ES2865504T3 - Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva - Google Patents

Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva Download PDF

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Michela Gallagher
Rebecca Haberman
Ming Teng Koh
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Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, en donde la composición comprende brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
La presente solicitud reivindica prioridad y beneficiarse de las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos 61/105.847 (presentada el 16 de octubre de 2008), 61/152.631 (presentada el 13 de febrero de, 2009) y 61/175.536 (presentada el 5 de mayo de 2009).
Campo de la invención
Esta descripción se refiere a procedimientos y composiciones para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad. En particular, se refiere al uso de inhibidores de la glicoproteína 2A de vesículas sinápticas (SV2A) en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, incluyendo, sin limitación, sujetos que tienen o están en riesgo de deterioro cognitivo leve (MCI), pérdida de memoria asociada con la edad (AAMI) o disminución cognitiva relacionada con la edad (ARCD).
Antecedentes de la invención
La capacidad cognitiva puede disminuir como consecuencia normal del envejecimiento. Por otra parte, una población significativa de adultos de edad avanzada experimenta una disminución de la capacidad cognitiva que excede lo que es típico en el envejecimiento normal.
Dicha pérdida de la función cognitiva relacionada con la edad se caracteriza clínicamente por la pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento y juicio. El deterioro cognitivo leve (MCI), la pérdida de memoria asociada con la edad (AAMI), la disminución cognitiva relacionada con la edad (ARCD) o agrupaciones clínicas similares se encuentran entre los relacionados con dicha pérdida de la función cognitiva relacionada con la edad. De acuerdo con algunas estimaciones, hay más de 16 millones de personas con AAMI sólo en los EE.UU. (Barker et al., 1995), y se estima que el MCI afecta 5,5-7 millones de personas en los EE.UU. mayores de 65 (Plassman et al., 2008). Existe, por tanto, una necesidad de un tratamiento eficaz para el deterioro cognitivo relacionado con la edad y para mejorar la función cognitiva en pacientes con diagnóstico de MCI, AAMI, ARCD y deterioros cognitivos asociados con la edad similares o en riesgo de desarrollarlos.
El documento US 2007/244143A1 se refiere a la modulación de la neurogénesis por agentes nootrópicos.
Descripción resumida de la invención
La invención se define por las reivindicaciones.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A se selecciona del grupo de inhibidores de SV2A que se refiere en la solicitud de patente internacional WO 2001/062726, solicitud de patente internacional WO 2002/094787, solicitud de patente internacional WO 2004/087658, patente de Estados Unidos No. 7.244.747, solicitud de patente internacional WO 2007/065595, solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0081832, solicitud de patente internacional WO 2006/128692, solicitud de patente internacional WO 2006/128693, patente del Reino Unido No. 1.039.113, y patente del Reino Unido No. 1.309.692. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A se selecciona del grupo de levetiracetam, brivaracetam y seletracetam o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, o aproximadamente 1 a 2 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, o aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,1-2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,4-2,5 mg/kg, o aproximadamente 0,6-1,8 mg/kg, o aproximadamente 0,04-2,5 mg/kg o aproximadamente 0,06-1,8 mg/kg.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con valproato o un análogo o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el valproato se administra a una dosis diaria de tal manera que el sujeto mantiene un nivel de valproato total en la sangre de 0,5 a 5 Dg/ml de plasma, y el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,01 a 1 mg /kg. En ciertos casos de la descripción, el valproato se administra a una dosis diaria de manera que el sujeto mantiene un nivel de valproato total en sangre de 0,5 a 5 Dg/ml de plasma, y el inhibidor de SV2A se administra a una dosis diaria de 0,001 a 1 mg/kg. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A se selecciona del grupo de inhibidores de SV2A que se refieren en la solicitud de patente internacional WO 2001/062726, solicitud de patente internacional WO 2002/094787, solicitud de patente internacional WO 2004/087658, patente de Estados Unidos No. 7.244.747, solicitud de patente internacional WO 2007/065595, solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0081832, solicitud de patente internacional WO 2006/128692, solicitud de patente internacional WO 2006/128693, patente del Reino Unido No. 1.039.113, y patente del Reino Unido No. 1.309.692. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A se selecciona del grupo de levetiracetam, brivaracetam y seletracetam o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el valproato o un análogo o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran simultáneamente, secuencialmente, o como una sola formulación.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo relacionado con la edad o en riesgo del mismo, comprendiendo la composición un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A está presente en una cantidad de 5-140 mg. En otros casos de la descripción, el inhibidor de SV2A está presente en una cantidad de 0,7-180 mg.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo relacionado con la edad o en riesgo del mismo, comprendiendo la composición un inhibidor de SV2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y valproato o un análogo o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el inhibidor de SV2A está presente en una cantidad de 3-50 mg. En otros casos de la descripción, el inhibidor de SV2A está presente en una cantidad de 0,07-50 mg.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 1-2 mg/kg. En ciertos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 70-150 mg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,1-2,5 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 7-180 mg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,4-2,5 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 25-180 mg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,6-1,8 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 40-130 mg.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,2 mg/kg. En ciertos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 7-15 mg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,01-2,5 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,7-180 mg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,04-2,5 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 2,5-180 mg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 0,06-1,8 mg/kg. En algunos casos de la descripción, el brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de aproximadamente 4-130 mg.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de seletracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa el aumento de la expresión de ARNm del gen que codifica SV2A en el giro dentado del hipocampo de ratas con deficiencias de edad avanzada (AI) en comparación con ratas jóvenes (Y) y ratas sin deficiencias de edad avanzada (UA). Se representan valores de señales de una conjunto de sondas Affymetrix GeneChip normalizadas (eje Y), como una medida de la expresión de ARNm, frente a los índices de aprendizaje de diferentes ratas, como una medida del deterioro cognitivo.
La figura 2 representa los efectos de la administración de levetiracetam en la retención de la memoria espacial de seis ratas con deficiencias de edad avanzada (AI) en un ensayo del laberinto de agua de Morris (MWM). Se emplearon tres condiciones de tratamiento: control del vehículo, levetiracetam (5 mg/kg/día) y levetiracetam (10 mg/kg/día). Las ratas AI fueron entrenadas durante dos días consecutivos con un tratamiento de una sola vez antes de los ensayos de entrenamiento por día. 24 horas más tarde, se ensayaron las ratas de AI. El tiempo que las ratas de AI, 24 horas después del tratamiento con las diferentes condiciones y dos días de entrenamiento, pasaron nadando en el cuadrante diana o el anillo diana en un ensayo de retención de memoria se utilizó como una medida de la retención de memoria espacial. El cuadrante diana se refiere al cuadrante del laberinto (que es una piscina circular) donde se coloca la plataforma de escape durante los ensayos de entrenamiento. El anillo diana se refiere a la ubicación exacta de la plataforma de escape durante los ensayos de entrenamiento.
La figura 3 representa los efectos de la administración de levetiracetam en la retención de la memoria espacial de diez ratas con deficiencias de edad avanzada (AI) en una prueba de laberinto de brazos radiales de ocho brazos (RAM). Se emplearon seis condiciones de tratamiento: control del vehículo, levetiracetam (1,25 mg/kg/día), levetiracetam (2,5 mg/kg/día), levetiracetam (5 mg/kg/día), levetiracetam (10 mg/kg/día) y levetiracetam (20 mg/kg/día). En la tarea de RAM utilizada, hubo un retraso de una hora entre la presentación de un subconjunto de brazos (5 brazos disponibles y 3 brazos bloqueados) y la terminación de la tarea win-shift con ocho brazos (ocho brazos disponibles). Las ratas se pretrataron 30-40 minutos antes de las pruebas diarias con un tratamiento de fármaco/control una sola vez. Se utilizó el número de errores cometidos por las ratas después del retraso como una medida de la retención de memoria espacial. Los errores se definieron como casos en los que las ratas entraron en un brazo del cual la comida ya había sido retirada en el componente de preretraso del ensayo o cuando las ratas volvieron a visitar un brazo en la sesión posterior al retraso que ya había sido visitado. Se utilizaron pruebas t apareadas para comparar el número de errores entre diferentes dosis de levetiracetam y control del vehículo.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina lo contrario en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tendrán los significados que se entienden comúnmente por los expertos en la técnica. En general, la nomenclatura utilizada en relación con, y las técnicas de, cultivo de células y tejidos, biología molecular, biología celular y del cáncer, neurobiología, neuroquímica, virología, inmunología, microbiología, farmacología, genética y química de proteínas y ácidos nucleicos, que se describen en el presente documento, son aquellos bien conocidos y comúnmente usados en la técnica.
Los procedimientos y técnicas de la presente descripción se realizan por lo general, a menos que se indique lo contrario, de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de esta memoria. Véase, por ejemplo, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, Nueva York, Nueva York (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al, "Molecular Cell Biology, 4a ed.", WH Freeman & Co., Nueva York (2000); Griffiths et al, "Introduction to Genetic Analysis, 7a ed.", WH Freeman & Co., Nueva York (1999).; Gilbert et al., "Developmental Biology, sexta ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).
Los términos de química utilizados en la presente memoria se utilizan de acuerdo con el uso convencional en la técnica, tal como se ejemplifica por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, CA (1985).
A lo largo de esta memoria, la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes), pero no la exclusión de cualquier otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes).
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "que incluye" se usa para significar "que incluye, pero no limitado a". "que incluye" y "que incluye pero no limitado a" se utilizan indistintamente.
El término "agente" se usa en el presente documento para indicar un compuesto químico (tal como un compuesto orgánico o inorgánico, una mezcla de compuestos químicos), una macromolécula biológica (tal como un ácido nucleico, un anticuerpo, incluyendo partes de los mismos, así como anticuerpos humanizados, quiméricos y humanos y anticuerpos monoclonales, una proteína o parte de la misma, por ejemplo, un péptido, un lípido, un hidrato de carbono), o un extracto de materiales biológicos, tales como células o tejidos de bacterias, plantas, hongos o animales (particularmente mamíferos). Los agentes incluyen, por ejemplo, agentes que son conocidos con respecto a la estructura, y aquellos que no son conocidos con respecto a la estructura. La actividad inhibidora de SV2A de tales agentes puede hacerlos adecuados como "agentes terapéuticos" en los procedimientos y composiciones de esta descripción,
Un "paciente", "sujeto" o "individuo" se utilizan indistintamente y se refieren a cualquiera de un animal no humano o humano. Estos términos incluyen mamíferos, tales como seres humanos, primates, animales de ganado (incluyendo bovinos, porcinos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).
"Función cognitiva" o "estado cognitivo" se refiere a cualquier proceso cerebral o estado cerebral intelectual de orden superior, respectivamente, implicados en el aprendizaje y/o memoria incluyendo, pero no limitado a, la atención, la adquisición de información, el procesamiento de la información, la memoria de trabajo, la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria anterógrada, la memoria retrógrada, la recuperación de la memoria, el aprendizaje de la discriminación, la toma de decisiones, el control de la respuesta inhibitoria, cambio de criterio atencional, el aprendizaje por refuerzo retrasado, el aprendizaje por reversión, la integración temporal de la conducta voluntaria, y expresar un interés en los alrededores y el autocuidado.
En los seres humanos, la función cognitiva puede medirse, por ejemplo y sin limitación, mediante la impresión clínica global de la escala de cambio (escala CIBIC-plus); el Mini Examen del Estado Mental (MMSE); el inventario neuropsiquiátrico (NPI); la escala de la valoración clínica de demencia (CDR); batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) o la evaluación clínica geriátrica de Sandoz (SCAG). Ver Folstein et al, J Psychiatric Res. 12: 189-98, (1975); Robbins et al, Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al, J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999).
En sistemas de modelos animales, la función cognitiva puede medirse de varias maneras convencionales conocidas en la técnica, incluyendo el uso de un laberinto de agua de Morris (MWM), laberinto circular de Barnes, laberinto de brazos radiales elevados, laberinto en forma de T o cualquier otro laberinto en los que los animales utilizan la información espacial. Otros ensayos conocidos en la técnica también se pueden usar para evaluar la función cognitiva, tal como nuevas tareas de reconocimiento de objetos y de reconocimiento de olores.
La función cognitiva también puede medirse utilizando técnicas de imagen, tales como tomografía de emisión de positrones (PET), resonancia magnética funcional (fMRI), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), o cualquier otra técnica de imagen que permita medir la función cerebral. En los animales, la función cognitiva también puede medirse con técnicas electrofisiológicas.
"Deterioro cognitivo relacionado con la edad" o "deterioro cognitivo" se refiere a la función cognitiva en sujetos de edad avanzada que no es tan robusta como la que se espera en un sujeto normal de la misma edad (es decir, sujetos con puntuaciones medias para una edad determinada en una prueba cognitiva) o como la que se espera en sujetos adultos jóvenes. En algunos casos, la función cognitiva se reduce en aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 30%, o más, en comparación con la función cognitiva esperada en un sujeto normal de la misma edad. En algunos casos, la función cognitiva es como se espera en un sujeto normal de la misma edad, pero se reduce en aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 50% o más, en comparación con la función cognitiva esperada en un sujeto adulto joven. El deterioro de la función cognitiva relacionada con la edad puede estar asociada con el deterioro cognitivo leve (MCI), la pérdida de memoria asociada con la edad (AAMI) y el deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD).
"Promover" la función cognitiva se refiere a que afecta a la función cognitiva relacionada con la edad para que se parezca más estrechamente a la función de un sujeto normal sin deterioro de la misma edad, o la función de un sujeto adulto joven. La función cognitiva puede promoverse en algún grado detectable, pero en los seres humanos está preferiblemente promovido suficientemente para permitir que un sujeto con deterioro lleve a cabo actividades diarias de la vida normal al mismo nivel de competencia que un sujeto normal sin deterioro de la misma edad o que un sujeto adulto joven.
"Conservar" la función cognitiva se refiere a que afecta a la función cognitiva normal o alterada de tal manera que no disminuye o no cae por debajo de la observada en el sujeto tras la primera presentación o diagnóstico, o retrasa dicha disminución.
"Mejorar" la función cognitiva incluye promover la función cognitiva y/o conservar la función cognitiva en un sujeto.
El "deterioro cognitivo leve" o "MCI" se refiere a una afección caracterizada por deterioro de la memoria aislado no acompañado de otras anormalidades cognitivas y capacidades funcionales relativamente normales. Un conjunto de criterios para una caracterización clínica del MCI especifica las siguientes características: (1) quejas de la memoria (según lo informado por paciente, informante, o médico), (2) actividades normales de la vida diaria (ADL), (3) función cognitiva global normal, (4) memoria anormal para la edad (definido como una puntuación de más de 1,5 desviaciones estándar por debajo de la media para una edad determinada), y (5) ausencia de indicadores de demencia (como se define por las directrices del D s M - I V ) . Petersen et al., Srch. Neurol. 56: 303-308 (1999); Petersen, "Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease". Oxford University Press, Nueva York (2003).
