ES2269494T3 - Combinacion antioxidante sinergica de delta-tocoles y polifenoles. - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una mezcla de (a) una fuente de delta-tocol que comprende más de 2% en peso de -tocol; y (b) polifenoles, con la condición de que cuando (b) comprenda flavonoides cítricos, (a) comprenda delta- tocoferol.

Description

Combinación antioxidante sinérgica de \delta-tocoles y polifenoles.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de al menos una fuente de \delta-tocoles (tocotrienol y/o tocoferol) con una fuente de antioxidante que comprende compuestos polifenólicos. Debido a los efectos sinérgicos, tales composiciones son útiles para tratar o prevenir trastornos provocados por radicales libres, tales como los que se refieren a la enfermedad cardíaca coronaria, el cáncer y el reumatismo.
Antecedentes de la invención
Existe una amplia evidencia que sugiere que las dietas ricas en fruta y vegetales protegen contra el desarrollo de enfermedades crónicas tales como enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y cáncer, que son las principales enfermedades mortales entre las poblaciones ricas. Se ha reconocido durante algún tiempo que estos efectos beneficiosos se deben, al menos en parte, a los componentes antioxidantes de estos productos alimenticios, que pueden inhibir el daño celular provocado por radicales libres. En el cuerpo, el daño provocado por radicales libres surge debido a especies de oxígeno reactivas (ROS) que se forman endógenamente dentro de los tejidos y también como resultado de la exposición a radicales que surgen del humo de cigarrillos, la radiación ionizante, la contaminación del aire y otros ataques medioambientales. Estos radicales libres tienen el potencial de interactuar con moléculas biológicas tales como proteínas, lípidos y DNA, y están implicados en la etiología de diversas enfermedades.
Es probable que los antioxidantes representen un papel en muchos aspectos de estados patológicos multifactoriales tales como el cáncer o la CHD, de modo que es difícil establecer cómo se ejercen sus efectos primarios. Sin embargo, en el caso del proceso de aterogénesis, se ha demostrado una clara conexión entre la oxidación de lipoproteína de baja densidad (LDL) y la formación de placa oclusiva en las arterias. La vitamina E (\alpha-tocoferol) consumida como parte de la dieta está presente naturalmente en la sangre, donde actúa para reservar a la LDL de la oxidación. Experimentos in vitro han establecido que otras fuentes naturales de antioxidantes, tales como el té verde, también puede retardar significativamente la oxidación de la LDL. Estudios in vivo han confirmado las pruebas in vitro, mostrando que tomas dietéticas crecientes de algunos antioxidantes, tales como vitamina E, pueden incrementar la resistencia de la LDL a la oxidación y de ese modo reducir lesiones en las arterias.
Guthrie y otros "Abstract 1907: combined effect of palm oil tocotrienols, flavonoids and tamoxifen on the proliferation of estrogen receptor-positive MCF-7 human brest cells" en Proceedings of the 87^{th} annual meeting of the American Association for Cancer Research, Washington, 20-24 de abril de 1996, describen, entre otras cosas, una combinación 1:1 de tocotrienoles de aceite de palma y flavonoides. Los tocotrienoles de aceite de palma se presentan en una mezcla de \alpha-, \gamma- y \delta-tocotrienoles así como con \alpha-tocoferol.
WO-A-0151043 describe una composición farmacéutica para prevenir y tratar un trastorno neoplástico y oncogénico, en particular la proliferación de células tumorales, que implica una combinación de limonoides, en particular flavonoides cítricos, y \delta-tocotrienol.
Los principales antioxidantes procedentes de fuentes dietéticas son vitaminas E (\alpha-tocoferol) y C (ácido ascórbico), los carbotenoides y polifenoles. Debido a un incremento en el conocimiento público de la importancia de estos micronutrientes, se ha convertido en frecuente para la gente complementar sus dietas con fuentes de antioxidantes naturales o sintéticas. Sin embargo, a pesar de este cambio general a favor de patrones alimenticios más sanos, la incidencia de la CHD y el cáncer continúa siendo preocupante.
Es claramente más fácil potenciar el uso de complementos antioxidantes dietéticos que inducir a cambios radicales en la dieta. Pero los complementos dietéticos tienen sus propias desventajas, particularmente debido a que existen efectos secundarios perjudiciales asociados con altas dosis. Recientemente, por ejemplo, the US Institute of Medicine recomendó que el límite superior de toma de vitamina E se fijara en 1000 mg de \alpha-tocoferol al día, debido al riesgo de apoplejía y hemorragia descontrolada debido a las propiedades anticoagulantes de este nutriente. El \beta-caroteno se ha conectado realmente con un incremento en la incidencia del cáncer. Así, a la dosificación segura máxima el efecto antioxidante puede ser menor que el óptimo.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos productos antioxidantes que puedan proporcionarse en la forma de un alimento o como un complemento dietético y que sean potentes para prevenir la CHD, el cáncer y otras enfermedades asociadas con la generación de radicales libres, en dosificaciones que no planteen riesgos para la salud.
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una mezcla de:
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
polifenoles,
con la condición de que cuando (b) comprenda flavonoides cítricos, (a) comprenda \delta-tocoferol.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende en una dosificación diaria:
(a)
al menos 5 mg de \delta-tocoferol o de una mezcla de \delta-tocotrienol y \delta-tocoferol; y
(b)
polifenoles.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende en una dosificación diaria:
(a)
al menos 5 mg de \delta-tocotrienol;
(b)
polifenoles distintos de flavonoides cítricos.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto alimenticio o de bebida que comprende
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
una fuente de antioxidante que comprende polifenoles,
y opcionalmente uno o más de un carbohidrato, una grasa, una fibra y una proteína.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica o un complemento dietético que comprende la composición de la invención según se reivindica, con un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención según se reivindica, como un eliminador de radicales libres.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de una composición que comprende una mezcla de
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende preferiblemente más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
una fuente de antioxidante que comprende polifenoles,
como un conservante para evitar el deterioro de productos alimenticios y de bebida.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición de acuerdo con la invención según se reivindica, para usar como un medicamento.
