) a 23,4°C, un valor superior al de las nanopartículas colapsadas (46,3 mPas (46,3 cP) a 23,3°C). Las mediciones de la viscosidad sugieren que los polímeros de quitosano colapsaron de su configuración extendida cuando se añadió el 2,4-D cargado. Además, la dispersión de luz dinámica analizada mediante la distribución de la intensidad del volumen mostró que el diámetro de media de las partículas colapsadas era de unos 4 nm.
Ejemplo de referencia 23: Producción de nanopartículas de glifosato revestidas con PDDA catiónico.
Se añadió glifosato sólido (A/-(fosfonometil)glicina) (8,0g, 94,6 mmol), y agua fresca desionizada (1L) a un vaso de precipitados de 2L junto con una barra de agitación. Se conectó el medio a un medidor de pH y la lectura fue de 2,20. A la dispersión en agitación se añadió gota a gota NaOH acuoso (50 % en peso). Al aumentar el pH a 3, todo el glifosato sólido se disolvió completamente y la dispersión se volvió clara. Se añadió NaOH acuoso (50 % en peso) hasta que el pH del medio alcanzó 7,2.
En otro vaso de precipitados (4L) equipado con un agitador mecánico, se transfirió cloruro(de polidialidimetilamonio) catiónico (PDDA) (191 g de PDDA al 20% en peso en agua, 237 mmol) y 819 ml de agua desionizada. La solución tenía aspecto transparente. El pH era de 4,74. La solución acuosa de glifosato se introdujo en la solución de PDDA en agitación mediante una bomba de alimentación. La adición de la solución 2,4D se completó en unas 3,5 horas. La mezcla parecía transparente y contenía 4,0 g/L de ingrediente activo (glifosato) con un pH de 6,75 y una viscosidad de 7,42 mPas (7,42 cP) a 24,0 °C. Además, la dispersión de luz dinámica (DLS) analizada por intensidad de volumen mostró 2 distribuciones con los diámetros medios de las partículas colapsadas a 2 nm (67%) y 8 nm (33%).
F. Síntesis de agentes tensioactivos de ingredientes activos, sus formulaciones, y sus usos en el aumento de la carga de ingredientes activos en nanopartículas colapsadas por ingredientes activos:
Ejemplo 24: Esterificación de 2,4-D con Carbowax MPEG 350 (suministrado por Dow. poli(etilenglicol) terminado por metoxi. Mn = 350) utilizando tolueno como disolvente. H2SO4 concentrado como catalizador.
Se añadieron 2,4-D sólido (3,0g, 13,6mmol), Carbowax MPEG 350 líquido (5,0g, 14,3mmol) y tolueno (150ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml junto con una barra de agitación. El matraz de reacción se conectó a una trampa Dean-Stark y a un condensador. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Para comprobar la terminación de la reacción se utilizó la cromatografía en capa fina con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (50/50, v/v) como disolvente móvil. El tolueno se eliminó por medio de un evaporador rotatorio, dando lugar a un ligero líquido amarillo de agente tensioactivo del ingrediente activo 2,4-D. El tolueno residual se eliminó además con una bomba de vacío. 1H-RMN (300 MHz, D2O): 8 3,38 (s, 3H, CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 3,36 - 3,73 (m, PEG, -(CHa-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 436 (t, 2H, CHa-( OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 6,81 (d, 1H, aromático-H), 7,18 (dd, 1H, aromático-H), 7,38 (d, 1H, aromático-H).
Ejemplo 25: Esterificación de 2,4-D con Carbowax MPEG 750 (suministrado por Dow, poli(etilenglicol) terminado por metoxi, Mn real = 756) utilizando gel de sílice como catalizador en ausencia de un disolvente orgánico a 150 °C.
Se añadieron 2,4-D sólido (20,0 g, 90,5 mmol), Carbowax MPEG 750 líquido (68,4 g, 90,5 mmol), gel de sílice 60Á (malla 200 - 400) (1,0 g) a un matraz de fondo redondo de 250 ml junto con una barra de agitación. El matraz de reacción se conectó a una trampa Dean-Stark y a un condensador. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C bajo una suave corriente de gas nitrógeno. Durante la reacción, el producto secundario de la reacción de esterificación, el agua, se condensó y se recogió en la trampa Dean-Stark. Se utilizó cromatografía en capa delgada para controlar la terminación de la reacción. La reacción se completó en 3 horas. El producto bruto se filtró para eliminar el gel de sílice, y dio lugar a un líquido ligeramente amarillo de agente tensioactivo del ingrediente activo 2,4-D. 1H-RMN (300 MHz, D2O): 83,38 (s, 3H, CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 3,36 -3,73 (m, PEG, -(CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 436 (t, 2H, CH3-(OCH2CH2)n-OCH2CH2-O(O)C-), 6,81 (d, 1H, aromático-H), 7,18 (dd, 1H, aromático-H), 7,38 (d, 1H, aromático-H).
