ES2301748T3

ES2301748T3 - Preparacion antioxidante para la administracion oral y/o topica.

Info

Publication number: ES2301748T3
Application number: ES03027836T
Authority: ES
Inventors: Sybille Dr. Buchwald-Werner; Catherine Le Hen Ferrenbach; Christophe Carite; Jose Fernandez Blasquez; Santiago Rull Prous
Original assignee: Cognis IP Management GmbH; Cognis France SAS
Current assignee: Cognis IP Management GmbH; BASF Health and Care Products France SAS
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2023-12-04
Also published as: BRPI0417373A; EP1541158B1; WO2005053721A1; EP1541158A1; DE50309335D1

Abstract

Preparaciones para la administración oral y/o tópica, conteniendo (a) tocoferoles, (b) procianolidinas oligoméricas (OPC), (c) extractos de las plantas Trifolium pratense y/o sus componentes activos y (d) extractos de las plantas Passiflora incarnata y/o sus componentes activos.

Description

Preparación antioxidante para la administración oral y/o tópica.

Ámbito de la invención

La presente invención se halla tanto en el área de los aditivos alimenticios y/o complementos alimenticios como también en el área de la cosmética para la piel y se relaciona con nuevas preparaciones para la administración oral y/o tópica, conteniendo mezclas especiales de principios activos, que estimulen los tejidos corporales y particularmente las células de la piel y actúen contra los focos de inflamación.

\vskip1.000000\baselineskip

Estado actual de la técnica

El mercado de los aditivos alimentarios ha experimentado un tremendo auge en los últimos años. El consumidor desea tanto aquellos productos, que utilizan el bienestar corporal en un principio más bien indiferenciado y elevan las fuerzas de defensa, tal y como se conoce, por ejemplo, típicamente para las vitaminas, como también aquellos conocidos bajo el término "Health Food" o "Dietary Supplements" y que aceleran, por ejemplo, la descomposición de las grasas o la construcción muscular. Así se propone, por ejemplo, en la patente internacional WO 97/46230 (WARF), emplear ácido linólico conjugado para este propósito. Otro ejemplo del creciente mercado de los complementos alimenticios puede resumirse bajo el epígrafe "Cosmetic inside" o "Beauty inside". Aquí se trata de ayudar a la piel y al cabello, así como a las uñas en su función fisiológica y ralentizar los fenómenos, como por ejemplo, el envejecimiento de la piel. Desde hace tiempo se conocen para estas aplicaciones, por ejemplo, los carotenoides para la protección solar.

Gracias a la EP 1344516 A1 se conocen preparaciones, que presentan tocoferoles, extractos ricos en OPC de las plantas Vitis vinifera y extractos conteniendo isoflavonas de las plantas Trifolium pratense. Objeto de la EP 1072265 son las preparaciones con un contenido en tocoferoles, proantocianidinas oligoméricas, isoflavonas y carote-
noides.

En este contexto existe, sin embargo, la necesidad de proporcionar preparaciones, que, por un lado, resuelvan mejor los establecimientos individuales de objetivos, en comparación con estado actual de la técnica - o sea, por ejemplo, producen los mismos efectos con menores dosificaciones - como también que interconecten los diferentes establecimientos de objetivos.

El objetivo de la presente invención ha consistido en proporcionar nuevas preparaciones, que tanto en caso de administración oral en el sentido de los complementos alimenticios (por ejemplo, "Functional Food") como también en caso de la aplicación tópica en el sentido de un agente de tratamiento dermatológico, que tense los tejidos corporales, sea antioxidativamente efectivo, regule el equilibrio hormonal, mejore la naturaleza cosmética de la piel y, al mismo tiempo, cuente con propiedades antiinflamatorias.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción de la invención

Son objeto de la presente invención las preparaciones para la administración oral y/o tópica, conteniendo

(a): tocoferoles,

(b): procianolidinas oligoméricas (OPC),

(c): extractos de las plantas trifolium pratense y/o de sus componentes activos y

(d): extractos de las plantas Passiflora incarnata y/o de sus componentes activos, así como, si fuera necesario,

(e): compuestos del caroteno.

Se ha descubierto sorprendentemente, que las mezclas cuaternarias, si fuera necesario, complementadas en torno al componente (e), presentan un comportamiento antioxidativo y antiinflamatorio sinérgico, estimulan el metabolismo en el cuerpo, regulan el equilibrio hormonal femenino, particularmente durante la menopausia y contribuyen, en conjunto, a una apariencia más tersa y más joven de la piel.

\vskip1.000000\baselineskip

Tocoferoles

Bajo el término tocoferoles, que forman el componente (a), han de entenderse los croman-6-oles sustituidos en 2ª posición por un radical 4,8,12-trimetiltridecil (3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-oles), designados también como bioquinonas. Son ejemplos típicos las plastiquinonas, tocoferolquinonas, ubiquinonas, boviquinonas, vitamina K y menaquinonas (por ejemplo, 2-metil-1,4-naftoquinonas). Preferentemente se trata de las quinonas de la serie de la vitamina-E, es decir, \alpha-, \beta-, \gamma-, \delta-, y \varepsilon-tocoferol, contando el último incluso con la cadena lateral prenílica inicialmente insaturada (ver Figura).

1

Adicionalmente se emplean también las tocoferolquinonas e-hidroquinonas, así como los ésteres de las quinonas con ácidos carboxílicos, como por ejemplo, ácido acético ó ácido palmítico. Se prefiere el empleo de \alpha-tocoferol, acetato de tocoferol y palmitato de tocoferol, así como sus mezclas.

