KR930001382B1 - 경구용 장티프스 생균백신 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

경구용 장티프스 생균백신 및 그의 제조방법
본 발명은 약독화된 장티프스 병원균의 변이주를 새로운 방법으로 배양시킴으로써 균체생산량이 종래적인 방법에 비하여 월등히 증가하고 동결건조후 균의 생전율을 높인 경구용 장티프스 예방 생균백신 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 장티프스는 주요한 법정 전염병으로서 장티프스균(SALMONELLA TYPHI)에 의하여 발병되는 무서운 세균성 질환이다. 이 질병은 환장의 대소변에 오염된 물 또는 음식물이 매개가 되고 접촉으로도 쉽게 전염되므로, 질병 발생 분포는 집단생활, 집단급식등에 의한 사람들의 밀집지역에서 많이 발생한다. 장티프스 예방을 위한 백신은 비경구용 사균백신과 경구용 생균백신이 사용되고 있다. 사균백신은 병원균이 사멸된 상태이므로 감염의 위험성은 없으나 생균백신에 비해 예방효과가 훨씬 뒤떨어지므로 점차 경구용 생균백신의 사용이 늘어나고 있다.
일반적인 경구용 생균백신은 상기 장티프수균의 약독화 된 변이주를 액체 혹은 고체배양후 원심분리하고 현탁액 속에서 동결건조하여 제제화 한다.
종래의 생균백신의 경우, gal E 변이주로서 1975년 R.Germanier와 E. Furer가 병원성 야생주 Ty2균을 2단계의 변이처리에 의하여 얻었던 약독화된 변이주 Ty21a를 사용하고 있었으며, 이 균주는 갈락토스 에피머라제(UDT-galactose 4-epimerase)가 결여되어 있으므로 정상적인 세포벽 성분인 리포포리사카라이드(lipopolysaccharide, 이하"LPS"라함)가 만들어지지 않는, 즉 0-항원이 없는 불완전한 LPS를 가진 균주이다. 다시 말하면, 갈락토스가 공급되면 갈락토스-1-포스페이트를 거쳐 UDT-갈락토스가 형성되어 정상적인 LPS가 만들어져 면역형성을 하고 난 후, 에피머라제의 결여로 인해 갈락토스가 계속적으로 대사되지 않고 세포내에 갈락토스-1-포스페이트와 UDT-갈락토스의 축적이 일어나서 세포는 용균(lysis)되어 사멸되므로 생균에 의한 감염이 일어나지 않는 안전한 균주이다.
그러므로 변이주 Ty21a는 생균으로서 인체의 장관내에서 야생균과 비슷한 LPS를 합성하여 면역을 형성하지만 자신은 용균되어 사멸되므로 병원성을 일으키지 않기 때문에 안전하면서 면역형성율이 사균백식에 비하여 월등히 우수한 것이었다. 그러나, 경구용 생균백신 생산을 위한 제조방법에 대해 상세한 기록은 없고 세계보건기구전문 위원회(WHO Expert Committee on Biological Standardization; Technical Report Series 700. pp. 48-68.1984)와 보사부의[경구용 장티프스 백신]의 제제기준은 제품으로서 캡슐당2~5×103의 생균이 함유되어 있어야 함과 여타 제제기준에 대하여 규정해 놓고 있다.
또한 스위스의 R.Germanier는 생균 장티프스 변이주를 배양하고 제제화하여 야외실험을 실시한 것으로 특허를 획득하였다(미국특허 3,856,935, 1972년 12월 24일). 이 특허에 의하여 변이주 Ty21a를 뇌하수침출액(brainheart infusion broth)에 접종, 진탕배양한 것을 원심분리하고 액체보호배지에 현탁하여 동결건조한 것을 종균으로 사용하였다. 그후, 동결건조된 바이알을 개봉하고 고체사면 영양배지(nutrient agarslant)에 접종, 배양한 것에 생리식염수를 넣고 균액을 만든 다음 배양시켰다.
