ES2274163T3

ES2274163T3 - Preparacion para su aplicacion (i) oral y/o topica.

Info

Publication number: ES2274163T3
Application number: ES03027832T
Authority: ES
Inventors: Sybille Dr. Buchwald-Werner; Catherine Le Hen Ferrenbach; Christophe Carite; Jose Fernandez Blasquez; Santiago Rull Prous
Original assignee: Cognis IP Management GmbH; Cognis France SAS
Current assignee: Cognis IP Management GmbH; BASF Health and Care Products France SAS
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-12-04
Also published as: WO2005053435A1; EP1537789B1; DE50305197D1; EP1537789A1

Abstract

Preparaciones para la aplicación oral y/o tópica, que contienen (a) compuestos de caroteno, (b) tocoferoles y (c) extractos de la planta Passiflora incarnata o sus principios activos así como dado el caso (d) extractos de la planta Vaccinium myrtillus o sus principios activos.

Description

Preparación para su aplicación (I) oral y/o tópica.

Campo de la invención

La invención se encuentra tanto en el campo de los aditivos alimenticios o complementos alimenticios como en el campo de la cosmética solar y se refiere a nuevas preparaciones para la aplicación oral o tópica, que contienen mezclas especiales de principios activos que protegen al organismo frente a efectos perjudiciales de una radiación solar excesiva.

Estado de la técnica

En los últimos años el mercado de los aditivos alimenticios ha sufrido un auge enorme. El consumidor desea tanto productos, que con una apreciación más bien indiferente sirven para el bienestar corporal y aumentan las defensas, tal como es habitual por ejemplo para las vitaminas, como también aquellos que se conocen bajo los términos "comida saludable" o "complementos dietéticos" y que aceleran por ejemplo la degradación de las grasas o el aumento de los músculos. De este modo se propone por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 97/46230 (WARF), utilizar ácido linoleico conjugado para este fin. Otro ejemplo para el mercado creciente de los complementos alimenticios puede resumirse bajo el título "cosmética interna" o "belleza interna". En este caso se trata de ayudar a la piel y el cabello así como las uñas de las manos en su función fisiológica y ralentizar fenómenos tales como el envejecimiento de la piel. Desde hace mucho tiempo, se conocen para las aplicaciones de este tipo, por ejemplo, los carotinoides para la protección solar. El uso de carotinoides y/o extractos vegetales para la protección frente al envejecimiento se da a conocer por ejemplo en los documentos EP 1 314 420; JP 2003/332 24; y WO 02/100 329.

Sin embargo en este contexto existe la necesidad de proporcionar preparaciones que por un lado solucionen de manera mejorada los planteamientos individuales en comparación con el estado de la técnica (o sea, que por ejemplo produzcan los mismos efectos con una menor dosificación) y que también combinen entre sí diferentes
planteamientos.

El objetivo de la presente invención ha consistido en proporcionar nuevas preparaciones, que protejan al organismo tanto en el caso de una administración oral en el sentido de complementos alimenticios (por ejemplo "comida funcional") como en el caso de una aplicación tópica en el sentido de un protector solar frente a los efectos negativos de una radiación solar excesiva, o sea, exposición a UVA y a UVB, que mejoren la naturaleza cosmética de la piel y el cabello y simultáneamente tengan propiedades antiinflamatorias.

Descripción de la invención

Objeto de la invención son preparaciones para su aplicación oral y/o tópica, que contienen

(a): compuestos de caroteno,

(b): tocoferoles y

(c): extractos de la planta Passiflora incarnata o sus principios activos así como dado el caso

(d): extractos de la planta Vaccinium myrtillus o sus principios activos.

Sorprendentemente se descubrió, que las mezclas ternarias o cuaternarias destacan por un efecto sinérgico con respecto a propiedades antioxidativas y antiinflamatorias así como por la protección de los ojos ante la radiación UV. Utilizando las mezclas de principios activos según la invención pueden producirse tanto protectores solares para la aplicación tópica como complementos alimenticios (por ejemplo encerrados en cápsulas), que protegen el organismo con una administración oral frente a efectos negativos de una irradiación excesiva.

Compuestos de caroteno

Por compuestos de caroteno, que forman el componente (a), deben entenderse esencialmente carotenos y carotinoides. Los carotenos representan un grupo de triterpenos insaturados de 11 a 12 veces. De especial importancia son los tres isómeros \alpha, \beta y \gamma-caroteno, que tienen todos la misma estructura básica con 9 dobles enlaces conjugados, 8 ramificaciones metilo (incluyendo posibles estructuras cíclicas) y una estructura cíclica de \beta-ionona en un extremo de la molécula y que originariamente se habían considerado una sustancia natural unitaria. A continuación se ilustra una serie de compuestos de caroteno, que se consideran como componente (b), sin que se trate de una enumeración cerrada.

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Además de los isómeros ya mencionados se tienen en cuenta también el \delta, \varepsilon y \zeta-caroteno (licopeno), siendo por supuesto de especial importancia el \beta-caroteno (provitamina A) debido a su elevada propagación; en el organismo se divide enzimáticamente en dos moléculas de retinal. Por carotinoides se entienden derivados de los carotenos que contienen oxígeno, que también se denominan xantofilas, y su estructura básica se compone de 8 unidades de isopreno (tetraterpenos). Pueden imaginarse los carotinoides compuestos de dos isoprenoides C_{20} de tal manera que los dos grupos metilo centrales se encuentran en la posición 1,6 enfrentados entre sí. Ejemplos típicos son el (3R,6'R)-\beta-\varepsilon-caroten-3,3'-diol (luteína), (3R,3'S,5'R)-3,3'-dihidroxi-\beta,\kappa-caroten-6-ona (capsantina), el éster 6'-metílico del ácido 9'-cis-6,6'-diapocarotenodioico (bixina), (3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-dihidroxi-\kappa-\kappa-caroten-6,6'-diona (capsorrubina) o la (3S,3'S)-3,3'-dihidroxi-\beta,\beta'-caroten-4,4'-diona (astaxantina).

