MX2011002915A - Metodos para producir nanoparticulas polimericas y formulaciones de ingredientes activos. - Google Patents

Metodos para producir nanoparticulas polimericas y formulaciones de ingredientes activos.

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Abstract

La presente invención proporciona una composición que incluye una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola, incorporado con la nanopartícula, donde la nanopartícula es menor de 100 nm de diámetro, y el polímero incluye un polielectrolito.

Description

METODOS PARA PRODUCIR NA OPARTICULAS POLIMERICAS Y FORMULACIONES DE INGREDIENTES ACTIVOS Antecedentes de la Invención Las nanopartículas son materiales de tamaño nanométrico por ejemplo metales, semiconductores, polímeros, compuestos orgánicos y similares, que pueden a menudo poseer características únicas debido a su tamaño pequeño. Las nanopartículas poliméricas de ingredientes de productos farmacéuticos o de activos de protección de cosecha (Ais) son de particular interés debido al potencial para el uso reducido de auxiliares de formulación, biodisponibilidad mejorada, translocación modificada, o propiedades de liberación controlada. Las nanopartículas poliméricas con interiores huecos han encontrado uso muy difundido en muchas aplicaciones tales como liberación controlada de fármacos de productos farmacéuticos, ingredientes activos (Ais) en agricultura, cosméticos, y alimentos. Éstos son también utilizados para proteger especies biológicamente activas contra la degradación, y pueden ser utilizados para eliminar contaminantes del ambiente.
Breve Descripción de la Invención La presente invención abarca el descubrimiento de que los ingredientes activos agrícolas pueden ser asociados con nanopartículas poliméricas para mejorar el funcionamiento Ref.: 218844 de los ingredientes activos. La presente invención, entre otras cosas, proporciona varios métodos para la producción y uso de ingredientes activos mejorados.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona composiciones que incluyen una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola incorporado con la nanopartícula. En algunas modalidades, la nanopartícula es menor de 100 nm de diámetro. En algunas modalidades, el polímero incluye un polielectrolito . En algunas modalidades, el compuesto activo agrícola es un compuesto orgánico.
En algunas modalidades, el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador de crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante , un germicida, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de azoxistrobina , emamectina y sus sales, abermectina y sus sales, tiametoxam, glifosato, ácido 2 , 4 -diclorofenoxi ) acético, atrazina, picloram, imazetapir, o tifensulfuron-metilo, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de atrazina, neonicitinoides , inhibidores de la fotosíntesis, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, reguladores del crecimiento, piretrinas, avermectinas , y estrobilurinas .
En algunas modalidades, las nanopartículas son de un tamaño menor de 50 nm. En algunas modalidades, las nanopartículas son de un tamaño menor de 20 nm. En algunas modalidades, el polímero incluye múltiples moléculas poliméricas. En algunas modalidades, la nanopartícula polimérica es reticulada. En algunas modalidades, el paso de reticulación es logrado por uno de los siguientes: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación térmicamente inducida.
En diversas modalidades, la presente invención proporciona una dispersión que incluye una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola incorporado con la nanopartícula, en donde el ingrediente activo es dispersado a una concentración mayor que su solubilidad en ausencia de la nanopartícula polimérica.
En algunas modalidades, el polímero se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (sulfonato de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, al menos una porción del ingrediente activo está en el interior de la nanopartícula polimérica. En algunas modalidades, al menos una porción del ingrediente activo está sobre la superficie de la nanopartícula polimérica. En algunas modalidades, el ingrediente activo permanece asociado con la nanopartícula polimérica después de ser expuesto a un solvente.
En diversas modalidades, la presente invención proporciona la liberación extendida o sostenida después de la aplicación. En algunas modalidades, el disparo para la liberación se selecciona del grupo que consiste de un cambio de pH, cambio de temperatura, cambio de la presión barométrica, cambio de la presión osmótica, exposición al agua, exposición a un solvente, cambios en las fuerzas de corte, aplicación de la formulación, exposición a una bacteria, exposición a una enzima, exposición a una radiación electromagnética, y exposición a radicales libres. En algunas modalidades, el ingrediente activo es liberado vía la liberación disparada. En algunas modalidades, la nanopartícula polimérica tiene una cavidad. En algunas modalidades, la nanopartícula polimérica tiene una estructura de red. En algunas modalidades, el ingrediente activo asociado con la nanopartícula polimérica tiene diferente movilidad en el suelo que la que tiene cuando no está asociado con la nanopartícula polimérica. En algunas modalidades, el polímero tiene regiones hidrofílicas e hidrofóbicas . En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas pueden ser recubiertas en una forma seca y redispersadas en un solvente adecuado.
En algunas modalidades, el ingrediente activo isazoxistrobina, emamectina y sus sales, abermectina y sus sales, tiametoxam, glifosato, ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético, atrazina, picloram, imazetapir, o tifensulfuron-metilo, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el ingrediente activo es atrazina, neonicitinoides , inhibidores de la fotosíntesis, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, reguladores del crecimiento, piretrinas, avermectinas , y estrobilurinas .
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para elaborar nanopartículas poliméricas, que incluyen los pasos de disolver un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que hacen que se cargue, agregando una especie que está opuestamente cargada bajo estas condiciones, para provocar que el polímero se colapse, y reticulando el polímero. En algunas modalidades, el paso de reticulación es logrado por uno de los siguientes: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación térmicamente inducida.
En algunas modalidades, la especie opuestamente cargada es un ingrediente activo.
En algunas modalidades, la especie opuestamente cargada es removida de la nanopartícula polimérica. En algunas modalidades, la especie opuestamente cargada es removida de la nanopartícula polimérica mediante ajuste del pH, filtración, diálisis, o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el método incluye además el paso de asociar un ingrediente activo con la nanopartícula polimérica .
En algunas modalidades, el método incluye el paso de eliminar el solvente. En algunas modalidades, el solvente es eliminado mediante liofilización, destilación, extracción, eliminación selectiva de solvente, filtración, diálisis o evaporación. En algunas modalidades, el método incluye el paso de redispersar las nanopartículas en un solvente adecuado .
En algunas modalidades, el método incluye un compuesto activo agrícola seleccionado del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador de crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante, un germicida, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el método incluye nanopartículas que son de tamaño menor de 50 nm. En algunas modalidades, el método incluye nanopartículas que son de tamaño menor de 20 nm. En algunas modalidades, el método incluye múltiples moléculas poliméricas. En algunas modalidades, el método incluye una nanopartícula polimérica que está reticulada.
En algunas modalidades, el método incluye un polímero que se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli ( sulfonato de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el método incluye una porción del ingrediente activo que está sobre la superficie de la nanopartícula polimérica.
En algunas modalidades, el método incluye un paso de asociación que por si mismo incluye los pasos de redisolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente que contiene el ingrediente activo, y eliminando el segundo solvente.
En algunas modalidades, el método incluye un paso de asociación que por si mismo incluye los pasos de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer solvente adecuado, agregando un segundo solvente, y eliminando el primer solvente.
En algunas modalidades, el método incluye un paso de asociación que por si mismo incluye los pasos de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un solvente adecuado, y eliminando el solvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para asociar un ingrediente activo con una nanopartícula polimérica, que incluye los pasos de disolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente que contiene el ingrediente activo, y la eliminación del segundo solvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para asociar un ingrediente activo con las nanopartículas poliméricas que incluye los pasos de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer solvente adecuado, agregar un segundo solvente y eliminar el primer solvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para asociar un ingrediente activo con las nanopartículas poliméricas que incluye los pasos de disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un solvente adecuado y eliminar el solvente.
En algunas modalidades del método, el primer solvente es agua. En algunas modalidades del método, el segundo solvente no es miscible en el primer solvente. En algunas modalidades del método, el segundo solvente es parcialmente miscible en el primer solvente.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para elaborar nanopartículas poliméricas que incluyen un ingrediente activo, que incluye los pasos de disolver un polielectrolito en un solvente adecuado, asociar un ingrediente activo con el polielectrolito, y colapsar el polielectrolito.
En algunas modalidades, la asociación del ingrediente activo con el polielectrolito provoca el colapso del polielectrolito. En algunas modalidades, el colapso es provocado por un cambio en las condiciones del solvente, por un cambio en la temperatura, por un cambio en el pH.
En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas que incluyen el ingrediente activo son reticuladas. En algunas modalidades, el ingrediente activo es químicamente modificado.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona un método para proporcionar una composición que incluye una nanopartícula polimérica y al menos un compuesto activo agrícola incorporado con la nanopartícula, mediante aplicación de la composición de una planta, a una semilla, o el suelo. En algunas modalidades, la composición es rociada como un aerosol sobre la cosecha. En algunas modalidades, la composición es parte de una formulación con otros ingredientes en' solución. En algunas modalidades, el método de tratamiento está esencialmente libre de tensioactivos agregados .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una ilustración de las nanopartículas poliméricas ejemplares que comprenden ingredientes activos. Los ingredientes activos pueden estar asociados con la nanopartícula dentro, o sobre la superficie.
La Figura 2 es una ilustración ejemplar de colapso directo del polielectrolito alrededor del ingrediente activo. Paso A: el polielectrolito en una configuración extendida. Paso B: Adición del ingrediente activo y colapso del polielectrolito alrededor del ingrediente activo. Paso C: Reticulación.
La Figura 3 ilustra la formación de la nanopartícula polimérica a partir de polielectrolitos modificados. Paso A: Polielectrolito con grupos hidrofóbicos en una configuración extendida. Paso B: colapso de los polielectrolitos modificados .' Paso C : Reticulación.
La Figura 4 ilustra la formación de las nanopartículas poliméricas a partir del ión metálico inorgánico. Paso A: polielectrolito en una configuración extendida. Paso B: Colapso del polielectrolito con sal metálica. Paso C: Reticulación del polielectrolito colapsado. Paso D: Eliminación del ion metálico. Paso E. Nanopartícula polimérica.
La Figura 5 ilustra la formación de la nanopartícula polimérica a partir de las nanopartículas de hidróxido metálico. Paso A: Polielectrolito en una configuración extendida. Paso B: Colapso del polielectrolito con el ión precursor de hidróxido metálico. Paso C. Reticulación del polielectrolito colapsado. Paso D: Formación del hidróxido metálico. Paso E: Eliminación del hidróxido metálico. Paso F: Nanopartícula polimérica.
La Figura 6 ilustra la formación de la nanopartícula polimérica a partir de nanopartículas del hidróxido metálico. Paso A: Polielectrolito en una configuración extendida. Paso B: Colapso polielectrolito con el ión precursor del óxido metálico. Paso C: Reticulación polielectrolito colapsado. Paso D: Formación de óxido metálico. Paso E: Eliminación del hidróxido metálico. Paso F: Nanopartícula polimérica.
Las Figuras 7A a 7C ilustran los métodos de la carga de los ingredientes activos dentro de nanopartículas huecas. La Figura 7A: Muestra el uso del solvente apropiado para hinchar las nanocápsulas en presencia de aluminio. La Figura 7B : Muestra el uso del sistema solvente miscible para dividir el aluminio en nanocápsulas . La Figura 7C: Muestra el uso del solvente no miscible para hinchar las nanocápsulas en presencia de aluminio.
Las Figuras 8A y 8B muestran el aparato de prueba de liberación controlada, ejemplar y los resultados de prueba. La Figura 8A. Muestra el ajuste experimental de liberación control (A: retenido, B: depósito de muestra, C: cápsula de TFF, D: permeado, P: bomba) . La Figura 8B. Muestra el características de liberación control de TMX.
Las Figuras 9A y 9B muestran la movilidad ejemplar en el suelo de las nanopartículas poliméricas cargadas con Amarillo Hostasol. La Figura 9A: muestra espectros de UV-vis del eluyente para las nanopartículas poliméricas huecas cargadas con Amarillo Hostasol. La Figura 9B: muestraespectros de UV del eluyente para el Amarillo Hostasol sin las nanopartículas poliméricas huecas.
Las Figuras 10A a 10C: muestran microscopía de fuerza atómica (Figuras 10A y 10B) y microscopía electrónica de transmisión (TEM) (Figura 10C) imágenes de las partículas de polielectrolito (Figura 10A) que contienen hidróxido de aluminio y (Figuras 10B y 10C) después de que ha sido eliminado el hidróxido de aluminio.
Descripción Detallada de la Invención En diversos aspectos, la presente invención describe los métodos para producir partículas poliméricas y partículas de gel poliméricas con un tamaño promedio en el intervalo de 1 nm hasta 800 nm, utilizando polielectrolitos . Estas partículas son en general de forma esférica (por ejemplo, elípticas, oblongas, etc.,) hinchadas o no hinchadas, pueden ser huecas en el centro, o pueden contener cavidades. Las partículas pueden incluir ingredientes activos .
Antes de describir adicionalmente la presente invención, puede ser de auxilio proporcionar una discusión general del uso de los términos de la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "ingredientes activos" se refiere a un compuesto activo o una mezcla de compuestos activos en formulaciones plaguicidas, o a un ingrediente farmacéutico activo o una mezcla de ingredientes farmacéuticos activos. Éste puede también incluir sustancias con actividad biológica que no son típicamente consideradas como ingredientes activos, tales como fragancias, compuestos saborizantes , hormonas, homo, oligo-, o poli-ácidos nucleicos o péptidos, y similares.
Las clases ejemplares de ingredientes activos para la presente invención incluyen acaricidas, alguicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, miticidas, molusquicidas , nematicidas, rodenticidas , virucidas, alguicidas, repelentes de aves, perturbadores de la copulación, activadores de plantas, antialimentarios, atrayentes y repelentes de insectos.
Los ingredientes activos de los herbicidas pueden funcionar como inhibidores de la síntesis de aminoácidos, desintegradores de la membrana celular, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de pigmentos, inhibidores del crecimiento de plántulas, reguladores del crecimiento, inhibidores de la fotosíntesis.
Los ejemplos de los ingredientes activos como inhibidores de la síntesis de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, imazetapir (ácido 2 - [4 , 5 -dihidro-4 -metil-4- (1-metiletil) -5-oxo-lH-imidazol-2-il] -5-etil-3-piridincarboxílico) , tifensulfuron (ácido 3- [ [ [ [ (4-metoxi-6-metil-1, 3 , 5-triazin-2-il) amino] carbonilo] amino] sulfonil] -2-tiofencarboxílico) , tifensulfuron-metilo (3- [ [ [ [ (4-metoxi-6-metil-1, 3 , 5 -triazin-2 - il ) amino] carbonil] amino] sulfonil] -2-tiofencarboxilato de metilo) , glifosato (N- ( fosfonometil ) glicina) .
Los ejemplos de ingredientes activos como desintegradores de la membrana celular incluyen, pero no están limitados a, diquat (6 , 7-dihidrodipirido [1, 2 -a : 2 ' , 11 -c] pirazindiio) , paraquat (1,1' -dimetil-4 , 41 -bipiridinio) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la síntesis de lípidos incluyen, pero no están limitados a, clodinafop prbpargil ( (2R) -2- [4- [ (5-cloro-3- fluoro-2-piridinil) oxi] fenoxi] ropanoato de 2-propinilo) , tralcoxidim (2- [1- (etoxiimino) propil] -3-hidroxi-5- (2,4,6-trimetilfenil) -2-ciclohexen-l-ona) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de pigmento incluyen, pero no están limitados a, mesotriona (2- [4- (metilsulfonil ) -2-nitrobenzoil] -1, 3-ciclohexanodioná) , clomazona ( 2 - [ (2 -clorofenil ) metil] -4 , 4 -dimetil-3-isoxazolidinona) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de crecimiento de plántulas incluyen, pero no están limitados a, metolaclor ( 2 -cloro-N- (2-etil-6-metilfenil) -N- (2-metoxi-l-metiletil) acetamida) , triflualina (2, 6-dinitro-N,N-dipropil-4- (trifluorometil ) bencenamina) , diflufenzopir (ácido 2- [1- [ [ [ (3 , 5-difluorofenil) amino] carbonil] hidrazono] etil] -3 -piridincarboxílico) .
Los ejemplos de ingredientes activos como reguladores del crecimiento incluyen, pero no están limitados a, 2,4-D (ácido 2, 4 -diclorofenoxi ) acético, dicamba (ácido 3 , 6-dicloro-2-metoxibenzoico) , MCPA (ácido (4-cloro-2-metilfenoxi) acético) , picloram (ácido 4 -amino-3 , 5 , 6 -tricloro-2-piridincarboxílico) , triclopir (ácido [ (3 , 5, 6-tricloro-2-piridinil) oxi] acético) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la fotosíntesis incluyen, pero no están limitados a, atrazina (6-cloro-N-etil-N- (1-metiletil) -1, 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina) , metribuzina (4-amino-6- (1 , 1-dimetiletil) -3 - (metiltio) -1,2, 4 -triazin-5 (4H) -ona) , bromacil (5-bromo-6-metil-3- (1-metilpropil) -2 , 4 (1H, 3H) -pirimidindiona) , tebutiuron (N- [5- (1, 1-dimetiletil) -1, 3 , -tiadiazol -2 - il] -N, N-dimetilurea) , propanil (N-(3,4-diclorofenil) propanamida) , bentazon (2,2-dióxido de 3-(l-metiletil) -1H-2, 1, 3 -benzotiadiazin-4 (3H) -ona) , bromoxinil ( 3 , 5 -dibromo-4 -hidroxibenzonitrilo) , piridato (S-octil-carbonotioato de 0- (6-cloro-3-fenil-4-piridazinilo) ) .
Los ingredientes activos de insecticidas pueden funcionar como inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas de los canales de cloruro de compuerta de entrada de GABA, moduladores de los canales de cloro, agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, activadores de los canales de cloruro, miméticos de hormonas juveniles, inhibidores no específicos (sitios múltiples) , bloqueadores selectivos de la alimentación de homopteran, inhibidores de crecimiento de ácaros, inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial , desacopladores de la fosforilación oxidativa vía la perturbación de gradiente de protones, bloqueadores dé los canales de receptores nicotínicos de acetilcolina, inhibidores de la biosíntesis de quitina (tipo 0 y 1) , perturbador de la muda, agonistas del receptor de ecdisona, agonistas del receptor de octopamina, inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial I, inhibidores del transporte de electrones mitocondrial III, inhibidores del transporte de electrones mitocondrial IV, bloqueadores de los canales de sodio dependientes del voltaje, inhibidores de la acetil-CoA-carboxilasa, moduladores del receptor de rianodina.
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen, pero no están limitados a, carbamatos (por ejemplo carbofuran (metilcarbamato de 2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetil-7-benzofuranilo) , carbosulfan [ (dibutilamino) tio] metilcarbamato) de (2,3-dihidro-2 , 2 -dimetil -7 -benzofuranil ) y compuestos químicos de organofosfatos (por ejemplo clorpirifos-metilo ( fosforotioato de O, O-dimetil-O- (3,5, 6-tricloro-2-piridinilo) ) ) .
Los ejemplos de ingredientes activos como antagonistas de los canales de cloruro de entrada de GABA incluyen, pero no están limitados a, clordano (1,2,4,5,6,7,8 , 8-octacloro-2 , 3 , 3a, 4 , 7 , 7a-hexahidro-4 , 7-metano-lH-indeno) , endosulfan (3-óxido de 6,7,8,9,10,10-hexacloro-1 , 5 , 5a, 6 , 9 , 9a-hexahidro-6 , 9-metano-2 ,4,3-benzodioxatiepina) , etiprol (5-amino-l- [2 , 6-dicloro-4- (trifluorometil) fenil] -4- (etilsulfinil) -lH-pirazol-3-carbonitrilo) , fipronil (5-amino-l- [2 , 6-dicloro-4- (trifluorometil) fenil] -4- [ (trifluorometil) sulfinil] -1H-pirazol-3 -carbonitrilo) .