En otro aspecto más de esta invención, se proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención según se reivindica, en la fabricación de un medicamento o una formulación nutricional para la prevención o el tratamiento de un estado patológico o un daño corporal asociado con la generación de radicales libres.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un estuche que comprende:
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende preferiblemente más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
una fuente de antioxidante que comprende polifenoles,
para administración separada, secuencial o simultánea.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición cosmética que comprende:
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende preferiblemente más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
una fuente de antioxidante que comprende polifenoles;
y
(c)
una base cosmética.
Descripción de las figuras
La Figura 1 es una gráfica que ilustra los efectos de TRF procedente de aceite de palma (S; Sugro); extracto de té verde (GT) y extracto de semillas de vid (GS) y combinaciones de los mismos sobre la fase de retardo en un ensayo de oxidación de LDL in vitro.
La Figura 2 es una gráfica que muestra la sinergia en el ensayo de oxidación de LDL a diferentes relaciones de concentraciones de extracto de té verde (GT):TRF (Fuji).
La Figura 3 es una gráfica que compara los efectos antioxidantes de \delta-tocotrienol puro y \delta-tocoferol en combinación con extracto de té verde (GT) en el ensayo de oxidación de LDL.
La Figura 4 compara los efectos antioxidantes en el ensayo de oxidación de LDL de té verde (GT) y té rojo Pu Erh (RT) cuando se prueba junto con \delta-tocotrienol (\delta-T).
La Figura 5 demuestra los efectos de usar epicatequina pura como un socio sinérgico con \delta-tocotrienol en el ensayo de oxidación de LDL.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que las propiedades antioxidantes de una combinación de una fuente de tocol que comprende \delta-tocotrienol y/o -tocoferol con una fuente de antioxidante que comprende polifenoles son más que aditivas, es decir, se ha observado un efecto sinérgico para prevenir la oxidación en un modelo de oxidación de LDL in vitro (que es un modelo representativo para la oxidación de radicales libres in vivo en general y la peroxidación de lípidos en particular).
Como resultado de esta sinergia, es posible obtener un efecto antioxidante equivalente o mejorado a dosificaciones inferiores en comparación con los productos antioxidantes convencionales. Esto tiene la ventaja de que puede alcanzarse un efecto antioxidante potente in vivo mientras se evita la necesidad de ingerir cualquier antioxidante simple a niveles que podrían amenazar la salud. Además, el beneficio antioxidativo máximo obtenible es superior al beneficio máximo obtenible a través del uso de estos antioxidantes separadamente.
Los tocoferoles y tocotrienoles (a veces conocidos colectivamente como vitamina E o "tocoles") son componentes de la membrana biológica solubles en grasas que están estructuralmente relacionados, teniendo la misma "cabeza" de cromanol aromático. Mientras que los tocoferoles tienen una cadena lateral isoprenoide saturada, las cadenas laterales del tocotrienol están insaturadas. Los tocoles se encuentran en formas \alpha (alfa), \beta (beta), \gamma (gamma) y \delta (delta), clasificados de acuerdo con la posición de la substitución en el anillo fenólico. En el contexto de la presente invención, el término genérico "tocol" se usa para referirse a cualquier isómero de tocotrienol o tocoferol o forma salina del mismo, o cualquier mezcla (racémica u otra) de tales moléculas. Los "\delta-tocoles" son un subgrupo de estos tocoles, es decir, los que tienen un grupo \delta-monometilo en el anillo bencénico del resto de cromano, y este término pretende referirse a cualquier isómero de \delta-tocotrienol o \delta-tocoferol o forma salina del mismo, o cualquier mezcla (racémica u otra) de tales moléculas. Los derivados y homólogos químicos de tocoles también son aceptables para usar en la invención, incluyendo ésteres de tocol tales como el acetato, el succinato y el palmitato.
Las composiciones de la invención comprenden al menos una fuente (a) de \delta-tocotrienol y/o \delta-tocoferol, y son preferiblemente ricas en estos \delta-tocoles, siendo el contenido de \delta-tocotrienol o el contenido de \delta-tocoferol o el contenido de \delta-tocol de la fuente de \delta-tocol preferiblemente al menos 0,1% en peso de la fuente, preferiblemente al menos 1%, más preferiblemente más de 2%, lo más preferiblemente al menos 7% y opcionalmente al menos 9% en peso de la fuente.
En otra modalidad de la invención, el contenido de \delta-tocol de la fuente de \delta-tocol (a) es al menos 25% en peso y preferiblemente al menos 50% en peso del de la fuente. Opcionalmente, el componente de tocol de la composición consiste esencialmente en (por ejemplo, al menos 90%, preferiblemente al menos 95% en peso de) o consiste en \delta-tocotrienol y/o \delta-tocoferol. Los \delta-tocoles individuales o mezclados pueden obtenerse en forma substancialmente pura (por ejemplo, \geq90% de pureza, preferiblemente \geq95% de pureza) mediante síntesis química o mediante purificación de fuentes naturales, de acuerdo con procedimientos convencionales.
