ES2302770T3 - Mezcla de sustancias activas de extractos del genero vaccinium y compuestos de caroteno. - Google Patents

Abstract

Microcápsulas con diámetro mediano en el área de los 0,1 a 5 mm, que consisten en una membrana envolvente y una matriz que contiene las sustancias activa, caracterizadas porque se puede obtener a través de (a) la preparación de una matriz a partir de gelificantes, quitosanos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de polímeros aniónicos; o (b) la preparación de una matriz a partir de gelificantes, polímeros aniónicos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de quitosanos.

Description

Mezcla de sustancias activas de extractos del género vaccinium y compuestos de caroteno.

Área de la invención

La presente invención se encuentra en el área de los aditivos alimentarios y los extractos botánicos y comprende nuevas microcápsulas con un contenido de preparados activos para la toma por vía oral, un procedimiento para su obtención, así como su aplicación.

Estado de la técnica

Gracias a Historia de la Segunda Guerra Mundial se sabe que ambas partes en conflicto llevaron a cabo numerosos intentos para incrementar el rendimiento de los soldados administrándoles sustancias activas. El espectro de efectos que se deseaban lograr con ello alcanzaba desde la desinhibición hasta la euforia y la pérdida total del sentimiento de miedo y dolor. Más allá de que dichos intentos son altamente dudosos desde el punto de vista ético y por ello deben ser rechazados, los resultados tampoco fueron demasiado exitosos. Una de las pocas investigaciones documentadas y no criticables desde el punto de vista ético es la administración de jugo o extracto de arándano para mejorar la agudeza visual nocturna de pilotos de guerra, difundida especialmente entre la Real Fuerza Aérea Británica. En retrospectiva, se puede explicar dicho hallazgo empírico por la estimulación del nervio óptico gracias a los antocianósidos presentes en los arándanos. Finalmente, la aplicación de este tipo de preparados para la mejora de la agudeza visual no ha podido trascender, dado que el efecto en la práctica o bien no fue lo suficientemente marcado y/o no pudo reproducirse de manera suficiente, es decir, dependía mucho de cada individuo.

El objetivo de la presente invención consiste en incrementar el efecto conocido del extracto de arándanos, es decir, de las sustancias activas fundamentales contenidas en él, identificando un sinergisto adecuado de tal modo que se posibilite la fabricación de un medicamento mejorado para la mejora de la agudeza visual del ser humano, especialmente la agudeza visual nocturna. Otro objetivo consiste en poner a disposición dichas mezclas de sustancias activas en un modo de administración que permite su liberación retardada tras la ingesta por vía oral, con la mayor seguridad toxicológica posible.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención son microcápsulas con diámetro mediano en el área de los 0,1 a 5 mm, que consisten en una membrana envolvente y una matriz que contiene las sustancias activa, que se puede obtener a través de (a) la preparación de una matriz a partir de gelificantes, quitosanos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de polímeros aniónicos; o (b) la preparación de una matriz a partir de gelificantes, polímeros aniónicos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de quitosanos.

Sorprendentemente, se halló que la adición de compuestos de caroteno a los extractos de vaccinium, especialmente los extractos de vaccinium myrtillus, en la ingesta por vía oral producen una mejora sinérgica de la agudeza visual, especialmente de la agudeza visual nocturna. La invención comprende el reconocimiento de que como componente (a) en lugar de extractos también se pueden aplicar las sustancias activas fundamentales, se trata, en este caso, de antocianósidos en general, y en especial, de delfinidina. Para una liberación retardada las mezclas de sustancias activas se colocan en microcápsulas especiales.