Además de los carotenos y los carotinoides deben entenderse por el término compuesto de caroteno también sus productos de división tales como por ejemplo 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol (retinol, vitamina A1) y 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexenil)-2,4,6,8-nonatetraenal (retinal, aldehído de vitamina A1). En una forma de realización preferida de la presente invención se utilizan como componente (a) \beta-caroteno, luteína o sus mezclas en la razón en peso de 10:90 a 90:10 y especialmente de 40:60 a 60:40.

Tocoferoles

Por el término tocoferoles, que forman el componente (b), deben entenderse los croman-6-oles (3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-oles) sustituidos en la posición 2 con un resto 4,8,12-trimetiltridecilo, que también se denominan bioquinonas. Ejemplos típicos son las plastoquinonas, tocoferolquinona, ubiquinonas, boviquinonas, vitaminas K y menaquinonas (por ejemplo 2-metil-1,4-naftoquinona). Preferiblemente se trata de quinonas de la serie de la vitamina E, es decir \alpha, \beta, \gamma, \delta y \varepsilon-tocoferol, teniendo este último además la cadena lateral de prenilo insaturada originaria (véase la ilustración).

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Además se tienen en cuenta también tocoferolquinonas y tocoferolhidroquinonas así como los ésteres de las quinonas con ácidos carboxílicos, tales como por ejemplo ácido acético o ácido palmítico. Se prefiere la utilización de \alpha-tocoferol, acetato de tocoferol y palmitato de tocoferol así como sus mezclas.

Extractos de Passiflora incarnata

Los frutos y las semillas de la planta Passiflora incarnata, o sea, la flor de la pasión, cuyos extractos y principios activos representan el componente (c), son ricos en flavonas del tipo apigenina y luteolina así como sus C-glicósidos:

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Además contienen 2''-B-D-glucósidos, schaftósidos e isoschaftósidos, vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina, vicenina-2, lucenina-2, saponarina así como oligoelementos, sobre todo calcio, fósforo y hierro.

Extractos de Vaccinium myrtillus

Los frutos y las semillas de la planta Vaccinium myrtillus, o sea, del mirtillo o arándano común, cuyos extractos y principios activos forman el componente (d) opcional, contienen una mezcla de al menos 15 antocianósidos diferentes, tales como por ejemplo la delfinidina:

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Por regla general los extractos de Vaccinium contienen del 20 al 25% en peso de antocianósidos, del 5 al 10% en peso de taninas así como en cantidades reducidas diferentes alcaloides (por ejemplo mirtina y epimirtina), ácidos fenólicos así como glicósidos con quercitrina, isoquercitrina e hiperósido.

Extracción

La producción de los extractos puede tener lugar de una manera en sí conocida, es decir por ejemplo mediante la extracción acuosa, alcohólica o acuosa-alcohólica de las plantas o partes de las plantas o de las hojas o lo frutos. Son adecuados todos los procedimientos de extracción convencionales tales como por ejemplo la maceración, remaceración, digestión, maceración con movimiento, extracción turbulenta, extracción con ultrasonido, extracción con contracorriente, percolación, repercolación, evacolación (extracción a presión reducida), diacolación o extracción de sólido-líquido con reflujo continuo. Para la utilización a escala industrial es ventajoso el método de percolación. Como material de partida pueden utilizarse plantas o partes de plantas frescas, pero sin embargo normalmente se parte de plantas y/o partes de plantas secas, que pueden triturarse mecánicamente antes de la extracción. A este respecto son adecuados todos los métodos de trituración conocidos, como ejemplo se menciona la molienda en congelación. Como disolvente para la realización de las extracciones pueden utilizarse disolventes orgánicos, agua (preferiblemente agua caliente con una temperatura superior a 80ºC y especialmente superior a 95ºC) o mezclas de disolventes orgánicos y agua, especialmente alcoholes de bajo peso molecular con contenidos en agua más o menos altos. Se prefiere especialmente la extracción con metanol, etanol, pentano, hexano, heptano, acetona, propilenglicoles, polietilenglicoles así como acetato de etilo así como mezclas de los mismos así como sus mezclas acuosas. La extracción tiene lugar por regla general a de 20 a 100ºC, preferiblemente a de 30 a 90ºC, especialmente a de 60 a 80ºC. En una forma de realización preferida la extracción tiene lugar con una atmósfera de gas inerte para evitar la oxidación de los principios activos del extracto. Esto es importante especialmente en el caso de extracciones a temperaturas superiores a 40ºC. Los tiempos de extracción se ajustan por el experto dependiendo del material de partida, el procedimiento de extracción, la temperatura de extracción, de la razón de disolvente con respecto a materia prima entre otros. Tras la extracción pueden someterse los extractos brutos obtenidos dado el caso a etapas habituales adicionales, tales como por ejemplo purificación, concentración y/o decoloración. Si se desea, pueden someterse los extractos así obtenidos por ejemplo a una separación selectiva de sustancias contenidas individuales indeseadas. La extracción puede tener lugar hasta cualquier grado de extracción arbitrario, pero se realiza normalmente hasta el agotamiento. Los rendimientos normales (= cantidad de materia seca del extracto con respecto a la cantidad de materia prima utilizada) en la extracción de hojas secas se encuentran en el intervalo de desde el 3 hasta el 15, especialmente del 6 al 10% en peso. La presente invención comprende el conocimiento de que el experto puede seleccionar según el campo de utilización deseado las condiciones de extracción así como los rendimientos de los extractos finales. Estos extractos, que por regla general presentan contenidos en principio activo (= contenido en sólidos) en el intervalo de desde el 0,5 hasta el 10% en peso, pueden utilizarse como tales, pero sin embargo también es posible separar completamente el disolvente mediante secado, especialmente mediante secado por pulverización o liofilización, quedando un sólido de color rojo intenso. Los extractos pueden servir también como sustancias de partida para la obtención de los principios activos puros mencionados anteriormente, siempre que éstos no puedan producirse de manera sintética más fácil y más económicamente. Según esto el contenido en principio activo en los extractos puede ascender a del 5 al 100%, preferiblemente del 50 al 95% en peso. Los propios extractos pueden encontrarse como preparaciones disueltas en disolventes acuosos y/o orgánicos así como como sólidos secados por pulverización o liofilización. Como disolventes orgánicos se tienen en cuenta en este contexto por ejemplo los alcoholes alifáticos con de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo etanol), cetonas (por ejemplo acetona), hidrocarburos halogenados (por ejemplo cloroformo o cloruro de metileno), ésteres inferiores o polioles (por ejemplo glicerina o glicoles).

