ES2875548T3 - Compuesto novedoso y sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico: **(Ver fórmula)** [En la Fórmula (1), R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo di-alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1- 6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-C1-6 alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, X representa un grupo representado por la Fórmula siguiente: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-O-CH2- y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo].

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto novedoso y sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso y una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico y, en particular, se refiere a un compuesto novedoso, una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico y un inhibidor de PDE4 que los contiene.
Técnica anterior relacionada
Se conoce la fosfodiesterasa (PDE) como una enzima importante que inactiva los nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP) que son segundos mensajeros mediante la hidrólisis de uno de los lados de los enlaces fosfodiéster presentes en los nucleótidos cíclicos. Las PDE que descomponen los cAMP se clasifican en diversas isoformas. Entre ellas, la fosfodiesterasa tipo IV (PDE4) es una de las principales enzimas que descomponen cAMP presentes en muchas células inflamatorias, células inmunitarias, sangre y órganos, tales como el cerebro y los pulmones (documento no de patente 1: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2008, 3(4), págs. 543­ 561).
Un inhibidor de PDE4 disminuye la producción y la liberación de diversas citocinas inflamatorias, tales como TNF-a e IL-23 y, por lo tanto, se conoce por ser eficaz para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias que implican TNF-a y similares (documento no de patente 2: Expert Opinion on Investigational Drugs, 2002, 11(1), págs.
1-13). Además, se informa que el inhibidor de PDE4 tiene un efecto no sólo en enfermedades inflamatorias respiratorias (asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) sino también en enfermedades inflamatorias de la piel (psoriasis y dermatitis atópica) y, asimismo, se informa que tiene potencial para producir un efecto en enfermedades mentales tales como trastorno depresivo y dismnesia (véase documento no de patente 2). Además, en modelos animales, también se sugiere que el inhibidor de PDE4 es eficaz en neumonía intersticial, tal como fibrosis pulmonar idiopática (documento no de patente 3: British Journal of Pharmacology, 2009, 156, págs.
534-544). Además, se sugiere que el inhibidor de PDE4 es eficaz en diversas fibrosis (documento no de patente 4: Journal of Cellular Physiology, 2011, 226, págs. 1970-1980) y en esclerosis sistémica ya que es un tipo de fibrosis (documento no de patente 5: Annals of the Rheumatic Diseases 2017, 76, págs. 1133-1141), debido a que la PDE4 está involucrada en las funciones de los fibroblastos.
Se ha sabido en los últimos años que los niveles de expresión de la PDE4 son excesivamente altos en células derivadas de pacientes con cáncer colorrectal, y su inhibidor tiene actividad antitumoral (documento no de patente 6: Molecular Cancer, 2012, 11:46). También se ha informado que la PDE4 está involucrada en el crecimiento del cáncer de pulmón y la angiogénesis, y su inhibidor también tiene un potencial para producir un efecto en el cáncer de pulmón (documento no de patente 7: Oncogene, 2013, 32, págs. 1121-1134) y es un posible candidato para un método prometedor para tratar tumores cerebrales (documento no de patente 8: Trends in Pharmacological Sciences, junio de 2011, vol. 32, N.° 6, págs. 337-344) y leucemia linfocítica aguda (documento no de patente 9: Blood, mayo de 2002, vol. 99, N.° 9, págs .3390-3397), por ejemplo. Por lo tanto, el inhibidor de PDE4 puede ser eficaz en diversos tipos de cáncer.
También se ha informado que el inhibidor de PDE4 puede ser eficaz en enfermedades metabólicas tales como obesidad y diabetes (documento no de patente 10: Cell 148, febrero de 2012, págs. 421-433) y en trastornos cognitivos ocasionados por envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y enfermedad de Huntington (documento no de patente 11: Expert Opinion on Therapeutic Targets, septiembre de 2013, 17(9), págs. 1011-1027).
La teofilina, conocida como un inhibidor de PDE no selectivo, se ha utilizado convencionalmente para el tratamiento del asma (documento no de patente 12: British Journal of Pharmacology, 2008, 155, págs. 308-315). Además, ibudilast, un inhibidor de PDE no selectivo, muestra un efecto de tratamiento en asma bronquial y enfermedades cerebrovasculares debido a su acción antiinflamatoria y acción de vasodilatación (documento no de patente 13: Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, 10, págs. 2897-2904) y se usa para la conjuntivitis alérgica (loción para ojos) (documento no de patente 14: Eye Contact Lens, septiembre de 2009, vol. 35, N.° 5, págs. 251-254). También se prevé que ibudilast produzca un efecto en esclerosis múltiple y dolor neuropático (documento no de patente 15: Expert Opinion on Investigational Drugs, 2016, vol. 25, N.° 10, págs. 1231-1237). Roflumilast, que es un inhibidor de PDE4 oral fuerte, se ha aprobado y usado en Europa y los Estados Unidos de América como un fármaco aplicado a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (documento no de patente 16: British Journal of Pharmacology, 2011, 163, págs. 53-67). En modelos animales, también se ha sugerido que roflumilast es eficaz en neumonía intersticial, tal como fibrosis pulmonar idiopática (véase documento no de patente 3). Además, se han realizado ensayos clínicos para obesidad, demencia y dermatitis atópica (documento no de patente 17: Nature Reviews Drug Discovery, abril de 2014, vol. 13, págs. 290-314), y alopecia areata (documento no de patente 18: Summer Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2016, resumen 4070). Además, se ha informado un efecto de disminución de niveles de azúcar en sangre en pacientes con diabetes (documento no de patente 19: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, septiembre de 2012, 97(9), págs. 1720-1725). En los últimos años, apremilast, que también es un inhibidor de PDE4 oral, se ha aprobado y se ha usado ampliamente en Europa y los Estados Unidos de América como un medicamento para el tratamiento de artritis psoriásica y psoriasis vulgar y se han llevado a cabo ensayos clínicos para acné, espondilitis anquilosante, reumatismo, enfermedad de Behget y dermatitis atópica (documento no de patente 17 y documento no de patente 20: Drugs, 2014, 74, págs. 825-837). Los ensayos clínicos de crisaborol, que es un inhibidor de PDE4 tópico, han informado que crisaborol tiene un efecto en dermatitis atópica de niños y adultos (documento no de patente 21: Journal of the American Academy of Dermatology, septiembre de 2016, vol. 75, n.° 3, págs. 494-503). Los ensayos clínicos del inhibidor de PDE4 se llevaron a cabo para diversas enfermedades inflamatorias (enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, reumatismo, sarcoidosis, enfermedad de Behget y rinitis) además de las mencionadas anteriormente. Además, estudios no clínicos también han señalado una posibilidad de que el inhibidor de PDE4 pueda ser eficaz en lupus eritematoso sistémico. Además, muchos compuestos como los inhibidores de PDE4 tienen una acción central y se ha informado que tienen un efecto en trastornos depresivos, enfermedad de Parkinson, problemas de aprendizaje, disnesia y enfermedad de Alzheimer (documento no de patente 2 y documento no de patente 22: BMC Medicine, 2013, 11:96).
Como se describió anteriormente, las enfermedades en las que el inhibidor de PDE4 puede producir efectos incluyen asma, EPOC, neumonía intersticial, diversas fibrosis tales como fibrosis pulmonar idiopática y esclerosis sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, reumatismo, espondilitis anquilosante, acné, dermatitis atópica, alopecia areata, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis psoriásica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, enfermedad de Behget, lupus eritematoso sistémico, enfermedad cerebrovascular, dolor neuropático, trastorno depresivo, trastornos cognitivos, problemas de aprendizaje, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, diversos tipos de cáncer (tales como cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico y tumor cerebral) y enfermedades metabólicas (tales como diabetes y obesidad).
La publicación de solicitud de patente japonesa n.° Hei 6-345744 (documento de patente 1) y la publicación de solicitud de patente japonesa n.° Hei 10-29987 (documento de patente 2) han informado la actividad de un derivado de benzoxazol en serotonina 5-HT3. Además, la publicación internacional n.° WO 2015/005429 (documento de patente 3) ha informado un derivado de benzoxazol que tiene una actividad inhibidora de PDE4. Sin embargo, el sustituyente en la posición 2 en cada uno de estos derivados de benzoxazol es un heterociclo monocíclico.
Lista de referencias
[BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES]
[PTL 1] Publicación de solicitud de patente japonesa sin examinar n.° Hei 6-345744
[PTL 2] Publicación de solicitud de patente japonesa sin examinar n.° Hei 10-29987
[PTL 3] Publicación internacional n.° WO2015/005429
[Bibliografía no de patentes]
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[NPL 17] Maurice D.H. et al., Nature Reviews Drug Discovery, abril de 2014, vol.13, p.290-314
[NPL 18] Shrager D., Summer Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2016, resumen 4070
[NPL 19] Wouters E.F.W. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, septiembre de 2012, 97(9), p.1720-1725
[NPL 20] Poole R.M. et al, Drugs, 2014, 74, p.825-837
[NPL 21] Paller A.S. et al., Journal of the American Academy of Dermatology, septiembre de 2016, vol.75, n.° 3, p.494-503
[NPL 22] Kumar N. et al, BMC Medicine, 2013, 11:96
Sumario de la invención
[Problema técnico]
Se ha informado que un inhibidor de PDE4 convencional genera efectos secundarios dependientes de la dosis tales como trastornos gastrointestinales como diarrea, vómitos y náuseas. La eficacia de la actividad inhibidora de PDE4 en administración oral y administración tópica no fue suficiente. Además, se requieren mejores farmacocinética y estabilidad metabólica para una eficacia suficiente, en particular, en la administración oral.
La presente invención se ha realizado en vista del problema anterior del estado de la técnica relacionado y un objetivo de esta es proporcionar un compuesto novedoso y una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico que tengan una actividad inhibidora de p DE4 y una estabilidad metabólica excelentes. Dicho compuesto y sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico pueden ser un excelente agente de prevención y terapéutico para enfermedades inflamatorias (tales como enfermedad respiratoria, dermatosis, enfermedad del sistema digestivo, enfermedad musculoesquelética, enfermedad del sistema sensorial), fibrosis, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cancerígenas y enfermedades metabólicas.
[Medios para resolver los problemas]
Los inventores han realizado investigaciones exhaustivas para resolver los problemas anteriores y han descubierto que un derivado de benzoxazol con un anillo de piperazina bicíclico y una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico tienen una actividad inhibidora de PDE4 y estabilidad metabólica excelentes, por lo que completan la presente invención.
Más específicamente, la presente invención es
[1]
un compuesto representado por la Fórmula general (1) a continuación o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico:
Figure imgf000004_0001
[En la Fórmula (1)
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo di-alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono- alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di- alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di- alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-( alquiloxi C1-6)imino- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di- alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido,
R3 representa un átomo de hidrógeno,
R4 representa un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre,
X representa un grupo representado por la Fórmula siguiente: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-O-CH2-, y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo].
[2]
El compuesto o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con [1] en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un alquilo grupo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un alquiloxi grupo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono- alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di- alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono- alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido y
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono- alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di- alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, o un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[3]
El compuesto o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con [1] en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfamoílo mono-C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido y
R2 representa un átomo de hidrógeno.
[4]
El compuesto o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con [1] en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa un átomo de hidrógeno, y
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo monoalquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo Ci -6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo 1 -(alquiloxi Ci-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, o un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[5]
El compuesto o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con [1], en donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(furan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(oxazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
7-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
7-(5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometN)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, N-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)acetamida, N-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)acetamida, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-(metNtio)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-N)-5-(metNsulfornl)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, N-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, N-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, N-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida, 2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-sulfonaiTiida, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-isopropoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(oxetan-3-ilmetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)metil)propan-1,3-diol, 5-(alNoxi)-2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)acetonitrilo, ácido 2-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)acético, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-4-ddobutoxi-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)acetonitrilo,
1- ((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3-metoxipropan-2-ol, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4,7-di(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 2-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)propan-2-ol, 2-(3, 6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2 -metoxypropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxypropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(piperidin-1-il)metanona, (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(azetidin-1-il)metanona,
N-bencil-2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-carboxairiida,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
N-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-N-metilacetamida,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(morfolinometil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina, 2- (3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2- (3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
2- (3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol,
(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol,
(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxNato de etilo,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona, 1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)-2,2,2-tnfluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)-2,2,2-tnfluoroetan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
(R) -(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazole, (S) -2-(3, 6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazole, 1- (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- (2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)-1,1-difluoropropan-2-ol,
1-(1(R)-2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol, (S)-2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol,
1-(1-(2-(3, 6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)-2,2,2-tnfluoroetan-1-ol,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol, Acetato de 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetil,
2- (3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-trifluoro-1-irietoxietN)benzo[d]oxazol,
(R) -2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
(S) -2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-tnfluoroetoxi)etN)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol, 2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-5-(1-etoxi-2,2,2-tnfluoroetil)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-tnfluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo, 2-(1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol, 1-(1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-ol, 1-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol,
1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol,
1- (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol, 2- (2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(metoximetil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona, 1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxílico,
ácido 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxílico,
ácido 2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxílico,
2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)(azetidin-1-il)metanona, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metanona,
(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)metanol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)propan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2-metilpropan-1-ol, 1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1- (2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2- (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona, 2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)-1,1,1-tnfluoropropan-2-ol, (E)-1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(Z)-1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(E)-1-(2-(3,6-diazabiddo[3.11]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(Z)-1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetN)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol,
2-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo,
2-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol,
2-(1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol,
4-(1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 4-(1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 1-((1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)metil)ciclopropan-1-ol, 1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol,
2- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
(R) -2-(2-(3,6-diazabicIclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
(S) -2-(2-(3,6-diazabicIclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de metilo,
ácido 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxílico,
2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)propan-2-ol,
1-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)etan-1-ol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3, 9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ona,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
(R) -1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
(S) -1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol, ácido 2-(1-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-N)-2,2,2-trifluoroetoxi)acético, 2- (3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- (1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 2- (1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida,
1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
2- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)propan-2-ol,
1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-ol, 2- (3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(difluorometoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol,
1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
3- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)ciclobutan-1-carbonitrilo,
2- (3-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)ddobutil)propan-2-ol,
2- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropan-1-ol,
1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropan-1-ol, 3- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2- (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(difluorometoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol,
3-(1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2,3-dimetilbutan-2-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxicidopropil)metoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxicidopropil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 1-(1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)cidobutan-1-ol,
1- ((1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)metil)cidopropan-1-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(oxazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
4- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-4,4-difluoro-2-metilbutan-2-ol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-(2-metoxipropan-2-N)-7-(tiazol-4-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)cidopropan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-4-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)-2, 2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 4-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)ddohexan-1-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(4-metiltiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
1- ((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-4-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol, 1,1-dióxido de 4-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)tetrahidro-2H-tiopirano, 2-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(pindin-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(pindin-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-irietNpropan-2-ol,
1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(4-metiltiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(oxazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-irietNpropan-2-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(oxetan-3-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(pirimidin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(isotiazol-3-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-irietNpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carbomtrNo,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(piridin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirimidin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirazin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, (6-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
(6-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-ddopropN-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)tio)etan-1-ol,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)sulfinil)etan-1-ol,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)sulfonil)etan-1-ol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-((1,1-difluoroaNl)oxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-cidopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-etil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
N-bendl-2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxaiTiida,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-3-metilbutan-2-ol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(5-doropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, (R) -3-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, (S) -3-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, ácido 2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxíNco,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
3- (5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-morfolino-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
3- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoropropan-1,2-diol,
3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol, (R) -3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol, (S) -3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol, 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol,
3-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ol,
(2-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2,2-diol,
(R)-3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, (S)-3-(7-(tiazol-2-N)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-8-ol, 3-(7-(tiazol-2-N)-4-(trifluoroiTietoxi)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.11]heptan-6-ol,
3-(5-(2-hidroxipropan-2-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluoroiTietN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabid d o[3.2.1]od an-8-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
3- (5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
3- (5-(1-hidroxietN)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluoroiTietN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-8-ol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(morfolinosulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1,1-difluoro-2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2- ol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluorobutan-2-ol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)piperidin-4-ol,
1,1-dióxido de 4-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)tioiriorfolm,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-bromo-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-(1,1-difluoropropoxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
4- (benzo[d]oxazol-2-ildifluorometoxi)-2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((1,1-difluoro-3-(piridin-3-il)alil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoro-N-(2-hidroxietN)-N-metilacetamida,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-N,N-dimetilacetamida, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-1-morfolinoetan-1-ona, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroacetamida, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-N-(2-hidroxietil)acetamida, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etan-1-ona,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-cidobutil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-(pirroNdin-1-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
(6-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carbonitrilo,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(piridin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol o
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-5-ddobutoxi-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol.
[6]
Un inhibidor de PDE4 que comprende como un principio activo al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el compuesto y la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5].
[7]
Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el compuesto y la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5].
[Efectos de la invención]
La presente invención hace que sea posible proporcionar un compuesto novedoso y una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico que tienen una actividad inhibidora de PDE4 y una estabilidad metabólica excelentes.
El compuesto novedoso y la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades atribuidas a PDE4 y enfermedades relacionadas con PDE4 gracias a una actividad inhibidora de PDE4 excelente. Las enfermedades atribuidas a PDE4 y enfermedades relacionadas con PDE4 incluyen, por ejemplo, asma, EPOC, neumonía intersticial, diversas fibrosis tales como fibrosis pulmonar idiopática y esclerosis sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, reumatismo, espondilitis anquilosante, acné, dermatitis atópica, alopecia areata, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis psoriásica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, enfermedad de Behget, lupus eritematoso sistémico, trastorno depresivo, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, diversos tipos de cáncer (tales como cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer hematológico y tumor cerebral) y enfermedades metabólicas (tales como diabetes y obesidad). Además, debido a la excelencia en la estabilidad metabólica y también en la farmacocinética, el compuesto novedoso y la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de la presente invención hacen que sea posible disminuir lo suficiente la frecuencia de los efectos secundarios incluso en el caso de administración oral. [Descripción detallada de las formas de realización preferidas]
En adelante, la presente invención se describe en detalle en función de sus formas de realización preferidas. Se debe considerar que en la descripción siguiente, se asignan los mismos números de referencia a elementos iguales o correspondientes, y se omiten las explicaciones superpuestas de estos.
En un compuesto de la presente invención o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico, el compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula general (1) a continuación:
Figure imgf000021_0001
En la Fórmula general (1), el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo o, preferentemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
En la Fórmula general (1), el grupo C1-6 alquilo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isoamilo o un grupo n-hexilo, preferentemente, un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo n-butilo.
En la Fórmula general (1), el grupo cicloalquilo C3-7 significa un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo C3-7 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo, preferentemente, un grupo cicloalquilo C3-6 que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
En la Fórmula general (1), el grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o grupo hidrocarburo aromático policíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico es, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo fenilo.
En la Fórmula general (1), el grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico significa un grupo que tiene 7 a 11 átomos de carbono, que se forma mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o grupo hidrocarburo aromático policíclico (el grupo C6-10 arilo monocíclico o policíclico) que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico es, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo naftilmetilo, preferentemente, monocíclico o con mayor preferencia, un grupo bencilo.
En la Fórmula general (1), el grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros significa un heterociclo aromático monocíclico o heterociclo aromático bicíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros es, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo piradinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo.
En la Fórmula general (1), el grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros significa un heterociclo no aromático monocíclico o heterociclo no aromático bicíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros es, por ejemplo, un grupo tetrahidrofuranilo, un tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidro-2H-tiopiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo tiomorfolinilo o un grupo tetrahidroquinolilo, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo tetrahidrofuranilo, un tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidro-2H-tiopiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo o un grupo azetidinilo.
En la Fórmula general (1), el grupo di- alquilamino C1-6 significa un grupo que se forma mediante sustitución de dos átomos de hidrógeno del grupo amino con los grupos alquilo C1-6. El grupo di- alquilamino C1-6 es, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino o un grupo metiletilamino, preferentemente, un grupo di-alquilamino C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo dimetilamino o un grupo dietilamino.
En la Fórmula general (1), el grupo cicloalquilamino C3-7 significa un grupo que se forma mediante sustitución de uno o dos (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno del grupo amino con los grupos cicloalquilo C3-7. El grupo cicloalquilamino C3-7 es, por ejemplo, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino o un grupo ciclohexilamino, preferentemente, un grupo cicloalquilamino C3-6 en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo ciclobutilamino o un grupo ciclopentilamino.
En la Fórmula general (1), el grupo acilamino C1-6 significa un grupo amida (grupo representado por la Fórmula: R-CO-NH-) que tiene un grupo C1-6 alquilo (representado por la Fórmula: R-) descrito anteriormente. El grupo acilamino C1-6 es, por ejemplo, un grupo acetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino o un grupo isovalerilamino, preferentemente, un grupo acilamino C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo acetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino o un grupo isobutirilamino.
En la Fórmula general (1), el grupo C1-6 alquiloxi significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo C1-6 alquilo descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo C1-6 alquiloxi es, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo (3-metilbutan-2-il)oxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo (4-metilpentil)oxi, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo (2-metilpentan-2-il)oxi, un grupo (2,3-dimetilbutan-2-il)oxi o un grupo (3,3-dimetilbutan-2-il)oxi, preferentemente, un grupo C1-5 alquiloxi en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi o un grupo (3-metilbutan-2-il)oxi.
En la Fórmula general (1), el grupo alqueniloxi C2-6 significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo hidrocarburo insaturado que tiene 2 a 6 átomos de carbono con un átomo de oxígeno. El grupo alqueniloxi C2-6 es, por ejemplo, un grupo viniloxi, un grupo aliloxi o un grupo isopropeniloxi, preferentemente, un grupo alqueniloxi C2-3 en donde el grupo hidrocarburo insaturado tiene 2 o 3 átomos de carbono o con mayor preferencia, un grupo aliloxi. En la Fórmula general (1), el grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la sustitución de uno o más (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 con los grupos alquiloxi C1-6. El grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoximetilo, un grupo etoxietilo, un grupo n-propoximetilo, un grupo n-propoxietilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo isopropoxietilo, un grupo n-butoximetilo, un grupo isobutoximetilo, un grupo n-pentiloximetilo o un grupo nhexiloximetilo, preferentemente, un grupo alquiloxi C1-5 -alquilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alquiloxi tiene de 1 a 5 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoximetilo, un grupo etoxietilo, un grupo n-propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo n-butoximetilo o un grupo isobutoximetilo.
En la Fórmula general (1), el grupo cicloalquiloxi C3-7 significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo cicloalquilo C3-7 descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo cicloalquiloxi C3-7 es, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi, preferentemente, un grupo cicloalquiloxi C3-6 en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi.
En la Fórmula general (1), el grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico es, por ejemplo, un grupo feniloxi o un grupo naftiloxi, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo feniloxi.
En la Fórmula general (1), el grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico es, por ejemplo, un grupo benciloxi o un grupo naftilmetiloxi, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo benciloxi.
En la Fórmula general (1), el grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros es, por ejemplo, un grupo tiazoliloxi, un grupo oxazoliloxi, un grupo piridiloxi, un grupo pirimidiniloxi, un grupo piraziniloxi o un grupo piridaziniloxi, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo piridiloxi, un grupo pirimidiniloxi, un grupo piraziniloxi o un grupo piridaziniloxi.
En la Fórmula general (1), el grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros descrito anteriormente con un átomo de oxígeno. El grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros es, por ejemplo, un grupo oxetaniloxi, un grupo tetrahidrofuraniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi o un grupo 1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi, preferentemente, monocíclico o, con mayor preferencia, un grupo oxetaniloxi, un grupo tetrahidrofuraniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi o un grupo 1,1dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi.
En la Fórmula general (1), el grupo alquiltio Ci -6 significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo alquilo C1-6 descrito anteriormente con un átomo de azufre. El grupo alquiltio C1-6 es, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio o un grupo isopropiltio, preferentemente, un grupo alquiltio C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metiltio o un grupo etiltio.
En la Fórmula general (1), el grupo alquilsulfonilo C1-6 significa un grupo sulfonilo (grupo representado por la Fórmula: R-SO2-) que tiene el grupo alquilo C1-6 (representado por la Fórmula: R-) descrito anteriormente. El grupo alquilsulfonilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo o un grupo propilsulfonilo, preferentemente, un grupo alquilsulfonilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
En la Fórmula general (1), el grupo alquilsulfinilo C1-6 significa un grupo sulfinilo (grupo representado por la Fórmula: R-SO-) que tiene el alquilo grupo C1-6 (representado por la Fórmula: R-) descrito anteriormente. El grupo alquilsulfinilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo o un grupo propilsulfinilo, preferentemente, un grupo alquilsulfinilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metilsulfinilo o un grupo etilsulfinilo.
En la Fórmula general (1), el grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 significa un grupo (grupo representado por la Fórmula: R-NH-SO2-) que se forma mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno del grupo sulfamoílo con el grupo alquilo C1-6 (representado por la Fórmula: R-). El grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo etilsulfamoílo o un grupo propilsulfamoílo, preferentemente, un grupo monoalquilsulfamoílo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metilsulfamoílo.
En la Fórmula general (1), el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 significa un grupo (grupo representado por la Fórmula: R-NR-SO2-) que se forma mediante la sustitución de dos átomos de hidrógeno del grupo sulfamoílo con los grupos alquilo C1-6 (representados por las Fórmulas: R- y R'-). El grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 es, por ejemplo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo dietilsulfamoílo, un grupo dipropilsulfamoílo o un grupo metiletilsulfamoílo, preferentemente, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, preferentemente, un grupo dimetilsulfamoílo. Como el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 de la presente invención, dos grupos alquilo C1-6 (R, R') en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-il o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente.
En la Fórmula general (1), el grupo alquilcarbonilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo alquilo C1-6 descrito anteriormente con un grupo carbonilo. El grupo alquilcarbonilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo o un grupo butilcarbonilo, preferentemente, un grupo alquilcarbonilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo acetilo.
En la Fórmula general (1), el grupo 1 -(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 significa un grupo (representado por la Fórmula: -C (-R) = N-OR') que se forma mediante la sustitución del grupo alquiloxi C1-6 (representado por la Fórmula: -OR') con un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno de un grupo imino-alquilo C1-6 (representado por la Fórmula: -C (-R) = NH), que es un grupo imino unido con el grupo alquilo C1-6 (representado por la Fórmula: R-). El grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo 1-(metoxi)iminoetilo, un grupo 1-(etoxi)iminoetilo o un grupo 1-(metoxi)iminopropilo, preferentemente, un grupo 1-(alquiloxi C1-3)imino-alquilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo 1-(metoxi)iminoetilo.
En la Fórmula general (1), el grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo aminocarbonilo con el grupo alquilo C1-6. El grupo monoalquilaminocarbonilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo o un grupo propilaminocarbonilo, preferentemente, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metilaminocarbonilo o un grupo etilaminocarbonilo. En la Fórmula general (1), el grupo di-alquilaminocarbonilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la sustitución de dos átomos de hidrógeno de un grupo aminocarbonilo con los grupos alquilo C1-6. El grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo o un grupo dipropilaminocarbonilo, preferentemente, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-3 en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo dimetilaminocarbonilo o un grupo dietilaminocarbonilo. En la Fórmula general (1), el cicloalquilaminocarbonilo C3-7 significa un grupo que se forma mediante la sustitución de uno o dos (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno de un grupo aminocarbonilo con los grupos cicloalquilo C3-7. El grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 es, por ejemplo, un grupo ciclobutilaminocarbonilo, un grupo ciclopentilaminocarbonilo o un grupo ciclohexilaminocarbonilo, preferentemente, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C4-6 en donde el grupo cicloalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo ciclobutilaminocarbonilo o un grupo ciclohexilaminocarbonilo.
En la Fórmula general (1), el grupo C7-11 aralquilaminocarbonilo monocíclico o policíclico significa un grupo que se forma mediante la sustitución de uno o dos (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno de un grupo aminocarbonilo con los grupos aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico. El grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico es, preferentemente, monocíclico, por ejemplo, un grupo bencilaminocarbonilo.
En la Fórmula general (1), el grupo alquiloxicarbonilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la unión de un grupo alquiloxi C1-6 descrito anteriormente con un grupo carbonilo. El grupo alquiloxicarbonilo C1-6 es, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo isopropoxicarbonilo, preferentemente, un grupo alquiloxicarbonilo C1-3 en donde el grupo alquiloxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono o, con mayor preferencia, un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo.
En la Fórmula general (1), el grupo hidroxiaminocarbonilo significa un grupo que se forma mediante la sustitución de uno o dos (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno de un grupo aminocarbonilo con grupos hidroxilo.
En la Fórmula general (1), "opcionalmente sustituido" significa que cada grupo se puede sustituir adicionalmente con uno o más sustituyentes. El sustituyente, en el caso de una sustitución, puede ser cualquier grupo que se pueda sustituir con el grupo correspondiente y puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno; un grupo carboxi; un grupo ciano; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo hidroxi-alquilo C1-6; un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo carbamoílo; un grupo aminocarbonilo; un grupo alquilcarbonilo C1-6, un grupo oxo, un grupo nitro, un grupo mono-alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo; un grupo di-alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo; un grupo alquiltio C1-6; un grupo alquilsulfonilo C1-6; un grupo arilo C6-10 (monocíclico o policíclico (preferentemente, monocíclico)) o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros (aromático o no aromático, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o grupo hidroxilo) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Cabe destacar que el grupo hidroxi-alquilo C1-6 significa un grupo que se forma mediante la sustitución de uno o más (preferentemente, uno) átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6 con grupos hidroxilo y es, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo o un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo. Se considera el caso en donde el sustituyente es un átomo de halógeno. El grupo alquilo C1-6 sustituido con átomos de flúor es, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo difluorometilo o un grupo difluoroetilo. El grupo alquiloxi C1-6 sustituido con átomos de flúor es, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluoroetoxi. El grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 sustituido con átomos de flúor es, por ejemplo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo o un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo.
Se considera el caso en donde el sustituyente es un grupo hidroxilo. El grupo alquiloxi C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi o un grupo 2-hidroxipropoxi. El grupo alquiltio C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo (2-hidroxietil)tio. El grupo alquilsulfonilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo.
Se considera el caso en donde los sustituyentes son un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo. El grupo alquiloxi C1-6 sustituido con un átomo de flúor y un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi o un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxipropoxi. El grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de flúor y un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo o un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo. Además, el grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 sustituido con un átomo de flúor y un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo o un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo.
Se considera el caso en donde los sustituyentes son un átomo de halógeno y un grupo ciano. El grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 sustituido con un átomo de halógeno y un grupo ciano es, por ejemplo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo.
Se considera el caso en donde los sustituyentes son un grupo oxo. El grupo tetrahidro-2H-tiopiranilo sustituido con el grupo oxo es, por ejemplo, un grupo 1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiranilo.
En la presente invención, en la Fórmula general (1), R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo di-alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-( alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido.
En la presente invención, el grupo representado por R1 en la Fórmula general (1) es, preferentemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1- hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3,4-dihidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 1-carboxi-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2.2- difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 3-ciano-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo ciclopropil(hidroxi)metilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, un grupo 5-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetiltiazol-2-ilo, un grupo 5-(1-hidroxietil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-metiltiazol-4-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo oxazol-4-ilo, un grupo 5-metiloxazol-4-ilo, un grupo 1 H-imidazol-1-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-imidazol-4-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo, un grupo 3,5-dimetilpiridin-4-ilo, un grupo 6-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 5-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 4-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 3-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 4-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 3-metoxipiridin-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo 1,3,5-triazin-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-2-ilo, un grupo tetrahidropiran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-4-ilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirroNdin-l-iM-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperazin-1-ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo azetidin-1-ilo, un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerilamino, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo (1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi, un grupo (1-hidroxi-3-(trifluorometoxi)propan-2-il)oxi, un grupo 2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-oxopropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-il metoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo cianodifluorometoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo difluoro(2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo difluoro(metilsulfonil)metoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2- morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3- (metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo feniloxi, un grupo benciloxi, un grupo tiazol-5-iloxi, un grupo tiazol-4-iloxi, un grupo piridin-4-iloxi, un grupo piridin-3-iloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 2,2-difluoroacetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi, un grupo 3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutoxi, un grupo (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((3-hidroxi-2,3-dimetilbutan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-metoxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo (1,1-dióxido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi), un grupo oxetan-3-il oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (trifluorometil)sulfonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo piridin-2-iloxi, un grupo pirimidin-2-iloxi, un grupo pirazin-2-iloxi, un grupo (6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-hidroxietil)tio, un grupo (2-hidroxietil)sulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo, un grupo (1,1-difluoroalil)oxi, un grupo (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-metoxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil) (metil)carbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo pirrolidin-1-carbonilo, un grupo hidroxi carbamoílo, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-((hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,2-dihidroxipropoxi, un grupo N-(2-hidroxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-metoxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamoílo, un grupo pirrolidin-1-ilsulfonilo, un grupo morfolinosulfonilo, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxibutoxi, un grupo 1.1- dióxidotio morfolino, un grupo 1,1-difluoropropoxi o un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-3-metilbutoxi, o con mayor preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo carboxi, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo fenilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo acetamida, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1.1- difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxicidobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo acetilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutoxi, un grupo (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((3-hidroxi-2,3-dimetilbutan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo (1,1-dióxido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi), un grupo oxetan-3-il oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (trifluorometil)sulfonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo piridin-2-iloxi, un grupo pirimidin-2-iloxi, un grupo pirazin-2-iloxi, un grupo (6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi, un grupo metilsulfonilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metiltio, un grupo metilsulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)tio, un grupo (2-hidroxietil)sulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo, un grupo (1,1-difluoroalil)oxi, un grupo (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-metoxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil) (metil)carbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo pirrolidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo hidroxicarbamoílo, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-((hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,2-dihidroxipropoxi, un grupo N-(2-hidroxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-metoxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamoílo, un grupo pirrolidin-1-ilsulfonilo, un grupo morfolinosulfonilo, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxibutoxi, un grupo 1,1-dióxidotio morfolino, un grupo 1,1-difluoropropoxi o un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-3-metilbutoxi.
El grupo representado por R2 en la Fórmula general (1) es, preferentemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1- hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3,4-dihidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 1-carboxi-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2.2- difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 3-ciano-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo ciclopropil (hidroxi)metilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, un grupo 5-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetiltiazol-2-ilo, un grupo 5-(1-hidroxietil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-metiltiazol-4-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo oxazol-4-ilo, un grupo 5-metiloxazol-4-ilo, un grupo 1 H-imidazol-1-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-imidazol-4-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo, un grupo 3,5-dimetilpiridin-4-ilo, un grupo 6-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 5-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 4-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 3-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 5-metoxipiridin-2ilo, un grupo 4-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 3-metoxipiridin-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo 1,3,5-triazin-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-2-ilo, un grupo tetrahidropiran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-4-ilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperazin-1 -ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo azetidin-1-ilo, un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerilamino, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo (1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi, un grupo (1-hidroxi-3-(trifluorometoxi)propan-2-il)oxi, un grupo 2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-oxopropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-il metoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo cianodifluorometoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo difluoro(2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo difluoro(metilsulfonil)metoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2- morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3- (metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo feniloxi, un grupo benciloxi, un grupo tiazol-5-iloxi, un grupo tiazol-4-iloxi, un grupo piridin-4-iloxi, un grupo piridin-3-il oxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 2,2-difluoroacetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilo o un grupo 1-metoxiciclopropiloo, con mayor preferencia, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo carboxi, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1- hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1 -hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-ilmetoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3- metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-l-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilo o un grupo 1-metoxiciclopropilo.