Fuentes de tocol que son especialmente ricas en \delta-tocoles incluyen cereales (cebada, avena, arroz, trigo, centeno, amarantos) y aceites de plantas, tales como aceite de salvado de arroz, aceite de cebada, aceite de oliva y aceite de palma. La fuente puede enriquecerse en \delta-tocoles mediante medios de procesamiento convencionales, tales como los que se describen en WO 91/17985. Fuentes preferidas de \delta-tocoles para usar en la invención son las fracciones ricas en tocotrienol (TRF; por ejemplo, Nutriene®, TocoTab P40®, Gotd-TriE®, Paimvitee®), obtenidas mediante destilación molecular de cualquiera de los aceites de planta nombrados anteriormente. Normalmente, la fuente de \delta-tocol, que puede ser una fracción o un extracto, comprenderá una mezcla de moléculas solubles en grasa, incluyendo una gama de tocoferoles y tocotrienoles. Óptimamente, el contenido total de tocol de la fuente de tocol es al menos 30% en peso, preferiblemente al menos 50% en peso y lo más preferiblemente al menos 70% en peso de la fuente. Para alcanzar esta concentración de tocoles, puede ser necesario concentrar adicionalmente productos de tocol disponibles comercialmente tales como TRF.
En una modalidad de la invención, la relación en peso de tocotrienoles totales a \alpha-tocoferol en la composición es mayor que 0,5, preferiblemente mayor que 1,0 o incluso mayor que 2,0 ó 3,0. Opcionalmente, la composición está substancialmente libre de \alpha-tocoferol, significando que menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, en peso del contenido de tocoles total es \alpha-tocoferol.
En una modalidad particularmente preferida la fuente (a) se selecciona sobre la base de que la relación en peso de \delta-tocol a \alpha-tocoferol sea mayor que 0,65, preferiblemente al menos 1,0. Una de tales fuentes es TocoTab P40® (Fuji), una TRF preparada a partir de aceite de palma mediante un procedimiento que enriquece selectivamente en \delta-tocotrienol. Como un ejemplo de una fuente de \delta-tocol con una relación muy alta de \delta-tocol a \alpha-tocoferol (>1,5), puede mencionarse Covi-Ox™ T-30 P (una mezcla de tocoferoles vendida por Cognis GmbH). Seleccionando la fuente (a) para tener una relación alta de \delta-tocol a \alpha-tocoferol, es posible ingerir una dosis relativamente grande de \delta-tocoles antioxidantes sin el riesgo de superar la toma diaria máxima de \alpha-tocoferol recomendada por las autoridades sanitarias nacionales.
Dosis diarias adecuadas de tocol total en la composición de la invención son hasta 2000 mg, preferiblemente de 5 a 1000 mg y óptimamente en el intervalo de 50 a 500 mg, generalmente 100-300 mg. En una dosificación unitaria, la composición de la invención comprende preferiblemente de 0,1 a 50 mg, más preferiblemente de 0,25 a 20 mg y lo más preferiblemente de 0,5 a 15 mg, de \delta-tocol. Las dosificaciones diarias preferidas de \delta-tocol son hasta aproximadamente 1000 mg, opcionalmente de 0,1 a 500 mg, más preferiblemente de 0,25 a 125 mg, habitualmente de 0,5 a 60 mg y opcionalmente de 5 a 25 mg. Cuando se usa TRF como la fuente (a) de \delta-tocol, se consume preferiblemente en una cantidad de 10 a 500 mg/día, más preferiblemente 50-250 mg/día y lo más preferiblemente 20-100 mg/día. En términos de peso corporal, un intervalo de dosificación diaria apropiado es de aproximadamente 5 \mug a 5 mg de \delta-tocol/kg, especialmente de aproximadamente 0,1 a 2 mg de \delta-tocol/kg. La dosificación diaria puede corresponder a una dosificación unitaria simple o puede proporcionarse a través de múltiples dosificaciones
unitarias.
Aunque se observan efectos sinérgicos notables con cada uno del \delta-tocotrienol y el \delta-tocoferol, el primero se comporta marginalmente mejor en estudios de oxidación de LDL in vitro y por lo tanto puede administrarse en dosis inferiores para alcanzar el mismo efecto. Por lo tanto, una composición óptima de acuerdo con la invención comprenderá \delta-tocotrienol en presencia o ausencia de otros tocoles.
La fuente de antioxidante (b) de la composición de la invención puede definirse para comprender al menos una fuente o substancia que comprende compuestos polifenólicos. Estos compuestos polifenólicos contribuyen a las excepcionales actividades antioxidantes de las fuentes (a) y (b) cuando se usan en combinación.
En la fuente de antioxidante (b) puede haber una sola fuente de materiales polifenólicos o mezclas de diferentes fuentes de materiales polifenólicos. El término "polifenol" puede definirse como un compuesto que posee un anillo aromático que tiene uno o más substituyentes hidroxi, incluyendo derivados funcionales. Agentes antioxidantes que contienen polifenoles incluyen extractos de plantas, algas u hongos o fracciones ricas en polifenoles, incluyendo flavonoides (isoflavonas, antocianinas, proantocianidinas y antocianidinas, flavanos, flavonoles, flavonas y flavanonas). Ejemplos específicos de bioflavonoides son catequinas (catequina, epicatequina, galocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina), quercetina, rutina, hesperidina y genisteína.
Polifenoles químicamente sintetizados o purificados y mezclas de los mismos pueden usarse en lugar de extractos de plantas. Los polifenoles pueden sintetizarse o extraerse de fuentes naturales mediante cualquier método convencional conocido por los expertos en la técnica, particularmente usando disolventes de calidad alimentaria. Son adecuados extractos líquidos y sólidos (por ejemplo, forma de granulado o polvo).