본 발명에서는 종래의 배양방법에서 오는 결점을 보완하기 위하여 새로운 조성의 배지와 배양방법으로 배양하고 새로운 조성의 액체보호배지를 사용하여 본 발명을 완성하였다.
통상적으로 미생물은 생육 최적온도에서 가장 빠른속도로 왕성한 생육을 나타내므로, 균의대사속도가 빠르고 세대시간이 짧아 빠른 시간내에 배양을 끝낼 수 있으나 이렇게 성장한 미생물은 생육환경이 나빠지면 새로운 환경에 대한 저항성이 약하여 쉽게 사멸하게 된다. 특히, 경구용 장티프수 생균백신용으로 사용된 TY21a는 야생균과는 다르게 2차에 걸쳐 변이처리된 균이므로 약독화되어 있고 환경에 대한 내성이 약할 것이므로 생육환경을 조정할 필요가 있다. 이 균을 37℃에서의 최적온도에서 배양한 후 원심분리하고 보호배지에 현탁시킨 후 -70℃로 급속동결하고 건조하면 건조후의 생존율은 지극히 낮다. 증식용 배지의 조성도 종래적인 방법, 즉, 뇌하수 침출액만을 사용하였을 때, 배양후 최대균수는 108/㎖ 정도였고 R.Germanier에 의한 증식배지로는 2~4×109/㎖ 정도로 약 10배 정도 증가하였으나, 본 발명의 의한 배지조성에 비하여는 상당히 낮았다. 균체의 동결건조시 급속한 냉동으로 인하여 사멸이 심하게 일어나므로 냉해를 입지 않도록 보호배지의 선택이 중요하다. 또한 보호배지의 조성에 따라서 동결건조후 균체 생존율에 상당한 차이가 있으며, 보존기간중 흡습되는 정도에 따라 경시변화가 심하게 나타나므로 보호배지를 잘 선택하여야 한다. 동결건조시 통상 많이 사용하는 10% 탈지분유의 경우, 동결건조후 흡습도는 낮으나 생존율이 좋지 못하였고, R.Germaniedr에 의한 보호배지로는 동결건조후 생존율은 비교적 높았으나 제제의 물성이 단단하고 흡습도가 높아 장기보존에는 적합치 않은 것으로 판단되었다.
본 발명의 특징은 증식용 배지로는 Salmonella 속 균주의 왕성한 증식에 유효한 배지 조성과 배양 중 온도의 조절 및 온도의 변화를 주어 균주가 환경에 적응하는 능력을 증진시켰고 동결건조시 보호배지를 조정하여 생존율을 증진시키면서 흡습도가 낮아지도록 하여 장기 보존시 경시변화를 줄이도록 하였다.
본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다. 경구용 장티프스 생균백신 제조용 균주로는 장티프스균의 약독화된 변이주 인 Salmonella Typhi Ty21a로서 국제 기탁기관에 기탁되어 있는 ATCC-33459, CDC2867-79 또는 한국 KAIST에 기탁번호 KCTC-24 25로 기탁되어 있는 균주를 사용하였다. 이는 현재 상품화되어 있는 비보티프(Vivotf Berna, Swiss Serum ＆ Vaccine Institute Berne)를 재생용 배지 Brain-Heart Infusion agar)에서 단일 콜로니로 재생한 균주를 이용하여도 달성될 수 있다.
본 변이주는 기탁기관에 기탁된 균주나 상품에서 단일 콜로니로 분리한 것 모두가 동일한 균주이므로 본 발명에 의한 배양방법을 적용할 경우 모두 동일한 결과를 얻을 수 있었다. 단일 콜로니를 뇌하수 침출액(Brtain-Heart Infusion; BHI)배지 100㎖에 접종하고 30℃에서 18시간 진탕 배양한 것을 6000g에서 10분간 원심분리하여 균체를 모으고, 보호제 50㎖에 현탁한다. 보호제는 유당(Lactose)8%, 카복시메틸 셀루로오즈(Carboxymenthyl Cellulose)1%, 탈지분유(Skim Milk)5%, MgSO4·7H2O 0.2%, 글루탐산 소다(Monosodium glutamate)1%를 몰 중에 용해시킨 것이다.