Extractos de vaccinium

Bajo la denominación de género vaccinium, cuyos extractos forman los componentes (a), el botánico comprende un grupo de alrededor de 450 especies, de las cuales vaccinium myrtillus, el arándano común, es la más importante. Otras especies conocidas son vaccinium angustifollium, vaccinium arboreum, vaccinium arctostaphylos, vaccinium caespitosum, vaccinium corymbosum, vaccinium hirsutum, vaccinium macrocarpum, vaccinium ovatum, vaccinium oxycoccus, vaccinium stamineum, vaccinium uliginosum y vaccinium vitis idaea. Como sustancias activas los extractos de vaccinium contienen una mezcla de al menos 15 antocianósidos diferentes, como por ejemplo delfinidina:

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En general, los extractos de vaccinium contienen 20 a 25% en peso de antocianósidos, 5 a 10% en peso de taninos y cantidades menores de diferentes alcaloides (por ejemplo, mirtina y epimirtina), ácidos fenólicos y glicósidos con quecitrina, isoquecitrina e hiperósido.

Extracción

La obtención de extractos se puede llevar a cabo de modo conocido, es decir, por ejemplo, a través de la extracción acuosa, alcohólica o acuosa-alcohólica de plantas o partes de plantas, es decir, de las hojas o frutos. Todos los procesos de extracción convencionales son adecuados, por ejemplo, maceración, remaceración, digestión, maceración en movimiento, extracción por centrifugación, extracción ultrasónica, extracción por contracorriente, percolación, repercolación, evacolación (extracción bajo presión reducida), diacolación o extracción sólida-líquida bajo retorno continuo. Para la implementación a escala industrial es ventajoso el método de percolación. Como material inicial se pueden utilizar plantas frescas o partes de plantas, usualmente se parte, sin embargo, de plantas secas y/o partes de plantas secas, que se pueden trituradas mecánicamente antes de la extracción. Para ello son adecuados todos los métodos de trituración conocidos por el especialista, mencionamos como ejemplo la moliendaen estado congelado. Como solvente para la realización de las extracciones pueden utilizarse solventes orgánicos, agua (preferentemente agua caliente o a una temperatura de más de 80ºC y especialmente por encima de los 95ºC) o mezclas de solventes orgánicos y agua, especialmente alcoholes de bajo peso molecular con mayor o menor contenido de agua. Se prefiere, sobre todo, la extracción con metanol, etanol, pentano, hexano, heptano, acetona, propilenglicoles, polietilenglicoles y acetato de etilo, así como sus mezclas, y así como sus mezclas acuosas. La extracción se lleva a cabo en general a entre 20 a 100ºC, preferentemente a entre 30 a 90ºC, sobre todo a entre 60 a 80ºC. En un modo de ejecución preferido la extracción se lleva a cabo bajo atmósfera de gas inerte para evitar la oxidación de las sustancias activas del extracto. Esto es significativo sobre todo en el caso de extracciones a temperaturas superiores a los 40ºC. Los tiempos de extracción son regulados por el especialista dependiendo del material inicial, el procedimiento de extracción, la temperatura de extracción, la relación del solvente respecto de la materia prima, entre otros. Tras la extracción, los extractos en crudo eventualmente pueden ser sometidos a otros pasos usuales, como por ejemplo purificación, concentración y/o decoloración. Si se desea, los extractos obtenidos de este modo se pueden someter, por ejemplo, a un desprendimiento selectivo de algunas materias contenidas individuales indeseadas. La extracción se puede llevar a cabo hasta alcanzar cualquier grado de extracción, pero usualmente se realiza hasta el agotamiento. El rendimiento típico (= cantidad de sustancia seca del extracto en relación a la cantidad de materia prima utilizada) se encuentra, en el caso de la extracción de hojas secas, en el área de los 3 a 15, especialmente 6 a 10% en peso. La presente invención comprende el conocimiento de que las condiciones de extracción y el rendimiento de los extractos finales pueden ser seleccionados por el especialista, según el área de aplicación deseada. Estos extractos que en general presentan cantidades de sustancias activas (= cantidades de sólidos) en el área de 0,5 a 10% en peso, pueden ser aplicadas como tales, pero también es posible extraer por completo los solventes, a través de secado, especialmente a través de secado por pulverización o liofilización, en dicho proceso se obtiene una materia sólida teñida de un color rojo intenso. Los extractos también pueden servir como materia de salida para la obtención de las sustancias activas puras mencionadas anteriormente, en tanto estas no puedan ser obtenidas de modo más fácil y económico sintéticamente. Como consecuencia, la cantidad de sustancias activas en los extractos puede ser de 5 a 100, preferentemente de 50 a 95% en peso. Los extractos mismos pueden presentarse como preparaciones disueltas en solventes orgánicos y/o acuosos, así como en forma de sustancias sólidas, secadas por pulverización o liofilización y libres de agua. Como solventes orgánicos se pueden utilizar en este contexto por ejemplo los alcoholes alifáticos con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etanol), cetonas (por ejemplo, acetona), hidrocarburos halógenos (por ejemplo, cloroformo o clorurode metileno), ésteres bajos o polioles (por ejemplo, glicerina o glicoles).