Los ejemplos de ingredientes activos como moduladores de los canales de sodio incluyen, pero no están limitados a, DDT ( 1 , 11 - (2 , 2 , 2 -tricloroetiliden) bis [4 -clorobenceno] ) , metoxiclor (1,1'- (2,2,2-tricloroetiliden) bis [4 -metoxibenceno] ) , compuestos de piretrina (por ejemplo biféntrina ( (IR, 3R) -rel-3- [ (1Z) -2-cloro-3 , 3 , 3 -trifluoro- 1-propenil] -2,2-dimetilciclopropancarboxilato de (2 -metil [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il)metilo), lambda-cihalotrina ( (1S, 3S) -rel-3- [ (1Z) -2-cloro-3,3, 3-trifluoro-l-propenil] -2 , 2 -dimetilciclopropancarboxilato de (R) -ciano (3-fenoxifenil) metilo) , piretrinas ( (IR, 3R) -2 , 2 -dimetil-3- (2-metilprop-l-enil) ciclopropancarboxilato de (RS) -3-alil-2-metil-4-oxociclopent-2-enilo) , tetrametrina (2,2-dimetil-3- (2-metil-l-propenil) ciclopropancarboxilato de (1, 3 , 4 , 5 , 6, 7-hexahidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) metilo) .
Los ejemplos de ingredientes activos como agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina incluyen, pero no están limitados a, nicotina y neonicotinoides (por ejemplo acetamiprid, imidacloprid, tiametoxam) .
Los ejemplos de ingredientes activos como activadores de los canales de cloro incluyen, pero no están limitados a, milbemicinas (por ejemplo milbemectina (mezcla de (6R, 25R) -5-0-desmetil-28-desoxi-6 , 28-epoxi-25-etilmilbemicina B con (6R, 25R) -5-0-desmetil-28-desoxi-6 , 28-epoxi-25-metilmilbemicina B) y avermectinas (por ejemplo abamectina (mezcla de 80% de 2 , 6-didesoxi -4 -O- (2 , 6 -didesoxi -3 -O-metil-a-L-arabino-hexopiranosil ) -3-O-metil -a-L-arabino-hexopiranósido de (2aE,4H,8E)- (5'S.6S,6'R,7S, 11R, 13S , 15S , 17aR, 20R, 20aR, 20bS) -6 ' - [ (S) -sec-butil] -51 , 6 , 6' ,7, 10, 11, 14 ,15, 17a, 20, 20a, 20b-dodecahidro-20 , 20b-dihidroxi-5 ',6,8, 19-tetrametil-17-oxoespiro [11,15-metano-2H, 13H, 17H-furo [4,3,2-pq] [2,6] benzodioxaciclooctadecin-13 , 21 - [H] piran] -7-ilo y 20% de 2 , 6 -didesoxi-4-O- (2 , 6 -didesoxi -3 -O-metil-o¡-L-arabino-hexopiranosil) -3-0-metil-a-L-arabino-hexopiranósido de (2aE,4E, 8E) - (51 S , 6S , 61 R, 7S , 11R13S , 15S , 17aR, 20R, 20aR, 20bS) -5' ,6,6' ,7, 10, 11, 14, 15, 17a, 20 , 20a, 20b-dodecahidro-20 , 20b-dihidroxi-61 -isopropil-5 ' ,6,8, 19-tetrametil-17-oxoespiro [11, 15-metano-2H, 13H, 17H-furo [4,3,2-pq] [2 , 6] benzodioxaciclooctadecin- 13 , 21 - [2H] piran] -7-ilo, ó avermectina Bl) , benzoato de emamectina (benzoato de (4'R)-41 -desoxi-4 '- (metilamino) avermectina Bl (sal)).
Los .ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la APT-sintasa mitocondrial incluyen, pero no están limitados a, diafentiuron (N- [2 , 6-bis (1-metiletil) -4-fenoxifenil] -N- (1, 1-dimetiletil) tiourea) , propargita (2-propinil sulfito de 2- [4- (1,1-dimetiletil) fenoxi] ciclohexilo) , tetradifon (1, 2, 4-tricloro-5 - [ (4 -clorofenil ) sulfonil] benceno) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la biosíntesis de quitina (tipo 0) incluyen, pero no están limitados a, benzoilureas (por ejemplo bistrifluron (N- [ [ [2 -cloro-3 , 5-bis (trifluorometil ) fenil] aminó] carbonil] -2,6-difluorobenzamida) , diflubenzuron (N-[[(4-clorofenil) amino] carbonil] -2 , 6-difluorobenzamida) , teflubenzuron (N- [ [ (3 , 5-dicloro-2 , 4-difluorofenil) amino] carbonil] -2 , 6 -difluorobenzamida) .
Los ejemplos de ingredientes activos como inhibidores de la acetil-CoA-carboxilasa incluyen, pero no están limitados a, derivados del ácido tetrónico y tetrámico (por ejemplo espirodiclofen (2 , 2 -dimetilbutanoato de 3- (2,4-diclorofenil ) -2-oxo-l-oxaespiro [4.5] dec-3-en-4-ilo) ) .
Los ingredientes activos de los fungicidas pueden dirigirse a la síntesis de los ácidos nucleicos, a la mitosis y a la división celular, la respiración, la síntesis e proteínas, la transducción de señales, la síntesis de lípidos y de membrana, la biosíntesis de esterol en las membranas, la síntesis de glucano, la inducción de defensa de la planta hospedera, actividad por contacto de sitios múltiples, y otro modo de acción desconocido.
Los ejemplos de ingrediéntes activos dirigidos a la síntesis de ácidos nucleicos incluyen, pero no están limitados a, acilalaninas (por ejemplo metalxil-M (N-(2,6-dimetilfenil) -N- (metoxiacetil ) -D-alaninato de metilo) ) , isotiazolonas (por ejemplo octilinona (2 -octil-3 (2H) -isotiazolona) ) .
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la mitosis y a la división celular incluyen, pero no están limitados a, bencimidazoles (por ejemplo tiabendazol (2- (4-tiazolil) -lH-bencimidazol) ) , tiofanatos (por ejemplo tiofanato-metilo ([1,2-fenilenbis ( iminocarbonotioil ) ] bis [carbamato de dimetilo])), toluamidas (por ejemplo zoxamida (3 , 5-dicloro-N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4 -métilbenzamida) ) , piridinilmetil-benzamidas (por ejemplo fluopicólido (2 , 6-dicloro-N- [ [3-cloro-5- (trifluorometil) -2-piridinil] metil] benzamida) ) .
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la respiración incluyen, pero no están limitados a, compuestos de carboxamida (por ejemplo flutolanil (N- [3- (1-metiletoxi) fenil] -2- (trifluorometil) benzamida) , carboxina (5, 6-dihidro-2-metil-N-fenil-1, 4 -oxatiin-3 -carboxamida) ) , compuestos de estrobilurina (por ejemplo azoxistrobina ( (aE) -2- [ [6- (2 -cianofenoxi) -4 -pirimidinil] oxi] - o¡ - (metoximetilen) bencenacetato de metilo), piraclostrobina ( [2- [ [ [1- (4-clorofenil) -l-pirazol-3 -il] oxi] metil] fenil] metoxicarbamato de metilo), trifloxistrobina ( ( E) -a- (metoxiimino) -2- [ [ [ [ (1E) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etilideñ] amino] oxi] metil] bencenacetato de metilo) , fluoxastrobina (Ó-metiloxima de la (1E) - [2- [ [6- (2-clorofenoxi) -5-fluoro-4 -pirimidinil] oxi] fenil] (5, 6-dihidro-1 , 4 , 2 -dioxazin-3 -il ) metanona) ) .
Los ejemplos de ingredientes activos dirigidos a la actividad por contacto de sitios múltiples incluyen, pero no están limitados a, compuestos de ditiocarbamato (por ejemplo tiram (diamida tetrametiltioperoxidicarbónica) ) , compuestos de ftalimida (por ejemplo captan (3a, 4 , 7 , 7a-tetrahidro-2-[ (triclorometil) tio] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona) ) , compuestos de cloronitrilo (por ejemplo clorotalonil (2,4,5,6-tetracloro- 1 , 3 -bencendicarbonitrilo) ) .
Como se utiliza en la presente, el término "polielectrolitos " se refiere a los polímeros que contienen grupos ionizados o ionizables. Los grupos ionizados o ionizables pueden ser ya sea catiónicos, aniónicos, o anfotéricos. Los grupos catiónicos preferidos son los grupos amino o amonio cuaternario, mientras que los grupos aniónicos preferidos son carboxilato, sulfonato y fosfatos. Los polielectrolitos pueden ser homopolímeros , copolímeros (aleatorios, alternados, de injerto o en bloque). Éstos pueden ser sintetizados o ser de origen natural, y pueden ser lineales, ramificados, hiper-ramificados o dendriméricos . Para los polímeros catiónicos, los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, poli (alilamina) , poli (etilenimina) (PEI), poli (cloruro de dialildimetilamonio) (PDDA) , poli ( lisina) , quitosano o una mezcla de cualquiera de los polímeros policatiónicos . Para los polímeros aniónicos, los ejemplos incluyen, pero no están limitados, a, poli (ácido acrílico) (PAA) , poli (ácido metacrílico) (PMA) , poli (ácido estirensulfónico) (PSS) , poli (ácido glutámico) , ácido algínico, carboximetilcelulosa (CMC) , ácido húmico, o una mezcla de polímeros polianiónicos .
Como se utiliza en la presente, el término "medio" se refiere a un solvente , (o una mezcla de solventes) utilizado para formar una solución polimérica. Los solventes pueden ser homogéneos o heterogéneos, pero no están limitados a, agua, orgánico, perfluorados , líquidos iónicos o dióxido de carbono líquido (C02) , o una mezcla de solventes, entre otros. En diversas modalidades, el solvente es agua.
Composiciones En un aspecto, la presente invención proporciona las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos. La Figura 1 ilustra una composición ejemplar de nanopartícula-ingrediente activo. El compuesto de nanopartícula polimérica- ingrediente activo puede tener características físicas y químicas mejoradas que no son encontradas en los componentes solos. Por ejemplo, las nanopartículas poliméricas pueden mejorar la solubilidad en agua del ingrediente activo sin afectar la eficacia del ingrediente activo. En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas pueden incrementar o disminuir la movilidad en suelo del ingrediente activo en comparación al ingrediente activo por si mismo, o como en las formulaciones típicas de los ingredientes activos. En algunas modalidades, la nanopartículas poliméricas pueden ser utilizadas para controlar la movilidad en suelo hacia una región dirigida del suelo. Varios ingredientes activos, mientras que en general son efectivos para su uso indicado, sufren de ineficiencias en uso debido a la baja solubilidad en agua, dispersión en las hojas (o humectabilidad sobre la superficie de las hojas) , penetración de la cutícula o en general pobre translocación a través de la planta. Esto requiere el uso de compuestos adicionales en la formulación y de más altas concentraciones del ingrediente activo. Las formulaciones del ingrediente activo utilizan típicamente tensioactivos (por ejemplo, etoxilatos de amina) y solventes orgánicos para superar estos problemas, no obstante, estos tensioactivos y solventes orgánicos pueden tener consecuencias toxicológicas , ambientales u' otras consecuencias negativas. Las nanopartículas poliméricas que comprenden los ingredientes activos en esta invención pueden reducir o incluso eliminar la necesidad para los tensioactivos, solventes orgánicos, y disminuye los requerimientos de concentración del ingrediente activo mientras mantienen el nivel de eficacia similar.
Las nanopartículas poliméricas pueden comprender polielectrolitos y pueden ser preparados de acuerdo a los métodos de la presente invención. Las nanopartículas poliméricas pueden comprender una o más moléculas poliméricas, las cuales pueden ser del mismo tipo de polímero o de diferentes polímeros. El peso molecular del polímero o de los polímeros en la nanopartícula polimérica puede estar aproximadamente entre 100,000 y 250,000 Daltones, aproximadamente mayor de 250,000 Daltones, aproximadamente entre 5,000 y 100,000 Daltones, o aproximadamente menor de 5,000 Daltones. Si se utilizan múltiples polímeros, éstos pueden ser no similares en peso molecular; como un ejemplo, la nanopartícula polimérica puede comprender polímeros de alto peso molecular y de bajo peso molecular de poli (ácido acrílico) .
La diferencia en peso molecular puede ser efectiva si el polímero de bajo peso molecular y el polímero de alto peso molecular tienen grupos funcionales complementarios; por ejemplo la habilidad para participar en la química "Click" como se describe más adelante. En este caso, el polímero de bajo peso molecular está actuando como un reticulador del polímero de alto peso molecular en la nanopartícula.
Las nanopartículas poliméricas pueden ser reticuladas, ya sea químicamente o con luz o con irradiación de partículas (por ejemplo irradiación gamma) . La densidad de la reticulación puede ser modificada para controlar el transporte del material desde el interior de la nanopartícula polimérica hacia el ambiente de la nanopartícula. La nanopartícula polimérica puede comprender cavidades discretas en su interior, o puede ser una red porosa. En diversas modalidades, la nanopartícula tiene un diámetro medio en uno o más de los intervalos de : aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10 nm; aproximadamente 10 nm a aproximadamente 30 nm; aproximadamente 15 nm a aproximadamente 50 nm; y aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 nm; aproximadamente 100 nm a aproximadamente 300 nm) . Se debe entender que el término "diámetro medio" no pretende implicar alguna clase de simetría específica (por ejemplo, esférica, elipsoidal, etc.) de una nanopartícula compuesta. Más bien, la nanopartícula podría ser altamente irregular y asimétrica.
La nanopartícula polimérica puede comprender regiones hidrofílicas (ionizadas, ionizables, o polares no cargadas) e hidrofóbicas . Si la nanopartícula polimérica comprende un polielectrolito en un solvente polar o hidrofílico, el polielectrolito puede organizarse a si mismo de modo que su superficie es enriquecida con grupos ionizados o ionizables y su interior está enriquecido con grupos hidrofóbicos . Esto puede ocurrir en solventes relativamente hidrofílieos o polares. En solventes hidrofóbicos , puede ocurrir el proceso inverso es decir, que el polielectrolito puede organizarse por si mismo de modo que su superficie es enriquecida con grupos hidrofóbicos y su interior está enriquecido con grupos ionizados o ionizables . Este efecto puede ser aumentado por la elección apropiada de polielectrolitos con regiones hidrofílicas e hidrofóbicas : éste puede ser también aumentado por la modificación del polielectrolito por ejemplo, agregando regiones hidrofóbicas al polielectrolito.
La modificación del polímero puede ser realizada por diversos métodos incluyendo conjugación, copolimerización, injerto y polimerización, o mediante exposición a radicales libres. La modificación puede ser diseñada antes, durante o después de la preparación de las nanopartículas poliméricas. Un ejemplo de modificación de polímero durante la preparación de las nanopartículas poliméricas involucra el poli (ácido acrílico) . Bajo condiciones apropiadas, el poli (ácido acrílico) que es expuesto a UV descarboxilará algunos de sus grupos ácidos, con lo cual se incrementa la hidrofobicidad del sistema. Puede ser utilizado un tratamiento similar con otros tipos de polímeros. La modificación del polímero puede ser observada utilizando titulación, espectroscopia o resonancia magnética nuclear (RMN) bajo condiciones adecuadas. La modificación del polímero puede ser también observada utilizando cromatografía de exclusión de tamaño o de afinidad. Las regiones hidrofóbicas e hidrofílicas de la nanopartícula polimérica pueden ser observadas utilizando efectos de solvente. Si la nanopartícula es dispersable en un' primer solvente polar tal como agua, es claro que éste debe tener hidrofilicidad superficial expuesta. Esto puede ser también averiguado utilizando análisis de carga superficial tal como una medición del potencial ze a. Es también posible hinchar el polímero a través de la adición de un segundo solvente miscible, parcialmente miscible o no miscible que es más hidrofóbico que el primer solvente polar, esto demuestra la existencia de hidrofobicidad en el interior de la nanopartícula. El hinchamiento puede ser observado a través de un cambio en el tamaño de partícula observado utilizando dispersión de luz o mediante desaparición de una segunda fase solvente no miscible debido a la división del solvente dentro de la nanopartícula. El experimento inverso con un primer solvente hidrofóbico y un segundó solvente hidrofóbico puede ser utilizado para observar el enriquecimiento en los grupos hidrofóbicos sobre la superficie de la nanopartícula y los grupos hidrofílicos en el interior de la nanopartícula.
La nanopartícula polimérica de la presente invención comprende ingredientes activos. Los ingredientes activos puederi : ser covalentemente enlazados al polímero o físicamente asociados con el; polímero. Un método ejemplar para producir la nanopartícula polimérica que contiene ingredientes activos químicamente enlazados al polímero, ha sido descrito más adelante en esta especificación. Los ingredientes activos pueden también ser física o químicamente asociados con el polímero de la nanopartícula polimérica de una manera no covalente. Si la nanopartícula polimérica comprende múltiples polímeros, los ingredientes activos pueden ser física o químicamente asociados con uno o múltiples polímeros en las nanopartículas poliméricas. La asociación física es definida por interacciones no covalentes tales como interacciones . carga-carga, interacciones hidrofóbicas , enmarañamiento de cadena polimérica, intéracciones de pares de afinidad, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der aals, o interacciones iónicas.
Alternativamente, puede existir poca interacción entre el ingrediente activo y la nanopartícula polimérica, pero el ingrediente activo puede ser atrapado dentro o asociado con la nanopartícula polimérica debido a que éste está físicamente excluido (por ejemplo estéricamente) de escapar de la nanopartícula polimérica. El ingrediente activo puede estar principalmente en el interior de la nanopartícula polimérica, sobre la superficie de la nanopartícula polimérica, o a todo lo largo de la nanopartícula polimérica. Si la nanopartícula polimérica tiene cavidades, el ingrediente activo puede estar principalmente dentro de las cavidades. Si la nanopartícula polimérica tiene regiones hidrofóbicas , el ingrediente activo puede estar asociado con las regiones hidrofóbicas o las regiones no hidrofóbicas, dependiendo de la identidad química del ingrediente activo.
La presente invención también proporciona las formulaciones de nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos. Las nanopartículas poliméricas que comprenden ingredientes activos de la presente invención pueden ser formuladas en una variedad de formas. En algunos casos, éstas pueden ser secadas en un sólido mediante liofilización, secado por rocío, secado en charola, secado al aire, secado a vacío u otros métodos de secado. Una vez secas, éstas pueden ser almacenadas por cierta longitud de tiempo y luego resuspendida en un solvente adecuado cuando necesitan ser utilizadas. En ciertas modalidades, el sólido seco puede ser granulado, hecho en comprimidos, para el manejo .
En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas que comprenden el ingrediente^ activo en un solvente, pueden ser formuladas en un gel . Esto puede ser realizado mediante la eliminación del solvente hasta que ocurre la gelificación . En algunas modalidades, este solvente es acuoso. Una vez que ocurre la gelificación, el gel resultante puede ser almacenado y distribuido directamente o redispersado en solvente por adición de solvente. En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas que comprenden los ingredientes activos pueden ser formuladas en una suspensión, dispersión o emulsión. Esto puede ser realizado utilizando técnicas de formulación estándares conocidas en la materia.
