ES2878136T3 - Proceso para liofilizar un producto - Google Patents

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Abstract

Un proceso para liofilizar un producto que comprende: proporcionar un sistema de carga de productos a granel en forma de bolsa (1), teniendo la bolsa (1) un interior y un exterior definidos por una pared flexible, comprendiendo además la bolsa un puerto (5) de llenado que proporciona acceso al interior de la bolsa (1); llenar un producto (3) que comprende células bacterianas vivas que tienen un primer contenido de humedad en el interior de la bolsa (1) a través del puerto (5) de llenado; cargar la bolsa (1) llena en un liofilizador; y exponer el producto (3) en el interior de la bolsa (1) a un ciclo de liofilización manteniendo abierto el puerto (5) de llenado, o abriendo el puerto (5) de llenado si el puerto (5) de llenado se cerró después del llenado del producto (3) en el interior de la bolsa (1), o retirando una parte de la pared (1) flexible de la bolsa, de modo que el contenido de humedad del producto (3) se reduce del primer contenido de humedad a un segundo contenido de humedad más bajo.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para liofilizar un producto
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos para reducir la contaminación, de manera que los productos puedan liofilizarse de manera eficiente y económica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La liofilización es un proceso ampliamente utilizado para formular productos farmacéuticos, biotecnológicos y de otro tipo. Es una forma efectiva de preparar productos sólidos, incluso si aquellos productos son productos farmacéuticos destinados a ser administrados en forma líquida a pacientes. La liofilización también es una forma conveniente de producir preparaciones que contienen organismos vivos o productos químicamente sensibles obtenidos de organismos.
Aunque existen muchos procesos de liofilización operados comercialmente, estos típicamente implican tres fases, a saber, i) congelación, ii) secado primario o sublimación y iii) secado o desorción secundaria.
Durante la fase de congelación y opcionalmente también durante la fase de sublimación, el producto se congela, típicamente entre -20 ° C y -80 ° C. Una vez que el producto ha alcanzado la temperatura reducida objetivo, se reduce la presión a la que está expuesto y se aplica una cantidad moderada de calor, lo que hace que el agua congelada presente en el producto se sublime. Esta primera etapa del proceso de liofilización generalmente da como resultado la eliminación de la mayor parte del agua presente en el producto.
En la tercera fase, la desorción, se aumenta la temperatura para eliminar cualquier molécula de agua no congelada presente en el producto.
En términos generales, los procesos de liofilización operados de manera efectiva se pueden usar para producir productos que tienen un contenido de agua muy bajo, p. ej., menos de 5%.
A escala piloto o a escala industrial, la liofilización se realiza comúnmente en liofilizadores. Los liofilizadores incluyen convencionalmente los siguientes componentes: a) una bomba de vacío para reducir la presión en el secador; y b) un condensador para eliminar la humedad del liofilizador por condensación. Existen diferencias entre los liofilizadores en cuanto a cómo se dispone el producto que se va a liofilizar.
En los liofilizadores utilizados convencionalmente en la preparación de productos farmacéuticos o biotecnológicos, el producto que se va a liofilizar puede cargarse en el liofilizador a granel. En tales disposiciones, el producto a granel se coloca en bandejas y las bandejas se cargan luego en el liofilizador para su liofilización.
Las bandejas tienen generalmente una forma para maximizar el área superficial del producto que está expuesta al interior del liofilizador para facilitar la sublimación y desorción del agua del producto.
Si bien las bandejas de este tipo se han utilizado eficazmente durante muchos años, su uso no es apropiado para la preparación de todo tipo de producto.
Más específicamente, en algunas circunstancias, las consecuencias de la contaminación cruzada entre lotes de productos utilizados con el mismo liofilizador pueden ser motivo de especial preocupación, por ejemplo, cuando el liofilizador se ha utilizado previamente con productos de alta potencia, como fármacos (donde cantidades traza de tal producto podrían contaminar un lote de producto procesado posteriormente para producir un efecto observable en los usuarios finales o pacientes), o productos bacterianos (donde un solo organismo podría contaminar lotes de productos producidos posteriormente).
Otra desventaja de las bandejas de liofilizador convencionales de acero o plástico es que entre lotes de liofilización de producto, las bandejas deben retirarse del liofilizador, limpiarse a fondo y, en algunos casos, esterilizarse. Tales etapas de limpieza/esterilización requieren mucho tiempo. Además, existe un riesgo de que la limpieza imperfecta de las bandejas entre lotes pueda ser una causa adicional de contaminación cruzada.
Se ha comercializado una variación de las bandejas convencionales. Las bandejas Lyoguard®, comercializadas por Gore®, son bandejas de liofilización desarrolladas específicamente. Comprenden bases de plástico flexible con paredes verticales rígidas para proporcionar estructura a la bandeja. La bandeja está cerrada por una superficie superior construida a partir de una membrana permeable al agua, que permite la salida de humedad del producto dentro del interior de la bandeja durante la liofilización.