El diagnóstico de MCI por lo general implica una evaluación objetiva del deterioro cognitivo, que puede obtenerse a través del uso de pruebas neuropsicológicas bien establecidas, incluyendo el Mini Examen del Estado Mental (MMSE), la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) y pruebas individuales, tales como prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (AVLT), Subprueba de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler revisada (WMS-R) y la prueba de recuerdo de párrafos de la Universidad de Nueva York (NYU). Ver Folstein et al, J Psychiatric Res. 12: 189-98 (1975); Robbins et al, Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger et al, J Geriatric Psychiatry Neurol 12: 168-79 (1999).
La "pérdida de memoria relacionada con la edad (AAMI)" se refiere a una disminución de la memoria debido al envejecimiento. Un paciente puede considerarse que tiene AAMI si él o ella tiene por lo menos 50 años de edad que cumpla con todos los siguientes criterios: a) El paciente ha notado una disminución en el rendimiento de la memoria, b) El paciente realiza peor una prueba estándar de memoria en comparación con los adultos jóvenes, c) Todas las demás causas evidentes de deterioro de la memoria, excepto el envejecimiento normal, se han descartado (en otras palabras, el declive de la memoria no se puede atribuir a otras causas, como un ataque al corazón reciente o lesión en la cabeza, depresión, reacciones adversas a la medicación, enfermedad de Alzheimer, etc.).
El "deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD)" se refiere a la disminución de la memoria y capacidades cognitivas que son una consecuencia normal del envejecimiento en los seres humanos (por ejemplo, Craik y Salthouse, 1992). Esto también es cierto en casi todas las especies de mamíferos. La pérdida de memoria relacionada con la edad se refiere a personas mayores con disminución de la memoria objetiva en relación a sus años más jóvenes, pero el funcionamiento cognitivo que es normal en relación con sus compañeros de su edad (Crook et al., 1986). La disminución de la memoria consistente con la edad es una etiqueta menos peyorativa que hace hincapié en que estos son cambios normales en el desarrollo (Crook, 1993; Larrabee, 1996) (Smith et al, 1991), no son fisiopatológicos y raramente progresan a demencia manifiesta (Youngjohn y Crook, 1993). El DSM-IV (1994) ha codificado la clasificación diagnóstica de ARCD.
"Tratar" una afección o paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Resultados beneficiosos o clínicos deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas asociados con el deterioro cognitivo relacionado con la edad, retraso o ralentización de ese deterioro, mejora, paliación o estabilización del deterioro, y otros resultados beneficiosos, tales como la mejora de la función cognitiva o una velocidad reducida de la disminución de la función cognitiva en sujetos con deterioro cognitivo relacionado con la edad o en riesgo del mismo.
"Administrar" o "administración de" una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto puede llevarse a cabo usando uno de una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto o un agente puede administrarse, por vía intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, ocular, sublingual, oral (por ingestión), por vía intranasal (por inhalación), intraespinal, intracerebral, y transdérmica (por absorción, por ejemplo, a través de un conducto de la piel). Un compuesto o agente puede también apropiadamente introducirse por dispositivos recargables o biodegradables poliméricos u otros dispositivos, por ejemplo, parches y bombas, o formulaciones, que proporcionan la liberación prolongada, lenta o controlada del compuesto o agente. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces, y/o durante uno o más periodos prolongados. En algunos aspectos, la administración incluye tanto la administración directa, incluyendo la autoadministración, y la administración indirecta, incluyendo el acto de la prescripción de un medicamento. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, un médico que le indica a un paciente autoadministrarse un fármaco, o administrar el fármaco por otra persona y/o que proporciona a un paciente una receta para un medicamento se administra el fármaco al paciente.
Los procedimientos apropiados de administración de una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto dependerá también, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto es activo o inactivo en el momento de la administración, si el sujeto está cognitivamente deteriorado en el momento de la administración, el grado del deterioro, y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad). Preferiblemente, un compuesto o un agente se administran por vía oral, por ejemplo, a un sujeto por ingestión. En algunas realizaciones, el compuesto o agente administrado por vía oral se encuentran en una formulación de liberación prolongada o de liberación lenta, o puede administrarse usando un dispositivo para dicha liberación lenta o prolongada.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente es una cantidad de un fármaco o un agente que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, mejorar la función cognitiva en un sujeto, por ejemplo, un paciente con deterioro cognitivo relacionado con la edad o un paciente en riesgo del mismo. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente por administración de una dosis, y puede ocurrir sólo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad eficaz precisa necesaria para un sujeto dependerá de, por ejemplo, el tamaño del sujeto, la salud y la edad, la naturaleza y el alcance del deterioro cognitivo, y los agentes terapéuticos o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración, y el modo de administración. El experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad eficaz para una situación determinada mediante experimentación rutinaria.
"Proteína 2 de vesícula sináptica (SV2)" es una familia de proteínas de las vesículas sinápticas, que consiste en tres miembros, designados SV2A, SV2B, y SV2C. SV2A es el miembro de la familia más ampliamente distribuido, expresándose de forma ubicua en el cerebro. Las proteínas son proteínas integrales de membrana y tienen una homología de bajo nivel (20-30%) a la familia doce dominios transmembrana de proteínas transportadoras bacterianas y fúngicas que transportan azúcar, citrato y xenobióticos (Bajjalieh et al, Science 257: 1271-1273. (1992)). Las proteínas de la familia SV2 están presentes en las células del cerebro y endocrinas, y además están presentes en todas las vesículas sinápticas y endocrinas. Se ha descrito que proteínas SV2 desempeñan un papel en la función sináptica normal y funciona en una etapa de maduración de vesículas imprimadas que convierte las vesículas en un estado sensible a Ca(2+) y sinaptotagmina (Sudhof et al., 2009). Funcionalmente, se ha descrito que las proteínas SV2 mejoran las corrientes sinápticas y aumentan la probabilidad de liberación del transmisor mediante el mantenimiento del tamaño del grupo de vesículas fácilmente liberable (Custer et al., 2006).
"Inhibidor de SV2A" se refiere a cualquier agente, sustancia o compuesto que se une a SV2A y reduce la función sináptica mediante la reducción de la liberación de vesículas presinápticas (Véase, por ejemplo, Noyer et al 1995; Fuks et al 2003; Lynch et al., 2004; Gillard et al 2006; Custer et al, 2006; Smedt et al, 2007; Yang et al, 2007; y el Ejemplo 8 del documento WO 2001/62726).
Una sustancia, o un compuesto o un agente es un inhibidor de SV2A, incluso si por sí mismo no se une a SV2A, siempre y cuando cause o afecta a la capacidad de otro compuesto o agente para unirse SV2A para reducir la función sináptica mediante la reducción de la liberación de vesículas presinápticas. Los inhibidores de SV2A, tal como se usan en el presente documento, incluyen sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los inhibidores de los mismos.
Entre los inhibidores de SV2A útiles para los procedimientos y composiciones de esta descripción, están aquellos compuestos o agentes que se refieren en: i) solicitud de patente internacional WO 2001/062726; ii) solicitud de patente internacional WO 2002/094787; iii) solicitud de patente internacional WO 2004/087658; iv) la patente de Estados Unidos N° 7.244.747; y v) solicitud de patente internacional WO 2007/065595. Los solicitantes también se refieren a procedimientos de preparación de estos compuestos que se encuentran en los documentos citados anteriormente. También pueden ser utilizados otros procedimientos sintéticos. Estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
i) Solicitud de patente internacional WO 2001/062726:
Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en la que X es -CA1NR5R6 o -CA1OR7 o -CA1-R8 o CN;
A1 y A2 son independientemente oxígeno, azufre o -N R 9;
R1 es hidrógeno, alquilo, arilo o -C H 2-R1a en el que R1a es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro o ciano;
R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, nitrooxi, ciano, azido, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, o un derivado de oxi, derivado de tio, derivado de amino, derivado de acilo, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo;
R2a, R3a y R4a son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo;
R5, R6, R7 y R9 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R8 es hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de tio;
con las condiciones de que al menos uno de R2, R3, R4, R2a, R3a y R4a es distinto de hidrógeno; y que cuando el compuesto es una mezcla de todos los isómeros posibles, X es -CONR5R6, A2 es oxígeno y R1 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, entonces la sustitución en el anillo depirrolidina es distinta de monometilo, dimetilo, o trimetilo o monoetilo; y que cuando R1, R2, R4, R2a, R3a y R4a son cada uno hidrógeno, A2 es oxígeno y X es CONR5R6 entonces R3 es diferente de carboxi, éster, amido, oxo-pirrolidina sustituida, hidroxilo, derivado de oxi, amino, derivados de amino, metilo, naftilo, fenilo opcionalmente sustituido con derivados de oxi o en la posición para por un átomo de halógeno.
En las definiciones establecidas a continuación, a menos que se indique lo contrario, R11 y R12 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo o un derivado de oxi, derivado de tio, derivado de acilo, derivado de amino, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo, cada uno opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de alquilo inferior u otros grupos como se describe a continuación como sustituyentes para alquilo.
El término "derivado de oxi", tal como se usa en el presente documento se define como que incluye grupos - OR11, en los que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de oxi". Los ejemplos no limitantes son alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi o heterocicloxi, tales como pentiloxi, aliloxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, 2-naftiloxi, 2-piridiloxi, metilendioxi, carbonato.
El término "derivado de tio", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos - S-R11, en los que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de tio". Los ejemplos no limitantes son alquiltio, alqueniltio, alquiniltio y ariltio.
El término "derivado de amino", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos -NHR11 o -N R 11R12, en los que R11 y R12 son como se definen anteriormente. Los ejemplos no limitantes son monoalquilo o dialquilo, alquenilo, alquinilo y arilamino o amino mixto.
El término "derivado de acilo", tal como se usa en el presente documento, representa un radical derivado de ácido carboxílico y por lo tanto se define como que incluye grupos de la fórmula R11-CO-, en los que R11 es como se ha definido anteriormente y puede también ser hidrógeno. Los ejemplos no limitantes son formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, valerilo, lauroilo, heptanodioilo, ciclohexanocarbonilo, crotonoilo, fumaroilo, acriloilo, benzoilo, naftoilo, furoilo, nicotinoilo, 4-carboxibutanoilo, oxalilo, etoxalilo, cisteinilo, oxamoilo.
El término "derivado de sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO 2-R11, en el que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de sulfonilo". Ejemplos no limitantes son alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo y arilsulfonilo.
El término "derivado de sulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO-R11, en el que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de sulfinilo". Ejemplos no limitantes son alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo y arilsulfinilo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturado que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y que contienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono para alquilo no cíclico y de 3-6 átomos de carbono para cicloalquilo (en estos dos casos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, "alquilo inferior"). Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-5, ariloxi C6-10 y arilo C6-10.
Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, y 2,2,2- trimetiletilo cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol , amino, nitro y ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales de hidrocarburo insaturado, tanto ramificados como no ramificados, que tienen al menos un doble enlace, tales como etenilo (=vinilo), 1-metil-1-etenilo, 2,2-dimetil-1 -etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (=alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 4-pentenilo, 1- metil-4-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, y similares, y estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo, tal como mono-halo vinilo y di-halo vinilo, donde halo es fluoro, cloro o bromo.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical hidrocarburo monovalente ramificado o no ramificado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo etinilo, 2- propinilo (=propargilo), y similares, y estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo, tal como haloetinilo.
Cuando está presente como grupos de puente, alquilo, alquenilo y alquinilo representan cadenas lineales o ramificadas, C1-12, preferiblemente alquileno C1-4 o alquenileno C2-12, preferiblemente C2-4 o restos alquinileno respectivamente.
Los grupos donde los derivados ramificados se califican convencionalmente calificados por prefijos tales como "n", "sec", "iso" y similares (por ejemplo, "n-propilo", "sec-butilo") están en la forma n, a menos se indique lo contrario.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tales como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6. Los radicales arilo son preferiblemente monocíclicos que contienen 6-10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, amino, azido, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "tiol", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -SH.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -CN.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -N O 2.
El término "nitrooxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -ONO 2.
El término "amino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -N H 2.
El término "azido", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -N 3.
El término "carboxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula - SO3 H. El término "sulfonamida", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula - SO2NH2. El término "éster", tal como se usa en el presente documento se define como que incluye un grupo de fórmula -COO-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente excepto derivado de oxi, derivado de tio o derivado de amino. El término "éter" se define como que incluye un grupo seleccionado de alquilo C1-50 lineal o ramificado, o grupos alquenilo o alquinilo C2-50 lineal o ramificado o una combinación de los mismos, interrumpido por uno o más de oxígeno átomos.
El término "amido" se define como que incluye un grupo de fórmula -CONH2 o -CONHR11 o -CONR11R12 en los que R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento se define como que incluye un resto alquilo alquenilo, o alquinilo cíclico, aromático o no aromático, tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo. Los ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, isoindolilo, carbazolilo, tiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, tieno(2,3-b) furanilo, furopiranilo, benzofuranilo, benzoxepinilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenotiazinilo, furazanilo, isocromanilo, indolinilo, xantenilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo o tal como se describe anteriormente para los grupos alquilo. Los ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolino, morfolinilo, 1- oxaespiro (4.5) dec-2-ilo,pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, restos de azúcares (es decir, glucosa, pentosa, hexosa, ribosa, fructosa, que también pueden estar sustituidos) o el mismo que puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de alquilo inferior, u otros grupos tal como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El término "heterociclo" también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, grupos espiro en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un anillo de arilo, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno u otro anillo heterocíclico monocíclico o en el que un grupo heterocíclico monocíclico está puenteado por un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo (2.2.1) heptanilo, 7-oxabiciclo (2.2.1) heptanilo, 8-azabiciclo (3.2.1)octanilo.
En las definiciones anteriores, debe entenderse que cuando un sustituyente, tal como R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8, está unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo o un carbonilo, un puente de cadena lineal o ramificada, alquileno C1-12, preferiblemente C1-4, o alquenileno o alquinileno C2-12, preferiblemente C2-4, puede estar opcionalmente interpuesto entre el heteroátomo o el carbonilo y el punto de unión al resto de la molécula.
Los ejemplos preferidos de X son -COOR7 o -CONR5R6, en el que R5, R6 y R7 son preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o alquilfenilo.
Preferiblemente, X es carboxi o -CONR5R6, en el que R5 y R6 son preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o alquilfenilo, especialmente -CONH2.
Preferiblemente A1 y A2 son cada uno oxígeno.