En algunas modalidades, la nanopartícula polimérica puede proporcionar solubilidad, dispersabilidad, estabilidad u otra funcionalidad mejorada al ingrediente activo asociado con ésta. Un ejemplo de esto podría ser cuando una nanopartícula polimérica basada en polielectrolito que comprende ingrediente activo es dispersada en un solvente acuoso. Si el ingrediente activo tiene una menor solubilidad que el polielectrolito, su asociación con la nanopartícula del polielectrolito puede incrementar su habilidad para ser disuelto o disperso en el solvente. Esto es particularmente benéfico para ingredientes activos pobremente solubles en agua donde una formulación o uso requieren solubilidad o dispersabilidad en agua incrementadas. En ciertos casos, debido a que la nanopartícula polimérica proporciona solubilidad, dispersabilidad, estabilidad u otra funcionalidad adicional al ingrediente activo, es posible reducir o eliminar el uso de ciertos aditivos de formulación tales como los excipientes, tensioactivos , dispersantes, o adyuvantes. En diversas modalidades, el sistema resultante no necesita ser adicionado con tensioactivo . Las nanopartículas poliméricas con las que está asociado el ingrediente activo pueden tener componentes tensioactivos aniónicos y no iónicos. Esto significará que las nanopartículas pueden tener excelente penetración a través de la cutícula de la hoja. Los tensioactivos con porciones poli (óxido de etileno) sintonizables pueden disminuir la cantidad de glifosato necesario para el control de hierbas sustancialmente . Esta eficacia incrementada puede surgir de la penetración mejorada de la cutícula debido a la hidratación incrementada y al movimiento incrementado (translocación) a través de la planta.
Además, la cantidad del ingrediente activo aplicado puede ser incrementada en aplicaciones de agua dura, particularmente para ingredientes activos cargados tales como glifosato. Esto es debido a que el ingrediente activo puede ser desactivado por iones de agua dura, de modo que necesita ser aplicado más ingrediente activo para tener la misma eficacia. Si' la nanopartícula polimérica tiene grupos ionizados o ionizables, éstos serán depuradores naturales de iones de agua dura. En diversas modalidades, en agua dura a 700 ppm éstos depurarán esencialmente todos los iones de agua dura a proporciones de aplicación típicas.
En algunas modalidades, las nanopartículas poliméricas que comprenden los ingredientes activos mejoran las características físicas y químicas de los ingredientes activos, incluyendo, por ejemplo la movilidad del suelo y la solubilidad en agua. En ciertas modalidades, las nanopartículas poliméricas que comprenden los ingredientes activos pueden incrementar la movilidad en suelo de los activos. La pobre movilidad en suero de los activos puede ser provocada por el enlace del ingrediente activo a una superficie del suelo o a los materiales orgánicos, o por difusión pobre del ingrediente activo debido a la pobre solubilidad en agua. Al proporcionar una nanopartícula polimérica que comprende el ingrediente activo, puede ser aumentada la movilidad en suelo. Si la nanopartícula polimérica que comprende el ingrediente activo es soluble o dispersable en agua, esto puede proporcionar difusión mejorada a través de una columna de suelo. Esto puede ser aumentado si la nanopartícula polimérica es estable y no se adhiere a la superficie de las partículas del suelo o al material orgánico en el suelo. Este efecto puede ser provocado por varios fenómenos, incluyendo la solubilidad en agua y la dispersabilidad incrementadas con relación al ingrediente activo sin las nanopartículas poliméricas, difusión incrementada a través de la columna del suelo debido al tamaño de partícula pequeño con relación a los poros en el suelo.
En ciertas modalidades, el enlace de la nanopartícula polimérica puede también ser sintonizado o modificado. Esto puede ser logrado mediante la modificación de la química superficial del polímero. El suelo contiene diferentes porciones cargadas, las cuales pueden incluir porciones negativas y positivas, dependiendo del suelo. La interacción de la nanopartícula polimérica con la superficie del suelo puede ser diseñada a la medida durante el uso de diferentes polielectrolitos o mezclas de polímeros. Al cambiar la composición del polímero de la nanopartícula, su afinidad por las superficies del suelo puede cambiar y de este modo cambiará la movilidad de la nanopartícula. Como un ejemplo, si el polímero comprende grupos con una alta afinidad para las superficies del suelo, esto puede ser modificado por ejemplo con un polímero tipo tensioactivo no iónico, que ayudará a disminuir su afinidad por las superficies del suelo. Alternativamente, si el polímero no comprende grupos como una alta afinidad por las superficies del suelo, pero se desea inmovilizar las nanopartículas en el suelo, estos polímeros pueden ser modificados con grupos con una alta afinidad por las superficies del suelo. Tales grupos pueden incluir, pero no están limitados a, aminas, amidas, amonios cuaternarios, o en ciertas condiciones carboxilos. Esto puede ser también logrado por la provisión de una nanopartícula polimérica que comprende el ingrediente activo que tiene ya grupos químicos con una alta afinidad por las superficies del suelo.
Las nanopartículas poliméricas con el ingrediente activo pueden también ser manipuladas para tener liberación disparada, lenta o controlada del ingrediente activo. Si las nanopartículas poliméricas son formuladas en un solvente adecuado, la liberación del ingrediente activo a partir de las nanopartículas poliméricas puede ocurrir de varias formas. Primeramente, la liberación puede ser mediada por difusión. La velocidad de liberación mediada por difusión puede ser modificada mediante el incremento o disminución de la densidad de la reticulación de la nanopartícula polimérica. La velocidad puede también ser modificada dependiendo de la posición del ingrediente activo en la nanopartícula polimérica; es decir, si está principalmente en el interior de la nanopartícula polimérica, principalmente sobre la superficie de la nanopartícula polimérica, o disperso a todo lo largo de la nanopartícula polimérica.
En ciertas modalidades, si existe ingrediente activo sobre la superficie de la nanopartícula polimérica y en el interior de la nanopartícula polimérica, la liberación puede tener dos etapas; una liberación de "explosión" asociada con la liberación del ingrediente activo sobre la superficie de la nanopartícula polimérica, seguido por una liberación mediada por difusión, más lenta, del ingrediente activo desde el interior de la nanopartícula. Las velocidades de liberación dependerán también de si el ingrediente activo tiene una afinidad química o bien la asociación por el polímero o polímeros que comprenden la nanopartícula polimérica. La afinidad o asociación química más fuerte entre el ingrediente activo y las nanopartículas poliméricas indica liberación más lenta del ingrediente activo desde las nanopartículas poliméricas, o viceversa. Por lo tanto, las nanopartículas poliméricas con hidrofobicidad variada pueden ser diseñadas por modificaciones químicas para cumplir el requerimiento de carga de los ingredientes activos con diferente hidrofobicidad basada en el principio de "lo similar disuelve a lo similar" .
En algunos, casos, la liberación de las nanopartículas puede ser disparada. Los mecanismo de disparo pueden incluir, pero no están limitados a, cambios en el pH, condiciones del solvente, adición o eliminación de sal, cambios en la temperatura, cambios en la presión osmótica o barométrica, presencia de luz, o adición de agentes de degradación de polímeros como enzimas, bacterias, y radicales libres. Como un ejemplo, si la nanopartícula polimérica comprende un poliácido, y el pH del ambiente de la nanopartícula cambia, el poliácido puede cambiar de su estado protonado a su estado no protonado o viceversa. Esto puede modificar la afinidad del ingrediente activo asociado con la nanopartícula polimérica con el polímero. Si la afinidad disminuye, esto : puede conducir a liberación disparada del ingrediente activo. Los cambios en la concentración de la sal o de iones vecinos así como los cambios en la temperatura circunvecina y en la presión pueden provocar la reorganización del polímero que comprende la nanopartícula . La reorganización del polímero puede desplazar el ingrediente activo asociado hacia el exterior de la nanopartícula . La exposición de las nanopartículas a la luz (por ejemplo, radiación UV) u otros agentes de degradación de polímeros como enzimas y radicales libres, pueden iniciar la liberación del ingrediente activo a través de la degradación del polímero. La liberación del ingrediente activo desde las nanopartículas pueden ser observadas por medición de la cantidad del ingrediente activo asociado con la nanopartícula y comparándola a la cantidad de ingrediente activo "libre" en el ambiente de las nanopartículas . Esto puede ser realizado al muestrear separadamente las nanopartículas y su ambiente; por ejemplo, al separar las nanopartículas mediante, por ejemplo filtración en membrana y luego midiendo el ingrediente activo en cada fracción mediante HPLC o espectroscopia de UV. Un método para hacer esto comprende el uso de una cápsula de filtración de flujo tangencial, como se describe en los ejemplos. En algunos casos, el ingrediente activo asociado con las nanopartículas necesitará ser extraído por adición de solvente.
Colapso del Polímero La conformación de un polímero en solución es dictada por diversas condiciones de la solución, incluyendo su interacción con el solvente, su concentración, y la concentración de otras especies que pueden estar presentes. El polímero puede sufrir cambios conformacionales dependiendo del pH, la fuerza iónica, los agentes de reticulación, la temperatura y la concentración. Para los polielectrolitos , a una alta densidad de carga, por ejemplo, cuando las unidades "monoméricas" del polímero son completamente cargadas, es adoptada una conformación extendida debida a la repulsión electrostática entre unidades monoméricas similarmente cargadas. La disminución de la densidad de carga del polímero ya sea a través de la adición de sales o un cambo de pH, puede dar como resultado una transición de las cadenas poliméricas extendidas a una conformación globular más apretadamente empaquetada, por ejemplo, colapsada. La transición de colapso es impulsada por interacciones atractivas entre los segmentos poliméricos que superan las fuerzas de repulsión electrostáticas a densidades de cargas suficientemente pequeñas. Una transición similar puede ser inducida mediante el cambio del ambiente del solvente del polímero. Este polímero colapsado por si mismo de dimensiones nanoescalares y es, por si mismo una nanopartícula . Las transiciones de colapso similares pueden ser impulsadas por polímeros sin carga utilizando cambios en la condición de la solución por ejemplo, para polímeros con bajas temperaturas de solución crítica tales como la poli- (n-isopropilacrilamida) ("NIPAM"). Alternativamente, el colapso de un polímero no cargado, puede ser provocado por la adición de un no solvente bajo condiciones apropiadas. En esta especificación en las reivindicaciones, el término "polímero colapsado" se refiere a una forma aproximadamente globular, en general como un esferoide, pero también como una conformación alargada o multi-lobulada, de un copolímero colapsado que tiene dimensiones nanométricas . Esta conformación colapsada puede ser hecha permanente mediante reticulación intra-partículas . La química de reticulación incluye la formación de puentes de hidrógeno, la reacción química para formar nuevos enlaces, o la coordinación con iones multivalentes . Los reticuladores pueden ser agregados después de que el polímero es colapsado.
Conjugación Una fracción de los grupos funcionales de un polímero tal como un polielectrolito puede ser utilizada para la conjugación o puede ser convertida a otros grupos funcionales. Estos grupos funcionales pueden ser utilizados para, por ejemplo, la reticulación, los sitios de enlace, la polimerización, la estabilización intra- e inter-partículas entre otros usos. Por ejemplo, una molécula bifuncional, el metacrilato de 2 -hidroxietilo (HEMA) que contiene un grupo alcohol y un grupo metacrilato latente, pueden hacerse reaccionar con un grupo ácido carboxílico de poli (ácido acrílico) (PAA) a través de formación de enlace éster, convirtiendo el grupo ácido carboxílico a un grupo metacrilato. El grupo metacrilato puede ser reticulado cuando se expone a radiación UV o a una temperatura elevada. Como resultado, un número de grupos metacrilato enlazados a lo largo de la cadena de PAA puede ser diseñado y de este modo puede ser controlado el grado de reticulación. Otro ejemplo más, el cloruro de metacriloilo que contiene un cloruro de ácido y un grupo metacrilato latente se puede hacer reaccionar con un grupo amina de quitosano a través de la formación de enlace amida, convirtiendo el grupo amina a un grupo metacrilato. El grupo metacrilato puede ser reticulado cuando se expone a radiación UV o una temperatura elevada. Como resultado, un número de grupos metacrilato enlazados a lo largo de la cadena principal de quitosano puede ser diseñado y de este modo puede ser controlado el grado de reticulación.
Como otro ejemplo más, el poli (etilenglicol) terminado en metoxi (mPEG) que contiene un grupo alcohol terminal se puede hacer reaccionar con un grupo ácido carboxílico de poli (ácido acrílico) para formar un enlace éster, enlazando un mPEG sobre el polímero de PAA. Como resultado, un número de grupos mPEG enlazados a lo largo de una cadena polimérica pueden ser diseñados y controlados. Los polímeros modificados con mPEG tales como PAA tienen varias características.
Las nanopartículas formadas a partir de los polímeros modificados con mPEG pueden ser estabilizados mediante interacción electrostática a partir de grupos ácido carboxílico o la repulsión estérica a partir de los grupos PEG, o una combinación de ambos. Como otro ejemplo más, los grupos alilo, vinilo, estirilo, acrilato y metacrilato pueden ser conjugados a un polielectrolito para servir como porciones polimerizables. Los ejemplos de moléculas bifuncionales que son capaces de reaccionar con las moléculas de ácido carboxílico en polímeros aniónicos y que dejarán grupos polimerizables para la reticulación incluyen, pero no están limitados a, metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA"), acrilato de 2-hidroxietilo ("HEA"), N- (2-hidroxipropil) metacrilamida, clorhidrato de N- (2-aminopropil ) metacrilamida, clorhidrato de N- (2-aminoetil) metacrilamida, clorhidrato de 2-aminoetil-metacrilato, alilamina, alcohol alílico, éter monoalílico de 1 , 1 , 1-trimetilolpropano . Las moléculas de fármacos, los compuestos de ingrediente activo, o las biomoléculas pueden ser también conjugados a un polielectrolito para la distribución dirigida al objetivo. Las moléculas fluorescentes pueden ser también incorporadas sobre un polielectrolito para servir como sondas fluorescentes. Los grupos hidrofóbicos simples, tales como cadenas de alquilo cortas, pueden ser enlazadas a un polielectrolito para incrementar la sensibilidad al pH del polímero o por otras razones. Los grupos reactivos complementarios pueden ser también incorporados sobre la misma cadena polimérica o diferentes moléculas poliméricas para mejorar la reticulación. Una combinación de esas moléculas puede ser también incorporada sobre la misma cadena polimérica o diferentes moléculas de polímero, con moléculas individuales que sirven para diferentes propósitos. Por ejemplo, un grupo polimerizable , HEMA, y la molécula del ingrediente activo pueden ser modificadas para enlazarse sobre la misma cadena polimérica, mientras que los grupos HEMA son utilizados para la reticulación y los ingredientes activos son utilizados para aumentar la carga del ingrediente activo o para proporcionar actividad.
La conjugación puede ser realizada antes de o después de la preparación de las nanopartículas poliméricas. Reticulación En ciertas modalidades, se desea reticular las partículas poliméricas de la presente invención. La reticulación puede ser inducida por luz, temperatura, reactivos estequiométricos , o la presencia de un catalizador.
La reticulación puede ocurrir sobre la capa superficial o un sitio específico dentro de las nanopartículas colapsadas, o a través de la partícula completa. La reticulación inducida por luz puede ser disparada por UV y luz visible de diversas longitudes de onda, en aire o bajo un ambiente inerte, con o son fotoiniciadores . Los ejemplos de fotoiniciadores que activan en la región de longitud de onda de UV incluyen, pero no están limitados a, óxido de fenil-bis (2 , 4 , 6-trimetilbenzoil) -fosfina (IRGACURE 819, Ciba Corporation), acetofenona, y benzofenonas tales como 2-hidroxi-2-metilpropiofenona . Los ejemplos de fotoiniciadores que activan en la región de longitud de onda visible incluyen, pero no están limitados a, compuestos de bencilo y de benzoína, y canforquinona . La reacción de reticulación puede ser también inducida por la adición de un reticulador externo con o sin la presencia de un catalizador. Los ejemplos de reticuladores externos utilizados para reticular PAA, por ejemplo, incluyen, pero no están limitados a, alcohol bifuncional o polifuncional (por ejemplo etilenglicol , etilendioxi-bis (etilamina) , glicerol, polietilenglicol) , amina difuncional o polifuncional (por ejemplo, etilendiamina, JEFFAMINE® polieteraminas (Huntsman) , poli (etilenimina) ) . Los catalizadores son a menudo requeridos para esta reacción. Tales catalizadores incluyen, pero no están limitados a, compuestos de carbodiimida, por ejemplo, N- (clorhidrato de 3 -dimetilaminopropil) -N 1 -etilcarbodiimida) ("EDC"). Otros ejemplos de reticuladores químicos incluyen, pero no están limitados a, aziridinas difuncionales o polifuncionales (por ejemplo, XAMA-7, Bayer MaterialScience LLC) , epoxi difuncional o polif ncional , o iones divalentes o multivalentes .
Para mejor las reacciones de reticulación iniciadas por luz o calor, los grupos polimerizables pueden ser covalentemente enlazados a lo largo de una cadena del polielectrolito. Los métodos de enlace de los grupos polimerizables a una cadena de polielectrolito son bien conocidos. Los ejemplos de tales reacciones incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo esterificación, amidación, adición o reacciones de condensación. Los ejemplos de grupos polimerizables incluyen, pero no están limitados a, las porciones alilo, vinilo, estirilo, acrilato y metacrilato. Los ejemplos de moléculas que son capaces de reaccionar con las porciones ácido carboxílico en polímeros aniónicos y que dejarán grupos polimerizables para la reticulación incluyen, pero no están limitados a, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxietilo, N- (2-hidroxipropil) metacrilamida, clorhidrato de N- ( 2 -aminopropil ) metacrilamida, clorhidrato de N- (2-aminoetil)metacrilamida, clorhidrato de 2-aminoetil-metacrilato, alilamina, alcohol alílico, éter 1,1,1-trimetilolpropanmonoalilo .
En algunas modalidades, se utiliza un polielectrolito incorporado con pares complementarios reactivos. Estos grupos reactivos pueden ser activados y controlados bajo condiciones específicas. Después de la formación de las partículas poliméricas, estos grupos reactivos no reaccionan hasta que son agregados los catalizadores. Una reacción típica entre una azida y un grupo alquino es conocida como "reacción Click", y un sistema catalizador común para esta reacción es Cu (S04) /ascorbato de sodio. En ciertas modalidades, este tipo de reacción puede ser utilizado para la reticulación química.
En ciertas modalidades, un polielectrolito que contiene carboxilatos o aminas puede ser reticulado vía la química de carbodiimida utilizando un reticulador funcional de di -amina o dicarboxilo apropiado, y un agente de activación. Los agentes típicos utilizados para activar los grupos carboxilo hacia la formación de la amida incluyen, pero no están limitados a: clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, diciclohexilcarbpdiimida, N, ' -diisopropilcarbodiimida . Los reticuladores funcionales de di-amina incluyen, pero no están limitados a, etilendiamina, 0, 0' -bis (2-aminoetil) octadecaetilenglicol , PEG-diamina, 1 , 3 -diaminopropano, 2 , 21 (etilendioxi) bis (etilamina) , JEFFAMINE® polieteraminas (Huntsman) , poli (etilenimina) ) .
Formación de Partículas poliméricas mediante Colapso del polímero En diversos aspectos, la presente invención describe los métodos para producir nanopartículas poliméricas que incluyen ingredientes activos. En una modalidad, el polímero incluye un polielectrolito y la nanopartícula es denominada como una nanopartícula de polielectrolito. Las nanopartículas de polielectrolito que incluyen ingredientes activos pueden ser producidas en una variedad de formas. Como un ejemplo, los polielectrolitos podrían ser adsorbidos a los ingredientes activos utilizando por ejemplo micelas, coacervación, u otras tecnologías de formulación similares para producir nanopartículas de polielectrolito que incluye ingredientes activos.