Preparaciones para la aplicación oral o tópica

En una forma de realización preferida de la presente invención las preparaciones pueden contener los componentes (a) a (d) en las siguientes razones en peso:

(a): del 50 al 90, preferiblemente del 70 al 80% en peso de compuestos de caroteno,

(b): del 5 al 25, preferiblemente del 10 al 20% en peso de tocoferoles,

(c): del 5 al 25, preferiblemente del 10 al 15% en peso de extractos de Passiflora incarnata así como

(d): del 0 al 10, preferiblemente del 1 al 5% en peso de extractos de Vaccinium myrtillus

con la condición, que todos los datos de cantidades se refieren al contenido en principio activo y suman el 100% en peso.

Encapsulación

En una forma de realización especial de la presente invención se utilizan las preparaciones que han de aplicarse por vía oral o por vía tópica en forma encapsulada (por ejemplo en la forma de macrocápsulas de gelatina habituales) pero preferiblemente en forma microencapsulada.

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Por los términos "microcápsula" o "nanocápsula" se entienden por el experto agregados esféricos con un diámetro en el intervalo de desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 5 y preferiblemente de 0,005 a 0,5 mm, que al menos contienen un núcleo sólido o líquido, que está cerrado por al menos una envoltura continua. Concretamente se trata de fases sólidas o líquidas finamente dispersas recubiertas de polímeros que forman películas, en cuya producción los polímeros tras la emulsión y coacervación o polimerización de superficie de separación precipitan sobre el material que han de recubrir. Según otro procedimiento se absorben ceras fundidas en una matriz ("microesponja"), que como micropartículas pueden estar recubiertas adicionalmente con polímeros que forman películas. Según un tercer procedimiento se revisten partículas de manera alternante con polielectrolitos de diferente carga (procedimiento "capa por capa"). Las cápsulas microscópicamente pequeñas pueden secarse como polvo. Además de las microcápsulas de un núcleo se conocen también agregados de varios núcleos, también denominadas microesferas, que contienen dos o más núcleos distribuidos en el material de recubrimiento continuo. Las microcápsulas de uno o varios núcleos pueden estar cerradas además por una segunda, tercera, etc. envoltura adicional. La envoltura puede estar compuesta de materiales naturales, semisintéticos o sintéticos. Materiales de envoltura naturales son por ejemplo la goma arábiga, agar-agar, agarosa, maltodextrina, ácido algínico o sus sales, por ejemplo alginato de sodio o de calcio, grasas y ácidos grasos, alcohol cetílico, colágeno, quitosano, lecitina, gelatina, albúmina, goma laca, polisacáridos, tales como almidón o dextrano, polipéptidos, hidrolizados de proteína, sacarosa y ceras. Materiales de envoltura semisintéticos son entre otros las celulosas modificadas químicamente, especialmente los ésteres y éteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, así como derivados del almidón, especialmente éteres y ésteres de almidón. Materiales de envoltura sintéticos son por ejemplo los polímeros tales como por ejemplo poliacrilatos, poliamidas, poli(alcohol vinílico) o polivinilpirrolidona.

Ejemplos de microcápsulas del estado de la técnica son los siguientes productos comerciales (entre paréntesis se indica en cada caso el material de envoltura): Hallcrest Microcapsules (gelatina, goma arábiga), Coletica Thalaspheres (colágeno marítimo), Lipotec Millicapseln (ácido algínico, agar-agar), Induchem Unispheres (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa); Unicerin C30 (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa), Kobo Glycospheres (almidón modificado, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos), Softspheres (agar-agar modificado) y Kuhs Probiol Nanospheres (fosfolípidos) así como Primaspheres y Primasponges (quitosano, alginatos) y Primasys (fosfolípidos).