La bandeja Lyoguard® también está equipada con un puerto de llenado en su superficie superior, a través del cual se puede colocar el producto en la bandeja. Una vez que se ha llenado la bandeja, el puerto de llenado se cierra con un cierre roscado y la bandeja llena se puede cargar en el liofilizador para liofilizar el producto.
Si bien la bandeja Lyoguard® ha disfrutado de un éxito comercial, existen varias deficiencias asociadas con su uso. En primer lugar, la membrana permeable al agua que cierra la bandeja es relativamente frágil y propensa a dañarse. En las operaciones de liofilización a escala comercial, muchas de tales bandejas se llenarán y apilarán antes de cargarlas en el liofilizador. A pesar de que los operarios que trabajan con el liofilizador tienen cuidado, existe el riesgo de que, debido a un apilamiento inadecuado, o como resultado de que se coloquen otros artículos sobre las bandejas Lyoguard® llenas, la membrana permeable al agua pueda perforarse o romperse.
Además, mientras que la membrana permeable a la humedad permite la salida de la humedad desde el interior de la bandeja Lyoguard®, la membrana no es de una construcción 'unidireccional' y, por lo tanto, se puede producir la reentrada de humedad al interior de la bandeja desde el exterior.
Además, especialmente cuando el producto que se va a liofilizar es en forma de partículas, la membrana puede obstruirse con el producto, minimizando su permeabilidad a la humedad.
Debido a su construcción, se ha descubierto que distribuir el producto que se va a liofilizar en el interior de la bandeja de manera uniforme puede ser un desafío. Esto puede conducir a una congelación no uniforme que da como resultado bolsas del producto terminado que comprenden un contenido de humedad inaceptablemente alto. Además, la capacidad de la bandeja Lyoguard® estándar es limitada y, en la práctica, es un desafío liofilizar eficazmente cantidades de producto superiores a 1 kg.
Dependiendo del producto que se va a liofilizar, otro tema de preocupación para algunos usuarios es que, debido a la permeabilidad a los gases de la superficie superior, el interior de la bandeja no se puede purgar o mantener al vacío, lo que puede ser problemático, por ejemplo, si el material que se va a liofilizar es anaeróbico.
Otra desventaja asociada con la bandeja Lyoguard® es su costo. Debido a su estructura relativamente compleja, presumiblemente, el coste por bandeja es alto. Esto, unido a la susceptibilidad del Lyoguard® y su capacidad de carga relativamente modesta, significa que existe una demanda de bandejas de liofilización o sistemas de carga a granel que proporcionen al producto que se va a liofilizar protección contra la contaminación, que sean resistentes a los daños, que permitan importantes cantidades de producto que se va a liofilizar y/o que permiten la liofilización económica de productos.
El documento EP 0914813 A2 describe un proceso para liofilizar un medicamento, que comprende proporcionar un recipiente que tiene un cuerpo principal hecho de una resina flexible y provisto de una porción de bolsa compuesta por dos paredes opuestas. Se forma una región unida en la porción de bolsa y se forma un orificio en la región unida. Un soporte con un medicamento colocado en el mismo está unido herméticamente a al menos una pared sobre el orificio para sellar el medicamento en el soporte. El medicamento se somete a liofilización en el soporte.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Por tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para liofilizar un producto como se indica en las reivindicaciones.
La pared de la bolsa puede ser de cualquier espesor siempre que la bolsa conserve una resistencia aceptable al daño y sea capaz de contener de forma segura el producto que se va a liofilizar, conservando al mismo tiempo una flexibilidad aceptable. En particular, la pared flexible de la bolsa puede tener un espesor que varía de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 500 pm, preferiblemente entre aproximadamente 10 pm y aproximadamente 200 pm, o preferiblemente entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 150 pm.
Adicional o alternativamente, en el proceso de la presente invención, la pared de la bolsa puede ser de una sola capa o tener una construcción multicapa, por ejemplo, que comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más capas. Cuando se hace referencia en el presente documento a una "capa interior" de la bolsa, esto se refiere a la capa más interior que define el interior de la bolsa. Cuando se hace referencia en el presente documento a una "capa interior" de la bolsa, esto se refiere a la capa más exterior que define el exterior de la bolsa. Cuando la pared de la bolsa tiene una construcción de una sola capa, esa capa será tanto la capa interna como la externa de la bolsa. En construcciones multicapa, el material a partir del cual se prepara cada capa puede ser el mismo entre sí, o puede ser diferente del material a partir del cual se prepara al menos una de las otras capas.