En la presente invención, el grupo representado por R3 en la Fórmula general (1) es un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, el grupo representado por R4 en la Fórmula general (1) es un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede ser aromático y no aromático. Además, si R4 se sustituye con el sustituyente descrito anteriormente, la sustitución puede llevarse a cabo en cualquier posición. El grupo representado por R4 en la Fórmula general (1) es, preferentemente, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo clorotiazolilo, un grupo cianotiazolilo, un grupo metiltiazolilo, un grupo hidroximetiltiazolilo, un grupo carbamoiltiazolilo, un grupo nitrotiazolilo, un grupo fluorotiazolilo, un grupo difluorotiazolilo, un grupo tiazolilo deuterado, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo metilimidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo cloropiridilo, un grupo fluoropiridilo, un grupo cianopiridilo, un grupo metilpiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tetrazolilo o un grupo furanilo, con mayor preferencia, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo fluorotiazolilo, un grupo difluorotiazolilo, un grupo tiazolilo deuterado, un grupo isotiazolilo, un grupo piridilo, un grupo fluoropiridilo o un grupo furanilo o, aun con mayor preferencia, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo tiazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, un grupo 4-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-fluoropiridin-2-ilo, un grupo 2H-1,2,3-triazol-2-ilo, un grupo 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, un grupo 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo isotiazol-3-ilo, un grupo 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo o un grupo 5-cloropiridin-2-ilo.
En la presente invención, en la Fórmula general (1) X representa un grupo representado por las fórmulas: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-O-CH2-.
En la presente invención, en la Fórmula general (1) Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
Las formas de realización preferidas del compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico son, por ejemplo, formas de realización en donde el compuesto de la presente invención está en la forma de los compuestos (1a) a (1i).
[Compuesto (1a)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido y
R2 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo monoalquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[Compuesto (1b)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo C7-11 aralquilaminocarbonilo monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo C1-6 alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido y
R2 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno.
[Compuesto (1c)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
R1 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno y
R2 representa, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, o un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[Compuesto (1d)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
los grupos representados por R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo dialquilamino C1-6, un grupo cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo acilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi C1-6 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi C6-10 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo mono-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo [dos grupos alquilo C1-6 en el grupo di-alquilsulfamoílo C1-6 pueden formar un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo morfolino con un átomo de nitrógeno adyacente], un grupo sulfamoílo, un grupo alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo 1-(alquiloxi C1-6)imino-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilaminocarbonilo C3-7 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilaminocarbonilo C7-11 monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[Compuesto (1e)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
el grupo representado por R1 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo carboxi; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo oxo y un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo acilamino C1-3; un grupo alquiloxi C1-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo ciano y un grupo metoxi; un grupo alquiloxi C1-3 -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo metilo, un grupo tetrazolilo, un grupo metoxi y un grupo ciclopropilo; un grupo cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo y un grupo ciano; un grupo heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, que se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo y un grupo alquilsulfonilo C1-3; un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que, si contiene un átomo de azufre, puede tener uno o más grupos oxo unidos al átomo de azufre; un grupo alquiltio C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un átomo de flúor; un grupo alquilsulfinilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un átomo de flúor; un grupo sulfamoílo; un grupo alquilcarbonilo C1-3; un grupo aminocarbonilo; un grupo mono-C1-3 alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi C1-3 y un grupo fenilo; un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo cicloalquilamino C3-6; un grupo aralquilaminocarbonilo C7-9 monocíclico o un grupo alquiloxicarbonilo C1-3,
el grupo representado por R2 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo carboxi; un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo oxo, un grupo dimetilamino y un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo di-alquilamino C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo acilamino C1-3; un grupo alquiloxi C1-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo oxetan-3-ilo, un grupo hidroximetilo, un grupo vinilo y un grupo carboxi; un grupo alquiloxi C1-3 -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo oxo y un grupo metoxi; un grupo cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo y un grupo ciano; un grupo heterocicliloxi no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que, si contiene un átomo de azufre, puede tener uno o más grupos oxo unidos al átomo de azufre; un grupo alquiltio C1-3; un grupo alquilsulfonilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un átomo de flúor; un grupo alquilsulfinilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un átomo de flúor; un grupo sulfamoílo; un grupo alquilcarbonilo C1-3; un grupo aminocarbonilo; un grupo mono-alquilaminocarbonilo C1-3; un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo cicloalquilamino C3-6; un grupo aralquilaminocarbonilo C7-9 monocíclico o un grupo C1-3 alquiloxicarbonilo y
el grupo representado por R4 es, entre los anteriores, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo metiltiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo metilpirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 1,2,4-tiadiazolilo, un metil-1,2,4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo cloropiridilo, un grupo fluoropiridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo furanilo, todos los cuales se pueden opcionalmente en cualquier posición.
[Compuesto (1f)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
el grupo representado por R1 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3,4-dihidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 1-carboxi-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2.2- difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 3-ciano-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo ciclopropil (hidroxi)metilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, un grupo 5-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetiltiazol-2-ilo, un grupo 5-(1-hidroxietil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-metiltiazol-4-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo oxazol-4-ilo, un grupo 5-metiloxazol-4-ilo, un grupo 1 H-imidazol-1-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-imidazol-4-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo, un grupo 3,5-dimetilpiridin-4-ilo, un grupo 6-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 5-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 4-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 3-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 5-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 4-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 3-metoxipiridin-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo 1,3,5-triazin-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-2-ilo, un grupo tetrahidropiran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-4-ilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperazin-1-ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo azetidin-1-ilo, un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerilamino, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo (1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi, un grupo (1-hidroxi-3-(trifluorometoxi)propan-2-il)oxi, un grupo 2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-oxopropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-ilmetoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo cianodifluorometoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo difluoro(2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo difluoro(metilsulfonil)metoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2- morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3- (metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo feniloxi, un grupo benciloxi, un grupo tiazol-5-iloxi, un grupo tiazol-4-iloxi, un grupo piridin-4-iloxi, un grupo piridin-3-iloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 2,2-difluoroacetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutoxi, un grupo (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((3-hidroxi-2,3-dimetilbutan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo (1,1-dióxido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi), un grupo oxetan-3-iloxi, un grupo 1,1-difluo ro-2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (trifluorometil)sulfonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo piridin-2-iloxi, un grupo pirimidin-2-iloxi, un grupo pirazin-2-iloxi, un grupo (6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-hidroxietil)tio, un grupo (2-hidroxietil)sulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo, un grupo (1,1-difluoroalil)oxi, un grupo (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-metoxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil) (metil)carbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo pirrolidin-1-carbonilo, un grupo hidroxi carbamoílo, un grupo 1.1- difluoro-2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-((hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,2-dihidroxipropoxi, un grupo N-(2-hidroxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-metoxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamoílo, un grupo pirrolidin-1-ilsulfonilo, un grupo morfolinosulfonilo, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxibutoxi, un grupo 1,1-dióxidotio morfolino, un grupo 1.1- difluoropropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo benzo[d]oxazol-2-ildifluorometoxi, un grupo (1,1-difluoro-3-(piridin-3-il)aril)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((hidroxietil)(metil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 2-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-morfolino-2-oxoetoxi, un grupo 2-amino-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((2-hidroxietil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetoxi o un grupo ciclobutilo,
el grupo representado por R2 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, a 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3,4-dihidroxibutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-3-oxobutan-2-ilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 1-carboxi-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2.2- difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, un grupo 3-ciano-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo ciclopropil (hidroxi)metilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilo, un grupo 1-metoxiciclopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo 1 H-pirazol-1-ilo, un grupo 5-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetiltiazol-2-ilo, un grupo 5-(1-hidroxietil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-ilo, un grupo 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ilo, un grupo 5-metiltiazol-4-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo oxazol-4-ilo, un grupo 5-metiloxazol-4-ilo, un grupo 1H-imidazol-1-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-imidazol-4-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, un grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo, un grupo 3,5-dimetilpiridin-4-ilo, un grupo 6-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 5-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 4-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 3-hidroxipiridin-2-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 5-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 4-metoxipiridin-2-ilo, un grupo 3-metoxipiridin-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo 1,3,5-triazin-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-2-ilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-2-ilo, un grupo tetrahidropiran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-4-ilo, un grupo oxetanilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo piperazin-1-ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo azetidin-1-ilo, un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, un grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerilamino, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo (1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi, un grupo (1-hidroxi-3-(trifluorometoxi)propan-2-il)oxi, un grupo 2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-oxopropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-oxobutan-2-il)oxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-ilmetoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo cianodifluorometoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo difluoro(2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo difluoro(metilsulfonil)metoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2- morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3- (metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo feniloxi, un grupo benciloxi, un grupo tiazol-5-iloxi, un grupo tiazol-4-iloxi, un grupo piridin-4-iloxi, un grupo piridin-3-iloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 2,2-difluoroacetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi o un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, y
el grupo representado por R4 es, entre los anteriores, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo clorotiazolilo, un grupo cianotiazolilo, un grupo metiltiazolilo, un grupo hidroximetiltiazolilo, un grupo carbamoiltiazolilo, un grupo nitrotiazolilo, un grupo fluorotiazolilo, un grupo difluorotiazolilo, un grupo tiazolilo deuterado, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo metilimidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo cloropiridilo, un grupo fluoropiridilo, un grupo cianopiridilo, un grupo metilpiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tetrazolilo o un grupo furanilo.
[Compuesto (1g)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
el grupo representado por R1 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, a 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2- ilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo fenilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo acetamida, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3- metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo acetilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutoxi, un grupo (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((3-hidroxi-2,3-dimetilbutan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo (1,1-dióxido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi), un grupo oxetan-3-iloxi, un grupo 1,1-difluo ro-2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (trifluorometil)sulfonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo piridin-2-iloxi, un grupo pirimidin-2-iloxi, un grupo pirazin-2-iloxi, un grupo (6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi, un grupo metilsulfonilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metiltio, un grupo metilsulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)tio, un grupo (2-hidroxietil)sulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo, un grupo (1,1-difluoroalil)oxi, un grupo (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-metoxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil) (metil)carbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo pirrolidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo hidroxi carbamoílo, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-((hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,2-dihidroxipropoxi, un grupo N-(2-hidroxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-metoxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamoílo, un grupo pirrolidin-1-ilsulfonilo, un grupo morfolinosulfonilo, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxibutoxi, un grupo 1,1-dióxidotio morfolino, un grupo 1,1-difluoropropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo benzo[d]oxazol-2-ildifluorometoxi, un grupo (1,1-difluoro-3-(piridin-3-il)aril)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((hidroxietil)(metil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 2-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-morfolino-2-oxoetoxi, un grupo 2-amino-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((2-hidroxietil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetoxi o un grupo ciclobutilo,
el grupo representado por R2 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo carboxi, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, a 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1- hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxicidopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxicidobutil)metilo, un grupo 1- hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxicidopropilo, un grupo 1-metoxicidopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-ilmetoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi o un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2- il)oxi y
el grupo representado por R4 es, entre los anteriores, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo tiazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo 1 H-pirazol-1 -ilo, un grupo 4-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-fluoropiridin-2-ilo, un grupo 2H-1,2,3-triazol-2-ilo, un grupo 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, un grupo 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo isotiazol-3-ilo, un grupo 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo o un grupo 5-cloropiridin-2-ilo.
[Compuesto (1h)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
el grupo representado por R1 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo fenilo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo acetamida, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo acetilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutoxi, un grupo (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((3-hidroxi-2,3-dimetilbutan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 1,1-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo (1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi), un grupo oxetan-3-iloxi, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi, un grupo (trifluorometil)sulfonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo piridin-2-iloxi, un grupo pirimidin-2-iloxi, un grupo pirazin-2-iloxi, un grupo (6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi, un grupo (5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi, un grupo metilsulfonilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metiltio, un grupo metilsulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)tio, un grupo (2-hidroxietil)sulfinilo, un grupo (2-hidroxietil)sulfonilo, un grupo (1,1-difluoroalil)oxi, un grupo (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi, un grupo (2-metoxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil)carbamoílo, un grupo (2-hidroxietil) (metil)carbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo pirrolidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, hidroxi carbamoílo, un grupo 1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-((hidroximetil)piridin-2-il)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2,2-dihidroxipropoxi, un grupo N-(2-hidroxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-metoxietil)sulfamoílo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfamoílo, un grupo pirrolidin-1-ilsulfonilo, un grupo morfolinosulfonilo, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxietoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxibutoxi, un grupo 1,1-dióxidotio morfolino, un grupo 1,1-difluoropropoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo benzo[d]oxazol-2-ildifluorometoxi, un grupo (1,1-difluoro-3-(piridin-3-il)aril)oxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((hidroxietil)(metil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 2-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-morfolino-2-oxoetoxi, un grupo 2-amino-1,1-difluoro-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-((2-hidroxietil)amino)-2-oxoetoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetoxi o un grupo ciclobutilo,
el grupo representado por R2 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno y
el grupo representado por R4 es, entre los anteriores, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo tiazol-4-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo 1 H-pirazol-1 -ilo, un grupo 4-metiltiazol-2-ilo, un grupo 5-fluoropiridin-2-ilo, un grupo 2H-1,2,3-triazol-2-ilo, un grupo 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, un grupo 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo isotiazol-3-ilo, un grupo 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo o un grupo 5-cloropiridin-2-ilo.
[Compuesto (1i)]
Un compuesto en donde, en la Fórmula general (1),
el grupo representado por R1 es, entre los anteriores, un átomo de hidrógeno,
el grupo representado por R2 es, entre los anteriores, un átomo de cloro, un grupo carboxi, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo morfolinometilo, un grupo (dimetilamino)metilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-metoxietilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, un grupo 1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxipropan-2-ilo, un grupo 1-acetoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etilo, un grupo 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietilo, un grupo 1-(cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-hidroxipropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxipropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi)etilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-2.2.2- trifluoroetilo, un grupo 1-(carboximetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)metoxi)etilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(sulfamoilmetoxi)etilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-((2H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2-difluoroetilo, un grupo 1-hidroxi-3-(metilsulfonil)propilo, un grupo 3-(etilsulfonil)-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-(isopropilsulfonil)propilo, un grupo 2.2.2- trifluoro-1-(2-morfolino-2-oxoetoxi)etilo, un grupo 1-carboxi-2,2-difluoro-1-hidroxietilo, un grupo 2,2-difluoro-1-hidroxi-1-(2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 1,3-dihidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxibutilo, un grupo 1,3-dihidroxi-3-metilbutilo, un grupo carboxi(hidroxi)metilo, un grupo hidroxi (2H-tetrazol-5-il)metilo, un grupo hidroxi (3-hidroxiciclobutil)metilo, un grupo 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, un grupo 3-amino-1-hidroxi-3-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-2-(metilsulfonamida)etilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1,2-dihidroxipropilo, un grupo 1hidroxiciclopropilo, un grupo 1-metoxiciclopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxi-2-oxopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-1-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-oxopropilo, un grupo 1-hidroxi-3-oxobutilo, un grupo acetamida, un grupo N-metilacetamida, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo cianometoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo difluoro(1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo 2,2-difluoro-2-hidroxietoxi, un grupo 2-(trifluorometoxi)etoxi, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi, un grupo (1,1,1-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)oxi, un grupo oxetan-3-ilmetoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo aliloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo (metilsulfonil)metoxi, un grupo (etilsulfonil)metoxi, un grupo (isopropilsulfonil)metoxi, un grupo (2H-tetrazol-5-il)metoxi, un grupo 2-amino-2-oxoetoxi, un grupo carboxidifluorometoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 2-cianoetoxi, un grupo 2-(metilsulfonil)etoxi, un grupo 2-morfolinoetoxi, un grupo 3-hidroxiciclobutoxi, un grupo 3-cianociclobutoxi, un grupo 3-carboxiciclobutoxi, un grupo 3-(metilsulfonil)ciclobutoxi, un grupo 3-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutoxi, un grupo (4-hidroxiciclohexil)oxi, un grupo 2- hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo acetilo, un grupo 1-(metoxiimino)etilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo morfolin-4-carbonilo, un grupo piperidin-1-carbonilo, un grupo azetidin-1-carbonilo, un grupo bencilcarbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo 3- hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-carbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo (5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi o un grupo (5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi, y
el grupo representado por R4 es, entre los anteriores, un grupo tiazol-2-ilo o un grupo 1 H-pirazol-1-ilo.
Una forma de realización específica del compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico es, por ejemplo, una forma de realización en donde el compuesto de la presente invención está en la forma del compuesto descrito más adelante. Sin embargo, la presente invención no se encuentra limitada a los ejemplos particulares mencionados anteriormente.
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(furan-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(oxazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
7-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
7-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-N)-5-isopropN-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-5-isopropN-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 7-(5-isopropN-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-N)-3-oxa-7,9-diazabiddo[3.3.1]nonano, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluoroirietN)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, N-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)acetamida, N-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)acetamida, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-4-doro-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-N)-5-(metNtio)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, N-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, N-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, N-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)acetamida, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(tnfluoroirietN)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida,
2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-sulfonaiTiida,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-ol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-isopropoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-(2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(oxetan-3-ilmetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)metil)propan-1,3-diol, 5-(aliloxi)-2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)acetonitrilo, ácido 2-((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)oxi)acético, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-ol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-ciclobutoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)acetonitrilo,
1- ((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-3-metoxipropan-2-ol, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4,7-di(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-carboxNato de etilo, 2-(3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonan-7-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-5-carboxNato de etilo,
2-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-N)propan-2-ol,
2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(piperidin-1-il)metanona,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)(azetidin-1-il)metanona,
N-bencil-2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
N-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-N-metilacetamida,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(morfolinometil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1- 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-timetoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol, (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol,
(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)metanol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxNato de etilo,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxNato de etilo,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
2- (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
(R) -2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
(S) -2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
1- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol,
(R) -(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol,
(S) -2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol, 1-(1-(2-(3, 6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1-difluoropropan-2-ol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol, Acetato de 1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)-2,2,2-tnfluoroetilo, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
(R) -2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-trifluoro-1-iTietoxietN)benzo[d]oxazol, (S) -2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-trifluoro-1-iTietoxietN)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetN)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo, 2-(1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)acetonitrilo, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol, 1-(1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-ol, 1-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol, 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol, 1- (2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol, 2- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluoroiTietN)benzo[d]oxazol-5-carboxNato de etilo, 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, 2-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(metoximetil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol, 2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol, 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona, 1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2- (3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-timetoxietN)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometN)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxílico,
ácido 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxílico, ácido 2-(3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxíNco,
2-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-5-(2-metoxipropan-2-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)(azetidin-1-il)metanona, 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxamida,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metanona,
(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metanol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1]hetpan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
(R) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
(S) -1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-1-ol,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2-metilpropan-1-ol, 1-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetian-1-ol, 1- (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2- il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietN)-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)etan-1-ona,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona,
2- (3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, (E)-1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(Z)-1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(E)-1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
(Z)-1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)etan-1-ona O-metiloxima,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol,
2-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo,
2-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ol,
2-(1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d]oxazol,
4-(1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 4-(1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 1-((1-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)-2,2,2-tnfluoroetoxi)metN)ddopropan-1-ol, 1- (2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol,
2- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
(R)-2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, (S)-2-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de metilo,
ácido 2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxíNco,
2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)propan-2-ol,
2-(2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)propan-2-ol,
1-(2-(3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ol,
1- (2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ol,
2- (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-timetoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3, 9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-4-timetoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ona,
1-(2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)etan-1-ona,
1- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol, (R)-1-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
(S)-1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol, ácido 2-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acético, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 2- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida, 1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
2- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)propan-2-ol,
1- (1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-ol, 2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(difluorometoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol,
1-(1-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
3- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)ciclobutan-1-, 2-(3-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)cidobutN)propan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)ddopropan-1-ol,
1- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)cidopropan-1-ol,
3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,
2- (3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-(difluoroirietoxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol,
3- (1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2,3-dimetilbutan-2-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-((1-metoxicidopropil)metoxi)etil)benzo[d]oxazol, 2- (3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-5-(1-metoxiddopropN)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 1-(1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropan-2-ol, 3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)cidobutan-1-ol,
1- ((1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)metil)cidopropan-1-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluoro metoxi)benzo[d]oxazol, 2-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(oxazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- (2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)propan-2-ol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
4- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-4,4-difluoro-2-metilbutan-2-ol, 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)cidopropan-1-ol,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,6-diazabiddo[3.11]heptan-3-N)-7-(tiazol-4-N)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-N)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (R) -1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, (S) -1-(2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi(benzo[d]oxazol-5-il)-2,2-difluoroetan-1-ol, 1-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-metNpropan-2-ol, 4-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)cidohexan-1-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(4-metiltiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-4-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
1- ((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)-7-(tiazol-4-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol,
2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
2- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol, 1,1-dióxido de 4-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1-((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-irietNpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(4-metiltia zol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(oxazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2- (3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-(oxetan-3-Noxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
3- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
1-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(5-fluoropindin-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-irietNpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(pirimidin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(isotiazol-3-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carbonitrilo,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(piridin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirimidin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirazin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, (6-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
(6-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-ddopropN-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)tio)etan-1-ol,
2-((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)sulfiml)etan-1-ol,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)sulfonil)etan-1-ol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((1,1-difluoroalil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-((5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-cidopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-etil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(morfolino)metanona,
(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
N-bencil-2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-3-metilbutan-2-ol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(5-doropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, (R) -3-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, (S) -3-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, ácido 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxílico,
2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxamida,
3- (5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-morfolino-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
3- ((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-3,3-difluoropropan-1,2-diol,
3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol, (R)-3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol, (S)-3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-ol,
3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-ol,
3-(5-doro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
(2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2,2-diol,
(R) -3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
(S) -3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
3-(7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-ol,
3-(5-(2-hidroxipropan-2-N)-7-(tiazol-2-N)-4-(trifluorometN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-8-ol, 2- (3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
3- (5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
3- (5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-ol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N,N-dimetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-(morfoNnosulfoml)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1,1-difluoro-2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1,1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2- ol,
1- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluorobutan-2-ol,
2- (3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida,
1-(2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)piperidin-4-ol,
4- (2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)tiomorfolin 1,1-dióxido,
1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-bromo-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol, 1- ((2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-5-doro-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-metNpropan-2-ol, 2- ((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-5-doro-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol, 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-4-(1,1-difluoropropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
4-(benzo[d]oxazol-2-ildifluorometoxi)-2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-((2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroetan-1-ol,
1-((2-(3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoro-2-metNpropan-2-ol, 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-((1,1-difluoro-3-(piridin-3-il)alil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-2,2-difluoro-N-(2-hidroxietN)-N-metilacetamida,
2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-N,N-dimetilacetamida, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-1-morfolinoetan-1-ona, 2-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoroacetamida,
2-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-N-(2-hidroxietil)acetamida, 2-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etan-1-ona,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-N)-4-ddobutN-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
(6-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-il)oxi)piridin-3-il)metanol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carbonitrilo,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-(piridin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol,
2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-ciclobutoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol.
En la presente invención, el compuesto de la presente invención representado por la Fórmula general (1) puede estar en la forma de una base libre (educto) y también puede ser una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico. La sal aceptable desde el punto de vista farmacológico está, preferentemente, en la forma de una sal de adición ácida. El ácido de la sal de adición ácida es, por ejemplo, un sal de ácido halogenohídrico tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico; una sal de ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, peróxido de hidrógeno ácido o ácido carbónico; una sal de ácido carboxílico orgánico tal como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido butírico, ácido maleico, ácido propiónico, ácido fórmico o ácido málico; un aminoácido ácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico; un ácido alquilsulfónico tal como ácido metansulfónico o un ácido arilsulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico.
Además, a pesar de que existe un caso en donde el compuesto representado por la Fórmula general (1) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico, de la presente invención tiene uno o más átomos de carbono asimétricos en función del tipo de sustituyente, el alcance de la presente invención abarca, por ejemplo, sustancias ópticamente activas a base de uno o más átomos de carbono asimétricos, diastereómeros, isómeros geométricos, tautómeros, cualquier mezcla de estos y racematos. Además, el compuesto representado por la Fórmula general (1) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de la presente invención incluye los hidratos y solvatos correspondientes. Los solvatos incluyen, por ejemplo, solvato de 2-propanol.
Asimismo, el compuesto representado por la Fórmula general (1) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico de la presente invención incluye los radioisótopos y compuestos etiquetados con isótopos no radioactivos correspondientes e hidratos y solvatos de aquel.
En la presente descripción, cuando el compuesto tiene isométricos o isótopos y no hay una referencia sobre esto en particular en su nombre, el nombre del compuesto significa isométricos, isótopos o mezcla de estos o racematos. El método para fabricar los compuestos de la presente invención y la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico no está limitado en particular. Con los materiales de partida, precursores, reactivos y disolventes disponibles en el comercio o que se pueden sintetizar mediante un método conocido por los expertos en la técnica, es posible fabricar compuestos de la presente invención y la sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacológico mediante una combinación, por ejemplo, de métodos tales como una amplia variedad de métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica y métodos que son, de ser necesario, una versión mejorada de esos métodos. Por ejemplo, es posible fabricarlos mediante los métodos representativos indicados a continuación.
Figure imgf000052_0001
En las Fórmulas generales (2) a (4) anteriores, R1, R2, R3, R4 y X tiene los mismos significados que R1, R2, R3, R4 y X en la Fórmula general (1), que incluyen las formas de realización preferidas. En la Fórmula general (2) anterior, A representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo tiol, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo trifluorometansulfoniloxi o un grupo fenoxi. En la Fórmula general (3) anterior, Y representa un grupo protector de un grupo amino. En la Fórmula general (4) anterior, Y representa el mismo grupo que Y en la Fórmula general (3). Como el grupo protector del grupo amino, es posible usar, por ejemplo, un grupo ferc-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1991)”, escrito por T. W. Greene.
Primero, en un disolvente, el compuesto representado por la Fórmula general (4) se obtuvo del compuesto representado por la Fórmula general (2) con el tratamiento de 1 a 50 equivalentes de la diamina bicíclica representada por la Fórmula general (3) en función de la cantidad de moles del compuesto representado por la Fórmula general (2). A continuación, es posible obtener el compuesto representado por la Fórmula general (1) mediante la eliminación del grupo protector Y (desprotección) y posteriormente llevar a cabo la oxidación cuando sea necesario. En el método de fabricación presente, en el compuesto representado por la Fórmula general (4) obtenido mediante la reacción anterior, la desprotección del grupo protector Y produce un compuesto en donde Z, en la Fórmula general (1), es un átomo de hidrógeno y la posterior oxidación produce un compuesto en donde Z, en la Fórmula general (1), es un grupo hidroxilo.
El disolvente usado para la reacción anterior es, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dietiléter, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo. En la reacción anterior, la temperatura de reacción se selecciona de un intervalo de -78 a 200 °C, preferentemente, de -78 a 150 °C, y el tiempo de reacción está en un intervalo de 5 minutos a 48 horas, preferentemente, de 30 minutos a 20 horas. Además, con el fin de promover la reacción anterior o llevar a cabo una reacción en condiciones más suaves, se pueden agregar aditivos adecuados (por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina) a la reacción anterior. Además, en el método de fabricación presente, en el compuesto representado por la Fórmula general (4) obtenido mediante la reacción anterior, es posible realizar la transformación del grupo funcional en cada uno de los sustituyentes (R1, R2, R3 y R4) y convertirlo en otro compuesto dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los grupos funcionales se introducen mediante diversas reacciones de acoplamiento con catalizadores de metal (por ejemplo, el acoplamiento de Kumada-Tamao-Corriu, el acoplamiento de Migita-Kosugi-Stille, el acoplamiento Suzuki-Miyaura, el acoplamiento de Negishi y el acoplamiento de Buchwald-Hartwig), reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de amidación, reacción de hidrólisis, reacción nucleofílica en un compuesto de carbonilo, reacción de alquilación y reacción de desalquilación.
El compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico, se puede usar para tratar enfermedades atribuidas a PDE4 y para inhibir PDE4. La composición farmacéutica de la presente invención contiene como un principio activo el compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico y se puede usar como un inhibidor de PDE4 y como un agente terapéutico para enfermedades atribuidas a PDE4. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía de administración oral y una vía de administración no oral y se puede administrar a animales que no son humanos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser una preparación de la forma de dosis adecuada en función de la vía de administración.
Más específicamente, la preparación es, por ejemplo, una preparación oral tal como un comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo, un polvo, un elixir, una suspensión, una emulsión o un jarabe o una preparación no oral tal como una inyección, un inhalador, una preparación para administración rectal, un supositorio, una loción, un pulverizador, una pomada, una crema, un parche o una preparación para liberación sostenida.
Estos tipos de preparaciones se pueden fabricar en una forma habitual usando, por ejemplo, excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes y colorantes usados habitualmente según sea adecuado en el campo farmacéutico.
En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico (el contenido del compuesto representado por la Fórmula general (1), el contenido de la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico o, en el caso de una mezcla de estos, el contenido total de la mezcla) no se puede especificar en general debido a que se ajusta según sea adecuado en función del fin de la administración y la forma de dosis de la preparación. No obstante, el contenido es, en general, en términos del educto, del 0,01 al 70 % en masa, preferentemente, del 0,05 al 50 % en masa, con respecto a la masa total de la composición farmacéutica.
La cantidad del compuesto de la presente invención o de la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico administrada (la cantidad del compuesto representado por la Fórmula general (1) administrada, la cantidad de la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico administrada o, en el caso de una mezcla de estos, la cantidad total de la mezcla administrada) no se puede especificar en general debido a que se determina según sea adecuado en cada caso, considerando, por ejemplo, la edad, el peso, el sexo y los distintos síntomas de los pacientes. No obstante, la cantidad administrada a un adulto es, en general, en términos del educto, de 0,01 a 1000 mg, preferentemente, de 0,1 a 300 mg por día y es posible administrar el compuesto de la presente invención o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacológico, una o varias veces por día.
[Ejemplos]
La presente invención se describe en adelante en detalle usando los Ejemplos. Cabe destacar que la presente invención no está limitada por estos ejemplos. Además, los métodos para fabricar un compuesto crudo usados en los ejemplos son como se describen en los ejemplos de referencia. Cabe destacar que estos también son ejemplos de explicaciones específicas de las formas de realización de la presente invención. Estos ejemplos no limitan el alcance de la presente invención y es evidente que diversas aplicaciones, variaciones, modificaciones, etc. se pueden realizar dentro de un alcance sin apartarse del alcance de la presente invención.
En la descripción siguiente, las abreviaturas en los Ejemplos y Ejemplos de referencia son como se enumeran a continuación:
M: mol/l
DMSO: dimetilsulfóxido
DMPU: N,N'-dimetilpropilenurea
ESI: ionización por electropulverización
ee: exceso enantiomérico
HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución
mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
MS: espectro de masas
n: normal
sec: secundario
tere: terciario
TLC: cromatografía de capa fina
UV: ultravioleta
LC-MS: cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
(Ejemplo de referencia 1)
7-bromo-5-isoprop¡lbenzo[d1oxazol-2-t¡ol
(a) 2-bromo-4-¡soprop¡l-6-n¡trofenol
2,5 g de 2-bromo-4-isopropilfenol se disolvieron en diclorometano (50 ml), luego se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,8 ml, 1,3 equivalentes) a 0 °C durante 5 minutos, después se agregó ácido nítrico al 70 % (0,7 ml, 1,0 equivalente) durante 5 minutos y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregó hidrogenocarbonato de sodio sólido para ajustar el pH a 7. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron, como un producto en bruto, 2.8 g del compuesto del título obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-(b) 2-amino-6-bromo-4-¡soprop¡lfenol
Se disolvió ditionita de sodio (9,4 g, 5 equivalentes) en agua destilada (32 ml) a 0 °C y se agregó gota a gota una solución en etanol (12 ml) de 2,8 g de 2-bromo-4-isopropil-6-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (a) durante 10 minutos. La agitación se realizó después de que la temperatura aumentó hasta temperatura ambiente y la formación del producto se confirmó mediante TLC. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con etanol. Se agregaron 20 ml de agua destilada al residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado y luego se agitó a 0 °C durante 15 minutos. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua destilada y luego se secó al vacío y así se obtuvieron 1,9 g del compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 228 (M-H)-(c) 7-bromo-5-¡soprop¡lbenzo[d1oxazol-2-t¡ol
1.9 g de 2-amino-6-bromo-4-isopropilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (b) se disolvieron en etanol (14 ml), luego se agregaron solución de hidróxido de potasio 0,5 M (7,4 ml) y disulfuro de carbono (2,3 ml, 5 equivalentes) y luego se calentaron a 50 °C durante 4 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregaron agua destilada (4 ml) y ácido clorhídrico 6 M (4 ml) a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y luego se secó al vacío y así se obtuvieron 1,5 g del compuesto del título.
(Ejemplo de referencia 2)
7-bromo-4-metilbenzordloxazol-2-tiol
(a) 6-bromo-3-met¡l-2-n¡trofenol
1,5 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 2,5 g de 2-bromo-5-metilfenol usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1(a), excepto que el producto en bruto se refinó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5).
MS (ESI) m/z: 230 (M-H)-(b) 2-amino-6-bromo-3-metilfenol
610 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,5 g de 6-bromo-3-metil-2-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 2 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 200 (M-H)-(c) 7-bromo-4-metilbenzordloxazol-2-tiol
360 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 610 mg de 2-amino-6-bromo-3-metilfenol obtenido en el Ejemplo de referencia 2 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 3)
7-bromo-4-(trifluorometoxi)benzordloxazol-2-tiol
(a) 6-bromo-2-n¡tro-3-(tr¡fluorometox¡)fenol
36 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 30 g de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenol usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 300 (M-H)-(b) 2-am¡no-6-bromo-3-(tr¡fluorometox¡)fenol
18 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 36 g de 6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 3 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+
(c) 7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
9.5 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 21 g de 2-am¡no-6-bromo-3-(tr¡fluorometox¡)fenol obtenido en el Ejemplo de referenc¡a 3 (b), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (c).
(Ejemplo de referenc¡a 4)
7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
(a) 6-bromo-2-n¡tro-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol
5,2 g del compuesto del título se obtuv¡eron, como un producto en bruto, a part¡r de 5 g de 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)fenol usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (a).
MS (ESI) m/z: 284 (M-H)-(b) 2-am¡no-6-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol
1,7 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 5,2 g de 6-bromo-2-n¡tro-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 4 (a), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (b).
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+
(c) 7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
400 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 1,7 g de 2-am¡no-6-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 4 (b), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (c).
(Ejemplo de referenc¡a 5)
N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-¡l)acetam¡da
(a) N-(4-bromo-3-h¡drox¡fen¡l)acetam¡da
10 g de N-(3-h¡drox¡fen¡l)acetam¡da se d¡solv¡eron en ác¡do acét¡co (80 ml), luego se agregó soluc¡ón en ác¡do acét¡co (4,1 ml, 1,2 equ¡valentes) de bromo y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC, luego la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua dest¡lada en enfr¡am¡ento con h¡elo y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 4 g del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 3:2).
MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+
(b) N-(4-bromo-3-h¡drox¡-2-n¡trofen¡l)acetam¡da
6,1 g de N-(4-bromo-3-h¡drox¡fen¡l)acetam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 5(a) se d¡solv¡eron en ác¡do sulfúr¡co concentrado (140 ml), luego se agregó una mezcla líqu¡da de ác¡do sulfúr¡co concentrado (71 ml) y 70 % de ác¡do nítr¡co (1,4 ml, 1,2 equ¡valentes) a 0 °C durante 25 m¡nutos y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC y luego la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua dest¡lada en enfr¡am¡ento con h¡elo y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego, la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron, 6,9 g del compuesto del título como un producto en bruto obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado.
MS (ESI) m/z: 273 (M-H)'
(c) N-(2-am¡no-4-bromo-3-h¡drox¡fen¡l)acetam¡da
5 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 6,9 g de N-(4-bromo-3-h¡drox¡-2-n¡trofen¡l)acetam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 5 (b), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (b).
MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+
(d) N-(7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-4-¡l)acetam¡da
2.5 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 5 g de N-(2-am¡no-4-bromo-3-h¡drox¡fen¡l)acetam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 5 (c), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (c).
(Ejemplo de referencia 6)
7-bromo-4-clorobenzord1oxazol-2-tiol
(a) 6-bromo-3-cloro-2-nitrofenol
3.1 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 2,5 g de 2-bromo-5-clorofenol usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+
(b) 2-amino-6-bromo-3-clorofenol
3.3 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,1 g de 6-bromo-3-cloro-2-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 6 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+
(c) 7-bromo-4-clorobenzord1oxazol-2-tiol
1,8 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,3 g de 2-amino-6-bromo-3-clorofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 6 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 7)
7-bromo-5-(metilt¡o)benzord1oxazol-2-t¡ol
(a) 2-bromo-4-( metiltio)fenol
2.5 g de 4-(metiltio)fenol se disolvieron en diclorometano (50 ml), luego se agregó ácido bromhídrico al 47 % (7,8 ml, 8 equivalentes), luego se calentó hasta 45 °C y se agregó gota a gota solución al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,84 ml, 2 equivalentes) y luego se agitó a esa temperatura durante 6 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego la mezcla de reacción se vertió en agua destilada en enfriamiento con hielo y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 3,5 g del compuesto del título obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+
(b) 2-bromo-4-(met¡lt¡o)-6-n¡trofenol
1.5 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 3,5 g de 2-bromo-4-(metiltio)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+
(c) 2-am¡no-6-bromo-4-(met¡lt¡o)fenol
3.2 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,8 g de 2-bromo-4-(metiltio)-6-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+
(d) 7-bromo-5-(metiltio)benzord1oxazol-2-tiol
2.4 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,2 g de 2-amino-6-bromo-4-(metiltio)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 8)
7-bromo-5-(metilsulfinil)benzord1oxazol-2-tiol
(a) 2-bromo-4-(met¡lsulf¡n¡l)fenol
300 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1 g de 4-(metilsulfinil)fenol usando un método similar al del Ejemplo de referencia 9 (a), excepto que el producto en bruto se refinó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+
(b) 2-bromo-4-(metilsulf¡n¡l)-6-n¡trofenol
2 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 3,5 g de 2-bromo-4-(metilsulfinil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 281 (M+2H)+
(c) 2-am¡no-6-bromo-4-(met¡lsulf¡n¡l)fenol
3.2 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,8 g de 2-bromo-4-(metilsulfinil)-6-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+
(d) 7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
2,5 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,2 g de 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfinil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 9)
N-(7-bromo-2-mercaptobenzordloxazol-5-il)acetamida
(a) N-(3-bromo-4-hidroxifenil)acetamida
1 g de N-(4-hidroxifenil)acetamida y clorotrimetilsilano (0,16 ml, 0,2 equivalentes) se disolvieron en acetonitrilo (20 ml), luego se agregó N-bromosuccinimida (1,29 g, 1,1 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego la mezcla de reacción se vertió en agua destilada en enfriamiento con hielo y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvo 1 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2).
MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+
(b) N-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil)acetamida
2 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto de 1,6 g de N-(3-bromo-4-hidroxifenil)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+
(c) N-(3-amino-5-bromo-4-hidroxifenil)acetamida
1.2 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 2 g de N-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+
(d) N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[dloxazol-5-il)acetamida
650 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,2 g de N-(3-amino-5-bromo-4-hidroxifenil)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 10)
7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[dloxazol-2-t¡ol
(a) 2-bromo-6-n¡tro-4-(tr¡fluorometox¡)fenol
5,8 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 5,2 g de 2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 300 (M-H)-(b) 2-am¡no-6-bromo-4-(trifluorometox¡)fenol
4.4 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 5,8 g de 2-bromo-6-nitro-4-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 10 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+
(c) 7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
5,0 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 4,4 g de 2-amino-6-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 10 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 11)
7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-sulfonamida
(a) cloruro de 3-bromo-4-metox¡bencensulfon¡lo
10 g de 1-bromo-2-metoxibenceno se disolvieron en cloroformo (56 ml), luego se agregó ácido clorosulfúrico (11 ml, 3 equivalentes) a -10 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego la mezcla de reacción se vertió en agua destilada en enfriamiento con hielo y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron, como un producto en bruto, 14 g del compuesto del título mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+
(b) 3-bromo-4-metox¡bencensulfonam¡da
14 g de cloruro de 3-bromo-4-metoxibencensulfonilo obtenido en el Ejemplo de referencia 11 (a) se disolvieron en diclorometano (1000 ml), luego se agregaron solución de amoniaco 0,5 M en 1,4-dioxano (518 ml) y trietilamina (26 ml) a 0 °C y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y se agregó solución acuosa al 5 % de ácido cítrico para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 11,4 g del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado. MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+
(c) 3-bromo-4-h¡drox¡bencensulfonam¡da
5 g de 3-bromo-4-metoxibencensulfonamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11 (b) se disolvieron en diclorometano (1000 ml), luego se agregó solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (56 ml, 3 equivalentes) a -78 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregó agua destilada para detener la reacción. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron, como un producto en bruto, 4 g del compuesto del título mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+
(d) 3-bromo-4-h¡drox¡-5-n¡trobencensulfonam¡da
2.4 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 2,5 g de 3-bromo-4-hidroxibencensulfonamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 5 (b).
MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+
(e) 3-am¡no-5-bromo-4-h¡drox¡bencensulfonam¡da
1.5 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 5,6 g de 3-bromo-4-hidroxi-5 nitrobencensulfonamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11 (d), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+
(f) 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-sulfonamida
600 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,5 g de 3-amino-5-bromo-4-hidroxibencensulfonamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11 (e), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 12)
7-bromo-5-metoxibenzord1oxazol-2-t¡ol
(a) 2-bromo-4-metox¡-6-n¡trofenol
2,5 g de 2-bromo-4-metoxifenol se disolvieron en acetato de etilo (125 ml), luego se agregó ácido nítrico al 70 % (0,8 ml, 1,0 equivalente) a 0 °C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregó hidrogenocarbonato de sodio sólido para ajustar el pH a 7. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron, como un producto en bruto, 2.8 g del compuesto del título obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+
(b) 2-amino-6-bromo-4-metoxifenol
1 g del compuesto del título se obtuvo de 1,2 g de 2-bromo-4-metoxi-6-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 12 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+
(c) 7-bromo-5-metox¡benzo[d1oxazol-2-t¡ol
600 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1 g de 2-amino-6-bromo-4-metoxifenol obtenido en el Ejemplo de referencia 12 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 13)
7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
(a) 1-(benciloxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benceno
5 g de 4-(benciloxi)fenol se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml), luego se agregaron carbonato de potasio (10,3 g, 3 equivalentes) y p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (6,3 g, 2 equivalentes) y luego se agitaron 110 °C durante 22 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó agua destilada para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua destilada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 4 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2).
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+
(b) 4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fenol
500 mg de 1-(benciloxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benceno obtenido en el Ejemplo de referencia 13 (a) se disolvieron en etanol (10 ml) y luego se agregó Pd al 10 % /C (300 mg) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa (1 atm)) a temperatura ambiente durante 17 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y así se obtuvo el compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 191 (M-H)-(c) 2-bromo-4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fenol
1.9 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 1,2 g de 4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 9 (a).
MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+
(d) 2-bromo-6-n¡tro-4-(2,2.2-tr¡fluoroetox¡)fenol
5,2 g del compuesto del título se obtuvieron. como un producto en bruto. de 5.1 g de 2-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 314 (M-H)-(e) 2-am¡no-6-bromo-4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fenol
400 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 634 mg de 2-bromo-6-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 (d), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+
(f) 7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
2,1 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 4 g de 2-amino-6-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 (e), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 14)
7-bromo-4-metoxibenzord1oxazol-2-tiol
(a) 3-metox¡-2-n¡trofenol
5 g de 2-nitrobencen-1,3-diol se disolvieron en N,N-dimetilformamida (75 ml), luego se agregaron carbonato de potasio (1,3 g, 0,3 equivalentes) y yoduro de metilo (2,23 ml, 1,1 equivalentes) a 0 °C y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó agua destilada para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 1,6 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15).
MS (ESI) m/z: 168 (M-H)-(b) 6-bromo-3-metox¡-2-n¡trofenol
166 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 250 mg de 3-metoxi-2-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 14 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 9 (a).
MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+
(c) 2-amino-6-bromo-3-metoxifenol
1 g del compuesto del título se obtuvo a partir de 6,7 g de 6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenol obtenido en el Ejemplo de referencia 14 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+
(d) 7-bromo-4-metox¡benzo[d1oxazol-2-t¡ol
635 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1 g de 2-amino-6-bromo-3-metoxifenol obtenido en el Ejemplo de referencia 14 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 15)
7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-5-carboxilato de etilo
(a) 3-bromo-4-h¡drox¡benzoato de etilo
5 g de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzoico se disolvieron en etanol (60 ml), luego se agregó ácido sulfúrico concentrado (7,3 ml, 6 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a 90 °C durante 24 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y la mezcla de reacción se sometió a concentración al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y luego se agregó solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvo 5,4 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30).
MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+
(b) 3-bromo-4-hidrox¡-5-n¡trobenzoato de etilo
6.0 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto a partir de 5,4 g de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+
(c) 3-am¡no-5-bromo-4-h¡drox¡benzoato de etilo
4.0 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 6,0 g de 3-bromo-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+
(d) 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
4.1 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 4,0 g de 3-amino-5-bromo-4-hidroxibenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 16)
7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo
(a) Ácido 4-bromo-3-h¡drox¡-2-n¡trobenzo¡co
2,7 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 2,5 g de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico usando un método similar al del Ejemplo de referencia 5 (b).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+
(b) 4-bromo-3-h¡drox¡-2-n¡trobenzoato de etilo
1,3 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 2,7 g de ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 16 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 15 (a).
MS (ESI) m/z: 288 (M-H)-(c) 2-am¡no-4-bromo-3-h¡drox¡benzoato de etilo
580 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,3 g de 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 16 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+
(d) 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo
245 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 580 mg de 2-amino-4-bromo-3-hidroxibenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 16 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 17)
(7-bromo-2-mercaptobenzofd1oxazol-4-il)metanol
500 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 16 se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, luego se agregó solución de hidruro de aluminio y litio 1,0 M en tetrahidrofurano (2,4 ml, 1,5 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y se agregó solución acuosa saturada de sulfato de sodio para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa se volvió ácida usando solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica obtenida se mezcló, se lavó con agua destilada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 240 mg del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
(Ejemplo de referencia 18)
1-(7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
(a) 1-(3-bromo-4-metox¡fen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona
1 g de 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etan-1-ona se disolvió en tetracloruro de carbono (9,5 ml), luego se agregaron óxido de plata (II) (72 mg, 0,12 equivalentes), ácido sulfúrico concentrado (0,47 ml) y bromo (0,26 ml, 1,03 equivalentes) y luego se agitaron a 65 °C durante 17 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego la mezcla de reacción se vertió en agua destilada en enfriamiento con hielo y luego se extrajo usando diclorometano. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 1,3 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5).
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+
(b) 1-(3-bromo-4-h¡drox¡fen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona
1,3 g de 1-(3-bromo-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 (a) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (13 ml), luego se agregó cloruro de litio (701 mg, 3,6 equivalentes) y luego se agitó a 140 °C durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y la mezcla de reacción se sometió a concentración al vacío. El residuo obtenido se disolvió en metanol y luego el pH se ajustó a 3 usando solución en metanol de ácido clorhídrico. La mezcla líquida se volvió a someter a concentración al vacío y así se obtuvieron 1,1 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+
(c) 1-(3-bromo-4-h¡drox¡-5-n¡trofen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona
1.0 g del compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto a partir de 1,1 g de 1-(3-bromo-4-hidroxifenil)-2,2,2-trifluoroetanona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 312 (M-H)-(d) 2-bromo-6-n¡tro-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fenol
1.0 g de 1-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 (c) se disolvió en metanol (10 ml), luego se agregó borohidruro de sodio (129 mg, 1,1 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó agua destilada en enfriamiento con hielo para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron, como un producto en bruto, 900 mg del compuesto del título mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 314 (M-H)-(e) 2-am¡no-6-bromo-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fenol
650 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 900 mg de 2-bromo-6-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 18 (d), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+
(f) 1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
700 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 925 mg de 2-amino-6-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 18 (e), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 19)
7-bromo-2-mercapto-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
(a) Ácido 5-bromo-4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co
3.8 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto a partir de 5,0 g de ácido 4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico usando un método similar al del Ejemplo de referencia 7 (a).
MS (ESI) m/z: 283 (M-H)-(b) 5-bromo-4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de etilo
3.8 g del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, a partir de 3,8 g de ácido 5-bromo-4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 19 (a), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 15 (a), excepto que no se realizó la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
(c) 5-bromo-4-h¡drox¡-3-n¡tro-2-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de etilo
3.8 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto de 3,8 g de 5-bromo-4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 19 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 359 (M+2H)+
(d) 3-am¡no-5-bromo-4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de etilo
2,7 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,8 g de 5-bromo-4-hidroxi-3-nitro-2-(trifluorometil)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 19 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b). MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+
(e) 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzord1oxazol-5-carboxilato de etilo
1,6 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 2,7 g de 3-amino-5-bromo-4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 19 (d), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c). (Ejemplo de referencia 20)
7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzord1oxazol-5-carboxilato de etilo
(a) Triisopropil(3-(trifluorometoxi)fenoxi)silano
5 g de 3-(trifluorometoxi)fenol e imidazol (5,7 g, 3 equivalentes) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (13 ml) y luego se agregó clorotriisopropilsilano (12 ml, 2 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó agua destilada helada para detener la reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 8,1 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano).
(b) Ácido 2-ítr¡fluorometox¡)-4-íítr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)benzo¡co
8,1 g de triisopropil(3-(trifluorometoxi)fenoxi)silano obtenido en el Ejemplo de referencia 20(a) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (3,6 ml, 1 equivalente) se disolvieron en tetrahidrofurano (162 ml) y luego se agregó gota a gota solución de sec-butillitio 1,5 M en ciclohexano (24 ml, 1,5 equivalentes) a -78 °C durante 20 minutos. La agitación se realizó a esa temperatura durante 2 horas y luego se agitó adicionalmente a -40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se agregó gas de dióxido de carbono durante 2 horas. Después de que la temperatura se aumentara hasta 0 °C, la formación del producto se confirmó mediante TLC. Luego, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción y el pH se ajustó a 2 usando ácido clorhídrico 6 M. La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua destilada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 9 g del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
MS (ESI) m/z: 377 (M-H)-(c) 4-h¡droxi-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo
2.3 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 9 g de ácido 2-(trifluorometox¡)-4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)benzo¡co obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (b), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 15 (a).
MS (ESI) m/z: 248 (M-2H)-(d) 5-bromo-4-h¡droxi-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo
3,1 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 3,6 g de 4-hidroxi-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (c), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 9 (a).
MS (ESI) m/z: 326 (M-2H)-(e) 5-bromo-4-h¡drox¡-3-nitro-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo
2.4 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto de 1,4 g de 5-bromo-4-hidrox¡-2-(trifluorometoxi)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (d), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 372 (M-H)-(f) 3-am¡no-5-bromo-4-h¡droxi-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo
1.5 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 2,4 g de 5-bromo-4-hidroxi-3-n¡tro-2-(tr¡fluorometox¡)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (e), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b). MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+
(g) 7-bromo-2-mercapto-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
980 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,5 g de 3-amino-5-bromo-4-hidrox¡-2-(trifluorometoxi)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (f), usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 21)
1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2,2-tr¡fluoroetan-1-ol
(a) 4-bromo-3-hidrox¡benzoato de metilo
52 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 50 g de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico usando un método similar al del Ejemplo de referencia 15 (a), excepto que se usó metanol en lugar de etanol.
MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+
(b) 2-bromo-5-(hidrox¡met¡l)fenol
26,8 g de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (a) se disolvieron en tetrahidrofurano (537 ml), luego se agregó hidruro de aluminio y litio (6,6 g, 1,5 equivalentes) a 0 °C durante 15 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que la formación del producto se confirmó mediante TLC, se agregó solución acuosa saturada de sulfato de sodio a 0 °C para detener la reacción y el pH se ajustó a 2 usando ácido clorhídrico 6 M. La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua destilada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 20 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3).
MS (ESI) m/z: 201 (M-H)-(c) 4-bromo-3-hidrox¡benzaldehído
40 g de 2-bromo-5-(hidroximetil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (b) se disolvieron en diclorometano (4000 ml), luego se agregaron Celite® (150 g) y clorocromato de piridinio (106 g, 2,5 equivalentes) a 0 °C durante 45 minutos y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego la mezcla de reacción se filtró y se lavó con diclorometano y así se obtuvieron 28 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3).
MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+
(d) 2-bromo-5-(2.2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fenol
15 g de 4-bromo-3-hidroxibenzaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (c) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (300 ml) y luego se agregaron trifluorometiltrimetilsilano (33 ml. 3 equivalentes) y carbonato de potasio (3.1 g. 0.3 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC. luego se agregó agua destilada a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. la fase orgánica se lavó con agua destilada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y así se obtuvieron 16 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3).
MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+
(e) 6-bromo-2-n¡tro-3-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fenol
18 g del compuesto del título se obtuvieron. como un producto en bruto. a partir de 25 g de 2-bromo-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (d). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (a).
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+
(f) 2-am¡no-6-bromo-3-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fenol
11.6 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 18 g de 6-bromo-2-nitro-3-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (e). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+
(g) 1-(7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-4-il)-2.2.2-trifluoroetan-1-ol
6.3 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 11.6 g de 2-amino-6-bromo-3-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)fenol obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (f). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 22)
7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-4-carboxilato de metilo
(a) 4-bromo-3-h¡drox¡-2-n¡trobenzoato de metilo
12.7 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto en bruto a partir de 13 g de ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 16 (a). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 15 (a). excepto que se usó metanol en lugar de etanol.
MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+
(b) 2-am¡no-4-bromo-3-h¡drox¡benzoato de metilo
5.4 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 12.7 g de 4-bromo-3-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 22 (a). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (b).
MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+
(c) 7-bromo-2-mercaptobenzord1oxazol-4-carboxilato de metilo
2.5 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 5.4 g de 2-amino-4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 22 (b). usando un método similar al del Ejemplo de referencia 1 (c).
(Ejemplo de referencia 23)
4-(benc¡lox¡)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-t¡ol
(a) (((2-n¡tro-1.3-fen¡len)b¡s(ox¡))b¡s(met¡len))d¡benceno
5 g de 2-n¡troresorc¡nol se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (88 ml). luego se agregaron bromuro de benc¡lo (8.4 ml. 2.2 equ¡valentes) y carbonato de ces¡o (25 g. 2.4 equivalentes) y luego se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC y luego se agregó acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón acuosa al 1 % de ác¡do clorhídr¡co y luego se volv¡ó a lavar con agua dest¡lada. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró. Se agregó hexano al res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado y el sól¡do prec¡p¡tado se recolectó med¡ante f¡ltrac¡ón y así se obtuv¡eron 10 g del compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+
(b) 3-(benc¡lox¡)-2-n¡trofenol
10 g de (((2-n¡tro-1.3-fen¡len)b¡s(ox¡))b¡s(met¡len))d¡benceno obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 23 (a) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (270 ml). luego se agregó soluc¡ón de tr¡cloruro de boro 1.0 M en heptano (45 ml. 1.5 equivalentes) a -78 °C y luego se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora. Después de que la formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC. se le agregó metanol durante 10 m¡nutos. la temperatura se aumentó hasta temperatura amb¡ente y se agregó agua dest¡lada. Esta mezcla se extrajo dos veces usando d¡clorometano y la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 4.7 g del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 9.5:0.5).
MS (ESI) m/z: 244 (M-H)-(c) 3-(benc¡lox¡)-6-bromo-2-n¡trofenol
22 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20 g de 3-(benc¡lox¡)-2-n¡trofenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 23 (b). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 9 (a).
MS (ESI) m/z: 322 (M-H)-(d) 2-am¡no-3-(benc¡lox¡)-6-bromofenol
28 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 22 g de 3-(benc¡lox¡)-6-bromo-2-n¡trofenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 23 (c). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (b).
MS (ESI) m/z: 292 (M-H)-(e) 4-(benc¡lox¡)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-t¡ol
28 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 25 g de 2-am¡no-3-(benc¡lox¡)-6-bromofenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 23 (d). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (c).
(Ejemplo de referenc¡a 24)
7-bromo-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
(a) 3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-n¡trofenol
5.0 g de 2-n¡troresorc¡nol e ¡m¡dazol (2.7 g. 1.2 equivalentes) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (160 ml). luego se agregó terc-but¡ld¡met¡lcloros¡lano (4.9 g. 1.0 equivalente) a 0 °C y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y luego ag¡tó a 65 °C durante 3 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC. luego se agregó agua dest¡lada durante 10 m¡nutos para detener la reacc¡ón y luego se extrajo tres veces usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 4.0 g del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 9:1).
MS (ESI) m/z: 268 (M-H)-(b) 6-bromo-3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-n¡trofenol
3.6 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 4.0 g de 3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-n¡trofenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 24 (a). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 9 (a).
MS (ESI) m/z: 346 (M-H)-(c) 2-am¡no-6-bromo-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)fenol
3,0 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 3,6 g de 6-bromo-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-n¡trofenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 24 (b), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (b).
MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+
(d) 7-bromo-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol
2,5 g del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 3,0 g de 2-am¡no-6-bromo-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)fenol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 24 (c), usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 1 (c).
(Ejemplo 1)
2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo 700 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol (el compuesto del Ejemplo de referenc¡a 12 en la publ¡cac¡ón ¡nternac¡onal n.° WO 2015/005429) y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (512 mg, 1,2 equivalentes) se d¡solv¡eron en m-x¡leno (5 ml) y luego se ag¡tó durante la noche en un baño de ace¡te a 120 °C. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1), luego se agregó soluc¡ón acuosa 1 M de h¡dróx¡do de sod¡o y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego, la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 967 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano; luego hexano:acetato de et¡lo = 4:1).
(b) 3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutílo
500 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 1(a) se d¡solv¡eron en tolueno (3,2 ml) y se agregaron soluc¡ón de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc 0,5 M en tetrah¡drofurano (3,8 ml, 2 equivalentes) y complejo de d¡cloruro de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno1palad¡o (II) y d¡clorometano (155 mg, 0,2 equ¡valentes) y luego se ag¡taron durante 6 horas en un baño de ace¡te a 90 °C en atmósfera de argón. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te®. Después de que el f¡ltrado se extrajo usando acetato de et¡lo, la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 424 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano; luego hexano:acetato de et¡lo = 4:1).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
420 mg de 3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 1(b) se d¡solv¡eron en cloroformo (7,9 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (3 ml) y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego, la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 340 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (cloroformo, luego cloroformo:metanol:soluc¡ón acuosa de amon¡aco = 4:1:0,1).
(Ejemplo 2)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo 280 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 250 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-t¡ol usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo.
(b) 3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc butilo
150 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 2 (a), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0,1 equivalentes) y 2-(tributilestannil)tiazol (0,12 ml, 2,0 equivalentes) se disolvieron en 1,4-dioxano y luego se agitó durante 29 horas en un baño de aceite a 130 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y así se obtuvieron 100 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 93:7).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
100 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 3-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 2 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 3)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo 347 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 300 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-tiol usando un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de fercbutilo
275 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 347 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 3 (a), usando un método similar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
157 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 275 mg de 3-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 3 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 4)
7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
(a) 7-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
280 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 250 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-tiol usando un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
100 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 7-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 4 (a), usando un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
80 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 150 mg de 7-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 4 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 5)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
55 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoroirietox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 1 (a). 1H-p¡razol (14 mg. 2 equ¡valentes), tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0) (9.5 mg.
0.1 equivalentes). 2-d¡-terc-but¡lfosf¡no-3.4.5.6-tetramet¡l-2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (12.5 mg. 0.25 equ¡valentes) y fosfato de potas¡o (44 mg. 2 equivalentes) se d¡solv¡eron en tolueno (1.0 ml) y luego se ag¡tó durante 25 horas en un baño de ace¡te a 90 °C. Se agregó agua dest¡lada a la mezcla de reacc¡ón y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 10 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano; luego hexano:acetato de et¡lo = 4:1).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
3.8 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 10 mg de 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 5 (a). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 6)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(furan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(furan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutílo
53 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 1 (a). 2-(tr¡but¡lestann¡l)furano (47.2 pl. 1.5 equ¡valentes) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (11.6 mg. 0.1 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.5 ml) y luego se ag¡tó usando un reactor de m¡croondas (fabr¡cado por B¡otage. cond¡c¡ones: 100 °C. 1 hora). Se agregó agua dest¡lada a la mezcla de reacc¡ón y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 56 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano; luego hexano:acetato de et¡lo = 4:1).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(furan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
35 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 56 mg de 3-(5-cloro-7-(furan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 6 (a). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 7)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
46 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 53 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 1 (a) . usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 6 (a). excepto que se usó 2-(tr¡but¡lestann¡l)p¡r¡d¡na en lugar de 2-(tr¡but¡lestann¡l)furano.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
31 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 46 mg de 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 7 (a). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 8)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
60 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 53 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 1 (a) , usando un método similar al del Ejemplo 6 (a), excepto que se usó 4-(tributilestannil)tiazol en lugar de 2-(tributilestannil)furano.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol
40 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 60 mg de 3-(5-cloro-7-(tiazol-4-il)-4-(tnfluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 8 (a), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 9)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(oxazol-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(oxazol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terebutilo
55 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 53 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 1 (a) , usando un método similar al del Ejemplo 6 (a), excepto que 2-(tributilestannil) oxazol se usó en lugar de 2-(tributilestannil)furano.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(oxazol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
38 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 55 mg de 3-(5-cloro-7-(oxazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 9 (a), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 10)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo
263 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 1 (a), bis(pinacolato)diboro (190 mg, 1,5 equivalentes), acetato de potasio (147 mg, 3 equivalentes) y complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno1paladio (II) y diclorometano (41 mg, 0,1 equivalentes) se disolvieron en 1,4-dioxano (2,5 ml) y luego se agitó durante 5 horas en un baño de aceite a 90 °C en atmósfera de argón. Se agregó agua destilada a la mezcla de reacción y luego se filtró en Celite®. Después de que el filtrado se extrajo usando acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 234 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano; hexano:acetato de etilo = 4:1; luego hexano:acetato de etilo:metanol = 4:1:0,5).
(b) 3-(5-cloro-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo
57 mg de 3-(5-cloro-7-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 10 (a), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,6 mg, 0,1 equivalentes), carbonato de potasio (55 mg, 4 equivalentes) y 2-bromo-5-fluoropiridina (35 mg, 2 equivalentes) se disolvieron en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua destilada (0,1 ml) y luego se agitó durante 4 horas en un baño de aceite a 100 °C en atmósfera de argón. Se agregó agua destilada a la mezcla de reacción y luego se filtró en Celite®. Después de que el filtrado se extrajo usando acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 47 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano; luego hexano:acetato de etilo = 4:1).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
33 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 47 mg de 3-(5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 10 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 11)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo 345 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 250 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-t¡ol (el compuesto del Ejemplo de referenc¡a 10 en la publ¡cac¡ón ¡nternac¡onal n.° WO 2015/005429) y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
340 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 11 (a). 2-(tr¡but¡lestann¡l)p¡r¡d¡na (0,32 ml. 1.5 equivalentes) y d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (46 mg. 0.1 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (7 ml) y luego se ag¡tó durante 4 horas en un baño de ace¡te a 110 °C. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a f¡ltrac¡ón en Cel¡te® y así se obtuv¡eron 400 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 93:7).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
154 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 400 mg de 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 11 (b). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 12)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo 860 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 600 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-t¡ol usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo.
(b) 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tercbut¡lo
333 mg del compuesto del título se obtuv¡eron. como un producto en bruto. a part¡r de 300 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 12 (a). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 11 (b).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
150 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 330 mg de 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 12 (b). usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 13)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 700 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 650 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-t¡ol usando un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo.
(b) 3-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
340 mg del compuesto del título se obtuv¡eron como un producto en bruto de 300 mg a part¡r de 3-(7-bromo-5-cloro 4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 13 (a), usando un método similar al del Ejemplo 11 (b).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
160 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 340 mg de 3-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(tnfluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 13 (b). usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 14)
7-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
(a) 7-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de fercbutilo
914 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 650 mg de 7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-tiol usando un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 7-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
214 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 300 mg de 7-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 14 (a), usando un método similar al del Ejemplo 11 (b).
(c) 7-(5-cloro-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
150 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 214 mg de 7-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 14 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 15)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
570 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo obtenido en el Ejemplo 11 (a), 1H-pirazol (91 mg, 1,2 equivalentes), yoduro de cobre (I) (21 mg, 0,1 equivalentes), trans-N,N'-dimet¡lc¡clohexan-1,2-d¡amina (31 mg, 0,2 equivalentes) y fosfato de potasio (498 mg, 2,1 equivalentes) se disolvieron en tolueno (18 ml y luego se agitó a 130 °C durante 24 horas. Se agregó solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 140 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano; luego hexano:acetato de etilo = 94:6).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
98 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 140 mg de 3-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 15 (a), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 16)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 190 mg de 375 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 12 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clor3.3.11nonan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzord1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 140 mg de 190 mg de 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoroiriet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 16 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 17)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 240 mg de 400 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 13 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 176 mg de 240 mg de 3-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 17 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 18)
7-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
(a) 7-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 170 mg de 270 mg de 7-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 14 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 7-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 120 mg de 170 mg de 7-(5-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 18 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 19)
7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
(a) 7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 62 mg de 135 mg de 7-(7-bromo-5-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 14 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(b) 7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 41 mg de 62 mg de 7-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 19 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 20)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 202 mg de 300 mg de 3-(7-bromo-5-cloro-4 (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 11 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 94 mg de 202 mg de 3-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 20 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 21)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-¡sopropil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-¡soprop¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 140 mg de 100 mg de 7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 350 mg de 240 mg de 3-(7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 2 1(a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-¡sopropil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 350 mg de 3-(5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 21 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 22)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-¡soprop¡l-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-¡soprop¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 290 mg de 200 mg de 7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo. (b) 3-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 409 mg de 240 mg de 3-(7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 22 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-¡sopropil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 160 mg de 409 mg de 3-(5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 22 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 23)
7-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
(a) 7-(7-bromo-5-¡soprop¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-diazab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 260 mg de 200 mg de 7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 7-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azabic¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 380 mg de 260 mg de 7-(7-bromo-5-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 23 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 7-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonano
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 155 mg de 380 mg de 7-(5-isopropil-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 23 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 24)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-¡soprop¡l-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-¡soprop¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azabic¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 320 mg de 200 mg de 7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 340 mg de 260 mg de 3-(7-bromo-5-isopropilbenzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 24 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-¡soprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 160 mg de 340 mg de 3-(5-isopropil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 24 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 25)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-met¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 210 mg de 150 mg de 7-bromo-4-metilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 2 y 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 178 mg de 210 mg de 3-(7-bromo-4-metilbenzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 25 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 120 mg de 175 mg de 3-(4-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 25 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 26)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-met¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 205 mg de 150 mg de 7-bromo-4-metilbenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 2 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 250 mg de 205 mg de 3-(7-bromo-4-met¡lbenzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 26 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 140 mg de 250 mg de 3-(4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 26 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 27)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-met¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 220 mg de 150 mg de 7-bromo-4-met¡lbenzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 2 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terebut¡lo.
(b) 3-(4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 235 mg de 210 mg de 3-(7-bromo-4-met¡lbenzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 27 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 119 mg de 235 mg de 3-(4-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 27 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 28)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 140 mg de 100 mg de 7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 3 y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 120 mg de 140 mg de 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 28 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 90 mg de 120 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 28 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 29)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 3 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato tere-but¡lo en lugar de 3,8 diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 250 mg de 200 mg de 3-(7-bromo-4-(tr¡fluoroirietox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 29 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano. (c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 140 mg de 250 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 29 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 30)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 220 mg de 150 mg de 7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 3 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 300 mg de 220 mg de 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 30 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 140 mg de 300 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 30 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 31)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 4 y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 130 mg de 130 mg de 3-(7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 31 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 100 mg de 130 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 31 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 32)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 190 mg de 150 mg de 7-bromo-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 4 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 170 mg de 130 mg de 3-(7-bromo-4-(tr¡fluorometil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 32 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 98 mg de 170 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 32 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 33)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 210 mg de 150 mg de 7-bromo-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 4 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 100 mg de 100 mg de 3-(7-bromo-4-(trifluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 33 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 100 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 33 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 34)
N-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)acetam¡da
(a) 3-(4-acetam¡do-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 28 mg de 250 mg de N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-il)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(4-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 3-(4-acetamido-7-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 34 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usó una solución de 6 equivalentes de solución 0,5 M de bromuro de 2-tiazolilcinc en tetrahidrofurano en lugar de los de 2 equivalentes de solución 0,5 M de bromuro de 2-tiazolilcinc en tetrahidrofurano. (c) N-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8,3 mg de 19 mg de 3-(4-acetamido-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azabic¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 34 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 35)
N-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzord1oxazol-4-¡l)acetam¡da
(a) 3-(4-acetam¡do-7-bromobenzofd1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 33 mg de 250 mg de N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-¡l)acetam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 5 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo.
(b) 3-(4-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg de 3-(4-acetam¡do-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 35 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usaron 6 equ¡valentes de soluc¡ón 0,5 M de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc en tetrah¡drofurano en lugar de los 2 equ¡valentes de soluc¡ón 0,5 M de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc en tetrah¡drofurano. (c) N-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 21 mg de 3-(4-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 35 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 36)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 150 mg de 100 mg de 7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 6 y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 130 mg de 130 mg de 3-(7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 36 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 85 mg de 130 mg de 3-(4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 36 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 37)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 135 mg de 100 mg de 7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 6 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo.
(b) 3-(4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 200 mg de 130 mg de 3-(7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 37 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 90 mg de 200 mg de 3-(4-cloro-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 37 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 38)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-il)-4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-clorobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-diazab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 160 mg de 100 mg de 7-bromo-4-clorobenzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 6 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tercbutilo.