\vskip1.000000\baselineskip

Procianolidinas Oligoméricas (OPC)

Las primeras procianolidinas oligoméricas, que se emplean como componente (b), fueron aisladas por Masquelier de semillas de uva. Éstas contienen los taninos ampliamente extendidos en el reino vegetal como unidad monomérica. Desde el punto de vista químico, pueden diferenciarse dos tipos de taninos, o sea, las formas condensadas a las que pertenece también la procianidina A2, y los taninos hidrolizables. Los taninos condensados, designados también flavonoles, se originan en la biosíntesis por condensación de monómeros, como por ejemplo, catequina, galocatequina, afzelequina (monómeros tipo 2-R, 3-S), así como epicatequina, epigalocatequina y epiafzelequina (monómeros tipo 2-R, 3-R). Por condensación de los monómeros se forman primero los dímeros y después los oligómeros mayores, efectuándose la condensación por formación de un enlace C-C en 4-8 y/o 6-8-posición. En el caso de los dímeros A2 preferentes del tipo de la proantocianidina A2 existe un doble enlace, o sea, C2->O->C7 y C4->C8. La estructura se reproduce en la siguiente Figura:

2

Las proantocianidinas tipo A2 son menos susceptibles de hidrolizar que los tipos B. En todos los demás aspectos, este término se emplea sinónimamente para el grupo de los taninos condensados, ya que estos disocian los monómeros bajo la influencia de ácidos minerales calientes. Las proantocianidinas pueden ser, en principio, de naturaleza sintética; desde el punto de vista práctico se emplean, sin embargo, preferentemente productos de enriquecimiento con una cantidad efectiva de los OPC y/o dímeros A2, que pueden obtenerse por extracción de determinados frutos, semillas, plantas o partes de plantas. Como fuentes entran particularmente en consideración: té verde (Camellia sinensis), corteza de pino (Pinia silvestris), semilla de uva (Vitis vinifera) y, adicionalmente, Litchi pericarp (Litchi chinensis) y Potentille (Potentille erecta), así como sus mezclas.

\vskip1.000000\baselineskip

Extractos de Trifolium Pratense

Partes de plantas y semillas de la planta Trifolium pratense, o sea, del trébol rojo, sus extractos y principios activos forman el componente (c), son ricos en (iso-)flavonas y sus glucósidos, como por ejemplo, daidzeina, genisteína, formononetina y biocanina A así como sus glucósidos, como por ejemplo, ononina o sisostrina:

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

Extractos de Passiflora Incarnata

Frutos y semillas de la planta Passiflora incarnata, o sea, de la planta de la pasión, sus extractos y principios activos constituyen el componente (d), son ricos en flavonas del tipo apigenina y luteolina, así como sus C-glicósidos:

5

Por otra parte, contienen 2''-B-D-glucósidos, escaftósidos e iso-escaftósidos, vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina, vicenina-2, incenina-2, saponanina, así como elementos traza, especialmente calcio, fósforo y hierro.

\vskip1.000000\baselineskip

Extracción

La elaboración de los diversos extractos puede realizarse de manera conocida, es decir, por ejemplo, mediante extracto acuoso, alcohólico o acuoso-alcohólico de las plantas y/o partes de plantas y/o de las hojas o frutos. Resultan apropiados todos los procedimientos de extracción habituales, como por ejemplo, maceración, remaceración, digestión, maceración con movimiento, extracción en régimen turbulento, extracción ultrasónica, extracción contracorriente, percolación, repercolación, evacolación (extracción a baja presión), diacolación o extracción sólido-líquido con reflujo continuo. Para el empleo a escala industrial resulta favorable el método de percolación. Como material de partida se pueden emplear plantas o partes de plantas frescas, partiéndose, sin embargo, convencionalmente de plantas y/o partes de plantas secas, que se pueden triturar mecánicamente antes de la extracción. En esta ocasión, sirven todos los métodos de trituración conocidos por el experto; como ejemplo se cita la molienda en frío. Como disolvente para la ejecución de las extracciones se pueden emplear disolventes orgánicos, agua (preferentemente agua caliente a una temperatura de más de 80ºC y particularmente de más de 95ºC) o mezclas de disolventes orgánicos y agua, particularmente de bajo peso molecular alcoholes con contenidos en agua más o menos altos. Se prefiere especialmente la extracción con metanol, etanol, pentano, hexano, heptano, acetona, propilenglicoles, polietilenglicoles, así como etilacetato, así como mezclas de ellos, así como sus mezclas acuosas. La extracción se lleva a cabo generalmente a de 20 a 100ºC, preferentemente de 30 a 90ºC, particularmente de 60 a 80ºC. En un modo de ejecución preferente, la extracción se lleva a cabo en atmósfera de gas inerte para evitar la oxidación de los principios activos del extracto. Esto resulta particularmente importante en extracciones a temperaturas por encima delos 40ºC. El experto ajusta los tiempos de extracción en función del material de partida, del procedimiento de extracción, de la temperatura de extracción, de la razón disolvente a materia prima, entre otros. Tras la extracción, los extractos brutos obtenidos pueden someterse, si fuera necesario, a otros pasos habituales, como por ejemplo, filtración, concentración y/o decoloración. Cuando se desee, los extractos así elaborados pueden someterse, por ejemplo, a una separación selectiva de los constituyentes individuales no deseados. La extracción puede realizarse hasta cualquier grado de extracción, aunque habitualmente se efectúa hasta el agotamiento. Los rendimientos típicos (= proporción de materia seca del extracto respecto a la cantidad de materia prima empleada) en la extracción de hojas secas se encuentran en el rango del 3 al 15, particularmente del 6 al 10% en peso. La presente invención comprende el conocimiento de que el experto puede seleccionar las condiciones de extracción, así como los rendimientos de los extractos finales dependiendo del ámbito de aplicación deseado. Estos extractos, que presentan generalmente contenidos en principios activos (= contenidos en sólidos) en el rango del 0,5 al 10% en peso, se pueden emplear como tales, siendo, sin embargo, asimismo posible, eliminar totalmente el disolvente mediante secado, particularmente mediante secado por atomizado o liofilización, quedando un sólido de color rojo intenso. Los extractos pueden servir también como materiales de partida para la obtención de los principios activos puros citados anteriormente, si estos no pueden elaborarse de manera más sencilla y económica por vías sintéticas. Como consecuencia, el contenido de principio activo en los extractos puede ser del 5 al 100, preferentemente del 50 al 95% en peso. Los propios extractos pueden encontrarse como preparaciones acuosas y/o disueltos en solventes orgánicos, así como en forma de sólidos secados por atomizado o liofilizados. Como disolventes orgánicos se emplean en este contexto, por ejemplo, los alcoholes alifáticos con de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etanol), cetonas (por ejemplo, acetona), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo o cloruro de metileno), ésteres menores o polioles (por ejemplo, glicerina o glicoles).