La bolsa se puede formar a partir de una variedad de materiales con los que un experto en la técnica estará familiarizado. El material o materiales a partir de los cuales está formada la bolsa debe ser lo suficientemente robusto para que no esté, o lo esté, gravemente dañado por las condiciones a las que estará expuesta durante la liofilización, llenado y/o envío. El o los materiales a partir de los cuales se forma la bolsa pueden seleccionarse para dotar a la bolsa de ciertas propiedades. Por ejemplo, el material del que está formada la capa interior de la pared puede ser termosellable a temperaturas de menos de aproximadamente 150 °C, menos de aproximadamente 130 °C, menos de aproximadamente 110 °C o menos de aproximadamente 90 °C. Adicional o alternativamente, el material a partir del cual se forma la capa interna puede cumplir con las normas de EE. UU. y/o Farmacopea Europea.
Durante la liofilización, la bolsa puede estar expuesta a bajas temperaturas, por ejemplo temperaturas entre -50 °C y -80 °C. En consecuencia, el material del que está formada la bolsa puede ser resistente al daño a tales temperaturas bajas.
Ejemplos de materiales que se pueden usar desde la capa interna de la bolsa incluyen materiales poliméricos tales como polietileno (p. ej., HDPE, M d P E , LDPE o VLDPE), tereftalato de polietileno (PET) y PET-aluminio-OPA.
La capa exterior de la bolsa puede estar formada por un material que no se ablande a las temperaturas convencionales de termosellado, por ejemplo, que tiene un punto de ablandamiento superior a aproximadamente 90 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 130 °C o aproximadamente 150 °C.
Cuando se emplea una construcción de bolsa multicapa, pueden estar presentes una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o más) capas intermedias, es decir, capas dispuestas entre las capas interior y exterior. La capa o capas intermedias pueden seleccionarse para impartir propiedades a la bolsa. Por ejemplo, la bolsa puede comprender una capa de barrera que puede ser una capa intermedia (o interna o externa) de la bolsa. Tal capa de barrera puede limitar la transmisión de humedad, oxígeno y/o luz a través de la pared de la bolsa. Los ejemplos de materiales a partir de los cuales se puede formar la capa de barrera incluyen materiales metálicos o metalizados, por ejemplo, aluminio y polipropileno.
En general, la pared de la bolsa puede exhibir ciertas propiedades deseables. En realizaciones de la invención, la bolsa puede ser esterilizable, p. ej., puede ser capaz de esterilizarse mediante ionización (p. ej., gamma y/o beta) irradiación, tratamiento con vapor, tratamiento térmico, p. ej., mediante autoclave, y/o tratamiento químico, p. ej., con alcohol isopropílico. Por tanto, el proceso puede incluir la etapa adicional de esterilizar la bolsa (o al menos su exterior) antes de cargarla en un liofilizador.
Adicional o alternativamente, la pared de la bolsa puede tener ciertas propiedades de barrera. Por ejemplo, la bolsa puede ser opaca.
Adicional o alternativamente, la pared de la bolsa puede tener una alta transmisividad de la humedad para facilitar la salida de la humedad de la bolsa durante Ia liofilización. En tales realizaciones, la tasa de transmisividad del vap°r de agua ("WVTR", en unidades de gm d ) puede ser al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 1500, o al menos alrededor de 2000. Alternativamente, se puede preferir una construcción de bolsa menos permeable a la humedad. En tales realizaciones, el WVTR puede ser menor que aproximadamente 100, menor que aproximadamente 50, menor que aproximadamente 20, menor que aproximadamente 10, menor que aproximadamente 5, menor que aproximadamente 2, menor que aproximadamente 1, menor que aproximadamente 0,5, menor que aproximadamente 0,2 o menos de aproximadamente 0,1 gm '2 d'3. Por tanto, cuando los medios de cierre de la bolsa están cerrados, la bolsa puede ser esencialmente impermeable a la humedad.
El producto puede comprender opcionalmente uno o más excipientes, tales como lioprotectores, cargas o similares. El producto comprende células bacterianas anaerobias vivas. Pueden ser una única cepa de células o células pertenecientes a una única especie. Alternativamente, puede estar presente una mezcla de células.
La bolsa utilizada en la presente invención está provista de un puerto de llenado. El propósito principal del puerto de llenado es proporcionar acceso al interior de la bolsa para permitir que la bolsa se llene con el producto que se va a liofilizar.
El puerto de llenado puede tomar cualquier forma necesaria para cumplir con este requisito. Por ejemplo, el puerto de llenado puede adoptar la forma de una simple abertura en la pared de la bolsa. La abertura puede tener cualquier forma, tamaño o dimensión adecuados. Preferiblemente, la bolsa está dimensionada para facilitar la carga en un liofilizador.
El puerto de llenado puede estar provisto de un collar. Este puede ser un componente separado que se une a la bolsa (p. ej., mediante adhesión o soldadura). Alternativamente, el collar puede estar provisto de una parte engrosada de la pared de la bolsa que rodea una abertura en la pared de la bolsa. En cualquier caso, el collar puede comprender una pared vertical que define el puerto de llenado. El collar puede tener una construcción sustancialmente cilindrica, p. ej., con un diámetro de aproximadamente 0,5 cm a aproximadamente 20 cm, de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 10 cm o de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 5 cm.