Preferiblemente R1 es hidrógeno, alquilo, especialmente alquilo C1-12, particularmente alquilo inferior o arilo especialmente fenilo.
Ejemplos de grupos R1 preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2- trimetiletilo cada uno opcionalmente unido mediante un puente metileno o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil- 2,2,2-tricloroetilo.
R1 como etilo es especialmente preferido.
Preferiblemente R2 y R2a son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo, especialmente alquilo inferior.
Los ejemplos de grupos R2 y R2a preferidos son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2- tricloroetilo.
Especialmente al menos uno y lo más preferiblemente ambos de R2 y R2a son hidrógeno.
Preferiblemente, R3a, R4 y R4a son independientemente hidrógeno, alquilo, especialmente metilo o etilo o arilo especialmente fenilo o aralquilo, especialmente bencilo.
Los ejemplos de grupos R3a, R4 y R4a preferidos son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2- tricloroetilo.
Especialmente al menos uno y los más preferiblemente ambos de R4 y R4a son hidrógeno.
R3a es particularmente hidrógeno o alquilo, especialmente alquilo inferior, y es lo más preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente R3 es hidrógeno, alquilo C1-12, especialmente alquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo directamente o a través de un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente, un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno; alquenilo o alquinilo C2-6, especialmente alquenilo o alquinilo C2-3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógenos; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y fenilo y unido al anillo directamente o a través de un grupo carbonilo o un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo directamente o a través de un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno.
También, preferiblemente, R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, tiocianato, azido, alcoxi, alquiltio, fenilsulfonilo; nitrooxi; alquenilo o alquinilo C2-3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógenos o por acetilo; tetrazolilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo; o fenilo o fenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo directamente o a través de un sulfoniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C1-4, en particular metileno.
Otros ejemplos de grupos R3 preferidos son hidrógeno, halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos por al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
R3 es especialmente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, tiocianato o azido; alquenilo o alquinilo C2-5, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógenos; tienilo; o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o azido.
Otros ejemplos de grupos R3 preferidos son alquilo C1-6 y haloalquenilo C2-6.
Preferiblemente R5 y R6 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o tercbutilo, 2,2,2-trimetiletilo, especialmente hidrógeno o metilo.
Especialmente al menos uno y lo más preferiblemente ambos de R5 y R6 son hidrógeno.
Preferiblemente R7 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2- trimetiletilo, metoxi, etoxi, fenilo, bencilo o los mismos sustituidos con al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, clorofenilo.
Preferiblemente R7 es hidrógeno, metilo o etilo, especialmente hidrógeno.
Preferiblemente R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, 2,2,2- trimetiletilo, fenilo, bencilo o los mismos sustituidos con al menos un átomo de halógeno, tal como trifluorometilo, clorobencilo.
Preferiblemente R8 es hidrógeno o metilo.
Las combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos son especialmente preferidas.
Un grupo particular de compuestos de fórmula I (Compuestos 1A) comprende aquellos en los que,
A2 es oxígeno;
X es -CONR5R6 o -COOR7 o -CO-R8 o CN;
R1 es hidrógeno o alquilo, arilo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano;
R2, R3, R4, son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, un derivado de sulfonilo, un derivado de sulfinilo, un derivado de amino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alcoxicarbonilo, un derivado de tio, alquilo, alcoxi, oxiéster, oxiamido, arilo, un derivado de oxi, heterociclo, vinilo y R3 puede adicionalmente representar alquenilo C2-5, alquinilo C2-5 o azido, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, tiociano, azido, ciclopropilo, acilo y/o fenilo; o fenilsulfaniloxi, en el cual cualquier resto fenilo puede estar sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, nitro, amino, y/o fenilo; lo más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo,
R2a, R3a y R4a son hidrógeno;
R5, R6, R7 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R8 es hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, alquiltio o derivado de tio.
Dentro de estos compuestos 1A, R1 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo; lo más preferiblemente metilo, etilo o n-propilo.
R2 y R4 son preferiblemente, independientemente, hidrógeno o halógeno o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo; y, lo más preferiblemente, son cada uno hidrógeno.
R3 es preferiblemente alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-C5, ciclopropilo, azido, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo y/o fenilo; fenil fenilsulfonilo; fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienilo, furilo, pirrol, piridina, en el cual cualquier resto fenilo puede estar sustituido con uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, nitro, amino, y/o fenilo; lo más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo.
X es preferiblemente -COOH o -COOMe o -COOEt o -CONH2 ; lo más preferiblemente -CONH2.
Un grupo particular adicional de compuestos de fórmula I (Compuestos 1B) comprende aquellos en los que, X es -C A 1NH2,-CA1NHCH3 o -C A 1N(CH3)2;
R1 es alquilo o fenilo;
R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, isotiocianato, éter, carboxilo, amido, arilo, heterociclo; o
R3 es CH2R10 en la que R10 es hidrógeno, cicloalquilo, oxiéster, oxialquilsulfonilo, oxiarilsufonilo, aminoalquilsulfonilo, aminoarilsulfonilo, nitrooxi, ciano, isotiocianato, azido, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclo, ariloxi, alcoxi o trifluoroetilo;
R3a es hidrógeno, alquilo o arilo (especialmente con la condición de que cuando R3a es hidrógeno, R3 es distinto de metilo);
o R3R3a forman un cicloalquilo;
y R2, R2a, R4 y R4a son cada uno hidrógeno.
Dentro de los compuestos de fórmula I,
R1 es preferiblemente alquilo especialmente alquilo C1-12, más particularmente, alquilo C1-6, y lo más preferiblemente es etilo;
R2, R2a, R3a y R4a son preferiblemente hidrógeno;
R3 se selecciona preferiblemente de hidrógeno; alquilo C1-12, especialmente alquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, tiocianato o alcoxi y unido al anillo directamente o a través de un grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo u oxicarbonilo y opcionalmente además, un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno; alquenilo o alquinilo C2-6, especialmente alquenilo o alquinilo C2-3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; azido; ciano; amido; carboxi; triazolilo, tetrazolilo,pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y fenilo y unido al anillo directamente o a través de un grupo carbonilo o un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno; naftilo; o fenilo, fenilalquilo o fenilalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, amino, azido, fenilo y nitro y cada uno unido al anillo directamente o a través de un grupo oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, carbonilo o carboniloxi y opcionalmente además un puente de alquileno C1-4, en particular de metileno;
R3a es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R4 y R4a son preferiblemente, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o bencilo.
Un grupo adicional de compuestos de fórmula I (Compuestos 1C) comprende aquellos en forma racémica en el que, cuando X es -CONR5R6 y R1 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, entonces la sustitución en el anillo depirrolidina es distinta de monometilo, dimetilo, o trimetilo o monoetilo.
Un grupo adicional de compuesto de fórmula I ((Compuestos 1D) comprende aquellos en forma racémica en el que, cuando X es -CONR5R6 y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, alquenilo o alquinilo o cicloalquilo C2-6, cada uno no sustituido, entonces la sustitución en el anillo es distinta de alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno no sustituido.
Un grupo particular adicional de compuestos de fórmula I (Compuestos IE) comprende aquellos en los que, X es -CA1NH2;
R1 es H;
R3 es azidometilo, yodometilo, etilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, n-propilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, vinilo opcionalmente sustituido con uno o dos metilo, y/o de 1 a 3 átomos de halógeno, acetileno opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo o halógeno;
R3a es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
y R2, R2a, R4 y R4a son cada uno hidrógeno;
como sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
Un grupo particular adicional de compuestos de fórmula I (Compuestos 1F) comprende aquellos en los que, X es -CA1NH2;
R1 es H;
R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con azido, oxinitro, de 1 a 6 átomos de halógeno;
R3a es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor;
y R2, R2a, R4 y R4a son cada uno hidrógeno; como sus racematos o en forma enantioméricamente enriquecida, preferiblemente los enantiómeros puros.
En todos los alcances anteriormente mencionados cuando el átomo de carbono al que está unido R1 es asimétrico, está preferiblemente en la configuración "S".
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en:
(2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-(2-oxo-4-fenil-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
{1-[(1S)-1-(aminocarbonil) propil]-5-oxo-3-pirrolidinil} metil-4-metilbencenosulfonato;
(2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
nitrato de {1-[(1S)-1-(aminocarbonil) propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metilo;
(2S)-2-[2-oxo-4-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1-pirrolidinil]butanamida;
2-(2-oxo-4-vinil-1-pirrolidinil)butanamida;
2-{2-oxo-4-[(fenilsulfonil)metil]-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromovinil)-2-oxopirralidinil]butanamida; (2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[2-oxo-4-(1,3-tiazol-2-il)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2s)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2s)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil]butanamida;
2-[4-(2-bromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[2-oxo-4-(3-piridinil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida; 2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxo-1-pirrolidinil]pentanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]propanamida;
2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)propanamida;
2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida;
2-(2-oxo-4-pentil-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-[(4R)-4-(yodometil)-2-oxopirrolidinil]-N-metilbutanamida; (2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-(4-etil-2-oxo-1-pirrolidinil) butanamida;
2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirrolidinilo]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinilo]butanamida;
2-{4-[(Z)-2-fluoretenil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida;
2-[4-(2-metil-1-propenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-(4-butil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-(4-isobutil-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(4-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(3-clorofenil)-2 oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-{2-oxo-4-[2-(trifluorometil) fenil]-1-pirrolidinil}butanamida;
2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-{4-[3,5-bis (trifluorometil) fenil]-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida; 2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(2-furil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(3-fenilpropil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(3,5-dibromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida;
2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-(4-etinil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida;
(2s)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropilo)-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
(2s)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2s)-2-[2-oxo-4-(1H-pirrol-1-il)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-[4-(2-yodopropil)-2-oxo-1-pirrolidinil}butanamida;
(2S)-2-(4-alil-2-oxo-1-pirrolidinil)butanamida;
(2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1-pirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(2-bromo-1H-pirrol-1-il)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; (2S)-2-(4-metil-2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida;
(2R)-2-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida; 2-[4-(bromoetinilo)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2-[(4S)-4-(2,2-difluoropropilo)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[4-(bromoetinilo)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida;
2- (2-oxo-4-propil-1-pirroMdinil) pentanamida;
3- ciclopropil-2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)propanamida;
2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanamida;
2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)-4-pentenamida;
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil]butanamida;
incluyendo todas las formas isómeras y mezclas de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en:
(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida;
(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirrolidinilo]butanamida;
(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinilo]butanamida.
ii) Solicitud de patente internacional WO 2002/094787:
Los compuestos de la fórmula I
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en la que n representa 0 o 1, en la que R1 no existe cuando n = 0 y R1 existe cuando n = 1;
A1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
X es -CONR7R8, -COOR9, -CO-R10 o CN;
R1 cuando existe, R2, R3, R4 y R5 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, nitrooxi, ciano , azido, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, o un derivado de oxi, un derivado de tio, un derivado de amino, un derivado de acilo, un derivado de sulfonilo o un derivado de sulfinilo,
siempre que al menos uno de los sustituyentes R seleccionados entre R1 cuando existe, R2, R3, R4 o R5 no sea hidrógeno;
R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o -C H 2-R6a en la que R6a es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro o ciano; R7, R8 y R9 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de oxi; y
R10 es hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo o un derivado de tio;
sus sales farmacéuticamente aceptables, isómeros geométricos (incluyendo cis y trans, isómeros Z y E), enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros).
En la fórmula anterior, al menos un sustituyente R1 a R5 es diferente de hidrógeno. Algunos compuestos no sustituidos se refieren en las patentes de Estados Unidos N° 5.468.733 y 5.516.759. La patente de Estados Unidos No. 5.468.733 se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidinilo y 2-oxo-1-piperidinilo no sustituidos en el anillo como inhibidores de la proteína Ras de oncogén. En particular, estos compuestos bloquean la capacidad de Ras para transformar las células normales en células cancerosas, y por lo tanto pueden incluirse en varias composiciones quimioterapéuticas para el tratamiento del cáncer.
La patente de Estados Unidos No. 5.516.759 se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2-oxi-1 -piperidinilo y azepanilo no sustituidos en el anillo presentes en el extremo N-terminal de dodecapéptidos que poseen actividad antagonista de LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante). Tales antagonistas de LHRH son útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones en las que la supresión de los esteroides sexuales juega un papel clave, incluyendo anticoncepción, retraso de la pubertad, tratamiento de la hiperplasia prostética benigna.
En las definiciones establecidas a continuación, a menos que se indique lo contrario, R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo o un derivado de oxi, derivado de tio, derivado de acilo, derivado de amino, derivado de sulfonilo o sulfinilo, cada uno opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de alquilo inferior u otros grupos como se describen a continuación como sustituyentes para alquilo.
El término "derivado de oxi", tal como se usa en el presente documento se define como que incluye grupos - O-R11, en los que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de oxi". Los ejemplos no limitantes son alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aciloxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi o heterocicloxi, tales como pentiloxi, aliloxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, 2-naftiloxi, 2-piridiloxi, metilendioxi, carbonato.
El término "derivado de tio", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos - S-R11, en los que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de tio". Los ejemplos no limitantes son alquiltio, alqueniltio, alquiniltio y ariltio.
El término "derivado de amino", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye grupos -NHR11 o -N R 11R12, en los que R11 y R12 son como se definen anteriormente. Los ejemplos no limitantes son monoalquilo o dialquilo, alquenilo, alquinilo y arilamino o amino mixto.
El término "derivado de acilo", tal como se usa en el presente documento, representa un radical derivado de ácido carboxílico y por lo tanto se define como que incluye grupos de la fórmula R11-CO-, en los que R11 es como se ha definido anteriormente y puede también ser hidrógeno. Se prefieren los derivados de acilo de fórmula -CO R11 en la que R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquenilo C2-12, heterociclo y arilo. Los ejemplos no limitantes son formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, valerilo, lauroilo, heptanodioilo, ciclohexanocarbonilo, crotonoilo, fumaroilo, acriloilo, benzoilo, naftoilo, furilo, nicotinoilo, 4-carboxibutanoilo, oxalilo, etoxalilo, cisteinilo, oxamoilo.
El término "derivado de sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO 2-R11, en el que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de sulfonilo". Ejemplos no limitantes son alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo y arilsulfonilo.
El término "derivado de sulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un grupo de la fórmula -SO-R11, en el que R11 se define como anteriormente a excepción de "derivado de sulfinilo". Ejemplos no limitantes son alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo y arilsulfinilo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturado que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y por lo general contienen 1-20 átomos de carbono, més a menudo de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1-7 átomos de carbono para alquilo no cíclico y 3-7 átomos de carbono para cicloalquilo (en estos dos casos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, "alquilo inferior"), cada uno opcionalmente sustituido con, preferiblemente de 1 a 5, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acilo, aciloxi, derivado de sulfonilo, derivado de sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivado de tio, alquiltio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinilo, alcoxi (preferiblemente C1-5), ariloxi (preferiblemente C6-10) y arilo (preferiblemente C6-10).