Compuestos de caroteno

Bajo la denominación de compuestos de caroteno, que conforman el componente (b), se entienden esencialmente carotenos y carotenoides. Los carotenos conforman un grupo de triterpenos 11 a 12 veces insaturados. Son especialmente importantes los tres isómeros \alpha-, \beta- y \gamma-caroteno, que posen todos la misma estructura fundamental con 9 enlaces dobles conjugados, 8 ramificaciones de metilo (inclusive posibles estructuras cíclicas) y un anillo de \beta -ionona en un extremo molecular, y que originalmente se contemplaban como materia natural unitaria.

A continuación está representada una serie de compuestos de caroteno que pueden aplicarse como componente (b), sin tratarse en este caso de una enumeración cerrada.

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Además de los isómeros ya mencionados también se pueden utilizar \delta-, \varepsilon- y \zeta-caroteno (licopina), asimismo, naturalmente el \beta-caroteno (provitamina A) es de gran importancia por su elevada difusión; en el organismo se divide enzimáticamente en dos moléculas de retinal. Bajo al denominación de carotenoides se entienden los derivados del caroteno que contienen oxígeno, también denomiandos xantófilas, y cuya estructura fundamental consiste en 8 unidades de isopreno (tetraterpenos). Se pueden pensar los carotenodies compuestos a partir de dos isoprenoides C_{20} de modo tal que ambos grupos metilo centrales se hallen a una posición de 1,6 entre sí. Ejemplos típicos son (3R,6'R)-\beta-\varepsilon-caroteno- 3,3'-diol (luteina), (3R,3'S,5'R)-3,3'-dihidroxi-\beta, \beta-caroteno-6-on (capsantina), 9'-cis-6,6'-diácido diapocaroteno-6'-metiléster (bixina), (3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-dihidroxi-\kappa,\kappa-caroteno-6,6'-dion (capsorubina) o 3S,3'S)-3,3'-dihidroxi-\beta, \beta'-caroteno-4,4'-dion (astaxantina).

Además de los carotenos y los carotenoides, bajo el término compuestos de caroteno también se entienden los productos de disociación como, por ejemplo, 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol (retinol, vitamina A1) y 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraenal (retinal, vitamina A1-aldehido). Como componentes (b) se utilizan preferentemente luteína o astaxantina. La relación de aplicación entre los componentes (a) y (b) puede ser de partes en peso de 90:10 a 10:90, preferentemente 75:25 a 25:75 y especialmente 60:40 a 40:60.