El puerto de llenado puede estar provisto de medios de acoplamiento, por ejemplo, para permitir que la bolsa se conecte al aparato de llenado exterior de la bolsa que se puede usar para llenar la bolsa con el producto que se va a liofilizar. Adicional o alternativamente, los medios de acoplamiento pueden permitir que la bolsa se conecte al aparato de secado y/o medios para suministrar gas inerte al interior de la bolsa.
El puerto de llenado también puede estar provisto de medios de cierre, para permitir que la bolsa se cierre antes o después de la liofilización. Dichos medios de cierre pueden comprender un cierre que se puede conectar a la bolsa o al puerto de llenado para cerrar el puerto de llenado. El cierre puede ser un tapón, solapa, parche, tapa o similar que se pueda conectar a la bolsa o al puerto de llenado, p. ej., mediante roscado, ajuste por fricción, ajuste a presión, adhesión o similar.
Cuando la bolsa incluye medios de cierre, la bolsa puede cerrarse antes de la liofilización.
El interior de la bolsa puede esterilizarse antes de uso, p. ej., mediante irradiación por ionización (p. ej., gamma y/o beta), tratamiento con vapor y/o tratamiento térmico. La bolsa, si está provista de medios de cierre, puede entonces cerrarse, antes de abrirse en el momento en que se va a llenar la bolsa.
Adicional o alternativamente, el interior de la bolsa puede purgarse antes de su uso, por ejemplo mediante lavado con nitrógeno o la administración de vacío. Esto puede resultar particularmente ventajoso cuando el producto que se va a liofilizar es anaeróbico.
Adicional o alternativamente, el interior de la bolsa proporcionada en la primera etapa del proceso puede ser estéril y/o la bolsa, si está provista de medios de cierre, puede cerrarse. Si la bolsa se proporciona con el puerto de llenado cerrado, el proceso de la invención puede incluir la etapa de abrir el puerto de llenado antes de llenar el interior de la bolsa con el producto que se va a liofilizar.
Durante el ciclo de liofilización, la bolsa normalmente se colocará en un estante refrigerado que luego enfría el producto en la bolsa. Una transferencia uniforme del enfriamiento al producto en la bolsa se logra mejor cuando el producto tiene un espesor uniforme. Si el espesor es desigual, las regiones del material pueden enfriarse (y por lo tanto secarse) menos. Para maximizar el secado del producto dentro de la bolsa durante la liofilización, la bolsa puede tener una forma para distribuir uniformemente el producto dentro de la bolsa de modo que el espesor o la profundidad del producto dentro de la bolsa sea relativamente uniforme. Esto se puede conseguir mediante el uso de una bolsa que comprende dos paneles generalmente planos separados por una pared lateral, siendo la pared lateral preferiblemente de altura constante de modo que, cuando se llena la bolsa, los paneles son sustancialmente coplanares. La pared lateral puede estar provista de refuerzos laterales en la bolsa. Configurar la bolsa de esta manera es ventajoso ya que permite lograr un espesor o profundidad uniforme del producto que se va a liofilizar independientemente de la orientación de la bolsa durante el llenado y la carga.
En algunas realizaciones, los dos paneles generalmente planos son semirrígidos o rígidos.
La bolsa puede tener un perfil aplanado antes del llenado.
La pared lateral puede tener una altura que no es de más de aproximadamente 50%, no más de aproximadamente 40%, no más de aproximadamente 30%, no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 15% o no más de aproximadamente 10% de la longitud de la siguiente dimensión más corta de la bolsa (p. ej., su longitud o anchura, la que sea más corta).
Adicional o alternativamente, la pared lateral de la bolsa, cuando está llena, puede ser mayor que aproximadamente 0,5 cm, mayor que aproximadamente 1 cm, mayor que aproximadamente 1,5 cm, mayor que aproximadamente 2 cm, mayor que aproximadamente 3 cm, mayor que aproximadamente 5 cm, mayor que aproximadamente 7 cm, mayor que aproximadamente 10 cm o mayor que aproximadamente 15 cm.
La bolsa puede tener muchas formas diferentes. En particular, cuando se ve desde arriba, la bolsa puede tener una forma cuadrada, rectangular, circular u otra.
Se ha descubierto que el proceso de la presente invención puede llevarse a cabo ventajosamente utilizando lotes de producto de más de 1 kg por bolsa. Por tanto, la cantidad de producto colocada en la bolsa puede ser de aproximadamente 1 kg o más, aproximadamente 1,5 kg o más, aproximadamente 2 kg o más, aproximadamente 2,5 kg o más, aproximadamente 3 kg o más, aproximadamente 4 kg o más, o aproximadamente 5 kg o más. La única limitación sobre la cantidad de producto que se va a liofilizar de acuerdo con el proceso de la presente invención es la capacidad interna del liofilizador en el que se lleva a cabo la liofilización. Por tanto, la bolsa puede llenarse con aproximadamente 50 kg o menos, aproximadamente 20 kg o menos, o aproximadamente 10 kg o menos de producto.