\vskip1.000000\baselineskip

Compuestos del Caroteno

Por compuestos del caroteno, que forman el componente opcional (e), hay que entender esencialmente los carotenos y carotenoides. Los carotenos representan un grupo de triterpenos insaturados de 11 a 12 veces. De especial importancia son los tres isómeros \alpha-, \beta- y \gamma-carotenos, que disponen todos de la misma estructura básica con 9 dobles enlaces conjugados, 8 ramificaciones metílicas (incluyendo posibles estructuras en anillo) y de una estructura en anillo \beta-ionona en un extremo de la molécula y considerada inicialmente como sustancia natural. A continuación se muestra una serie de compuestos del caroteno, que se emplean como componente (b), sin que se trate de una enumeración definitiva.

6

7

8

9

Además de los isómeros ya citados, entran también en consideración el \delta-, \varepsilon- y \zeta-caroteno (licopina), siendo, por supuesto, el \beta-caroteno (provitamina A) de especial importancia a causa de su alta difusión; en el organismo se descompone enzimáticamente en dos moléculas retinal. Por carotenoides se conocen los derivados del caroteno que contienen oxígeno, designados también como xantófilos, y cuya estructura básica consiste en 8 unidades isopreno (tetraterpenos). Los carotenoides se pueden imaginar compuestos por dos isoprenoides C_{20}-, de tal manera que los dos medios grupos metilo se encuentren en posición 1,6- unos respecto de otros. Son ejemplos típicos el (3R,6'R)-\beta-\varepsilon-caroteno-3,3'-diol (luteina), (3R,3'S,5'R)-3,3'-dihidroxi-\beta,\kappa-caroten-6-ona (capsantina), el 6'-metiléster del diácido 9'-cis-6,6'-apocarotenoico (bixina), (3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-dihidroxi-\kappa,\kappa-caroten-6,6'-diona (capsorrubina) o la 3S,3'S)-3,3'-dihidroxi-\beta,\beta'-caroten-4,4'-diona (astaxantina).

Además de los carotenos y carotenoides, bajo el término compuestos del caroteno deberían entenderse también sus productos de fisión, como por ejemplo, 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol (retinol, vitamina A1) y 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraenal (retinal, aldehído de la vitamina A1). En un modo de ejecución preferente de la presente invención se emplean como componente (a) \beta-caroteno, luteína o sus mezclas en la razón en peso de 10 : 90 a 90 : 10 y particularmente de 40 : 60 a 60 : 40.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparaciones para la Administración Oral o Tópica

En un modo de ejecución preferente de la presente invención, las preparaciones pueden contener los componentes (a) a (e) en las siguientes razones en peso

(a): del 10 al 25, preferentemente del 5 al 15% en peso de tocoferoles,

(b): del 50 al 80, preferentemente del 60 al 70% en peso de procianolidinas oligoméricas,

(c): del 10 al 25, preferentemente del 5 al 15% en peso de extractos de la planta Trifolium pratense,

(d): del 1 al 15% en peso de extractos de la planta Passiflora incarnata, así como

(e): del 0 al 10, preferentemente del 1 al 15% en peso de compuestos del caroteno

con la condición de que todas las descripciones de concentraciones se refieran al contenido de principio activo y se sumen hasta el 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

Encapsulado

En un modo de ejecución particular de la presente invención, las preparaciones a administrar oral y/o tópicamente se emplean en forma encapsulada - por ejemplo, en forma de las habituales macrocápsulas de gelatina - aunque preferentemente en forma microencapsulada.

Los expertos entienden bajo el término "microcápsulas" o "nanocápsulas" aquellos agregados esféricos con un diámetro del orden de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5 mm, conteniendo al menos un núcleo sólido o líquido, recubierto por al menos un recubrimiento continuo. Para ser exactos, se trata de fases finamente dispersas, líquidas o sólidas, recubiertas de polímeros filmógenos, en cuya elaboración precipitan los polímeros sobre el material a recubrir tras la emulsificación y coacervación o la polimerización de la superficie límite. En otro procedimiento se introducen ceras fundidas en una matriz ("microesponja"), que como micropartícula, puede estar recubierta adicionalmente por polímeros filmógenos. En un tercer procedimiento, las partículas se recubren alternativamente con polielectrolitos de diferente carga (procedimiento "layer-by-layer"). Las cápsulas microscópicamente pequeñas se pueden secar como polvo. Además de las microcápsulas mononucleadas se conocen también los agregados multinucleados, también denominados microesferas, conteniendo dos o más núcleos distribuidos en el material de recubrimiento continuo. Las microcápsulas uni- o multinucleadas se pueden recubrir además con un segundo, tercer, etc. recubrimiento(s)
adicional(es). El recubrimiento puede consistir en materiales naturales, semisintéticos o sintéticos. Son materiales naturales de recubrimiento tales como goma arábiga, agar-agar, agarosa, maltodextrina, ácido algínico y/o sus sales, por ejemplo el alginato sódico o cálcico; grasas y ácidos grasos, alcohol cetílico, colágeno, chitosán, lecitina, gelatina, albúmina, goma laca, polisacáridos como el almidón o dextrán, polipéptidos, proteínas hidrolizadas, sucrosa y ceras. Materiales semisintéticos de recubrimiento son, entre otros, las celulosas químicamente modificadas, especialmente los ésteres y éteres de celulosa, por ejemplo: acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa; así como derivados del almidón, especialmente los éteres y ésteres de almidón. Materiales sintéticos de recubrimiento son, por ejemplo, los polímeros como poliacrilatos, poliamidas, polivinilalcohol o polivinilpirrolidona.