상기 현탁액 0.1㎖을 동결건조용 앰플에 넣고, 상법에 따라 동결건조를 실시하고 건조 후 앰플을 진공 밀봉하여 종균으로 사용한다. 종균 앰플은 4~8℃에 보존하면서 필요시 개봉하여 생균백식 생산용 종균으로 사용한다. 접종용 배지로는 BHI 배지를 이용하여 500㎖ 플라스크에 BHI 배지 100㎖를 상법에 따라 멸균하고 종균 앰플을 접종하여 30℃에서 18시간 진탕 배양한다. 생산용 배지로는 BHI 37% L-라이신(L-lysine)5g, 솔비톨(sorbitol)30g, K2HPO4, 1.5g, MgSO4·7H2O 0.5 물1l, pH 7.0의 조성을 사용하며 필요에 따라 각각의 성분 비율을 약간씩 조정할 수 있다. 상기 생산용 배지 5l을 10l 들이의 발효조에 넣고 멸균 후 접종을 배양액 100㎖를 접종한다. 대량배양을 원할시에는 5l 배양액을 다시 접종한 배양액으로 하여 250l 규모로 배양할 수 있다. 발효조에 접종한 후 통기량은 분단 2.5l로 하고 300rpm으로 호기 배양한다. 배양온도는 균체의 증식과 동결건조후의 균체생존율과 밀접한 관계가 있으므로 특별한 주의를 필요로 하며 본 발명의 큰 특징중의 하나이다. 장티프스균은 장내세균이므로 체온과 같은 온도, 즉 37℃가 가장 적온이긴 하나 이 온도에서는 균의 증식이 아주 빠른 대신, 균의 노화현상이 급격히 일어나서 배양이 끝난 후 균주의 생존율이 낮고 급속냉동에서 기인되는 저온에 대한 저항성이 약하여 균주의 사멸율이 매우 높다.
본 발명에서는 접종용 배양을 위해서는 30℃로 배양하였으나 생산용 배양에서는 균접종후 5~7시간까지는 30℃로 유지하면서 초기상태의 왕성한 생육을 이루고 난 후, 25℃에서 1.5~2.5시간 배양하고 다시 20℃에서 13~15시간 배양하여 총 20~24시간 배양한다. 배양이 끝난 후 배양액을 6000g에서 원심분리하여 균체를 회수하고 전술한 보호제 2.5l에 현탁시킨 다음 0~4℃에서 1.5~2.5시간 두면서 저온에서 충분히 적응시킨다. 이것을 다시 동결건조용 팬에 0.5㎝ 두께로 펴고 -70℃에서 1.5~2.5시간 동결시킨 다음, 동결건조기에 넣고 진공으로 건조한다. 동결건조기에서 11~13시간 동안 건조를 행한 후, 꺼내어 상법에 따라 생존한 총균수를 측정하고 1g당 2.5×1010이 되도록 유당과 혼합하고 0.2g씩 캡슐에 충진하여 캡슐당 5×109이 되도록 하고 장용피 처리(enteric coating)하여 최종상품화 한다.
본 발명의 내용을 실시예를 통하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
약독화 된 장티프스 변이주(Salmonella typhi Ty21a)인 ATCC-33459, CDC 2861-79, KCTC-2425 또는 상품명 비보티프에서 단일 콜로니로 순수 분리한 균주를 종균으로 사용하였다. 종균 제조는 단일 콜로니를 100㎖의 BHI 배지에 접종하고 30℃에서 18시간 진탕배양한 후 원심분리하고 동결건조 하였다. 동결건조된 앰플을 종균으로 하고 BHI 37g, L-라이신(L_Lysine)5g, 솔비톨(Sorbitol)30g, K2HPO41.5g, MgSO4·7H2O 0.5 물 1l PH 7.0의 생산용 배지 5l을 10l용 발효조에 넣고 본 배양하였다. 통기량은 분당 2.5l로 하고 300rpm으로 배양하였다.