Como norma, cuanto mayor sea el contenido de polifenoles en el extracto, mayor será el efecto sinérgico observado. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, la fuente de antioxidante (b) usada en la invención es rica en polifenoles, es decir, tiene un contenido de polifenoles de al menos 50% en peso seco, preferiblemente al menos 65% en peso seco y opcionalmente al menos 75% en peso seco de fuente (b). La fuente de antioxidante (b) puede consistir esencialmente en polifenoles.
En particular, las infusiones herbáceas, los tés, las tisanas y los extractos (por ejemplo, extractos liofilizados) hechos de hojas de varias clases son bien aceptados por sus efectos eliminadores de radicales libres asociados con polifenoles. Fuentes herbáceas a partir de las cuales pueden elaborarse preparaciones antioxidantes incluyen materiales obtenidos de: té (Camellia sinensis y Camellia assaimica), rooibos, té de Boer, Ginkgo biloba, especies de Phyllanthus, Catechu gambir, especies de Urtica, romero, salvia, menta, etc. Las hojas de Camellia sinensis se prefieren especialmente. El té verde es particularmente potente, como lo es el té rojo, el té blanco y el té de Mohnai, pero también puede usarse té negro, té de Oolong, té amarillo y té de jazmín. Se prefieren todas las variedades de tés Pu Erh y tés verdes. Cuando la fuente de polifenoles es material foliar, este material puede ser hojas recientemente reunidas, hojas frescas que se secan inmediatamente después de reunir, hojas de té frescas que se han tratado térmicamente antes de secar para inactivar cualesquiera enzimas presentes, té no fermentado, té fermentado, té instantáneo, sólidos del té, hojas de té parcialmente fermentadas y extractos (tinturas) acuosos y alcohólicos calientes o fríos de estas hojas, y mezclas de los mismos.
Los polifenoles presentes naturalmente en plantas de Camellia y extractos de las mismas se prefieren especialmente para usar como componente (b) en las composiciones de la invención. Incluidas en este grupo de polifenoles están las catequinas, a saber epicatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina. Las sales sacáricas, los ésteres sacáricos y otros derivados fisiológicamente disponibles comestibles de las catequinas pueden substituir a las formas presentes en la naturaleza.
Extractos eficaces (por ejemplo, acuosos o alcohólicos) como una fuente de antioxidante (b) pueden obtenerse de partes de plantas incluyendo hojas (tés), frutos enteros crudos o cocidos, bayas y hortalizas, nueces (por ejemplo nueces de cola), las pieles de fruta, carne de fruta (por ejemplo, naranja, ciruela, mandarina, pomelo, uva), cáscara de fruta (por ejemplo, cítricos), corteza, pipas, piñas (por ejemplo, lúpulo), semillas (por ejemplo, habas de cacao; habas de café; Silybum marianum) o huesos, corteza, yemas (por ejemplo, Syzygium aromaticum), flores (por ejemplo, hortalizas crucíferas), raíces, rizomas y tubérculos (por ejemplo, Curcuma longa, Taraxacum offcinale, Arctium lappa, Glycyrrhiza glabra, Zingiber officinalis), tallos, etc. El extracto de semillas de uva es una fuente (b) rica en antioxidantes preferida, siendo rica en proantocianidinas. La piel de uva y el zumo de uva (o extracto de vino tinto), la corteza de pino marítimo, las manzanas, las ciruelas, las cerezas, el repollo colorado, goji, espino blanco, mirtillo, arándano, ranúnculo, sauco y arándano americano y otros frutos y hortalizas con pigmentación roja, azul o púrpura son otras fuentes de proantocianidinas. Hortalizas que son ricas en polifenoles incluyen pimientos (por ejemplo, chiles), espinaca, brécol, coles de Bruselas, repollo, col enana, rábanos, nabo y berro. Los extractos hechos de frutas y hortalizas pueden tener la ventaja de proporcionar tanto vitaminas (complejo C y B) como polifenoles solubles en agua.
De forma interesante, cuando se usaban extracto de semillas de uva y extracto de té verde en combinación como componente antioxidante (b) de la composición, la sinergia con \delta-tocoles se reducía, en comparación con extracto de té verde solo. Por lo tanto, para la eficacia óptima se prefiere que, cuando se usen té verde o extractos del mismo como fuente de antioxidante (b), se omitan de la composición extractos de cualquier parte de la uva, y viceversa. La disminución del efecto sinérgico puede ser un suceso común cuando se usan en combinación diferentes fuentes de polifenoles. Por lo tanto, en general, se prefiere que esté presente en la composición una sola fuente de antioxidante polifenólico.
Una dosificación unitaria de la composición de la invención comprende preferiblemente de 1 mg a 500 mg de polifenoles como antioxidante (b), en forma pura o en un extracto. Dosis diarias son adecuadamente al menos 1 mg, preferiblemente de 10 mg a 2000 mg, más preferiblemente de 100 mg a 1000 mg y lo más preferiblemente de 250 mg a 700 mg.
En la composición de la invención, la fuente de antioxidante polifenólico (b) está presente idealmente en un peso (o concentración) igual o en un exceso de peso (exceso de concentración) con relación al contenido de tocol total de la composición, por ejemplo en una relación en peso de al menos 1:1, preferiblemente al menos 1,5:1, más preferiblemente al menos 3:1 y lo más preferiblemente al menos 6:1.
Preferiblemente, la relación en peso seco de polifenoles a \delta-tocoles en la composición de la invención está en el intervalo de 1:1 a 200:1, más preferiblemente de 10: a 100:1 y lo más preferiblemente de 25:1 a 50:1.