Son ejemplos de microcápsulas del estado de la técnica los siguientes productos comerciales (entre paréntesis se da en cada caso el material de recubrimiento): Hallcrest Microcapsules (gelatina, goma arábiga), Coletica Thalaspheres (colágeno marino), Lipotec Millicapseln (ácido algínico, agar-agar), Induchem Unispheres (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa); Unicerin C30 (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa), Kobo Glycospheres (almidón modificado, éster de ácido graso, fosfolípido), Softspheres (agar-agar modificado) y Kuhs Probiol Nanospheres (fosfolípido), así como Primaspheres y Primasponges (chitosán, alginato) y Primasys (fosfolípido).

Las microcápsulas y los procedimientos para su elaboración son objeto de anteriores registros de patentes del solicitante [WO 01/01926, WO 01/01927,WO 01/01928,WO 01/01929]. Se pueden obtener microcápsulas con diámetros medios del orden de 0,0001 a 5 mm, preferentemente de 0,001 a 0,5 y particularmente de 0,005 a 0,1 mm, consistentes en una membrana de recubrimiento y una matriz conteniendo los principios activos,

(a1): preparando una matriz de gelificantes, polímeros catiónicos y principios activos,

(a2): dispersando, si fuera necesario, la matriz en una fase oleica,

(a3): tratando la matriz dispersa con disoluciones acuosas de polímeros aniónicos y extrayendo, si fuera necesario, la fase oleica;

o

(b1): preparando una matriz de gelificantes, polímeros aniónicos y principios activos,

(b2): dispersando, si fuera necesario, la matriz en una fase oleica,

(b3): tratando la matriz dispersa con disoluciones acuosas de chitosán y extrayendo, si fuera necesario, la fase oleica;

o

(c1): preparando una matriz de gelificantes y principios activos,

(c2): mezclando la matriz con una disolución polimérica catiónica,

(c3): ajustando la mezcla a un valor del pH superior al valor de pK del polímero catiónico;

o

(d1): procesando las preparaciones acuosas de principios activos con componentes oleicos en presencia de emulgentes para formar emulsiones O/W,

(d2): tratando las emulsiones así obtenidas con disoluciones acuosas de polímeros aniónicos,

(d3): la matriz así obtenida se pone en contacto con disoluciones acuosas de polímeros catiónicos y

(d4): extrayendo los productos de encapsulado así obtenidos de la fase acuosa.

\bullet Gelificantes

En el sentido de la invención entran en consideración como gelificantes preferentemente aquellas sustancias, que muestran la propiedad de formar geles en disolución acuosa a temperaturas superiores a los 40ºC. Ejemplos típicos de éstos son los heteropolisacáridos y proteínas. Como heteropolisacáridos termogelificantes se emplean preferentemente las agarosas, que, en forma de agar-agar extraído de algas rojas, pueden representar también, junto a las agaropectinas no gelificantes, hasta un 30% en peso. El componente principal de las agarosas son polisacáridos lineales de D-galactosa y 3,6-anhidro-L-galactosa, con enlaces glicosídicos \beta-1,3- y \beta-1,4 alternantes. Los heteropolisacáridos poseen preferentemente un peso molecular del orden de 110.000 bis 160.000 y son tanto incoloros como inodoros. Como alternativa, se emplean pectinas, xantanos (también goma xantán), así como sus mezclas. En adelante se prefieren aquellos tipos, que forman geles incluso en una disolución acuosa al 1% en peso, que no funden por debajo de 80ºC y se resolidifican de nuevo por encima de 40ºC. Son ejemplos del grupo de las proteínas termogelificantes los diversos tipos de gelatina.

\vskip1.000000\baselineskip

\bullet Polímeros Catiónicos

Polímeros catiónicos apropiados son, por ejemplo, los derivados catiónicos de la celulosa, como por ejemplo, una hidroxietilcelulosa cuaternaria comercializada como Polímero JR 400® de Amerchol; almidón catiónico; copolímeros de sales de dialilamonio y acrilamidas; polímeros cuaternarios vinilpirrolidona/vinilimidazol, como por ejemplo, Luviquat® (BASF); productos de condensación de poliglicoles y aminas; polipéptidos cuaternarios del colágeno, como por ejemplo colágeno hidrolizado de hidroxipropil-laurildiamonio (Lamequat®L/Grunau); polipéptidos cuaternarios del trigo; polietilenimina; polímeros catiónicos de silicona, como por ejemplo, amidometicona; copolímeros del ácido adípico y dimetilaminohidroxipropil-dietilentriamina (Cartaretine®/Sandoz); copolímeros del ácido acrílico con cloruro de dimetildialilamonio (Merquat® 550/Chemviron); poliaminopoliamidas, así como sus polímeros reticulados hidrosolubles; derivados catiónicos de la quitina, como por ejemplo, el chitosán cuaternario, opcionalmente en distribución microcristalina, productos de condensación de dihalogenoalquiles, como por ejemplo, el dibromobutano, con bisdialquilaminas, como por ejemplo, bis-dimetilamino-1,3-propano; goma guar catiónica, como por ejemplo Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 de la compañía Celanese, polímeros cuaternarios de sales de amonio, como por ejemplo Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 de la empresa Miranol.