본 배양에 대하여 2% 수준의 접종량으로 하고 배양온도는 처음 6시간은 30℃로, 다음 2시간은 25℃로, 나머지 14시간은 20℃로 배양하여 총 22시간 배양하였다. 배양이 끝난 후 배양액의 탁도는 OD660에서 0.516×20이었고, 생수는 4.6×1010/㎖이었다.
[실시예 2]
실시예 1과 같은 배지조성으로 배양하되, 배양온도는 처음 6~8시간은 30℃로 다음 2~4시간은 25℃로, 끝으로 12~14시간은 20~25℃로 점차 온도변화를 주어 배양하였을 때 배양액의 탁도는 OD660에서 0.425×20~0.516×20 이었고, 생균수는 3.2×1010/㎖이었다.
[실시예 3]
실시예 1과 같이 배양한 배양액 5l을 6000g에서 원심분리하고 다음과 같은 조성의 보호배지 2.5l에 현탁시켰다. 보호배지는 유당(Lactose)8%, 카복시메틸셀루로오즈(Carboxymenthyl Cellulios)1%, 탈지분유(Skim Milk)5%, MgSO4·7H2O 0.2%, 글루탐산 소다(Mono Sodium Glutamate)1%로 하였다. 보호배지에 현탁시킨 현탁액을 0~4℃에서 2시간 두어서 균의 저온에 대한 저항성을 증진시킨 다음 사각형팬에 0.5㎝ 두께로 펴고 -70℃ 냉동기속에 넣고 2기간 냉동시켰다. 냉동된 상태로 동결 건조기에 옮기고 진공으로 12기간 건조시켰다. 건조가 끝난후의 생균수는 6.8×1010/g이었다.
[실시예 4]
실시예 3의 보호배지 중 카복시메틸 셀루로오즈(Carboxymethy Cellulose) 대신 젤라틴(Gelatine)을 1% 사용하고 실시예 3과 같이 동결하였을 때 생균수는 4.1×1010/g이었다.

Claims (3)

  1. 장티프스 변이주 Ty21a(ATCC-33459, CDC 2861-79 또는 KCTC-2425)균주를 뇌하수침출액(BHI)배지에 배양하고, 보호배지에 현탁후 동결건조시킨 균주를 종균으로 사용하여, 생산용 배지에 접종하고 발효조에서 배양한 후 보호배지에 현탁시켜 동결건조시키는 단계를 포함하는 경구용 장티프스 생균백신의 제조방법에 있어서, (a) 상기 보호배지는 유당 8중량%, 카르복시메틸셀루로오즈 1중량%, 탈지분유5중량%, MgSO4·7H2O 0.2중량%, 글루탐산 소다 1중량%를 물중에 용해시켜 이루어지고; (b)생산용 배지는 BHI 37g, L-라이신 5g, 솔비톨 30g K2HPO41.5g, MgSO4·7H2O 0.5g에 1l의 물을 첨가하고 pH 7.0으로 조정하여 이루어지며; (c) 발효조에서의 배양은 30℃에서 5~7시간 배양시킨 후, 25℃에서 1.5~2.5시간, 마지막으로 20℃에서 13~15시간 배양하는 것으로 이루어지며; (d) 동결건조는 상기 (c)단계의 발효조에서의 배양 후 보호배지에 현탁시켜 0~4℃에서 1.5~2.5시간 방치하여 저온에 적용시킨 후, -70℃에서 1.5~2.5시간 동결시킨 후 11~13시간 동안 진공으로 건조시킴을 특징으로 하는 경구용 장티프스 생균백신의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 보호배지의 조성중 카르복시메틸셀루로오즈가 젤라틴으로 대체된 것을 특징으로 하는 경구용 장티프스 생균백신의 제조방법.
  3. 제1항에 또는 제2항의 방법에 따라 제조된 경구용 장티프스 생균백신.
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