En diversas modalidades, las nanopartículas de polielectrolito podrían ser también producidas utilizando el colapso de polielectrolito alrededor del ingrediente activo. Esto es mostrado en la Figura 2 . Para los polielectrolitos, a una alta densidad de carga, por ejemplo, cuando las unidades "monoméricas " del polímero son completamente cargadas, es adoptada una conformación extendida debido a la repulsión electrostática entre las unidades monoméricas similarmente cargadas. La disminución de la densidad de carga del polímero por adición de la sales puede dar como resultado una transición de las cadenas poliméricas extendidas a una conformación globular más apretadamente empaquetada, por ejemplo, colapsada. La transición de colapso es impulsada por las interacciones atractivas entre los segmentos poliméricos que superan las fuerzas de repulsión electrostáticas a densidades de cargas suficientemente pequeñas. Si se desea, en algunas modalidades, la conformación colapsada puede ser hecha permanente por reticulación del polímero. En una modalidad, una nanopartícula polimérica que incluye ingredientes activos puede ser producida utilizando un método que incluye los pasos de (a) disolver un polielectrolito dentro de una solución acuosa bajo condiciones de solución que hacen que se cargue y (b) agregando un ingrediente activo que está opuestamente cargado bajo estas condiciones. -Si se desea, la nanopartícula polimérica resultante asociada con el ingrediente activo puede ser inducida a formar reticulaciones intra-partículas para estabilizar los ingredientes activos asociados con las nanopartículas . El grado de reticulación puede ser utilizado para controlar la liberación de los ingredientes activos hacia el ambiente de las nanopartículas . En algunas modalidades, el agua puede ser parcialmente eliminada para proporcionar una dispersión concentrada o completamente eliminada para generar un sólido seco. En algunas modalidades, un segundo solvente puede ser agregado a la dispersión resultante para precipitar las nanopartículas que contienen los ingredientes activos. En algunos casos, el segundo solvente es un no solvente para las nanopartículas . ' Es también posible producir partículas poliméricas a partir del polielectrolito en otras formas. En algunas modalidades, esto incluye los pasos de (a) disolver un polímero en solución acuosa, (b) asociar un ingrediente activo con el polímero, y (c) provocar que el polímero se colapse. Si se desea, un ión metálico u otra especie puede ser utilizado en vez de un ingrediente activo. Como un ejemplo, si un ingrediente activo con una afinidad para el polímero es agregado antes del colapso, el material resultante será una nanopartícula polimérica que incluye un ingrediente activo. En modalidades adicionales, el agua puede ser parcialmente eliminada para proporcionar una dispersión concentrada o completamente eliminada para generar un sólido anhidro. En modalidades adicionales, puede ser agregado un segundo solvente a la dispersión resultante para precipitar las nanopartículas que contienen activos. En algunas modalidades, el segundo solvente es un no solvente para las nanopartículas.
Afinidades potenciales entre el polímero y las especies asociadas con el polímero pueden incluir cualesquiera grupos químicos que se encuentren que tienen afinidad uno con el otro. Estos pueden incluir interacciones específicas o no específicas. Las interacciones no específicas incluyen alteraciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones de van der waals, asociaciones hidrofóbicas-hidrofóbicas, apilamientos n-n. Las intenciones específicas pueden incluir interacciones nucleótidos-nucleótido, anticuerpo-antígeno, biotina-estreptavidina, o azúcar-azúcar, donde el polímero tiene la funcionalidad de un medio del par de afinidad y la especie (por ejemplo, el ingrediente activo) asociado con el polímero que tiene la otra mitad.
Los métodos potenciales para provocar que el polímero se colapse alrededor del ingrediente activo asociado o que va a ser asociado con el polímero (por ejemplo, el ingrediente activo) pueden incluir la disminución de la solubilidad del polímero en el solvente. En algunas modalidades, esto puede ser realizado mediante la adición de un no solvente para el polímero. Como un ejemplo, si el polímero es ácido poliacrílico y el solvente es agua, puede ser agregada una solución de etanol altamente salina para provocar que él polímero se condense en una conformación colapsada y se precipite de la solución. El producto resultante puede ser recuperado y resuspendido en agua. Otros métodos para provocar que el polímero se colapse incluye la modificación de la solubilidad por el cambio de la temperatura de la solución, por ejemplo, para sistemas con bajas temperaturas de solución críticas tales como poli- (n- isopropilacrilamida) (" IPAM"). Si el polímero es un polielectrolito, el polímero puede ser también inducido a colapsarse por la adición de sal o la modificación del pH después de que ha ocurrido la asociación entre el ingrediente activo y el polímero.
En diversas modalidades, puede ser utilizado un proceso similar para un ingrediente activo hidrofóbico que puede ser disuelto a un grado limitado en agua a una temperatura elevada, pero es relativamente insoluble a temperatura ambiente. En una modalidad, el método incluye los pasos de (a) saturar un ingrediente activo en agua a una temperatura elevada en presencia de un polímero y una sal, (b) enfriar la mezcla. Después de enfriar la mezcla, el ingrediente activo se precipitará y el polímero se colapsará alrededor del ingrediente activo debido a interacciones específicas y nó específicas entre el ingrediente activo y el polímero. Por ejemplo, el poli (sulfonato de sodio) y el clorotalonilo saturado (un fungicida) en solución, pueden ser mezclados a temperatura elevada en presencia de cloruro de sodio. Después de enfriar la mezcla a una temperatura más baja, ambas especies se precipitan, pero el poli ( sulfonato de sodio) puede precipitarse alrededor del clorotalonilo. Si se desea, la nanopartícula del ingrediente activo encapsulada en el polímero, resultante, puede ser inducida a formar reticulaciones intra-partículas para estabilizar los ingredientes activos dentro de las nanopartículas . El grado de reticulación puede ser utilizado para controlar la liberación de los ingredientes activos hacia el ambiente de las nanopartículas.
En algunas modalidades, un procedimiento para producir partículas poliméricas a partir de un polielectrolito modificado incluye los pasos de (a) conjugar los grupos hidrofóbicos a lo largo de una cadena de polielectrolito, (b) disolver el polielectrolito hidrofóbicamente modificado en una solución acuosa bajo condiciones en solución que lo hacen que se cargue, provocando que los grupos hidrofóbicos se asocien intramolecularménte , y (c) reticular el polímero. Cuando un polielectrolito es modificado con grupos hidrofóbicos, la transmisión de colapso es impulsada por las interacciones hidrofóbicas en la ausencia de la sal, como se muestra en la Figura 3.
El colapso puede ser monitorizado utilizando, por ejemplo, viscosimetría . Típicamente, las soluciones de los polímeros muestran una viscosidad más alta que aquella del solvente en el cual éstas son disueltas. Para los polielectrolitos en particular, la solución polimérica pre-colapso puede tener una viscosidad muy alta, con una consistencia de jarabe. Después de la formación de las nanopartículas encapsuladas en polímero de los ingredientes . activos utilizando el colapso, una muestra bien dispersa de las nanopartículas puede mostrar una viscosidad mucho más baja. Esta viscosidad disminuirá después e incluso durante el colapso, puede ser medida bajo condiciones apropiadas con un viscosímetro vibratorio o por ejemplo, un viscosímetro de Ostwald y otros métodos conocidos' en la técnica.
La formación de las nanopartículas puede ser demostrada utilizando dispersión de luz dinámica (DLS) , microscopía de fuerza atómica (AFM) o microscopía electrónica de transmisión (TEM) . En DLS, la formación de las nanopartículas es demostrada por una disminución en el tamaño de partícula promedio con relación ya sea al tamaño de partícula de una solución del ingrediente activo de la misma concentración, o bien el tamaño de partícula de una solución del encapsulante polimérico a la misma concentración. En TEM o AFM las nanopartículas pueden ser visualizadas directamente.
Si se desea, la naiiopartícula polimérica puede ser inducida a formar reticulaciones intra- o inter-partículas como se describió anteriormente. En ciertas modalidades, esta reticulación puede ser efectuada para estabilizar los ingredientes áctivos o especies opuestamente cargadas asociadas con la nanopartícula polimérica. El grado de reticulación puede ser utilizado para controlar la liberación de los ingredientes activos o las especies opuestamente cargadas dentro del ambiente de las nanopartículas .
Un sólido redispersable preparado de acuerdo a la presente invención puede ser redispersado a una concentración más alta que la solubilidad del ingrediente activo bajo ciertas condiciones. La capacidad de redispersibilidad de las nanopartículas encapsuladas con polímero puede ser determinada por una solubilidad del encapsulante polimérico. Como un ejemplo, si el encapsulante polimérico es altamente soluble en agua, las nanopartículas de los ingredientes activos encapsulados por ese polímero serán capaces de ser dispersadas en agua a una alta concentración, incluso si el ingrediente activo mismo no es altamente soluble. Esto puede ser observado por una falta de precipitación del ingrediente activo cuando es re-dispersado por arriba de su límite de solubilidad. Esta habilidad para re-dispersarse a una concentración más alta puede tener aplicabilidad en una variedad de formulaciones.
Formación de Partículas Poliméricas a partir de una Sal Metálica Inorgánica En algunas modalidades, una nanopartícula polimérica es formada sin un ingrediente activo asociado. El ingrediente activo es asociado con la nanopartícula después de que la nanopartícula es completamente formada. El paso de asociación puede ser logrado en varios métodos diferentes, cada uno involucrando diferentes pasos.
En una modalidad, el método de producción de las nanopartículas poliméricas incluye los pasos de (a) disolver un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones en solución que lo hacen que se cargue, (b) agregar una especie que está opuestamente cargada bajo estas condiciones, provocando que el polímero se colapse, (c) la reticulación, y (d) la eliminación de las especies opuestamente cargadas. Una modalidad esquemática de este método es mostrada en la Figura 4. Las nanopartículas poliméricas resultantes pueden tener una estructura hueca, cavidades o pueden ser una estructura de red porosa. Las nanopartículas poliméricas son capaces de ser cargadas con ingredientes activos. En ciertas modalidades, las especies opuestamente cargadas son un ión metálico, por ejemplo, proveniente de una sal metálica. Las nanopartículas poliméricas resultantes pueden ser reticuladas mediante cualquiera de los métodos anteriormente descritos.
Los ejemplos de sales metálicas inorgánicas incluyen, pero no están limitados a, las sales de metales alcalinos y alcalino térreos como NaCl, KC1 , KI , NaF, LiCl, LiBr, Lil, CsCl , Csl, MgCl2, MgBr, CaCl2. En ciertas modalidades, la sal metálica podría ser un nitrato, o una sal de cloruro de la serie de los metales de transición. Los ejemplos de sales de metales de transición, pero no están limitadas a Zn(N03)2, ZnCl2, FeCl2, FeCl3, Cu(N03)2. Otras sales metálicas pueden ser utilizadas también como el nitrato de aluminio, nitrato de bismuto, nitrato de cerio, nitrato de plomo. En otras modalidades, la sal puede ser la sal de nitrato, cloruro, yoduro, bromuro o fluoruro de amonio.
La eliminación de las especies opuestamente cargadas puede ser lograda por un ajuste del pH. Por ejemplo, si el polielectrolito tiene ácidos carboxílicos como sus grupos ionizables, las especies opuestamente cargadas pueden ser eliminadas mediante acidificación del sistema por adición de un ácido mineral u orgánico. Esto desplazará las especies opuestamente cargadas y protonará los ácidos carboxílicos. Pueden ser utilizados los métodos similares para las especies ionizables que son ácidos fuertes o débiles o bases fuertes o débiles.
La diálisis o los métodos similares de preparación de membrana pueden ser utilizados para reemplazar las especies cargadas con diferentes especies cargadas, que pueden ser más adecuadas para el intercambio o la carga del ingrediente activo. El grado de desplazamiento dependerá de la afinidad entre las especies opuestamente cargadas y los grupos ionizables, y también será dependiente de la facilidad de la ionización (por ejemplo, la fuerza o la debilidad del ácido o la base) del grupo ionizable.
El grado de desplazamiento también será dependiente del pH al que sea ajustada la solución. Por ejemplo, si el polímero es un poli (ácido acrílico) de alto peso molecular, la especie opuestamente cargada puede ser eliminada en gran medida en agua cuando el pH es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3.5, en ciertas modalidades aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.0, y puede también ser eliminada mediante diálisis contra agua a un valor de pH similar. En ciertas modalidades, la especie opuestamente cargada puede ser eliminada y reemplazada con una especie cargada más benigna que no previene la carga de la partícula polimérica con un ingrediente activo. Como un ejemplo, si se utiliza Fe (III) como el agente de colapso, la diálisis contra Na+ puede desplazar el Fe (III) y reemplazarlo con Na+ .
En algunas modalidades, el método para producir las nanopartículas poliméricas incluye los pasos de (a) disolver un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que lo hacen que se cargue, (b) agregar una especie que es opuestamente carga bajo estas condiciones, provocando que el polímero se colapse, (c) modificar las condiciones de solución para formar una nanopartícula insoluble a partir de la especie opuestamente cargada, (d) la reticulación, y (e) la modificación de las condiciones de solución para eliminar las nanopartículas. En ciertas modalidades las nanopartículas son hidróxidos, óxidos, carbonatos , u oxihidróxidos .
En ciertas modalidades, la especie opuestamente cargada es un ión metálico, por ejemplo, proveniente de una sal metálica, y el óxido es un hidróxido metálico, en cuyo caso el paso (c) puede ser logrado a través del ajuste en el pH . Si la especie opuestamente cargada es un ión metálico, ésta puede ser convertida a un hidróxido por ajuste del pH. El pH de la dispersión juega un papel crítico en la conversión de los iones metálicos a hidróxido metálico. Los iones metálicos pueden típicamente ser convertidos a hidróxido metálico al alcalinizar la solución, con el pH en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 14 (por ejemplo, de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 8.5; aproximadamente 8.5 a aproximadamente 10; aproximadamente 10 a aproximadamente 14. La conversión del hidróxido metálico a óxido metálico puede ser efectuada en una variedad de formas, incluyendo calentamiento por ejemplo para deshidratar el hidróxido, formando el óxido. Si la deshidratación es parcial, puede resultar un óxido/hidróxido mixto denominado como un oxihidróxido . Si el calentamiento es realizado en solución, la temperatura puede estar en el intervalo de 25-100°C; 50-100°C; ó 70-90°C. En algunas modalidades, el óxido puede estar formado a partir del hidróxido por recuperación de un sólido seco a partir de la solución que incluye las partículas poliméricas y el hidróxido y calentamiento. La temperatura de calentamiento debe ser lo suficientemente alta para provocar que el hidróxido se convierta al óxido, sin afectar de manera adversa al polímero por ejemplo, descomponiendo el polímero) . Los intervalos de temperatura dependerán del metal y del polímero, así como del resultado deseado. En algunas modalidades, el hidróxido, óxido, o el oxihidróxido metálico pueden ser formados mediante descomposición de un complejo. Como un ejemplo, puede ser utilizado del bisdactato de amonio) dihidróxido de titanio (IV) (TALH) como un precursor para la formación de Ti02 en solución acuosa. La descomposición de TALH bajo condiciones ácidas (pH 3) o básicas (pH 10) conduce a la formación de Ti02. Un ejemplo que ilustra la formación de las nanopartículas poliméricas a partir de las nanopartículas de óxido metálico se muestra en la Figura 6. Si la nanopartícula insoluble es un carbonato, ésta puede ser formada por adición de una sal de carbonato en el paso (c) , y puede ser retirada utilizando técnicas similares.
El paso (e) , la eliminación de la nanopartícula, puede ser lograda mediante el ajuste del pH a condiciones que podían conducir a la disolución de la nanopartícula en solución. El pH de la dispersión también juega un papel importante en la eliminación de la nanopartícula. Los hidróxidos metálicos se disuelven típicamente en agua con un pH ácido, que puede incluir un pH en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5; aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.0; a aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ; aproximadamente 2 a aproximadamente 5 ; ó aproximadamente 2 a aproximadamente 4. Los hidróxidos metálicos pueden ser también disueltos por diálisis contra agua a un valor de pH similar. Los óxidos, oxihidróxidos , o carbonatos pueden ser eliminados de una manera similar.
Formación de Partículas Poliméricas Utilizando Polielectrolitos Modificados Un polielectrolito modificado puede contener más de un tipo de grupo funcional a lo largo de la misma cadena principal polimérica, por ejemplo, los grupos polimerizables (HEMA) y las moléculas del ingrediente activo, o dos grupos funcionales de un par reactivo (alquino y azida para la reacción Click) , como se describió anteriormente. Además, una mezcla de dos polielectrolitos, cada uno conteniendo un grupo reactivo de un par reactivo, puede también producir partículas poliméricas, por ejemplo, PAA modificado con alquino y PAA modificado con azida. En una modalidad, los polielectrolitos modificados pueden producir partículas poliméricas. La Figura 3 ilustra los pasos para producir estas partículas. Estos pasos involucran (a) modificar PAA con, por ejemplo, HEMA, de acuerdo al procedimiento descrito previamente, generando un polímero sensible al pH, (b) disolver el PPA modificado por HEMA en agua a pH > 6 , (c) disminuir el pH (pH < 6) de la solución y (d) la reticulación. El tamaño promedio de las partículas poliméricas producidas a partir de este método están en el intervalo de 50 a 1000 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula puede ser controlado por el valor de pH. El tamaño grande ocurrió cuando el valor de pH está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 , y ocurrió un tamaño pequeño cuando el valor de pH está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 5.
Carga de Ingredientes Activos Las partículas poliméricas descritas en la presente invención pueden ser utilizadas para llevar los ingredientes activos. En una modalidad, un método para asociar los ingredientes activos con las partículas poliméricas incluye los pasos de (a) disolver los ingredientes activos y las partículas del polielectrolito en un solvente adecuado, (b) eliminar el solvente. Las partículas poliméricas resultantes con los ingredientes activos asociados pueden ser además procesadas mediante un método que incluye los pasos de (c) re-suspender las partículas en un solvente deseado bajo condiciones adecuadas, y opcionalmente (d) recuperar las partículas secas que contienen los ingredientes activos a partir del solvente. En algunas modalidades, puede existir una adición de un agente que pueda promover la asociación entre el ingrediente activo y la nanopartícula . Este agente puede ser un agente de reticulación, un agente de coordinación, o un agente que modifica la funcionalidad química del ingrediente activo o de la nanopartícula, incluyendo cambios en el pH que cambian la carga o el estado de protonación del ingrediente activo o de la nanopartícula .
En ciertas modalidades, el solvente adecuado del paso (a) es un solvente orgánico en el cual las partículas del polielectrolito y el ingrediente activo pueden ser disueltas. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen metanol, etanol y otros solventes hidrofílieos polares. En ciertas aplicaciones, donde el ingrediente activo se desea suspender en agua, el solvente en el paso (c) es un solvente o cosolvente acuoso. Las condiciones adecuadas para el paso (c) pueden incluir el ajuste de la temperatura, el pH, la fuerza iónica, u otras condiciones de solución para efectuar la re-suspensión de las partículas poliméricas con los ingredientes activos asociados.
Para partículas poliméricas basadas en carboxilo que contiene ingredientes activos, el pH puede ser ajustado entre aproximadamente 7.1 a aproximadamente 11, en algunos casos entre aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Para otros polielectrolitos , las condiciones adecuadas para re-suspender los solventes acuosos a menudo incluyen el ajuste del pH tal que suficientes de los grupos ionizables sobre los polímeros son ionizados para permitir re-suspenderse en el solvente. El paso (d) es opcionalmente utilizado si las partículas resultantes necesitan ser recuperadas como partículas secas, esto puéde ser efectuado utilizando liofilización o secado por rocío, secado con aire, secado a vacío, u otros procedimientos.
Las partículas poliméricas pueden ser obtenidas a partir de polielectrolitos no modificados o modificados, y preparados a partir de los procedimientos descritos. Éstos pueden contener iones metálicos, hidróxido metálico u óxido metálico. Su tamaño puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 nm. Éstos pueden incluir únicamente partículas poliméricas con un interior vacío o pueden incluir cavidades que pueden ser dinámicas. Pueden también ser porosas pero no tener cavidades discretas. Alternativamente, éstos pueden ser empaquetados de manera relativamente densa pero pueden ser hinchados o de otro modo absorben los ingredientes activos.