Preferentemente se emplea el chitosán como material de encapsulado. Los chitosanes son biopolímeros que cuentan entre el grupo de los hidrocoloides. Desde un punto de vista químico se trata de quitinas parcialmente desacetiladas de diferentes pesos moleculares, con la siguiente configuración monomérica -ideal-:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

En contraste con la mayoría de los hidrocoloides, cargados negativamente del orden del valor biológico del pH, los chitosanes constituyen biopolímeros catiónicos en estas condiciones. Los chitosanes cargados positivamente pueden interactuar con superficies cargadas opuestamente y se emplean, pues, en productos cosméticos de cuidado del cabello y del cuerpo, así como en preparados farmacéuticos. Para la elaboración de chitosanes se parte de la quitina, preferentemente de restos de conchas de crustáceos, disponibles en grandes cantidades como materias primas económicas. La quitina pasa por un procedimiento, descrito por primera vez por Hackmann et al., en el que primero se desproteiniza convencionalmente mediante la adición de bases, luego se desmineraliza mediante la adición de ácidos minerales y, por último, se deacetila mediante la adición de bases fuertes, pudiéndose distribuir los pesos moleculares en un amplio espectro. Se emplean preferentemente aquellos tipos, como los que presentan un peso molecular medio de 10.000 a 500.000 y/o de 800.000 a 1.200.000 Dalton y/o poseen una viscosidad Brookfield (ácido glicólico al 1% en peso) inferior a 5000 mPas, un grado de deacetilización del orden del 80 al 88% y un contenido en cenizas de menos del 0,3% en peso. Por motivos de mejora de la hidrosolubilidad se emplean los chitosanes generalmente en forma de sus sales, preferentemente como glicolatos.

\vskip1.000000\baselineskip

\bullet Fase Oleica

La matriz puede dispersarse opcionalmente en una fase oleica antes de la formación de la membrana. Para este propósito entran en consideración como aceites los alcoholes de Guerbet a base de alcoholes grasos con de 6 a 18, preferentemente de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos carboxílicos C_{6}-C_{13} ramificados con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, como por ejemplo: miristil-, cetil-, estearil-, isoestearil-, oleil-, behenil- y erucilmiristato, -palmitato, -estearato, -isostearato, -oleato,
-behenato, -erucato. Junto a ellos se emplean los ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes ramificados, especialmente 2-etilhexanol; ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales o ramificados, especialmente dioctil malato; ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polivalentes (como por ejemplo, propilenglicol, dimerdiol o trimertriol) y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas líquidas de mono-/di-/triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{18}; ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, especialmente ácido bencénico; ésteres de ácidos dicarboxílicos C_{2}-C_{12} con alcoholes lineales o ramificados con de 1 a 22 átomos de carbono o polioles con de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxilo, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales y ramificados, carbonatos de Guerbet, ésteres del ácido bencénico con alcoholes C_{6}-C_{22} lineales y/o ramificados (por ejemplo, Finsolv® TN), dialquiléteres lineales o ramificados, simétricos o asimétricos, con de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquílico, productos de anillo abierto de ésteres epoxidados de ácidos graso con polioles, aceites de silicona y/o hidrocarburos alifáticos y/o naftalénicos, como por ejemplo: esqualano, esqualeno o dialquilciclohexano.

\vskip1.000000\baselineskip

\bullet Polímeros Aniónicos

Los polímeros aniónicos tienen el objetivo de formar membranas con los chitosanes. Con este fin se emplean preferentemente las sales del ácido algínico. En el caso del ácido algínico se trata de una mezcla de polisacáridos conteniendo grupos carboxilo, con la siguiente configuración monomérica ideal:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

El peso molecular medio de los ácidos algínicos y/o de los alginatos vale del orden de 150.000 a 250.000. Se entiende por sales del ácido algínico sus productos de neutralización tanto total como parcial, especialmente las sales de metales alcalinos y, entre estas, preferentemente el alginato sódico ("algin"), así como las sales de amonio y de metales alcalino-térreos. Se prefieren particularmente los alginatos mixtos, como por ejemplo, los alginatos de sodio/magnesio o sodio/calcio. Sin embargo, en un modo de ejecución alternativo de la invención, se emplean también para este propósito derivados aniónicos del chitosán, como por ejemplo, los productos de la carboxilación y, por encima de todos, los de succinilación. Alternativamente, se emplean también poli(met)acrilatos con pesos moleculares medios del orden de 5.000 a 50.000 Dalton, así como las diversas carboximetilcelulosas. Para la construcción de la membrana de recubrimiento se pueden utilizar, en vez de polímeros aniónicos, también tensoactivos aniónicos o sales inorgánicas de bajo peso molecular, como los pirofosfatos.

\vskip1.000000\baselineskip

\bullet Emulgentes

Como emulgentes se utilizan los tensoactivos aniónicos, anfóteros, catiónicos o, preferentemente, no iogénicos con al menos uno de los siguientes grupos:

\ding{226}: Productos de la adición de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de óxido de propileno a alcoholes grasos lineales con de 8 a 22 átomos de carbono, a ácidos grasos con de 12 a 22 átomos de carbono, a alquilfenoles con de 8 a 15 átomos de carbono en el grupo alquílico, así como alquilaminas con de 8 a 22 átomos de carbono en el radical alquílico;

\ding{226}: Alquil- y/o alqueniloligoglicósidos con de 8 a 22 átomos de carbono en el grupo alqu(en)ilo y sus análogos etoxilados;

\ding{226}: Productos de la adición de 1 a 15 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

\ding{226}: Productos de la adición de 15 a 60 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

\ding{226}: Ésteres parciales de glicerol y/o sorbitán con ácidos grasos ramificados insaturados, lineales o saturados, con de 12 a 22 átomos de carbono y/o ácidos hidroxicarboxílicos con de 3 a 18 átomos de carbono así como sus productos de adición con de 1 a 30 moles de óxido de etileno;

\ding{226}: Ésteres parciales de poliglicerol (grado de auto-condensación medio de 2 a 8), polietilenglicol (peso molecular entre 400 y 5000), trimetilolpropano, pentaeritrita, alcoholes de azúcar (por ejemplo sorbitol), alquilglucósidos (por ejemplo metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido) así como poliglucósidos (por ejemplo celulosa) con ácidos grasos saturados y/o insaturados, lineales o ramificados con de 12 a 22 átomos de carbono y/o ácidos hidroxicarboxílicos con de 3 a 18 átomos de carbono, así como sus productos de adición con de 1 a 30 moles de óxido de etileno;

\ding{226}: Ésteres mixtos de pentaeritrita, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso y/o ésteres mixtos de ácidos grasos con de 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosas y polioles, preferentemente glicerol o poliglicerol.