Se prefieren los grupos alquilo que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, tiocianato, alcoxi, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo y fenilo. Los más preferidos son alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxilo, halógeno, alquilo inferior y/o azido.
Los grupos alquilo más preferidos son hidroximetilo, propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromo-2,2- difluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilmetilo, yodometilo, azidometil, 2,2- difluoropropilo, 2-yodo-2,2-difluoroetilo.
El término "alquilo inferior", tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico C1 a C7. Los ejemplos no limitantes son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, pentilo, ciclopropilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero no limitado a uno o más restos seleccionados de los grupos que se describen anteriormente para los grupos alquilo. Preferiblemente, el alquilo inferior es metilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales de hidrocarburo insaturado, tanto ramificados como no ramificados, que tienen al menos un doble enlace, y estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquilo, acilo, nitro, ciano, arilo y heterociclo.
Los grupos alquenilo preferidos son alquenilos C2-C12, especialmente los alquenilos C2-6, tales como etenilo (= vinilo), 1 -metil-1-etenilo, 2,2-dimetil-1-etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y similares, estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquilo, fenilo y acilo. Más preferido es vinilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno y/o alquilo inferior y, especialmente, 2,2-difluorovinilo, 2,2-dibromovinilo y 2,2-diclorovinilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical hidrocarburo monovalente ramificado o no ramificado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, por 60 ejemplo etinilo, 2-propinilo (=propargilo), y similares, y estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo, tal como haloetinilo.
Los grupos alquinilo preferidos son alquinilo C2-12, especialmente alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, acilo, arilo, tales como fenilo y alquilo, preferiblemente cicloalquilo.
Los más preferidos son etinilo, propinilo y butinilo, opcionalmente sustituidos por alquilo inferior y/o halógeno, y especialmente 1-propinilo, ciclopropiletinil, 3-metil-1-butinilo y 3,3,3 trifluoro-1-propinilo.
Cuando está presente como grupos puente, alquilo, alquenilo y alquinilo representan cadenas lineales o ramificadas, alquileno C1-12, preferiblemente C1-4 o restos alquenileno o alquinileno C2-12, preferiblemente C2-4, respectivamente.
Los grupos donde los derivados ramificados se califican convencionalmente calificados por prefijos tales como "n", "sec", "iso" y similares (por ejemplo, "n-propilo", "sec-butilo") están en la forma n, a menos se indique lo contrario. El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en al menos un anillo, más a menudo de 1 a 3 anillos, y que contiene por lo general 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquil C1-6-tio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6- 10, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6. Los radicales arilo son preferiblemente monocíclico o bicíclico que contienen 6-10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, amino, azido, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, sulfonilo y fenilo.
El arilo preferido es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo inferior, azido o nitro, tal como 3-clorofenilo y 3-azidofenilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "tiol", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -SH.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -CN.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -N O 2.
El término "nitrooxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -ONO 2.
El término "amino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -N H 2.
El término "azido", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -N 3.
El término "carboxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula - SO3 H. El término "sulfonamida", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula - SO2NH2.
El término "éster", tal como se usa en el presente documento se define como que incluye un grupo de fórmula -COO-R11, en el que R11 es como se ha definido anteriormente excepto derivado de oxi, derivado de tio o derivado de amino. Se prefieren los ésteres de fórmula -COOR11 en la que R11 se selecciona entre alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12 y arilo. Los más preferidos son ésteres donde R11 es un alquilo inferior, especialmente metilo.
El término "éter" se define como que incluye un grupo seleccionado de alquilo C1-50 lineal o ramificado, o grupos alquenilo o alquinilo C2-50 lineal o ramificado o una combinación de los mismos, interrumpido por uno o más de oxígeno átomos.
El término "amido" se define como que incluye un grupo de fórmula -CONH2 o -CONHR11 o -CONR11R12 en los que R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico, aromático o no aromático, tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N interrumpiendo la estructura de anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo, y estando opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de alquilo inferior, u otros grupos como se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo. Los ejemplos no limitantes de heterociclos son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, isoindolilo, carbazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiomorfolinilo, tieno (2,3-b)furanilo, furopiranilo, benzofuranilo, benzoxepinilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, einolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 1-oxidopiridilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenotiazinilo, furazanilo, benzodioxolilo, isocromanilo, indolinilo, xantenilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5- azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolino, morfalinilo, 1-oxaespiro (4.5) dec-2- ilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, restos de azúcares (es decir, glucosa, pentosa, hexosa, ribosa, fructosa, que también pueden estar sustituidos) opcionalmente sustituidos con alquilo o como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El término "heterociclo" también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, grupos espiro en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un anillo de arilo, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno u otro anillo heterocíclico monocíclico o donde un grupo heterocíclico monocíclico está puenteado por un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo (2.2.1)heptanilo, 7-oxabiciclo (2.2.1)heptanilo, 8-azabiciclo (3.2.1)octanilo.
El heterociclo se selecciona preferiblemente de triazolilo, tetrazolilo,pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, acilo y fenilo.
Más preferiblemente, el heterociclo se selecciona entre tetrazolilo,pirrolidinilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, acilo, alcoxi, nitro, amino y fenilo, y especialmente de 2-tienilo y 3-tienilo, opcionalmente sustituidos por uno o más de halógeno, acilo tal como formilo, ciano y/o alquilo inferior, tal como metilo.
En las definiciones anteriores debe entenderse que cuando un sustituyente tal como R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 está unido al res de la molécula a través de un heteroátomo o un carbonilo, un puente de cadena lineal o ramificada, alquileno C1-12, preferiblemente alquileno C1-4 o alquinileno o alquinileno C2-12, preferiblemente C2-4, puede opcionalmente estar interpuesto entre el heteroátomo o el carbonilo y el punto de unión al resto de la molécula.
El término "sustituyente R" se refiere a R1, R2, R3, R4 o R5, de forma independiente.
De acuerdo con un ejemplo preferido, un compuesto de fórmula I es como se ha definido anteriormente en el que n representa 0. El compuesto es una estructura anular de 6 elementos (derivado de 2-tioxo-piperidinilo o 2-oxopiperidinilo) en la que R1 no existe ya que n = 0, y se representa por la fórmula (I-A).
De acuerdo con el siguiente ejemplo, el compuesto de fórmula I es como se ha definido anteriormente en el que n representa 1. El compuesto es una estructura anular de 7 elementos (derivado de 2-tioxo-azepanilo o 2-oxo-azepanilo) en la que R1 existe ya que n = 1 y se representa por la fórmula (I-B).
Figure imgf000018_0001
De acuerdo con un ejemplo más preferido, dicho compuesto es como se ha definido anteriormente en el que n = 0, R3 y/o R4 son diferentes de hidrógeno y R2 y R5 representan hidrógeno.
De acuerdo con otro ejemplo más preferido, dicho compuesto es como se ha definido anteriormente en el que n = 1, R2, R3 y/o R4 son diferentes de hidrógeno y en el que R1 y R5 representan hidrógeno.
De acuerdo con un ejemplo aún más preferido, dicho compuesto es como se ha definido anteriormente en el que solamente un sustituyente R seleccionado entre R3 o R4 cuando n = 0 o entre R2, R3 o R4 cuando n = 1, es diferente de hidrógeno y el sustituyente o sustituyentes R restantes son hidrógeno. En la presente se hace referencia a derivados de 2-tioxo-piperidinilo o 2-oxo-piperidinilo o 2-tioxo-azepanilo o 2-oxo-azepanilo monosustituidos.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, los compuestos de fórmula I son como se definen anteriormente en los que A1 representa un átomo de oxígeno. En la presente se hace referencia a derivados de 2-oxo-piperidinilo o 2- oxoazepanilo.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, los compuestos de fórmula I son como se ha definido anteriormente en los que X es CONR7R8, especialmente CONCH2. En la presente se hace referencia a derivados amido de 2-oxo(o tioxo)-piperidinilo o 2-oxo-(o tioxo)-azepanilo.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, los compuestos de fórmula I son como se definen anteriormente en los que R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o un grupo CH2-R6a en el que R6a representa un heterociclo. Lo más preferiblemente, R6 es un alquilo C1-4, especialmente etilo. Cuando R6 es etilo se hace referencia a derivados de 2-(2-oxo (o tioxo)-1-piperidinil)butanamida o 2-(2-oxo (o tioxo)-1-azepanil)butanamida.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, los compuestos de fórmula I son como se ha definido anteriormente en los que el átomo de carbono al que está unido R6 es de la configuración S. En caso de que R6 sea etilo, A es oxígeno y X es CONR7R8 se hace referencia entonces a derivados de (2S)-2-(2-oxo-1-piperidinil)butanamida o (2S)- 2-(2-oxo-1-azepanilo)butanamida.
De acuerdo con un ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que R2 cuando n = 1, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, nitrooxi, ciano, carboxi, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilo, alquenilo, alquinilo, éster, éter, arilo, heterociclo, derivado de acilo, derivado de sulfonilo o derivado de sulfinilo;
R1 cuando existe, R2 cuando n = 0 y R5 son hidrógeno;
R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o -CH2-R6a en el que R6a es arilo, heterociclo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro o ciano.
De acuerdo con este ejemplo preferido, el compuesto es por lo general tal que cuando R6 es bencilo, X es - COOCH3 y n = 1, R2 es diferente de metilo cuando R3 y R4 son ambos hidrógeno y R4 es diferente de metilo cuando R2 y R3 son ambos hidrógeno.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que R2 cuando n = 1, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno; ciano; carboxi; amido; alquilo C1-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, tiocianato, alcoxi, azido, alquiltio, cicloalquilo, acilo, arilo y heterociclo;
alquenilo C2-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, alquilo, arilo y acilo;
alquinilo C2-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, alquilo, arilo y acilo; derivado de acilo de fórmula -CO-R11, en el que R11 se selecciona entre alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, heterociclo y arilo;
éster de fórmula -CO-OR11 en el que R11 se selecciona entre alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12 y arilo; heterociclo seleccionado de triazolilo, tetrazolilo,pirrolidinilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, tiomorfolinilo, benzodioxolilo, furilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, acilo y fenilo; arilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, amino, azido, sulfonilo, arilo y nitro.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente, en el que R2 cuando n = 1, R y R4 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno;
alquilo C1-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, tiocianato, alcoxi, azido, alquiltio, ciclopropilo, acilo y fenilo;
alquenilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquilo, fenilo y acilo;
alquinilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquilo, fenilo y acilo;
heterociclo seleccionado de tetrazolilo,pirrolidinilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, acilo, alcoxi, nitro, amino y fenilo; fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquilo sustituido con halógeno, halógeno, alcoxi, amino, azido, sulfonilo, fenilo y nitro.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R2, R3 y R4 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, representa independientemente alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior y/o azido.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R2, R3 y R4 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, representa independientemente vinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y/o alquilo inferior.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R2, R3 y R4 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, representa independientemente etinilo, propinilo o butinilo, sustituidos opcionalmente por uno o más grupos halógeno y/o alquilo inferior.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R2, R3 y R4 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, representa independientemente fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo inferior, azido y/o nitro.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R2, R3 y R4 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, representa independientemente 2-tienilo o 3-tienilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, acilo, ciano, y/o alquilo inferior.
De acuerdo con un ejemplo particular preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes R elegidos del grupo R3, R4 y R2 cuando n = 1 o del grupo R3 y R4 cuando n = 0, es hidroximetilo, propilo, butilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilmetilo, yodometilo, azidometil, 2- tienilo, 3-tienilo, fenilo, 3-clorofenilo, 3-azidofenil, 2,2-difluorovinilo, 2,2-dibromovinilo, 2,2-diclorovinilo, 2-etinilo, 5- metil-2-tienilo, 5-formil-2-etinilo, 5-ciano-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 3,3,3-trifluoro-1-propinilo, 1- propinilo, ciclopropiletinilo, 3-metil-1-butinilo, 1-butinilo, 2,2-difluoropropilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2-bromo-2,2- difluoroetilo y 2-yodo-2,2-difluoroetilo.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que R1, R2, R3 y R5 son hidrógeno.
De acuerdo con otro ejemplo preferido, el compuesto es como se ha definido anteriormente en el que n = 1 y R1, R3, R4 y R5 son hidrógeno.
En todos los alcances anteriormente mencionados cuando el átomo de carbono al que está unido R6 es asimétrico, está preferiblemente en la configuración "S".