(b) 3-(4-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 180 mg de 130 mg de 3-(7-bromo-4- clorobenzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 38 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-cloro-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 90 mg de 180 mg de 3-(4-cloro-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 38 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 39)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(met¡ltio)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lt¡o)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 153 mg de 100 mg de 7-bromo-5-(metiltio)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 y 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1(a).
(b) 3-(5-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 300 mg de 150 mg de 3-(7-bromo-5- (metiltio)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 39 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(met¡ltio)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 58 mg de 300 mg de 3-(5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 39 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 40)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(met¡ltio)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lt¡o)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 120 mg de 100 mg de 7-bromo-5-(metiltio)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(5-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 106 mg de 110 mg de 3-(7-bromo-5-(metiltio)benzo[d1oxazol-2 il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 40( a) mediante un método similar al del Ejemplo 2( b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(metilt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 65 mg de 103 mg de 3-(5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 40 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 41)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡ltio)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lt¡o)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 100 mg de 7-bromo-5-(metiltio)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 7 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(5-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 70 mg de 80 mg de 3-(7-bromo-5-(metiltio)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 41 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40 mg de 65 mg de 3-(5-(metiltio)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 41 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 42)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(metilsulfinil)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 y 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 220 mg de 200 mg de 3-(7-bromo-5-(metilsulfinil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 42 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 45 mg de 90 mg de 3-(5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 42 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 43)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(metilsulfinil)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 8 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzord1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 200 mg de 200 mg de 3-(7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 43 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 42 mg de 80 mg de 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 43 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 44)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 100 mg de 100 mg de 7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 8 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 150 mg de 165 mg de 3-(7-bromo-5-(met¡lsulf¡n¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 44 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 39 mg de 80 mg de 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 44 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 45)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo 120 mg de 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 42 (b) y mCPBA (174 mg, 4 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (50 ml) y luego se h¡zo reacc¡onar a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC, luego se agregó soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y luego se extrajo usando d¡clorometano. Luego, la fase orgán¡ca se lavó con agua dest¡lada y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron como un producto en bruto 130 mg del compuesto del título med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l-5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 40 mg de 80 mg de 3-(5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 45 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 46)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 90 mg de 115 mg de 3-(5-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 43 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 45 (a).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 49 mg de 80 mg de 3-(5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 46 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 47)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 80 mg de 85 mg de 3-(5-(metilsulfinil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 44 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 45 (a).
(b) 2-(3.9-diazab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(met¡lsulfonil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 48 mg de 80 mg de 3-(5-(metilsulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 47 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 48)
N-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)acetam¡da
(a) 3-(5-acetam¡do-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 362 mg de 300 mg de N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-il)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(5-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 89 mg de 100 mg de 3-(5-acetamido-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 48 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b). excepto que se usaron una solución de 5 equivalentes de solución de bromuro de 2-tiazolilcinc 0.5 M en tetrahidrofurano y 0.3 equivalentes de complejo de dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y diclorometano.
(c) N-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 45 mg de 88 mg de 3-(5-acetamido-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 48 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 49)
N-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)acetam¡da
(a) 3-(5-acetam¡do-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 136 mg de 200 mg de N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-il)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(5-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 100mg de 3-(5-acetamido-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 49 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b). excepto que se usaron una solución de 5 equivalentes de solución de bromuro de 2tiazolilcinc 0,5 M en tetrahidrofurano y 0,3 equivalentes de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y diclorometano.
(c) N-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzord1oxazol-5-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 27 mg de 100 mg de 3-(5-acetamido-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 49 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 50)
N-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)acetam¡da
(a) 3-(5-acetam¡do-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 107 mg de 120 mg de N-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-il)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 9 y 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-acetam¡do-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 54 mg de 60 mg de 3-(5-acetamido-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 50 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usaron 6 equivalentes de una solución de bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M en tetrahidrofurano en lugar de los 2 equivalentes de una solución de bromuro de 2-tiazolilcinc en tetrahidrofurano 0,5 M.
(c) N-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 54 mg de 3-(5-acetamido-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 50 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 51)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 109 mg mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usaron 101 mg de 7-bromo-5-(trifluorometilbenzo[d1oxazol-2-tiol (un compuesto descrito en la publicación internacional n.° WO2015/005429).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 65 mg de 132 mg de 3-(7-bromo-5-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 51 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usaron 3,5 equivalentes de una solución de bromuro de 2-tiazolilcinc en tetrahidrofurano 0,5 M y 0,3 equivalentes de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y diclorometano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 43 mg de 65 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 51 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1(c).
(Ejemplo 52)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 134 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-tiol mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzord1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clor3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 77 mg de 134 mg de 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoroiriet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 5 2(a) med¡ante el m¡smo método que en el Ejemplo 1 (b).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26 mg de 77 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 52 (b) med¡ante el m¡smo método que en el Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 53)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 139 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-t¡ol med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de fere-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de fere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 95,4 mg de 139 mg de 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 53 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 49,8 mg de 95,4 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 53 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 54)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 192 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 10 y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 77 mg de 192 mg de 3-(7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 54 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usó un reactor de m¡croondas (de B¡otage, 100 °C, 20 m¡n).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 49 mg de 74 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 54 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 55)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de fere-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 195 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 10 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 158 mg de 195 mg de 3-(7-bromo-5-(tr¡fluoroirietox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 55 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b). excepto que se usó el reactor de m¡croondas (de B¡otage, 100 °C, 20 m¡n).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡do[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 114 mg de 158 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 55 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 56)
2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 196 mg de 150 mg de 7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 10 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo y se usó el reactor de m¡croondas (de B¡otage, 120 °C, 40 m¡n). (b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 133 mg de 194 mg de 3-(7-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 56 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usaron el reactor de m¡croondas (de B¡otage, 100 °C, 80 m¡n) y bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc (1,62 ml, 4 equ¡valentes).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 103 mg de 133 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 56 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 57)
2-(3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
(a) 3-(7-bromo-5-sulfamo¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 45 mg de 51 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-sulfonam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 11 y 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 45 mg de 3-(7-bromo-5-sulfamo¡lbenzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 57 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b), excepto que se usaron 6,0 equ¡valentes de soluc¡ón de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc 0,5 M en tetrah¡drofurano y 0,4 equ¡valentes de complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (II) y d¡clorometano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 4.8 mg de 11 mg de 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 57 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 58)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
(a) 3-(7-bromo-5-sulfamo¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 170 mg de 200 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-sulfonam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 11 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 32 mg de 100 mg de 3-(7-bromo-5- sulfamo¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 58 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b). excepto que se usaron 9 equ¡valentes de una soluc¡ón de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc 0.5 M en tetrah¡drofurano y 0.6 equ¡valentes de complejo de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (II) y d¡clorometano.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 32 mg de 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 58 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 59)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
(a) 3-(7-bromo-5-sulfamo¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 56 mg de 202 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da obten¡da en el Ejemplo de referenc¡a 11 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 30 mg de 56 mg de 3-(7-bromo-5-sulfamo¡lbenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 59 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b). excepto que se usaron 6 equ¡valentes de soluc¡ón de bromuro de 2-t¡azol¡lc¡nc 0.5 M en tetrah¡drofurano y 0.4 equ¡valentes de complejo de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (II) y d¡clorometano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 30 mg de 3-(5-sulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 59 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 60)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5- metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 70 mg de 50 mg de 7-bromo-5-metox¡benzo[d1oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 12 y 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 125 mg de 70 mg de 3-(7-bromo-5-metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 60 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-d¡oxano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 120 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 60 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 61)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-metox¡benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 230 mg de 175 mg de 7-bromo-5-metoxibenzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 12 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tercbutilo.
(b) 3-(5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 245 mg de 225 mg de 3-(7-bromo-5-metoxibenzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 61 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 140 mg de 245 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 61 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 62)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 150 mg de 100 mg de 7-bromo-5-metoxibenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 12 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fercbutilo.
(b) 3-(5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 173 mg de 150 mg de 3-(7-bromo-5-metoxibenzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 62 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 240 mg de 450 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 62 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 63)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-ol
130 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 60 (b) se disolvieron en diclorometano (10 ml), luego se agregó solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,1 ml, 7,5 equivalentes) a -78 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregó agua destilada para detener la reacción. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 65 mg del compuesto del título mediante concentración al vacío del filtrado.
(Ejemplo 64)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 65 mg de 140 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol 2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 61 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 63.
(Ejemplo 65)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-il)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40 mg de 340 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡ciclo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 62 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 63.
(Ejemplo 66)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2,2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 131 mg de 131 mg de 7-bromo-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 y 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) -(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 39 mg de 47 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 66 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2(b).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-trifluoroetox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 33 mg de 39 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 66(b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 67)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 168 mg de 164 mg de 7-bromo-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 13 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de fercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 29 mg de 89 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 67 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-trifluoroetox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 21 mg de 29 mg de3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 67 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 68)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-¡sopropoxi-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
332 mg de 3-(5-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 60 (b) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (3.3 ml). luego se agregaron ferc-butóxido de sodio (505 mg. 7 equivalentes) y 2-(dimetilamino)etan-1-tiol clorhidrato (319 mg. 3 equivalentes) y luego se agitaron usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage) durante 15 minutos a 160 °C en atmósfera de argón. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 134 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 1:2).
(b) 3-(5-¡sopropox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azabic¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo Trifenilfosfina (18 mg, 1,5 equivalentes), solución en tolueno 2,2 M (32 ml, 1,5 equivalentes) de azodicarboxilato de dietilo y 2-propanol (5,4 pl, 1,5 equivalentes) se disolvieron en tolueno (0,5 ml), luego se agregaron 20 mg de 3-(5-h¡drox¡-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 68 (a) y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 17 horas en atmósfera de argón y así se obtuvieron 17 mg del compuesto del título mediante refinamiento a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-¡sopropox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
12 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 17 mg de 3-(5-isopropoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 68 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 69)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de fere-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 90 mg de 20 mg de 3-(5-hidroxi-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 68 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 68 (b), excepto que se usaron 2-metoxietanol (42 pl, 11,5 equivalente), trifenilfosfina (144 mg, 11,5 equivalente) y una solución 2,2 M de azodicarboxilato de dietilo en tolueno en lugar de 2-propanol.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,4 mg de 90 mg del producto en bruto de 3-(5-(2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 69 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 70)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(oxetan-3-¡lmetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(oxetan-3-¡lmetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de fere-butilo 20 mg de 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 68 (a), 3-(yodometil)oxetano (20 mg, 2,1 equivalentes) e hidruro de sodio se disolvieron en una mezcla de disolventes que consistía en N,N-dimetilformamida (0,5ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) y luego se agitó a 90 °C durante 10 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 19 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(oxetan-3-¡lmetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,0 mg de 12 mg de 3-(5-(oxetan-3-ilmetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 70 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 71)
2-(((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)ox¡)met¡l)propan-1.3-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4,0 mg de 12 mg de 3-(5-(oxetan-3-ilmetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 70 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 72)
5-(al¡lox¡)-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(al¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.4 mg de 20 mg de 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 68 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 70 (a), excepto que se usó bromuro de c¡cloprop¡lo en lugar de 3-(yodomet¡l)oxetano.
(b) 5-(al¡lox¡)-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.4 mg de 6.9 mg de 3-(5-(al¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 72 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 73)
2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(5-(c¡anometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo 10 mg de 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 68 (a) se d¡solv¡eron en N.N-d¡met¡lformam¡da (230 pl). luego se agregaron carbonato de potas¡o (8 mg. 2.4 equ¡valentes) y bromoaceton¡tr¡lo (4 pl. 2.4 equ¡valentes) y luego se ag¡taron durante la noche. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1) y la fase orgán¡ca se extrajo usando agua y acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 5.4 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de TLC preparat¡va (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
9 mg de 3-(5-(c¡anometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 73 (a) se d¡solv¡eron en cloroformo (0.2 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (63 pl). Una mezcla de reacc¡ón se obtuvo med¡ante ag¡tac¡ón durante 3 horas a temperatura amb¡ente. Un prec¡p¡tado se obtuvo agregando d¡et¡léter a un res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío de la mezcla de reacc¡ón. Una sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co del compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 3 mg med¡ante f¡ltrac¡ón del prec¡p¡tado.
(Ejemplo 74)
Ác¡do 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)ox¡)acét¡co
(a) 3-(5-(2-(terc-butox¡)-2-oxoetox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9 mg de 10 mg de 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 68 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 73(a). excepto que se usó 2-bromoacetato de terc-but¡lo en lugar de bromoaceton¡tr¡lo.
(b) Ác¡do 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)ox¡)acét¡co
Una sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co del compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7 mg de 9 mg de 3-(5-(2-(terc-butox¡)-2-oxoetox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 74 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 73 (b).
(Ejemplo 75)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 300 mg de 200 mg de 7-bromo-4-metox¡benzo[d1oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 14 y 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 300 mg de 250 mg de 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 75 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 150 mg de 300 mg de 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 75 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 76)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 289 mg de 200 mg de 7-bromo-4-metox¡benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 14 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terebut¡lo.
(b) 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 300 mg de 280 mg de 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 76 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 178 mg de 300 mg de 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 76 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1( c).
(Ejemplo 77)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 320 mg de 200 mg de 7-bromo-4-metox¡benzo[d]oxazol-2-t¡ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 14 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terebut¡lo.
(b) 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 180 mg de 279 mg de 3-(7-bromo-4-metox¡benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 77 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 40 mg de 180 mg de 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de tere-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 77 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 78)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-ol
100 mg de 3-(4-metox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de tere-but¡lo obtenido en el Ejemplo 75 (b) se disolvieron en diclorometano (10 ml), luego se agregó solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2,9 ml, 10 equivalentes) a -78 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC y luego se agregó agua destilada para detener la reacción. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 40 mg del compuesto del título mediante concentración al vacío del filtrado.
(Ejemplo 79)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 189 mg de 3-(4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 76 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 78.
(Ejemplo 80)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 200 mg de 3-(4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 77 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 78.
(Ejemplo 81)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-c¡clobutox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
400 mg de 3-(4-metoxi-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 75 (b) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (4,0 ml), luego se agregaron ferc-butóxido de sodio (608 mg, 7 equivalentes) y 2-(dimetilamino)etan-1-tiol clorhidrato (384 mg, 3 equivalentes) y luego se agitaron usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage) durante 15 minutos a 160 °C en atmósfera de argón. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 280 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 1:2).
(b) 3-(4-c¡clobutox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 20 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 68 (b), excepto que se usaron trifenilfosfina (74 mg, 6,0 equivalentes), azodicarboxilato de dietilo (44 |jl, 6,0 equivalente), ciclobutanol (22 jl, 6,0 equivalentes) y tolueno (0,5ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-c¡clobutox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8,9 mg de 11 mg de 3-(4-ciclobutoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 82)
2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(4-c¡anometox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 22 mg de 20 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 70 (a), excepto que se usó bromoacetonitrilo en lugar de 3-(yodometil)oxetano.
(b) 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 17 mg de 22 mg de 3-(4-cianometoxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 82 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 83)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3-metox¡propan-2-ol
(a) 3-(4-ox¡ran-2-¡lmetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 20 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 81 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 70 (a). excepto que se usó oxetan-3-¡ltr¡fluorometansulfonato en lugar de 3-(yodomet¡l)oxetano y se h¡zo reacc¡onar a temperatura amb¡ente.
(b) 3-(4-(2-h¡drox¡-3-metox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
17 mg de 3-(4-ox¡ran-2-¡lmetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 83 (a) se d¡solv¡ó en soluc¡ón de metanol (0.5 ml) . después se le añad¡ó una soluc¡ón 4.1 M de metóx¡do de sod¡o (17 pl. 2 equ¡valentes) en metanol y luego se calentó a reflujo durante 30 m¡n en atmósfera de argón. Se agregó soluc¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 13 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de TLC preparat¡va (hexano. hexano:acetato de et¡lo = 1:2).
(c) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3-metox¡propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 13 mg de 3-(4-(2-h¡drox¡-3-metox¡propox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 83 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 84)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 20 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 81 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 70 (a). excepto que se usó tr¡fluorometanosulfonato de tetrah¡drofuran-3-¡lo en lugar de 3-(yodomet¡l)oxetano y se h¡zo reacc¡onar a temperatura amb¡ente.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.5 mg de 10 mg de 3-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 84 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 85)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4.7-d¡(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
20 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 81 (a) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (0.47 ml). luego se agregaron secuenc¡almente d¡¡soprop¡let¡lam¡na (12 pl. 1.5 equ¡valentes) y anhídr¡do tr¡fluorometanosulfón¡co y luego se ag¡taron a -30 °C durante 30 m¡nutos en atmósfera de argón. Luego. la temperatura se aumentó hasta 0 °C y luego se ag¡tó durante 1 hora. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y luego se extrajo usando cloroformo. Luego. la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 24 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de TLC preparat¡va (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) 3-(4.7-d¡(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
23 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 85 (a) se d¡solv¡ó en tolueno (0.14 ml). luego se agregaron soluc¡ón en tetrahidrofurano 0,5 M (409 pl, 5 equivalentes) de bromuro de 2-tiazolilcinc 0,5 M y complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (6,7 mg, 0,2 equivalentes) y luego se agitaron usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage) durante 20 minutos a 100 °C en atmósfera de argón. Se agregó solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y luego se filtró en Celite®. Después de que el filtrado se extrajo usando acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 9,0 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1). (c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4,7-d¡(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
4,7 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 9,0 mg de 3-(4,7-di(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo obtenido en el Ejemplo 85 (b), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 86)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(8-(tere-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 145 mg de 100 mg de 7-bromo-2-metoxibenzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 2-(8-(tere-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 350 mg de 240 mg de 7-bromo-2-(8-(fere-butoxicarbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 105 mg de 350 mg de 2-(8-(tere-butoxicarbonil)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 87)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(6-(tere-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 140 mg de 100 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tere-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo.
(b) 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 26 mg de 140 mg de 7-bromo-2-(6-(tere-butoxicarbonil)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 87 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 120 mg de 295 mg de 2-(6-(tere-butoxicarbonil)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 87 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 88)
2-(3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-7-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-(7-bromo-5-(etox¡carbon¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 440 mg de 300 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-5carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 7-(5-(etox¡carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-diazab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de fercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 300 mg de 400 mg de 7-(7-bromo-5-(etoxicarbon¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 88 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 2-(3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-7-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 300 mg de 7-(5-(etoxicarbonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡ciclo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 88 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 89)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 310 mg de 200 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 15 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 280 mg de 400 mg de 7-bromo-2-(9-(ferc-butoxicarbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 89 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 130 mg de 360 mg de 2-(9-(ferc-butoxicarbonil)-3,9-diazab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 89 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 90)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 140 mg de 300 mg de 7-bromo-2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 90 mg de 140 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 90 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 91)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 160 mg de 300 mg de 7-bromo-2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 87 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 110 mg de 160 mg de 2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 91 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 92)
2-(3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-7-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo
(a) 7-(5-(etox¡carbon¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 170 mg de 210 mg de 7-(7-bromo-5-(etox¡carbon¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obten¡do en el Ejemplo 88 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3-oxa-7.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-7-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 144 mg de 220 mg de 7-(5-(etoxicarbonil)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obten¡do en el Ejemplo 92 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 93)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo
(a) 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de et¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 160 mg de 300 mg de 7-bromo-2-(9-(ferc-butoxicarbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 89 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 160 mg de 2-(9-(ferc-butoxicarbonil)-3.9-diazab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 93 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 94)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N.N-d¡metil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
(a) Ácido 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co 250 mg de 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (b) se disolvieron en tetrahidrofurano:metanol:agua = 3:6:1 (2.0 ml). luego se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1 ml. 2 equivalentes) y luego se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 M (1 ml) a la mezcla de reacción y luego se extrajo usando cloroformo:metanol = 10:1. Luego. la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y así se obtuvieron 220 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo- cloroformo:metanol = 10:1). (b) 3-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo 13 mg de ácido 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co obtenido en el Ejemplo 94 (a) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (0.5 ml). luego se agregaron cloruro de 4-(4.6-d¡metoxi-1.3.5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-met¡lmorfol¡n¡o n-hidrato (contenido 82.2 %. 16 mg. 2 equivalentes) y solución 2 M de dimetilamina (28 pl. 2 equivalentes) en metanol y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 19 horas. 10 mg del compuesto del título se obtuvieron mediante concentración al vacío de la mezcla de reacción y TLC preparativa (eluyente. cloroformo:metanol = 10:1).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N.N-d¡metil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7.4 mg de 10 mg de 3-(5-(dimetilcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 94 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 95)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clof3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzofd1oxazol-5-il)(morfol¡no)metanona
(a) 3-(5-(morfol¡n-4-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 28 mg de 24 mg de ác¡do 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 94 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó morfol¡na (9 pl. 2 equivalentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)(morfol¡no)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20 mg de 28 mg de 3-(5-(morfol¡n-4-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 95 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 96)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
(a) 3-(5-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 27 mg de 24 mg de ác¡do 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 94 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó p¡per¡d¡na (10 pl. 2 equ¡valentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 28 mg de 3-(5-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 96 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 97)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)(azet¡d¡n-1-¡l)metanona
(a) 3-(5-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.8 mg de 25 mg de ác¡do 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 94 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usaron clorh¡drato de azet¡d¡na (10 pl. 2 equivalentes) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (19 pl. 2 equivalentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)(azet¡d¡n-1-¡l)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.0 mg de 9.8 mg de 3-(5-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 97 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 98)
N-benc¡l-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
(a) 3-(5-(benc¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 39 mg de 25 mg de ác¡do 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 94 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó benc¡lam¡na (12 pl. 2 equivalentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) N-benc¡l-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 39 mg de 3-(5-(bencilcarbamoil)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 98 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 99)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
(a) 3-(5-carbamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 28 mg de 25 mg de ácido 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo 94 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó amoníaco acuoso al 28 % (0.1 ml. 30 equivalentes) en lugar de solución de dimetilamina 2 M en metanol.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 28 mg de 3-(5-carbamoil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 99 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 100)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N-met¡l-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
(a) 3-(5-(met¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 29 mg de 25 mg de ácido 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo 94 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó metilamina 2 M en tetrahidrofurano (55 pl. 2 equivalentes) en lugar de solución de dimetilamina 2 M en metanol.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N-metil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 29 mg de 3-(5-(metilcarbamoil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 100 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 101)
N-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-N-met¡lacetam¡da
(a) 3-(5-(N-met¡lacetam¡da)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 22 mg de 30 mg de 3-(5-acetamido-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 50 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 70 (a). excepto que se usó yoduro de metilo en lugar de 3-(yodometil)oxetano y solo se usó N.N-dimetilformamida como el disolvente.
(b) N-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-5-¡l)-N-met¡lacetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 22 mg de 3-(5-(N-metilacetamido)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 101 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 102)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metoxipropan-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
498 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (b) se disolvieron en tolueno (10 ml). luego se agregó solución en tolueno 1.0 M (5.2 ml. 5 equivalentes) de hidruro de diisobutilaluminio a -78 °C y luego se agitó durante 30 minutos. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1) y se agregó luego solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se filtró en Celite®. Luego. la fase orgánica extraída usando acetato de etilo.
se lavó con agua destilada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvo un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado. El producto en bruto obtenido y peryodinano de Dess-Martin (864 mg, 2 equivalentes) se disolvieron en cloroformo (10 ml) y luego se agitó a 0 °C durante 90 minutos. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregaron solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 372 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 6:4).
(b) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzord1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azabic¡clor3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo 150 mg de 3-(5-formil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 102 (a) se disolvió en tetrahidrofurano (3,4 ml), luego se agregó solución en tetrahidrofurano 0,92 M (0,8 ml, 2 equivalentes) de bromuro de metilmagnesio a -78 °C y luego se agitó a 0°C durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 146 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 3:7).
(c) 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de fere-butilo
146 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡etil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferebutilo obtenido en el Ejemplo 102 (b) y peryodinano de Dess-Martin (274 mg, 2 equivalentes) se disolvieron en cloroformo (3,2 ml) y luego se agitó a 0 °C durante 1 hora. La temperatura se aumentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó adicionalmente durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregaron solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 109 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 5:5).
(d) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de fere-butilo
70 mg de 3-(5-acet¡l-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 102 (c), trifluorometiltrimetilsilano (138 pl, 6 equivalentes) y carbonato de cesio (2,6 mg, 0,1 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (3,2 ml) y luego se agitó a 0 °C durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvo un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado. El producto en bruto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (1,5 ml), luego se agregó solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (308 pl, 2 equivalentes) y luego se agitó a 0 °C durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 76 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano, hexano:acetato de etilo = 6:4).
(e) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de fere-butilo
41 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 102 (d), yoduro de metilo (20 pl, 4 equivalentes) e hidruro de sodio (15,9 mg, 4,4 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (780 pl) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 29 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado mediante TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(f) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol
18 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 29 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 102 (e), usando un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 103)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1,1.1-tr¡fluoro-2-iTietox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
91 mg de 7-bromo-2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 87 (a) y clorh¡drato de N,O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (59 mg. 3 equivalentes) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (965 pl). luego se agregó soluc¡ón en tetrah¡drofurano 2.0 M (580 pl. 6 equ¡valentes) de cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o a 0 °C y luego se ag¡tó durante 30 m¡n. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1). luego se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 82 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano, hexano:acetato de et¡lo = 1:9). (b) 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
67 mg de 3-(5-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 103 (a) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (0.7 ml). luego se agregó soluc¡ón en tetrah¡drofurano 0,92 M (1.5 ml. 10 equivalentes) de bromuro de met¡lmagnes¡o a 0 °C y luego se ag¡tó durante 30 m¡n. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:4). luego se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y luego se extrajo usando acetato de et¡lo. Luego. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y así se obtuv¡eron 61 mg del compuesto del título como un producto en bruto med¡ante concentrac¡ón al vacío del res¡duo.
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 70 mg de 61 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 103 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (d). excepto que no se real¡zó la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce.
(d) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 17 mg de 35 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 103 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que no se real¡zó la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce.
(e) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 17 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 103 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 104)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
44 mg de 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 102 (a). (d¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (54 pl. 4 equivalentes) y fluoruro de ces¡o (63 mg. 4 equivalentes) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (1.0 ml) y se ag¡taron durante 20 horas a temperatura amb¡ente. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y la fase orgán¡ca se extrajo con acetato de et¡lo. Un f¡ltrado se obtuvo secando la fase orgán¡ca extraída con sulfato de magnes¡o anh¡dro y f¡ltrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg med¡ante pur¡f¡cac¡ón a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (síl¡ce de am¡no, hexano-hexano: acetato de et¡lo = 1:4) del res¡duo obten¡do med¡ante comprens¡ón al vacío del f¡ltrado.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 4.8 mg de 6.6 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 104 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 105)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.0 mg de 10 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 104 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.9 mg de 9.0 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 105 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 106)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 41 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 102 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c)
(Ejemplo 107)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
(a) 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 150 mg de 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 87 (b) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (3.8 ml). luego se agregó soluc¡ón 1.0 M de h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o en tolueno (1.5 ml. 4 equ¡valentes) a -78 °C y luego se ag¡tó durante 1 hora. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o para detener la reacc¡ón. Luego. la fase orgán¡ca extraída usando acetato de et¡lo se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y así se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado.
(b) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en bruto obten¡do en el Ejemplo 107 (a) y peryod¡nano de Dess-Mart¡n (322 mg. 2 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en cloroformo (3.8 ml) y se ag¡taron durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después de conf¡rmar una producc¡ón de la reacc¡ón med¡ante TLC (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1). se agregaron b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado y t¡osulfato de sod¡o saturado y la fase orgán¡ca se extrajo con acetato de et¡lo. Un f¡ltrado se obtuvo secando la fase orgán¡ca extraída con sulfato de magnes¡o anh¡dro y f¡ltrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 108 mg med¡ante TLC preparat¡va (hexano: acetato de et¡lo = 1:3) del res¡duo obten¡do med¡ante comprens¡ón al vacío del f¡ltrado.
(c) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 55 mg de 108 mg de 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 107 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (d).
(d) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg de 28 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 107 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 108)
1- (2-(3.8-d¡azab¡c¡clor3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzord1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.0 mg de 17.2 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2- ¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 102 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 109)
1- (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.6 mg de 46 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 103 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 110)
2- (3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15 mg de 25 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 102 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 15 mg de 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 110 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 111)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 25 mg de 28 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 107 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg de 25 mg de 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 111 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 112)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
(a) 7-bromo-2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 195 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 16 y 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 250 mg de 195 mg de 7-bromo-2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 112 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b) excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-d¡oxano.
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 125 mg de 250 mg de 2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-N)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-4-carboxNato de etilo obtenido en el Ejemplo 112 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 113)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 164 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 16 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 270 mg de 160 mg de 7-bromo-2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 113 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 98 mg de 270 mg de 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 113 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 114)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 186 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo.
(b) 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 300 mg de 180 mg de 7-bromo-2-(9-(terc-butoxicarbonil)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 114 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 300 mg de 2-(9-(terc-butoxicarbonil)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 114 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 115)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N.N-d¡met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) Ácido 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 45 mg de 48 mg de 2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 112 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (a).
(b) 3-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 13 mg de ácido 2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo 115 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (b).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clor3.2.11octan-3-¡l)-N.N-d¡metil-7-(t¡azol-2-¡l)benzord1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 13 mg de 3-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 115 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 116)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(morfol¡no)metanona
(a) 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20 mg de 17 mg de ác¡do 2-(8-terc-butox¡carbon¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 115 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b). excepto que se usó morfol¡na (64 pl, 2 equ¡valentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(morfol¡no)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16 mg de 20 mg de 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 116 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 117)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
(a) 3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 15 mg de ác¡do 2-(8-terc-butox¡carbon¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 115 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b), excepto que se usó p¡per¡d¡na (6,6 pl, 2 equ¡valentes) en lugar de soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 18 mg de 3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 117 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 118)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente act¡vo) (a) 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 130 mg de 169 mg de 2-(8-terc-butox¡carbon¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 112 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (racém¡co)
38 mg de 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (a), tr¡fluoromet¡ltr¡met¡ls¡lano (51 pl, 4 equ¡valentes) y soluc¡ón de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1,0 M en tetrah¡drofurano (17,2 pl, 0,2 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (860 pl) y se ag¡taron durante 2 horas a 0 °C. Después de conf¡rmar un producto de reacc¡ón med¡ante TLC (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1), se agregó ác¡do clorhídr¡co metanól¡co 2 M y se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar, se agregó soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y la fase orgán¡ca se extrajo con acetato de et¡lo. Un f¡ltrado se obtuvo secando la fase orgán¡ca extraída con sulfato de magnes¡o anh¡dro y f¡ltrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg med¡ante pur¡f¡cac¡ón a través cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano-hexano: acetato de et¡lo = 1:1) de res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado.
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-42.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc butilo (ópticamente activo)
157 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 118 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 95:5-80:20, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 72 mg concentrando fracciones con el pico de menor tiempo de retención. 96 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHlRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 90:10, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 11,7 min). (d) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 49 mg de 72 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡etil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 118 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). 95 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 80:20:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 12,0 min).
(Ejemplo 119)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 118)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 118 (c))
157 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 118 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 95:5-80:20, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm) y el compuesto diana se obtuvo en una cantidad de 70 mg concentrando fracciones del pico de mayor tiempo de retención. 98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK iA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 90:10, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 15,5 min).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 118)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 70 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡etil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 118) obtenido en el Ejemplo 119 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). 98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 80:20:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 13,8 min). (Ejemplo 120)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo) (a) 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 323 mg de 440 mg de 2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 113 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (racémico)
100 mg de 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (a), (trifluorometil)trimetilsilano (140 pl, 4 equivalentes) y fluoruro de cesio (3,6 mg, 0,1 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (2,3 ml) y se agitaron durante 30 min a 0 °C. Después de confirmar un producto de reacción mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), se agregó ácido clorhídrico metanólico 2 M y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de agitar, se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 70 mg mediante purificación a través cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-hexano: acetato de etilo = 7:3) de residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ¿ere-butilo (ópticamente activo)
145 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ¿ere-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 120 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 95:5-80:20, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 63 mg concentrando fracciones del pico de menor tiempo de retención. 98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0.46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 90:10, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 23,1 min). (d) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 28 mg de 40 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ¿ere-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 120 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). 99 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 19,0 min).
(Ejemplo 121)
1- (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 120)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ¿ere-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 120 (c))
145 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ¿ere-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 120 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 95:5-80:20, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 64 mg concentrando fracciones del pico de mayor tiempo de retención. 98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 90:10, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 28,6 min). (b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 120 )
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 27 mg de 40 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ¿ere-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 120 (c)) obtenido en el Ejemplo 121 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
97% de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 23,8 min). (Ejemplo 122)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente activo) (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ¿ere-butilo (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 19 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ¿ere-butilo ópticamente activo obtenido en el Ejemplo 120 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 16 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 122 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). 99 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK ID (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 9,6 min).
(Ejemplo 123)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-trifluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 122)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 122 (a))
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 17 mg de 19 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 120 (c)) obtenido en el Ejemplo 121 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). (b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 122)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 17 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 122 (a)) obtenido en el Ejemplo 123 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK ID (diámetro de partícula: 5 pm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo:dietilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 11,6 min). (Ejemplo 124)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ol
41 mg de 3-(4-formil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 118 (a) se disolvió en tetrahidrofurano (924 pl). Se agregó solución de bromuro de metilmagnesio 0,92 M en tetrahidrofurano (0,2 ml, 2 equivalentes) a -78 °C y se agitó durante 2 horas. Después de confirmar un producto de reacción mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un producto en bruto se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg del producto en bruto mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 125)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 10 mg de 3-(4-formil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 104 (a), excepto que se usó tetrahidrofurano en lugar de N,N-dimetilformamida y se usó fercbutóxido de potasio en lugar de fluoruro de cesio.
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 1,4 mg de 3-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 125 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 126)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(4-(2,2 -d¡fluoroacet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo 48 mg de 3-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 125 (a) y peryodinano de Dess-Martin (127 mg, 3 equivalentes) se disolvieron en diclorometano (1,0 ml) y se agitaron durante 1 hora a 0 °C. Después que se confirmó un producto de reacción mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), se agregaron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 32 mg mediante purificación a través cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-hexano: acetato de etilo = 4:6) de residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
32 mg de 3-(4-(2,2-d¡fluoroacet¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 126 (a) se disolvieron en tetrahidrofurano (700 jl). Se agregó solución de bromuro de metilmagnesio 0,98 M en tetrahidrofurano (0,68 ml, 10 equivalentes) a -78 °C y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que se confirmó un producto de reacción mediante TLC, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 22 mg mediante TLC preparativa (hexano-hexano: acetato de etilo = 1:1) del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(c) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 22 mg de 25 mg de 3-(4-(1,1 -difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 126 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 127)
1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2-d¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(1-(2-(ferc-butox¡)-2-oxoetox¡)-2.2-d¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
9,6 mg de 3-(4-(2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡etil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 125 (a), cloruro de tetrabutilamonio (0,6 mg, 0,1 equivalentes), solución acuosa de hidróxido de sodio al 35 % (75 jl) y bromoacetato de ferc-butilo (4,4 jl, 1,5 equivalentes) se disolvieron en diclorometano (70 jl) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de que se confirmó un producto de reacción mediante TLC, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg mediante TLC preparativa (eluyente, hexano: acetato de etilo = 1:1) del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
10 mg de 3-(4-(1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2,2-difluoroetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 127 (a) se disolvieron en tetrahidrofurano (170 jl). Se agregó solución de bromuro de metilmagnesio 0,98 M en tetrahidrofurano (17,3 jl, 10 equivalentes) a 0 °C y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se confirmó un producto de reacción mediante TLC, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8 mg mediante TLC preparativa (eluyente, hexano: acetato de etilo = 1:2) del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(c) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2-d¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5 mg de 8 mg de 3-(4-(2,2-difluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)et¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 127 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 128)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15 mg de 44 mg de 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 104 (a). excepto que se usaron 0.2 equivalentes de fluoruro de ces¡o.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 3.4 mg de 7 mg de 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 128 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 129)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(4-(2.2-d¡fluoroacet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 59 mg de 49 mg 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 126 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 126 (a).