La bolsa se puede producir por cualquier medio adecuado conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la bolsa se puede formar soplando un material polimérico. Alternativamente, la bolsa puede formarse sellando dos hojas o paneles de material dispuestos en forma coplanaria de acuerdo con un patrón predeterminado. En ese caso, el sellado se puede lograr mediante sellado en caliente, sellado en frío, sellado con adhesivo, soldadura o similares. El interior de la bolsa puede estar expuesto a un ciclo de liofilización al cargar la bolsa en un liofilizador y hacer funcionar el liofilizador durante un ciclo de liofilización. El ciclo de liofilización generalmente comprende al menos una fase de sublimación, seguida opcionalmente por una fase de desorción.
Cuando la liofilización se lleva a cabo en un liofilizador, al menos una parte de la bolsa está abierta para proporcionar acceso al interior de la bolsa durante la liofilización. Por ejemplo, el puerto de llenado puede estar abierto durante el ciclo de liofilización. En tales realizaciones, la capacidad de evaporación de la bolsa que tiene un puerto de llenado abierto:
• cuando se mide a -10 °C y a 150 ubar, puede ser de aproximadamente 0,8 x 10"4, aproximadamente 0,9 x 10"4 o aproximadamente 1,0 x 10"4 kg/s/m2,
• cuando se mide a -10 °C y a 60 ubar puede ser aproximadamente 0,7 x 10"4, aproximadamente 0,8 x 10"4, o aproximadamente 0,9 x 10-4 kg/s/m2,
• cuando se mide a 0 °C y a 150 ubar puede ser de aproximadamente 1,5 x 10-4, aproximadamente 1,7 x 10-4 o aproximadamente 1,9 x 10-4 kg/s/m2, y/o
• cuando se mide a 0 °C y a 60 ubar puede ser aproximadamente 1,0 x 10-4, aproximadamente 1,2 x 10-4, o aproximadamente 1,4 x 10-4 kg/s/m2.
Adicional o alternativamente, el coeficiente de transferencia de calor global (Kv) de la bolsa que tiene un puerto de llenado abierto:
• cuando se mide a -10 °C y a 60 ubar o 150 ubar puede ser aproximadamente 0,007, aproximadamente 0,008 o aproximadamente 0,009,
• cuando se mide a 0 °C y a 150 ubar puede ser aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,012, aproximadamente 0,013, aproximadamente 0,014 o aproximadamente 0,015, y/o
• cuando se mide a 0 °C ya 60 ubar, puede ser aproximadamente 0,008, aproximadamente 0,01 o aproximadamente 0,012.
El producto que se va a liofilizar comprende células vivas y la diferencia de viabilidad determinada i) antes del ciclo de liofilización y ii) después del ciclo de liofilización puede ser inferior a dos órdenes de magnitud o puede ser inferior a un orden de magnitud.
Además, antes o durante el ciclo de liofilización (por ejemplo, antes, durante o después de la fase de sublimación) se hace una abertura en la bolsa para dar acceso a su interior. Por ejemplo, se puede quitar una parte de la pared flexible de la bolsa. En tales realizaciones, la capacidad de evaporación de la bolsa que tiene una parte de su pared eliminada:
• cuando se mide a -10 °C y a 150 ubar, puede ser de aproximadamente 1,2 x 10-4, aproximadamente 1,3 x 10-4 o aproximadamente 1,4 x 10-4, o aproximadamente 1,5 x 10-4 kg/s/m2,
• cuando se mide a -10 °C y a 60 ubar puede ser aproximadamente 1,0 x 10-4, aproximadamente 1,1 x 10-4, o aproximadamente 1,2 x 10-4 kg/s/m2,
• cuando se mide a 0 °C y a 150 ubar puede ser aproximadamente 1,7 x 10-4, aproximadamente 1,9 x 10-4, o aproximadamente 2,1 x 10-4 kg/s/m2, y/o
• cuando se mide a 0 °C y a 60 ubar puede ser aproximadamente 1,7 x 10-4, aproximadamente 1,9 x 10-4, o aproximadamente x 10-4 kg/s/m2.
Adicional o alternativamente, el coeficiente de transferencia de calor global (Kv) de la bolsa que tiene un puerto de llenado abierto:
• cuando se mide a -10 °C y a 150 ubar puede ser aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,011 o aproximadamente 0,012,
• cuando se mide a -10 °C y a 60 ubar puede ser aproximadamente 0,007, aproximadamente 0,009 o aproximadamente 0,01,
• cuando se mide a 0 °C y a 150 ubar puede ser aproximadamente 0,02, aproximadamente 0,022, aproximadamente 0,023, aproximadamente 0,024 o aproximadamente 0,025, y/o
• cuando se mide a 0 °C y a 60 ubar, puede ser aproximadamente 0,012, aproximadamente 0,014 o aproximadamente 0,015.