En una modalidad preferida, la composición de la invención comprende una fuente de \delta-tocol o \delta-tocoles, en combinación con una o más catequinas de té o té (por ejemplo, té verde o té Pu Erh) o extractos del mismo o mezclas de los mismos como fuente de antioxidante (b). Una fuente apropiada de \delta-tocol o \delta-tocoles es una mezcla de tocoferoles concentrados, tales como la vendida bajo el nombre Covi-Ox™ T-30 P (Cognis GmbH).
Cuando el \delta-tocotrienol es el único \delta-tocol en la composición de la invención, la fuente de antioxidante (b) puede comprender flavonoides cítricos, pero además comprenderá otro polifenol o polifenoles.
Sin querer limitarse por una teoría, una posible explicación de la sinergia observada usando las composiciones de esta invención es que existe una cascada de ciclox redox que se produce en el suero. De acuerdo con esta teoría, la oxidación de \alpha-tocoferol endógeno en los complejos de LDL retiene la oxidación de LDL. Otros tocoles, especialmente los \delta-tocoles, regeneran el \alpha-tocoferol a costa de oxidarse ellos mismos. Los tocoles oxidados pueden reciclarse mediante antioxidantes polifenólicos o sus metabolitos y, solo cuando estos antioxidantes se agotan, después de una fase de retardo prolongada, se produce el inicio de la oxidación de LDL irreversible.
El ácido ascórbico, un antioxidante soluble en agua conocido, se ha postulado para reciclar \alpha-tocoferol oxidado en los complejos de LDL. Sin embargo, cuando el ácido ascórbico se probaba en el presente ensayo in vitro, se encontraba que no tenía propiedades antioxidantes sinérgicas cuando se usaba en combinación con TRF o \delta-tocol purificado. La misma falta de sinergia se observaba con la N-acetilcisteína, otro antioxidante soluble en agua bien reconocido, y con el ácido \alpha-lípico, que es un antioxidante soluble en grasa. Ninguno de estos tres antioxidantes es un compuesto polifenólico, sugiriendo que la sinergia está relacionada con la presencia de polifenoles en el agente antioxidante
(b).
La observación de que los delta-tocoles son mejores socios sinérgicos que cualquiera de los otros isómeros de tocol sugiere que el grupo metilo simple en el anillo fenólico de los delta-tocoles es un factor importante en esta actividad. Si la teoría del reciclado es correcta, la consecuencia es que la química de los delta-tocoles los permite reducir LDL-\alpha-tocoferol o ser reducidos por antioxidantes solubles en agua de una manera más eficaz que otros tocoles, o sufrir más ciclos redox.
La actividad antioxidante del \alpha-tocoferol no está restringida a la prevención de la oxidación de LDL, y se conoce generalmente como una vitamina protectora para lípidos y particularmente fosfolípidos de la membrana. Por lo tanto, la composición de la invención puede usarse para apoyar y complementar la actividad antioxidante de \alpha-tocoferol endógeno en diversas zonas y tejidos del cuerpo. La composición puede administrarse en forma nutricional, farmacéutica o cosmética. Aunque se prefiere la administración enteral (especialmente oral), también se prevé la aplicación tópica, ya sea como un ungüento farmacéutico o como una loción o cosmético cutáneos.
Preferiblemente, los componentes (a) y (b) se proporcionan juntos en forma farmacéutica o como un complemento dietético, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Como una alternativa, cada componente puede proporcionarse separadamente, por ejemplo en forma de estuche, para la administración separada, simultánea o secuencial. Los productos farmacéuticos o complementos son composiciones para administración enteral (oral, nasal o rectal), parenteral o tópica y pueden estar en forma líquida o sólida.
Formulaciones típicas comprenderán (en % en peso), por ejemplo, de 0,001% a 100%, preferiblemente de aproximadamente 0,1% a 50%, en peso de cada uno de los ingredientes activos (a) y (b). Opcionalmente, los únicos componentes antioxidantes activos de la composición farmacéutica o el complemento dietético son una fuente de tocol (a) y una fuente de antioxidante (b). En algunos casos, la fuente de tocol (a) y la fuente de antioxidante (b) constituyen juntas >10%, preferiblemente >25% y más preferiblemente >50% en peso del complemento.
Las composiciones farmacéuticas y los complementos dietéticos pueden producirse en forma de cápsulas duras o blandas (gel), tabletas, grageas, saquitos, polvos, pastillas, jarabes, suspensiones, emulsiones y soluciones líquidas en formas de dosificación convenientes.
Otras formas de composición farmacéutica o complemento dietético oral pueden elaborarse mediante procedimientos de combinación convencionales conocidos en la técnica farmacéutica, esto es, mezclando las substancias activas juntas con portadores y/o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables comestibles, por ejemplo cargas tales como celulosa, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol y fosfatos cálcicos y aglutinantes tales como almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona (PVP). Aditivos opcionales incluyen lubricantes y acondicionadores del flujo (por ejemplo, ácido silícico, dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, estearatos magnésicos/cálcicos, diluyentes de polietilenglicol (PEG), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón, carboximetil-almidón, PVP reticulada, agar, ácido algínico y alginatos), agentes colorantes, agentes saboreantes y agentes de fusión. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos, opcionalmente entéricos, adecuados, usándose entre otras cosas soluciones concentradas de azúcar que pueden contener goma arábiga, talco, PVP, PEG y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o los revestimientos de grageas, por ejemplo con propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Otras composiciones farmacéuticas oralmente administrables son cápsulas de gelatina duras y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina duras pueden comprender el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, deslizantes y, si se desea, estabilizantes. En las cápsulas blandas los ingredientes activos están preferiblemente disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles líquidos; asimismo es posible añadir estabilizantes.