Ejemplo 26: Formulación del agente tensoactivo del 2,4-D
El tensioactivo 2,4-D líquido producido de acuerdo con el Ejemplo 24 (34,72 g, equivalente a 4,0 g de 2,4-D mismo) y 2L de agua desionizada se transfirieron a un vaso de precipitados de plástico de 3L junto con una barra de agitación. El tensioactivo 2,4-D se disolvió por completo, y la solución apareció ligeramente amarilla pero transparente con un valor de pH de 2,76. Se añadieron unas gotas de NaOH acuoso (10N) a la solución para aumentar el pH a 6,65. A este pH, la viscosidad de la solución era de 1,08 mPas (1,08 cP) a 24,0 °C, y el resultado de la dispersión dinámica de la luz obtenido mediante el análisis de distribución de volumen mostró una única distribución con un diámetro de media de 252 nm.
G. Combinaciones de agentes tensioactivos de ingredientes activos y nanopartículas encapsuladas de polímeros de ingredientes activos
Ejemplo de referencia 27: Producción de nanopartículas con una mayor carga de 2,4-D
El ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) sólido (4,0 g, 18,1 mmol) se molió hasta obtener un polvo fino antes de su transferencia a un vaso de precipitados de vidrio de 2L. Se midió el agua fresca desionizada (1L) con una probeta graduada de 1L y se transfirió al vaso de precipitados, junto con una barra de agitación. El medio se conectó a un medidor de pH. A la dispersión en agitación se añadió gota a gota NaOH acuoso (10N). A medida que aumentaba el pH, se disolvía más 2,4-D sólido y la dispersión se volvía más transparente. Finalmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió por completo y la solución apareció transparente. El pH de la solución se midió en 9,20.
En otro vaso de precipitados (4L) equipado con un agitador mecánico, se transfirió cloruro de (polidialidimetilamonio) catiónico (PDDA) (36,57 g de PDDA al 20% en peso en agua, 45,2 mmol) y 900 ml de agua desionizada. La solución parecía transparente. La solución acuosa de 2,4-D se introdujo en la solución de PDDA en agitación mediante una bomba de alimentación. La adición de la solución 2,4D se completó en unas 3,5 horas. La mezcla parecía transparente y contenía 2,0 g/L de ingrediente activo (2,4-D). El pH y la viscosidad de la dispersión de nanopartículas fueron de 7,06 y 3,18 mPas (3,18 cP) a 24,1 °C, respectivamente. La dispersión dinámica de la luz (DLS) analizada mediante la distribución de la intensidad del volumen mostró que el diámetro de media de las partículas colapsadas era de unos 3 nm. En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con una barra de agitación, se transfirió el líquido del agente tensoactivo del ingrediente activo (preparado de acuerdo con el ejemplo 24) (17,35g) y el agua desionizada (64 ml). La mezcla se agitó hasta que el agente tensoactivo del ingrediente activo se disolvió completamente. Se midió el pH del agente tensioactivo del ingrediente activo y mostró un valor de 2,64. Se utilizó NaOH acuoso (10N) para aumentar el pH del agente tensoactivo del ingrediente activo a 5,98. A continuación, el agente tensioactivo de la solución de principio activo se añadió gota a gota a la dispersión de nanopartículas de principio activo encapsuladas por PDDA. La mezcla resultante tenía aspecto transparente con un color amarillo claro y un valor de pH de 6,23 y la viscosidad de 2,51 mPas (2,51 cP) a 23,1 °C. El resultado del DLS de esta solución de polímero mostró una distribución única con un diámetro de media de 4 nm.
N. Movilidad en suelo
Este ejemplo demuestra que las cápsulas de PAA pueden cargarse con el ingrediente activo y moverse a través de la arena de Ottawa. Se utilizó un colorante fluorescente hidrófobo (Hostasol Yellow modificado) como ingrediente activo modelo.
Ejemplo 28:
La arena estándar de Ottawa (VWR, CAS# 14808-60-7) se lavó dos veces con agua desionizada y se secó al aire antes de su uso. La arena seca se utilizó como fase inmóvil en la columna y para cargar los colorantes, con y sin cápsulas de PAA, en las columnas.