Para minimizar el riesgo de contaminación del producto dentro de la bolsa, el área de la abertura hecha en la pared de la bolsa puede ser preferiblemente menor que aproximadamente 50%, menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 20% o menor que aproximadamente 10% del área total del exterior de la bolsa.
Al eliminar cantidades relativamente pequeñas de pared de la bolsa, la exposición del interior de la bolsa a la contaminación potencial se minimiza y es mucho menor que para las bandejas abiertas utilizadas convencionalmente para la liofilización.
En los procesos de acuerdo con la invención en los que se hace una abertura en la pared de la bolsa, la bolsa se puede construir para facilitar esto. Por ejemplo, la pared de la bolsa puede estar provista de una línea de rasgado, una línea marcada o similar y/o una lengüeta de tiro.
Adicional o alternativamente, la bolsa puede estar provista de medios de barrera para partículas. Por ejemplo, esto podría tomar la forma de una membrana permeable a la humedad (es decir, una membrana que tiene un WVTR de al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 1500 o al menos aproximadamente 2000 gm -2d-3) o un componente que comprende tal membrana que cierra una abertura en la pared de la bolsa y/o el puerto de llenado para evitar la entrada de contaminantes en forma de partículas en el interior de la bolsa, mientras que permite la salida de humedad de la misma.
Tal membrana se puede proporcionar como parte de la bolsa (p. ej., se puede aplicar a una región del interior de la pared de la bolsa en la que se quitará una parte de la pared de la bolsa para producir una abertura, aunque se extienda por la membrana) y/o como un componente separado (p. ej., una tapa, para aplicación al puerto de llenado, parcialmente formada por la membrana, configurada de tal manera que cuando la tapa se aplica al puerto de llenado, al menos parte de ese puerto está atravesado por la membrana).
Si bien el uso de tal membrana puede evitar la entrada de contaminantes en forma de partículas en el interior de la bolsa, como se demuestra en los ejemplos adjuntos, se ha encontrado ventajosamente que incluso sin el uso de tal barrera, se pueden obtienen resultados comparables, en términos de tasas de humedad logradas y ausencia de contaminantes usando el proceso de la invención en comparación con el uso de la bandeja Lyoguard®.
La bolsa se puede llenar usando cualquier técnica o aparato adecuado conocido por los expertos en la técnica. Antes del llenado, se pueden mezclar uno o más componentes del producto que se va a liofilizar. Por ejemplo, se puede mezclar un ingrediente activo o un organismo (p. ej., una bacteria u hongo) con uno o más excipientes (p. ej., lioprotectores).
Durante el ciclo de liofilización, la bolsa llena puede manipularse. Por ejemplo, la bolsa se puede agitar o mover manual o mecánicamente para lograr una distribución uniforme del producto en la bolsa. Adicional o alternativamente, como se discutió anteriormente, se puede hacer una abertura en la pared de la bolsa para maximizar la salida de humedad de la misma. Tales manipulaciones pueden realizarse en cualquier momento del ciclo de liofilización y pueden realizarse una vez o repetidamente. Por ejemplo, tales manipulaciones se pueden llevar a cabo antes, durante y/o después de la fase de sublimación, y/o antes, durante o después de la fase de desorción.
Cualquier aparato de liofilización adecuado conocido por un experto en la técnica puede emplearse en el proceso de la presente invención. Como se mencionó anteriormente, en los procesos de acuerdo con la presente invención, el ciclo de liofilización puede emplear una fase de sublimación. Como parte de esta fase, el producto puede congelarse en primer lugar. Sin embargo, esto no es obligatorio ya que los procesos en los que el producto (o uno o más componentes del producto) se congelan y se mantienen en condiciones de congelación antes del llenado también caen dentro del alcance de la presente invención.
El proceso de la presente invención puede comprender además una o más etapas que se llevan a cabo una vez completado el ciclo de liofilización. Por ejemplo, si el producto liofilizado no se va a utilizar en las etapas de procesamiento posteriores inmediatamente después de completar el ciclo de liofilización, la bolsa puede cerrarse para permitir el almacenamiento convenientemente del producto liofilizado en la bolsa sin tener que transferir el producto a un recipiente separado. El cierre de la bolsa se puede lograr mediante cualquier medio adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo: sellar con calor la bolsa para cerrar una abertura formada en la pared y/o el puerto de llenado; aplicar medios de cierre para cerrar el puerto de llenado; y/o pegar o soldar una parte de la bolsa sobre sí misma para cerrar una abertura formada en la pared de la bolsa y/o el puerto de llenado. En tales casos, la bolsa puede estar provista de medios para cerrar una abertura en la pared de la bolsa y/o puerto de llenado.