Microcápsulas

Los preparados acordes a la invención se ingieren por vía oral. Para ello demostró ser útil encapsular los preparados en microcápsulas, en las que se lleva a cabo una liberación retardada o bien a través de los poros de la membrana o a través de la disolución paulatina. Bajo el término "microcápsulas" el especialista entiende agregados esféricos con un diámetro en el área de los 0,1 a aproximadamente 5 mm, que contienen al menos un núcleo líquido o sólido recubierto por al menos un envoltorio continuo. Más exactamente se trata de fases líquidas o sólidas de dispersión fina, recubiertas por polímeros que conforman una película, en cuya elaboración, tras la emulsión y la coacervación o la polimerización interfacial se precipitan sobre el material a ser recubierto. Acorde a otro procedimiento, en una matriz se absorben ceras fundidas ("microsponge"), las cuales pueden estar recubiertas adicionalmente con un polímero que forma una película. Las cápsulas microscópicas se pueden secar como polvo. Además de microcápsulas mononucleares, también se conocen agregados polinucleares, también denominados microesferas, que contienen dos o más núcleos en un material envolvente continuo. Las microcápsulas mono- o polinucleares pueden, además, estar recubiertas por un segundo, tercero o más recubrimientos adicionales. El recubrimiento puede consistir en materiales naturales, semisintéticos o sintéticos. Materiales naturales para el recubrimiento son, por ejemplo, goma arábiga, agar-agar, agarosa, maltodextrina, ácido algínico o sus sales, por ejemplo, algianto de sodio o de calcio, grasas y ácidos grasos, alcohol cetílico, colágeno, quitosano, lecitinas, gelatinas, albúmina, goma laca, polisacáridos, como almidón o dextrano, polipéptidos, hidrolisatos de proteína, sucrosa y ceras. Materiales semisintéticos para el recubrimiento son, entre otros, celulosas modificadas químicamente, especialmente ésteres y éteres de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, así como derivados del almidón, especialmente éteres y ésteres de almidón. Materiales sintéticos para el recubrimiento son, por ejemplo, polímeros como poliacrilatos, poliamidas, alcohol polivinílico o pirrolidon polivinílico.

Ejemplos de microcápsulas en el estado de la técnica son los siguientes productos comerciales (entre paréntesis se indica el material de recubrimiento respectivo): Hallcrest Microcapsules (gelatina, goma arábiga), Coletica Thalaspheres (colágeno marino), Lipotec Millicapseln (ácido algínico, agar-agar), Induchem Unispheres (lactosa, celulosa microcristalina hidroxipropilmetilcelulosa); Unicerin C30 (lactosa, celulosa microcristalina hidroxipropilmetilcelulosa), Kobo Glycospheres (almidón modificado, ésteres grasos, fosfolípidos), Softspheres (agar-agar modificado), Kuhs Probiol Nanospheres (fosfolípidos) así como Primaspheres y Primasponges (quitosano, alginatos) y Primasys (fosfolípidos). Las microcápsulas de quitosano y el procedimiento para su obtención son objeto de declaraciones de patentes anteriores de la declarante [WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929].

Otro objeto de la invención es por ello el procedimiento para la obtención de microcápsulas con diámetro mediano en el área de los 0,1 a 5 mm, que consisten en una membrana envolvente y una matriz que contiene las sustancias activa, en el (a) se prepara una matriz a partir de gelificantes, quitosanos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y esta matriz se trata con soluciones acuosas de polímeros aniónicos; o (b) se prepara una matriz a partir de gelificantes, polímeros aniónicos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y esta matriz se trata con soluciones acuosas de quitosanos.

Gelificantes

Acorde a la invención, se utilizan como gelificantes preferentemente aquellas sustancias que presentan la característica de formar geles en una solución acuosa a temperaturas superiores a los 40ºC. Ejemplos típicos de ello son heteropolisacáridos y proteínas. Como heteropolisacáridos gelificantes térmicos se utilizan preferentemente agarosas que se pueden presentar en forma de agar-agar obtenido a partir de algas rojas, también junto con agaropectinas no gelificantes, de hasta un 30% en peso. El componente principal de las agarosas son los polisacáridos lineales de D-galactosas y 3,6-anhidro-L-galactosas, unidos por enlaces glicósidicos alternados \beta-1,3- y \beta-1,4. Los heteropolisacáridos poseen preferentemente un peso molecular en el área de los 110.000 a 160.000 y son tanto incoloros como insípidos. De modo alternativo se pueden utilizar pectinas, xantanos (también goma xantan) así como sus mezclas. Además, se prefieren los tipos que aún formen gel en una solución acuosa de 1% en peso, que no se fundan debajo de los 80ºC y ya se solidifiquen nuevamente por encima de los 40ºC. Del grupo de las proteínas gelificantes térmicas, a modo de ejemplo se nombran diferentes tipos de gelatina.