Los compuestos representativos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción como se ha definido anteriormente se seleccionan del grupo que consiste de
2-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
2-(2-oxo-5-propil-1-piperidinil)butanamida,
2-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoropropilo)-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(cidopropilmetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(yodometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(azidometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)butanamida,
-[2-oxo-5-(2-tienil)-1-piperidinil]butanamida,
-[2-oxo-5-(3-tienil)-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(3-dorofenil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(3-azidofenil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(2,2-didorovinil )-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-(5-etinil-2-oxo-1-piperidinil)butanamida,
[5-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil ]butanamida,
-[5-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida,
-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-piperidinil]butanamida, -[2-oxo-5-(1-propinil)-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(cidopropiletinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(3-metil-1-butinilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(1-butinilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(2,2-difluoropropilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, -[5-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, -[5-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, -[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-(2-oxo-4-propil-1-piperidinil)butanamida,
-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-piperidinil]butanamida, -[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(yodometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(azidometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-(2-oxo-4-fenil-1-piperidinil)butanamida,
-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-piperidinil]butanamida,
-[2-oxo-4-(3 tienilo)-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-(4-etinil-2-oxo-1-piperidinil)butanamida,
-[4-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-piperidinil]butanamida, -[2-oxo-4-(1-propinil)-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(3-metil-1-butinilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(1-butinil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[4-(2, 2-difluoropropilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, -[4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, -[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida, [4-(2,2,2 trifluoroetilo)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(2-oxo-5-propil-1-azepanilo)butanamida,
-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoropropilo)-1-azepanil]butanamida, -[5-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(yodometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(azidometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(2-oxo-5-fenil-1-azepanil)butanamida,
-[2-oxo-5-(2-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[2-oxo-5-(3-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[5-(3-clorofenil )-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(3-azidofenil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[5-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-l-azepanil]butanamida,
-[5-(2,2-didorovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(5-etinil-2-oxo-1-azepanil)butanamida,
-[5-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1azepanil]butanamida,
-[5-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1azepanil]butanamida,
-[5-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-azepanil]butanamida, -[2-oxo-5-(1-propinil)-1-azepanil]butanamida,
-[5-(cidopropiletinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(3-metil-1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[5-(2, 2-difluoropropilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[5-(2-doro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[5-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,
-[6-( hidroximetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(2-oxo-6-propil-1-azepanil)butanamida,
-[2-oxo-6-(3,3,3-trifluoropropil)-1-azepanil]butanamida, -[6-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(yodometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(azidometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(2-oxo-6-fenil-1-azepanil)butanamida,
-[2-oxo-6-(2-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[2-oxo-6-(3-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[6-( 3-clorofenil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(3-azidofenil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(2,2-difluorovinil)-2 oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(2, 2-diclorovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(6-etinil-2-oxo-1-azepanilo)butanamida,
-[6-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[ 6-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[2-oxo-6-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-azepanil]butanamida, -[2-oxo-6-(1-propinil)-1-azepanil]butanamida,
-[6-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(3-metil-1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[6-(2,2-difluoropropilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[6-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[6-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, -[6-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(2-oxo-4-propil-1-azepanilo)butanamida,
-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropilo)-1-azepanil]butanamida, -[4-(ciclopropilmetil)-2 oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(yodometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(azidometil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-( 2-oxo-4-fenil-1-azepanilo)butanamida,
-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-azepanil]butanamida,
-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(2, 2-dibromovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-( 2,2-diclorovinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-(4-etinil-2-oxo-1-azepanilo)butanamida,
-[4-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
-[4-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida, 2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-azepanil]butanamida,
2-[2-oxo-4-(1-propinil)-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(cidopropiletinil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(3-metil-1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(1-butinilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(2,2-difluoropropilo)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(2-doro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil]butanamida,
2-[4-(2,2,2-trifl uoroetil)-2 oxo-1-azepanil]butanamida.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en:
(2S)-2-[5-(yodometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
(2S )-2-[5-(azidometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
2-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil]butanamida,
(2S)-2-[4-(yodometil)-2-oxo-1-piperidinil]butanamida,
2-[5-(yodometil)-2-oxo-1-azepanilo) butanamida.
iii) Solicitud de patente internacional WO 2004/087658:
Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
Figure imgf000022_0001
en el que
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W -R8, R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
Figure imgf000022_0002
o NR3R3a es un grupo de fórmula
Figure imgf000022_0003
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; azido; ciano; S-alquilo C1-4; -SO-alquilo C1-4;-SO2-alquilo C1-4; -SONH2 ; alquilo C1-20 no sustituido o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-20 no sustituido o sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
W es alquileno C1-12,-NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S,-CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a forman juntos un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxilo,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo,
m es 1 a 4,
n es 0 o 1,
y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2,6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
En otro aspecto, el compuesto tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
Figure imgf000023_0001
en el que
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W -R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
Figure imgf000023_0002
o NR3R3a es un grupo de fórmula
Figure imgf000023_0003
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; alquilo C1-20 no sustituido o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-20 no sustituido o sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
W es alquileno C1-12,-NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S,-CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a forman juntos un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxilo,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -VR15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo,
m es 1 a 4,
n es 0 o 1,
y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2,6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturado que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y que contienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono para alquilo no cíclico y 3-8 átomos de carbono para cicloalquilo. Los restos alilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, éster o alquilamino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, n-butilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo y 3-(dimetilamino)propilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 4-8 átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo cíclico o policíclico saturado que puede estar sustituido con cualquier grupo adecuado incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de los grupos como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El grupo cicloalquilo preferido es cicloheptilo.
El término "alquileno", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo alquilo divalente, que tiene restos lineales o ramificados, que contiene 1-12 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y estando opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de los grupos como se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos alquileno preferidos son metileno, etileno, hidroxietileno, trimetileno o propileno.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se define como un radical hidrocarburo insaturado cíclico que tiene al menos un doble enlace, que contiene 4-20 átomos de carbono, preferiblemente 5-8 átomos de carbono, y estando opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero no limitado a, uno o más restos seleccionados entre grupos como se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo. El grupo cicloalquenilo preferido es 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tales como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6 sulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo. Los radicales arilo son preferiblemente radicales fenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenil, 3-(2- piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-[(trifluorometil)tio]fenilo, 2-clorofenilo o 4-bromofenilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de Cl, Br, F, I.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula NO2.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -ORb en la que Rb es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "éster", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COORC en la que Rc es un grupo alquilo o un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula - COORd en la que Rd es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "amino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -NH2.
El término "alquilamino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -NHRe o -N R eRf en la que Re y Rf son grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término alquilsulfonilo, tal como se usa en el presente documento se define como que representa un grupo de fórmula -SO2-Rg, en la que Rg es alquilo C1-4.
El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto cicloalquilo o cicloalquenilo aromático o no aromático como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura de anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo.
Los ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos son pirazolilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, oxadiazol, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoindolilo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, carbazolilo, tieno (2,3-b)furanilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, fenotiazinilo, isocromanilo y xantenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, formilo o éster. Los heterociclos aromáticos más preferidos son pirazolilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y piridinilo.
Los ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos son tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidrobenzazocinilo, dihidroisocromenilo, tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo, dioxolanilo, 1-oxaespiro (4.5)dec-2-ilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 8-tiabiciclo [3.2.1]ciclooctanilo, 1,4-ditiepanilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, azepanilo y azocanilo, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, formilo o éster. Los heterociclos no aromáticos más preferidos son tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidro-1-benzazocina-1(2H)-ilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilo,tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo y dioxolanilo. El término "heterociclo" también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, grupos espiro en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo u otro anillo heterocíclico monocíclico o donde un grupo heterocíclico monocíclico está puenteado por un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo (2.2.1)heptanilo, 7-oxabiciclo (2.2.1)heptanilo y 8-azabiciclo (3.2.1)octanilo.
El término "piridinilalquilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -R h-piridinilo en el que Rh es alquileno C1-4.
El término "azido", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula =N3.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -CN.
Por lo general, R2 es hidrógeno o alquilo C1-4.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, metilo o etilo. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo.
Por lo general, R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; cicloalquilo C5-7; (hidroximetil) ciclohexenilo; fenilo no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo no sustituido o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula -W-R8 en el que:
En general, W es alquileno C1-4 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo o alcoxi C1-4; -NH-; o-NHC(=O)-; y
R8 es fenilo no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo no sustituido o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo no sustituido o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2- dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3- (dimetilamino)propilo, 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4- dimetilfenilo, 4-tercbutilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6- fluorobencilo, 2-[(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(4- metilfenil)etilo, (4-bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil- 2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol-1-il)propilo, 2-morfolin-4il-etilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocina-1(2H)-il)propilo, 2-(2- metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol- 2-ilamino. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno.
Por lo general, R3a es hidrógeno, C1-4-alquilo o un grupo de fórmula
Figure imgf000026_0001
en el que m es 1 a 4.
Preferiblemente, R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo. Más preferiblemente, R3a es hidrógeno.
En otro ejemplo, NR3R3a es piperidinilo no sustituido o sustituido con hidroxilo; tiomorfolinilo; tiazolidinilo no sustituido o sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo; 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5]dec-8-ilo; 4- oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula
Figure imgf000026_0002
en el que R14 es piridinilo; fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4; o un grupo de fórmula-V-R15, en el que V es alquileno C1-4 no sustituido y R15 es fenilo o morfolinilo.
En un ejemplo preferido, NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil) piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil) piperazin-1-ilo, 4-(2-morfolin-4-iletil) piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5]dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1( 2H)-quinolinilo.
Por lo general, R5 es hidrógeno, nitro, halógeno, alquilo C1-4, no sustituido o sustituido con halógeno, o alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con halógeno.
Preferiblemente, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, n-propilo, isopropilo, nitro, o halógeno. Más preferiblemente, R5 es halógeno o trifluorometilo.
Por lo general, R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno.
Preferiblemente, R6 es hidrógeno, metilo o Cl. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno.
Por lo general, R7 es hidrógeno, metilo o halógeno.
Preferiblemente, R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl. Más preferiblemente, R7 es hidrógeno, Br o F.
Las combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos son especialmente preferidas.
En un ejemplo preferido, el compuesto tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
Figure imgf000026_0003
en el que R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; cicloalquilo C5-7; (hidroximetil)ciclohexenilo; fenilo no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo no sustituido o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula-W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo de fórmula:
Figure imgf000027_0001
o NR3R3a es piperidinilo no sustituido o sustituido con hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo no sustituido o sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo; 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5]dec-8-ilo;- 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula
Figure imgf000027_0002
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, alilo C1-6 o halógeno,
R7 es hidrógeno, metilo o halógeno,
W es alquileno C1-4 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo o alcoxi C1-4; -NH-; o-NHC(=O)-, R8 es fenilo no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo no sustituido o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo no sustituido o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo,
R14 es piridinilo; fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4; o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno C1-4 no sustituido,
R15 es fenilo o morfolinilo,
m es de 1 a 4,
y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2,6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
En un ejemplo más preferido, el compuesto tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
Figure imgf000027_0003
en el que
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo,
R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetil, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-tercbutilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2-[(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, (4- bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol- 1 -il)propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocina-1(2H)-il)propilo, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino,
R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo, o NR3R3a 4-piridin-2-ilpiperazin-1 -ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5]dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo,
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, n-propilo, isopropilo, nitro o halógeno,
R6 es hidrógeno, metilo o Cl,
R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl,
y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2,6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
Más preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R5 es halógeno o trifluorometilo, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, Br o F.
En todos los alcances anteriormente mencionados, cuando R2 es alquilo C1-20, el átomo de carbono al que está unido R2 está preferiblemente en la configuración "S".
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida; 2-(5-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(2-oxo-5-propil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida; 2-(5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (+)-2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (-)-2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (-)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (+)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)propanamida; 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)-N-(3-hidroxifenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2-iletil)fenilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-il]acetamida; 5-cloro-1-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il) etil3-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona; 5-cloro-1-{2-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida; 5-cloro-1-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]acetamida; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]octahidroquinolin-4(1H)-ona; N'-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1- il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)propil]acetamida; 5-cloro-1-{2-oxo-2[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; {[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il) acetil] amino} acetato de etilo; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida; 2-(5-cloro-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil)acetamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[1-(hidroximetil)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]acetamida; 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetil]-1,3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro-1-[2-( 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-clorofenil)etililacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(4-metilfenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocina-1 (2H)-il)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-nitrobencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilimetil)acetamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; Nbencil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{2-[(trifluorometil)tio]bencil}acetamida; 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro [4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-N-piridin-3-ilacetamida.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxi-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida y 2-(5-cloro-7-fluoro 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida.
En otro ejemplo, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-(5-doro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida y (2S)-2-(5-cloro-2-oxi-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida.
iv) patente de Estados Unidos No. 7.244.747:
Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000029_0001
en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxilo, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxilo, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo 1H-bencimidazol
Figure imgf000029_0002
R4 es hidrógeno, alquilo C1-20, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo;
R4a es hidrógeno o alquilo C1-20;
o R4 y R4a puede formar juntos un cicloalquilo C3-8;
R5 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona R6 es hidrógeno o alquilo C1-20;
R7 es hidrógeno;
o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un cicloalquilo C3-6;
R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C1-20;
R9 es hidrógeno, alquilo C1-20, halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-20, halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo;
R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C1-20;
R12 es hidrógeno o halógeno;
R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo C1-20 no sustituido o sustituido con halógeno, o alcoxi no sustituido o sustituido con halógeno;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno;
R15 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno;
con la condición de que R4 es diferente de hidrógeno cuando representa un grupo o fórmula
Figure imgf000030_0001
El asterisco * indica el punto o la unión de los sustituyentes.
En un ejemplo preferido, los compuestos tienen la fórmula I, sus tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo isómeros cis y trans, Z y E), enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros), o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000030_0002
en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-8, halógeno, hidroxilo, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilo o heterociclo;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-20, halógeno, ciano, éster, carbamato o amido;
R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-20, halógeno o éster;
o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de 1H-bencimidazol
Figure imgf000030_0003
R4 es hidrógeno, alquilo C1-20, alquenilo C2-12 o arilo;
R4a es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
R6 es hidrógeno o alquilo C1-20;
R7 es hidrógeno; o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un cicloalquilo C3-6;
R8 es hidrógeno;
R9 es hidrógeno, alquilo C1-20, halógeno o alcoxi;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-20, halógeno o ciano;
R11 es hidrógeno;
R12 es hidrógeno o halógeno;
R13 es hidrógeno, halógeno, heterociclo o alquilo C1-20;
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno;
con la condición de que R4 es diferente de hidrógeno cuando
Figure imgf000031_0001
representa un grupo de fórmula
Figure imgf000031_0002
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, representa radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales (no ramificados) o ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y que contienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono. Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, azido, ariloxi, alcoxi, alquiltio, alcanoilamino, arilcarbonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o arilo. Por lo general, los grupos alquilo, en el presente caso, son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 1-etilpropilo, nheptilo, 2,4,4-trimetilpentilo, n-decilo, clorometilo, trifluorometilo, 2-bromo-2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, hidroximetilo, cianometilo, azidometilo, (acetilamino)metilo, (propionilamino)metilo, (benzoilamino)metilo, (4-clorofenoxi)metilo, bencilo, 2-feniletilo o 2-(metiltio)etilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 1-etilpropilo, 2,4,4-trimetilpentilo, clorometilo, trifluorometilo, 2,2,2 trifluoroetilo, hidroximetilo, cianometilo, azidometilo, (acetilamino)metilo, (propionilamino)metilo, (benzoilamino)metilo o 2-(metiltio)etilo. Los grupos alquilo más preferidos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, azidometil o trifluorometilo. La mayoría de los grupos alquilo preferidos son metilo o n-propilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo monovalente de 3 a 8 átomos de carbono, por lo general 3-6 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado, que puede estar sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados de los grupos que se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, representa radicales de hidrocarburos insaturados lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, que contienen 2-12 átomos de carbono, preferiblemente por lo general 2-4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo están opcionalmente sustituidos con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados entre grupos que se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Por lo general, un grupo alquenilo es etenilo (vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos. Un grupo alquenilo preferido, en el presente caso, es 2,2-difluorovinilo.
El término un "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, representa radicales de hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos que contienen al menos un triple enlace carbono. carbono, que contiene 2-12 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono, y siendo opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero no limitado a, uno o más restos seleccionados entre grupos que se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Preferiblemente, un grupo alquinilo es un grupo halogenoalquinilo (grupo haloalquinilo).