\ding{226}: Mono-, di- y trialquilfosfatos así como mono-, di- y/o tri-PEG-alquilfosfatos y sus sales;

\ding{226}: Alcoholes de cera de lana;

\ding{226}: Copolímeros polisiloxano-polialquil-poliéter y/o los correspondientes derivados;

\ding{226}: Copolímeros de bloque, como por ejemplo: polietilenglicol-30 dipolihidroxiestearato;

\ding{226}: Emulgentes poliméricos, por ejemplo. Pemulen-tipoen (TR-1,TR-2) de Goodrich;

\ding{226}: polialquilenglicoles, así como

\ding{226}: carbonato de glicerol.

\ding{226}: Ácidos grasos alifáticos con de 12 a 22 átomos de carbono, como por ejemplo, los ácidos palmítico, esteárico o behénico, así como ácidos dicarboxílicos con de 12 a 22 átomos de carbono, como por ejemplo, los ácidos acelaico o sebácico, así como

\ding{226}: Betaínas, como el N-alquil-N,N-dimetilamonioglicinato (por ejemplo el alquildimetilamonioglicinato de coco), N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonioglicinato (por ejemplo el acilaminopropildimetilamonio glicinato de coco) y la 2-alquil-3-carboxilmetil-3-hidroxietilimidazolina, en cada caso con de 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquílico o acílico, así como el acilaminoetilhidroxietilcarboximetilglicinato de coco.

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimientos de Elaboración de Microcápsulas

Para la elaboración de microcápsulas se produce convencionalmente una disolución acuosa del 1 al 10, preferentemente del 2 al 5% en peso de gelificante, preferentemente de agar-agar, y se calienta con reflujo. A calor de ebullición, preferentemente de 80 a 100ºC, se añade una segunda disolución acuosa, conteniendo chitosán en cantidades del 0,1 al 2, preferentemente del 0,25 al 0,5% en peso; y principios activos en cantidades del 0,1 al 25 y especialmente del 0,25 al 10% en peso; esta mezcla se califica de matriz. La carga de las microcápsulas con principios activos puede pues ascender asimismo a del 0,1 al 25% en peso, relativo al peso de la cápsula. Cuando se desee, se pueden añadir también en ese momento componentes no hidrosolubles (como los pigmentos inorgánicos) para el ajuste de la viscosidad, empleándose generalmente en forma de dispersiones acuosas o acuosas/alcohólicas. Para la emulsificación y/o dispersión de los principios activos puede resultar además beneficioso, añadir emulgentes y/o disolventes a la matriz. Tras la elaboración de la matriz de gelificante, chitosán y principios activos, la matriz se puede dispersar muy finamente (de manera opcional) en una fase oleica bajo fuerte cizallamiento, para preparar partículas lo más pequeñas posibles en el posterior encapsulado. Se ha mostrado particularmente beneficioso, calentar la matriz a temperaturas del orden de 40 a 60ºC, mientras que se enfría la fase oleica a de 10 a 20ºC. Para finalizar, se lleva a cabo un paso de nuevo obligatorio después del propio encapsulado, es decir la construcción de la membrana de recubrimiento mediante la puesta en contacto del chitosán de la matriz con los polímeros aniónicos. Para esto se recomienda tratar la matriz opcionalmente dispersa en la fase oleica con una disolución acuosa del polímero aniónico a de aprox. el 1 al 50 y preferentemente del 10 al 15% en peso, a una temperatura del orden de 40 a 100, preferentemente de 50 a 60ºC, y además - si fuera necesario - simultánea o posteriormente extraer la fase oleica. Los preparados acuosos resultantes presentan generalmente un contenido en microcápsulas del orden del 1 al 10% en peso. En algunos casos puede resultar ventajoso que la disolución de polímeros contenga constituyentes adicionales, como emulgentes o conservantes. Tras la filtración se obtienen microcápsulas, que presentan un diámetro medio del orden de preferentemente cerca de 1 mm. Se aconseja tamizar las cápsulas, para garantizar en la medida de lo posible una distribución uniforme de tamaños. Las microcápsulas así obtenidas pueden presentar, en el ámbito condicionado por la elaboración, cualquier forma, prefiriéndose sin embargo las aproximadamente esféricas. Alternativamente, se pueden usar los polímeros aniónicos también para la elaboración de la matriz y efectuar el encapsulado con los
chitosanes.

El encapsulado puede realizarse también, alternativamente, con empleo exclusivo de polímeros catiónicos, empleándose su propiedad de coagular a valores de pH superiores al valor de pKs.

En un segundo procedimiento alternativo para la elaboración de microcápsulas conformes a la invención se prepara primero una emulsión O/W que, además del componente oleico, agua y los principios activos, contiene una importante cantidad de emulgente. Para la elaboración de la matriz se hace reaccionar este preparado con fuerte agitación con una cantidad proporcional de disolución acuosa de polímeros aniónicos. La formación de la membrana se lleva a cabo mediante la adición de la disolución de chitosán. El fenómeno global se verifica preferentemente en el rango ácido débil a pH = 3 a 4. Cuando sea necesario, se lleva a cabo el ajuste del pH mediante la adición de ácidos inorgánicos. Tras la formación de la membrana, se eleva el valor del pH hasta 5-6, por ejemplo, mediante la adición de trietanolamina o de otra base. En este contexto, para aumentar la viscosidad, se añaden de apoyo otros diluyentes, como por ejemplo, polisacáridos, especialmente goma xantán, guar-guar, agar-agar, alginatos y tilosas, carboximetilcelulosa y hidroxietilcelulosa, mono- y diésteres de polietilenglicol de ácidos grasos de alto peso molecular, poliacrilatos, poliacrilamidas y similares. Por último, se separan las microcápsulas de la fase acuosa, por ejemplo, mediante decantación, filtrado o centrifugación.