Quitosanos

Los quitosanos conforman biopolímeros y forman parte del grupo de los hidrocoloides. Desde el punto de vista químico se trata de quitinas parcialmente desacetiladas de diferente peso molecular, que contienen el siguiente componente monómero (idealizado):

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En oposición a la mayoría de los hidrocoloides que en el área de los valores del pH biológico están cargados negativamente, los quitosanos conforman, en estas condiciones, biopolímeros catiónicos. Los quitosanos cargados positivamente pueden interactuar con superficies cargadas inversamente y por ello se aplican en productos de cuidado del cabello y del cuerpo, así como en preparados farmacéuticos. Para la obtención de quitosanos se parte de quitina, preferentemente de restos de conchas de crustáceos, disponibles en grandes cantidades como materia prima barata. Usualmente, y de acuerdo a un procedimiento descrito por primera vez por Hackmann et al., la quitina en primer lugar se desproteiniza adicionando bases, se desmineraliza adicionando ácidos minerales y finalmente a través de la adición de bases fuertes se desacetiliza, asimismo, los pesos moleculares pueden estar distribuidos en un amplio espectro. Se aplican preferentemente aquellos tipos que presentan un peso molecular promedio de 10.000 a 500.000 o 800.000 a 1.200.000 dalton, y/o una viscosidad Brookfield (de 1% en peso en ácido glicólico) debajo de los 5000 mPas, un grado de desacetilización en el área de los 80 a 88% y un contenido de cenizas de menos del 0,3% en peso. Por motivos de una mejor solubilidad en el agua, los quitosanos se utilizan en general en la forma de sus sales, preferentemente como glicolatos.

Fase oleosa

Opcionalmente, la matriz puede ser dispersada antes de la formación de la membrana, en una fase oleosa. Como aceites se pueden utilizar, para este fin, por ejemplo alcoholes de Guerbet a base de alcoholes grasos con 6 a 18, preferentemente 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos lineales C_{6}-C_{22} con alcoholes grasos lineales C_{6}-C_{22}, ésteres de ácidos carbónicos de cadena ramificada C_{6}-C_{13} con alcoholes grasos lineales C_{6}-C_{22}, como por ejemplo, miristato de miristilo, palmitato de miristilo, estearato de miristilo, isostearato de miristilo, oleato de miristilo, behenato de miristilo, erucato de miristilo, miristato de cetilo, palmitato de cetilo, estearato de de cetilo, isostearato de cetilo, oleato de cetilo, behenato de cetilo, erucato de cetilo, miristato de estearilo, palmitato de estearilo, estearato de estearilo, isostearato de estearilo, oleato de estearilo, behenato de estearilo, erucato de estearilo, miristato de isoestearilo, palmitato de isoestearilo, estearato de isoestearilo, isostearato de isoestearilo, oleato de isoestearilo, behenato de isoestearilo, loleato de isoestearilo, miristato oleílico, palmitato oleílico, estearato oleílico, isostearato oleílico, oleato oleílico, behenato oleílico, erucato oleílico, miristato de behenilo, palmitato de behenilo, estearato de behenilo, isostearato de behenilo, oleato de behenilo, behenato de behenilo, erucato de behenilo, miristato de erucilo, palmitato de erucilo, estearato de erucilo, isostearato de erucilo, oleato de erucilo, behenato de erucilo y erucato de erucilo. Además son adecuados los ésteres de ácidos grasos lineales C_{6}-C_{22} con alcoholes ramificados, especialmente 2- etilhexanol, éster de ácidos hidróxido de ácido carbónico con alcoholes grasos lineales o ramificados C_{6}-C_{22}, especialmente malatos de dioctilo, éster de ácidos grasos lineales y/o ácidos grasos ramificados con allcoholes polivalentes (como por ejemplo propilenglicol, dimerdiol o trimertriol) y/o alcoholes de Guerbet, trigliceridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas líquidas de mono-/di /triglicáridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{18}, ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carbónicos aromáticos, especialmente ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarbónicos C_{2}-C_{12} con alcoholes lineales o ramificados con 1 a 22 átomos de carbono o polioles con 2 a 10 átomos de carbono y 2 a 6 grupos hidroxi, aceites vegetales, alcoholes ramificados primarios, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos lineales y ramificados C_{6}-C_{22}, carbonatos de Guerbet, ésteres de ácidos benzoico con alcoholes lineales y/o ramificados C_{6}-C_{22} (por ejemplo, Finsolv® TN), dialquiléteres lineales o ramificados, simétricos o asimétricos con 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquilo, productos de apertura de anillos de ésteres de ácidos grasos epoxidados con polioles, aceites siliconados y/o hidrocarburos alifáticos o naftenicos, como por ejemplo escualano, escualeno o dialquilolciclohexano.