Otras etapas que se pueden llevar a cabo en los procesos de la invención después de completar el ciclo de liofilización incluyen triturar el producto y/o llenar el producto en cápsulas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Como ejemplo, a continuación se describen realizaciones de la presente invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:
La figura 1 es un dibujo esquemático de un aparato para uso en un proceso según una primera realización de la presente invención, con una bolsa en una primera orientación de llenado;
La figura 2 es un dibujo esquemático del aparato de la figura 1, con la bolsa en una segunda orientación de llenado; La figura 3 muestra una pluralidad de bolsas que se han llenado mediante un proceso de acuerdo con la presente invención, donde las bolsas se almacenan tanto en una primera orientación vertical como en una segunda orientación horizontal;
La figura 4a muestra dos vistas en perspectiva y una vista desde un extremo de una bolsa sin llenar para uso en un proceso según la presente invención;
La figura 4b muestra una vista lateral y frontal de una bolsa que se ha llenado usando un proceso de acuerdo con la presente invención;
La figura 5 es un gráfico que muestra una comparación de la capacidad de evaporación determinada a una temperatura de -10 °C para procesos de acuerdo con la presente invención y procesos que utilizan un aparato de liofilización convencional;
La figura 6 es un gráfico que muestra una comparación de la capacidad de evaporación determinada a una temperatura de 0 °C para procesos de acuerdo con la presente invención y procesos que utilizan un aparato de liofilización convencional;
La figura 7 es un gráfico que muestra una comparación del coeficiente de transferencia de calor global (Kv) determinado a una temperatura de -10 °C para procesos según la presente invención y procesos que utilizan un aparato de liofilización convencional; y
La figura 8 es un gráfico que muestra una comparación del coeficiente de transferencia de calor global (Kv) determinada a una temperatura de 0 °C para procesos de acuerdo con la presente invención y procesos que utilizan un aparato de liofilización convencional;
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS
Ejemplo 1 - Sistema de carga a granel
La figura 1 ilustra un proceso para liofilizar un producto según la presente invención en el que se proporciona un sistema de carga de producto a granel en forma de bolsa 1. La bolsa 1 tiene un interior y un exterior definidos por una pared flexible. La bolsa 1 comprende un orificio de llenado 5 que proporciona acceso al interior de la bolsa 1, y a través del cual se llena el interior de la bolsa 1 con un producto 3 que tiene un primer contenido de humedad. El producto 3 se bombea desde una tolva 9 de almacenamiento usando una bomba 7 de llenado. En los sistemas convencionales, para minimizar el riesgo de contaminación, el producto solo se carga en el ensayo de liofilización poco antes de la liofilización. Esta sincronización de las etapas de llenado y liofilización requiere un alto nivel de atención y planificación por parte del usuario. Por el contrario, en el proceso de la presente invención, dado que la bolsa 1 puede equiparse con un cierre, una vez completado el llenado, la bolsa 1 puede cerrarse y almacenarse hasta el momento en que se produzca la liofilización.
Como puede verse en la Figura 1, debido a las dimensiones de la bolsa 1, el producto 3 almacenado en ella tiene un espesor uniforme. Esto es ventajoso ya que facilita la eliminación uniforme de la humedad del producto 3 durante la liofilización. Además, como se muestra en la figura 2, la bolsa se puede llenar en diferentes orientaciones y sus dimensiones hacen que el producto se distribuya uniformemente; en la figura 1, la bolsa 1 se llena en una orientación horizontal, y en la figura 2 la bolsa se llena en una orientación vertical.
Como puede verse en la figura 3, las bolsas 1 se pueden cargar en estantes de liofilización en diferentes orientaciones (por ejemplo, vertical u horizontal) sin una pérdida inaceptable en la uniformidad del producto.
Las figuras 4a y 4b proporcionan una vista de rango de las bolsas 1 sin llenar (figura 4a) y llenas (figura 4b). Como puede verse en estas figuras, la bolsa 1 está provista de dos paneles planos 2 separados por una pared lateral 4. La altura de la pared lateral 4 es constante, lo que significa que el interior de la bolsa 1 tiene una altura relativamente fija, lo que garantiza que el producto 3 llenado en ella tenga una profundidad uniforme.
Como se desprende de este ejemplo, las bolsas 1 utilizadas en el proceso de la presente invención se pueden utilizar de forma continua en varias etapas del proceso de formulación, desde la recepción y el almacenamiento del producto húmedo durante el almacenamiento, durante la liofilización y durante el almacenamiento post-liofilización. Las bandejas de liofilización utilizadas convencionalmente no se podrían utilizar para el almacenamiento prolongado de productos de calidad farmacéutica, ni antes ni después de la liofilización.