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 44 mg de 58 mg de 3-(4-(2.2-d¡fluoroacet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 129 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 126 (b).
(c) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 29 mg de 43 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 129 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 130)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 7.5 mg de 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 125 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 2.9 mg del producto en bruto de 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 130 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 131)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.2 mg de 7 mg de 3-(4-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 128 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3,9 mg de 3-(4-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 131 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 132)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-il)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
(a) 3-(7-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 100 mg (7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-il)metanol obtenido en el Ejemplo de referencia 17 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 60 mg de 120 mg de 3-(7-bromo-4-(hidroximetil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 132 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 78 mg de 3-(4-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 132 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 133)
(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
(a) 3-(7-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 50 mg de (7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-il)metanol obtenido en el Ejemplo de referencia 17 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 60 mg de 90 mg de 3-(7-bromo-4-(hidroximetil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 133 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg de 60 mg de 3-(4-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 133 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 134)
(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
(a) 3-(7-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 80 mg de 80 mg de (7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-il)metanol obtenido en el Ejemplo de referencia 17 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó 3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 110 mg de 3-(7-bromo-4-(hidroximetil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 134 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b), excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) (2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 45 mg de 100 mg de 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 134 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 135)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro -1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 504 mg de 400 mg de 1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 18 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 144 mg de 300 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 135 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 50 mg de 190 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 135 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 136)
1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 608 mg de 400 mg de 1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 18 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 244 mg de 300 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 136 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 60 mg de 130 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 136 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 137)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (racém¡co)
(a) 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 359 mg de 300 mg de 1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol5-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol obtenido en el Ejemplo de referencia 18 y 3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxNato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azabic¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (racémico)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 329 mg de 358 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-trifluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 137 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b).
(c) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (racémico) El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 220 mg de 329 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 137 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 138)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo) (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo)
30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 137 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson. columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 2 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10 a 80:20. velocidad de flujo: 15 ml/min. detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg concentrando fracciones con el pico de menor tiempo de retención. 98 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHlRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 0.46 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10. velocidad de flujo: 1 ml/min. detección: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. tiempo de retención: 18.5 min). (b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8.1 mg de 14 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 138 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 139)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 138)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 138 (a))
30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 137 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson. columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 2 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10 a 80:20. velocidad de flujo: 15 ml/min. detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg concentrando fracciones con el pico de mayor tiempo de retención. 99.7 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 0.46 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10. velocidad de flujo: 1 ml/min. detección: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. tiempo de retención: 20.0 min). (b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 138)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7.8 mg de 13 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 139 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 140)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(7-(1H-p¡razol-1-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 100 mg de 3-(7-bromo-5-(2,2,2-tr¡fluoro -1-(h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 5 (a).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 18 mg de 3-(7-(1H-p¡razol-1-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 140 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 141)
Acetato de 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroet¡lo
(a) 3-(5-(1-acetox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
165 mg de 3-(7-bromo-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (a) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (2o ml). Se agregaron 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (8 mg. 0.2 equ¡valentes). tr¡et¡lam¡na (0.1 ml. 3 equivalentes) y cloruro de acet¡lo (0.1 ml. 4 equivalentes) a 0 °C y se ag¡taron durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Después de que se conf¡rmó un producto de reacc¡ón med¡ante TLC. se agregó soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o a 0 °C para detener la reacc¡ón y la fase orgán¡ca se extrajo con d¡clorometano. Un f¡ltrado se obtuvo secando la fase orgán¡ca extraída con sulfato de magnes¡o anh¡dro y f¡ltrándolos. El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 160 mg del res¡duo crudo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío del f¡ltrado.
(b) 3-(5-(1-acetox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 80 mg de 160 mg de 3-(5-(1-acetox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 141 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b).
(c) Acetato de 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroet¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 50 mg de 70 mg de 3-(5-(1-acetox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 141 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 142)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente act¡vo) (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (racém¡co)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 46 mg de 81 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo)
194 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 142 (a) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 95:5-80:20. veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 79 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón. 98 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 90:10. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 7.8 m¡n).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clof3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópticamente activo) El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 64 mg de 79 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2,2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 142 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). 98 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK ID (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm, long¡tud de columna: 25 cm). eluyente, hexano:alcohol de ¡soprop¡lo: d¡met¡lam¡na = 70:30:0,1, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C, t¡empo de retenc¡ón: 13 m¡n).
(Ejemplo 143)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópt¡camente act¡vo, enant¡ómero del Ejemplo 142)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo, enant¡ómero del Ejemplo 142 (b))
194 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 142 (a) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 95:5-80:20, veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 80 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de mayor t¡empo de retenc¡ón. 99,5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 90:10, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C, t¡empo de retenc¡ón: 8.9 m¡n). (b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 142)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 66 mg de 80 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 143 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). 99,4 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK ID (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0,46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo: d¡met¡lam¡na = 70:30:0,1, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C, t¡empo de retenc¡ón: 16 m¡n).
(Ejemplo 144)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 51 mg de 50 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 135 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que el producto no se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 38 mg de 51 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 144 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 145)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 51 mg de 50 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 136 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que el producto no se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va.
(b) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clof3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 30 mg de 51 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 145 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 146)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 23 mg de 41 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó tr¡fluorometanosulfonato de 2.2.2-tr¡fluoroet¡lo en lugar de yoduro de met¡lo.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 23 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 146 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 147)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16 mg de 36 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó éter 2-bromoet¡l etíl¡co en lugar de yoduro de met¡lo.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 16 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 147 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 148)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 137 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó yoduro de et¡lo en lugar de yoduro de met¡lo. (b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 30 mg de 3-(5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 148 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 149)
2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
60 mg de 3-(7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-tnfluoro-1-hidroxietN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 137 (b), (2-bromortoxi)-ferc-butildimetilsilano (930 pl, 36 equivalentes) e hidruro de sodio (57,0 mg, 19,8 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (1,2 ml) y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Después de que se confirmó un producto de reacción mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Un filtrado se obtuvo secando la fase orgánica extraída con sulfato de magnesio anhidro y filtrándolos. El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 116 mg del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) 2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 116 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-h¡droxietox¡)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 149 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 150)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de fercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 35 mg de 40 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 135 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que se usó yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 35 mg de 3-(5-(1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 150 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 151)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 23 mg de 50 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 135 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que se usó trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,5 mg de 23 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 151 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 152)
2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(5-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 42 mg de 60 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-h¡droxiet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 135 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que se usó bromoacetonitrilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)aceton¡tr¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9,3 mg de 21 mg de 3-(5-(1-cianometoxi)-2,2,2-trifluoroetil)-7 (tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 152 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 153)
2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(5-(1-c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 46 mg de 61 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 137 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó bromoacetonitrilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)aceton¡tr¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 23 mg de 3-(5-(1-cianometoxi)-(2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 153 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 154)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metoxietox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 40 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 135 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó éter 2-bromoetil etílico en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metoxietox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-(2-metoxietoxi)etil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 154 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 155)
1-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)propan-2-ol
(a) 3-(5-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 230 mg de 184 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 137 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó bromoacetonitrilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-oxopropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo
230 mg de 3-(5-(1-(cianometoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 155 (a) se disolvió en dietiléter (2.1 ml). luego se agregó solución 0.92 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (2.9 ml. 6.5 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a 0 °C durante 5 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1). luego se agregó ácido clorhídrico 1 M y luego se extrajo usando acetato de etilo. A continuación. la fase orgánica extraída se separó usando solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y así se obtuvieron 68 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1).
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡propox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo
27 mg de 3-(7-(tiazol-2-N)-5-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-oxopropoxi)etN)benzo[d]oxazol-2-N)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 155 (b) y borohidruro de sodio (3,6 mg, 2 equivalentes) se disolvieron en etanol (480 jl) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvo el compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
(d) 1-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroetox¡)propan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-hidrox¡propox¡)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 155 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 156)
1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo
13 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 136 (b) y peryodinano de Dess-Martin (42 mg, 4 equivalentes) se disolvieron en cloroformo (250 jl) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y tiosulfato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y así se obtuvieron 13 mg del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) 1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4,7 mg de 13 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-d¡hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 156 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 157)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 110 mg de 100 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 137 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 156 (a).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3,7 mg de 30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dih¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 157 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 158)
1^2 -í^^ :d^zab^^^^.1.Uh^3tan^^^7-(t^zo]-2-iJjben^3Íd^^azol-5-¡l):2,2^^rjfJ^roetan^.,l:djol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 89 mg de 84 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡etil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 135 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 156 (a).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1 dihidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 158 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 159)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1,1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo
53 mg del producto en bruto de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 157 (a) se disolvieron en tetrahidrofurano (3,4 ml), luego se agregaron solución 0,6 M de complejo de cloruro de lantano (III) y bis-cloruro de litio en tetrahidrofurano (0,59 ml, 3 equivalentes) y solución 0,92 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (0,32 ml, 3 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a 0 °C durante 3 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 38 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 28 mg de 38 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 159 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 160)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 54 mg de 59 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-d¡hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 158 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 159 (a).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5 mg de 53 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 160 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 161)
2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 56 mg de 72 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-d¡hidrox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 156 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 159 (a).
(b) 2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 26 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-h¡droxipropan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 161 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 162)
2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 30 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,9-diazabiddo[3.3.1]nonan-9-carboxNato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 161 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 19 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1.1.1-trifluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡dclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 162 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 163)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 19 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 250 mg de 200 mg de 7-bromo-2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 163 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 150 mg de 250 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 163 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 164)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 19 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 350 mg de 200 mg de 7-bromo-2-(9-(ferc-butoxicarbonil)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-3-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 164 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-dioxano.
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 150 mg de 350 mg de 2-(9-(ferc-butoxicarbonil)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 164 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 165)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 200 mg de 150 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 19 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo.
(b) 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-5-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 250 mg de 200 mg de tercterc7-bromo-2-(6-(tercbutox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 165 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-5-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 70 mg de 200 mg de 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 165 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 166)
2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6,1 mg de 26 mg de 2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 164 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 159 (a), excepto que se usaron 4 equ¡valentes de soluc¡ón 0,6 M de complejo de cloruro de lantano (III) y b¡s-cloruro de l¡t¡o en tetrah¡drofurano y 8 equ¡valentes de soluc¡ón 0,92 M de bromuro de met¡lmagnes¡o en tetrah¡drofurano.
(b) 2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 3,7 mg de 6,1 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 166 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 167)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1loctan-3-¡l)-5-(metox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol
(a) 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1loctan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
16 mg de 2-(8-(terc-butox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 163 (b) se d¡solv¡eron en tolueno (290 pl), luego se agregó soluc¡ón 1,0 M de complejo de h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o en tolueno (123 pl, 4,2 equ¡valentes) a -78 °C y luego se ag¡tó durante 2 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a f¡ltrac¡ón en Cel¡te®. Luego, la fase orgán¡ca extraída con acetato de et¡lo se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 13 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de TLC preparat¡va (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) 3-(5-(metox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1loctan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 23 mg de 35 mg de 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 167 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1loctan-3-¡l)-5-(metox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[dloxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 23 mg de 3-(5-(metoximetil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 167 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 168)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(morfol¡nometil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 141 mg de 267 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 167 (a).
(b) 3-(5-(morfol¡nomet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo 20 mg de 3-(5-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 168 (a) se disolvió en diclorometano (0.5 ml). luego se agregaron diisopropiletilamina (23.6 |jl. 3 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (10.5 jl. 3 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego. la solución que se hizo reaccionar se concentró y se disolvió en N.N-dimetilformamida (0.5 ml). luego se agregó morfolina (19.7 jl. 5 equivalentes). y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica extraída con acetato de etilo se secó en sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío. y así se obtuvieron 23 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente. cloroformo:metanol = 10:1).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(morfol¡nometil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 23 mg de 3-(5-(morfolinometil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 168 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 169)
1- (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-N.N-d¡met¡lmetanam¡na
(a) 3-(5-(d¡met¡lam¡no)met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 10 mg de 20 mg de 3-(5-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 168 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 168 (b). excepto que se usó una solución 2 M de dimetilamina (0.46 ml.
20 equivalentes) en metanol en lugar de morfolina.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)-N.N-d¡met¡lmetanam¡na
El compuesto diana se obtuvo en una cantidad de 7.5 mg de 10 mg de 3-(5-(dimetilamino)metil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 169(a) mediante el mismo método que en el Ejemplo 1(c).
(Ejemplo 170)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(trifluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)metanol
30 mg de 2-(3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 163(c) se disolvieron en tetrahidrofurano (330 jl). luego se agregó hidruro de aluminio y litio (10 mg. 4 equivalentes) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 10 min. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. cloroformo:metanol:agua de amoníaco = 3:1:0.1). se agregaron sulfato de sodio 10-hidrato. hexano. Celite® y sulfato de magnesio. y la mezcla se sometió a filtración en Celite®. Después de la concentración al vacío del filtrado. se obtuvieron 19 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente. cloroformo:metanol:agua de amoníaco = 3:1:0.1).
(Ejemplo 171)
2- (3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 172 mg de 200 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 163 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 165 mg de 215 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b).
(c) 3-(5-acet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 89 mg de 102 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometil)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (c).
(d) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
89 mg de 3-(5-acet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(trifluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (c) se disolvieron en tetrahidrofurano (1.1 ml). luego se agregó solución 0.6 M de complejo de cloruro de lantano (IIl) y bis-cloruro de litio en tetrahidrofurano (2.7 ml. 8 equivalentes) y solución 0.92 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (1.5 ml. 8 equivalentes) a -78 °C y luego se agitó a -78 °C durante 30 min. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1). luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego. la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 91 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1).
(e) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 15 mg del producto en bruto de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usaron 25 equivalentes de yoduro de metilo y 20 equivalentes hidruro de sodio.
(f) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 10 mg de 16 mg de 3-(5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 172)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 41 mg de 52 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 86 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d).
(b) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8.9 mg de 11 mg de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 172 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 173)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 43 mg de 50 mg de 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 87 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 171 (d).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26 mg de 43 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 173 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 174)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 29 mg de 29 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 173 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16 mg de 29 mg de 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 174 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 175)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 22 mg de 23 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 172 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15 mg de 23 mg de 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 175 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 176)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 166 mg de 228 mg de 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 165 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 167 mg de 166 mg de 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (b). excepto que el producto no se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce.
(c) 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 100 mg de 112 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (c).
(d) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 77 mg de 74 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176(c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 171 (d). excepto que la temperatura de la mezcla de reacc¡ón se aumentó de -78 °C hasta 0 °C después de la ag¡tac¡ón y se ag¡tó ad¡c¡onalmente durante 30 m¡n.
(e) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 29 mg de 29 mg del producto en bruto de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que el producto no se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va.
(f) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 29 mg de 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 177)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.2 mg de 16 mg de 3-(5-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 171 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 178)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 25 mg de 50 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 179)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 31 mg de 3-(5-acet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 171 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 180)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 25 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 176 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 181)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,0 mg de 12 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 182)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometil)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 28 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluoromet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 176 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 183)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol (a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
10 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (a), trifenilfosfina (10,5 mg, 2 equivalentes) y (bromodifluorometil)trimetilsilano (6,2 |jl, 2 equivalentes) se disolvieron en DMPU (100 jl) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hidróxido de potasio 1 M (0,40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la fase orgánica extraída con acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 6,4 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 2,9 mg de 6,4 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 183 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 184)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 16 mg de 15 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 171 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102(e), excepto que el producto no se purificó mediante TLC preparativa.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 16 mg de 3-(5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 184 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 185)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 22 mg de 21 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 176 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que el producto no se purificó mediante TLC preparativa.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 22 mg de 3-(5-(1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4 (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 185 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 186)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(8-(terterc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 129 mg de 120 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 y 3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-butilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 600 mg de 378 mg de 7-bromo-2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-4-(trifluorometil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 186 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 115 mg de 400 mg de 2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 186 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 187)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 110 mg de 120 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 2-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 170 mg de 110 mg de 7-bromo-2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-4-(trifluorometoxil)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 187 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1.4-dioxano y se usó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en lugar de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 75 mg de 170 mg de 2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 187 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 188)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de etilo
(a) 7-bromo-2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 170 mg de 120 mg de 7-bromo-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de ferc-butilo.
(b) 2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluoroiTietox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 180 mg de 170 mg de 7-bromo-2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 188 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 2 (b). excepto que se usó tolueno en lugar de 1,4-d¡oxano y se usó tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) en lugar de d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II).
(c) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 110 mg de 180 mg de 2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 188 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 189)
Ác¡do 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co
54 mg de 2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 186 (c) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (3,2 ml), etanol (3,2 ml) y agua dest¡lada (3,2 ml), luego se agregó h¡dróx¡do de l¡t¡o (9 mg, 2 equ¡valentes) y luego se ag¡tó a 80 °C durante 4 horas. Después de que la formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC, el pH del res¡duo obten¡do med¡ante concentrac¡ón al vacío de la mezcla de reacc¡ón se ajustó a 2 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do cítr¡co. Se formó una sustanc¡a sól¡da que se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar .40 mg del compuesto del título.
(Ejemplo 190)
Ác¡do 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 25 mg de 39 mg de 2-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 187 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 189.
(Ejemplo 191)
Ác¡do 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 40 mg de 62 mg de 2-(3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 188(c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 189.
(Ejemplo 192)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)(azet¡d¡n-1-¡l)metanona (a) 3-(5-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26 mg de 30 mg de ác¡do 2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carboxíl¡co obten¡do en el Ejemplo 189 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 94 (b), excepto que se usaron clorh¡drato de azet¡d¡na (21 mg, 4 equ¡valentes) y cloruro de 4-(4,6-d¡metox¡-1.3.5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-met¡lmorfol¡n¡o n-h¡drato (conten¡do 82,2 %, 74,7 mg, 4 equ¡valentes) en lugar de soluc¡ón 2 M de d¡met¡lam¡na en metanol
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)(azet¡d¡n-1-¡l)metanona El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 21 mg de 26 mg de 3-(5-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 192 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 193)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxam¡da
(a) 3-(5-((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8 d¡azabic¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 16 mg de ácido 2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorolTletox¡)benzo[d]oxazol-5-carboxíl¡co obtenido en el Ejemplo 189 mediante un método similar al del Ejemplo 94 (b), excepto que se usaron 2-(metilamino)etan-1-ol (9,6 pl, 4 equivalentes) y cloruro de 4-(4,6-d¡metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-met¡lmorfol¡n¡o n-hidrato (contenido 82,2 %, 40 mg, 4 equivalentes) en lugar de solución 2 M de dimetilamina en metanol
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clô 3.2.11octan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzô d1oxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 16 mg de 3-(5-((2-l^¡drox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 193 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 194)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clô 3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzô d1oxazol-5-¡l)(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)metanona
(a) 3-(5-(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 39 mg de 29 mg de ácido 2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carboxíl¡co obtenido en el Ejemplo 189 mediante un método similar al del Ejemplo 94 (b), excepto que se usaron 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol clorhidrato (38 mg, 4 equivalentes) y cloruro de 4-(4,6-d¡metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-4-met¡lmorfol¡n¡o n-hidrato (contenido 82,2 %, 71 mg, 4 equivalentes) en lugar de solución 2 M de dimetilamina en metanol.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clô 3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzô d1oxazol-5-¡l)(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 39 mg de 3-(5-(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 194 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 195)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 49 mg de 50 mg de 2-(8-(tercbutox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 186 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d)
(b) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 49 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 195 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 196)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 26 mg de 49 mg de 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]l êptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 187 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d), excepto que el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 26 mg de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 196 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 197)
2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 59 mg de 86 mg de 2-(9-(terc-butoxicarbonil)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 188 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d). excepto que el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
(b) 2-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 26 mg de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 197 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 198)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 30 mg de producto en bruto de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 195 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 18 mg de 3-(5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 198 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 199)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 38 mg de 71 mg de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 196 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg de 38 mg de 3-(5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 199 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 200)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 23 mg de 32 mg de 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 197(a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-3-il)-5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13 mg de 23 mg de 3-(5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 200 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 201)
(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)metanol
(a) 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
21 mg de obtenido en el Ejemplo 186(b) se disolvieron en tolueno (370 jl). luego se agregó solución 1.0 M (0.19 ml.
5 equivalentes) de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno a -78 °C y luego se agitó durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1). luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®. Luego. la fase orgánica extraída con acetato de etilo se lavó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y así se obtuvieron 20 mg del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6.3 mg de 15 mg de 3-(5-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 201 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 202)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo
20 mg de 3-(5-(hidroximetil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 201 (a) y peryodinano de Dess-Martin (31 mg. 2 equivalentes) se disolvieron en cloroformo (370 jl) y luego se agitó a 0 °C durante 3 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1). luego se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y luego se extrajo usando acetato de etilo. Luego. la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y así se obtuvieron 19 mg del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío del filtrado.
(b) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 20 mg de 19 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102(b). excepto que el producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
(c) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 20 mg del producto en bruto de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 203)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 56 mg de 111 mg de 2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 187 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzord1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clor3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 35 mg de 54 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 203 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b).
(c) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 26 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 203 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 204)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-1-ol
(a) 3-(5-(1-h¡drox¡prop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 10 mg de 20 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202(a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b). excepto que solución de bromuro de etilmagnesio 0.96 en tetrahidrofurano (397 pl. 10 equivalente) se usó en lugar de solución de bromuro de metilmagnesio 0.92 M en tetrahidrofurano.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8.4 mg de 10 mg de 3-(5-(1-hidroxipropil)-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 204 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 205)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2-met¡lpropan-1-ol (a) 3-(5-(1-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3.6 mg de 20 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b). excepto que se usó solución 0,74 M de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (0,31 ml. 5.9 equivalentes) en lugar de solución 0.92 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2-met¡lpropan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 2.0 mg de 3.6 mg de 3-(5-(1-hidroxi-2-metilpropil)-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 205 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 206)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 15 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 183 (a).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,9 mg de 15 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 206 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 207)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol (a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40 mg de 40 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-2-il)-4-(tnfluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 203 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 183 (a).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 40 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 207 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 208)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol (a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg de 27 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 207 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102(e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 19 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 208 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 209)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol (a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 29 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 206 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2.2-d¡fluoro-1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 24 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 209 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 210)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 45 mg de 57 mg de 3-(5-(1-hidroxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 202 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clof3.2.11octan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 36 mg de 45 mg de 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoroirietox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 210 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1( c).
(Ejemplo 211)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 31 mg de 30 mg del producto en bruto de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 203 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que el producto no se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 31 mg de 3-(5-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 211 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 212)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
(a) 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 100 mg de 108 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 203 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 19 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 212 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 213)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
(a) 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 70 mg de 88 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 202 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 15 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 213 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 214)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
23 mg de 3-(5-acetil-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 212 (a), (trifluorometil)trimetilsilano (40 pl, 6 equivalentes) y fluoruro de cesio (1,0 mg, 0,2 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (440 pl) y luego se agitó a 0 °C durante 6 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1), y se agregó ácido clorhídrico/alcohol de isopropilo 2 M y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó hidróxido de sodio 1 M a la mezcla de reacción y luego la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 14 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,2 mg de 14 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 214 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(c) 2-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)-4-(trifluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5,1 mg de 7,2 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 214 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 215)
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 33 mg de 38 mg de 3-(5-acetil-7-(tiazol-2-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 213(a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (d), excepto que se usaron 4 equivalentes de trifluorometiltrimetilsilano.
(b) 3-(7-(tiazol-2-il)-5-( 1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)_______ -3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 15 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 215 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(c) 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 15 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metox¡propan-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 215 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 216)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-((tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
21 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 212 (a), (trifluorometil)trimetilsilano (35 pl, 6 equivalentes) y fluoruro de cesio (1,2 mg, 0,2 equivalentes) se disolvieron en tetrahidrofurano (400 pl) y luego se agitó a 0 °C durante 3 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1) y se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 22 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.9 mg de 22 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-((tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 216 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 217)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 13 mg de 18 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 215 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 218)
(E)-1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona_________O-met¡lox¡ma y
(Z)-1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona O-met¡lox¡ma (a) (E)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo y (Z)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
17 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 213 (a) se d¡solv¡ó en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.2 ml). luego se agregaron carbonato de potas¡o (26 mg. 6 equ¡valentes) y clorh¡drato de O-met¡lh¡drox¡lam¡na (8 mg. 3 equ¡valentes) a temperatura amb¡ente y luego se ag¡tó durante la noche. Después de agregar clorh¡drato de O-met¡lh¡drox¡lam¡na (4 mg. 1.5 equ¡valentes) y N.N-d¡met¡lformam¡da (0.2 ml) y ag¡tar a 60 °C durante 5 horas. la formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1) y luego se f¡ltró. Luego. 8.2 mg del compuesto del título se obtuv¡eron med¡ante pur¡f¡cac¡ón del f¡ltrado a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente. hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) (E)-1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona O-met¡lox¡ma y
(Z)-1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona O-met¡lox¡ma El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 8.0 mg de 5.8 mg de (E)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo y (Z)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 218 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 219)
(E)-1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona________O-met¡lox¡ma y
(Z)-1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona________ O-met¡lox¡ma
(a) (E)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo y
(Z)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 15 mg de 3-(5-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 212 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 218 (a).
(b) (E)-1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona O-met¡lox¡ma y
(Z)-1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ona________ O-metiloxima
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.7 mg de 10 mg de (E)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo y (Z)-3-(5-(1-(metox¡¡m¡no)et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 219 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 220)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1-(etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 26 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó yoduro de et¡lo en lugar de yoduro de met¡lo. (b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 24 mg de 35 mg de 3-(4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 220 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 221)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 51 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó tr¡fluorometanosulfonato de 2.2.2-tr¡fluoroet¡lo en lugar de yoduro de met¡lo.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 14 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 221 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 222)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 48 mg de 51 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 30 mg de 48 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 222 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1( c).
(Ejemplo 223)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6 carboxilato de tere-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 58 mg de 60 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que 36 equivalentes de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo se usaron en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2.2.2-trifluoroetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 35 mg de 58 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-(2.2.2-trifluoroetoxi)etil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 223 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 224)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 50 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102( e). excepto que se usaron 36 equivalentes de yoduro de etilo y 19.8 equivalentes de hidruro de sodio en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1-etox¡-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 24 mg de 3-(4-(1-etoxi-2.2.2-trifluoroetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 224 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 225)
2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 105 mg de 60 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 118 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 149 (a).
(b) 2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4.2 mg de 105 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-(2-hidroxietoxi)etil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 225 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 226)
2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(4-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 54 mg de 60 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de fere-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó bromoacetonitrilo en lugar de yoduro de metilo.
(b) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetoxi)aceton¡tr¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 26 mg de 3-(4-(1-(cianometoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 226 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 227)
2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 19 mg de 60 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 120 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 149 (a).
(b) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)etan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 1.6 mg de 19 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 227 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 228)
2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)aceton¡tr¡lo
(a) 3-(4-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 55 mg de 61 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡droxet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usó bromoaceton¡tr¡lo en lugar de yoduro de met¡lo.
(b) 2-(1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)aceton¡tr¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 27 mg de 3-(4-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 228 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 229)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 30 mg de 50 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 120 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que éter 2-bromoet¡l etíl¡co se usó en lugar de yoduro de met¡lo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19 mg de 30 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡etox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 229 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 230)
4-(1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(4-1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-(7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
30 mg de 3-(4-(1-(c¡anometox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 228 (a). az¡da de sod¡o (11 mg. 3 equ¡valentes) y cloruro de amon¡o (8.8 mg. 3 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en N.N-d¡met¡lformam¡da (0.68 ml) y luego se ag¡tó usando un reactor de m¡croondas (fabr¡cado por B¡otage. cond¡c¡ones: 100 °C. 4 horas). La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente. cloroformo:metanol:soluc¡ón acuosa de amon¡aco = 4:1:0.1) y luego se agregó agua dest¡lada y luego la fase orgán¡ca se extrajo con acetato de et¡lo. A cont¡nuac¡ón. la fase orgán¡ca extraída se separó usando soluc¡ón acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 29 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:solución acuosa de amonio = 4:1:0,1). (b) 4-(1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 29 mg de 3-(4-1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-(7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 230 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 231)
4-(1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2-(3.6-d¡azab¡ciclo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(4-(1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 55 mg de 61 mg de 3-(4-(1-(cianometoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 226 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 230 (a).
(b) 4-(1-((1H-tetrazol-5-¡l)metox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 55 mg de 6.4 mg de 3-(4-(1-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 231 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 232)
1-((1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetoxi)met¡l)c¡clopropan-1-ol (a) 3-(4-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
250 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 120 (b). cloruro de tetrabutilamonio (13.9 mg. 0.1 equivalentes). solución acuosa de hidróxido de sodio al 35 % y bromoacetato de terc-butilo (10 pl. 1.5 equivalentes) se disolvieron en diclorometano (2.0 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC. luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 319 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)metoxi)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
10 mg de 3-(4-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 232 (a) se disolvieron en tetrahidrofurano (160 pl). luego se agregaron isopropóxido de titanio (9.7 pl. 2 equivalentes) y solución de bromuro de etilmagnesio 0.97 M en tetrahidrofurano (102 pl. 6 equivalente) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y luego la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 1.6 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (eluyente. hexano:acetato de etilo = 1:1).
(c) 1-((1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)met¡l)c¡clopropan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 2.6 mg de 2.0 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)etil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 232 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 233)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-trifluoroetan-1.1-d¡ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoroacet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 10 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 118 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroetan-1.1-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.7 mg de 10 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2.2-tr¡fluoroacet¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 233 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 234)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-bromo-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 574 mg de 500 mg de 1-(7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetan-1-ol obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 21 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 493 mg de 574 mg de 3-(7-bromo-4-(2,2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 234 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 26 mg de 25 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 234 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 156 (a).
(d) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
26 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡h¡drox¡et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 234 (c) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (0.5 ml). luego se agregó soluc¡ón 0.92 M de bromuro de met¡lmagnes¡o en tetrah¡drofurano (0,54 ml. 10 equ¡valentes) a 0 °C y se ag¡tó durante 1 hora y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡n. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC (eluyente, hexano:acetato de et¡lo = 1:1). luego se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y luego la fase orgán¡ca se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 14 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (am¡no-síl¡ce, hexano:acetato de et¡lo = 1:4).
(e) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 4.3 mg de 14 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1,1,1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 234 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 235)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-metox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 14 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1,1,1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 234 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7.2 mg de 11 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-metox¡propan-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 235 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 236)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4.2 mg de 41 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoroacetil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 233 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b).
(b) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5.2 mg de 10 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 236 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 237)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de metilo
(a) 7-bromo-2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 268 mg de 200 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 22 y 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 2-(8-(terc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de metilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 82 mg de 221 mg de 7-bromo-2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 237 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de metilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 19 mg de 2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 237 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 238)
Ácido 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxíl¡co
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6.8 mg de 12 mg de m2-(3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 237 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (a).
(Ejemplo 239)
1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-il)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ol
(a) 7-bromo-2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-il)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de metilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 566 mg de 500 mg de 7-bromo-2-mercaptobenzo[d1oxazol-4-carboxilato de metilo obtenida en el Ejemplo de referencia 22 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.9-diazabiciclo[3.3.11nonan-9-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo.
(b) 2-(9-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 312 mg de 566 mg de 7-bromo-2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo. como un producto en bruto. de 250 mg de 2-(9-(terc-butox¡carbon¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 201 (a).
(d) 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 120 mg de 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.9- d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 202 (a).
(e) 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 68 mg de 0 mg de 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.9- d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (b).
(f) 1-(2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-4-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10 mg de 14 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 240)
1- (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-4-¡l)etan-1-ol
(a) 7-bromo-2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)benzo[dloxazol-4-carbox¡lato de met¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 501 mg de 500 mg de m7-bromo-2-mercaptobenzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo de referenc¡a 22 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (a), excepto que se usó en 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo lugar de 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo.
(b) 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-4-carbox¡lato de met¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 298 mg de 508 mg de 7-bromo-2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 168 mg de 280 mg de 2-(6-( tercbutox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 201 (a), excepto que d¡clorometano se usó en lugar de tolueno.
(d) 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 163 mg de 168 mg del producto en bruto de 3-(4-(h¡drox¡met¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 202 (a).
(e) 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[dloxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 117 mg de 175 mg de 3-(4-form¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2- ¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (b).
(f) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.8 mg de 13 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 241)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 18 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 22 mg de 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 241 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 242)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg de 18 mg del producto en bruto de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 124 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 18 mg de 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 242 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 243)
2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 13 mg de 14 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 239 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l)-4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 8.7 mg de 13 mg de 3-(4-(1-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.9-d¡azab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 243 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 244)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ona
(a) 3-(4-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 71 mg de 105 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 240 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4,0 mg de 13 mg de 3-(4-acetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 244 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 245)
1- (2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ona
(a) 3-(4-acet¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 64 mg de 72 mg del producto en bruto de 3-(4-(1-hidroxietil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 124 mediante un método similar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-¡l)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4.2 mg de 14 mg de 3-(4-acetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 245 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 246)
2- (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 37 mg de 67 mg de 3-(4-acetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 244 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4.0 mg de 13 mg de 3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 246 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 247)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-¡l)propan-2-ol
(a) 3-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 27 mg de 51 mg de 3-(4-acetil-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 245 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 171 (d).
(b) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-4-¡l)propan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3.3 mg de 10 mg de 3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 247 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 248)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 2.9 g de 2.3 g de 4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 23 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a). excepto que se usó 3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo.
(b) 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 2,5 g de 2,9 g de 3-(4-(benciloxil)-7-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (b).
(c) 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
1,5 g de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248(b) se disolvieron en tetrahidrofurano (60 ml), luego se agregó 20 % de hidróxido de paladio / carbón (contenido de agua: 50 %, 2,5 g) en atmósfera de argón y luego se llenó con hidrógeno y se agitó a 50 °C durante 4,5 horas. Después de la filtración en Celite® de la solución de reacción, 1,0 g del compuesto del título mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío del filtrado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo- cloroformo:metanol = 94:6).
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
1,0 g de 3-(4-h¡drox¡-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) se disolvió en acetonitrilo (24 ml), luego se agregaron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,6 ml, 10 equivalentes) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (3,1 ml, 10 equivalente) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó solución saturada de cloruro de amonio para detener la reacción y luego la fase orgánica se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvo 1,0 g del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-hexano:acetato de etilo = 5:5).