Las microcápsulas y los procedimientos para su producción son objeto de solicitudes de patentes anteriores del solicitante de la patente [WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929]. Pueden obtenerse microcápsulas con diámetros promedio en el intervalo de desde 0,0001 hasta 5, preferiblemente de 0,001 a 0,5 y especialmente de 0,005 a 0,1 mm, compuestas de una membrana de envoltura y una matriz que contiene los principios activos, por ejemplo

(a1) preparando una matriz a partir de agentes gelificantes, polímeros catiónicos y principios activos,

(a2) dispersando, dado el caso, la matriz en una fase oleosa,

(a3) tratando la matriz dispersada con soluciones acuosas de polímeros aniónicos y dado el caso eliminando a este respecto la fase oleosa;

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o

(b1) preparando una matriz a partir de agentes gelificantes, polímeros aniónicos y principios activos,

(b2) dispersando, dado el caso, la matriz en una fase oleosa,

(b3) tratando la matriz dispersada con soluciones acuosas de polímeros catiónicos y, dado el caso, eliminando a este respecto la fase oleosa;

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o

(c1) preparando una matriz a partir de agentes gelificantes y principios activos,

(c2) mezclando la matriz con una solución de polímeros catiónicos y

(c3) ajustando la mezcla hasta un valor de pH que se encuentra por encima del valor pK_{S} del polímero catiónico;

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o

(d1) tratando las preparaciones acuosas de principio activo con cuerpos oleosos en presencia de emulsionantes para dar emulsiones aceite/agua,

(d2) tratando las emulsiones así obtenidas con soluciones acuosas de polímeros aniónicos,

(d3) poniendo en contacto la matriz así obtenida con soluciones acuosas de polímeros catiónicos y

(d4) separando los productos de encapsulación así obtenidos de la fase acuosa;

o

recubriendo el principio activo de manera alternante con capas de polielectrolitos con diferentes cargas (tecnología capa por capa).

\bullet Agentes gelificantes

En el sentido de la invención se consideran como agentes gelificantes aquellas sustancias, que muestran la propiedad de formar geles en disolución acuosa a temperaturas superiores a 40ºC. Ejemplos típicos de éstos son los heteropolisacáridos y proteínas. Como heteropolisacáridos termogelificantes se tienen en cuenta preferiblemente agarosas, que pueden encontrarse en forma del agar-agar que se obtiene a partir de algas rojas también junto con hasta el 30% en peso de agaropectinas no gelificantes. El componente principal de las agarosas son polisacáridos lineales de D-galactosa y 3,6-anhidro-L-galactosa, que tienen enlaces \beta-1,3 y \beta-1,4-glicosídicos alternantes. Los heteropolisacáridos tienen preferiblemente un peso molecular en el intervalo de desde 110.000 hasta 160.000 y son tanto incoloros como insípidos. Como alternativas se tienen en cuenta pectinas, xantanos (también goma xantana) así como sus mezclas. Se prefieren además aquellos tipos, que todavía forman geles en una solución acuosa al 1%, que no se funden por debajo de los 80ºC y que solidifican ya por encima de los 40ºC. Del grupo de las proteínas termogelificantes se mencionan a modo de ejemplo los diferentes tipos de gelatina.

\bullet Polímeros catiónicos

Polímeros catiónicos adecuados son por ejemplo derivados de la celulosa catiónicos, tales como por ejemplo una hidroxietilcelulosa cuaternizada, que puede obtenerse bajo la denominación polímero JR 400® de Amerchol, almidones catiónicos, copolímeros de sales de dialilamonio y archilamidas, polímeros de vinilpirrolidona/vinilimidazol cuaternizadas, tales como por ejemplo Luviquat® (BASF), productos de condensación de poliglicoles y aminas, polipéptidos de colágeno cuaternizados, tales como por ejemplo sal laurildimónica de colágeno hidrolizado hidroxipropilado (Lamequat®L/Grünau), polipéptidos de trigo cuaternizados, polietilenimina, polímeros de silicona catiónicos, tales como por ejemplo amodimeticonas, copolímeros del ácido adípico y dimetilaminohidroxipropildietilentriamina (Cartaretine®/Sandoz), copolímeros del ácido acrílico con cloruro de dimetildialilamonio (Merquat®/Chemviron), poliaminopoliamidas así como sus polímeros reticulados solubles en agua, derivados de quitina catiónicos tales como por ejemplo quitosano cuaternizado, dado el caso distribuido de manera microcristalina, productos de condensación de dihalógenoalquileno, tales como por ejemplo dibromobutano con bisdialquilaminas, tales como por ejemplo bis-dimetilamino-1,3-propano, goma guar catiónica, tales como Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 de la empresa Celanese, polímeros de sales de amonio cuaternizadas, tales como por ejemplo Mirasol® A-15, Mirasol® AD-1, Mirasol® AZ-1 de la empresa Miranol.