Polímeros aniónicos

Los polímeros aniónicos cumplen la función de formar membranas con los quitosanos. Para este fin son adecuadas, preferentemente, sales de ácido algínico. En el caso del ácido algínico se trata de una mezcla de polisacáridos que contienen grupos carboxilos con el siguiente componente monómero idealizado:

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El peso molecular promedio del ácido algínico o de los alginatos se encuentra en el área de los 150.000 a 250.000. A su vez se debe entender como sales del ácido algínico tanto a sus productos de netralización totales como así también a los parciales, especialmente las sales alcalinas y entre ellas preferentemente el alginato de sodio ("Algin") así como sales de amonio y alcalinotérreas. Especialmente preferidos son los alginatos mixtos, como, por ejemplo, algiantos de sodio/magnesio o alginatos de sodio/calcio. En un modo de ejecución alternativo de la invención, para este fin se pueden utilizar también derivados aniónicos del quitosano, como por ejemplo productos de carboxilación y, sobre todo, productos de succinilización. De modo alternativo, también se pueden utilizar poli(met)actilatos con peso molecular promedio en el área de 5.000 a 50.000 dalton, así como diferentes carboximetilcelulosas. Para la configuración de la membrana envolvente se pueden implementar, en lugar de los polímeros aniónicos, también tensioactivos aniónicos o sales inorgánicas de bajo peso molecular, como por ejemplo, pirofosfatos. Procedimiento de elaboración de las microcápsulas