En un tercer procedimiento alternativo, la formación de las microcápsulas se lleva a cabo en torno a un núcleo preferentemente sólido, por ejemplo cristalino, envolviendo estos polielectrolitos inversamente cargados por capas. En este contexto se hace referencia a la patente europea EP 1064088 B1 (compañía Max-Planck).

\vskip1.000000\baselineskip

Aplicabilidad comercial

Las preparaciones conformes a la invención se caracterizan por tener propiedades antioxidante y antiinflamatorias sinérgicas, tensar los tejidos corporales y regular el equilibrio hormonal. Otros objetos de la presente invención se relacionan, por tanto, con el empleo de mezclas como complementos alimenticios, así como para la elaboración de agentes dermotratantes, en los que pueden encontrarse en concentraciones del 1 al 10, preferentemente del 2 al 8 y particularmente del 3 al 5% en peso - relativo a los productos finales -. Un último objeto de la invención se relaciona con el empleo de las preparaciones para la elaboración de un medicamento para la regulación del equilibrio hormonal en el cuerpo femenino durante la menopausia.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

Ejemplos 1 y 2. Ejemplos Comparativos V1 a V8

Efectividad Contra los Radicales Libres

La efectividad de las sustancias de prueba contra los radicales libres se analizó, tanto química como también bioquímicamente, por diversos métodos:

Método A: En un primer procedimiento se empleó difenilpocrilhidrazil (DPPHº), un radical relativamente estable, que produce una disolución de color púrpura. Se determinó la densidad óptica (DO) a 513 nm.

Método B: En presencia de iones hierro(II) y EDTA se liberaron radicales hidroxílicos del peróxido de hidrógeno y se emplearon para la oxidación de desoxiribosas. El producto de la oxidación forma, con el ácido tiobarbitúrico, un compuesto de color rosa. Su concentración se corresponde con la densidad óptica a 532 nm. Se analizó, si en presencia de los productos de prueba se oxida menos desoxiribosa, es decir, se liberan menos radicales libres.

Método C: Se analizó el ensayo descrito anteriormente en ausencia de EDTA, para examinar la adecuación de las sustancias de prueba para formar complejos inactivos del hierro.

Método D: La xantina oxidasa es una enzima que difunde, debido a las tensiones oxidativas, y cataboliza la desintegración de las bases purínicas adenina y guanina en ácido urónico y aniones superóxido. Los últimos dismutan espontáneamente o en presencia de dismutasa superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno. La cantidad de anión superóxido puede determinarse mediante reducción NBT a través de la densidad óptica a 490 nm. Se analizó, si en presencia de las sustancias de prueba se generan menos aniones superóxido y/o se destruyen más aniones.

Los resultados se resumen en la Tabla 1; se indican, en cada caso, los valores de EC50 en % (w/v); es decir, cuanto menores sean los valores indicados, tanto más eficaces serán las sustancias de prueba. Los Ejemplos 1 y 2 son conformes a la invención, los Ejemplos V1 a V8 sirven para comparar.

TABLA 1

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados llevan a la conclusión de que las sustancias de prueba poseen una efectividad antioxidante, claramente superior a la del tocoferol y BHT y del mismo orden que la de la vitamina C. Las sustancias de prueba poseen, en ausencia de EDTA, un potencial especialmente alto de desactivación de hidroxilionas, verificándose que formen complejos estables del hierro. Finalmente, poseen un fuerte potencial para evitar la reducción de BT por los aniones superóxido.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 3 y 4. Ejemplos Comparativos V9 a V16

Efecto Anti-inflamatorio

En el desarrollo de una inflamación cutánea, los leucocitos, como por ejemplo, los granulocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN), son estimulados por péptidos, como quizás las citoquinas, para emitir sustancias mensajeras, como por ejemplo, leucotrieno, liberadas por las células activadas o necróticas en la dermis. Estos PMN activados liberan no sólo citoquinas proinflamatorias, leucotrienos y proteasas, sino también ROS, como por ejemplo, superóxidos y aniones hipoclorito, que tienen el objetivo de destruir los gérmenes u hongos patógenos que hayan penetrado. Esta actividad de los PMN durante la inflamación se conoce como explosión respiratoria ("respiratory burst") y puede conducir a lesiones adicionales en los tejidos. Para la investigación de hasta qué punto pueden evitar o reducir las sustancias de prueba la explosión respiratoria, se incubó una línea celular de granulocitos leucémicos humanos de estos PMN junto con, en cada caso, un 0,01% w/v de las sustancias de prueba a 37ºC de 5% en volumen de CO_{2}. Tras el desencadenamiento de la explosión respiratoria mediante la adición de un extracto de levadura (Zymosan) para la disolución celular, se determinó la liberación de iones superóxido a través de su reacción con luminol. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Se indican los números de celdas, así como la cantidad de ROS liberada en %-rel al estándar como valor medio de una serie de medidas con determinación triple. Los Ejemplos 3 y 4 son conformes a la invención, los Ejemplos V9 a V16 sirven para comparar.