Los grupos calificados por prefijos tales como "s", “i", "t" y similares (por ejemplo, "i-propilo", "s-butilo") son derivados ramificados.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se define como fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilo C1-3 o azido, preferiblemente halógeno o azido. Por lo general, los grupos arilo, en el presente caso, son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,3,4- trifluorofenilo, 2.4.5- trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-azido-2,4-difluorofenilo o 3-azido-2,4,6-trifluorofenil. Preferiblemente, los grupos arilo son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3.5- difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo o 3-azido-2,4-difluorofenilo. Los grupos arilo más preferidos son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo o 3- azido-2,4-difluorofenilo.
El término "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, se define como que incluye un resto cicloalquilo aromático o no aromático como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico. Los restos de anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por grupos alquilo o halógenos y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo. Por lo general, los heterociclos son 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tetrahidrofuranilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirazol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 4- cloro-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 3,5-dimetil-4- isotiazil, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 4-metil-1H-imidazol-5-ilo, o 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo. Los heterociclos preferidos son 1H-imidazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-2-ilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, incluye un átomo de cloro, bromo, flúor, yodo. Por lo general, los halógenos son cloro, bromo y flúor. Los halógenos preferidos son flúor, bromo y cloro.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -OH.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -ORa en el que Ra es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo alcoxi preferido es metoxi.
El término "ariloxi", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -O R b en el que Rb es un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo ariloxi preferido es fenoxi.
El término "éster", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -COORc en el que Rc es un grupo alquilo o arilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo éster preferido es metoxicarbonilo.
El término "amido", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -CONH2.
El término "amino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -N H 2.
El término "aminoderivado", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo alquilamino o un grupo arilamino, en los que los términos "alquilo" y "arilo" son como se definen anteriormente.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -CN.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -N O 2.
El término "azido", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula — N3.
El término "guanidina", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula - NHC(=NH)NH2. El término "alquiltio", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SR d en el que Rd es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo alquiltio preferido es metiltio.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula - S(=O)2Re en el que Re es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo preferido es metilsulfonilo. El término "alquilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula S(=O)Rf en el que Rf es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo alquilsulfinilo preferido es metilsulfinilo.
El término "ariltio", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -SR g en el que Rg es un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "arilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula - S(=O)2 Rh, en el que Rh es un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "arilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula S(=O)Ri en el que Ri es un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "carbamato", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula - N(H)C(O)ORj, en el que Rj es un alquilo o un arilo, tal como se ha definido anteriormente. Por lo general, son grupos carbamato (propoxicarbonil)amino o (benziloaxicarbonilo)amino. Un grupo carbamato preferido es (benziloaxicarbonil)amino.
El término "alcanoilamino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula - NHC(=O)Rk en el que Rk es un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
El término "(arilcarbonil)amino", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula -NHC(=O)Rm, en el que Rm es un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente. Un grupo (arilcarbonil)amino preferido es benzoilamino.
Por lo general, R1 es hidrógeno; alquilo C1-10 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, metiltio, fenilo o 4-clorofenoxi; hidroxi; cicloalquilo C3-6; halógeno; éster; amido; nitro; ciano; aminado; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo; heterociclo no sustituido o sustituido con grupos alquilo; o guanidina. Preferiblemente, R1 es hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; ciclopropilo; n-butilo; i-butilo; t-butilo; 1-etilpropilo; 2,4,4-trimetilpentilo; hidroximetilo; clorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; cianometilo; 2-(metiltio) etilo; cloro; bromo; nitro; ciano; aminado; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo; metilsulfonilo; fenilo; 2-furilo; 3- furilo; 1H-pirrol-2-ilo; 1-metil-1H-pirrol-2-ilo; 2-tienilo; 1H-pirazol-3-ilo; 1,2,3-tiadiazol-4-ilo o 1 H-imidazol-2-ilo. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; n-butilo; metiltio; nitro; ciano; aminado; cloro o 1 H-pirrol- 2-ilo. Lo más preferiblemente, R1 es hidrógeno; metilo; metiltio; nitro; ciano; amino o cloro.
Por lo general, R2 es hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcanoilamino o benzoilamino; halógeno; éster; ciano; carbamato de alquilo; [(N-metoxi-N-metil)amino]carbonilo. Preferiblemente, R2 es hidrógeno; metilo; hidroximetilo; (acetilamino)metilo; (propionilamino)metilo; (benzoilamino)metilo; [(benciloxi)carbonil]amino; cloro o ciano. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno; cloro o ciano.
Por lo general, R3 es hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; halógeno; éster o ciano. Preferiblemente, R3 es hidrógeno; hidroximetilo; cloro; ciano. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno o ciano. Lo más preferido R3 es hidrógeno.
Por lo general, R4 es hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con halógenos; alquenilo C2-4 sustituido con halógenos o grupo fenilo no sustituido o sustituido con azido y/o halógenos. Preferiblemente, R4 es hidrógeno; npropilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3,5- difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo o 3-azido-2,4,6-trifluorofenilo. Más preferiblemente, R4 es hidrógeno; n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 3,4- difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo o 3-azido-2,4-difluorofenilo. Lo más preferiblemente, R4 es n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3- fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo o 3- azido-2,4-difluorofenilo.
Por lo general, R4a es hidrógeno.
Por lo general, R5 es hidrógeno.
Por lo general, R6 es hidrógeno o alquilo C1-10 sustituido o sustituido con hidroxi o azido. Preferiblemente, R6 es hidrógeno o azidometilo. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno.
Por lo general, R7 es hidrógeno.
En otros casos preferidos, R6 y R7 están unidos para formar un ciclopropilo.
En otros casos preferidos, R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de 1H-bencimidazol
Figure imgf000034_0001
Por lo general, R8 es hidrógeno.
Por lo general, R9 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-3 o alcoxi. Preferiblemente, R9 es hidrógeno; metilo; cloro o metoxi. Lo más preferido, R9 es hidrógeno.
Por lo general, R10 es hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halógenos; o alcoxi. Preferiblemente, R10 es metilo; hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano o metoxi. Lo más preferido, R10 es hidrógeno; trifluorometilo; fluoro o ciano.
Por lo general, R11 es hidrógeno.
En otros casos preferidos, R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Figure imgf000034_0002
Por lo general R12 es hidrógeno o halógeno. Preferiblemente R12 es hidrógeno; cloro o fluoro. Lo más preferido, R12 es hidrógeno.
Por lo general, R13 es hidrógeno; alquilo C1-3; halógeno o tiazolilo no sustituido o sustituido con grupos alquilo, tales como metiltiazolilo. Preferiblemente R13 es hidrógeno; cloro; bromo o metilo. Lo más preferido, R13 es cloro; bromo o metilo.
Por lo general, R14 es hidrógeno.
Por lo general, R15 es hidrógeno.
Las combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos son especialmente preferidas.
En general, entre los casos, los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los que
R1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-10 no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, metiltio, fenilo o 4-clorofenoxi; cicloalquilo C3-6; halógeno; éster; amido; nitro; ciano; aminado; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo; heterociclo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo; o guanidina;
R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcanoilamino o benzoilamino; halógeno; éster; ciano; carbamato de alquilo o [(N-metoxi-N-metil)amino]carbonilo.
R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; halógeno; éster o ciano;
R4 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con halógenos; alquenilo C2-4 sustituido con halógenos o grupo fenilo no sustituido o sustituido con azido y/o halógenos;
R4a es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-10 no sustituido o sustituido con hidroxi o azido;
R7 es hidrógeno;
o R6 y R7 pueden estar unidos para formar un ciclopropilo;
o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol del siguiente ciclo de 1H-bencimidazol
Figure imgf000035_0001
R8 es hidrógeno;
R9 se selecciona de hidrógeno; halógeno; alquilo C1-3; alcoxi;
R10 se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halógenos; o alcoxi; R11 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro- 2H-indol-2-ona
Figure imgf000035_0002
R12 se selecciona de hidrógeno o halógeno;
R13 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-3; halógeno; tiazolilo no sustituido o sustituido con grupos alquilo, tales como metiltiazolilo;
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno;
con la condición de que R4 es diferente de hidrógeno cuando
Figure imgf000035_0003
representa un grupo de fórmula
Figure imgf000035_0004
En un ejemplo preferido, los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son aquellos en los que
R1 se selecciona de hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; ciclopropilo; n-butilo; i-butilo; t-butilo; 1-etilpropilo; 2,4,4-trimetilpentilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; hidroximetilo; clorometil; cianometilo; 2-(metiltio)etilo; cloro; bromo; nitro; ciano; aminado; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo; metilsulfonilo; fenilo; 2-furilo; 3-furilo; 1 H-pirrol-2-ilo; 1-metil-1 H-pirrol-2-ilo; 2-tienilo; 1H-pirazol-3-ilo; 1,2,3-tiadiazol-4-ilo; o 1H-imidazol-2-ilo; R2 se selecciona de hidrógeno; metilo; hidroximetilo; (acetilamino)metilo; (propionilamino)metilo; (benzoilamino)metilo; (benciloxicarbonil)amino; cloro; o ciano,
R3 se selecciona de hidrógeno; hidroximetilo; cloro; ciano;
o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol del siguiente ciclo de 1H-bencimidazol
Figure imgf000036_0001
R8 es hidrógeno;
R9 se selecciona de hidrógeno; metilo; cloro; metoxi;
R10 se selecciona de metilo; hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano; o metoxi;
R11 es hidrógeno;
R4 se selecciona de hidrógeno; n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo; o 3-azido-2,4,6-trifluorofenilo.
R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Figure imgf000036_0002
R12 se selecciona de hidrógeno; cloro; fluoro;
R13 se selecciona de hidrógeno; cloro; bromo; metilo;
R14 es hidrógeno;
R15 hidrógeno;
R6 se selecciona de hidrógeno; azidometilo;
R7 es hidrógeno;
o R6 y R7 están unidos para formar un ciclopropilo;
con la condición de que R4 es diferente de hidrógeno cuando
Figure imgf000036_0003
representa un grupo de fórmula
Figure imgf000036_0004
En un ejemplo más preferido, los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son aquellos en los que
R1 se selecciona de hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; o 1H-pirrol-2-ilo;
R2 se selecciona de hidrógeno; cloro; ciano;
R3 se selecciona de hidrógeno; ciano;
o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol del siguiente ciclo de IH-bencimidazol
Figure imgf000037_0001
R8 es hidrógeno;
R9 es hidrógeno;
R10 se selecciona de hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano;
R11 es hidrógeno;
R4 se selecciona de hidrógeno; n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; o 3-azido-2,4-difluorofenilo;
R4a es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Figure imgf000037_0002
en el que
R12 es hidrógeno;
R13 se selecciona de metilo; cloro; bromo;
R14 es hidrógeno;
R15 hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
con la condición de que R4 es diferente de hidrógeno cuando
Figure imgf000037_0003
representa un grupo de fórmula
Figure imgf000038_0001
En un ejemplo más preferido, los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son aquellos en los que
R1 se selecciona de hidrógeno; metilo; metiltio; nitro; ciano; aminado; cloro;
R2 se selecciona de hidrógeno; cloro; ciano;
R3 es hidrógeno;
R4 se selecciona de n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3,5-difluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo;
R4a es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-1-pirrolidina el siguiente ciclo de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Figure imgf000038_0002
R12es hidrógeno;
R13 se selecciona de cloro; bromo; metilo;
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-etil-1H-imidazol-1-il)metil)]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-propil-1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona; (+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidi n-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metiltio)-1 H-imidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metilsulfinil)-1H-imidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-terc-butil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[1-(1H-imidazol-1-il)ciclopropil]pirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metilsulfonil)-1H-imidazol-1-il]metil}-propilpirrolidin-2-ona; 1- [(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxamida, 4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2- ona; 4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pi rrolidi n-2-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-(1Himidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-{1H-imidazol-1-ilmetil)-4-{2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidi n-2-ona; 1 -[(2-oxo-4-propilpirrolidi n-1-il)metil]-1 H-imidazol-2-carboxilato de metilo; 1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il] metil}-1H-imidazol-2-carbonitrilo; 1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;1-[(2,4-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5- trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-{[2-oxo- 4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-5-carbonitrilo; (+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5- carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; (+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il] metil}-1Himidazol- 4-carbonitrilo; (+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)-1-pirrolidinil] metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo- 4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-4-carbonitrilo; (+)-1-{[2-oxo 4- (3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1- il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; (+)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il] metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il] metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo-4-(2,3,5- trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo; (-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol- 5-carbonitrilo; 1-([2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pin'olidin-1-il]iTietil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; 1-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; 1-[(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1 -[(5-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-etil-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2,5-dimetil-1H-imidazol-1- il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1H-imidazoM-il)iTietil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[2-azido-1- (1H-imidazol-1-il)etil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(4-cloro-1H-imidazoM-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-bromo-4,5-didoro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-doro-1H-imidazol-1-il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]iTietil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil}-4- propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-5-ilcarbamato de bencilo; N-[(1-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-5-il)metil]acetamida; N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin- 1-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metil]benzamida; N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il] metil}-1H-imidazol-5- il)metil]propanamida; 1-(1H-bencimidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(2-isopropil-IH-bencimidazol- 1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-([2-(tnfluoroiTietil)-1H-benciiTiidazol-1-il] metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2- (metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-amino-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; {1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1Hbencimidazol-2-il}acetonitrilo; 1-[(5-metoxi-1H-benciiTiidazoM-il)iTietil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-metil-1Hbencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5,6-dimetiMH-bendmidazoM-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-isopropil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-1-il]metil}-4-propil-pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)iTietil]-2-propiMH-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1-{[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(1H-pirrol-2-il)-1Hbencimidazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(5-fluoro-2-propiMH-benciiriidazol-1-il)iTietil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-metil-2-(lH-pirrol-2-il)-1H-bencimidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metoxi-2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butiM-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)iTietil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1-{[2-[2-(metiltio)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-fluoro-2-isobutil-1Hbencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[5-fluoro-2-(2,4,4-trimetilpentil)-1H-bencimidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-ciclopropiM-[(2-oxo-4-propilpin'olidin-1-il)iTietil]-1H-benziiTiidazole-5- carbonitrilo; 1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2-(lH-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1 -[(2-ciclopropil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-fluoro-2-isopropiMH-bencii r iidazoM-il)iT ietil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(3-furil)-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-isopropil-6-metoxi-1H-benciiT iidazoM-il)iT ietil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il-)-1H-benzimidazol-5-carbonitrilo; 1-{[2-(1H-imidazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(1-propil)-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-metoxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(2-furil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propil-pirrolidin-2-ona; 4-propiM-{[2-tien-2-il-5-(tnfluoro iT ietil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(3-furil)-5-(tr if luoroiT ietil)-1H-benciiT iidazoM-il]iT ietil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(1H-pirrol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazoM-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1-(1H-imidazol-1-iliT ietil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-fluoro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1Himidazol-5-carbonitrilo; y 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona, 1-(1H-imidazol-1 ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-etil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1Himidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-propil-1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidin-2-ona; (+)-1-(1Himidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metiltio)-1Himidazol-1-il] metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidal-1-ilmetil}pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin 2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1 -ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(11H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil}pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5- trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil)-1H-imidazol-2-carbonitrilo; 1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; (+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil}4-fenilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; (+ ); 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenM)pirrolidin-1-il]metil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo; 1 -[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[2-azido-1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-doro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-5-carbonitrilo; 1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2-propil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1-{[2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-( 1 H-pirrol-2-il)-1 H-bencimidazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(5-fluoro-2-propil-1H-bencimidazoM-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butil-1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-benzimidazole-5-carbonitrilo; 1-[(5-fluoro-2-isopropil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-doro-1-(1H-imidazoM-Nmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;1-[(5-doro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1 H-imidazol-5-carbonitrilo.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-il metil)pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1 -ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1 -ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2- ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-2-carbonitrilo; 1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1 -[(5-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; (+)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1 -[(2-cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrilo; 5-bromo-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-i ndol-2-ona; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-imidazol-5-carbonitrilo.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol 1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona.
v) la solicitud de Patente Internacional WO 2007/065595:
Los compuestos que tienen la fórmula I, sus enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
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en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6 o un grupo bencilo;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi, cicloalquilo C3-6, arilo o heterociclo;
R5 es alquilo C2-4;
R6 es alquilo C2-4, amido o -COOR7;
R7 es alquilo C1-4.