Para la obtención de microcápsulas se prepara usualmente una solución acuosa del gelificante en 1 a 10, preferentemente 2 a 5% en peso, preferentemente de agar-agar, y se lo calienta bajo recirculación. A la temperatura de ebullición, preferentemente a entre 80 y 100ºC, se le agrega una segunda solución acuosa, que contiene el quitosano en cantidades de 0,1 a 2, preferentemente 0,25 a 0,5% en peso y la sustancia activa (componentes a y b) en cantidades de 0,1 a 25 y especialmente de 0,25 a 10% en peso; esta mezcla se denomina matriz. Por ello, la carga de las microcápsulas con sustancias activas puede ascender, asimismo, a 0,1 a 25% en peso en relación al peso de las cápsulas. Si se desea, en ese momento se pueden agregar componentes insolubles en agua, por ejemplo pigmentos inorgánicos, asimismo, en general se los agrega en forma de dispersiones acuosas o acuosas/alcohólicas. Para la emulsión y dispersión de las sustancias activas también puede ser de utilidad el agregado de emulsionantes y/o solubilizadores a la matriz. Tras la obtención de la matriz a partir de gelificantes, el quitosano y la mezcla de sustancias activas (componentes a y b), opcionalmente la matriz puede ser finamente dispersada en una fase oleosa bajo fuerte cizallamiento, para poder obtener piezas lo más pequeñas posibles en el siguiente encapsulado. A su vez, ha demostrado ser especialmente ventajoso calentar la matriz a temperaturas en el área de entre 40 a 60ºC, mientras que la fase oleosa se enfría a entre 10 y 20ºC. En el último paso, ahora nuevamente obligatorio, se realiza el encapsulado en sí, es decir, la configuración de la membrana envolvente a través de la puesta en contacto del quitosano en la matriz con los polímeros aniónicos. Para ello se recomienda tratar a la matriz eventualmente dispersada en la fase oleosa, a una temperatura en el área de los 40 a 100, preferentemente 50 a 60ºC, con una solución acuosa de aproximadamente 1 a 50 y preferentemente 10 a 15% en peso del polímero aniónico y, a su vez, en caso de ser necesario, y retirar, al mismo tiempo o posteriormente, la fase oleosa. Los preparados acuosos resultantes presentan, en general, un contenido de las microcápsulas en el área de 1 a 10% en peso. En algunos casos puede ser ventajoso si la solución de los polímeros contiene más sustancias, por ejemplo, emulsionantes o conservantes. Tras el filtrado se obtienen microcápsulas que presentan en promedio un diámetro de preferentemente 1 mm. Se recomienda tamizar las cápsulas para garantizar una distribución del tamaño lo más regular posible. Las microcápsulas obtenidas de este modo pueden presentar cualquier forma dentro del marco de las condiciones de fabricación, pero preferentemente son aproximadamente esféricas. De modo alternativo, también se pueden utilizar los polímeros aniónicos para la obtención de la matriz y realizar el encapsulado con los
quitosanos.

Aplicación profesional

Un último objeto de la presente invención comprende la aplicación de las microcápsulas acordes a la invención para la obtención de un medicamento para fortalecer la agudeza visual del ser humano.

Ejemplos Ejemplo 1

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,1 g de luteina, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 60ºC y se agregó por goteo a una solución de algianto de sodio de 0,5% en peso. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 8% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de 1 mm.

Ejemplo 2

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,1 g de astaxantina, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 50ºC y agitando enérgicamente se dispersó en 2,5 veces el volumen de aceite de parafina refrigerado anteriormente a 15ºC. La dispersión se lavó posteriormente con una solución acuosa que contenía 1% en peso de sulfato laurico de sodio y 0,5% en peso de alginato de sodio y luego varias veces con una solución de fenonip de 0,5% en peso, eliminando de ese modo la fase oleosa. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 8% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de
1 mm.

Ejemplo 3

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente, la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,5 g de betacaroteno, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 60ºC y se agregó por goteo a una solución de sulfato laúrico de sodio de 15% en peso. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 9% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de 1 mm.

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Ejemplo 4

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente, la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,3 g de retinol, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 60ºC y se agregó por goteo a una solución de pirofosfato sódico de 15% en peso. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 8% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de 1 mm.

Ejemplo 5

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente, la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,2 g de retinal, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida de ese modo se filtró, se llevó a una temperatura de 50ºC y agitando enérgicamente se dispersó en 2,5 veces el volumen de aceite de parafina refrigerado anteriormente a 15ºC. La dispersión se lavó posteriormente con una solución de pirofosfato sódico de 15% en peso y luego varias veces con una solución de fenonip de 0,5% en peso, eliminando de ese modo la fase oleosa. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 10% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de 1 mm.