TABLA 2

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados muestran, que las sustancias de prueba poseen, particularmente en caso de co-empleo del componente (d), un efecto fuertemente inhibidor sobre la explosión respiratoria de los granulocitos humanos.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 5 y 6. Ejemplos Comparativos V17 a V24

Efectividad Contra el Envejecimiento de la Piel

La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) cataliza el primer paso de la llamada "vía de la pentosa", en el que se forma una unidad básica importante del ADN, o sea, la desoxirribosa. La glucosa-6- fosfato (G6P) se transforma además en 6- fosfatogluconato (6PG) con ayuda de G6PDH. Al mismo tiempo se reduce la coenzima NADP adicionalmente necesaria a NADPH2, que, por un lado, puede catalizar una multitud de otras reacciones biológicas, como por ejemplo, el reciclado de glutationa o la síntesis lipídica. La glutationa reducida protege a muchas enzimas, que cuenten con grupos SH y células ante el estrés oxidativo, como por ejemplo, la acción de los UV. Por ello es el contenido en G6PDH un parámetro importante para la protección celular y la regeneración de la piel. La actividad de la G6PDH se determinó in vitro en fibroblastos humanos por el método enzimático de Okada; el contenido en ADN, por el procedimiento de Desaulniers. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Se indican los resultados de, en cada caso, 3 series de medidas con determinación triple, en %-rel frente a una muestra ciega; la concentración de aplicación ha sido, en cada caso, del 0,01% w/v. Los Ejemplos 5 y 6 son conformes a la invención, los Ejemplos V17 a V24 sirven para comparar.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

En un matraz de tres cuellos de 500 ml provisto de un agitador y un refrigerante en posición de reflujo se disolvieron a calor de ebullición 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. A continuación mezcló la mezcla durante aproximadamente 30 min con fuerte agitación, primero, con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 90 g de agua y, luego, con un preparado de 2,5 g de alginato sódico en forma de disolución acuosa al 10% en peso, 0,5 g de tocoferol (Covitox®, Cognis), 1 g de extracto seco de Pinia silvestris, 0,5 g de extracto seco de Trifolium pratense (Herbalia® Red Clover, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Passiflora incarnate (Herbalia® Passiflora, Cognis), 0,5 g de Phenonip® y 0,5 g de polisorbat-20 (Tween® 20, ICI) en 64 g de agua. Se filtró la matriz obtenida, se calentó a 60ºC y se dejó gotear en una disolución de glicolato de chitosán al 1% en peso en agua. A continuación se tamizaron las preparaciones para la obtención de microcápsulas del mismo diámetro.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

En un matraz de tres cuellos de 500 ml provisto de un agitador y un refrigerante en posición de reflujo se disolvieron a calor de ebullición 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. A continuación mezcló la mezcla durante aproximadamente 30 min con fuerte agitación, primero, con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 90 g de agua y, luego, con un preparado de de 2,5 g de alginato sódico en forma de disolución acuosa al 10 % en peso, 0,5 g de tocoferol (Covitox®, Cognis), 1 g de extracto seco de Pinia silvestris, 0,5 g de extracto seco de Trifolium pratense (Herbalia® Red Clover, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Passiflora incarnate (Herbalia® Passiflora, Cognis), 0,3 g de luteína, 0,5 g de Phenonip® y 0,5 g de polisorbat-20 (Tween® 20, ICI) en 64 g de agua. Se filtró la matriz obtenida, se calentó a 60ºC y se dejó gotear en una disolución de glicolato de chitosán al 1% en peso en agua. A continuación se tamizaron las preparaciones para la obtención de microcápsulas del mismo diámetro.

En la siguiente Tabla 4 se localiza una serie de Fórmulas para agentes de cuidado dermatológico de aplicación tópica; además, "C" representa crema y "L" loción.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

14

TABLA 4

\vskip1.000000\baselineskip

16

TABLA 4 (continuación)

\vskip1.000000\baselineskip

17

TABLA 4 (continuación)

\vskip1.000000\baselineskip

18

Claims

1. Preparaciones para la administración oral y/o tópica, conteniendo

(a): tocoferoles,

(b): procianolidinas oligoméricas (OPC),

(c): extractos de las plantas Trifolium pratense y/o sus componentes activos y

(d): extractos de las plantas Passiflora incarnata y/o sus componentes activos.

2. Preparaciones acordes a la Reivindicación 1, caracterizadas por contener \alpha-tocoferol, acetato de tocoferol y palmitato de tocoferol o sus mezclas como componente (a).

3. Preparaciones acordes a las Reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizadas por contener proantocianolidinas oligoméricas del tipo OPC A2 como componente (b).

4. Preparaciones acordes a la Reivindicación 3, caracterizadas por contener extractos ricos en OPC de las plantas Camellia sinensis, Vitis vinifera o Pinia silvestris como componente (b).

5. Preparaciones acordes a al menos una de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por contener flavonas y/o isoflavonas como componente (c).

6. Preparaciones acordes a al menos una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas por contener flavonas del tipo apigenina, luteolina o sus C-glicósidos, así como vitexina e isovitexina como componentes activos de la Passiflora incarnata (componente d).

7. Preparaciones acordes a al menos una de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas por contener compuestos del caroteno como componente adicional (e).

8. Preparaciones acordes a la Reivindicación 7, caracterizadas por contener como componente (e) \beta-caroteno, luteina o sus mezclas.

9. Preparaciones acordes a al menos una de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas por contener

(a): del 10 al 25% en peso de tocoferoles,

(b): del 50 al 80% en peso de procianolidinas oligoméricas,

(c): del 10 al 25% en peso de extractos de la planta Trifolium pratense,

(e): del 0 al 10% en peso de compuestos del caroteno

con la condición de que todas las descripciones de concentraciones se basen en el contenido de principio activo y se sumen hasta el 100%.

10. Preparaciones acordes a al menos una de las Reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque se encuentran en forma encapsulada.

11. Preparaciones acordes a la Reivindicación 10, caracterizadas porque se encuentran como macrocápsulas de gelatina.

12. Empleo de preparaciones acordes a la Reivindicación 1 como complementos alimenticios.

13. Empleo de preparaciones acordes a la Reivindicación 1 para la elaboración de agentes dermoprotectores.

14. Empleo de preparaciones acordes a la Reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para la regulación del equilibrio hormonal del cuerpo femenino en la menopausia.