Por lo general, cuando R3 es un grupo bencilo, entonces R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi.
Por lo general, cuando R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6 entonces R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, arilo o heterociclo.
E l t é r m i n o " a l q u i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , e s u n g r u p o q u e r e p r e s e n t a r a d i c a l e s d e h i d r o c a r b u r o s m o n o v a l e n t e s s a t u r a d o s q u e t i e n e n r e s t o s l i n e a l e s ( n o r a m i f i c a d o s ) o r e s t o s r a m i f i c a d o s , o c o m b i n a c i o n e s d e lo s m i s m o s , y q u e c o n t i e n e n 1 - 8 á t o m o s d e c a r b o n o , p r e f e r i b l e m e n t e 1 - 6 á t o m o s d e c a r b o n o ; m á s p r e f e r i b l e m e n t e g r u p o s a l q u i l o q u e t i e n e n 1 - 4 á t o m o s d e c a r b o n o . L o s r e s t o s a l q u i l o p u e d e n e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r 1 a 5 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r o x i l o , a l c o x i , c i a n o , e t i n i l o , a l c o x i c a r b o n i l o , a c i l o , a r i l o o h e t e r o c i c l o . L o s r e s t o s a l q u i l o p u e d e n e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n g r u p o c i c l o a l q u i l o c o m o s e d e f i n e m á s a d e l a n t e . L o s g r u p o s a l q u i l o p r e f e r i d o s s o n m e t i l o , c i a n o m e t i l o , e t i l o , 2 - e t o x i - 2 - o x o e t i l , 2 - m e t o x i e t i l o , n - p r o p i l o , 2 - o x o p r o p i l o , 3 - h i d r o x i p r o p i l o , 2 - p r o p i n i l o , n - b u t i l o , i - b u t i l o , n - p e n t i l o , 3 - p e n t i l o , n - h e x i l o , c i c l o h e x i l m e t i l o , b e n c i l o , 2 - b r o m o b e n c i l o , 3 - b r o m o b e n c i l o , 4 - b r o m o b e n c i l o , 3 - m e t o x i b e n c i l o , 3 - n i t r o b e n c i l o , 3 -a m i n o b e n c i l , 4 -( a m i n o s u l f o n i l ) b e n c i l o , 1 - f e n i l e t i l o , 2 - f e n i l e t i l o , ( 3 , 5 - d i m e t i l i s o x a z o l - 4 - i l ) m e t i l o o ( 5 - n i t r o - 2 - f u r i l ) m e t i l o . L o s g r u p o s a l q u i l o m á s p r e f e r i d o s s o n m e t i l o , e t i l o , c i a n o m e t i l o , 2 - m e t o x i e t i l o , n - p r o p i l o , 3 - h i d r o x i p r o p i l o , 2 - p r o p i n i l o , n - b u t i l o , 3 - p e n t i l o , n - h e x i l o , b e n c i l o , 3 - b r o m o b e n c i l o , 3 - m e t o x i b e n c i l o , 3 - n i t r o b e n c i l o , 3 - a m i n o b e n c i l o , ( 3 , 5 -d i m e t i l i s o x a z o l - 4 - i l ) m e t i l o o ( 5 - n i t r o - 2 - f u r i l ) m e t i l o . L o s g r u p o s a l q u i l o m á s p r e f e r i d o s s o n m e t i l o , e t i l o , 3 - m e t o x i b e n c i l o , 3 - n i t r o b e n c i l o o ( 5 - n i t r o - 2 - f u r i l ) m e t i l o .
E l t é r m i n o " c i c l o a l q u i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o m o n o v a l e n t e d e 3 a 8 , p r e f e r i b l e m e n t e d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o d e r i v a d o d e u n h i d r o c a r b u r o c í c l i c o s a t u r a d o , q u e p u e d e e s t a r s u s t i t u i d o c o n c u a l q u i e r g r u p o a d e c u a d o i n c l u y e n d o , p e r o n o l i m i t a d o a , u n o o m á s r e s t o s s e l e c c i o n a d o s d e l o s g r u p o s q u e s e h a n d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e p a r a l o s g r u p o s a l q u i l o . U n g r u p o c i c l o a l q u i l o p r e f e r i d o e s c i c l o h e x i l o .
E l t é r m i n o " a r i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , s e d e f i n e c o m o u n g r u p o f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 1 a 4 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h a l ó g e n o , a m i n o , n i t r o , a l c o x i o a m i n o s u l f o n i l o . L o s g r u p o s a r i l o p r e f e r i d o s s o n f e n i l o , 2 - b r o m o f e n i l o , 3 - b r o m o f e n i l o , 4 - b r o m o f e n i l o , 3 - m e t o x i f e n i l o , 3 - n i t r o f e n i l o , 3 -a m i n o f e n i l o o 4 -( a m i n o s u l f o n i l ) f e n i l o .
E l t é r m i n o " f e n i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o h i d r o c a r b u r o a r o m á t i c o d e f ó r m u l a - C 6H 5.
E l t é r m i n o " g r u p o b e n c i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - C H 2- a r i l o . L o s g r u p o s b e n c i l o p r e f e r i d o s s o n b e n c i l o , 2 - b r o m o b e n c i l o , 3 - b r o m o b e n c i l o , 4 - b r o m o b e n c i l o , 3 - m e t o x i b e n c i l o , 3 -n i t r o b e n c i l o , 3 - a m i n o b e n c i l o 4 -( a m i n o s u l f o n i l ) b e n c i l o . L o s g r u p o s b e n c i l o m á s p r e f e r i d o s s o n b e n c i l o , 3 - b r o m o b e n c i l o , 3 - m e t o x i b e n c i l o , 3 - n i t r o b e n c i l o o 3 - a m i n o b e n c i l o . L o s g r u p o s a l q u i l o m á s p r e f e r i d o s s o n 3 - m e t o x i b e n c i l o o 3 -n i t r o b e n c i l o .
E l t é r m i n o " h a l ó g e n o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n á t o m o d e f l ú o r , c l o r o , b r o m o , o y o d o . U n h a l ó g e n o p r e f e r i d o e s b r o m o .
E l t é r m i n o " h i d r o x i " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - O H .
E l t é r m i n o " c i a n o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - C N .
E l t é r m i n o " a m i n o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - N H 2.
E l t é r m i n o " e t i n i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - C e C H .
E l t é r m i n o " a l c o x i " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - O R a e n e l q u e R a e s u n g r u p o a l q u i l o , t a l c o m o s e h a d e f i n i d o a n t e r i o r m e n t e . U n g r u p o a l c o x i p r e f e r i d o e s m e t o x i .
E l t é r m i n o " n i t r o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - N O 2.
E l t é r m i n o " a m i d o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - C ( = O ) N H 2.
E l t é r m i n o " a c i l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a - C ( = O ) R b e n la q u e R b e s u n g r u p o a l q u i l o , t a l c o m o s e d e f i n e e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a n t e r i o r m e n t e . U n g r u p o a c i l o p r e f e r i d o e s a c e t i l o ( -C ( = O ) M e ) .
E l t é r m i n o " a l c o x i c a r b o n i l o ( o é s t e r ) " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n g r u p o d e f ó r m u l a -C O O R c e n e l q u e R c e s u n g r u p o a l q u i l o ; c o n la c o n d i c i ó n d e q u e R c n o r e p r e s e n t a u n a l q u i l o a l f a - s u s t i t u i d o c o n h i d r o x i . U n g r u p o a l c o x i c a r b o n i l o p r e f e r i d o e s e t o x i c a r b o n i l o .
E l t é r m i n o " h e t e r o c i c l o " , t a l c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , r e p r e s e n t a u n a n i l l o d e 5 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e O o N . E l h e t e r o c i c l o p u e d e e s t a r s u s t i t u i d o c o n u n o o d o s g r u p o s a l q u i l o C 1 - 4 o n i t r o . L o s h e t e r o c i c l o s p r e f e r i d o s s o n ( 3 , 5 - d i m e t i l i s o x a z o l - 4 - i l o ) o ( 5 - n i t r o - 2 - f u r i l ) . E l h e t e r o c i c l o m á s p r e f e r i d o e s ( 5 - n i t r o - 2 - f u r i l o ) .
Por lo general, R1 es hidrógeno o alquilo C1-6. Por lo general, R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, ciano, etinilo, alcoxicarbonilo o acilo. Preferiblemente R1 es hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-metoxietilo, n-propilo, 2-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 2-propinilo, n-pentilo o n-hexilo. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-metoxietilo, n-propilo, 3-hidroxipropilo o 2-propinilo. Lo más preferiblemente, R1 es hidrógeno.
Por lo general, R2 es hidrógeno o alquilo C1-4. Por lo general, R2 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido. Preferiblemente, R2 es hidrógeno, metilo o n-butilo. Más preferiblemente, R2 es metilo.
Por lo general R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6 o un grupo bencilo. Preferiblemente, R3 es 3-pentilo, 1-(aminocarbonil)propilo, 1-(etoxicarbonil)propilo o 3-bromobencilo. Lo más preferiblemente, R3 es 1-(etoxicarbonil) propilo.
Por lo general, R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi, cicloalquilo C3-6, arilo o heterociclo. Por lo general, R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con ciclohexilo, fenilo, bromofenilo, aminofenilo, metoxifenilo, nitrofenilo, aminosulfonilfenil, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-nitro-2-furilo o etoxicarbonilo. Preferiblemente, R4 es n-butilo, i-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-metoxibencilo, 3-nitrobencilo, 3-aminobencil, 4-(aminosulfonil)bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, (3,5-dimetilisoxazol- 4-il)metilo, (5-nitro-2-furil)metilo o 1-(etoxicarbonil)propilo. Más preferiblemente, R4 es n-butilo, n-hexilo, bencilo, 3-bromobencilo, 3-metoxibencilo, 3-nitrobencilo, 3-aminobencilo, (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilo, (5-nitro-2-furil)metilo o 1-(etoxicarbonil)propilo. Lo más preferiblemente, R4 es 3-metoxibencilo, 3-nitrobencilo o (5-nitro-2-furil)metilo.
Por lo general, R5 es alquilo C2-4. Por lo general, R5 es alquilo C2-44 no sustituido. Preferiblemente, R5 es etilo.
Por lo general, R6 es alquilo C2-4, amido o -COOR7. Por lo general, R6 es alquilo C2-4 no sustituido, amido o -COOR7. Preferiblemente R6 es etilo, amido o etoxicarbonilo. Lo más preferiblemente, R6 es etoxicarbonilo.
Por lo general, R7 es alquilo C1-4. Por lo general, R7 es alquilo C1-4 no sustituido. Preferiblemente, R7 es etilo.
En algunos ejemplos, los compuestos son aquellos que tienen la fórmula I, y sus enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
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en la que
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, ciano, etinilo, alcoxicarbonilo o acilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido;
R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6 o un grupo bencilo;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con ciclohexilo, fenilo, bromofenilo, aminofenilo, metoxifenilo, nitrofenilo, aminosulfonilfenil, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-nitro-2-furilo o etoxicarbonilo;
R5 es alquilo C2-4 no sustituido;
R6 es alquilo C2-4 no sustituido, amido o -COOR7;
R7 es alquilo C1-4 no sustituido;
con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R3 es -CHR5R6, R6 es etoxicarbonilo y R5 es etilo, entonces R4 es diferente de n-propilo, i-propilo, n-pentilo, n-heptilo, 3-bromobencilo, 4-clorobencilo, 4-metilbencilo o 2-feniletilo.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es un grupo bencilo, entonces R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6, a continuación, R4 es alquilo C1 8 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, arilo o heterociclo.
En un ejemplo preferido,
R1 es hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-metoxietilo, n-propilo, 2-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 2-propinilo, n-pentilo o n-hexilo;
R2 es hidrógeno, metilo o n-butilo;
R3 es 3-pentilo, 1-(aminocarbonil)propilo, 1-(etoxicarbonil)propilo o 3-bromobencilo;
R4 es n-butilo, i-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3- metoxibencilo, 3-nitrobencilo, 3-aminobencilo, 4-(aminosulfonil)bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, (3,5-dimetilisoxazol-4- il)metilo, (5-nitro-2-furil)metilo o 1-(etoxicarbonil)propilo;
con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es 1-(etoxicarbonil)propilo, entonces R4 es diferente de n-pentilo, 3-bromobencilo o 2-feniletilo.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es 3-bromobencilo, entonces R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es 3-pentilo, 1-(aminocarbonil)propilo o 1- (etoxicarbonil)propilo, entonces R4 es diferente de 1-(etoxicarbonil)propilo.
En un ejemplo más preferido,
R1 es hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-metoxietilo, n-propilo, 3-hidroxipropilo o 2-propinilo;
R2 es metilo;
R3 es 3-pentilo, 1-(aminocarbonil)propilo, 1-(etoxicarbonil)propilo o 3-bromobencilo;
R4 es n-butilo, n-hexilo, bencilo, 3-bromobencilo, 3-metoxibencilo, 3-nitrobencilo, 3-aminobencilo, (3,5- dimetilisoxazol-4-il)metilo, (5-nitro-2-furil)metilo o 1-(etoxicarbonil)propilo;
con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es 1-(etoxicarbonil)propilo, entonces R4 es diferente de 3-bromobencilo.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es 3-bromobencilo, entonces R4 es 1- (etoxicarbonil)propilo.