Puesto que la composición comprende compuestos hidrófilos e hidrófobos, puede emplearse un emulsionante o tensioactivo convencional para dispersar los ingredientes activos uniformemente dentro del producto final. Opcionalmente, los tocoles hidrófobos pueden encapsularse en vesículas o micelas para la incorporación en formulaciones basadas en un bajo contenido de grasa o en agua. Un método para preparar polvos secados por pulverización que contienen tocotrienoles para moldeo por compresión se describe en WO 00/27393 y se incorpora aquí mediante referencia. Cuando se usan grasas o aceites como disolventes, el antioxidante polifenólico soluble en agua puede necesitar tratarse para asegurar la dispersión, por ejemplo asegurando que el tamaño de partícula sea pequeño y/o preparando una emulsión usando un tensioactivo que tiene un HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) por debajo de 10.
Cuando la composición de la invención se aplica externamente con propósitos cosméticos, de cuidado capilar o de cuidado de la piel/protección de la piel, puede estar en la forma de una crema, un gel, una pomada, una barra sólida, una loción o una solución, opcionalmente junto con emulsionantes. Composiciones típicas incluyen lociones que contienen agua y/o alcoholes y emolientes tales como aceites y ceras hidrocarbonados, aceites silicónicos, grasas o aceites vegetales, animales o marinos, derivado de glicéridos, ácidos grasos o ésteres de ácido graso, alcohol o éteres alcohólicos, lanolina y derivados, alcoholes o ésteres polihidroxilados, ésteres cerosos, esteroles, fosfolípidos y similares. Pueden usarse bases insolubles en agua o acuosas convencionales para pomadas y cremas: por ejemplo, parafina fluida, vaselina, cera de lana, oleato de oleílo y similares. Pueden emplearse alcohol cetilesteralílico y otros alcoholes emulsionantes, como también emulsionantes no alcohólicos tales como Tween 20, Tween 80 y lecitina. Si se desea, un compuesto que reduce la penetración de, o absorbe, radiación UV puede incluirse en la composición, siendo algunos ejemplos PABA, TiO_{2}, ZnO_{2}. Una preparación tópica representativa contendrá de 0,1 a 20% en peso de tocoles y al menos una cantidad equivalente en peso de una fuente de antioxidante (b).
Las composiciones sinérgicas de la invención pueden incorporarse fácilmente en formulaciones nutricionales, típicamente productos nutracéuticos o productos alimenticios o de bebida funcionales. Por ejemplo, una fuente de \delta-tocol puede añadirse a un producto alimenticio familiar que naturalmente es rico en polifenoles, siendo algunos ejemplos: té verde, tés herbáceos, café, cacao, zumo de uva, zumo de sauco, zumos de cítricos, zumos de bayas, vino tinto, cerveza y chocolate. Alternativamente, polifenoles purificados o una fuente de polifenoles se añaden a un producto alimenticio de bebida convencional que es rico en \delta-tocoles, tales como aceites para cocinar, margarinas, granos enteros, cereales y productos integrales. Formatos de producto adecuados incluyen pastas grasas amarillas, aderezos para ensaladas, muesli, granola, barras de muesli, galletas saladas, bizcochos y galletas. Otra opción es incorporar fuentes de ambos socios sinérgicos en un tipo de alimento o bebida que sea bajo en polifenoles y \delta-tocoles endógenos, tales como productos lácteos (queso, mantequilla, leche, batidos lácteos, yogur, batidos de fruta, helado, crema) y productos de confitería (caramelos, chicle, postres, coberturas no lácteas, sorbetes, polos, etc.). En general, los productos alimenticios y de bebida de la invención comprenderán cantidades nutricionales de uno o más de carbohidratos, proteína, fibra y grasa.
El contenido de polifenoles de un producto líquido acabado (bebida) estará normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1% en peso del producto, preferiblemente de 0,025 a 0,5% en peso. En un producto sólido (un alimento o polvo seco reconstituible), el intervalo habitual para el contenido de polifenoles es de 0,05% a 5%, preferiblemente de 0,1 a 2%, en peso.
Los productos comestibles o bebibles de la invención contendrán generalmente de 0,001 a 0,5%, preferiblemente de 0,01% a 0,25% en peso del producto acabado de fuente de \delta-tocol (a).
Las composiciones para bebidas de la presente invención pueden fabricarse y venderse para consumo por el consumidor en forma de un jarabe, un concentrado acuoso, un polvo seco o gránulos (efervescentes) que se diluyen con agua para dar una bebida, o como una tableta que ha de tomarse con agua.
Los productos alimenticios y de bebida que contienen la combinación de fuente de \delta-tocol (a) y fuente de antioxidante (b) no solo son atractivos para el consumidor por sus beneficios sanitarios asociados, sino que también tienen la característica ventajosa de tener una vida útil prolongada debido a su potente contenido de antioxidante. De acuerdo con esto, puede no haber necesidad de añadir conservantes artificiales a los productos alimenticios y de bebida de la invención, o en todo caso las cantidades de estos aditivos pueden mantenerse en un mínimo. Los productos alimenticios que contienen grasas y aceites son particularmente vulnerables al deterioro a través del desarrollo de ranciedad y por lo tanto son objetivos principales para la inclusión de la composición antioxidante sinérgica de la invención, opcionalmente junto con \alpha-tocoferol.