Ejemplo 6

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente, la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, Henkel KGaA, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,1 g de luteina, 0,1 de astaxantina, 0,5 g Phenonip® en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 60ºC y se agregó por goteo a una solución de Hydagen® SCD (quitosanos succinilizado, Cognis) de 0,5% en peso. Tras el tamizado se obtuvo un preparado acuoso, que contenía 8% en peso de microcápsulas con un diámetro medio de 1 mm.

Ejemplo 7

En un matraz de tres cuellos de 500 ml con mezclador y refrigerador por retorno se disolvieron, a temperatura de ebullición, 3 g de agar-agar en 200 ml de agua. Posteriormente, la mezcla se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y agitando enérgicamente, primero con una dispersión homogénea de 10 g de glicerina y 2 g de talco en 100 g de agua, y luego con una mezcla de 25 g de quitosanos (Hydagen® DCMF, de 1% en peso en ácido glicólico, cognis, Düsseldorf/FRG), 8 g de un extracto acuoso, al 10% en peso de vaccinium myrtillus, 0,1 g de luteína, 0,5 g de betacaroteno, 0,5 g Phenonip® (mezcla de conservantes que contiene fenoxietanol y paraben) y 0,5 g de polisorbato-20 (Tween® 20, ICI) en 100 g de agua. La matriz obtenida se filtró, se llevó a una temperatura de 60ºC y se agregó por goteo a una solución de algianto de sodio de 0,5% en peso. Para obtener microcápsulas del mismo diámetro los preparados posteriormente se filtraron.

Claims (11)

1. Microcápsulas con diámetro mediano en el área de los 0,1 a 5 mm, que consisten en una membrana envolvente y una matriz que contiene las sustancias activa, caracterizadas porque se puede obtener a través de

(a)

la preparación de una matriz a partir de gelificantes, quitosanos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de polímeros aniónicos; o

(b)

la preparación de una matriz a partir de gelificantes, polímeros aniónicos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y tratando a esta matriz con soluciones acuosas de quitosanos.

2. Procedimiento para la obtención de microcápsulas con diámetro mediano en el área de los 0,1 a 5 mm, que consisten en una membrana envolvente y una matriz que contiene las sustancias activa, caracterizado porque en él

(a)

se prepara una matriz a partir de gelificantes, quitosanos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y esta matriz se trata con soluciones acuosas de polímeros aniónicos; o

(b)

se prepara una matriz a partir de gelificantes, polímeros aniónicos y una mezcla de sustancias activas que contiene (i) extractos del género vaccinium o antocianósidos y (ii) compuestos de caroteno, y esta matriz se trata con soluciones acuosas de quitosanos.

3. Procedimiento acorde a la reivindicación 2, caracterizado porque se utiliza (i) delfinidina como componente activo.

4. Procedimiento acorde a las reivindicaciones 2 y/o 3, caracterizado porque como componente activo se utilizan (ii) compuestos de caroteno seleccionados del grupo conformado por los isómeros \alpha-, \beta-, \gamma-, \delta- y \varepsilon-de carotenos, licopina (\zeta-caroteno), luteina, capsantina, capsorubina, bixina, astaxantina, retinol y retinal, así como sus mezclas.

5. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque los componentes (i), (ii) se aplican en una proporción de peso de 10:90 a 90:10.

6. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque como gelificantes se utilizan heteropolisacáridos o proteínas.

7. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque como heteropolisacáridos se utilizan agarosas, agar-agar, pectinas, xantanos, así como sus mezclas.

8. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque como proteínas se utiliza gelatina.

9. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque se utilizan quitosanos que presentan un peso molecular medio en el área de los 10.000 a 500.000 ó 800.000 a 1.200.000 dalton.

10. Procedimiento acorde a al menos una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque se utilizan polímeros aniónicos seleccionados del grupo formado por sales de ácido algínico, derivados de quitosanos aniónicos, poli(met)actilatos y carboximetilcelulosa.

11. Aplicación de microcápsulas acorde a la reivindicación 1 para la obtención de un medicamento para fortalecer la agudeza visual del ser humano.