Preferiblemente se utiliza quitosano como material de encapsulación. Los quitosanos representan biopolímeros y pertenecen al grupo de los hidrocoloides. Considerados desde el punto de vista químico se trata de quitinas parcialmente desacetiladas de diferente peso molecular, que contienen la siguiente subunidad monomérica (idealizada):

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A diferencia de la mayoría de los hidrocoloides, que están cargados negativamente en el intervalo de los valores de pH biológicos, los quitosanos representan en estas condiciones biopolímeros catiónicos. Los quitosanos cargados positivamente pueden interaccionar con superficies cargadas de manera opuesta y por tanto se utilizan en productos de cuidado del pelo y del cuerpo cosméticos así como composiciones farmacéuticas. Para la producción de los quitosanos se parte de quitina, preferiblemente los restos de conchas de crustáceos, que están disponibles en grandes cantidades como materias primas baratas. A este respecto la quitina se desproteiniza normalmente en primer lugar mediante la adición de bases, se desmineraliza mediante la adición de ácidos minerales y finalmente se desacetila mediante la adición de bases fuertes, en un procedimiento, que se describió por primer vez por Hackmann et al., pudiendo estar distribuidos los pesos moleculares por un amplio espectro. Preferiblemente se utilizan aquellos tipos, como los que presentan un peso molecular promedio de desde 10.000 hasta 500.000 o desde 800.000 hasta 1.200.000 Dalton y/o tienen una viscosidad según Brookfield (al 1% en peso en ácido glicólico) inferior a 5000 mPas, un grado de desacetilación en el intervalo de desde el 80 hasta el 88% y un contenido en ceniza inferior al 0,3% en peso. Por motivos de una mejor solubilidad en agua se utilizan los quitosanos por regla general en forma de sus sales, preferiblemente como glicolatos.

\bullet Fase oleosa

La matriz puede dispersarse antes de la formación de la membrana opcionalmente en una fase oleosa. Como aceites se tienen en cuenta para este fin por ejemplo los alcoholes de Guerbet a base de alcoholes grasos con de 6 a 18, preferiblemente de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos carboxílicos C_{6}-C_{13} ramificados con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, tales como por ejemplo miristato de miristilo, palmitato de miristilo, estearato de miristilo, isoestearato de miristilo, oleato de miristilo, behenato de miristilo, erucato de miristilo, miristato de cetilo, palmitato de cetilo, estearato de cetilo, isoestearato de cetilo, oleato de cetilo, behenato de cetilo, erucato de cetilo, miristato de estearilo, palmitato de estearilo, estearato de estearilo, isoestearato de estearilo, oleato de estearilo, behenato de estearilo, erucato de estearilo, miristato de isoestearilo, palmitato de isoestearilo, estearato de isoestearilo, isoestearato de isoestearilo, oleato de isoestearilo, behenato de isoestearilo, oleato de isoestearilo, miristato de oleilo, palmitato de oleilo, estearato de oleilo, isoestearato de oleilo, oleato de oleilo, behenato de oleilo, erucato de oleilo, miristato de behenilo, palmitato de behenilo, estearato de behenilo, isoestearato de behenilo, oleato de behenilo, behenato de behenilo, erucato de behenilo, miristato de erucilo, palmitato de erucilo, estearato de erucilo, isoestearato de erucilo, oleato de erucilo, behenato de erucilo y erucato de erucilo. Además son adecuados los ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes ramificados, especialmente 2-etilhexanol, ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales o ramificados, especialmente dioctil malato, ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polivalentes (tales como por ejemplo propilenglicol, dimerdiol o trimertriol) y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas líquidas de mono/di/triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{18}, ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, especialmente ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C_{2}-C_{12} con alcoholes lineales o ramificados con de 1 a 22 átomos de carbono o polioles con de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxilo, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos C_{6}-C_{22}, carbonatos de Guerbet, ésteres del ácido benzoico con alcoholes C_{6}-C_{22} lineales y/o ramificados (por ejemplo Finsol® TN), dialquiléteres lineales o ramificados, simétricos o asimétricos con de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquilo, productos de apertura de anillo de ésteres de ácidos grasos epoxidados con polioles, aceites de silicona y/o hidrocarburos alifáticos o nafténicos, tales como por ejemplo escualano, escualeno o dialquilciclohexanos.

\bullet Polímeros aniónicos

Los polímeros aniónicos tienen el objetivo de formar membranas con los quitosanos. Para este fin son adecuadas preferiblemente sales del ácido algínico. En el caso del ácido algínico se trata de una mezcla de polisacáridos que contienen grupos carboxilo con la siguiente subunidad monomérica idealizada:

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El peso molecular promedio de los ácidos algínicos o de los alginatos se encuentra en el intervalo de desde 150.000 hasta 250.000. A este respecto deben entenderse como sales del ácido algínico los productos de neutralización tanto completos como parciales, especialmente las sales alcalinas y entre ellas preferiblemente el alginato de sodio ("algina") así como las sales de amonio y alcalinotérreas, se prefieren especialmente los alginatos mixtos, tales como por ejemplo alginatos de sodio/magnesio o de sodio/calcio. En una forma de realización alternativa de la invención se tienen en cuenta sin embargo para este fin también derivados de quitosano, tales como por ejemplo productos de carboxilación y sobre todo de succinilación. Alternativamente se tienen en cuenta también poli(met)acrilatos con pesos moleculares promedio en el intervalo de desde 5.000 hasta 50.000 Dalton así como las diferentes carboximetilcelulosas. En lugar de los polímeros aniónicos pueden utilizarse para la formación de la membrana de envoltura también tensioactivos aniónicos o sales inorgánicas de bajo peso molecular, tales como por ejemplo pirofosfatos.