En algunas modalidades, se utiliza un procedimiento diferente para asociar las nanopartículas poliméricas con los ingredientes activos, incluyendo los pasos de (a) disolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente que contiene el ingrediente activo, (c) eliminar el segundo solvente. Un método alternativo incluye los pasos de (a) disolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente, (c) agregar el ingrediente activo, o alternativamente agregar el segundo solvente adicional que contiene el ingrediente activo, y (d) eliminar el segundo solvente. En ciertas modalidades, el primer solvente puede ser hidrofílico y el segundo solvente puede ser más hidrofóbico que el primer solvente. En ciertas modalidades, las características del primer solvente (temperatura, pH, etc.) pueden ser modificadas para hacer a las nanopartículas poliméricas más o menos hidrofílicas o en una conformación más extendida o colapsada. En ciertas modalidades, el primer solvente puede ser acuoso. En ciertas modalidades, el pH de un solvente acuoso puede ser ajustado de modo que las nanopartículas poliméricas con grupos ionizables son ionizadas. En ciertas modalidades, el pH de un solvente acuoso puede ser ajustado de modo que las nanopartículas poliméricas con grupos ionizables son no ionizadas. Como un ejemplo de esto, una nanopartícula polimérica con grupos carboxilo puede ser más susceptible al hinchamiento bajo condiciones de pH que tienen el grupo carboxilo en la forma ácida. En ciertas modalidades, las nanopartículas poliméricas pueden ser dispersadas en el primer solvente o únicamente parcialmente solubles. En ciertas modalidades, el segundo solvente puede ser eliminado utilizando evaporación, destilación, extracción, eliminación selectiva de solvente o diálisis. En ciertas modalidades, el segundo solvente tiene una presión de vapor más alta que el primer solvente. La cantidad de hinchamiento del polímero puede ser dependiente del tipo de nanopartícula polimérica. Por ejemplo, la tendencia de una nanopartícula polimérica hidrofílica a hincharse puede ser dependiente de las características del segundo solvente. En ciertas modalidades, una nanopartícula polimérica hidrofílica será más hinchable por un segundo solvente polar. En ciertas modalidades, una nanopartícula polimérica hidrofóbica será más hinchable por un solvente hidrofóbico. Es también posible aumentar el hinchamiento por inclusión de grupos químicos en el solvente y la nanopartícula polimérica que tienen una afinidad uno por el otro, por ejemplo, carboxilo y amina, ácido y base, etc. El hinchamiento de las nanopartículas poliméricas puede ser observado por cambios en el tamaño de las partículas, las cuales se miden por dispersión de luz, cromatografía, microscopía electrónica de transmisión criogénica, microscopía de fuerza atómica basada en solución. Alternativamente, el hinchamiento de las nanopartículas poliméricas por un segundo solvente no miscible puede ser observado por desaparición de una segunda fase de solvente observable, debido a la división del solvente en las nanopartículas poliméricas. El hinchamiento puede también ser observado por cambios en la viscosidad. El hinchamiento puede ser también observado pór espectroscopia. Como una modalidad ejemplar, si el solvente que posee los ingredientes activos imparte una firma espectral a los ingredientes activos, y esa firma espectral es modificada después de la incorporación con la nanopartícula polimérica, esto puede demostrar el .linchamiento y la incorporación del ingrediente activo. Una molécula que muestra estas características es el pireno, que cambia sus características de emisión dependiendo de la hidrofobicidad o de la hidrofílicidad de su microambiente .
Los ejemplos de segundos solventes orgánicos incluyen, pero no están limitados a, metanol , etanol, acetato de etilo, isopropanol, metoxipropanol , butanol, DMSO, dioxano, DMF, NMP, THF, acetona, diclorometano, tolueno, o una mezcla de dos o más de los mismos solventes. Algunos de estos solventes pueden ser eliminados mediante evaporación. En algunas modalidades, el primer solvente es miscible en el segundo solvente. En algunas modalidades, el primer solvente y el segundo solvente son parcialmente miscibles. En algunas modalidades, el primer solvente y el segundo solvente son no miscibles .
En algunas modalidades, se utiliza un procedimiento diferente para asociar las nanopartículas poliméricas con los ingredientes activos, incluyendo los pasos de (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer solvente adecuado, (b) agregar un segundo solvente, (c) eliminar el primer solvente.
Los ejemplos de primeros solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, metanol, etanol, isopropanol, metoxipropanol , butanol, DMSO, dioxano, DMF, NMP, THF, acetona, o una mezcla de dos o más de los mismos solventes. Estos solventes pueden ser eliminados mediante evaporación. En estas modalidades, el segundo solvente es miscible en el primer solvente, pero es un pobre solvente para los ingredientes activos. El segundo solvente puede ser acuoso .
Los ingredientes activos asociados con las nanopartículas poliméricas pueden ser dispersados a todo lo largo de la nanopartícula polimérica. Éstos pueden ser también enriquecidos en regiones de la nanopartícula polimérica, estando predominantemente sobre la superficie de la nanopartícula polimérica o predominantemente contenidos, dentro de la nanopartícula polimérica. Si la nanopartícula polimérica tiene una o más cavidades discretas, el ingrediente activo puede estar contenido dentro de las cavidades. Un diagrama que ilustra los diferentes métodos utilizados para cargar los ingredientes activos se muestra en la Figura 7.
Formación de los Agentes Activos de Superficie de los Ingredientes Activos En diversos aspectos, la presente invención también proporciona los métodos para producir un agente activo de superficie de un ingrediente activo (por ejemplo, activo de superficie, ingrediente activo) . Estos ingredientes activos de superficie pueden ser producidos en una variedad de medios. En una modalidad, esto podría incluir los pasos de (a) mezclar un ingrediente activo insoluble en agua que contiene un grupo funcional con un reactivo soluble en agua que contiene un grupo reactivo complementario (b) permitiendo que la reacción proceda hasta la terminación a temperatura ambiente o una temperatura elevada con eliminación de los productos colaterales si es necesario, y opcionalmente (c) eliminar el solvente orgánico si es aplicado. Si se desea, puede ser utilizado un catalizador para la reacción. Bajo ciertas condiciones, el agente activo de superficie de un ingrediente activo tiene propiedades activas como es producido. Bajo otras condiciones, el agente activo de superficie de un ingrediente activo es únicamente activado cuando existe una oportunidad en las condiciones de solución, tal como, por ejemplo, el pH, que pueda provocar la liberación del ingrediente activo desde el agente activo de superficie del ingrediente activo.
Los agentes activos de superficie de los ingredientes activos pueden proporcionar muchas funciones. Éstos pueden ayudar a incrementar la cantidad del ingrediente activo que puede ser cargada en una formulación dada. Éstos pueden también agregar la estabilidad a una formulación dada debido a sus características de agente activo de superficie. Éstos pueden también ser utilizados como precursores o monómeros para producir las partículas poliméricas que son cargadas con los ingredientes activos. Éstos pueden ser también utilizados para cargar múltiples ingredientes activos en una formulación, donde uno o ambos de los ingredientes activos son proporcionados como un ingrediente activo, activo de superficie.
En diversos aspectos, la presente invención proporciona los métodos para producir un agente activo de superficie del ingrediente activo. Estos ingredientes activos que son activos de superficie, pueden ser producidos en una variedad de medios, incluyendo reacción química entre un reactivo soluble en agua y el ingrediente activo insoluble en agua. En diversas modalidades, la reacción química entre un grupo funcional de un ingrediente activo insoluble en agua con un grupo complementario de un agente soluble en agua, puede ser utilizada. En diversas modalidades, la reacción química puede ser, pero no está limitada a, la esterificación.
Una reacción de esterificación une un grupo alcohol con un grupo ácido carboxílico, formando un enlace éster. Las condiciones de reacción de esterificación pueden ser a temperatura ambiente o una temperatura elevada, en presencia o ausencia de solventes orgánicos, en presencia o ausencia de un catalizador. En una modalidad, una reacción de esterificación pueden ocurrir entre un ingrediente activo insoluble en agua que contiene una porción ácido carboxílico, y un agente soluble en agua que contiene una porción alcohol. De manera contraria, una reacción de esterificación puede ocurrir entre un ingrediente activo soluble en agua que contiene una porción ácido carboxílico, y un agente insoluble en agua que contiene una porción alcohol podría también funcionar .
Los ingredientes activos adecuados que contienen el grupo ácido carboxílico incluyen, pero no están limitados a, grupos ácidos herbicidas que incluyen ácidos benzoicos, ácidos ariloxifenoxipropiónicos , ácidos fenoxiacéticos , ácidos fenoxipropiónicos , ácidos fenoxibutíricos , ácidos picolínicos, y fármacos de quinolonas, y también incluyen, pero no están limitados a, cinoxacina, ácido nalidíxico, ácido pipemídico, ofloxacina, levofloxacina , esparfloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina .
Los agentes solubles adecuados incluyen, pero no están limitados a, poli (etilenglicol ) o poli (propilenglicol) adecuadamente terminados. En una modalidad, la reacción de esterificación ocurrió entre el ácido carboxílico del ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético ("2,4-D") con un grupo alcohol terminal del poli (etilenglicol) terminado en metoxi, uniendo la molécula hidrofóbica de 2,4-D con el poli (etilenglicol) hidrofílico a través de la formación de un enlace éster, generando un agente activo de superficie de 2,4-D. En una modalidad, la reacción de esterificación fue realizada en tolueno a temperatura de reflujo en presencia de H2S04 concentrado. En una modalidad, la reacción de esterificación fue realizada bajo catalizador de gel de sílice a 150°C en ausencia de un solvente orgánico.
Combinación de Agentes Activos de Superficie de los Ingredientes Activos y las Nanopartículas Poliméricas que Incluye Ingredientes Activos En diversos aspectos, el ingrediente activo, activo de superficie y las nanopartículas poliméricas que incluye el ingrediente activo pueden ser utilizados conjuntamente para producir nanopartículas con carga incrementada de los ingredientes activos y que son más estables que una dispersión. Los ingredientes activos que son activos de superficie podrían ser absorbidos sobre las nanopartículas. En diversas modalidades, esto puede incluir los pasos de (a) sintetizar los ingredientes activos, activos de superficie, (b) preparar las nanopartículas poliméricas que incluyen los ingredientes activos de acuerdo a la presente invención, (c) mezclar los ingredientes activos de superficie y una dispersión de las nanopartículas poliméricas que incluyen los ingredientes activos. El paso (c) puede ser conducido en una variedad de formas. Los ingredientes activos de superficie pueden ser agregados directamente a la dispersión de nanopartículas . En diversas modalidades, los ingredientes activos de superficie son primeramente disueltos en agua con un pH similar a aquel de las dispersiones de la nanopartícula , y luego agregado a la dispersión de la nanopartícula . En algunas modalidades, puede ser realizado el orden inverso de adición. En algunas modalidades, el pH de la dispersión y la solución del ingrediente activo puede estar entre 5 y 9. La cantidad del ingrediente activo de superficie que es agregada puede estar por debajo de la concentración necesaria para formar las micelas separadas del ingrediente activo de superficie que no están unidas a las nanopartículas. En diversas modalidades, el ingrediente activo de superficie puede ser agregado puro a la dispersión de la nanopartícula. En algunas modalidades, el ingrediente activo de superficie puede ser agregado durante la preparación de las nanopartículas poliméricas que incluyen el ingrediente activo.
Polímeros Formados a Partir de los Ingredientes Activos En diversos aspectos, la presente invención proporciona los métodos para producir soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos. Las soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos pueden ser producidos en una variedad de formas. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, el injerto de un ingrediente activo sobre un monómero soluble en agua, existente, y la copolimerización aleatoria o de manera controlada del monómero que contiene el ingrediente activo con el monómero que contiene la porción soluble en agua. En una modalidad, el injerto de un ingrediente activo sobre un polímero existente podría incluir los pasos de (a) injertar un ingrediente activo sobre un polímero soluble en agua, existente, y (b) disolver los polímeros injertados en un solvente. En algunas modalidades, esto podría incluir los pasos de (a) funcionalizar los ingredientes activos, (b) injertar los ingredientes activos sobre un polímero soluble en agua, existente, y (c) disolver los polímeros injertados en un solvente. En ciertas modalidades, el polímero es un polielectrolito que puede o no ser capaz de colapsarse.
La fuerza de impulsión detrás de la formación de las nanoestructuras puede ser provocada por uno o más de: enlaces de hidrógeno entre las moléculas de agua que están interrumpidas por el ingrediente activo injertado; y/o la interacción asociativa entre los grupos de ingredientes activos. A una baja concentración de polímero, las interacciones intramoleculares entre los grupos del ingrediente activo injertados sobre la misma cadena polimérica, pueden provocar que el polímero se colapse, formando nanopartículas . Conforme se incrementa la concentración del polímero, las interacciones intermoleculares de los grupos del ingrediente activo a partir de un polímero colapsado hacia uno adyacente, pueden comenzar uniendo en puente dos polímeros colapsados . Conforme se incrementan adicionalmente las concentraciones del polímero, las cadenas poliméricas pueden moverse más cerca una de la otra, y de este modo las interacciones intermoleculares del ingrediente activo de una cadena polimérica a la adyacente, dominarán.
En algunas modalidades, las nanopartículas pueden ser formadas al provocar que el polímero se colapse utilizando las técnicas descritas previamente. En algunas modalidades, el polímero puede incluir un polímero no cargado capaz de colapsarse, tal como la poli- (n-isopropilacrilamida) (NIPAM) . La interacción asociativa entre los grupos de ingredientes activos puede ser intra- o inter-molecular, o una combinación de ambas dependiendo de las concentraciones de los polímeros.
En algunas modalidades, el injerto de un ingrediente activo sobre un polímero existente podría incluir los pasos de (a) funcionalizar un ingrediente activo, por ejemplo, la monoesterificación de 2,4-D con etilenglicol , el enlace de una molécula de 2,4-D a un extremo de una molécula de un diol, (b) el injerto del ingrediente activo sintetizado que contiene un grupo alcohol sobre un polímero que contiene carboxilo vía la reacción de esterificación, y (c) la disolución de los polímeros con injerto de Al en agua, formando nanoestructuras que contienen ingredientes activos.
En diversas modalidades, las soluciones poliméricas acuosas que contienen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos pueden ser producidas mediante la copolimerización de los monómeros que contienen el ingrediente activo, con los monómeros que contienen porciones solubles en agua. Los ejemplos de los monómeros que contienen porciones solubles en agua, incluyen, pero no están limitados a, N- isopropilacrilamida (NIPAM) , PEG terminado en acrilato, ácido acrílico, ácido meta-acrílico, metacrilato de 2 -hidroxietilo, sulfonato de estireno, vinilpiridina, alilamina, acrilato de N, -dimetilaminoetilo, metacrilato de N, N-dimetilaminoetilo .
En algunas modalidades, una solución acuosa del copolímero aleatorio que contiene el ingrediente activo podría ser producido utilizando un proceso que incluye los pasos de (a) sintetizar un monómero que contiene el ingrediente activo, (b) copolimerizar el monómero sintetizado con un monómero o mezcla de monómeros que contienen la porción soluble en agua, y (c) disolver el copolímero en agua. Las condiciones de copolimerización en el Paso (b) pueden ser en un solvente orgánico a una temperatura elevada en presencia de un iniciador. En algunas modalidades, una solución acuosa del copolímero aleatorio que contiene el ingrediente activo podría ser producida utilizando un proceso que incluye los pasos de (a) sintetizar un monómero que contiene el ingrediente activo, (b) la copolimerización en emulsión del monómero que contiene el ingrediente activo con NIPAM a temperatura por arriba de la temperatura de solución crítica baja del poli (NIPAM) , la formación de partículas de copolímero que contienen el ingrediente activo, (c) el enfriamiento de la temperatura de la reacción hasta la temperatura ambiente. Después del enfriamiento, las partículas de polímero- ingrediente activo, de escala micrométrica, se desintegran, los copolímeros se disuelven en agua, y los ingredientes activos sobre los mismos o en polímeros adyacentes se asocian para formar nanoestructuras .
En algunas modalidades, una solución acuosa del copolímero aleatorio que contiene el ingrediente activo podría ser producida utilizando un proceso que comprende los pasos de (a) sintetizar un monómero que contiene el ingrediente activo, (b) la copolimerización en emulsión del monómero que contiene del ingrediente activo, con ácido metacrílico o ácido acrílico a un pH bajo, la formación de partículas copoliméricas que contienen el ingrediente activo, (c) y la ionización de los grupos ácido carboxílico. El paso (c) puede incluir alternativa o adicionalmente el enfriamiento del sistema. Los pasos de enfriamiento o ionización provocan que las partículas del polímero-ingrediente activo de escala micrométrica, se desintegren, los copolímeros se disuelvan en agua, y los ingredientes activos sobre la misma o cadenas poliméricas adyacentes, se asocien para formar nanoestructuras.
En algunas modalidades, una solución acuosa del copolímero en bloque que contiene el ingrediente activo podría ser producida utilizando un proceso que incluye los pasos de (a) sintetizar un monómero que contiene el ingrediente activo, (b) agregar un macroiniciador soluble en agua, (c) la polimerización del monómero sintetizado utilizando el macroniciador soluble en agua, la formación de un copolímero en bloque que incluye un bloque hidrofílico y un bloque hidrofóbico. En una solución acuosa, el bloque hidrofóbico de los copolímeros individuales puede asociarse, formando nanoestructuras que incluyen ingredientes activos. Uso de los Agentes Activos de Superficie de los Ingredientes Activos en la Producción de Partículas Poliméricas En diversos aspectos, el agente activo de superficie de los ingredientes activos puede ser utilizado para incrementar la carga de los, ingredientes activos en la solución polimérica que contiene nanoestructuras del ingrediente activo. Alternativamente, el agente activo de superficie de los ingredientes activos puede ser utilizado para disminuir el diámetro medio del polímero durante la preparación de las partículas poliméricas. Al final, el agente activo de superficie de los ingredientes activos puede ser utilizado para reducir la viscosidad de la solución polimérica.
En una modalidad, esto podría incluir los pasos de (a) sintetizar un monómero que contiene los ingredientes activos, (b) sintetizar el agente activo de superficie del ingrediente activo, (b) copolimerizar el monómero que contiene los ingredientes activos, con el monómero que contiene grupos iónicos. La copolimerización puede ser una polimerización en emulsión. En ciertas modalidades, la copolimerización puede ser una polimerización en emulsión en agua a un pH bajo. Las partículas poliméricas resultantes pueden ser luego ionizadas y dispersadas en agua, produciendo una solución polimérica acuosa con partículas poliméricas que incluyen nanoestructuras que incluyen ingredientes activos asociados sobre el mismo o polímeros adyacentes.
EJEMPLOS El tamaño de partícula y la distribución del tamaño se midieron utilizando dispersión dinámica de luz (DLS, por sus siglas en inglés) . El tamaño de partícula fue reportado a partir de al menos un promedio de 25 mediciones, y es mostrado en porcentaje volumétrico.
La viscosidad fue medida utilizando el viscosímetro de Oswald a 21°C. La viscosidad de la solución o dispersión individual fue reportada en el tiempo que le tomó a la solución o a la dispersión viajar entre dos marcas sobre el viscosímetro .
Las lámparas de UV estuvieron a 254 nm.
Nótesé que la nomenclatura MxNy/PAA se refiere a una nanopartícula de MxNy asociada con el poli (ácido acrílico) . El MxNy puede ser también un ión, por ejemplo, Zn2+/PAA, en cuyo caso, éste se refiere a la nanopartícula de poli (ácido acrílico) que contiene Zn2+ .
?. Formación de las nanoparticulas poliméricas utilizando una combinación de una sal común (NaCl) y tratamiento con UV: Ejemplo 1: Producción de nanopartículas poliméricas mediante tratamiento de la solución del poli (ácido acrílico) (PAA) con NaCl: En un recipiente de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética, se pesaron PAA sólido (0.100 g, PM = 450,000 Daltones) y agua desionizada (100 g) . La solución fue magnéticamente agitada hasta que el PAA se disolvió completamente, luego el pH fue ajustado a 9.63 utilizando NaOH 1N acuoso.