(e) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡)-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
92 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-difluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (d) se disolvió en tetrahidrofurano (1,7 ml), luego se agregó solución de bromuro de metilmagnesio 0,95 M en tetrahidrofurano (0,85 ml, 5 equivalentes) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó solución saturada acuosa de cloruro de amonio para detener la reacción y luego la fase orgánica se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 82 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-hexano:acetato de etilo-acetato de etilo).
(f) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 39 mg de 58 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi)-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 249)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
21 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-difluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (d) se disolvieron en tetrahidrofurano (390 jl) y metanol (390 |jl), luego se agregó borohidruro de sodio (18 mg, 12 equivalentes) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 4 horas. Se agregó solución saturada de cloruro de amonio para detener la reacción y luego la fase orgánica se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 15 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (hexano:acetato de etilo = 1:2).
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 15 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 249 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 250)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (racémico) (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
200 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) y N.O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na clorh¡drato (11o mg. 3 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (3.7 ml). luego se goteó soluc¡ón 2 M de bromuro de ¡soprop¡lmagnes¡o en tetrah¡drofurano (1.1 ml. 6 equ¡valentes) a 0 °C durante 40 m¡n y luego se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡n. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o para detener la reacc¡ón. que se extrajo 2 veces con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío así se obtuv¡eron 210 mg del compuesto del título como un producto en bruto.
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
210 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 250 (a) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (3.8 ml). luego se agregó soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0.95 M en tetrah¡drofurano (0.81 ml. 2 equ¡valentes) a 0 °C y luego se ag¡tó durante 30 m¡n. Se agregó soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o para detener la reacc¡ón que se extrajo 2 veces con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 200 mg del compuesto del título como un producto en bruto.
(c) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (racém¡co)
195 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 250 (b) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (3.7 ml) y metanol (3.7 ml). luego se agregó boroh¡druro de sod¡o (113 ml. 8 equ¡valentes) a 0 °C y luego se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o para detener la reacc¡ón que se extrajo 2 veces con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. Se añad¡ó acetato de et¡lo (1 ml) al res¡duo y el prec¡p¡tado formado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para dar 150 mg del compuesto del título.
(d) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (racém¡co) El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 31 mg de 41 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 250 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 251)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente act¡vo)
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo)
1.4 g de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 250 (c) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va múlt¡ple (YMC; LC-forte/R columna: DAICEL CHIRALPAK IC (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 70:30. veloc¡dad de flujo:19.8 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 687 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón. 99.9 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IC (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 70:30. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 9.84 m¡n).
(b) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 474 mg de 687 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-(h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 251 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). 99.9 % de ee. Cond¡c¡ones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 |jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo: dimetilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 16,8 min).
(Ejemplo 252)
1- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoropropan-2-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 251)
(a) 3-(4-(1,1-difluoro-2-(hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 251 (a))
1,4 g de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 250 (c) se purificaron mediante HPLC preparativa múltiple (YMC, LC-forte/R, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 70:30, velocidad de flujo: 19,8 ml/min, detección: UV 254 nm), y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 688 mg concentrando fracciones con los picos de mayor tiempo de retención. 99,0 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 70:30, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 12,3min).
(b) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 251)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 447 mg de 627 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-(hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 251 (a)) obtenido en el Ejemplo 252 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
99,0% de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IC (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo: dimetilamina = 70:30:0,1, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 14,6min).
(Ejemplo 253)
Ácido 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)acét¡co
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 30 mg de 3-(4-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2,2,2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 232 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: Sepax GP-C18 (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 2,12 cm, longitud de columna: 10 cm), eluyente, ácido fórmico al 0,1 % en agua:ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo= 90:10-10:90, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 21 mg mediante liofilización del producto purificado.
(Ejemplo 254)
2- (3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5,5 mg de 20,0 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e), excepto que tetrahidro-2H-piran-4-il trifluorometanosulfonato (0,10 mg, 9,1 equivalentes) se usó en lugar de yoduro de metilo.
(Ejemplo 255)
1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 33 mg de 40 mg de 3-(4-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2,2,2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 232 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(b) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,9 mg de 33 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)etil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 255( a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (C).
(Ejemplo 256)
2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroetox¡)acetam¡da
(a) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)acetato de metilo A 44 mg de 3-(4-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 232 (a) se le agregó ácido clorhídrico metanólico 2 M (2.0 ml) y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. La formación del producto se confirmó mediante TLC. El residuo obtenido por concentración al vacío de la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo. luego se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. seguido de filtración y concentración al vacío del filtrado. obteniendo así el compuesto del título como un producto en bruto.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-oxoetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16.8 mg del producto en bruto de 2-(1-(2-(3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-trifluoroetoxi)acetato de metilo obtenido en el Ejemplo 256(a) mediante un método similar al del Ejemplo 85 (a). excepto que dicarbonato de di-ferc-butilo se usó en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico.
(c) Ácido 2-(1-(2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-trifluoroetox¡)acético
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 16.8 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-oxoetoxi)etil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 256 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 94 (a).
(d) 3-(4-(1-(2-am¡no-2-oxoetox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11.5 mg. 2 equivalentes). 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (8.1 mg. 2 equivalentes). N.N-dimetilformamida (0.5 ml) y solución 7 M (71 pl. 17 equivalentes) de amoniaco en metanol se agregaron a ácido 2-(1-(2-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-4-il)-2.2.2-trifluoroetoxi)acético obtenido en el Ejemplo 256(c) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se le agregó solución 7 M (100 pl. 33 equivalentes) de amoniaco en metanol otra vez y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC. y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. Luego. la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 10.7 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice-amino (hexano-acetato de etilo-metanol: acetato de etilo = 1:4).
(e) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)acetam¡da 8.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 10.7 mg de 3-(4-(1-(2-amino-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 256 (d). mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 257)
1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-trifluoroetox¡)-1.1-d¡fluoro-2-metilpropan-2-ol
(a) 3-(4-(1-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazabic¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
100 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 12 0(b) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (1.0 ml). se agregaron 7-metil-1.5.7-triazaciclo[4.4.01dec-5-eno (143 pl. 5 equivalentes) y 2-bromo-2.2-difluoroacetato de etilo (51 pl. 2 equivalentes) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se le agregó 7-metil-1.5.7-triazaciclo[4.4.01dec-5-eno (143 pl. 5 equivalentes) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (102 pl. 4 equivalentes) otra vez y luego se agitó a 50 °C durante 1 hora más. Se agregaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 19 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (acetato de etilo: cloroformo = 1:6).
(b) 3-(4-(1-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
16,4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 23 mg de 3-(4-(1-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 257 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(c) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-1,1-d¡fluoro-2-metilpropan-2-ol
11,2 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 16,4 mg de 3-(4-(1-(1.1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,2,2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 257 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 258)
2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (a) 3-(4-(1-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo
6.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 10 mg de 3-(4-(1-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 257 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(b) 2-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-o]
16.9 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 24 mg de 3-(4-(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-2,2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 258 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 259)
(2R)-1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)propan-2-ol
(a) 3-(4-((R)-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
26 mg de 3-(4-h¡droxi-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248(c) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (0.6 ml). luego se agregaron 7-metil-1,5,7-triazaciclo[4.4.0]dec-5-eno (9.1 pl. 1 equivalente) y óxido de (R)-propileno (17,6 pl. 4 equivalentes) y luego se agitó usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage, condiciones: 150°C, 2 horas). Se agregaron agua destilada. solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Luego. la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 22 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de TLC preparativa (metanol: cloroformo = 8:92).
(b) (2R)-1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)propan-2-ol (ópticamente activo) 13,4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 22 mg de 3-(4-((R)-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 259 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 260)
(2S)-1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)propan-2-ol
(a) 3-(4-((S)-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tercbutilo
21 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 25 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 259 (a), excepto que óxido de (S)-propileno se usó en lugar de óxido de (R)-propileno.
(b) (2S)-1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)propan-2-ol
11,6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 21 mg de 3-(4-((S)-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 260 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 261)
1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroetox¡)propan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-oxoetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
31 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 97 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-h¡droxietox¡)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 227 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (c).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡propox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
9,6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 31 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-oxoetoxi)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 261 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (b).
(c) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)propan-2-ol 5,1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 9,6 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-(2-hidrox¡propox¡)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 261 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 262)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
9,3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 20,0 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3.8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó tetrahidro-2H-piran-3-il 4-metibencensulfonato (3 equivalentes) en lugar de bromuro de bencilo y se agitó a 90 °C durante 5 horas usando 3,5 equivalentes de carbonato de cesio. (b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
I , 0 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 9,3 mg de 3-(4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 262 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 263)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo I I , 8 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 20,0 mg de 3-(4-hidrox¡-7,-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 262( a), excepto que se usó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (47,4 mg, 5 equivalentes) en lugar de tetrahidro-2H-piran-3-il 4-metibencensulfonato.
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
8,6 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 11,8 mg de 3-(4-(difluorometoxi)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 263 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 264)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(2-metox¡-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
21.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 20.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 2-bromoacetato de metilo en lugar de 4-metibencensulfonato de tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
(b) 3-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
16.1 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 21.5 mg de 3-(4-(2-metoxi-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 264 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol
12.0 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 16.1 mg de 3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 264 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 265)
1- (1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetoxi)-1.1-d¡fluoropropan-2-o]
(a) 3-(4-(1-(1.1-d¡fluoro-2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-2.2.2-tr¡fluoroetil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazabic¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
7.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 30 mg de 3-(4-(1-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 257 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (a).
(b) 3-(4-(1-(1.1-difluoro-2-oxopropoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 7.4 mg de 3-(4-(1-(1.1-difluoro-2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 265 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (b).
(c) 3-(4-(1-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
6.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir del producto en bruto de 3-(4-(1-(1.1-difluoro-2-oxopropoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 265 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(d) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetoxi)-1.1-d¡fluoropropan-2- ol
3.4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 6.5 mg de 3-(4-(1-(1.1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-2.2.2-trifluoroetil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 265(c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 266)
3- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)c¡clobutan-1-carbon¡tr¡lo
(a) 3-(4-(3-c¡anoc¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
33 mg del compuesto del título se obtuv¡eron, como un producto en bruto. de 20 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 23 (a). excepto que 3-c¡anoc¡clobut¡l 4-met¡bencensulfonato se usó en lugar de bromuro de benc¡lo y se ag¡tó a 60 °C.
(b) 3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)c¡clobutan-1-carbon¡tr¡lo
7.4 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 15 mg de 3-(4-(3-c¡anoc¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 266 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 267)
2-(3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)propan-2-ol
(a) 3-(4-(3-(etox¡carbon¡l)c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
52 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 45 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 23 (a). excepto que se usó 3-(tos¡lox¡)c¡clobutan-1-carbox¡lato en lugar de bromuro de benc¡lo y se ag¡tó a 60 °C.
(b) 3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como producto en bruto de 52 mg de 3-(4-(3-(etox¡carbon¡l)c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 267 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 2-(3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)c¡clobut¡l)propan-2-ol
7.2 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 267 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 268)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-1-ol
(a) 3-(4-(1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
1.0 g de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (2.4 ml). luego se agregaron carbonato de potas¡o (66 mg.
2 equivalentes) y 2-bromo-2-met¡lpropanoato de et¡lo (71 pl. 2 equivalentes) y luego se ag¡tó a 80 °C durante 17 horas. La formac¡ón del producto se conf¡rmó med¡ante TLC. luego se agregó b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado para detener la reacc¡ón. que se extrajo 3 veces con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 109 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de TLC preparat¡va (hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) 3-(4-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
16 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20 mg de 3-(4-(1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 268 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 250 (c). excepto que se usaron 31 equivalentes de boroh¡druro de sod¡o.
(c) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-1-ol
11 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 16 mg de 3-(4-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 268 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 269)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)ciclopropan-1-ol
(a) 3-(5-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
13,4 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 55 mg de 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(trifluoromox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 187 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 232( b). excepto que se usaron solución de bromuro de metilmagnesio 0.98 M en tetrahidrofurano (4 equivalentes) y solución 0.97 M de bromuro de etilmagnesio en lugar de solución de bromuro de etilmagnesio 0.97 M en tetrahidrofurano (6 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min.
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-¡l)c¡clopropan-1-ol 6.5 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 13 mg de 3-(5-(1-hidroxiciclopropil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 269 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 270)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol_____ (ópticamente activo)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo)
72 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 234 (d) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 2 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 95:5-80:20. velocidad de flujo: 15 ml/min. detección: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 28 mg concentrando fracciones con los picos de menor tiempo de retención. 99.9% de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 0.46 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10. velocidad de flujo: 1 ml/min. detección: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. tiempo de retención: 12.7min). (b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 28 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 270 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 271)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol_____ (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 270)
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(1.1.1-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 270 (a))
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 31 mg concentrando fracciones con los picos de mayor tiempo de retención obtenido en el Ejemplo 270 (a). 99.0% de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 pm. diámetro de columna: 0.46 cm. longitud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de isopropilo = 90:10. velocidad de flujo: 1 ml/min. detección: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. tiempo de retención: 16.8 min).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 270)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg de 31 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzo[d1oxazol-2-il-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo. enantiómero del Ejemplo 270 (a)) obtenido en el Ejemplo 271 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 272)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol (ópticamente activo)
(a) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo)
84.9 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 203 (b) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm). y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 32.7 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón.
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol (ópt¡camente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19.3 mg de 32.7 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 27 2(a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). >99.5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo:d¡et¡lam¡na = 70:30:0.1. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 11.6 m¡n).
(Ejemplo 273)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 272)
(a) 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 272(a))
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 35.4 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de mayor t¡empo de retenc¡ón obten¡do en el Ejemplo 272(a).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)etan-1-ol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 272)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19.7 mg de 35.4 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 272 (a)) obten¡do en el Ejemplo 273 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
89.7 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo:d¡et¡lam¡na = 70:30:0.1. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 15.4m¡n). (Ejemplo 274)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)c¡clopropan-1-ol
(a) 3-(5-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
10.6 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 57 mg de 2-(8-(terc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 186 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 232 (b). excepto que se usaron soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0.98 M en tetrah¡drofurano (4 equ¡valentes) y soluc¡ón de bromuro de et¡lmagnes¡o 0.97 M en tetrah¡drofurano (6 equ¡valentes) en lugar de soluc¡ón de bromuro de et¡lmagnes¡o 0.97 M en tetrah¡drofurano (6 equ¡valentes) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora.
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)c¡clopropan-1-ol 10.8 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 10 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 274 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 275)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoroiTietox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópticamente act¡vo)
21 mg de 3-(5-(2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 206 (a) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 10 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 90:5-70:30. veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm). y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.9 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón. >99.5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 5.8 m¡n).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópt¡camente act¡vo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.3 mg de 8.0 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 275 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 276)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enant¡ómero del Ejemplo 275)
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 275 (a))
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 10.9 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de mayor t¡empo de retenc¡ón obten¡do en el Ejemplo 275(a). >99.5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 11.6 m¡n).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enant¡ómero del Ejemplo 275)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.7 mg de 9.5 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 275 (a)) obten¡do en el Ejemplo 276 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). (Ejemplo 277)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
3.5 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 3-bromo-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol en lugar de 4-met¡bencensulfonato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lo.
(b) 3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-ol
2.8 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 3.5 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 277 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 278)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 12.0 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 2-bromo-2.2-d¡fluoroacetato de et¡lo en lugar de 4-met¡bencensulfonato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
9.1 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 12.0 mg de 3-(4-(d¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 278 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 279)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(2-metox¡-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
20.4 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248(c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 2-bromoacetato de met¡lo en lugar de 4-met¡bencensulfonato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lo.
(b) 3-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
20.0 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20.4 mg de 3-(4-(2-metox¡-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 279 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol
15.3 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 20.0 mg de 3-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 279 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 280)
3-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2.3-d¡met¡lbutan-2-ol (a) 3-(4-(1-((1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)ox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
33 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 40 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 120 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 271 (a). excepto que se usaron 9 equ¡valentes de carbonato de potas¡o y 9 equivalentes de 2-bromo-2-met¡lpropanoato de et¡lo.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((3-h¡drox¡-2.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)ox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
15 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 33 mg de 3-(4-(1-((1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡l)ox¡)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 280 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 3-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2.3-d¡met¡lbutan-2-ol
11 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 15 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((3-h¡drox¡-2.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)ox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 280 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 281)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
25 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 42 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 255 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol 16 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 25 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 281 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 282)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-metox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-metox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
30 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 36 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 232 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-metox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol
12 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 30 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-metox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 282 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 283)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(1-metox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
10.8 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 15 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 269 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e). excepto que se usaron 6 equivalentes de h¡druro de sod¡o.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(1-metox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol 8.6 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 10.8 mg de 3-(5-(1-metox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 283 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 284)
1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
10.8 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 15 mg de 3-(5-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 269 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 8 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-metox¡-2-oxoetox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6 carboxilato de terc-butilo
136 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 182 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 284 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 73 (a), excepto que se usó bromoacetato de metilo en lugar de bromoacetonitrilo y se agitó a 50 °C.
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
46 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 67 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(2,2.2-trifluoro-1-(2-metoxi-2-oxoetoxi)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 284 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(d) 1-(1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)-2-met¡lpropan-2-ol 33 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 45 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-trifluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metilpropox¡)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 284 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 285)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)c¡clobutan-1-ol
(a) 3-(4-(3-benc¡lox¡)c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
83 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 100 mg de 3-(4-hidroxi-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23(a), excepto que se usó 4-metibencensulfonato de 3-(benciloxi)ciclobutilo en lugar de bromuro de bencilo, y se agitó a 60 °C.
(b) 3-(4-(3-h¡drox¡c¡clobutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tercbutilo
24 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 83 mg de 3-(4-(3-benciloxi)ciclobutoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 285 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-((2-(3,6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)c¡clobutan-1-ol
11 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 24 mg de 3-(4-(3-hidroxiciclobutoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 285 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 286)
1-((1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)c¡clopropan-1-ol (a) 3-(7-(t¡azol-4-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)metox¡)et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
34 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 63 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metox¡-2-oxoetoxi)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 284 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 232 (b).
(b) l :í£1^2:(3^^ljazab^jc^[3.1.1^^Btan^^^7z(t^zolz4z¡Jjben^3[d^^azolz4: ¡l):2^^^rjí!u^:oetgx¡jmetjljc¡cloprgpan^ 1- ol
18 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 34 mg de 3-(7-(tiazol-4-il)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)metoxi)et¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 286 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 287)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol (a) 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clof3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo
250 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 275 mg de 7-bromo-2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-4-(tr¡fluoroiTiet¡l)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 187 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 8 (a).
(b) 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
120 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 97 mg de 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 287 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 126 (b).
(c) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
38 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 45 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 287 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 102 (e).
(d) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol 31 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 37 mg de 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 287 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 288)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
37 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 37 mg de 3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 287 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 289)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 50 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 60 mg de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248(a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 7 (a), excepto que se usaron tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0,2 equivalentes), 2-(tr¡but¡lestann¡l)p¡r¡d¡na (8,0 equ¡valentes) y un reactor de m¡croondas (de B¡otage, 120 °C, 2 horas).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
94 mg del compuesto del título se obtuv¡eron, como un producto en bruto, de 110 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 289 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
42 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 94 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 289 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡)-2-met¡lpropox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto de 42 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 289 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e), excepto que se usó soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0,95 M en tetrah¡drofurano (6 equivalentes).
(e) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzord1oxazol-4-il)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol 24 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r del producto en bruto de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 289 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 290)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 31 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 50 mg de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 9 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
26 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 30 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 290 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
14 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 26 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 290 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
9,9 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 14 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 290 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol 5,2 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 9,9 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 290 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1(c).
(Ejemplo 291)
2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
(a) 2-(8-(terc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo
553 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 564 mg de 7-bromo-2-(8-(ferc-butox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 186 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 8 (a).
(b) 3-(5-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
179 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 200 mg de 2-(8-(terc-butox¡carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 291 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol
64 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 79 mg de 3-(5-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 291 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 292)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzofd1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópticamente act¡vo)
101 mg de 3-(5-(2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoroiTietox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 207 (a) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm) y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 32 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón. 99.9 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 7.8 m¡n).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópt¡camente act¡vo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26 mg de 32 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 292 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 293)
1- (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enant¡ómero del Ejemplo 292)
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (enant¡ómero del Ejemplo 292 (a))
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 29 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de mayor t¡empo de retenc¡ón obten¡do en el Ejemplo 292 (a). 99.9 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0.46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:20. veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C. t¡empo de retenc¡ón: 20.4 m¡n).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enant¡ómero del Ejemplo 292)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 22 mg de 29 mg de 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 292 (a)) obten¡do en el Ejemplo 293 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c) .
(Ejemplo 294)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
59.4 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 50.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 4-met¡bencensulfonato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lo en lugar de 4-met¡bencensulfonato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
39.7 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 59.4 mg de 3-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 294 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 295)
4-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-4,4-d¡fluoro-2-met¡lbutan-2-ol
(a) 3-(4-(3-etox¡-1.1-d¡fluoro-3-oxopropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
41,3 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 50.0 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d). excepto que se usó 3-bromo-3,3-d¡fluoropropanoato de et¡lo en lugar de 2-bromo-2,2-d¡fluoroacetato de et¡lo.
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
14,4 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 41,3 mg de 3-(4-(3-etox¡-1,1-d¡fluoro-3-oxopropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 295 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(c) 4-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-4.4-d¡fluoro-2-met¡lbutan-2-ol 9.2 mg del compuesto del título se obtuv¡eron a part¡r de 14,4 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 295 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 296)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente act¡vo) (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo)
45 mg de 3-(4-(1,1 -d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo racém¡co obten¡do en el Ejemplo 126 (b) se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 20 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente, hexano:alcohol de ¡soprop¡lo = 80:5-50:50, veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm). y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de menor t¡empo de retenc¡ón. >99,5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0,46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:etanol = 80:20, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C, t¡empo de retenc¡ón: 8.2 m¡n).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1,1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15 mg de 19 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 296 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 297)
2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 296)
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 296 (a))
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18 mg concentrando fracc¡ones con los p¡cos de mayor t¡empo de retenc¡ón obten¡do en el Ejemplo 296(a). >99,5 % de ee. Cond¡c¡ones de anál¡s¡s: HPLC (HITACHI. columna: DAICEL CHIRALPAK IA (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 0,46 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:etanol = 80:20, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n, detecc¡ón: UV 254 nm. temperatura: 25 °C, t¡empo de retenc¡ón: 11,2m¡n).
(b) 2-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol (ópt¡camente act¡vo, enant¡ómero del Ejemplo 296)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 18 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7 (tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 296 (a)) obtenido en el Ejemplo 297 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). (Ejemplo 298)
2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
95 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 98 mg de 3-(5-hidroxipropan-2-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(tnfluorometox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 291 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-5-(2-metox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-4-il)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol 54 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 95 mg de 3-(5-(2-metoxipropan-2-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 298 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 299)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)c¡clopropan-1-ol
(a) 3-(5-(2-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
19 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 80 mg de 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 287 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 232 (b).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)c¡clopropan-1-ol 16 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 25 mg de 3-(5-(2-hidroxiciclopropil)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 299 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 300)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
(a) 3-(5-(h¡drox¡c¡met¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
152 mg del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, de 270 mg de 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 287 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 201 (a).
(b) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
114 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 151 mg del producto en bruto de 3-(5-(hidroxicimetil)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 300 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 202 (a).
(c) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
77 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 114 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 300 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 183(a).
(d) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo)
76 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 300 (c) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 |jm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 70:30, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm), y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 32 mg concentrando fracciones con los picos de menor tiempo de retención. 99,9 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano: alcohol de isopropilo = 70:30, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 5,9 min).
(e) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
23 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 32 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-4-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 300 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 301)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enantiómero del Ejemplo 300)
(a) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo (enantiómero del Ejemplo 300 (d))
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 31 mg concentrando fracciones con los picos de mayor tiempo de retención obtenido en el Ejemplo 300(c). 99,9% de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano: alcohol de isopropilo = 70:30, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 17,3min).
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (enantiómero del Ejemplo 300)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 23 mg de 31 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo (enantiómero del Ejemplo 300 (d)) obtenido en el Ejemplo 301 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 302)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11 octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1 oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan -1-ol (ópticamente activo)
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
241 mg del compuesto del título se obtuvieron, como un producto en bruto, de 350 mg de 2-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(trifluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-carbox¡lato de etilo obtenido en el Ejemplo 291 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (a).
(b) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
196 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 240 mg del producto en bruto de 3-(5-formil-7-(tiazol-4-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 302 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 183 (a), excepto que se usaron 4 equivalentes de trifenilfosfina y 4 equivalentes de (bromodifluorometil)trimetilsilano.
(c) 3-(5-(2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo (ópticamente activo)
103 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo racémico obtenido en el Ejemplo 302 (b) se purificaron mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 20 jm, diámetro de columna: 2 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano:alcohol de isopropilo = 80:5-70:30, velocidad de flujo: 15 ml/min, detección: UV 254 nm), y el compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 52 mg concentrando fracciones con los picos de menor tiempo de retención. >99,5 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 |jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano: alcohol de isopropilo = 80:20, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 5,9 min).
(d) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo)
27 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 52 mg de 3-(5-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)-7-(tiazol-4-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 302 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 303)
1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 302)
(a) 3-(5-form¡l-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de tercbutilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 302 (c))
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg concentrando fracciones con los picos de mayor tiempo de retención obtenido en el Ejemplo 302(c). >99,5 % de ee. Condiciones de análisis: HPLC (HITACHI, columna: DAICEL CHIRALPAK IA (diámetro de partícula: 5 jm, diámetro de columna: 0,46 cm, longitud de columna: 25 cm), eluyente, hexano: alcohol de isopropilo = 80:20, velocidad de flujo: 1 ml/min, detección: UV 254 nm, temperatura: 25 °C, tiempo de retención: 15,1min).
(b) 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 302)
25 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 50 mg de 3-(5-formil-7-(tiazol-4-il)-4-(tr¡fluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 302 (c)) obtenido en el Ejemplo 303(a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c). (Ejemplo 304)
1- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 100 mg de 3-(4-(benciloxil)-7-bromobenzo[d]oxazol-2- il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 5 (a), excepto que la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 15 horas.
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9,7 mg de 38 mg de 3-(4-(benciloxil)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 304 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(c) Ácido 2-((2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d1oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro acético
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 91 mg de 90 mg de 3-(4-hidroxi-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 304 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d), excepto que cloroformo- cloroformo:metanol: agua de amoniaco = 4:1:0,1 se usó como el eluyente de cromatografía en columna de gel de sílice.
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
69 mg de ácido 2-((2-(6-(ferc-butox¡carbonil)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro acético obtenido en el Ejemplo 304(c) se disolvieron en cloroformo/etanol=1:1 (2,8 ml), luego se agregó ácido trifluoroacético (320 jl, 30 equivalentes) en atmósfera de argón y luego se agitó a 60 °C durante 24 horas. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para detener la reacción y luego la fase orgánica se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 35 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9-1:1).
(e) 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9.0 mg de 35 mg de 3-(4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 304 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(f) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 4.1 mg de 9.0 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 304 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 305)
4-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)c¡clohexan-1-ol
(a) 3-(4-((4-oxoc¡clohex¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 35 mg de 41 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a). excepto que se usó 4-metibencensulfonato de 4-oxociclohexilo en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C.
(b) 3-(4-((4-h¡drox¡c¡clohex¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 22 mg de 41 mg de 3-(4-((4-oxociclohexil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 305 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 155 (c). excepto que se usó 1 equivalente de borohidruro de sodio.
(c) 4-((2-(3.6-diazabic¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)c¡clohexan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7.5 mg de 22 mg de 3-(4-((4-hidroxiciclohexil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 305 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 306)
1- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 209 mg de 200 mg de 3-(4-(benciloxil)-7-bromobenzo[d1oxazol-2- il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 6 (a). excepto que se usó 4-metil-2-(tributilestannil)tiazol en lugar de 2-(tributilestannil)furano. (b) 3-(4-h¡drox¡-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 107 mg de 209 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(metiltiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 306 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 98 mg de 107 mg de 3-(4-hidroxi-7-(4-metiltiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 306 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (b).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 75 mg de 98 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(4-metiltiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 306 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 34 mg de 75 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 306 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 307)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(7-bromo-4-((terterc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 590 mg de 1,0 g de 7-bromo-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)benzo[d1oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 24 mediante un método similar al del Ejemplo 3 (a).
(b) 3-(4-((terterc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 212 mg de 300 mg de 3-(7-bromo-4-((tertercbutildimetilsilil)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 8 (a).
(c) 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
212 mg de 3-(4-((terterc-butildimetilsilil)oxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (b) se disolvió en tetrahidrofurano (4,0 ml), luego se agregó solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,8 ml, 2 equivalentes) y luego se agitó a 0 °C durante 1 hora. La formación del producto se confirmó mediante TLC, luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción y luego la fase orgánica se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 145 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo:hexano: = 1:1).
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 107 mg de 145 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-4-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(e) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 34 mg de 54 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(f) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9,8 mg de 34 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 308)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(7-bromo-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)- 3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 884 mg de 1,0 g de 7-bromo-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)benzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 24 mediante un método similar al del Ejemplo 1 (a).
(b) 3-(4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 189 mg de 442 mg de 3-(7-bromo-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 8 (a).
(c) 3-(4-h¡droxi-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l) -3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 115 mg de 189 mg de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 307 (c).
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 111 mg de 115 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-il) -3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(e) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 36 mg de 56 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(f) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 36 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 309)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 29 mg de 54 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (a).
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-oxopropox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 29 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 309 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (b).
(c) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 16 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-oxopropoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 309 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(d) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,6 mg de 16 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7(tiazol-4-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 309 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 310)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoropropan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 29 mg de 54 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (a).
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-oxopropox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 29 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 310 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (b).
(c) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 21 mg de 39 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-oxopropoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 310 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(d) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 1,9 mg de 14 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropoxi)-7-(tiazol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 310 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 311)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 35 mg de 54 mg del producto en bruto de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 307 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 249 (a).
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 31 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 311 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 312)
2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 37 mg de 68 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-4-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 308 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 249 (a).
(b) 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-4-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 31 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 312 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 313)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-4.4.4-trifluoro-2-met¡lbutan-2-ol (a) 3-(4-((2-bromo-3-etox¡-1.1.1-tr¡fluoro-3-oxopropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 75.8 mg de 50.0 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d). excepto que se usó 2-bromo-2.3.3.3-tetrafluoropropanoato de etilo en lugar de 2-bromo-2.2-difluoroacetato de etilo.
(b) 3-(4-((3-etox¡-1.1.1-tr¡fluoro-3-oxopropan-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 39.4 mg de 75.8 mg de 3-(4-((2-bromo-3-etoxi-1.1.1-trifluoro-3-oxopropan-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 313 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c). excepto que se usó paladio al 10 %/carbono (50 mg).
(c) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((1.1.1-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 31.1 mg de 39.4 mg de 3-(4-((3-etoxi-1.1.1-trifluoro-3-oxopropan-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 313 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(d) 3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)-4.4.4-tr¡fluoro-2-met¡lbutan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 5.2 mg de 6.4 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((1.1.1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 313 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1( c).
(Ejemplo 314)
1.1-dióxido de 4-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (a) 3-(4-((1.1-d¡óx¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 65.5 mg de 50.0 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 4-metilbencensulfonato de 1.1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo en lugar de 4-metibencensulfonato de tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
(b) 1.1-dióxido de 4-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 52.5 mg de 65.5 mg de 3-(4-((1.1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 314 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 315)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 930 mg de 1.4 g de 3-(4-(benciloxil)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 7 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 650 mg de 900 mg de 3-(4(bencNoxi)-7-(pindm-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 315(a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c), excepto que se usó paladio al 10 %/carbono en lugar de hidróxido de paladio al 20 %/carbono (contenido de agua: 50 %), se usaron etanol y acetato de etilo en lugar de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente.
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 350 mg de 680 mg de 3-(4-hidroxi-7-(piridin-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo crudo obtenido en el Ejemplo 315 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 180 mg de 300 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 315 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 155 (c), excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente.
(e) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 180 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 315 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c), excepto que se usó diclorometano en lugar de cloroformo. (Ejemplo 316)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3,0 g de 2,0 g de 4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d]oxazol-2-tiol obtenido en el Ejemplo de referencia 23 mediante un método similar al del Ejemplo 316 (a).
(b) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40 mg de 101 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 5 (a).
(c) 3-(4-h¡drox¡-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 31 mg de 40 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(1H-pirazol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 34 mg de 31 mg de 3-(4-hidroxi-7-(1H-pirazol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(e) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16 mg de 34 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(f) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡do[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9,9 mg de 16 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 317)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 82 mg de 101 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-bromobenzo[d]oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 316 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 7 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 51 mg de 82 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 317 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 42 mg de 51 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 317 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 37 mg de 42 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 317 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 22 mg de 37 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 317 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 318)
1- ((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 101 mg de 100 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-bromobenzo[d1oxazol-2- ¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 316 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 306 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 69 mg de 101 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 318 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 66 mg de 69 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 318 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 66 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 318 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.7 mg de 14 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4-met¡lt¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 318 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 319)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 30 mg med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 10 (b). excepto que se usó ác¡do (5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co en lugar de 3-(5-cloro-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo. se usó carbonato de ces¡o en lugar de carbonato de potas¡o. se usaron 50 mg de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (a) en lugar de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na y se ag¡tó la mezcla en N.N-d¡met¡lformam¡da.
(b) 3-(7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 310 mg de 360 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 319 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 315 (b).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 170 mg de 260 mg de 3-(7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 319 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 110 mg de 170 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 319 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 155 (c). excepto que la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente.
(e) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 60 mg de 110 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 319 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 320)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 1.3 g de 2.0 g de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 15 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 250 mg de 900 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 320 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 315 (b).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 1,0 g de 1,4 g de 3-(4-hidroxi-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d1oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 320 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 250 mg de 350 mg de 3-(4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡dclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 320 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 155 (c). excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente.
(e) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 130 mg de 250 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 320 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 321)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 98 mg de 150 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 9 (a).
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 72 mg de 98 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(oxazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 321 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 68 mg de 72 mg de 3-(4-hidroxi-7-(oxazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 321 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azabic¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 65 mg de 68 mg de 3-(4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(oxazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 321 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(oxazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 54 mg de 65 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(oxazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 321 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 322)
1- ((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 150 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d1oxazol-2- il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 5 (a). excepto que se usó 1H-1.2.3-triazol en lugar de 1H-pirazol.
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 74 mg de 56 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(2H-1,2.3-triazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 322 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 84 mg de 74 mg de 3-(4-hidroxi-7-(2H-1,2.3-triazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 322 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248(d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 56 mg de 84 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 322 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c).