\bullet Emulsionantes

Como emulsionantes se tienen en cuenta compuestos tensioactivos aniónicos, anfóteros, catiónicos o preferiblemente no iónicos de al menos uno de los siguientes grupos:

\bullet: Productos de adición con de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de óxido de propileno en alcoholes grasos con de 8 a 22 átomos de C, en ácidos grasos con de 12 a 22 átomos de C, en alquilfenoles con de 8 a 15 átomos de C en el grupo alquilo así como alquilaminas con de 8 a 22 átomos de carbono en el resto alquilo;

\bullet: Alquil y/o alqueniloligoglicósidos con de 8 a 22 átomos de carbono en el resto alqu(en)ilo y sus análogos etoxilados;

\bullet: Productos de adición de desde 1 hasta 15 moles de óxido de etileno en aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

\bullet: Productos de adición de desde 15 hasta 60 moles de óxido de etileno en aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

\bullet: Ésteres parciales de glicerina y/o sorbitano con ácidos grasos insaturados, lineales o saturados ramificados con de 12 a 22 átomos de carbono y/o ácidos hidroxicarboxílicos con de 3 a 18 átomos de carbono así como sus aductos con de 1 a 30 moles de óxido de etileno;

\bullet: Ésteres parciales de poliglicerina (grado de autocondensación promedio de 2 a 8), polietilenglicol (peso molecular de 400 a 5000), trimetilpropano, pentaeritrita, alcoholes sacáridos (por ejemplo sorbitol), alquilglucósidos (por ejemplo metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido) así como poliglucósidos (por ejemplo celulosa) con ácidos grasos saturados y/o insaturados, lineales o ramificados con de 12 a 22 átomos de carbono y/o ácidos hidroxicarboxílicos con de 3 a 18 átomos de carbono así como sus aductos con de 1 a 30 moles de óxido de etileno;

\bullet: Ésteres mixtos de pentaeritrita, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso y/o ésteres mixtos con de 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosa y polioles, preferiblemente glicerina o poliglicerina.

\bullet: Fosfatos de mono, di y trialquilo así como fosfatos de mono, di y/o tri-PEG-alquilo y sus sales;

\bullet: Alcoholes de lanolina;

\bullet: Copolímeros de polisiloxano-polialquilo-poliéter o los derivados correspondientes;

\bullet: Copolímeros de bloque por ejemplo dipolihidroxiestearato de polietilenglicol-30;

\bullet: Emulsionantes poliméricos, por ejemplo tipos de Pemulen (TR-1, TR-2) de Goodrich;

\bullet: Polialquilenglicoles;

\bullet: Carbonato de glicerina;

\bullet: Ácidos grasos alifáticos con de 12 a 22 átomos de carbono, tales como por ejemplo ácido palmítico, ácido esteárico o ácido behénico, así como ácidos dicarboxílicos con de 12 a 22 átomos de carbono, tales como por ejemplo ácido azeloico o ácido sebácico, así como

\bullet: Betaínas, tales como los glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo el glicinato de cocoalquildimetilamonio, glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo el glicinato de cocoacilaminopropildimetilamonio, y 2-alquil-3-carboxilmetil-3-hidroxietilimidazolina con en cada caso de 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquilo o acilo así como el glicinato de cocoacilaminoetilhidroxietilcarboximetilo.

Procedimiento de producción de las microcápsulas

Para la producción de las microcápsulas se produce normalmente una solución acuosa a del 1 al 10, preferiblemente del 2 al 5% en peso del agente gelificante preferiblemente del agar-agar y se calienta ésta a reflujo. En el calor de ebullición, preferiblemente a de 80 a 100ºC, se añade una segunda solución acuosa, que contiene el polímero catiónico, preferiblemente el quitosano en cantidades de desde el 0,1 hasta el 2, preferiblemente del 0,25 al 0,5% en peso y los principios activos en cantidades de desde el 0,1 hasta el 25 y especialmente del 0,25 al 10% en peso; esta mezcla se denomina matriz. La carga de las microcápsulas con los principios activos puede ascender por tanto igualmente a del 0,1 al 25% en peso con respecto al peso de la cápsula. Si se desea, pueden añadirse en ese momento para el ajuste de la viscosidad también componentes insolubles en agua, por ejemplo pigmentos inorgánicos, añadiendo los mismos por regla general en forma de dispersiones acuosas o acuosas/alcohólicas. Para la emulsión o dispersión de los principios activos puede ser útil además, añadir a la matriz emulsionantes y/o solubilizantes. Tras la producción de la matriz a partir de agentes gelificantes, polímero catiónico y principios activos puede dispersarse muy finamente la matriz opcionalmente en una fase oleosa con cizallamiento fuerte, para producir en la encapsulación posterior partículas lo más pequeñas posible. A este respecto ha demostrado ser especialmente ventajoso, calentar la matriz hasta temperaturas en el intervalo de desde 40 hasta 60ºC, mientras que se enfría la fase oleosa hasta de 10 a 20ºC. En la última y ahora de nuevo obligatoria etapa tiene lugar entonces la verdadera encapsulación, es decir la formación de la membrana de envoltura mediante la puesta en contacto del polímero catiónico en la matriz con los polímeros aniónicos. Para esto es recomendable tratar la matriz dado el caso dispersada en la fase oleosa a una temperatura en el intervalo de desde 40 hasta 100, preferiblemente de 50 a 60ºC con una solución acuosa, aproximadamente acuosa del 1 al 50% y preferiblemente del 10 al 15% en peso del polímero aniónico y a este respecto (si es necesario) separar simultánea o posteriormente la fase oleosa. Las preparaciones acuosas que resultan a este respecto presentan por regla general un contenido en microcápsulas en el intervalo de desde el 1 hasta el 10% en peso. En algunos casos puede ser ventajoso a este respecto, si la solución de los polímeros contiene sustancias contenidas adicionales, por ejemplo emulsionantes o conservantes. Tras la filtración se obtienen microcápsulas, que de promedio presentan un diámetro en el intervalo, de manera preferida, aproximadamente de 0,01 a 1 mm. Es recomendable cribar las cápsulas para garantizar una distribución de tamaños lo más homogénea posible. Las microcápsulas así obtenidas pueden presentar en el contexto según la producción cualquier forma, pero sin embargo se prefieren a modo de aproximación con forma esférica. Alternativamente también pueden utilizarse los polímeros aniónicos para la producción de la matriz y realizar la encapsulación con los polímeros catiónicos, especialmente con los quitosanos.