Si se desea, otros ingredientes activos pueden combinarse con la composición de tocol/fuente de antioxidante (b) de la invención. Se prefiere particularmente cualquier ingrediente o medicamento que se sabe que tiene un efecto beneficioso para disminuir los niveles de colesterol o para combatir la enfermedad cardíaca. Sin embargo, puede ser conveniente excluir el betacaroteno de la composición debido a problemas acerca de la carcinogenicidad. Otros componentes deseables de la composición son factores que apoyan o complementan la extinción de radicales libres, tales como ciertos minerales, vitaminas y metabolitos.
Los productos comestibles de la invención comprenden opcionalmente aditivos alimentarios convencionales, tales como cualesquiera de: emulsionantes, estabilizantes, edulcorantes, saboreantes, agentes colorantes, conservantes, agentes quelantes, agentes osmóticos, acidulantes, espesantes, texturizantes, etc.
La composición de la invención puede administrarse con efectos beneficiosos para prevenir, frenar el avance de o tratar cualquier enfermedad asociada con el daño provocado por radicales libres, especialmente el daño que da como resultado la peroxidación de lípidos. Esta categoría incluye CHD, cáncer (por ejemplo, sarcomas y carcinomas de colon, páncreas, mama, ovario, glándula prostática, pulmón, etc.), reumatismo e inflamación, hepatitis, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer, demencia, diabetes, esclerosis múltiple, HIV y SIDA, degradación de colágeno, cataratas, degeneración macular, envejecimiento acelerado, neuropatías, miopatías, lesión por isquemia-reperfusión, choque hemorrágico, enfermedad de las encías, llagas por herpes simple, psoriasis, eczema, seborrea. La invención también puede aplicarse para contrarrestar los efectos de la formación de especies de oxígeno reactivas (ROS), cualquiera que sea la causa, incluyendo las resultantes de contaminación ambiental o irradiación, y de tratamiento con fármacos neoplásticos.
En particular, esta nueva forma de tratamiento puede aplicarse para prevenir o tratar CHD y sus causas subyacentes. Debido a la conexión directa entre la prevención de la oxidación de LDL y el retardo de la aterosclerosis, los pacientes con apoplejía y los pacientes con infarto cardíaco o los que tienen riesgo de estos estados se beneficiarán especialmente del tratamiento con las composiciones reivindicadas. Los diabéticos tipo 2 tienen una preponderancia incrementada de LDL densa pequeña, lo que predispone a la oxidación de LDL, y además tienen niveles inferiores de \alpha-tocoferol endógeno. Por lo tanto, este grupo de pacientes es un grupo elegido particularmente muy adecuado para el tratamiento de acuerdo con el presente método.
La ingestión de la composición de la invención puede emplearse como un método de tratamiento cosmético, en particular para contrarrestar el desarrollo de arrugas, retrasar el envejecimiento de la piel y mejorar la apariencia global de la piel, los ojos y el cabello.
Los fumadores y los que toman el sol son particularmente vulnerables al cáncer y el envejecimiento de la piel y otros tejidos como consecuencia de la generación de radicales libres. Hasta algún punto, pueden compensarlo manteniendo una toma elevada de antioxidantes en sus dietas, lo que puede alcanzarse fácilmente consumiendo la composición de la presente invención.
Se cree que el ejercicio activa un incremento en la producción de radicales libres mediante un incremento en la generación de oxígeno en la cadena mitocondrial de transporte de electrones o mediante un incremento en la producción de radicales libres catalizada por metales debido a un daño mecánico y morfológico a los músculos. Se ha presentado que la oxidación de lípidos y proteínas es una consecuencia del ejercicio prolongado. La presente invención proporciona un método conveniente para evitar o minimizar el daño provocado por oxidación a consecuencia de la actividad física.
De acuerdo con la presente invención, un método para prevenir o tratar un estado médico provocado por la generación de radicales libres en el cuerpo de un mamífero comprende administrar, a una persona que necesite tal tratamiento, una cantidad eficaz de una combinación de (a) una fuente de tocol que comprende \delta-tocoles y (b) una fuente de antioxidante que comprende polifenoles, en donde los \delta-tocoles constituyen preferiblemente más de 2% en peso de la fuente (a). De acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para prevenir el daño tisular oxidativo en un mamífero debido a la actividad física comprende la administración de una fuente de tocol que comprende \delta-tocoles (preferiblemente, más de 2% en peso de \delta-tocol) en combinación con una fuente de antioxidante que contiene polifenoles.
Ejemplos Oxidación de LDL in vitro
Se obtuvo plasma de la sangre de voluntarios y voluntarias sanos y se congeló. Después de descongelar, el plasma se ajustó hasta una densidad de 1,057 con KBr sólido y se cubrió con NaCl 0,15 M (densidad = 1,006 kg/l). Los tubos se centrifugaron a continuación a 400.000 g a 15ºC durante 2 horas. La fracción superior (quilomicrones + VLDL) se retiró. Para aislar la fracción de LDL, el plasma restante se ajustó hasta una densidad de 1,063 kg/l con KBr sólido y el tubo se rellenó con solución de KBr (densidad = 1,063). Después de la centrifugación a 400.000 g a 15ºC durante 2 horas, se recogió la fracción de LDL flotante de la parte superior.
La fracción de LDL contenía entre aproximadamente 300-700 mg/ml de proteínas. Las fracciones se complementaron con soluciones etanólicas que contenían diversos extractos o con el volumen de etanol puro (control). La oxidación se inició añadiendo solución de CuSO_{4} (concentración final 25 \mumol/l) recientemente preparada, a 37ºC. La cinética de la oxidación de lipoproteínas se determinó verificando continuamente el cambio en la absorbancia a 234 nm (a 37ºC) en un espectrofotómetro UVNIS, que se correlaciona con el incremento en la absorbancia de dienos conjugados. La concentración efectiva de agente activo a la que se observaba 50% de la respuesta se define como la EC_{50}.