(e) l :((2-í^i8-djazab¡c¡clo[3.2.Uoctan^^]j-7-Í^H^^^i-trjazol-2-¡ljben^o[d^^azol-4-¡ljox¡j-1,1^!if]^ro-2-met¡lpropan^ 2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 32 mg de 56 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 322 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 323)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(((S)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(((S)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 33 mg de 30 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a). excepto que se usó (R)-tetrahidrofuran-3-il 4-metibencensulfonato en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(((S)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 33 mg de 3-(4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 323 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 324)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 34 mg de 31 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a). excepto que se usó 4-metibencensulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 21 mg de 32 mg de 3-(4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 324 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 325)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(oxetan-3-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(oxetan-3-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 26 mg de 30 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 4-metibencensulfonato de oxetan-3-ilo en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(oxetan-3-¡loxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 8.9 mg de 26 mg de 3-(4-(oxetan-3-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 325 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 326)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3,3-d¡fluoro-2-met¡lpropan-1.2-d¡ol (a) 3-(4-(d¡fluoro(2-met¡lox¡ran-2-¡l)metox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
101,3 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2,2-d¡h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 250 (b) se disolvió en DMSO (1 ml), luego se agregaron yoduro de trimetilsulfonio (52,8 mg, 1,2 equivalentes) y terc-butóxido de potasio (26,9 mg, 1,2 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y luego la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 64,3 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3.3-d¡fluoro-2-met¡lpropan-1.2-d¡ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 48,9 mg de 64,3 mg de 3-(4-(difluoro(2-metiloxiran-2-il)metoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 326 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c), excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
(Ejemplo 327)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 695 mg de 1,0 g de 3-(4-(benciloxi)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 10 (a).
(b) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 60 mg de 101 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 327 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 10 (b), excepto que se usó 5-bromo-1,2,4-tiadiazol en lugar de 2-bromo-5-fluoropiridina.
(c) 3-(4-h¡drox¡-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 59 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 327 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (c), excepto que se usó metanol en lugar de tetrahidrofurano y se usó formiato de amonio en lugar de hidrógeno.
(d) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 20 mg de 23 mg de 3-(4-hidroxi-7-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 327 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(e) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
Una soluc¡ón (0.5 ml) de 19 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 327 (d) en tetrah¡drofurano se agregó a soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0.95 M en tetrah¡drofurano (0.36 ml. 10 equivalentes) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente. y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2.5 horas. Se agregó soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o para detener la reacc¡ón y luego la fase orgán¡ca se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. 19 mg del compuesto del título como un producto en bruto se obtuv¡eron med¡ante concentrac¡ón al vacío de la fase orgán¡ca.
(f) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-o]
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 19 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 327 (e) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c). excepto que la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche.
(Ejemplo 328)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-o]
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 70 mg de 91 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 327 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 10 (b). excepto que se usó 3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol en lugar de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na.
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 46 mg de 70 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 328 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 327 (c).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 31 mg de 46 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 328 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 29 mg de 29 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 328 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 327 (e).
(e) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 28 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 328 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 329)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 670 mg de 930 mg de 3-(7-(5-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxibenzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 319 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e), excepto que solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietiléter se usó en lugar de solución de bromuro de metilmagnesio 0,95 M en tetrahidrofurano
(b) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 80 mg de 150 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)-7-(5-fluorop¡r¡din-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 329 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 315 (e).
(Ejemplo 330)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(7-bromo-4-h¡drox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
996 mg de 3-(4-(benc¡loxi)-7-bromobenzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 316 (a) se disolvieron en cloroformo (10 ml), luego se agregó solución de tricloruro de boro 1.0 M en heptano (9,7 ml, 5 equivalentes) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se agregaron metanol y agua, luego se agregaron solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (4,4 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,49 ml, 1.1 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (1,6 ml) otra vez y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó hidrogenosulfato de sodio al 5 % y potasio y luego la fase orgánica se extrajo usando cloroformo, luego se concentró al vacío y así se obtuvieron 589 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano; luego hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 3-(7-bromo-4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 192 mg de 99 mg de 3-(7-bromo-4-hidroxibenzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 330 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(c) 3-(7-bromo-4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 58 mg de 192 mg de 3-(7-bromo-4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 330 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 327 (e).
(d) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15 mg de 20 mg de 3-(7-bromo-4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 330 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 6 (a), excepto que se usó 2-(tributilestannil)piridina en lugar de 2-(tributilestannil)furano.
(e) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,6 mg de 14 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 330 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 331)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(¡sot¡azol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxabororan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 361 mg de 299 mg de 3-(7-bromo-4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 330 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 10 (a).
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(¡sot¡azol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 12 mg de 42 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxabororan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de tercbut¡lo obten¡do en el Ejemplo 331 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 10 (b). excepto que se usó 3-bromo-¡sot¡azol en lugar de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na.
(c) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(¡sot¡azol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.0 mg de 12 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7- (¡sot¡azol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 331 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 332)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8- carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 40 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxabororan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 331 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 10 (b).
(b) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-o]
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 8.3 mg de 10 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7- (5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 332 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 333)
1- ((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 36 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxabororan-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8- carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 331 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 10 (b). excepto que se usó 5-bromo-3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol en lugar de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na.
(b) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.0 mg de 16 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(3-met¡l-1.2.4-t¡ad¡azol-5-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 333 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 334)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 2.26 mg de 2.03 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 85 (a).
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
4,7 mg de 3-(7-(tiazol-2-N)-4-(((tnfluorometN)sulfonN)oxi)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a) se disolvieron en tolueno (2,5 ml), luego se agregaron trifluorometanosulfinato de sodio (31,2 mg, 2 equivalentes), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (4,6 mg, 0,05 equivalentes), 2-di(terc-butil)fosfino-2',4',6'-triisopropil-3-metoxi-6-metil-bifenilo (5,6 mg, 0,12 equivalentes) y tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (3 pl, 0,1 equivalentes) y se agitó usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage, condiciones: l50°C, 1 hora). Se agregaron solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción enfriada. Luego, la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 19,7 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12,2 mg de 19,7 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 335)
2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbon¡tr¡lo
(a) 3-(4-c¡ano-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
4,6 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi) benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (1 ml), luego se agregaron cianuro de zinc (23,5 mg, 2 equivalentes) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,6 mg, 0,1 equivalentes) y luego se agitó usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage, condiciones: 30 °C, 30 min). Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®, la fase orgánica separada se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 28,8 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 28,8 mg de 20,7 mg de 3-(4-ciano-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 335 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 336)
2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 21 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que 2-cloro-5-trifluorometilpiridina se usó en lugar de bromuro de bencilo.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 24 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 336 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 337)
2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 18 mg de 21 mg de 3-(4-hidroxi-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 2-fluoropiridina en lugar de bromuro de bencilo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2,5 horas y a 100 °C durante 3 días y además la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 horas usando un reactor de microondas.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-ilox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzord1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3,8 mg de 16 mg del producto en bruto de 3-(4-(piridi n-2-iloxi)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 337 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 338)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 20 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que 2-bromopirimidina se usó en lugar de bromuro de bencilo. (b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,1 mg de 11 mg de 3-(4-(pirimidin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 338 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 339)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡raz¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(p¡raz¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24 mg de 22 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 2-yodopirazina en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas y a 115 °C durante 3 horas.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡raz¡n-2-¡lox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 24 mg de 3-(4-(pirazin-2-iloxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 33 9(a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 340)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((6-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol (a) 3-(4-((6-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 17 mg de 21 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23(a), excepto que se usó 3-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridazina en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((6-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,8 mg de 16 mg de 3-(4-((6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3-¡l)oxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 340 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 341)
(6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
(a) 3-(4-((5-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 26 mg de 19 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 6-cloronicotinato de metilo en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C.
(b) 3-(4-((5-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 17 mg de 26 mg de 3-(4-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 341 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(c) (6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-il)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 16 mg de 3-(4-((5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 341 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 342)
(6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (a) 3-(4-((5-(metox¡carbon¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 39 mg de 30 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a). excepto que se usó 6-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C.
(b) 3-(4-((5-(h¡drox¡met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 10 mg de 39 mg de 3-(4-((5-(metoxicarbonil)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 342 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(c) (6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,1 mg de 8,8 mg de 3-(4-((5-(hidroximetil)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 342 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 343)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 18 mg de 21 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 2-cloro-5-(trifluorometoxi)piridina en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-((5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,8 mg de 16 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 343 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 344)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo 54,6 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoroiTiet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334(a) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (1 ml). luego se agregaron ác¡do c¡clobut¡lborón¡co (12.9 mg. 1.5 equ¡valentes) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (5.8 mg. 0.05 equivalentes) y luego se ag¡tó a 100 °C durante 4 horas. Se agregaron agua dest¡lada y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón. Luego. la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a f¡ltrac¡ón en Cel¡te®. la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 38.5 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 1:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.8 mg de 38.5 mg de 3-(4-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 344 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 345)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 109.3 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334(a) se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (2 ml). luego se agregaron t¡ometóx¡do de sod¡o (28.0 mg. 2 equivalentes). tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)palad¡o (0) (18.3 mg. 0.1 equivalentes) y 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno (23.1 mg. 0.2 equivalentes) y luego se ag¡tó usando un reactor de m¡croondas (fabr¡cado por B¡otage. cond¡c¡ones: 150°C. 1 hora). Se agregaron agua dest¡lada y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada. Luego. la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a f¡ltrac¡ón en Cel¡te®. la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 58.1 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano:acetato de et¡lo = 2:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 28.7 mg de 44.5 mg de 3-(4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 345 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 346)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(met¡sulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 53.0 mg de 3-(4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 345 (a) se d¡solv¡eron en cloroformo (1 ml). luego se agregó mCPBA (29.3 mg. 1 equ¡valente) y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se agregó soluc¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón. Luego. la fase orgán¡ca se extrajo usando cloroformo y se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 50.2 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo:metanol = 9:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lsulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 27.5 mg de 50.2 mg de 3-(4-(met¡sulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 346 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 347)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(met¡sulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 71.2 mg de 79.3 mg de 3-(4-(met¡lt¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 345 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 346 (a). excepto que se usaron 2 equ¡valentes de mCPBA.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(met¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 54.9 mg de 71.2 mg de 3-(4-(met¡sulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 347 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 348)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)t¡o)etan-1-ol
(a) 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)t¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 49.5 mg de 54.6 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡) benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 345 (a). excepto que se usaron 2-mercaptoetanol y tr¡et¡lam¡na en lugar de t¡ometóx¡do de sod¡o.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)t¡o)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 24.0 mg de 38.0 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)t¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 348 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 349)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)sulf¡n¡l)etan-1-ol
(a) 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)sulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 43.7 mg de 47.5 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)t¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 348 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 346 (a).
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)sulf¡n¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 25.8 mg de 43.7 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)sulf¡n¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 349 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 350)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)sulfon¡l)etan-1-ol
(a) 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 42.8 mg de 54.6 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)t¡o)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 348 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 347 (a).
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)sulfon¡l)etan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 27.9 mg de 42.8 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 350 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 351)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((1.1-d¡fluoroal¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-((1.1-d¡fluoroal¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
124.3 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obtenido en el Ejemplo 248 (c) se disolvieron en tetrahidrofurano (3 ml), luego se agregaron 3-bromo-3,3-difluoropropeno (71 pl, 1,5 equivalentes), hidruro de sodio (18 mg, 1,5 equivalentes), acetato de paladio (II) (6,7 mg, 0,1 equivalentes) y trifenilfosfina (26,9 mg, 0,4 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 132,7 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((1.1-d¡fluoroal¡l)oxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11,8 mg de 30,0 mg de 3-(4-((1,1-difluoroalil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 351 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 352)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-((5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 29 mg de 20 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 23 (a), excepto que se usó 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina en lugar de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9,6 mg de 28 mg de 3-(4-((5-(metilsulfonil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 35 2(a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 353)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da (a) terc-butilo (a) 2-(6-(terc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1-oxazol-4-carboxilato de 2,4,6-triclorofenilo
100 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a) y formiato de 2,4,6-triclorofenilo (85 mg, 2 equivalentes), acetato de paladio (II) (3,5 mg, 0,05 equivalentes), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12,1 mg, 0,1 equivalentes) se disolvieron en tolueno (2 ml), luego se agregó trietilamina (51 pl, 2 equivalentes) y luego se agitó usando un reactor de microondas (fabricado por Biotage, condiciones: 150°C, 1 hora). Se agregó agua destilada a la mezcla de reacción. Luego, la fase orgánica se extrajo usando acetato de etilo, se lavó con agua destilada y se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 28 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0-1:1).
(b) 3-(4-((2-metox¡et¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tercbutilo
28 mg de 2-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de 2,4,6-triclorofenilo obtenido en el Ejemplo 353 (a) se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml), se agregó luego 2-metoxietan-1-amina (8 pl, 2 equivalentes) y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua destilada a la mezcla de reacción. Luego, 25 mg del compuesto del título como un producto en bruto mediante concentración al vacío de la fase orgánica.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da (a) terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg del producto en bruto de 23 mg de 3-(4-((2-metox¡et¡l)carbamo¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 353 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 354)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-carbamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 20 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((2,4,6-tr¡clorobenzo¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 353 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó soluc¡ón 7 N de amoníaco en metanol en lugar de 2-metox¡etan-1-am¡na.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.7 mg de 19 mg de 3-(4-carbamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 354 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 355)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutílo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 16 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((2.4.6-tr¡clorobenzo¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 353 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó 2-am¡noetan-1-ol en lugar de 2-metox¡etan-1-am¡na.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.2 mg del producto en bruto de 16 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 355 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 356)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 16 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((2.4.6-tr¡clorobenzo¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 353 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó 2-(met¡lam¡no)etan-1-ol en lugar de 2-metox¡etan-1-am¡na.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 16 mg de 3-(4-((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 356 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 357)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 22 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((2.4.6-tr¡clorobenzo¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 353 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó c¡clopropanam¡na en lugar de 2-metox¡etan-1-am¡na.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-c¡cloprop¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 4.3 mg de 20 mg de 3-(4-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2 N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 357 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 358)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-(et¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 22 mg de 20 mg de 3-(7-(tiazol-2-¡l)-4-((2,4,6-tr¡dorobenzo¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ddo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 353(a) mediante un método similar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó etanamina en lugar de 2-metoxietan-1 -amina.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-et¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6.4 mg de 21 mg del producto en bruto de 3-(4-(etilcarbamoil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 358 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 359)
(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(morfol¡no)metanona
(a) 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 22 mg de 20 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((2.4.6-triclorobenzoil)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 353 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó morfolina en lugar de 2-metoxietan-1 -amina.
(b) (2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(morfol¡no)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9.9 mg de 38 mg del producto en bruto de 3-(4-(morfolin-4-carbonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 359 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 360)
(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona
(a) 3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 22 mg de 19 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((2.4.6-triclorobenzoil)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 353 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó pirrolidina en lugar de 2-metoxietan-1 -amina.
(b) (2-(3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)( pirrol¡din-1-¡l)metanona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9.5 mg de 22 mg de 3-(4-(pirrolidin-1-carbonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 360 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 361)
N-benc¡l-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-(benc¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 26 mg de 19 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-((2.4.6-triclorobenzoil)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 353 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó fenilmetanamina en lugar de 2-metoxietan-1-amina.
(b) N-benc¡l-2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-7-(tiazol-2-¡l)benzord1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 26 mg del producto en bruto de 3-(4-(benc¡lcarbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 361 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 362)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-3-met¡lbutan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 150 mg de 200 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248(d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e), excepto que se usó soluc¡ón de cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o 3 M en d¡et¡léter en lugar de soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0,95 M en tetrah¡drofurano (b) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-3-met¡lbutan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 90 mg de 150 mg de 3-(4-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 362 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 363)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 500 mg de 1 g de 3-(4-(benc¡lox¡l)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 319 (a), excepto que se usó ác¡do (5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co en lugar de ác¡do (5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co, se usó acetato de palad¡o (II) en lugar de tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) y además se agregaron cloruro de cobre (I) (1 equ¡valente) y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno (0,1 equ¡valentes).
(b) 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 200 mg de 180 mg de 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 363 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 330 (a).
(c) 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 45 mg de 200 mg del producto en bruto de 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 363 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-3-met¡lpropox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20 mg de 45 mg de 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 363(c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e), excepto que se usó soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 3 M en d¡et¡léter en lugar de soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0,95 M en tetrah¡drofurano (e) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-o]
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 8 mg de 20 mg de 3-(7-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-3-met¡lpropox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 363 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 315 (e).
(Ejemplo 364)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3.3-d¡fluoro-2-met¡lpropan-1.2-d¡ol (ópticamente activo)
109.0 mg de 3-((2-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-¡l)ox¡)-3,3-d¡fluoro-2-iTiet¡lpropan-1,2-d¡ol racém¡co obten¡do en el Ejemplo 326 (b) se resolv¡eron med¡ante HPLC preparat¡va (YMC. HPLC preparat¡va múlt¡ple (LC-forte/R) columna: DAICEL CHIRALPAK IC (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2 cm. long¡tud de columna: 25 cm). eluyente. hexano:alcohol de ¡soprop¡lo:d¡et¡lam¡na = 50:50:0.1. veloc¡dad de flujo: 19.8 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm). y el compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26.8 mg concentrando las fracc¡ones con el p¡co de menor t¡empo de retenc¡ón.
(Ejemplo 365)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3.3-d¡fluoro-2-met¡lpropan-1.2-d¡ol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 364)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 27.3 mg concentrando las fracc¡ones con el p¡co de mayor t¡empo de retenc¡ón obten¡do en el Ejemplo 364.
(Ejemplo 366)
Ác¡do 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxíl¡co
16 mg de 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carbox¡lato de et¡lo obten¡do en el Ejemplo 113 e h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (17 mg. 10 equ¡valentes) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (0.2 ml) y agua dest¡lada y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 días. El res¡duo obten¡do por concentrac¡ón al vacío de la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson. columna: Sepax GP-C18 (d¡ámetro de partícula: 5 pm. d¡ámetro de columna: 2.12 cm. long¡tud de columna: 10 cm). eluyente. agua:aceton¡tr¡lo = 90:10-10:90. veloc¡dad de flujo: 15 ml/m¡n. detecc¡ón: UV 254 nm) para proporc¡onar 14 mg del compuesto del título.
(Ejemplo 367)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
(a) 3-(4-(h¡drox¡carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 20 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-((2.4.6-tr¡clorobenzo¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 353 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 353 (b). excepto que se usó h¡drox¡lam¡na monoh¡drato en lugar de 2-metox¡etan-1-am¡na y además se agregó tr¡et¡lam¡na (2 equ¡valentes).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 20 mg del producto en bruto de 3-(4-(h¡drox¡carbamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 367 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 368)
3- (5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol 20 mg de 2-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-5-¡l)propan-2-ol obten¡do en el Ejemplo 195 se d¡solv¡eron en cloroformo (0.5 ml). luego se agregó mCPBA (conten¡do de agua: alrededor de 30 %) (17.1 mg. 1.5 equ¡valentes). luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. Se agregó mCPBA otra vez (conten¡do de agua: alrededor de 30 %) (16.5 mg. 1.5 equ¡valentes) y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. As¡m¡smo. se agregaron metanol (0.5 ml) y carbonato de potas¡o (36 mg. 6 equ¡valentes) y luego se ag¡tó durante la noche. Se agregaron agua dest¡lada y cloroformo a la mezcla de reacc¡ón. Luego. la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro. luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío y así se obtuv¡eron 9.7 mg del compuesto del título med¡ante pur¡f¡cac¡ón del res¡duo a través de cromatografía en columna de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo:metanol = 9:1).
(Ejemplo 369)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-morfol¡no-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-morfol¡no-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 28 mg de 3-(7-(tiazol-2-N)-4-(((tnfluorometN)sulfoml)oxi)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a), carbonato de cesio (28 mg, 1,5 equivalentes), acetato de paladio (II) (2,0 mg, 0,1 equivalentes) y 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftaleno (4,1 mg, 0,1 equivalentes) se disolvieron en tolueno (0,5 ml), luego se agregó morfolina (6 pl, 1,2 equivalentes) , y se calentó a reflujo durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®, luego el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 10 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0-1:1).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-morfol¡no-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,0 mg de 10 mg de 3-(4-morfolino-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 369 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 370)
3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3.3-d¡fluoropropan-1.2-d¡ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2.3-d¡fluoropropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
24,5 mg de 3-(4-((1,1-d¡fluoroal¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 351 (a) se disolvieron en acetona -agua (1 ml), luego se agregaron 4-metilmorfolin N-óxido (8,8 mg, 1,5 equivalentes) y tetraóxido de osmio (4 % en agua) (25 pl, 0,05 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla de reacción se sometió a filtración en Celite®, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 19,4 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4).
(b) 3-((2-(3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-3.3-d¡fluoropropan-1.2-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16,4 mg de 22,8 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2,3-difluoropropoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 370 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 371)
3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-ol 211,2 mg de 1-((2-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2- ol obtenido en el Ejemplo 248 se disolvieron en cloroformo (5 ml), luego se agregó mCPBA (contenido de agua: alrededor de 30 %) (184,9 mg, 1,5 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se agregaron metanol (5 ml) y carbonato de potasio (207,3 mg, 3 equivalentes) y luego se agitó durante 1 hora. Se agregaron agua destilada y cloroformo a la mezcla de reacción. Luego, la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 83,3 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1).
(Ejemplo 372)
3- (4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-ol (ópticamente activo)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13,5 mg de 40,8 mg de 1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol (ópticamente activo) obtenido en el Ejemplo 251 mediante un método similar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 373)
3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡do[3.1.11heptan-6-ol (enantiómero del Ejemplo 372)
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 16,9 mg de 40,8 mg de 1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-il)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol (ópticamente activo, enantiómero del Ejemplo 251) obtenido en el Ejemplo 252 mediante un método similar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 374)
3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.3 mg de 39.4 mg de 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoroetan-1-ol obten¡do en el Ejemplo 249 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 375)
3-(5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16.9 mg de 43.0 mg de 2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol obten¡do en el Ejemplo 1 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 376)
(2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
(a) 3-(4-((3-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26 mg de 51 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248(c) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo de referenc¡a 23 (a). excepto que se usó 2-cloron¡cot¡nato de met¡lo en lugar de bromuro de benc¡lo y se ag¡tó a 120 °C.
(b) (2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)n¡cot¡nato de met¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 18 mg de 3-(4-((3-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 376 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(c) (2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 11 mg de 4.6 mg de (2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)n¡cot¡nato de met¡lo obten¡do en el Ejemplo 376 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 250 (c).
(Ejemplo 377)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoropropan-2.2-d¡ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16.1 mg de 30.0 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡propox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 250 (b) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 250 (c).
(Ejemplo 378)
3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol_____ (ópt¡camente act¡vo)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 16.4 mg de 41.0 mg de 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópt¡camente act¡vo) obten¡do en el Ejemplo 118 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 379)
3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol (enant¡ómero del Ejemplo 378)
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15.7 mg de 41.0 mg de 1-(2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol (ópt¡camente act¡vo. enant¡ómero del Ejemplo 118) obten¡do en el Ejemplo 119 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 380)
3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzord1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-6-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 4.4 mg de 20 mg de 2-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoroiTietox¡)benzo[d]oxazol obten¡do en el Ejemplo 29 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 381)
3-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6.0 mg de 21 mg de 2-(2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)propan-2-ol obten¡do en el Ejemplo 177 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 382)
2- (3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 23 mg de 30 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡) benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 369 (a), excepto que se usó c¡clopropanam¡na en lugar de morfol¡na, además se agregaron 0,2 equ¡valentes de acetato de palad¡o (II) y se usó un reactor de m¡croondas (de B¡otage, 120 °C, 1 hora).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 8,8 mg de 20 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 382 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 383)
3- (5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6,2 mg de 20 mg de 1-(2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzo[d]oxazol-5-¡l)etan-1-ol obten¡do en el Ejemplo 202 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 384)
3-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 6,9 mg de 20 mg de 1-(2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)etan-1-ol obten¡do en el Ejemplo 181 med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 371.
(Ejemplo 385)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(clorosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo 566,8 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334 (a) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (10 ml), luego se agregaron tr¡¡soprop¡ls¡lant¡ol (444 pl, 2 equ¡valentes), tr¡et¡lam¡na (289 pl, 2 equ¡valentes), tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0) (95,0 mg, 0,1 equ¡valentes) y 4.5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno (120,0 mg, 0,2 equ¡valentes) y luego se ag¡tó usando un reactor de m¡croondas (fabr¡cado por B¡otage, cond¡c¡ones: 150°C, 1 hora). Se agregaron agua dest¡lada y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón. Luego, la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a f¡ltrac¡ón en Cel¡te®, la fase orgán¡ca se secó en sulfato de sod¡o anh¡dro, luego se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (10 ml) y se agregaron soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 1 M (2 ml) y N-clorosucc¡n¡m¡da (553,9 mg, 4 equ¡valentes) al res¡duo y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se agregó soluc¡ón acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción. La fase orgánica se extrajo usando cloroformo y se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 364,2 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) 3-(4-(N-(2-h¡drox¡et¡l)sulfamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
24.8 mg de 3-(4-(clorosulfonil)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 385 (a) se disolvieron en acetonitrilo (1 ml). luego se agregó 2-aminoetanol (9 pl, 3 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío y así se obtuvieron 26,1 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13,8 mg de 26,1 mg de 3-(4-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 385 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 386)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(N-met¡lsulfamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 24,6 mg de 24,8 mg de 3-(4-(clorosulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 385(a) mediante un método similar al del Ejemplo 385 (b), excepto que se usó solución metanólica al 40 % de metilamina en lugar de 2-aminoetanol.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 17,1 mg de 24,6 mg de 3-(4-(N-metilsulfamoil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 386 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 387)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(N-(2-metox¡et¡l)sulfamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 26,8 mg de 24,8 mg de 3-(4-(clorosulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 385 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 385 (b), excepto que se usó 2-metoxietilamina en lugar de 2-aminoetanol. (b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19,8 mg de 26,8 mg de 3-(4-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 387 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 388)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N.N-d¡met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(N.N-d¡met¡lsulfamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25,3 mg de 24,8 mg de 3-(4-(clorosulfonil)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 385 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 385 (b), excepto que se usó clorhidrato de dimetilamina en lugar de 2-aminoetanol y además se agregaron 1,5 equivalentes de trietilamina.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N.N-d¡met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15.9 mg de 25.3 mg de 3-(4-(N.N-d¡met¡lsulfamo¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 388 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 389)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡lsulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 25.3 mg de 24.8 mg de 3-(4-(clorosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 385 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 38 5(b). excepto que se usó 2-(met¡lam¡no)etanol en lugar de 2-am¡noetanol.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 19.5 mg de 25.3 mg de 3-(4-(N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡lsulfamo¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 389 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 390)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 26.6 mg de 24.8 mg de 3-(4-(clorosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 385 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 385 (b). excepto que se usó p¡rrol¡d¡na en lugar de 2-am¡noetanol.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 18.8 mg de 26.6 mg de 3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 390 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 391)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(morfol¡nosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(morfol¡nosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 27.4 mg de 24.8 mg de 3-(4-(clorosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 385 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 385 (b). excepto que se usó morfol¡na en lugar de 2-am¡noetanol.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(morfol¡nosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20.6 mg de 27.4 mg de 3-(4-(morfol¡nosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 391 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 392)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1.1-d¡fluoro-2-metox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-metox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 28 mg de 30 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-2 N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 249 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)-4-(1.1-d¡fluoro-2-metoxietox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19 mg de 26 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-metoxietoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 392 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 393)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1.1-d¡fluoro-2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 31 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi)-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 102 (e).
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1.1-d¡fluoro-2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 9.5 mg de 29 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-metoxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 393 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 394)
1- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2- ol
(a) 3-(4-(benc¡lox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 80 mg de 100 mg de 3-(4-(benciloxil)-7-bromobenzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 363 (a). excepto que se usó 1-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de ácido (5-cloropiridin-2-il)borónico.
(b) 3-(4-h¡drox¡-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 80 mg de 3-(4-(benciloxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 394 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 315 (b).
(c) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 30 mg de 50 mg de 3-(4-hidroxi-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 394 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(d) 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi)-2-metilpropoxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 120 mg de 120 mg de 3-(4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 394 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (e).
(e) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-metilpropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 120 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxi)-2-metilpropoxi)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 394 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 315 (e).
(Ejemplo 395)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluorobutan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡butox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 90 mg de 100 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 248 (e). excepto que se usó soluc¡ón de bromuro de et¡lmagnes¡o 3 M en d¡et¡léter (20 equivalentes) en lugar de soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o 0.95 M en tetrah¡drofurano.
(b) 1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluorobutan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 50 mg de 90 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡butox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 395 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 315 (e).
(Ejemplo 396)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
(a) 3-(4-(sulfamo¡l-7-t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20.1 mg de 23.4 mg de 3-(4-(clorosulfon¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 385 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 385 (b). excepto que se usó agua de amoníaco al 28 % en lugar de 2-am¡noetanol.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-sulfonam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 15.9 mg de 20.1 mg de 3-(4-(sulfamo¡l-7-t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 396 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 397)
1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-ol
(a) 3-(4-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 20.7 mg de 54.7 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡) benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 369 (a). excepto que se usó 4-h¡drox¡p¡per¡d¡na en lugar de morfol¡na.
(b) 1-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 9.9 mg de 20.7 mg de 3-(4-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 397 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 398)
1.1-d¡óx¡do de 4-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)t¡omorfol¡no
(a) 3-(4-(1.1-d¡óx¡dot¡omorfol¡no)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de tercbut¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 68.2 mg de 82.0 mg de 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡) benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 334 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 369 (a). excepto que se usó 1.1-d¡óx¡do de t¡omorfol¡no en lugar de morfol¡na.
(b) 1.1-d¡óx¡do de 4-(2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)t¡omorfol¡no
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40,4 mg de 68,2 mg de 3-(4-(1,1-dióxidotiomorfolino)-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabicido[3.11]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 398 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 399)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-bromo-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(5-bromo-4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo 99 mg de 3-(4-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 ml), luego se agregó N-bromosuccinimida (51 mg, 1,1 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se agregó agua destilada a la mezcla de reacción. Luego, la fase orgánica se extrajo usando acetato de etilo y luego la fase orgánica se concentró al vacío y así se obtuvieron 60 mg del compuesto del título mediante purificación del residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:0-1:4).
(b) 3-(5-bromo-4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 45 mg de 60 mg de 3-(5-bromo-4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 399 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(c) 3-(5-bromo-4-(1.1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 36 mg de 45 mg de 3-(5-bromo-4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 399 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 327 (e).
(d) 1^(^:í3,6zdjazab¡c¡clo[3.1.1^^Btan^^lj:5zbromoz7zít¡azolz2z¡l_)benzo[d^^azolz4zjljox¡_)-1,1^!rf]^roz2zmetjlgropan-2-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 7,7 mg de 12 mg de 3-(5-bromo-4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 399 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 400)
1-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (a) 3-(5-cloro-4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 58 mg de 60 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi)-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (e) mediante un método similar al del Ejemplo 399 (a), excepto que se usó N-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida y además se agregaron 0,1 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico monohidrato.
(b) 1-((2-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-o]
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 37 mg de 57 mg de 3-(5-cloro-4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 400 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 401)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(5-cloro-4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 64 mg de 60 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-2 N)benzo[d]oxazol-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-6-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 249 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 400 (a).
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-5-cloro-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 62 mg de 3-(5-cloro-4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 401 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 402)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1.1-d¡fluoropropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoropropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 17 mg de 20 mg de 3-(4-((1.1-difluoroalil)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 351 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 315 (b). excepto que se usó metanol en lugar de etanol y acetato de etilo y se usó paladio al 10 % en peso /carbono.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(1.1-d¡fluoropropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 16 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1-difluoropropoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 402 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 403)
4-(benzo[d1oxazol-2-¡ld¡fluorometox¡)-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(benzo[d1oxazol-2-¡ld¡fluorometox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 23 mg de 31 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (c) mediante un método similar al del Ejemplo 262 (a) excepto que se usó 2-(bromodifluorometil)benzo[d1oxazol en lugar de 4-metibencensulfonato de tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
(b) 4-(benzo[d1oxazol-2-¡ld¡fluorometox¡)-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 23 mg de 3-(4-(benzo[d1oxazol-2-ildifluorometoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 403 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 404)
2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
(a) 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 77 mg de 72 mg de 3-(4-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il) -3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilto de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 81 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 248 (d).
(b) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡etox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 34 mg de 49 mg de 3-(4-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 404 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 250 (c).
(c) 2-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroetan-1-ol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 21 mg de 32 mg de 3-(4-(1.1-difluoro-2-hidroxietoxi)-7-(tiazol-2N)benzo[d]oxazol-2-il)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-8-carboxNato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 404 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 405)
1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1,1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 44 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 404 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 327 (e).
(b) 1-((2-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-1.1-d¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 23 mg de 3-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 405 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 406)
(E)-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((1.1-d¡fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)al¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) (E)-3-(4-(1.1-d¡fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)al¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2,0 mg, 0,015 equivalentes) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (1,6 mg, 0,03 equivalentes) se disolvieron en 1,4-dioxano (1 ml) y luego se agregaron 52 mg de 3-(4-((1,1-difluoroalil)oxi)-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 351 (a) , 3-bromopiridina (9,9 pl, 1 equivalente) y N,N-diciclohexilmetilamina (24 pl, 1,1 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de agitar a 40 °C durante 3 horas, a 80 °C durante 3 horas, a 100 °C durante 3 días, y calentar a reflujo durante 2 días, se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 46 mg mediante purificación del residuo obtenido mediante concentración al vacío de la fase orgánica a través de TLC preparativa (eluyente, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(b) (E)-2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-((1.1-d¡fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)al¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 3,7 mg de 46 mg del producto en bruto de (E)-3-(4-(1,1-d¡fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)al¡l)oxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 406 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 407)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-metilacetamida
(a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
21 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (d) se disolvió en metanol (0,4 ml), luego se agregó 2-(metilamino)etan-1-ol (30 pl, 10 equivalentes) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la mezcla de reacción. El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 22 mg mediante concentración al vacío de la fase orgánica.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-metilacetamida
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 6,5 mg de 22 mg del producto en bruto de 3-(4-(1,1-difluoro-2-((2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)am¡no)-2-oxoetoxi)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 407 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 408)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clof3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzofd1oxazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-N.N-d¡met¡lacetam¡da (a) 3-í4-í2-íd¡met¡lam¡no)-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-ít¡azol-2-¡l)benzordloxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.1lheptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 24 mg de 20 mg de 3-(4-(2-etox¡-1,1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) med¡ante el m¡smo método como en el Ejemplo 407 (a). excepto que se usó soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2.0 M en tetrah¡drofurano en lugar de 2-(met¡lam¡no)etan-1-ol y se usó tetrah¡drofurano en lugar de metanol.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-N.N-d¡met¡lacetam¡da El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 17 mg de 22 mg del producto en bruto de 3-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 408 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 409)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-1-morfol¡noetan-1-ona (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-morfol¡no-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 14 mg de 19 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 407 (a). excepto que se usó morfol¡na en lugar de 2-(met¡lam¡no)etan-1- ol y se usó aceton¡tr¡lo en lugar de metanol.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-1-morfol¡noetan-1-ona El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 5.4 mg de 14 mg de 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-morfol¡no-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 409 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 410)
2- ((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroacetam¡da
(a) 3-(4-(2-am¡no-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 22 mg de 20 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1- d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 40 7(a). excepto que se usó soluc¡ón de amon¡aco 7 N en metanol en lugar de 2-(met¡lam¡no)etan-1-ol.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoroacetam¡da
El compuesto del título se obtuvo en una cant¡dad de 7.6 mg de 20 mg del producto en bruto de 3-(4-(2-am¡no-1.1-d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 410 (a) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 411)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)acetam¡da (a) 3-(4-(1.1-d¡fluoro-2-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cant¡dad de 25 mg de 21 mg de 3-(4-(2-etox¡-1.1- d¡fluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo obten¡do en el Ejemplo 248 (d) med¡ante un método s¡m¡lar al del Ejemplo 409 (a). excepto que se usó 2-am¡noetan-1-ol en lugar de morfol¡na.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-N-(2 hidroxietil)acetamida
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12 mg de 25 mg del producto en bruto de 3-(4-(1,1 -difluoro-2-((2-hidroxietil)amino)-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo 411 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 412)
2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)-2.2-d¡fluoro-1-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-il)etan-1-ona
(a) 3-(4-(1.1-difluoro-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto en una cantidad de 24 mg de 20 mg de 3-(4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d]oxazol-2-¡l)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 248 (d) mediante un método similar al del Ejemplo 407 (a). excepto que se usó clorhidrato de azetidin-3-ol (2 equivalentes) en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol.