Alternativamente la encapsulación puede tener lugar también utilizando exclusivamente polímeros catiónicos, aprovechándose de su propiedad, de coagular a valores de pH superiores al valor pKs.

En un segundo procedimiento alternativo se prepara para la producción de las microcápsulas según la invención en primer lugar una emulsión aceite/agua, que contiene junto con el cuerpo oleoso, agua y los principios activos una cantidad eficaz de emulsionante. Para la producción de la matriz se añade esta preparación a reflujo intenso con una cantidad correspondiente de una solución de polímeros aniónicos acuosa. La formación de membrana tiene lugar mediante la adición de la solución de quitosano. Todo el procedimiento tiene lugar preferiblemente en el intervalo ligeramente ácido de pH = 3 a 4. Si es necesario tienen lugar el ajuste del pH mediante la adición de ácidos minerales. Tras la formación de membrana se aumenta el valor de pH hasta de 5 a 6, por ejemplo mediante la adición de trietanolamina u otra base. A este respecto se produce un aumento de la viscosidad, que puede ayudarse además mediante la adición de agentes espesantes adicionales, tales como por ejemplo polisacáridos, especial goma xantana, guar-guar, agar-agar, alginatos y tiloseno, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa, polietilenglicolmono- y diésteres de ácidos grasos de alto peso molecular, poliacrilatos, poliacrilamidas y similares. Finalmente se separan las microcápsulas de la fase acuosa por ejemplo mediante decantación, filtración o centrifugación.

En un tercer procedimiento alternativo la formación de las microcápsulas tiene lugar alrededor de un núcleo preferiblemente sólido, por ejemplo cristalino, recubriéndose el mismo por capas con polielectrolitos con carga opuesta. En este contexto se remite a la patente europea EP 1064088 B1 (Max-Planck Gesellschaft).

Aplicación comercial

Las preparaciones según la invención se caracterizan porque tienen propiedades antioxidativas y antiinflamatorias sinérgicas y además protegen también los ojos frente a las influencias dañinas de una exposición UV excesiva. Otros objetos de la presente invención se refieren por tanto al uso de las mezclas como complementos alimenticios así como para la producción de protectores solares, en los que pueden estar contenidos en cantidades de desde el 1 hasta el 10, preferiblemente desde el 2 hasta el 8 y especialmente del 3 al 5% en peso (con respecto a los productos finales).

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Ejemplos

Ejemplo 1 a 4, Ejemplos comparativos EC1 a EC6

Protección celular frente a los rayos UV-A

Era objeto de los ensayos in vitro siguientes determinar si las sustancias sometidas a prueba podían proteger a los fibroblastos humanos ante el estrés oxidativo, especialmente de la acción de los rayos UVA. Se seleccionaron los UVA como factor de estrés, porque los rayos penetran hasta la dermis y producen allí sobre todo una lipoperoxidación de las membranas citoplasmáticas. Los lipoperóxidos formados se degradan en malondialdehidos (MDA), que son responsables de la reticulación de muchas biomoléculas, tales como por ejemplo proteínas (inhibición de las enzimas) o bases nucleicas (mutagénesis). Para la realización del ensayo se preparó un cultivo de fibroblastos con suero bovino fetal y 2 días más tarde se inoculó con respectivamente el 0,01% p/v de las sustancias sometidas a prueba. Tras una incubación de 36h a 37ºC y un nivel de CO_{2} del 5% en volumen se sustituyó el medio nutritivo por una solución de electrolitos y se dañaron los fibroblastos con una cantidad de radiación UVA definida (3-15 J/cm^{2}). Tras el fin de la radiación se determinó la cantidad de MDA formado en la solución restante mediante la reacción con ácido tiobarbitúrico y el contenido en proteínas en el homogeneizado celular según el método de Bradford. Se resumen los resultados en la tabla 1. Se entienden los datos de cantidad como el % en peso, los datos para demostrar el efecto como % relativo con respecto al patrón, es decir radiación sin adición de las sustancias sometidas a prueba. Se indica el valor promedio de dos series de medición con una determinación triple. Los ejemplos 1 a 4 son según la invención, los ejemplos EC1 a EC6 sirven como comparación.