A un recipiente separado equipado con una barra de agitación magnética, se transfirieron 50 g de la solución acuosa de PAA (0.1% en peso). Mientras que se agitaba, se agregó gota a gota 5 mi de NaCl 3M. La solución permaneció transparente.
A dos recipientes separados equipados cada uno- con barras magnéticas, se transfirieron 25 g de solución acuosa de PAA y 25 g de solución acuosa de PAA con NaCl. Mientras se agitaba, las soluciones fueron expuestas a lámparas de UV por 5 minutos .
Tabla 1: Resumen de los resultados de las mediciones de viscosidad y DLS de la solución de PAA en presencia y ausencia de NaCl, con y sin tratamiento con UV.
Ejemplo 2: Producción de las nariopartículas poliméricas mediante tratamiento de la solución de PAA modificada con HEMA, con NaCl Síntesis de PAA modificado con HEMA (bajo grado de injerto de HEMA) : A un matraz de fondo de 250 mi, se transfirieron PAA sólido (3.0 g, PM = 450,000 Daltones) y DMSO líquido (100 g) . El matraz fue magnéticamente agitado hasta que el PAA se disolvió completamente. Se transfirieron al matraz de reacción la 4- (dimetilamino) iridina sólida (DMAP, 0.34 g) y metacrilato de 2-hidroxietilo líquido (HEMA, 10.8 g). La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió completamente, luego se transfirió clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida sólida (EDC, 0.53 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se agregó gota a gota dentro de un recipiente de 1 litro que contenía 700 mi de 2-propanol, produciendo un precipitado. El sobrenadante fue cosechado, y el precipitado se lavó dos veces con 2-propanol (100 mi cada uno) . La eliminación del 2-propanol residual a vacio toda la noche, produjo PAA modificado con HEMA, sólido.
Preparación de la solución de PAA. modificada con HEMA acuosa (0.83% en peso): En un recipiente de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética, se pesó PAA modificado con HEMA, sólido (0.332 g, PM = 450,000 Daltones) y agua desionizada (40 g) . Mientras que la mezcla estaba en agitación, el pH de la solución fue mantenida constante alrededor de 8.0 por la adición de solución de hidróxido de sodio 1N. El pH básico podría disolver más rápidamente el PAA modificado con HEMA sólido. Después de que el polímero sólido fue completamente disuelto, la solución fue transparente y el pH de la solución fue medido a 7.9.
Se agregaron a la solución de PAA modificada con HEMA, anterior, el polvo de PAA (16.6 mg, PM = 1800 D) y 133 mi de agua DI, y se agitó hasta que la solución estuvo transparente. El pH fue de 7.3. Se agregó lentamente una solución de NaCl (12.4 mi, 3M) mientras que se agitaba con una barra de agitación magnética.
Luego se agregó la 2-hidroxi-2-metil-propiofenona (1.8 mg, 97%) y se agitó por 3 horas. La solución fue irradiada con UV por 1 hora. Las soluciones, antes y después de la radiación con UV fueron caracterizadas por viscosidad y tamaño de partícula que fueron mostradas en la Tabla 2.
El pH de la solución anterior fue luego ajustado a 2, las partículas poliméricas fueron precipitadas de la solución. El precipitado fue enjuagado con agua DI de pH 2 y se centrifugó para eliminar el sobrenadante. Esto se repitió tres veces, y finalmente el precipitado se disolvió en agua y el pH se ajustó a 6.5.
Tabla 2 : Resumen de los resultados de las mediciones de viscosidad y las mediciones de DLS de la solución de PAA modificada por HEMA, en presencia y ausencia de NaCl, con y sin tratamiento con ÜV.
Viscosidad DLS (cP) 24 (23%) PAA modificado con HEMA + NaCl 5 (77%) después del tratamiento con UV B . Formación de las nanopartículas poliméricas con estructura hueca y cavidades utilizando una sal metálica inorgánica y reticulación seguida por grabado al ácido del óxido/hidróxido metálico resultante : Ej emplo 3 : Producción de las nanopartículas poliméricas con estructura hueca y cavidades mediante tratamiento de la solución de poli (ácido acrílico) con A1(N03)3 (Figura 1) Preparación de nanopartículas de PAA encapsuladas con hidróxido de aluminio: Se cargó una solución acuosa de A1(N03) 3 (25 mM, 300 mi) en un recipiente de 1 litro (A) equipado con un agitador magnético, se agregó solución acuosa de NaOH (100 mM, 145 mi) lentamente, dentro del recipiente por una bomba de alimentación. Otro recipiente (ver B) cargado con solución acuosa de . ácido poliacrílico (PM = 450 KD, pH 7.4 mg/ml, 300 mi) y se agitó con un agitador magnético. La solución del recipiente (A) fue lentamente agregada al recipiente (B) por una bomba de alimentación en 3 horas, mientras tanto el pH de la solución en el recipiente (B) fue mantenida a 7 al agregar continuamente solución acuosa de NaOH (100 mM) . La solución obtenida fue irradiada con UV bajo una lámpara de UV (252 nm) por 2 horas bajo condición de agitación. La solución fue sonicada por 10 minutos mediante el uso de un sonicador VirSonic (la potencia de 50%), y luego se ajustó a pH 8.5 por la adición de solución acuosa de NaOH (100 mM) . La solución anterior fue concentrada 10 veces por un evaporador rotatorio ("rotovap"). Las partículas de Al (OH) 3 encapsuladas con PAA, formadas, fueron precipitadas por adición de solución de NaCl/etanol. El precipitado fue centrifugado y enjugado 3 veces con etanol al 70%. El precipitado fue resuspendido en agua DI y liofilizado para obtener un polvo seco. Las partículas de Al (OH) 3 encapsuladas con PAA fueron caracterizadas por DLS y el tamaño promedio fue determinado como de 20 nm.
Reacción de reticulación por EDC : Una solución acuosa de PAA/Al(OH)3 (5 mg/ml, 500 mi) fue cargada en un recipiente de 2 litros equipado con un agitador magnético. Se agregó lentamente una solución de 2,2'- (etilendioxi ) bis (etilamina) (2.5 mmol, 0.3705 g en 50 mi de agua DI) a una velocidad de alimentación de 0.5 ml/minuto a la solución agitada anterior. La solución se dejó en agitación por otras 2 horas a temperatura ambiente. Luego a esta mezcla se agregó lentamente una solución de clorhidrato de l-etil-3- [3 -dimetilaminopropil] carbodiimida (0.985 g en 500 mi de agua DI) en 12 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche. Las partículas poliméricas/inorgánicas reticuladas fueron precipitadas por adición de una solución de NaCl/etanol. El precipitado fue centrifugado y enjuagado 3 veces con etanol al 70%. El precipitado fue resuspendido en agua DI .
Eliminación de las partículas de hidróxido de aluminio : A una solución agitada de las partículas poliméricas/inorgánicas reticuladas (15 mg/ml) , se agregó una solución de HCl (2 N) y el pH alcanzó 1.5. La solución transparente obtenida fue transferida dentro de un tubo de diálisis (membrana de diálisis Spectra/Por, MWCO 12-14,000), y se deslizó contra agua DI a pH de 1.5 por 3 días con 3 cambios de agua por día. La solución dializada fue ajustada a pH de 8.5 por la adición de NaOH (0.5 N) , y luego se dializó contra agua de DI por un día con 3 cambios de agua. La solución obtenida fue liofilizada para obtener el polvo seco de las cápsulas poliméricas. Las cápsulas poliméricas fueron caracterizadas por DLS, y el tamaño promedio fue determinado como de 20 nm.
Las Figuras 10A a 10C muestran las imágenes de AFM de (Figura 10A) una partícula de polímero de PAA que incluye nanopartículas de hidróxido de aluminio, y (Figura 10B) las partículas poliméricas de la Figura 10A después de que ha sido eliminado el hidróxido de aluminio. Las partículas de hidróxido de aluminio que contienen PAA parecieron más grandes y más duras que aquellas después de que fueron eliminadas las partículas de hidróxido de aluminio. La Figura 10C también muestra la imagen de TEM de las partículas de PAA después de la eliminación de las partículas de hidróxido de aluminio.
C. Formación de partículas poliméricas por una combinación de acidificación y tratamiento con luz UV/visible: Ejemplo 4: producción de partículas poliméricas mediante tratamiento de poli (ácido acrílico) modificado con HEMA, con acido Síntesis del PAA modificado con HEMA (alto grado de injerto de HEMA) : A un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregaron PAA sólido (2.0 g, PM = 450,000 Daltones) y DMSO líquido (100 g) . El matraz fue magnéticamente agitado hasta que el PAA se disolvió completamente. Se agregaron al matraz de reacción 4 - (dimetilamino) piridina sólida (DMAP, 0.34 g) y metacrilato de 2 -hidroxietilo líquido (HEMA, 21.7 g) . La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP fue completamente disuelto, luego se agregó clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida sólida (EDC, 2.67 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se agregó gota a gota dentro de un recipiente de un litro que contenía 900 mi de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante fue desechado, y el precipitado fue lavado dos veces con agua desionizada (500 mi cada una) . El precipitado se volvió a disolver en agua desionizada (400 mi) con la ayuda de NaOH 0.100 N estándar (118 mi) lo cual dio como resultado una solución transparente con contenido de sólidos de 0.73 % en peso y pH de 9.75. A partir de estos resultados, el grado de injerto de HEMA fue calculado y se obtuvo un valor de 27 % mol.
Preparación de solución acuosa de PAA modificada con HEMA (0.2 % en peso) ; En un matraz de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética, se pesaron 27.4 g de solución de PAA modificada con HEMA (0.73 % en peso) y agua desionizada (72.6g). La mezcla resultante apareció transparente y tuvo un pH de 8.90. Mientras que la mezcla se estaba agitando, se agregó gota a gota HCl acuoso (0.1 N) . La solución transparente se volvió translúcida a pH alrededor de 6.5 y luego opaca a 6.03. La naturaleza opaca indicó que se estaban formando partículas poliméricas de gran tamaño. Las partículas poliméricas fueron caracterizadas por DLS, y el tamaño promedio fue determinado como de 211 nm (intensidad volumétrica de 100%) .
Reticulación de partículas de PAA modificadas con luz UV y visible: Una porción (5 mi) de la mezcla opaca fue transferida a 4 frascos. A un frasco se agregó una cantidad pequeña de un fotoiniciador de UV (2-hidroxi-2-metilpropiofenona, HMPP, 0.00088 g) . Los fotoiniciadores de luz visible, bencilo (0.00137 g) y canforquinona (0.0021 g) , fueron agregados al segundo y tercer frascos. El cuarto frasco no contenía ningún fotoiniciador. Los 4 frascos fueron tapados, envueltos en un papel aluminio, y agitados a temperatura ambiente por 16 horas. El frasco que no tenía un fotoiniciador y el frasco que contenía el fotoiniciador de UV fueron destapados y expuestos a la lámpara de UV por 5 minutos . Los otros dos frascos fueron purgados con gas nitrógeno por 5 minutos y expuestos a una lámpara solar por 10 minutos.
Tabla 3: Resultados resumidos de las mediciones de DLS de las partículas poliméricas después de ser expuestas a la radiación Ejemplo 5: Producción de partículas poliméricas mediante tratamiento de una mezcla de PAA modificado con azida y PAA modificado con alquino, con ácido.
Síntesis de 3 -azidopropanol : En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se hicieron reaccionar 3-cloropropanol líquido (10.0 g, 1.0 equiv.), azida de sodio sólida (17.19 g, 2.5 equiv.) en DMF por 40 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació dentro de un embudo de separación, y se extrajo con éter dietílico con (300 mi) y solución de salmuera (500 mi) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación rotatoria eliminó el solvente éter dietílico a temperatura ambiente y produjo el 3-azidopropanol crudo (12.5 g) . ^-NMR (d, ppm) CDC13: 3.76 - 3.73 (t, 2H, HOCH2CH2CH2N3 ) , 3.46 - 3.43 (t, 2H, HOCH2CH2Ctf2N3) , 2.09 (s amplio, 1H, OH) , 1.86 - 1.80 (m, 2H, HOCH2C¾CH2N3) . IR puro (era1) : 2100' (N=N=N) .
Síntesis de PAA modificado con N3 : A un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregaron PAA sólido (2.0 g, PM = 450,000 Daltones) y 100 g DMSO líquido. El matraz fue agitado magnéticamente hasta que el PAA se disolvió completamente. , Se agregaron al matraz de reacción 4- (dimetilamino) piridina sólida (DMAP, 0.34 g) y 3-azidopropanol líquido crudo (12.5 g) . La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió completamente, luego se agregó clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) - 1 -etilcarbodiimidá sólida (EDC, 2.67 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se agregó gota a gota dentro de un recipiente de 1 litro que contenía 900 mi de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante fue desechado, y el precipitado fue lavado dos veces con agua desionizada (500 mi cada una) · El precipitado se volvió a disolver en agua desionizada (400 mi) con la ayuda de NaOH de 0.1N, y produjo una solución transparente con un contenido de sólidos de 0.78 % en peso y pH de 9.70.
Síntesis de PAA modificado con alquino: A un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregaron PAA sólido (2.0 g, PM = 450,000 Daltones) y DMSO líquido (100 g) . El matraz fue magnéticamente agitado hasta que el PAA se disolvió completamente. Se agregaron 4- (dimetilamino) piridina sólida (DMAP, 0.34 g) y alcohol propargílico líquido al matraz de reacción. La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el DMAP se disolvió completamente, luego se agregó clorhidrato N- (3-dimetilaminopropil)N' -etilcarbodiimida sólida (EDC, 2.67 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después de 16 horas, la mezcla se agregó gota a gota dentro de un recipiente de un litro que contenía 900 mi de agua desionizada, produciendo un precipitado. El sobrenadante se desechó, y el precipitado se lavó dos veces con agua desionizada (500 mi cada una) . El precipitado se volvió a disolver en (600 mi) de agua desionizada con la ayuda de NaOH 0.1 N, y produjo una solución transparente con un contenido de sólidos de 0.50 % en peso y pH de 9.75.
Preparación de partículas poliméricas a partir de una mezcla de PAA modificado con N3/PAA modificado con alquino, y_ reacción de reticulación utilizando CuSO^/ascorbato de sodio como el catalizador: A un matraz de 250 mi equipado con una barra de agitación, se agregaron solución acuosa de PAA modificado con N3 (12.85 g de 0.78 % peso) , solución acuosa de PAA modificada con alquino (20.04 g de 0.50 % peso) y agua desionizada (167.11 g) . La mezcla resultante contenía 0.1 % peso de polímeros con un valor de pH de 8.03 y una viscosidad de 359 segundos. 50 mi de la mezcla se transfirieron a un recipiente de 100 mi equipado con una barra de agitación. Mientras que se agitaba y se monitorizaba el pH con un potenciómetro, se agregó gota a gota HCl acuoso (1N) al recipiente. La solución transparente se volvió translúcida alrededor de pH 6.2 y luego opaca alrededor de pH 5.7. La acidificación fue detenida; se midieron la viscosidad de la dispersión y el tamaño de partícula. La medición por DLS determinó que el tamaño de partícula promedio era de 128 nm (intensidad volumétrica de 100%) , y la viscosidad fue de 68 segundos a 22 °C.
La mezcla opaca (25 g) fue transferida a un recipiente de 50 mi junto con una barra de agitación. Se agregaron a la mezcla CuS04 recién preparado (0.050 g de 0.063 M) , y ascorbato de sodio (0.050 g de 0.16 M). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Las mediciones de DLS de la mezcla de reacción mostraron que el tamaño de partícula promedio era de 142 nm (intensidad volumétrica de 100%) . Al incrementar el pH de la dispersión hasta 10, la mezcla opaca permaneció opaca, mientras que el tamaño de partícula promedio se incrementó hasta 222 nm (intensidad volumétrica de 100%) . De manera contraria a la muestra no tratada con CuS04/ascorbato de sodio, la mezcla opaca se volvió transparente conforme el pH de la dispersión se incrementaba por arriba de 6.5. Los resultados indican que la presencia de los reactivos de CuS04/ascorbato de sodio catalizaron la reacción de reticulación entre la azida y los grupos alquino, y de este modo se aseguraron en la estructura de la partícula polimérica.
D . Formulación de nanopartículas poliméricas asociadas con ingredientes activos: Ejemplo 6: Carga de picloram utilizando partículas poliméricas Se mezclaron en un matraz de vidrio de 10 mi, 2.5 mi de metanol, 8.9 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al Ejemplo 3, y 20.64 mg de Picloram (ácido 4-amino-3 , 5, 6-tricloro-2-piridincarboxílico) . El pH de la solución se mantuvo en 2 por la adición de solución de HCl 2N. La solución anterior se agitó en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregaron 2 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por' la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución se agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Picloram. La cantidad de Picloram retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ej emplo 7: Carga de Imazetapir utilizando partículas poliméricas Se mezclaron en un matraz de vidrio de 5 mi, 1 mi de metanol, 6.8 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al ejemplo 3, y 10 mg Imazetapir (ácido 2- [4,5-dihidro-4 -metil-4 - ( 1-metiletil) -5-oxo-lH-imidazol-2-il] -5-etil-3 -piridincarboxílico) . El pH de la solución se mantuvo en 2 por la. adición de solución de HC1 2N. La solución anterior fue agitada en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregó 1 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución de agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para .obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Imazetapir. La cantidad de Imazetapir retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 8: Carga de Tifensulfuron-metilo utilizando partículas poliméricas Se mezclaron en un frasco de vidrio de 10 mi, 8 mi de metanol, 2.1 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al ejemplo 3, 18.2 mg Tifensulfuron-metilo (3-[[[[(4-metoxi-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il) amino] carbonil] amino] -sulfonil] -2-tiofencarboxilato de metilo) . El pH de la solución se mantuvo en 2 por la adición de solución de HCl 2N. La solución anterior se agitó en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregó 1 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución se agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Tifensulfuron-metilo . La cantidad de Tifensulfuron-metilo retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ej emplo 9: Carga de Tiametoxam utilizando partículas poliméricas Se mezclaron en un frasco de vidrio de 10 mi, 4 mi de metanol, 3.1 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al ejemplo 3 y 28.5 mg de Tiametoxam. El pH de la solución se mantuvo en 2 por la adición de solución de HCl 2N. La solución anterior se agitó en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregó 1 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución se agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Tiametoxam. La cantidad de Tiametoxam retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis . Ejemplo 10: Carga de Tiametoxam utilizando partículas poliméricas En un frasco de vidrio de 10 mi se mezclaron 4 mi de metanol, 3.1 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al ejemplo 1, y 28.5 mg de Tiametoxam de (3-[(2-cloro-5-tiazolil) metil] tetrahidro-5-metil-N-nitro-4H-l , 3,5-oxadiazin-4 - imina) . El pH de la solución se mantuvo en 2 por la adición de solución de HCl 2N. La solución anterior se agitó en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregó 1 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución se agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Tiametoxam. La cantidad de Tiametoxam retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 11: Carga de Tiametoxam utilizando PAA modificado con HEMA (tratado con NaCl y UV) En un frasco de vidrio de 10 mi se mezclaron 4 mi metanol, 3.2 mg de PAA modificado con HEMA preparado de acuerdo al Ejemplo 4, y 28.4 mg de Tiametoxam (3- [ (2 -cloro- 5- iazolil) metil] tetrahidro-5-metil-N-nitro-4H-l , 3 , 5-oxadiazin-4-imina) . El PAA modificado con HEMA fue tratado con radiación UV en presencia de NaCl . El pH de la solución se mantuvo en 2 por la adición de solución de HCl 2N. La solución anterior se agitó en torbellino hasta que se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregaron 2 mi de agua DI a la mezcla seca, y el pH de la solución se mantuvo en 8 por la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución se agitó en torbellino hasta que estuvo transparente. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de PAA modificado con HEMA cargado con Tiametoxam. La cantidad de Tiametoxam retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de ÜV-Vis.