El tiempo requerido para la formación de dieno se define como la fase de retardo. Cuanto más larga es la fase de retardo mejor es la protección de LDL contra la oxidación. Puesto que se cree que la oxidación de LDL contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y se correlaciona con el riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria (CHD), cualquier factor que retrase la oxidación de LDL en el ensayo in vitro es un potente candidato para usar en un complemento medicamentoso, alimenticio o dietético para tratar o prevenir estos estados médicos.
Curvas de respuesta a la concentración para el ensayo de oxidación de LDL se representaron separadamente para cada una de las preparaciones de tocol y para las preparaciones de antioxidante soluble en agua (véanse las Figuras 1 a 5). En cada experimento, el contenido de tocotrienol de las preparaciones de tocol (TRFI) se estandarizó hasta 0,05 ó 0,1 \mug/ml.
Como puede observarse en la Figura 1, los extractos de té verde (GT, Greenselect®) y el extracto de semillas de uva (GS, Leucoselect®), ambos suministrados por Indena, son al menos iguales en potencia antioxidante a los tocoles (en este aso, TRF de aceite de palma "Gold Tri-E" que contiene 7% en peso de \delta-tocotrienol y suministrado por Sugro, "S") en este ensayo (es decir, tienen valores de EC_{50} inferiores). Las combinaciones particulares de estas dos clases de antioxidantes se probaron en el mismo ensayo. Los efectos antioxidantes aditivos estarían indicados por un tiempo de retardo correspondiente al producto de adición de los tiempos de retardo de los componentes individuales. De hecho, se observaba sinergia, es decir el tiempo de retardo alcanzado con la combinación de GT/TRF y GS/TRF era significativamente más prolongado que la suma de los tiempos de retardo individuales.
(Se usó TRF Sugro en una concentración equivalente en tocotrienoles de 0,1 \mug/ml. Se usaron extractos de té verde y semillas de uva a una concentración de 0,4 \mug/ml, excepto en el caso en el que el té verde y las semillas de uva se usaban juntos, donde cada uno se usaba a una concentración de 0,2 \mug/ml).
Los resultados mostrados en la Figura 2 demuestran que la sinergia entre el extracto de té verde (GT) y la TRF (Fuji, aproximadamente 9% en peso de \delta-tocotrienol) es demostrable en relaciones de concentración de 1:1 y superiores. En los experimentos, se usó TRF de Fuji a una concentración equivalente de tocotrienoles de 0,1 \mug/ml y el extracto de té verde se usó a una concentración de 0,1, 0,4 ó 0,6 \mug/ml.
La Figura 3 ilustra que los \delta-tocoles purificados, cuando se combinan con extracto de té verde (GT), muestran interacciones antioxidantes sinérgicas en el ensayo de oxidación de LDL. Aquí, las propiedades sinérgicas de esta combinación dan como resultado una extensión acusada en el tiempo de retardo en comparación con la suma de los tiempos de retardo de los componentes individuales. La fase de retardo observada con \delta-tocoles purificados también era significativa y se prolongaba consecuentemente en comparación con la observada usando otros isómeros de tocol en combinación con extracto de té verde bajo condiciones por lo demás idénticas. Los \delta-tocoles se usaron en una concentración de 0,05 \mug/ml y el té verde en 0,3 \mug/ml.
La Figura 4 muestra que tanto el té verde (GT) como el té rojo Pu Erh (RT) son capaces de inducir una fase de retardo de la oxidación de LDL prolongada cuando se combinan con \delta-tocotrienol (\delta-T). Los tés se usaron en una concentración de 0,3 \mug/ml y el \delta-tocotrienol se usó en una concentración de 0,1 \mug/ml en el ensayo.
En la Figura 5, se muestra que la catequina pura (epicatequina de Sigma) puede substituir al extracto de té verde como un socio antioxidante polifenólico con \delta-tocotrienol en el ensayo de oxidación de LDL. El \delta-tocotrienol se usó en una concentración de 0,1 \mug/ml y la epicatequina se usó en 0,3 \mug/ml.

Claims (14)

1. Una composición que comprende una mezcla de
(a)
una fuente de \delta-tocol que comprende más de 2% en peso de \delta-tocol; y
(b)
polifenoles,
con la condición de que cuando (b) comprenda flavonoides cítricos, (a) comprenda \delta-tocoferol.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que en una dosificación unitaria comprende de 0,5 a 50 mg de \delta-tocol.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende en una dosificación diaria:
(a)
al menos 5 mg de \delta-tocoferol o de una mezcla de \delta-tocotrienol y \delta-tocoferol.
4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la relación en peso de (b):(a) es \geq1.
5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende uno o más flavonoides.
6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende una o más catequinas.
7. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la fuente de componente (a) es una fracción rica en tocotrienol (TRF) de aceite de palma o aceite de salvado de arroz o una combinación de tocoferoles, y la fuente de polifenoles (b) comprende té verde o té Pu Erh o extractos o mezclas de los mismos.
8. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende una sola fuente de antioxidante polifenólico.
9. Una composición farmacéutica o un complemento dietético que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica o un complemento dietético de acuerdo con la reivindicación 9, en los que los componentes antioxidantes de la composición o el complemento consisten esencialmente en (a) y (b).
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar como un medicamento.
12. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento o una formulación nutricional para la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad o un daño corporal asociado con la generación de radicales libres.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho estado de enfermedad es arteriosclerosis, reumatismo o cáncer.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho daño corporal está provocado por la actividad física, la exposición al sol o el hábito de fumar.
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