TABLA 1

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Ejemplos 5 a 8, Ejemplos comparativos EC7 a EC12

Protección celular frente a los rayos UV-B

Era objeto de esta prueba mostrar que las sustancias sometidas a prueba tienen propiedades antiinflamatorias frente a los queratinocitos humanos. Se seleccionaron los UVB como factor de estrés, porque los rayos producen mediante la activación de enzimas que liberan ácido araquidónico, tales como por ejemplo la fosfolipasa A2 (PLA2) una inflamación cutánea (eritemas, edemas). Esto conduce en consecuencia no sólo a un daño de las membranas, sino también a la formación de sustancias que actúan de manera inflamatoria, tales como por ejemplo las prostaglandinas del tipo PGE2. Se determinó la influencia de los rayos UVB sobre los queratinocitos in vitro con respecto a la liberación de enzimas citoplasmáticas, tales como por ejemplo LDH (lactato deshidrogenasa), que tiene lugar paralela al daño celular y la formación de PGE2. Para la realización del ensayo se preparó un cultivo de fibroblastos con suero bovino fetal y 2 días más tarde se inoculó respectivamente con el 0,01% p/v de las sustancias sometidas a prueba. Tras una incubación de 36h a 37ºC y un nivel de CO_{2} del 5% en volumen se sustituyó el medio nutritivo por una solución de electrolitos y se dañaron los fibroblastos con una cantidad de radiación UVB definida (50 mJ/cm^{2}). Se calculó la cantidad de queranocitos tras la tripsinación a través de un contador celular, se determinó la concentración de LDH enzimáticamente. Se resumen los resultados en la tabla 2. Se indica la actividad en % relativo con respecto a un patrón, es decir, radiación sin adición de las sustancias sometidas a prueba como valor promedio de dos series de pruebas con doble determinación. Los ejemplos 5 a 8 son según la invención, los ejemplos EC7 a EC12 sirven como comparación.

TABLA 2

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Ejemplo 9

Se disolvieron 3 g de agar-agar en 200 ml de agua a calor de ebullición en un matraz de tres bocas de 500 ml con agitador y refrigerante de reflujo. A continuación, se mezcló la mezcla, en 64 g de agua, durante aproximadamente 30 min con agitación fuerte en primer lugar con una solución de 10 g de glicerina 90 ml de agua y después con una preparación de 2,5 g de alginato de sodio en forma de una solución acuosa al 10% en peso, 3 g de beta-caroteno (Betatene®, Cognis), 1 g de \alpha-tocoferol (Covitox®, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Passiflora incarnata (Herbalia® Passiflora, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Vaccinium myrtillus (Herbalia® Bilberry, Cognis), 0,5 g de Phenonip® y 0,5 g de polisorbato 20 (Tween® 20, ICI). Se filtró la matriz obtenida, se calentó hasta 60ºC y se añadió gota a gota a una solución al 1% de glicolato de quitosano. A continuación se llevaron a ebullición las preparaciones para la obtención de microcápsulas de diámetros iguales.

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Ejemplo 10

Se disolvieron 3 g de agar-agar en 200 ml de agua a calor de ebullición en un matraz de tres bocas de 500 ml con agitador y refrigerante de reflujo. A continuación, se mezcló la mezcla, en 64 g de agua, durante aproximadamente 30 min con agitación fuerte en primer lugar con una solución de 10 g de glicerina 90 ml de agua y después con una preparación de 2,5 g de alginato de sodio en forma de una solución acuosa al 10% en peso, 1 g de beta-caroteno (Betatene®, Cognis), 1 g de luteína, 1 g de \alpha-tocoferol (Covitox®, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Passiflora incarnata (Herbalia® Passiflora, Cognis), 0,2 g de extracto seco de Vaccinium myrtillus (Herbalia® Bilberry, Cognis), 0,5 g de Phenonip® y 0,5 g de polisorbato 20 (Tween® 20, ICI). Se filtró la matriz obtenida, se calentó hasta 60ºC y se añadió gota a gota a una solución al 1% de glicolato de quitosano. A continuación se llevaron a ebullición las preparaciones para la obtención de microcápsulas de diámetros iguales.

En la tabla 3 siguiente se encuentra una serie de formulaciones para protectores solares que han de aplicarse tópicamente.

TABLA 3

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Claims

1. Preparaciones para la aplicación oral y/o tópica, que contienen

(a): compuestos de caroteno,

(b): tocoferoles y

(d): extractos de la planta Vaccinium myrtillus o sus principios activos.

2. Preparaciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen como componente (a) \beta-caroteno, luteína o sus mezclas.

3. Preparaciones según las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizadas porque contienen como componente (b) \alpha-tocoferol, acetato de tocoferol y palmitato de tocoferol o sus mezclas.

4. Preparaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque contienen como principios activos de Passiflora incarnata (componente c) flavonas del tipo apigenina, luteolina o sus C-glicósidos así como vitexina e isovitexina.

5. Preparaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen como principios activos de Vaccinium myrtillus (componente d opcional) antiocianósidos del tipo delfinidina.

6. Preparaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque contienen

(a): del 50 al 90% en peso de compuestos de caroteno,

(b): del 5 al 25% en peso de tocoferoles,

(c): del 5 al 25% en peso de extractos de Passiflora incarnata así como

(d): del 0 al 10% en peso de extractos de Vaccinium myrtillus

con la condición de que todos los datos de cantidades se refieren al contenido en principio activo y suman el 100% en peso.

7. Preparaciones según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque se encuentran en forma encapsulada.

8. Preparaciones según la reivindicación 7, caracterizadas porque se encuentran como macrocápsulas de gelatina.

9. Uso de preparaciones según la reivindicación 1 para producción de complementos alimenticios.

10. Uso de preparaciones según la reivindicación 1 para la producción de protectores solares.