Ejemplo 12: Liberación lenta de Tiametoxam ( "TMX" ) a partir de las nanopartículas poliméricas 10 mg de la formulación de nanocápsulas sólidas preparadas del Ejemplo 9, y 20 mi de agua DI se agregaron a un frasco de vidrio de 50 mi (con una tapa de selladura) . La prueba de liberación lenta fue cronometrada después de la adición de agua DI. La solución anterior fue luego continuamente bombeada a través de una cápsula de Filtración de Flujo Tangencial Mínimo (TFF, 3K, membrana Omega, PALL) . El dispositivo de prueba se muestra en la figura 8A más adelante. Las muestras del medio de liberación fueron recolectadas del permeado a 2 mi a los intervalos de tiempo requeridos, el resto del permeado fue devuelto al frasco de vidrio inmediatamente .
Todas las muestras tomadas fueron diluidas con agua DI hasta la concentración apropiada de TMX, y luego analizada mediante UV-vis para cuantificar su concentración de TMX a partir de una curva de calibración TMX en agua. La velocidad de liberación lenta al tiempo de prueba específico fue calculada con base en la cuantificación de TMX en las muestras tomadas durante la prueba, lo, cual fue demostrado mediante el trazado gráfico del porcentaje de liberación como una función del punto de tiempo respectivo. Las características de liberación lenta típica se muestran en la Figura 8B.
Ejemplo 13: Carga de Atrazina utilizando partículas de PAA modificadas con HEMA En un frasco de vidrio de 5 mi se mezclaron 50 µ? de acetato de etilo, 1.2 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al ejemplo 2, y 1 mi de agua DI. El pH de la solución fue medido en 3. La solución anterior fue agitada hasta que la fase aceitosa desapareció. Luego se agregaron 120 yL de solución de acetato de etilo de Atrazina ( 6 -cloro-N-etil-N' - (1-metiletil) -l,3,5-triazin-2, 4 -diamina, concentración de Atrazina en solución: 22 mg/ml) , y se agitó hasta que la fase aceitosa desapareció. El acetato de sodio fue eliminado mediante evaporación para formar una suspensión. Esta solución fue liofilizada para obtener el polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Atrazina. La cantidad de Atrazina retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 14: Carga de triametoxam utilizando partículas de PAA modificadas con HEMA En un frasco de 5 mi se mezclaron 100 µ1> de acetato de etilo, 1.2 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al Ejemplo 2, y 1 mi de agua DI. El pH de la solución fue medido a 3. La solución anterior fue agitada hasta que la fase aceitosa desapareció. Luego se agregaron 6.5 mg de Tiametoxam (TMX, 95%) y se agitó hasta que el TMX desapareció. El acetato de etilo fue eliminado mediante evaporación para formar una suspensión. Esta solución fue liofilizada para obtener polvo seco de partículas poliméricas cargadas con TMX. La cantidad de TMX retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 15: Carga de Azoxistrobina utilizando partículas de PAA cargadas con HEMA En un frasco de vidrio de 10 mi se mezclaron 11.32 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al Ejemplo 2, 5.9 mg de Azoxistrobina (a-E) -2- [ [6- (2-cianofenoxi) -4-pirimidinil] oxi] -a- (metoximetilen) bencenacetato de metilo) y 4 mL de metanol . El pH de la solución fue de 3. Se agregaron lentamente 8.15 g de agua (0.119 mL/min) bajo condición de agitación. El metanol fue eliminado mediante evaporación para formar una suspensión. Esta suspensión fue liofilizada para obtener polvo anhidro de partículas poliméricas cargadas con Azoxistrobina. La cantidad de Azoxistrobina retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 16: Carga de Azoxistrobina utilizando partículas de PAA 3 mL de metanol, 11.0 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al Ejemplo 3, y 5.3 mg de Azoxistrobina fueron mezcladas en un frasco de vidrio de 10 mL. La solución anterior fue agitada en torbellino hasta que ésta se volvió transparente. El metanol fue eliminado mediante evaporación. Se agregaron 5 mL de agua DI a la mezcla seca y el pH de la solución fue ajustado a 7 mediante la adición de solución de NaOH 0.5N. La solución fue agitada para formar una suspensión. Esta solución fue liofilizada par obtener polvo anhidro de las partículas poliméricas cargadas con Azoxistrobina. La cantidad de Azoxistrobina retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
Ejemplo 17: Carga de Azoxistrobina utilizando partículas PAA En un frasco de vidrio de 10 mi se mezclaron 12.8 mg de partículas poliméricas preparadas de acuerdo al Ejemplo 3, 6.0 mg de Azoxistrobina y 4 mi de Metanol . El pH de la solución fue medido a 3. Se agregaron lentamente 6.0 g de agua (0.119 mL/min) bajo condición de agitación. El metanol fue eliminado mediante evaporación para formar una suspensión. Esta solución fue liofilizada para obtener polvo seco de las partículas poliméricas cargadas con Azoxistrobina. La cantidad dé Azoxistrobina retenida en cada paso fue medida utilizando espectroscopia de UV-Vis.
E. Polielectrolitos colapsados con ingredientes activos: Ejemplo 18: Producción de nanopartículas de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) recubierto con poli (alilamina) catiónica El ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético sódico (2,4-D) (0.158 g, 0.72 mmol) y agua desionizada fresca (50 mL) fueron agregados a un recipiente de vidrio de 100 mL, junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro y la lectura fue de 2.76. A la dispersión con agitación se agregó, gota a gota, NaOH acuoso (ION) . Conforme el pH se incrementaba, más 2,4-D sólido se disolvía y la dispersión se volvió más transparente. Eventualmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente, y la solución apareció transparente. El pH y la viscosidad de la solución se midieron a 10.76 y 0.93 cP a 25.4° C. Para referencia, la viscosidad del agua pura fue medida utilizando el mismo instrumento y mostró un valor de 0.92 cP a 26.4° C.
En un recipiente diferente (250 mL) equipado con una barra de agitación magnética, se agregaron poli (alilamina) sólida (PAH, PM = 70,000) (0.5 g, 5.5 mmol) y 50 mL de agua desionizada produciendo una solución acuosa de PAH de 1 % en peso. La solución apareció clara con un valor de pH de 3.47 y viscosidad de 3.00 cP a 26.0° C. Luego, la solución acuosa de 2,4-D fue alimentada a la solución de PAH con agitación vía una bomba de alimentación, produciendo nanopartículas del ingrediente activo, recubiertas con PAH. Tomó aproximadamente 15 minutos completar la adición. La dispersión de nanopartículas apareció amarillo claro transparente. El pH y la viscosidad de la dispersión fueron medidos y mostraron que tenían un valor de 4.79 y 1.69 cP a 25.1 °C. Nótese que la concentración final de PAH en la dispersión de nanopartículas es la mitad de la solución original. Por comparación, la viscosidad de PAH a esta concentración fue preparada, medida y obtenida con un valor de 2.25 cP a 24.6° C, un valor que es más alto que aquel de las nanopartículas colapsadas (1.69 cP a 25.1° C) . El resultado de las mediciones de la viscosidad indicó que los polímeros de PAH colapsaron a partir de la configuración extendida cuando se agregó 2,4-D cargado. Además, la dispersión de luz dinámica (DLS) analizada mediante distribución de intensidad volumétrica mostró que el diámetro medio de las partículas colapsadas era de aproximadamente 7 nm.
Ejemplo 19: Producción de nanopartículas de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) recubierto con poli (cloruro de dialildimetilamonio) catiónico (PDDA) El ácido 2 , 4-diclorofenoxiacético sólido (2,4-D) (16.0 g, 72.4mmol) fue triturado hasta un polvo fino antes de ser transferido a un recipiente de vidrio de 2 litros. Se midió 1 litro de agua desiónizada fresca con un cilindro graduado de 1 litro y se transfirió al recipiente, junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro y la lectura fue de 2.60. A la dispersión con agitación, se agregó gota a gota NaOH acuoso ION. Conforme se incrementaba el pH, más 2,4-D sólido se disolvió y la dispersión se volvió más transparente. Eventualmente, todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente (aproximadamente 7 mi de NaOH ION) , fueron agregados) y la solución apareció transparente. El pH de la solución fue de 7.44.
En un recipiente diferente (4 litros) equipado con un agitador magnético, se transfirieron poli (cloruro de dialildimetilamonio) catiónico (PDDA) (146.3g de PDDA al 20 % en peso (29.26 g PDDA, sólido, 181.0 mmol) y 854 mL de agua desionizada. La solución apareció transparente. El pH fue medido a 4.74. La solución de 2,4-D fue alimentada a la solución de PDDA con agitación vía una bomba de alimentación. Tomó aproximadamente 3.5 hrs completar la adición. La mezcla apareció transparente y contenía 8.0 g/L del ingrediente activo (2,4-D). El pH fue medido a 6.35 y la viscosidad fue de 6.75 cP a 26.0° C. Nótese que la concentración final de PDDA en la dispersión de nanopartículas es la mitad de la solución original. Por comparación, la viscosidad de PDDA de esta concentración fue preparada, medida y obtenida con un valor de 9.32 cP a 25.3° C, un valor que es más alto que aquel de las nanopartículas colapsadas (6.75 cP a 26.0° C) . El resultado de las mediciones de la viscosidad sugirió que los polímeros de PDDA colapsaron a partir de la configuración extendida cuando fue agregado 2,4-D cargado. Además, la dispersión de luz dinámica (DLS) analizada mediante distribución de intensidad volumétrica, mostró que el diámetro medio de las partículas colapsadas fue de aproximadamente 7 nm .
Ejemplo 20: Producción de nanopartículas de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) recubierto con polímero de quitosano catiónico de bajo peso molecular El ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético sólido (2,4-D) (18.0 g, 81.4 mmol) fue triturado hasta un polvo fino antes de ser transferido a un recipiente de vidrio de 2 litros. Se midió agua desionizada fresca (1062 mL) por un cilindro graduado de 1 litro y se transfirió al recipiente, junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro y el pH fue de 2.56. A la suspensión con agitación, se agregó gota a gota NaOH acuoso ION. Conforme se incrementaba el pH, más 2,4-D sólido se disolvió y la dispersión se hizo más transparente. Eventualmente , todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente (aproximadamente 8 mi de NaOH ION fue agregado) , y la solución apareció transparente. El pH medido de la solución fue a 7.60.
En un recipiente diferente equipado con un agitador mecánico, se transfirieron quitosano sólido (bajo peso molecular 32.9 g, 204 mmol) y 1062 mi de agua desionizada. La solución apareció amarillo claro con baja viscosidad debido al quitosano disuelto de manera incompleta. Se agregó gota a gota ácido acético líquido (11.0 g, 183 mmol) a la dispersión de quitosano. La viscosidad de la dispersión se incrementó drásticamente conforme era agregado el ácido acético. La dispersión fue mantenida con agitación por aproximadamente 1 hora hasta que todo el quitosano sólido se disolvió completamente. Luego, la solución acuosa de 2,4-D fue alimentada a la solución de quitosano con agitación vía una bomba de alimentación. Durante la adición, la solución comenzó a formarse en espuma. La adición de la solución de 2,4-D fue completada en aproximadamente 3.5 horas. La mezcla apareció de color amarillo claro transparente. La solución permaneció a temperatura ambiente toda la noche para permitir así que la espuma migrara hacia la superficie. Los siguientes días, las espumas fueron retiradas. El pH y la viscosidad fueron de 5.16 y 17.4 cP a 23.4°C, respectivamente. Para comparación, la viscosidad del quitosano de bajo peso molecular solo, a esta concentración, fue de 23.3 cP a 24.0°C, un valor que es más alto que aquel de las nanopartículas colapsadas (17.4 cP a 23.4°C). El resultado de la medición de viscosidad indica que los polímeros de quitosano colapsaron a partir de su configuración extendida cuando se agregó 2,4-D. La dispersión de luz dinámica (DLS) analizada por distribución de intensidad volumétrica mostró que el diámetro medio de las partículas colapsadas era de aproximadamente 4 nm.
Ejemplo 21: Tratamiento de plantas utilizando el ingrediente activo asociado con las nanopartículas poliméricas Las nanopartículas poliméricas acuosas que contienen 2,4-D preparadas en el Ejemplo 20, fueron directamente utilizadas para el tratamiento de plantas. La concentración de 2,4-D en esta formación es de 8 g/L. Fueron utilizadas dos concentraciones activas (8 g/L y 4 g/L) para probarse ' sobre las plantas. Las plantas fueron desarrolladas en charolas por dos semanas antes del tratamiento y organizadas en un diseño de bloques aleatorizados durante el tratamiento. Una charola consistió de 6 plantas (cebada, pasto barnyard, cenizo blanco común, quenopodio, maleza baja, y menta de campo) , que representan diversas especies de cosechas y de malezas. El tratamiento fue aplicado mediante nebulización de las plantas con una botella de nebulización, calibrada por aplicación de la solución de aspersión a una velocidad equivalente a 200 litros por hectárea. La proporción de fitotoxicidad visual (% de daño a la planta) fue tomado a 4, 8, 12 y 15 días después del tratamiento. Las calificaciones fueron introducidas en un programa de software estadístico y el análisis de la varianza fue corrido sobre los datos. La separación media fue realizada cuando el análisis de la varianza sufrió diferencias significativas entre los tratamientos.
Dos soluciones acuosas que contenían la misma cantidad (8 g/L y 4 g/L) de 2,4-D, preparado sin polímero de quitosano, se utilizaron como los controles para comparación.
Los resultados muestran que la formulación que contenía las nanopartículas de quitosano colapsado por 2,4-D proporcionaron niveles ligeramente incrementados de daño a la planta en comparación al control.
Ejemplo 22: Producción de nanopartículas de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) recubierto con polímero de quitosano de alto peso molecular catiónico El ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético sólido (2,4-D) (8.0 g, 36.2 mmol) fue triturado hasta un polvo fino antes de que fuera transferido a un recipiente de vidrio de 2 litros. Se midió 1 litro de agua desionizada fresca con un cilindro graduado de 1 litro y se transfirió al recipiente, junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro y la lectura fue de 2.76. A la dispersión con agitación, se agregó gota a gota NaOH acuoso ION. Conforme se incrementaba el pH, más del 2,4-D sólido se disolvió y la dispersión se volvió más transparente. Eventualmente , todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente, y la solución apareció transparente. El pH de la solución fue de 8.50.
En un recipiente diferente (4L) equipado con un agitador mecánico, el quitosano sólido (alto peso molecular, 14.6 g, 90.5 mmol) y 1 litro de agua desionizada fueron agregados. La solución apareció de color amarillo claro con baja viscosidad debido al quitosano incompletamente disuelto. Se agregó gota a gota ácido acético líquido (4.89 g, 81.4 mmol) a la dispersión de quitosano. La viscosidad de la dispersión se incrementó drásticamente conforme era agregado ácido acético. La dispersión fue mantenida con agitación por aproximadamente 2 horas hasta que el todo el quitosano sólido fue completamente disuelto. Luego, la solución acuosa de 2,4-D fue alimentada a la solución de quitosano con agitación vía una bomba de alimentación. Durante la adición, la solución comenzó a formarse en espuma. La adición de 2,4-D fue completada en aproximadamente 3.5 horas. La mezcla apareció amarillo claro transparente. La solución permaneció a temperatura ambiente toda la noche para permitir que la espuma migrara hacia la superficie. Al siguiente día, la espuma fue retirada. El pH y la viscosidad fueron de 5.16 y 46.3 cP a 23.3°C, respectivamente. Para comparación, la viscosidad del quitosano de alto peso molecular solo, a esta concentración, fue de 64.3 cP a 23.4°C, un valor más alto que aquel de las nanopartículas colapsadas (46.3 cP a 23.3°C). Las mediciones de viscosidad sugieren que los polímeros de quitosano colapsaron desde su configuración extendida cuando se agregó 2,4-D cargado. Además, la dispersión dinámica de luz analizada por distribución de intensidad volumétrica, mostró que el diámetro medio de las partículas colapsadas era de aproximadamente 4 nm.
Ej emplo 23 : Producción de nanopartículas de glifosato recubiertas con PDDA catiónico.
El glifosato sólido N- ( fosfonometil ) glicina) (8.0 g, 94.6 mmol) , y 1 litro de agua desionizada fresca fueron agregados a un recipiente de 2 litros, junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro y la lectura fue de 2.20. A la dispersión con agitación, se agregó gota a gota NaOH acuoso (50 % en peso) . Conforme se incrementaba el pH hasta 3, todo el glifosato sólido se disolvió completamente, y la dispersión se volvió clara. Se agregó NaOH acuoso (50% en peso) hasta que el pH del medio alcanzó 7.2.
En un recipiente diferente (4 litros) equipado con un agitador mecánico, se transfirieron poli (cloruro de dialildimetilamonio) catiónico (PDDA) (191 g de PDDA al 20 % en peso en agua, 237 mmol) y 819 mi de agua desionizada. La solución se volvió transparente. El pH fue de 4.74. La solución acuosa de glifosato fue alimentada a la solución de PDDA con agitación vía una bomba de alimentación. La adición de la solución de 2,4-D fue completada en aproximadamente 3.5 horas. La mezcla se volvió transparente y contenía 4. Og/L del ingrediente activo (glifosato) con un pH de 6.75 y una viscosidad de 7.42 cP a 24.0° C. Además, la dispersión dinámica de luz (DLS) analizada por intensidad volumétrica mostró 2 distribuciones con los diámetros medios de las partículas colapsadas a 2 nm (67%) y 8 nm (33%) .
F. Síntesis del agente activo de superficie de los ingredientes activos, sus formulaciones, y sus usos en . el incremento de la carga de los ingredientes activos en las nanoparticulas colapsadas por ingredientes activos : Ejemplo 24: Esterificación de 2,4-D con Carbowax MPEG 350 (suministrado de Dow, poli (etilenglicol ) terminado en metoxi, Mn = 350) utilizando tolueno como el solvente, H2S04 concentrado como el catalizador.
Se agregaron 2,4-D sólido (3.0 g, 13.6 mmol), Carbowax líquido MPEG 350 (5.0 g, 14.3 mmol), tolueno (150 mL) a un matraz de fondo redondo de 250 mL con una barra de agitación. El matraz de reacción fue conectado a una trampa de Dean-Stark y un condensador. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 24 horas y luego enfriada hasta la temperatura ambiente. La cromatografía en capa delgada utilizando una mezcla de acetato de etilo y tolueno (50/50, v/v) como el solvente móvil, se utilizó para verificar la terminación de la reacción. El tolueno fue eliminado mediante evaporación rotatoria, produciendo un líquido amarillo claro del agente activo de superficie del ingrediente activo de 2,4-D. El tolueno residual fue adicionalmente eliminado con una bomba de vacío. 1H-NMR (300 MHz, D20) : d 3.38 (s, 3H, CH3- (OCH2CH2) n-OCH2CH2-0 (0) C- ) , 3.36 - 3.73 (m, PEG, - (CH3- (OC¾CH2) n-OCH2CH2-0 (0) C- ) , 4.36 (t, 2H, CH3- (OCH2CH2)„-OCH2CH2-0(0)C-) , 6.81 (d, 1H, H aromático), 7.18 (dd, 1H, H aromático), 7.38 (d, 1H, H aromático).