Ejemplo 2 - Realización de procesos según la presente invención frente a procesos que utilizan un aparato de liofilización convencional
Se realizaron ensayos para evaluar el rendimiento de liofilización del proceso de la presente invención en comparación con los procesos que utilizan aparatos usados convencionalmente. Se ensayó la bolsa del Ejemplo 1 (tanto con su puerto de llenado abierto (mostrado como "sin cortar") y con parte de su exterior cortado (mostrado como "cortado")) junto a una bandeja de plástico PETG, una bandeja de acero inoxidable (inox) y una bandeja Lyoguard. Los recipientes se llenaron con agua, se congelaron y se liofilizaron durante un período definido a dos temperaturas de secado primarias (-10 °C y 0 °C) y dos presiones de cámara (150 pbar y 60 pbar). Se midió la cantidad de agua, lo que permitió determinar la capacidad de evaporación y el coeficiente de transferencia de calor global, Kv, para cada sistema. Se muestran los resultados en las figuras 5 a 8.
Como puede verse, el rendimiento del sistema de la invención fue comparable al de la bandeja Lyoguard. Sin embargo, ventajosamente, las bolsas empleadas en la presente invención cuestan sólo unos pocos euros de fabricación, mientras que las bandejas Lyoguard se venden al por menor a más de 100 € por bandeja. De hecho, como puede verse en las figuras 5 a 8, en algunos de los ensayos la bolsa de la presente invención superó en rendimiento a la bandeja Lyoguard.
Ejemplo 3 - Viabilidad de cepas bacterianas liofilizadas usando el proceso de la presente invención Tres composiciones que comprenden cepas bacterianas separadas (Roseburia hominis (cepa A), Bifidobacterium breve (cepa B) y Enterococcus gallinarum (cepa C)), así como sacarosa/lioprotectores de cisteína se cargaron en bolsas separadas como se describe en el Ejemplo 1 y luego se sellaron las bolsas cerrando los puertos de llenado. A continuación, se congeló el contenido de las bolsas y se cargaron las bolsas en un liofilizador. En ese momento, se retiró el extremo de la bolsa más alejado del puerto de llenado, exponiendo el interior de la bolsa, y la bolsa cortada se sometió a ciclos de liofilización, de acuerdo con las condiciones que se muestran a continuación:
Cepa A Valores
Figure imgf000009_0001
D P D S C D P D
S
Figure imgf000009_0002
Se realizaron recuentos de células bacterianas antes y después de la liofilización. Los resultados se muestran en las Tablas a continuación:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Como es evidente, las bolsas del Ejemplo 1 permitieron ventajosamente liofilizar tres cepas bacterianas diferentes sin ninguna pérdida significativa o inaceptable de viabilidad.
Se apreciará que las realizaciones mostradas en las figuras y descritas anteriormente son solo a modo de ejemplo, y que se pueden realizar alteraciones o modificaciones dentro del alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para liofilizar un producto que comprende:
proporcionar un sistema de carga de productos a granel en forma de bolsa (1), teniendo la bolsa (1) un interior y un exterior definidos por una pared flexible, comprendiendo además la bolsa un puerto (5) de llenado que proporciona acceso al interior de la bolsa (1);
llenar un producto (3) que comprende células bacterianas vivas que tienen un primer contenido de humedad en el interior de la bolsa (1) a través del puerto (5) de llenado;
cargar la bolsa (1) llena en un liofilizador; y
exponer el producto (3) en el interior de la bolsa (1) a un ciclo de liofilización
manteniendo abierto el puerto (5) de llenado, o
abriendo el puerto (5) de llenado si el puerto (5) de llenado se cerró después del llenado del producto (3) en el interior de la bolsa (1), o
retirando una parte de la pared (1) flexible de la bolsa, de modo que el contenido de humedad del producto (3) se reduce del primer contenido de humedad a un segundo contenido de humedad más bajo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde, cuando se llena, la bolsa (1) tiene dos paredes (2) generalmente coplanares separadas por una pared lateral (4), teniendo la pared lateral (4) una altura sustancialmente constante.
3. El proceso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde, en caso de que el producto (3) en el interior de la bolsa (1) se exponga al ciclo de liofilización retirando una porción de la pared flexible de la bolsa (1), la etapa de retirar una parte de la pared flexible de la bolsa (1) se lleva a cabo después del comienzo del ciclo de liofilización.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la pared flexible comprende una capa metálica.
5. El proceso de la reivindicación 4, en donde la capa metálica es una capa de aluminio.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además la etapa de retirar el producto (3) de la bolsa (1).
7. El proceso de la reivindicación 6, que comprende además la etapa de usar el producto (3) extraído de la bolsa (1) para preparar una forma de dosificación.
8. El proceso de la reivindicación 7, en donde la etapa de preparación de una forma de dosificación comprende llenar una cápsula con el producto (3).
9. El proceso de la reivindicación 1, en donde la diferencia en la viabilidad de las células bacterianas llenas en la bolsa (1) en comparación con la viabilidad de las células bacterianas al completar el ciclo de liofilización es menor que dos órdenes de magnitud.
10. El proceso de la reivindicación 1 o 9, en donde la diferencia en la viabilidad de las células bacterianas llenas en la bolsa (1) en comparación con la viabilidad de las células bacterianas al completar el ciclo de liofilización es menor que un orden de magnitud.
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