(b) 2-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-4-¡l)oxi)-2.2-d¡fluoro-1-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-il)etan-1-ona
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 14 mg de 24 mg del producto en bruto de 3-(4-(1.1 -difluoro-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetoxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 412 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 413)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
(a) 3-(5-h¡drox¡-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 500 mg de 480 mg de 2-(3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-5-ol obtenido en el Ejemplo 64 mediante un método similar al del Ejemplo 256 (b). excepto que se usó trietilamina en lugar de diisopropiletilamina y se usó diclorometano-tetrahidrofurano (1:1) como disolvente de reacción.
(b) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 50 mg de 100 mg de 3-(5-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 413 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina en lugar de tetrahidro-2H-piran-3-il 4-metilbencensulfonato y se agitó a 110 °C.
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)-5-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 25 mg de 50 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 413 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 414)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-c¡clobutil-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-c¡clobut¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 19.9 mg de 54.6 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi) benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 344( a). excepto que se usó ácido ciclobutilborónico en lugar de ácido ciclopropilborónico.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-ciclobut¡l-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 13.4 mg de 19.9 mg de 3-(4-ciclobutil-7-(tiazol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 414 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 415)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡rrol¡din-1-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
(a) 3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 15.6 mg de 82.0 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi) benzo[d]oxazol-2-il)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 334 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 369 (a). excepto que se usó pirrolidina en lugar de morfolina.
(b) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-4-(p¡rrolid¡n-1-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 12.4 mg de 15.6 mg de 3-(4-(pirrolidin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 415 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 416)
(6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
(a) 3-(5-((5-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 100 mg de 150 mg de 3-(5-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 413 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 262 (a). excepto que se usó 6-cloronicotinato de metilo en lugar de tetrahidro-2H-piran-3-il 4-metilbencensulfonato y se agitó a 110 °C.
(b) 3-(5-((5-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 60 mg de 100 mg de 3-(5-((5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 416 (a) mediante un método similar al del Ejemplo de referencia 17.
(c) (6-((2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-5-il)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 10 mg de 60 mg de 3-(5-((5-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 416 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
(Ejemplo 417)
2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-5-carbon¡tr¡lo
(a) 3-(7-(t¡azol-2-¡l)-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 270 mg de 250 mg de 3-(5-hidroxi-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 413 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 85 (a). excepto que se usó trietilamina en lugar de diisopropilamina.
(b) 3-(5-c¡ano-7-(t¡azol-2-¡l)benzo[d1oxazol-2-¡l)-3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 40 mg de 100 mg de 3-(7-(tiazol-2-il)-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 417 (a) mediante un método similar al del Ejemplo 335 (a).
(c) 2-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)-7-(t¡azol-2-il)benzo[d1oxazol-5-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se obtuvo en una cantidad de 11 mg de 35 mg de 3-(5-ciano-7-(tiazol-2-il)benzo[d1oxazol-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 417 (b) mediante un método similar al del Ejemplo 1 (c).
( E j e m p l o 418 )
2-(3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)-5-(p¡rid¡n-3-¡l)-7-(t¡azol-2-¡l)benzord1oxazol
( a ) 3 -( 5 -( p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d 1 o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3.6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.11 h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c - b u t ¡ l o E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e o b t u v o e n u n a c a n t ¡ d a d d e 85 m g m e d ¡ a n t e u n m é t o d o s ¡ m ¡ l a r a l d e l E j e m p l o 10 ( b ) e x c e p t o q u e s e u s ó á c ¡ d o p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l b o r ó n ¡ c o e n l u g a r d e 3 -( 5 - c l o r o - 7 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t ¡ l - 1, 3 , 2 - d ¡ o x a b o r o l a n - 2 - ¡ l ) - 4 -( t r ¡ f l u o r o i T i e t o x ¡ ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3 , 8 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 8 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r e - b u t i l o , s e u s a r o n 270 m g d e 3 -( 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 5 -( ( ( t r ¡ f l u o r o i T i e t ¡ l ) s u l f o n ¡ l ) o x ¡ ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3 , 6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c -b u t ¡ l o o b t e n ¡ d o e n e l e j e m p l o 417 ( a ) e n l u g a r d e 2 - b r o m o - 5 - f l u o r o p ¡ r ¡ d ¡ n a y s e a g ¡ t ó a 120 ° C .
( b ) 2 -( 3.6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.11 h e p t a n - 3 - ¡ l ) - 5 -( p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d 1 o x a z o l
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e o b t u v o e n u n a c a n t ¡ d a d d e 33 m g d e 100 m g d e 3 -( 5 -( p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ a z o l - 2 -¡ l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3 , 6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c - b u t ¡ l o o b t e n ¡ d o e n e l E j e m p l o 418 ( a ) m e d ¡ a n t e u n m é t o d o s ¡ m ¡ l a r a l d e l E j e m p l o 1 ( c ) .
( E j e m p l o 419 )
2 -( 3.6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.11 h e p t a n - 3 - ¡ l ) - 5 - c ¡ c l o b u t o x ¡ - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d 1 o x a z o l
( a ) 3 -( 5 - c ¡ c l o b u t o x ¡ - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d 1 o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3.6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.11 h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c - b u t ¡ l o E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e o b t u v o e n u n a c a n t ¡ d a d d e 90 m g d e 100 m g d e 3 -( 5 - h ¡ d r o x ¡ - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d ] o x a z o l -2 - ¡ l ) - 3 , 6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c - b u t ¡ l o o b t e n ¡ d o e n e l E j e m p l o 413 ( a ) m e d ¡ a n t e u n m é t o d o s ¡ m ¡ l a r a l d e l E j e m p l o 262 ( a ) , e x c e p t o q u e s e u s ó b r o m o c ¡ c l o b u t a n o e n l u g a r d e t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l 4 -m e t ¡ l b e n c e n s u l f o n a t o y s e a g ¡ t ó a 65 ° C .
( b ) 2 -( 3.6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.11 h e p t a n - 3 - ¡ l ) - 5 - c ¡ c l o b u t o x ¡ - 7 -( t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) b e n z o [ d 1 o x a z o l
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e o b t u v o e n u n a c a n t ¡ d a d d e 25 m g d e 90 m g d e 3 -( 5 - c ¡ c l o b u t o x ¡ - 7 -( t ¡ a z o l - 2 -¡ l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - ¡ l ) - 3 , 6 - d ¡ a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c - b u t ¡ l o o b t e n ¡ d o e n e l E j e m p l o 419 ( a ) m e d ¡ a n t e u n m é t o d o s ¡ m ¡ l a r a l d e l E j e m p l o 1 ( c ) .
Figure imgf000205_0001
[ T a b l a 1]
Figure imgf000205_0002
continuación
Figure imgf000206_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000206_0002
continuación
Figure imgf000207_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000208_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000209_0001
n i n i n
Figure imgf000210_0001
[ T a b l a 5 ]
Figure imgf000210_0002
continuación
Figure imgf000211_0001
[Tabla 6]
Figure imgf000211_0002
n i n n
Figure imgf000212_0001
[ T a b l a 7 ]
Figure imgf000212_0002
continuación
Figure imgf000213_0001
[Tabla 8]
Figure imgf000214_0001
[Tabla 9]
Figure imgf000215_0001
[Tabla 10]
Figure imgf000216_0001
[Tabla 11]
Figure imgf000217_0001
[Tabla 12]
Figure imgf000218_0001
continuación
Figure imgf000219_0001
[T l 11
Figure imgf000219_0002
continuación
Figure imgf000220_0001
[Tabla 14]
Figure imgf000220_0002
n i n i n
Figure imgf000221_0001
[ T l 1 1
Figure imgf000221_0002
continuación
Figure imgf000222_0001
[Tabla 16]
Figure imgf000223_0001
n i n i n
Figure imgf000224_0001
[ T a b l a 17 ]
Figure imgf000224_0002
n i n i n
Figure imgf000225_0001
[ T a b l a 18 ]
Figure imgf000225_0002
n i n i n
Figure imgf000226_0001
[ T a b l a 19 ]
Figure imgf000226_0002
n i n i n
Figure imgf000227_0001
[ T a b l a 20 ]
Figure imgf000227_0002
n i n i n
Figure imgf000228_0001
[Tabla 21]
Figure imgf000229_0001
[Tabla 22]
Figure imgf000230_0001
n i n i n
Figure imgf000231_0001
[ T a b l a 23 ]
Figure imgf000231_0002
n i n i n
Figure imgf000232_0001
[ T a b l a 24 ]
Figure imgf000232_0002
n i n i n
Figure imgf000233_0001
[Tabla 25]
Figure imgf000234_0001
[Tabla 26]
Figure imgf000235_0001
[Tabla 27]
Figure imgf000236_0001
n i n i n
Figure imgf000237_0001
[ T a b l a 28 ]
Figure imgf000237_0002
n i n i n
Figure imgf000238_0001
[ T a b l a 29 ]
Figure imgf000238_0002
n i n i n
Figure imgf000239_0001
[Tabla 30]
Figure imgf000240_0001
[Tabla 31]
Figure imgf000241_0001
n i n i n
Figure imgf000242_0001
[ T a b l a 32 ]
Figure imgf000242_0002
n i n i n
Figure imgf000243_0001
[Tabla 33]
Figure imgf000244_0001
[Tabla 34]
Figure imgf000245_0001
[Tabla 35]
Figure imgf000246_0001
n i n i n
Figure imgf000247_0001
[ T a b l a 36 ]
Figure imgf000247_0002
n i n i n
Figure imgf000248_0001
[ T a b l a 37 ]
Figure imgf000248_0002
n i n i n
Figure imgf000249_0001
[Tabla 38]
Figure imgf000250_0001
n i n i n
Figure imgf000251_0001
[ T a b l a 39 ]
Figure imgf000251_0002
n i n i n
Figure imgf000252_0001
[ T a b l a 40 ]
Figure imgf000252_0002
( c o n t i n u a c i ó n )
Figure imgf000253_0001
( c o n t i n u a c i ó n )
Figure imgf000254_0001
[ T a b l a 41 ]
Figure imgf000254_0002
n i n i n
Figure imgf000255_0001
[Tabla 42]
Figure imgf000256_0001
[Tabla 43]
Figure imgf000257_0001
[Tabla 44]
Figure imgf000258_0001
[Tabla 45]
Figure imgf000259_0001
________________________ [Tabla 46]
Figure imgf000260_0001
_________________________ [Tabla 47]
Figure imgf000261_0001
[Tabla 48]
Figure imgf000262_0001
[Tabla 49]
Figure imgf000263_0001
n i n i n
Figure imgf000264_0001
[ T a b l a 50 ]
Figure imgf000264_0002
n i n i n
Figure imgf000265_0001
[ T a b l a 51 ]
Figure imgf000265_0002
n i n i n
Figure imgf000266_0001
[Tabla 52]
Figure imgf000267_0001
n i n i n
Figure imgf000268_0001
[ T a b l a 53 ]
Figure imgf000268_0002
n i n i n
Figure imgf000269_0001
[ T l 41
Figure imgf000269_0002
n i n i n
Figure imgf000270_0001
[Tabla 55]
Figure imgf000271_0001
n i n i n
Figure imgf000272_0001
[ T a b l a 56 ]
Figure imgf000272_0002
n i n i n
Figure imgf000273_0001
( E j e m p l o d e p r u e b a 1: E v a l u a c i ó n d e l a i n h i b i c i ó n d e P D E 4 )
L a a c t i v i d a d i n h i b i d o r a d e P D E 4 s e m i d i ó u s a n d o e l e n s a y o d e p r o x i m i d a d d e c e n t e l l e o ( S P A ) s i g u i e n t e . U n c o m p u e s t o d e m u e s t r a d i s u e l t o e n d i m e t i l s u l f ó x i d o s e d i l u y ó 1 : 10 e n s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e r e a c c i ó n q u e c o n t e n í a 50 m M d e T r i s - H C l c o n p H 7 , 4 , 8 , 3 m M d e M g C b , 1 , 7 m M d e E G T A y 3 m g / m l d e a l b ú m i n a d e s u e r o b o v i n o ( B S A ) . L u e g o , s e a g r e g a r o n 10 j l d e l a s o l u c i ó n d i l u i d a a u n a p l a c a d e e n s a y o d e 96 c a v i d a d e s . A d e m á s , s e a g r e g a r o n 50 j l d e P D E 4 d i l u i d a 1 : 375 a l a s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e r e a c c i ó n y l u e g o s e a g r e g a r o n 40 j l d e 3 ' , 5 ' -f o s f a t o c í c l i c o d e [ 2 , 8 - 3 H ] - a d e n o s i n a , s a l d e t r i e t i l a m o n i o , d i l u i d o 1 : 1000 e n l a s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e r e a c c i ó n . L a m e z c l a s e d e j ó r e p o s a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 120 m i n u t o s . A c o n t i n u a c i ó n , s e a g r e g a r o n 200 m M d e s u s p e n s i ó n d e m i c r o e s f e r a s Y S i - S P A d e f i j a c i ó n a A R N q u e c o n t e n í a n Z n S O 4 y l a m e z c l a s e d e j ó r e p o s a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 15 m i n u t o s , l u e g o l a s m i c r o e s f e r a s a b s o r b i e r o n e l p r o d u c t o d e r e a c c i ó n d e e n z i m a . L u e g o , s e m i d i ó l a r a d i a c t i v i d a d u s a n d o u n c o n t a d o r d e c e n t e l l e o l í q u i d o p a r a u n a p l a c a d e 96 c a v i d a d e s . L a m e z c l a s i n l a p r e p a r a c i ó n d e e n z i m a s a g r e g a d a , p e r o s ó l o c o n l a s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e r e a c c i ó n a g r e g a d a e s u n b l a n c o , y l a m e z c l a c o n l a p r e p a r a c i ó n d e e n z i m a s a g r e g a d a y s ó l o c o n d i m e t i l s u l f ó x i d o a g r e g a d o e n l u g a r d e l a s o l u c i ó n d e m u e s t r a e s u n c o n t r o l . L a t a s a d e i n h i b i c i ó n p a r a e l c o n t r o l d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e c a l c u l ó u s a n d o l a s i g u i e n t e f ó r m u l a d e c á l c u l o :
T a s a d e i n h i b i c i ó n = 1 - ( V a l o r e n l a a d i c i ó n d e l a m u e s t r a - V a l o r b l a n c o ) / ( V a l o r d e c o n t r o l - V a l o r b l a n c o ) } * 100 A d e m á s , l a a c t i v i d a d i n h i b i d o r a d e P D E 4 ( c o n c e n t r a c i ó n p a r a l a t a s a d e i n h i b i c i ó n d e 50 % ) d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e c a l c u l ó a p a r t i r d e l a s c u r v a s d e i n h i b i c i ó n e n f u n c i ó n d e l a s t a s a s d e i n h i b i c i ó n p a r a d i v e r s a s c o n c e n t r a c i o n e s .
L o s r e s u l t a d o s d e l a m e d i c i ó n d e l a a c t i v i d a d i n h i b i d o r a d e P D E 4 ( c o n c e n t r a c i ó n p a r a l a t a s a d e i n h i b i c i ó n d e 50 % ) d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a m e d i a n t e e l m é t o d o a n t e r i o r s e e v a l u a r o n d e a c u e r d o c o n l a s s i g u i e n t e s b a s e s e v a l u a d a s ; A : m e n o s d e 100 n M , B : 100 n M o m á s y m e n o s d e 1000 n M , y C : 1000 n M o m á s . L o s r e s u l t a d o s s e m u e s t r a n e n l a s T a b l a s 57 a 68.
[ T a b l a 57 ]
Figure imgf000273_0002
[Tabla 58]
Figure imgf000274_0001
[ T a b l a 59 ]
Figure imgf000274_0002
[ T a b l a 60 ]
Figure imgf000274_0003
[Tabla 61]
Figure imgf000275_0001
[ T a b l a 62 ]
Figure imgf000275_0002
[ T a b l a 63 ]
Figure imgf000275_0003
[Tabla 64]
Figure imgf000276_0001
[ T a b l a 65 ]
Figure imgf000276_0002
[ T a b l a 66 ]
Figure imgf000276_0003
[Tabla 67]
Figure imgf000277_0001
[Tabla 68]
Figure imgf000277_0003
(Ejemplo de prueba 2: Evaluación de estabilidad metabólica hepática (método de microsomas de hígado de rata)) La estabilidad metabólica en microsomas de hígado de rata se evaluó mediante el siguiente método. En 100 mM de solución amortiguadora de fosfato de potasio (pH 7,4), los microsomas de hígado (concentración en reacción: 0,5 mg/ml) y la sustancia de prueba (concentración en reacción: 1 j M) se preincubaron a 37 °C. Cinco minutos después, l0o mM de solución amortiguadora de fosfato de potasio (pH 7,4) de NADPH (concentración en reacción: 1 mM) se le mezcló para iniciar la reacción. Después de un período predeterminado, se mezcló acetonitrilo con la mezcla de reacción para detener la reacción. Allí, el tiempo de reacción fue 0 y 30 minutos y la medición de la concentración del fármaco se realizó para cada período usando LC-MS. El valor de % restante del compuesto de prueba se calculó a partir del valor para 0 minutos y el valor para 30 minutos, usando la siguiente fórmula de cálculo:
% restante = (Valor para 30 minutos/Valor para 0 minutos) X 100
Los resultados de las mediciones de estabilidad metabólica en microsomas de hígado de rata (% restante durante reacción de 30 minutos) para el compuesto de prueba mediante el método anterior se evaluaron de acuerdo con las siguientes bases evaluadas; A : una tasa de % restante de 75 % o más, B : 60 % o más y menos de 75 %, C : 45 % o más y menos de 60 %, y D : menos de 45 %. Los resultados se muestran en la Tabla 69.
[Tabla 69]
Figure imgf000277_0002
n i n i n
Figure imgf000278_0001
[Aplicación industrial]
C o m o s e d e s c r i b i ó a n t e r i o r m e n t e , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n h a c e q u e s e a p o s i b l e p r o p o r c i o n a r u n c o m p u e s t o n o v e d o s o y u n a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o q u e t i e n e n u n a a c t i v i d a d i n h i b i d o r a d e P D E 4 y u n a e s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a e x c e l e n t e s .

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s t o r e p r e s e n t a d o p o r l a f ó r m u l a g e n e r a l ( 1 ) a c o n t i n u a c i ó n o u n a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o :
Figure imgf000279_0001
[ E n l a F ó r m u l a ( 1 ) ,
R 1 y R 2 p u e d e n s e r i g u a l e s o d i f e r e n t e s y c a d a u n o r e p r e s e n t a u n á t o m o d e h i d r ó g e n o , u n á t o m o d e h a l ó g e n o , u n g r u p o h i d r o x i l o , u n g r u p o c a r b o x i , u n g r u p o c i a n o , u n g r u p o a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o C 3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r i l o C 6 -10 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r a l q u i l o C 7 -11 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o o b i c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o n o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o o b i c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o d i - a l q u i l a m i n o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a m i n o C 3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a c i l a m i n o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u e n i l o x i C 2 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 - a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o x i C 3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r i l o x i C 6 - 10 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r a l q u i l o x i C 7 -11 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c i c l i l o x i a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o o b i c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o h e t e r o c i c l i l o x i n o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o o b i c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o a l q u i l t i o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l s u l f o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l s u l f i n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o m o n o - a l q u i l s u l f a m o í l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o d i - a l q u i l s u l f a m o í l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o [ d o s g r u p o s a l q u i l o C 1 -6 e n e l g r u p o d i - a l q u i l s u l f a m o í l o C 1 -6 p u e d e n f o r m a r u n g r u p o p i r r o l i d i n - 1 - i l o o u n g r u p o m o r f o l i n o c o n u n á t o m o d e n i t r ó g e n o a d y a c e n t e ] , u n g r u p o s u l f a m o í l o , u n g r u p o a l q u i l c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o 1 - ( a l q u i l o x i C 1 -6 ) i m i n o - a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a m i n o c a r b o n i l o , u n g r u p o m o n o - a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o d i - C 1 -6 a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C 3-7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C7-11 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o o u n g r u p o h i d r o x i a m i n o c a r b o n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o ,
R 3 r e p r e s e n t a u n á t o m o d e h i d r ó g e n o ,
R 4 r e p r e s e n t a u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e ,
X r e p r e s e n t a u n g r u p o r e p r e s e n t a d o p o r l a F ó r m u l a s i g u i e n t e : - C H 2 -, - C H 2 - C H 2 -, - C H 2 - C H 2 - C H 2 - o - C H 2 - O - C H 2 - y
Z r e p r e s e n t a u n á t o m o d e h i d r ó g e n o o u n g r u p o h i d r o x i l o ] .
2. E l c o m p u e s t o o l a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o , d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 e n d o n d e , e n l a f ó r m u l a g e n e r a l ( 1 ) ,
R 1 r e p r e s e n t a u n á t o m o d e h i d r ó g e n o , u n á t o m o d e h a l ó g e n o , u n g r u p o h i d r o x i l o , u n g r u p o c a r b o x i , u n g r u p o c i a n o , u n g r u p o a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o C 3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o n o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o a c i l a m i n o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 -a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o x i C3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c i c l i l o x i a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s
u n g r u p o a l q u i l o C i - 6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o a c i l a m i n o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u e n i l o x i C 2 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l o x i C 1 -6 - a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o x i C 3 -7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o h e t e r o c i c l i l o x i a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o h e t e r o c i c l i l o x i n o a r o m á t i c o m o n o c í c l i c o d e 4 a 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e u n á t o m o d e o x í g e n o , u n á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n á t o m o d e a z u f r e , u n g r u p o a l q u i l t i o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l s u l f o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a l q u i l s u l f i n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o m o n o -a l q u i l s u l f a m o í l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o d i - a l q u i l s u l f a m o í l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o s u l f a m o í l o , u n g r u p o a l q u i l c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a m i n o c a r b o n i l o , u n g r u p o 1 -( a l q u i l o x i C 1 -6 ) i m i n o - a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a m i n o c a r b o n i l o , u n g r u p o m o n o - a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o d i - a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C 3-7 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , u n g r u p o a r a l q u i l a m i n o c a r b o n i l o C7-11 m o n o c í c l i c o o p o l i c í c l i c o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , o u n g r u p o a l q u i l o x i c a r b o n i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o .
5. E l c o m p u e s t o o l a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 e n d o n d e e l c o m p u e s t o r e p r e s e n t a d o p o r l a F ó r m u l a ( 1 ) e s
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
7 -( 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n o ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( f u r a n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( o x a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
7 -( 5 - c l o r o - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n o ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
7 -( 5 - c l o r o - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n o ,
7 -( 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n o ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - c l o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - i s o p r o p i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - i s o p r o p i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
7 -( 5 - i s o p r o p i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n o ,
2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-N)-5-isopropN-7-(tiazol-2-N)benzo[d]oxazol, 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 4 - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o i r i e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , N -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) a c e t a m i d a , N -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) a c e t a m i d a , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 4 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 5 -( m e t N t i o ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l t i o ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l t i o ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l s u l f o n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l s u l f o n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i d d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - N ) - 5 -( m e t N s u l f o m l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l s u l f i n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l s u l f i n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t i l s u l f i n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , N -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) a c e t a m i d a , N -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) a c e t a m i d a , N -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) a c e t a m i d a , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-5-sulfonamida, 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i d d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - s u l f o n a i T i i d a ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i d d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - N ) - 5 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 - i s o p r o p o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( o x e t a n - 3 - i l m e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) o x i ) m e t i l ) p r o p a n - 1, 3 - d i o l , 5 -( a l N o x i ) - 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) o x i ) a c e t o n i t r i l o , á c i d o 2 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) o x i ) a c é t i c o , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 4 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 4 - m e t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - i l ) - 4 - d d o b u t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) a c e t o n i t r i l o ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 3 - m e t o x i p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 , 7 - d i ( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 7 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de etilo,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( 1 H - p i r a z o M - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x N a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 - o x a - 7 , 9 - d i a z a b i d d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 7 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o M - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x N a t o d e e t i l o , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - N , N - d i m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) ( m o r f o l i n o ) m e t a n o n a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) ( p i p e r i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a , ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) ( a z e t i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a ,
N - b e n c i l - 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - N - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ,
N -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - N - m e t i l a c e t a m i d a ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( m o r f o l i n o m e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - N , N - d i m e t i l m e t a n a m i n a , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 1, 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 1, 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - i m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( ( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 - t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) m e t a n o l ,
( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) m e t a n o l ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) m e t a n o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2-(3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de etilo,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - N , N - d i m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) ( m o r f o l i n o ) m e t a n o n a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) ( p i p e r i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( R ) - 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , ( S ) - 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
2 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
( R ) - 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , ( S ) - 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 1 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
2 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1 - o l , A c e t a t o d e 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l o ,
2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( R ) - 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( S ) - 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzo[d]oxazol,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t n f l u o r o e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - e t o x i - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t a n - 1 - o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - e t o x i - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c e t o n i t r i l o , 2 -( 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c e t o n i t r i l o , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 -( 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) p r o p a n - 2 - o l , 1 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1, 1 - d i o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1, 1 - d i o l , 1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1, 1 - d i o l , 2 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) - 1, 1, 1 - t n f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 1 , 1 , 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( 1 , 1 , 1 - t r i f l u o r o - 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , 2 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( m e t o x i m e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) m e t a n o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a , 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l , 1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i d o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o , á c i d o 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x í l i c o ,
á c i d o 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x í l i c o ,
á c i d o 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o x í l i c o ,
2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) ( a z e t i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - N - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 -c a r b o x a m i d a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) ( 3 - h i d r o x i - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) a z e t i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a ,
( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) m e t a n o l ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 1 - o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t h a n - 1 - o l , ( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t h a n - 1 - o l , ( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ( b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.11 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t n f l u o r o m e t o x i ( b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-(2,2-difluoro-1-metoxietil)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol, 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 5 -( 1, 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 5 -( 1, 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , ( E ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a O -m e t i l o x i m a ,
( Z ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a O -m e t i l o x i m a ,
( E ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.11 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t n f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a O -m e t i l o x i m a ,
( Z ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) e t a n - 1 - o n a O -m e t i l o x i m a ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 4 -( 1 - e t o x i - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - m e t o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( 1 - e t o x i - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t a n - 1 - o l ,
2 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c e t o n i t r i l o ,
2 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) e t a n - 1 - o l ,
2 -( 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c e t o n i t r i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
4 -( 1 -( ( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t o x i ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 4 -( 1 -( ( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t o x i ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 -( ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n - 1 - o l , 1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t a n - 1, 1 - d i o l ,
2 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
( R ) - 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
( S ) - 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , 2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzo[d]oxazol, 2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) - 1, 1, 1 - t n f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x N a t o d e m e t i l o ,
á c i d o 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x í N c o ,
2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) e t a n - 1 - o l ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 9 - d i a z a b i c i c l o [ 3.3.1 ] n o n a n - 3 - i l ) - 4 -( 1 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) e t a n - 1 - o n a ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
( R ) - 1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
( S ) - 1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l , á c i d o 2 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c é t i c o , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) a c e t a m i d a ,
1 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 -m e t i l p r o p a n - 2 - o l ,
2 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) p r o p a n - 2 - o l ,
1 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 3 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 4 -( d i f l u o r o m e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l ,
1 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 -ol ,
3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) d d o b u t a n - 1 - c a r b o m t n l o ,
2 - ( 3 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) c i c l o b u t i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) c i d o p r o p a n - 1 - o l ,
1 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) d d o p r o p a n - 1 - o l ,
3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1, 1 - t r i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( d i f l u o r o m e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l ,
3 - ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 2 , 3 - d i m e t i l b u t a n - 2 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( 2 - m e t o x i - 2 - m e t i l p r o p o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 -( ( 1 - m e t o x i c i d o p r o p i l ) m e t o x i ) e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 1 - m e t o x i c i d o p r o p i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 1 -( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) c i d o b u t a n - 1 - o l ,
1 - ( ( 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) m e t i l ) c i d o p r o p a n - 1 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l , 2 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( o x a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) p r o p a n - 2 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
4 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 4 , 4 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l b u t a n - 2 - o l , 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 3 - N ) - 5 -( 2 - m e t o x i p r o p a n - 2 - N ) - 7 -( t i a z o l - 4 - N ) - 4 -( t n f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) c i d o p r o p a n - 1 - o l ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 4 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - N ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( R ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , ( S ) - 1 -( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 4 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) d d o h e x a n - 1 - o l ,
1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1-((2-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)-7-(tiazol-4-N)benzo[d]oxazol-4-N)oxi)-1,1-difluoropropan-2-ol, 1 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 4 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 - o l ,
2 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 4 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
2 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 2 - m e t i l b u t a n - 2 - o l , 4 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) t e t r a h i d r o - 2 H - t i o p i r a n 1, 1 - d i ó x i d o , 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l ,
1 - ( ( 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 . 2 . 1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 - ( 4 - m e t N t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 1 , 1 - d i f l u o r o - 2 - i T i e t N p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( o x a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( 2 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 4 -( ( ( S ) - t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - N ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( ( R ) - t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( o x e t a n - 3 - i l o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 3 , 3 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 1, 2 - d i o l , 1 - ( ( 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 . 2 . 1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 - ( 1 , 2 , 4 - t i a d i a z o l - 5 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 1 , 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t N p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 -ol ,
1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( p i r i m i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( i s o t i a z o l - 3 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( ( 2 - ( 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 . 2 . 1 ] o d a n - 3 - N ) - 7 - ( 5 - f l u o r o p m d r n - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 1 , 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t N p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - t i a d i a z o l - 5 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 -m e t i l p r o p a n - 2 - o l ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( ( t r i f l u o r o m e t i l ) s u l f o n i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o n i t r i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( ( 5 -( t r i f l u o r o m e t N ) p m d m - 2 - N ) o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( p i r i d i n - 2 - i l o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( p i r i m i d i n - 2 - i l o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( p i r a z i n - 2 - i l o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( 6 - m e t i l - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d a z i n - 3 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l , ( 6 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) p i r i d i n - 3 - i l ) m e t a n o l ,
( 6 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 3 - i l ) m e t a n o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( ( 5 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) p i r i d i n - 2 - i l ) o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 - c i d o p r o p i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( m e t i l t i o ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( m e t i l s u l f i n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( m e t i l s u l f o n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) t i o ) e t a n - 1 - o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) s u l f i n i l ) e t a n - 1 - o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) s u l f o m l ) e t a n - 1 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( 1, 1 - d i f l u o r o a l i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( 5 -( m e t i l s u l f o n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - N - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N - c i d o p r o p i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N - e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) ( m o r f o l i n o ) m e t a n o n a ,
( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) ( p i r r o l i d i n - 1 - i l ) m e t a n o n a ,
N - b e n c i l - 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 3 - m e t i l b u t a n - 2 - o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 5 - d o r o p i r i d i n - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , ( R ) - 3 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 3 , 3 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 1, 2 - d i o l , ( S ) - 3 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 3 , 3 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 1, 2 - d i o l , á c i d o 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x í l i c o ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N - h i d r o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ,
3 - ( 5 -( 2 - h i d r o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 8 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 - m o r f o l i n - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
3 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 3 , 3 - d i f l u o r o p r o p a n - 1, 2 - d i o l ,
3 -( 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 2 - m e t i l p r o p o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - o l , ( R ) - 3 -( 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - h i d r o x i p r o p o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - o l , ( S ) - 3 -( 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - h i d r o x i p r o p o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - o l , 3 -( 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - h i d r o x i e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - N ) - 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - o l , 3 -( 5 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o i T i e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - N ) - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 8 - o l ,
( 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) p i r i d i n - 3 - i l ) m e t a n o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o p r o p a n - 2 , 2 - d i o l ,
( R ) - 3 -( 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - h i d r o x i e t N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - N ) - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 8 - o l ,
( S ) - 3 -( 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - 1 - h i d r o x i e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 8 - o l ,
3 -( 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 6 - o l ,
3 -( 5 -( 2 - h i d r o x i p r o p a n - 2 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 8 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
3 - ( 5 -( 1 - h i d r o x i e t N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) - 4 -( t r i f l u o r o i T i e t o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - N ) - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3.2.1 ] o d a n - 8 - o l ,
3 - ( 5 -( 1 - h i d r o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 8 - o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N , N - d i m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - N - m e t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( p i r r o l i d i n - 1 - i l s u l f o n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( m o r f o l i n o s u l f o n i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t o x i e t o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t o x i - 2 - m e t i l p r o p o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n -2 - o l,
1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o b u t a n - 2 - o l ,
2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - s u l f o n a m i d a ,
1 -( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) p i p e r i d i n - 4 - o l ,
4 - ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) t i o m o r f o l i n 1, 1 - d i ó x i d o ,
1 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - b r o m o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 1 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - d o r o - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l , 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i d d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 4 -( 1, 1 - d i f l u o r o p r o p o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
4 -( b e n z o [ d ] o x a z o l - 2 - i l d i f l u o r o m e t o x i ) - 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o e t a n - 1 - o l ,
1 - ( ( 2 -( 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3.2.1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 1, 1 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - o l , 2 - ( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( ( 1, 1 - d i f l u o r o - 3 -( p i r i d i n - 3 - i l ) a l i l ) o x i ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - N ) - 7 -( t i a z o l - 2 - N ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - N ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i e t N ) - N -m e t i l a c e t a m i d a ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o - N , N - d i m e t i l a c e t a m i d a , 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 - m o r f o l i n o e t a n - 1 - o n a , 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i d o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o a c e t a m i d a ,
2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) a c e t a m i d a , 2 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 4 - i l ) o x i ) - 2 , 2 - d i f l u o r o - 1 -( 3 - h i d r o x i a z e t i d i n - 1 -i l ) e t a n - 1 - o n a ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) - 5 -( ( 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) o x i ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 - c i c l o b u t i l - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 4 -( p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l ,
( 6 -( ( 2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) o x i ) p i r i d i n - 3 - i l ) m e t a n o l ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - c a r b o n i t r i l o ,
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( p i r i d i n - 3 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l o
2 -( 3 , 6 - d i a z a b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l ) - 5 - c i c l o b u t o x i - 7 -( t i a z o l - 2 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l .
6. U n i n h i b i d o r d e P D E 4 q u e c o m p r e n d e c o m o p r i n c i p i o a c t i v o a l m e n o s u n o s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n e l c o m p u e s t o y l a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5.
7. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e c o m o p r i n c i p i o a c t i v o a l m e n o s u n o s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n e l c o m p u e s t o y l a s a l d e e s t e a c e p t a b l e d e s d e e l p u n t o d e v i s t a f a r m a c o l ó g i c o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5.
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