Ejemplo 25: Esterificación de 2,4-D con Carbowax MPEG 750 (suministrado por Dow, poli (etilenglicol) terminado en metoxi, Mn efectivo -- 756) utilizando gel de sílice como el catalizador en ausencia de un solvente orgánico a 150 °C. 2,4-D sólido (20.0 g, 90.5 mmol) , Carbowax MPEG 750 líquido (68.4g, 90.5 mmol), gel de sílice de 60Á (malla 200 -400) (1.0 g) se agregaron a un matraz de fondo redondo de 250 mL junto con una barra de agitación. El matraz de reacción fue conectado a una trampa de Dean-Stark y a un condensador.
La mezcla de reacción fue calentada a 150° C bajo una corriente suave de gas nitrógeno. Durante la reacción, el producto colateral de la reacción de esterificación, el agua fue condensada y recolectada en la trampa de Dean-Stark. Se utilizó cromatografía en capa delgada para monitorizar la terminación de la reacción. La reacción fue terminada en 3 horas. El producto crudo fue filtrado para eliminar el gel de sílice, y produjo un líquido amarillo claro del agente activo de superficie del ingrediente activo 2,4-D. ""?-???? (300 MHz, D20) : d 3.38 (s, 3H, CH3- (OCH2CH2) n-OCH2CH2-0 (0) C- ) , 3.36 - 3.73 (m, PEG, - (CH3- (0C¾C¾) n-0C¾CH2-0 (O) C- ) , 4.36 (t, 2H, CH3- (OCH2CH2)n-OCH2CH2-0(0)C-) , 6.81 (d, 1H, H aromático), 7.18 (dd, 1H, H aromático), 7.38 (d, 1H, H aromático).
Ejemplo 26: Formulación del agente activo de superficie de 2,4-D El tensioactivo 2,4-D líquido producido de acuerdo al Ejemplo 24 (34.72 g, equivalente a 4.0 g de 2,4-D mismo) y 2 litros de agua desionizada se transfirieron a un recipiente de plástico de 3 litros junto con una barra de agitación. El tensioactivo 2,4-D fue completamente disuelto, y la solución apareció ligeramente amarilla pero transparente con un valor de pH de 2.76. Se agregaron unas pocas gotas de NaOH acuoso (ION) a la solución, para incrementar el pH a 6.65. A este pH, la viscosidad de la solución fue de 1.08 cP a 24.0° C, y el resultado de la dispersión dinámica de luz, obtenido por análisis de distribución volumétrica, mostró una distribución simple con el diámetro medio de 252 nm.
G. Combinaciones de los agentes activos de superficie de los ingredientes activos y las nanopartículas encapsuladas con polímero, de los ingredientes activos.
Ejemplo 27: Producción de las nanopartículas que contienen una carga incrementada de 2,4-D El ácido 2 , 4 -diclorofenoxiacético sólido (2,4-D) (4.0 g, 18.1 mmol) fue triturado hasta un polvo fino antes de ser transferido a un recipiente de vidrio de 2 litros. Se midió 1 litro de agua desionizada fresca con un cilindro graduado de 1 litro y se transfirió al recipiente junto con una barra de agitación. El medio fue conectado a un potenciómetro. A la dispersión con agitación, se agregó NaOH acuoso (ION) gota a gota. Conforme se incrementaba el pH, más 2,4-D sólido se disolvió y la dispersión se volvió más transparente. Eventualmente , todo el 2,4-D sólido se disolvió completamente y la solución apareció transparente. El pH de la solución fue medido a 9.20.
En un recipiente diferente de (4 litros) equipado con un agitador mecánico, se transfirieron poli (cloruro de dialildimetilamonio) (PDDA) acuoso (36.57 g de PDDA al 20 % en peso en agua, 45.2 mmol) y 900 mi de agua desionizada. La solución apareció transparente. La solución acuosa de 2,4-D fue alimentada a la solución de PDDA en agitación, por medio de una bomba de alimentación. La adición de la solución de 2,4-D fue terminada en aproximadamente 3.5 horas. La mezcla apareció transparente y contenía 2.0 g/L del ingrediente activo (2,4-D) . El pH y la viscosidad de la dispersión de la nanopartículas fueron de 7.06 y 3.18 cP a 24.1° C, respectivamente. La dispersión dinámica de luz (DLS) analizada por distribución de intensidad volumétrica, mostró que el diámetro medio de las partículas colapsadas era de aproximadamente 3 nm. En un recipiente de 250 mL equipado con una barra de agitación, fueron transferidos el líquido del agente activo de superficie del ingrediente activo (preparado de acuerdo al Ejemplo 24) (17.35 g) y agua desionizada (64 mL) . La mezcla fue agitada hasta que el agente activo de superficie del ingrediente activo se disolvió completamente. El pH del agente activo de superficie del ingrediente activo fue. medido y mostró un valor de 2.64. Se utilizó NaOH acuoso (ION) para incrementar el pH del agente activo de superficie del ingrediente activo a 5.98. Posteriormente, el agente activo de superficie de la solución del ingrediente activo fue agregado gota a gota a la dispersión de la nanopartículas del ingrediente activo encapsulado por PDDA. La mezcla resultante apareció transparente con un color amarillo claro y tuvo un valor de pH de 6.23 y la viscosidad de 2.51 cP a 23. Io C . El resultado de DLS de esta solución polimérica mostró una distribución simple con un diámetro medio de 4 nm.
N. Movilidad en suelo Este Ejemplo demuestra que las cápsulas de PAA pueden ser cargadas con el ingrediente activo y movidas a través de arena de Ottawa. Un colorante fluorescente hidrofóbico (amarillo Hostasol modificado) fue utilizado como un ingrediente activo modelo.
Ejemplo 28: Arena de Ottawa estándar (VWR, CAS# 14808-60-7) fue lavada dos veces con agua desionizada y secada al aire antes del uso. La arena secada fue utilizada como una fase inmóvil en la columna y para cargar los colorantes con y sin cápsulas de PAA, sobre las columnas.
Preparación de las ;muestras con y sin cápsulas de PAA: En un frasco de 20 mL, se pesaron colorante amarillo Hostasol modificado (0.0035 g) , arena de Ottawa seca (2.0 g) y metanol (10 g) . La mezcla fue agitada hasta que todos los colorantes estuvieron completamente disueltos. El metanol fue completamente eliminado mediante evaporación rotatoria. Este proceso permitió que los colorantes fueran absorbidos sobre partículas de arena.
En un frasco diferente de 20 mi, se pesaron colorante amarillo Hostasol modificado (0.0035 g) , cápsulas de PAA (0.01 g) preparadas de acuerdo al Ejemplo 1 y metanol (10 g) . La mezcla se agitó hasta que todos los colorantes estuvieron completamente disueltos . El metanol fue parcialmente eliminado mediante evaporación rotatoria. La arena seca (2.0 g) fue agregada a la solución y luego el metanol fue eliminado completamente.
Preparación de las columnas: Se utilizaron dos pipetas de vidrio como columnas. La arena seca (1.8 g) fue cargada dentro de cada columna hasta una altura de 5 cm (2 pulgadas) . Cada columna fue lavada con 10 mL de agua desionizada. El agua eluida fue recolectada para el análisis de UV. Dos muestras secas (0.5 g cada una) fueron cargadas sobre las columnas y eluidas con agua desionizada (10 g) . El eluyente proveniente de la muestra que contenía las cápsulas de PAA apareció amarillo mientras que el eluyente proveniente de la muestra sin las capsulas apareció claro. Además, la columna contenía la muestra sin las cápsulas de PAA y fue eluida con una dispersión acuosa de cápsulas de PAA (10 g de agua desionizada, 0.10 g de cápsulas de PAA). El eluyente de este experimento apareció claro. Este resultado indica que el amarillo Hostasol modificado no fue transferido desde la columna hacia las cápsulas.
La Figura 9 muestra el espectro de UV de los eluyentes recolectados del medio que contenía la muestra cargada con partículas de PAA. La Figura 9B ilustra que el amarillo Hostasol modificado mostró un pico de absorción maximizado a 480 nm, los eluyentes recolectados de la columna que contenía la muestra cargada con cápsulas de PAA. Nótese que en esta columna, ésta fue además inundada, después de la prueba de elución, con una dispersión acuosa que contenía cápsulas de PAA vacías.
EQUIVALENTES Lo anterior ha sido una descripción de ciertas modalidades no limitantes de la invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar utilizando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita aquí. Aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica apreciarán que pueden ser realizados diversos cambios y modificaciones a esta descripción sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, como se define en las siguientes reivindicaciones.
Los artículos tales como "un", "uno", "una", "el" y "la" pueden significar uno o más de uno, a no ser que se indique de otra manera o sea de otro modo evidente a partir del contexto. Las reivindicaciones o las descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo son consideradas satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros de un grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto dado o proceso dado, a no ser que se indique de otro modo o sea evidente de otra manera a partir del contexto. La invención incluye las modalidades en las cuales exactamente un miembro de un grupo está presente en, es empleado en, o de otro modo es relevante para un producto o proceso dado. La invención también incluye las modalidades en las cuales más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo son relevantes para un producto o proceso dado.
Además, se debe entender que la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las cuales una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos etc., a partir de una más de las reivindicaciones de las porciones relevantes de la descripción, sean introducidas en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación puede ser modificada para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que sea dependiente de la misma reivindicación base. Además, donde las reivindicaciones indican una composición, se debe entender que los métodos de uso de la composición para cualquiera de los propósitos descritos en la presente, son incluidos, y los métodos de elaboración de. la composición de acuerdo a cualquiera de los métodos de elaboración descritos en la presente, u otros métodos conocidos en la técnica, son también incluidos, a no ser que se indique de otro modo, o a no ser que pudiera ser evidente para una persona de experiencia ordinaria en la técnica que pudiera surgir una contradicción o inconsistencia. Además, la invención abarca las composiciones elaboradas de acuerdo a cualquiera de los métodos para preparar las composiciones descritas en la presente .
Donde los elementos son presentados como listas, por ejemplo, en un formato de grupos de Markush, se debe entender que cada subgrupo de los elementos es también descrito, y cualesquier elemento puede ser eliminado del grupo. Se debe notar también que el término "que comprende" está destinado a ser abierto y permite la inclusión de elementos o pasos adicionales. Se debe entender que, en general, donde la invención, o aspectos de la invención, es denominada como que comprende elementos · particulares, características, pasos etc., ciertas modalidades de la invención o aspectos de la invención consiste, o consisten esencialmente de tales elementos, características, pasos etc. Para fines de simplicidad estas modalidades no han sido específicamente descritas en este documento. De este modo, para cada modalidad de la invención que comprende uno o más elementos características pasos etc., la invención también proporciona modalidades que consisten o que consisten esencialmente de esos elementos, características, pasos, etc.
Donde se dan los intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, se debe entender que a no ser que se indique de otro modo o sea evidente de otro modo a partir del contexto y/o del entendimiento de una persona de experiencia ordinaria en la técnica, los valores que son expresados como intervalos pueden asumir cualquier valor específico dentro de los intervalos establecidos en diferentes modalidades de la invención, al décimo de la unidad del límite inferior del intervalo, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. Se debe entender también que a no ser que se indique de otro modo o sea evidente de otro modo a partir del contexto y/o del entendimiento de una persona de experiencia ordinaria en la técnica, los valores expresados como intervalos pueden asumir cualquier subintervalo dentro del intervalo dado, en donde los puntos finales del subintervalo son expresados al mismo grado de precisión como el décimo de la unidad del límite inferior del intervalo.
Además, se debe entender que cualquier modalidad particular de la presente invención puede ser explícitamente excluida de una o más de las reivindicaciones. Cualquier modalidad, elemento, característica, aplicación o aspecto de las composiciones y/o métodos de la invención pueden ser excluidos de una o más reivindicaciones. Para fines de brevedad, todas las modalidades en las cuales son excluidos uno o más elementos, características, propósitos o aspectos, no son descritas explícitamente en la presente.
Incorporación por Referencia Todas las publicaciones y documentos de patente citados en esta solicitud son incorporados por referencia en su totalidad para todos los propósitos, al mismo grado como si los contenidos de cada publicación o documento de patente individual fueran incorporados en la presente.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (78)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una composición que comprende una nanopartícula polimérica, y al menos un compuesto activo agrícola asociado con la nanopartícula, caracterizada porque la nanopartícula es de menos de 100 nm de diámetro, y el polímero comprende un polielectrolito .
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto activo agrícola es un compuesto orgánico.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador del crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante un germicida, y combinaciones de los mismos.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las nanopartículas son de menos de 50 nm de diámetro.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las nanopartículas son de menos de 20 nm de diámetro.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero comprende múltiples moléculas poliméricas.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la nanopartícula polimérica es reticulada.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el paso de reticulación es logrado mediante uno de los siguientes: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación inducida térmicamente.
9. Una dispersión que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es dispersado a una concentración más alta que su solubilidad en ausencia de la nanopartícula polimérica .
10. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (sulfonato de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos.
11. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una porción del ingrediente activo está en el interior de la nanopartícula polimérica.
12. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una porción del ingrediente activo está sobre la superficie de la nanopartícula polimérica.
13. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo permanece asociado con la nanopartícula polimérica después de ser expuesto a un solvente.
14. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona liberación extendida o sostenida después de la aplicación.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es liberado vía la liberación disparada.
16. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el disparo para la liberación se selecciona del grupo que consiste de un cambio de pH, cambio de temperatura, cambio de la presión barométrica, cambio de la presión osmótica, exposición al agua, exposición a un solvente, cambios en las fuerzas de corte, aplicación de la formulación, exposición a una bacteria, exposición a una enzima, exposición a radiación electromagnética, y exposición a radicales libres.
17. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la nanopartícula polimérica tiene una cavidad.
18. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la nanopartícula polimérica tiene una estructura de red.
19. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo asociado con la nanopartícula polimérica tiene diferente movilidad en suelo que la que tiene cuando no está asociado con la nanopartícula polimérica.
20. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las nanopartículas poliméricas pueden ser recuperadas en una forma seca y redispersadas en un solvente adecuado.
21. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en de atrazina, neonicitinoides , inhibidores de la fotosíntesis, inhibidores de la síntesis de aminoácidos, reguladores del crecimiento, piretrinas, avermectinas , y estrobilurinas .
22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero tiene regiones hidrofílicas e hidrofóbicas .
23. Un método para elaborar nanopartículas poliméricas, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) disolver un polielectrolito en una solución acuosa bajo condiciones de solución que hacen que se cargue, (b) agregar una especie que está opuestamente cargada, bajo condiciones que provocan que el polímero se colapse, y (c) la reticulación del polímero.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la especie opuestamente cargada es un ingrediente activo.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la especie opuestamente cargada es eliminada; de la nanopartícula polimérica.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la especie opuestamente cargada es eliminada de la nanopartícula polimérica mediante ajuste del pH, filtración, diálisis o combinaciones de los mismos.
27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además el paso de asociar un ingrediente activo con la nanopartícula polimérica.
28. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque el paso de reticulación es logrado mediante uno de los siguientes: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación inducida térmicamente.
29. Él método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque comprende además el paso de eliminar el solvente.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el solvente es eliminado mediante liofilización, destilación, filtración, extracción, eliminación selectiva del solvente, diálisis o evaporación.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende además el paso de redispersar las nanopartículas en un solvente adecuado.
32. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador del crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante, un germicida, y combinaciones de los mismos.
33. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 50 nm de diámetro.
34. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 20 nm de diámetro.
35. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque el polímero comprende múltiples moléculas poliméricas.
36. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque la nanopartícula polimérica es reticulada .
37. El método de conformidad con la reivindicación 24 ó 27, caracterizado porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (sulfonato de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos.
38. El método de conformidad con la reivindicación 24 o 27, caracterizado porque al menos una porción del ingrediente activo está sobre la superficie de la nanopartícula polimérica.
39. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paso de asociación comprende: (a) disolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente que contiene el ingrediente activo, y (c) eliminar el segundo solvente.
40. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paso de asociación comprende: (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer solvente adecuado, (b) agregar un segundo solvente; y (c) eliminar el primer solvente.
41. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paso de asociación comprende: (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un solvente adecuado; y (b) eliminar el solvente.
42. Un método para asociar un ingrediente activo con una nanopartícula polimérica, caracterizado porque comprende los pasos de : (a) disolver las nanopartículas poliméricas en un primer solvente adecuado, (b) hinchar las nanopartículas poliméricas por adición de un segundo solvente que contiene el ingrediente activo; y (c) eliminar el segundo solvente.
43. Un método para asociar un ingrediente activo con nanopartículas poliméricas, caracterizado porque comprende los pasos de : (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un primer solvente adecuado, (b) agregar un segundo solvente; y (c) eliminar el primer solvente.
44. Un método para asociar un ingrediente activo con las nanopartículas poliméricas, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) disolver las nanopartículas poliméricas y el ingrediente activo en un solvente adecuado; y (b) eliminar el solvente.
45. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el primer solvente es agua.
46. Él método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el segundo solvente es no miscible en el primer solvente.
47. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el segundo solvente es parcialmente miscible en el primer solvente.
48. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque comprende además el paso de eliminar el solvente remanente.
49. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el solvente es eliminado mediante liofilización, destilación, extracción, eliminación selectiva del solvente, filtración, diálisis o evaporación.
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque comprende además el paso de redispersar las nanopartículas en un solvente adecuado.
51. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobiano, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador del crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante , un germicida, y combinaciones de los mismos.
52. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 50 nm de diámetro.
53. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 20 nm de diámetro.
54. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el polímero comprende múltiples moléculas poliméricas.
55. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque la nanopartícula polimérica es reticulada.
56. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (sulfonató de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos.
57. El método de conformidad con la reivindicación 42, 43, ó 44, caracterizado porque al menos una porción del ingrediente activo está sobre la superficie de la nanopartícula polimérica.
58. Un método para elaborar nanopartículas poliméricas que comprenden el ingrediente activo, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) disolver un polielectrolito en un solvente adecuado, (b) asociar un ingrediente activo con el polielectrolito, y (c) cblapsar el polielectrolito.
59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la asociación del ingrediente activo con el polielectrolito provoca el colapso del polielectrolito.
60. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque las nanopartículas poliméricas que comprenden el ingrediente activo son reticuladas.
61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el paso de reticulación es logrado mediante uno de los siguientes: reticulación inducida por radiación electromagnética, reticulación inducida químicamente o reticulación inducida térmicamente.
62. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el colapso es provocado por un cambio en las condiciones del solvente.
63. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el colapso es provocado por un cambio en la temperatura.
64. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado .porque el colapso es provocado por un cambio en el pH.
65. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el ingrediente activo es químicamente modificado.
66. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto activo agrícola se selecciona del grupo que consiste de un acaricida, un fungicida, un bactericida, un herbicida, un antibiótico, un antimicrobi no, un nematicida, un rodenticida, un entomopatógeno, una feromona, un quimioesterilizador, un virus, un atrayente, un regulador del crecimiento de plantas, un regulador del crecimiento de insectos, un repelente, un nutriente de plantas, un fagoestimulante, un germicida, y combinaciones de los mismos.
67. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 50 nm de diámetro.
68. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque las nanopartículas son de menos de 20 nm de diámetro.
69. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el polímero comprende múltiples moléculas poliméricas.
70. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , poli (sulfonato de estireno) , quitosano, poli (cloruro de dimetildialilamonio) , poli (clorhidrato de alilamina) , o copolímeros o polímeros de injerto de los mismos, y combinaciones de los mismos.
71. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque al menos una porción del ingrediente activo está en la superficie de la nanopartícula polimérica.
72. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque comprende el paso de eliminar el solvente .
73. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el solvente es eliminado mediante liofilización o evaporación.
74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque comprende además el paso de redispersar las nanopartículas en un solvente adecuado.
75. Un método caracterizado porque es para utilizar la composición de conformidad con la reivindicación 1, por aplicación de la composición a una planta, a una semilla o el suelo.
76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la composición es aplicada al ser rociada como un aerosol .
77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la composición es parte de una formulación con otros ingredientes en solución.
78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la formulación está sustancialmente libre de tensioactivos .
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