Muestras de preparación con y sin cápsulas de PAA: En un vial de 20 ml se pesó el colorante Hostasol Yellow modificado (0,0035g), arena de Ottawa seca (2,0g) y metanol (10g). La mezcla se agitó hasta que todos los colorantes se disolvieron por completo. El metanol se eliminó por completo mediante un evaporador rotatorio. Este proceso permitió la adsorción de los colorantes en las partículas de arena.
En otro vial de 20 ml se pesó el colorante Hostasol Yellow modificado (0,0035 g), las cápsulas de PAA (0,010 g) preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y metanol (10 g). La mezcla se agitó hasta que todos los colorantes se disolvieron por completo. El metanol se eliminó parcialmente por medio de un evaporador rotatorio. Se añadió arena seca (2,0g) a la solución y luego se eliminó completamente el metanol.
Columnas de preparación: Se utilizaron dos pipetas de vidrio como columnas. Se cargó arena seca (1,8 g) en cada columna hasta una altura de 5,08 cm (2 pulgadas). Cada columna se lavó con 10 ml de agua desionizada. El agua eluida se recogió para el análisis UV. Se cargaron dos muestras secas (0,5 g cada una) en las columnas y se eluyeron con agua desionizada (10 g). El eluyente de la muestra que contenía cápsulas de PAA era amarillo, mientras que el eluyente de la muestra sin cápsulas era claro. Además, la columna que contenía la muestra sin las cápsulas de PAA se eluyó con una dispersión acuosa de cápsulas de PAA (10 g de agua desionizada, 0,010 g de cápsulas de PAA). El eluyente de este experimento parecía claro. Este resultado indica que el Hostasol Yellow modificado no se transfirió de la columna a las cápsulas.
Figura 9A: Espectro UV de A) Los eluyentes recogidos de la columna que contiene la muestra cargada con cápsulas de PAA. El Hostasol Yellow modificado mostró un pico de absorción maximizado a 480 nm, 9B) Los eluyentes recogidos de la columna que contenía la muestra cargada sin cápsulas de PAA. Cabe destacar que en esta columna, se lavó después de la prueba de elución con una dispersión acuosa que contenía cápsulas de PAA vacías.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una nanopartícula de polímero y al menos un compuesto activo agrícola orgánico asociado a la nanopartícula de polímero, en la que la nanopartícula de polímero tiene menos de 100 nm de diámetro y está reticulada, y en la que la nanopartícula de polímero comprende un polielectrolito colapsado y soluble en agua que tiene un peso molecular de entre 100.000 Dalton y 250.000 Dalton.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el polielectrolito es un copolímero aleatorio.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto activo agrícola orgánico se selecciona del grupo que consiste en acaricidas, alguicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, miticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas, virucidas, alguicidas, repelentes de aves, perturbadores del apareamiento, activadores de plantas, antialimentarios, atrayentes y repelentes de insectos.
4. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto activo agrícola orgánico se selecciona del grupo que consiste en neonicotinoides, estrobilurinas, piretrinas, avermectinas, moduladores del canal de sodio, antagonistas del canal de cloruro de la puerta GABA, acilalaninas, inhibidores de aminoácidos, disruptores de la membrana celular, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de pigmentos, inhibidores del crecimiento de las plántulas, reguladores del crecimiento e inhibidores de la fotosíntesis.
5. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto orgánico activo agrícola es un herbicida seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la síntesis de aminoácidos, disruptores de la membrana celular, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de pigmentos, inhibidores del crecimiento de las plántulas, reguladores del crecimiento e inhibidores de la fotosíntesis.
6. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que la nanopartícula de polímero tiene menos de 50 nm de diámetro.
7. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que la nanopartícula de polímero comprende múltiples moléculas de polielectrolito solubles en agua colapsadas que tienen cada una un peso molecular de entre 100.000 Dalton y 250.000 Dalton.
8. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que el polielectrolito soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en ácido(poliacrílico), ácido(polimetacrílico), sulfonato(poliestireno), quitosano, cloruro(polidimetilanonio), clorhidrato(polialilamina), copolímeros o sus polímeros de injerto y sus combinaciones.
9. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que al menos una porción del compuesto activo agrícola orgánico se encuentra en el interior de la nanopartícula polimérica.
10. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que al menos una porción del compuesto activo agrícola se encuentra en la superficie de la nanopartícula polimérica.
11. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que el compuesto activo agrícola permanece asociado a la nanopartícula polimérica tras su exposición a un disolvente.
12. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que el compuesto activo agrícola asociado a la nanopartícula polimérica tiene una movilidad en el suelo diferente a la que tiene cuando no está asociado a la nanopartícula polimérica.
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