En el ejemplo anterior, preferiblemente, cuando R3 es 3-pentilo, 1-(aminocarbonil)propilo o 1- (etoxicarbonil)propilo, entonces R4 es diferente de 1-(etoxicarbonil)propilo.
En un caso más preferido, R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es 1-(etoxicarbonil)propilo; y R4 es 3- metoxibencilo, 3-nitrobencilo o (5-nitro-2-furil)metilo.
Un ejemplo adicional consiste en compuestos en los que R2 es metilo, R3 es un grupo de fórmula -CHR5R6 siendo R5 alquilo C2-4, siendo R6 amido o -COOR7 y siendo R7 metilo o etilo.
En algunos ejemplos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-[(7-bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8- il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(2-metoxietil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3- bromobencil)-13-dimetil-2.6- dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(2-bromobencil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(cianometil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-1-propil- 2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-1-(2-oxopropil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(3-hidroxipropil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-1-(2-propinil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-metoxibencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-aminobencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etilo; 2-({7-[4-(aminosulfonil) bencil]-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}tio)butanoato de etilo; 2-{[7-(4-bromobencil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il] tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(ciclohexilmetil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[1,3-dimetil-2,6-diaxo-7-(1-feniletil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[1,3-dimetil-2,6-dioxo-7-(2-feniletil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-({7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3-metil-2.6- dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il}tio)butanoato de etilo; 2-({3-metil-7-[(5-nitro-2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}tio)butanoato de etilo; 2-[(7-butil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il] tio}butanoato de etilo; 2-[(1,7-dihexil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-[(7-hexil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-[(3-metil-2,6-dioxo-1,7-dipentil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanamida; 2-[(7-butil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)tio]butanamida; 7-(3-bromobencil)-8-[(1-propil)tio]-3-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona; 2-{8-[(3-bromobencil)tio]-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il}butanoato de etilo; y 2-[(7-isobutil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)tio]butanoato deetilo.
En algunos ejemplos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-[(7-bencilo,-1, 3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin- 8-il)tio]butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(2-metoxietil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,5,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(cianometil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-1-(3-hidroxipropil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-1-(2-propinil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-metoxibencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-{[7-(3-aminobencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; 2-({7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}ti)butanoato de etilo; 2-({3-metil-7-[(5-nitro-2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}tio)butanoato deetilo; 2-[(7-butil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-[(7-hexil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)tio]butanoato de etilo; 2-{[7-(3-bromobencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1Hpurin-8-il]tio}butanamida; 7-(3-bromobencil)-8-[(1-propil)tioj-3-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona; y 2-{8-[(3-bromobencil) tio]-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il}butanoato de etilo.
En algunos casos, los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se seleccionan del grupo que consiste en: 2-{[7-(3-metoxibencil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de metilo; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]tio}butanoato de etilo; y 2-({3-metil-7-[(5-nitro-2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}tio)butanoato de etilo.
Los compuestos o agentes o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles para los procedimientos y composiciones de esta descripción, también incluyen los mencionados en: i) la solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0081832; ii) solicitud de patente Internacional WO 2006/128692; iii) solicitud de patente internacional WO 2006/128693; iv) patente del Reino Unido No. 1.039.113; y v) patente del Reino Unido No. 1.309.692.
En un ejemplo de la descripción, el inhibidor de SV2A es levetiracetam. El levetiracetam se refiere al nombre según la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) del compuesto (2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida). El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico ampliamente utilizado. El levetiracetam se une a un sitio específico en el SNC: la proteína 2A de las vesículas sinápticas (SV2A) (véase por ejemplo, Noyer et al 1995; Fuks et al 2003; Lynch et al 2004; Gillard et al., 2006) y se ha demostrado además que inhibe directamente la actividad sináptica y la neurotransmisión inhibiendo la liberación de neurotransmisores presinápticos (Yang et al., 2007).
El término "profármaco" es reconocido en la técnica y pretende abarcar los compuestos o agentes que, en condiciones fisiológicas, se convierten en un inhibidor de SV2A. Un procedimiento común para producir un profármaco es seleccionar restos que se hidrolizan o se metabolizan en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto o agente deseado. En otros ejemplos, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal huésped en un inhibidor de SV2A.
"Análogo" se utiliza en el presente documento para referirse a un compuesto que se asemeja funcionalmente a otra entidad química, pero no comparte una estructura química idéntica. Por ejemplo, un análogo es suficientemente similar a un compuesto de base o parental de tal manera que puede sustituir al compuesto de base en aplicaciones terapéuticas, a pesar de las diferencias estructurales menores, es decir, que sea un inhibidor de SV2A.
"Derivado" se utiliza en el presente documento para referirse a la modificación química de un compuesto. Las modificaciones químicas de un compuesto pueden incluir, por ejemplo, la sustitución de hidrógeno por un grupo alquilo, acilo, o amino. Muchas otras modificaciones también son posibles. Un derivado de un inhibidor de SV2A como se utiliza en los procedimientos y composiciones de la presente descripción se une SV2A y reduce la función sináptica mediante la reducción de la liberación de vesículas presinápticas, es decir, es un inhibidor de SV2A.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se utiliza en el presente documento para referirse a un agente o un compuesto de acuerdo con la invención que es una forma de sal ácida o básica terapéuticamente activa, no tóxica de los compuestos. La forma de sal de adición de ácido de un compuesto que se produce en su forma libre como una base puede obtenerse por tratamiento de dicha forma de base libre con un ácido apropiado, tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un hidrácido, tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico , fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cíclico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726.
Los compuestos que contienen protones ácidos se pueden convertir en su forma de sal de adición de base terapéuticamente activa, no tóxica, por ejemplo sales de metal o amina, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. En cambio, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiado. Los compuestos y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726.
Muchos de los compuestos útiles en los procedimientos y composiciones de esta descripción tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicho notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl. Chem. (1976), 45,11-30. La invención también se refiere a todas las formas estereoisoméricas, tales como formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos o mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros). Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726.
Además, ciertos compuestos que contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros Z (zusammen) o E (entgegen). En cada ejemplo, la descripción incluye tanto la mezcla como los isómeros individuales separados. Los múltiples sustituyentes en el anillo de piperidinilo o azepanilo también pueden estar en relación cis o trans entre sí con respecto al plano del anillo de piperidinilo o azepanilo. Algunos de los compuestos también pueden existir en formas tautoméricas. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente descripción. Con respecto a los procedimientos y composiciones de la presente descripción, la referencia a un compuesto o compuestos pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de los mismos, a menos que la forma isomérica particular se indique específicamente. Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726.
Esta descripción proporciona procedimientos y composiciones para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad o el riesgo del mismo usando un inhibidor de SV2A y análogos, derivados, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Los procedimientos y composiciones se pueden usar para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad en afecciones, tales como MCI, ARCD y AAMI o para el riesgo de los mismos. La dosis de la composición y el intervalo de la dosis para el procedimiento es, tal como se describe en el presente documento, una que sea segura y eficaz en dichas aplicaciones.
En ciertos ejemplos de la descripción, la actividad del inhibidor de SV2A es levetiracetam o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición que contiene dicho levetiracetam, y la descripción se refiere a dicho levetiracetam o a una composición que contiene levetiracetam y a un procedimiento de utilización de dicho levetiracetam o esta composición para mejorar la función cognitiva en pacientes que sufren de deterioro cognitivo relacionado con la edad o el riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de levetiracetam o una composición que lo contiene. En otros ejemplos, se utilizan análogos o derivados de levetiracetam y la sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
En ciertos ejemplos de la descripción, el inhibidor de la actividad de SV2A es brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo o una composición que contiene dicho brivaracetam, y la descripción se refiere a dicho brivaracetam o a composiciones que contienen brivaracetam y a un procedimiento de utilización de dicho brivaracetam o esta composición para mejorar la función cognitiva en pacientes que sufren de deterioro cognitivo relacionado con la edad o el riesgo del mismo, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de brivaracetam o una composición que lo contiene. En otros ejemplos, se utilizan análogos o derivados de brivaracetam y la sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
El sujeto a tratar por los procedimientos y composiciones de la presente descripción muestra deterioro cognitivo relacionado con la edad o está en riesgo de dicho deterioro. En algunos ejemplos, el deterioro cognitivo relacionado con la edad incluye, sin limitación, MCI, ARCD y AAMI.
Se entenderá que los compuestos y agentes usados en las composiciones y procedimientos de la presente descripción preferiblemente deben penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica, sin embargo, pueden todavía administrarse eficazmente directamente en el sistema nervioso central, por ejemplo, por una vía intraventricular.
En algunas realizaciones de esta invención, el inhibidor de SV2A se formula con un portador farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, no se utiliza ningún portador. Por ejemplo, el inhibidor de SV2A puede administrarse solo o como un componente de una formulación farmacéutica (composición terapéutica). El inhibidor de SV2A puede formularse para administración en cualquier modo conveniente para uso en medicina humana.
En algunos ejemplos, los procedimientos terapéuticos de la descripción incluyen la administración de la composición de un compuesto o agente tópicamente, sistémicamente, o localmente. Por ejemplo, las composiciones terapéuticas de los compuestos o agentes de la invención pueden formularse para la administración mediante, por ejemplo, inyección (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular), por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o la nariz) o administración oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal, o parenteral. Las composiciones de compuestos o agentes descritos en el presente documento pueden formularse como parte de un implante o dispositivo, o pueden formularse para la liberación lenta o prolongada. Cuando se administra, la composición terapéutica de los compuestos o agentes para su uso en esta invención está en forma fisiológicamente aceptable libre de pirógenos. Las técnicas y formulaciones por lo general se pueden encontrar en Remington Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender el inhibidor de SV2A en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usar, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes. Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Una composición que comprende un inhibidor de SV2A puede contener también adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones que comprenden el inhibidor de SV2A pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de cápsulas, píldoras, pastillas, comprimidos, pastillas de chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o de agua-en­ aceite, o como un elixir o jarabe, o como grageas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del inhibidor de SV2A como principio activo.
En formas sólidas de dosificación para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), una o más composiciones que comprenden el inhibidor SV2A puede mezclarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o conservantes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes, tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del inhibidor de SV2A, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico (etanol), alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, aceites (en particular, de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, tetrahidrofuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos, agentes y composiciones de los mismos pueden administrarse para liberación lenta, controlada o prolongada. El término "liberación prolongada" es ampliamente reconocido en la técnica de las ciencias farmacéuticas y se usa en el presente documento para referirse a una liberación controlada de un compuesto o agente activo desde una forma de dosificación a un medio durante (a lo largo o durante) un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, mayor que o igual a una hora. Una forma de dosificación de liberación prolongada liberará el fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período prolongado de tiempo o una cantidad sustancialmente constante de fármaco se liberará gradualmente durante un período prolongado de tiempo.
El término "liberación prolongada" se utiliza en el presente documento incluye los términos "liberación controlada", "liberación sostenida", o "liberación lenta", ya que estos términos se utilizan en las ciencias farmacéuticas. En algunas realizaciones, la dosificación de liberación prolongada se administra en forma de un parche o una bomba.
Una persona de capacidad ordinaria en la técnica, tal como un médico, es capaz de determinar fácilmente la cantidad requerida del inhibidor o inhibidores de SV2A para tratar el sujeto usando las composiciones y procedimientos de esta descripción. Se entiende que el régimen de dosificación se determinará para un individuo, teniendo en cuenta, por ejemplo, diversos factores que modifican la acción de los inhibidores de SV2A, la gravedad o la etapa de la enfermedad, vía de administración, y características únicas para el individuo, tales como la edad, el peso, el tamaño, y el grado de deterioro cognitivo.
Además, aunque la descripción se ha ejemplificado usando levetiracetam, los resultados y el procedimiento de la presente descripción también son aplicables a otros inhibidores de SV2A. Por lo tanto, la presente descripción también proporciona composiciones y procedimientos para el uso de otros de dichos inhibidores de SV2A para mejorar la función cognitiva en pacientes que sufren de deterioro cognitivo relacionado con la edad o el riesgo del mismo.
Es bien conocido en la técnica que la normalización a la superficie corporal es un procedimiento apropiado para la extrapolación de las dosis entre especies. Para calcular la dosis equivalente humana (HED) a partir de una dosificación utilizada en el tratamiento del deterioro cognitivo dependiente de la edad en ratas, se puede emplear la fórmula HED (mg/kg) = dosis de rata (mg/kg) x 0,16 (ver Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Diciembre de 2002, Center for Biologics Evaluation and Research). Por ejemplo, usando esta fórmula, una dosis de 10 mg/kg en ratas es equivalente a 1,6 mg/kg en seres humanos. Esta conversión se basa en una fórmula más general HED = dosis en animales en mg/kg x (peso del animal en kg/peso humano en kg)033.
En ciertas realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,1 a 5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de 7 a 350 mg/día). Las dosis que pueden utilizarse incluyen, pero no están limitadas a 0,1, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5 mg/kg/día. En una realización, la dosis es de 1-2 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de 70-140 mg/día). En otras realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2a es de 0,1 a 0,2 mg/kg/día. Otras dosis más altas que, intermedias a, o menores de estas dosis se pueden utilizar también y pueden determinarse por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta descripción.
En ciertas realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,01 a 2,5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de aproximadamente 0,7-180 mg/día). Las dosis que pueden utilizarse incluyen, pero no están limitadas a, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,06, 0,08, 0,12, 0,14, 0,16, 0,18, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis es de 0,1-2,5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de aproximadamente 7-180 mg/día). En algunas realizaciones, la dosis es de 0,4-2,5 mg/kg/día (que, dado un sujeto humano típico de 70 kg, es de aproximadamente 25-180 mg/día). En algunas realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,6 a 1,8 mg/kg/día. En algunas realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,04 a 2,5 mg/kg/día. En algunas realizaciones de la invención, la dosis del inhibidor de SV2A es de 0,06 a 1,8 mg/kg/día. Otras dosis más altas que, intermedias a, o menores de estas dosis se pueden utilizar también y pueden determinarse por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta descripción.
En ciertas realizaciones de la invención, el intervalo de administración es de 12 o 24 horas. También se puede utilizar una administración a intervalos menos frecuentes, tales como una vez cada 6 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria total de 0,1 a 5 mg/kg (por ejemplo, en el caso de la administración cada 12 horas de una dosis diaria de 2 mg/kg, cada administración es de 1 mg/kg). En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 24 horas a una dosis diaria de 1 a 2 mg/kg. En otra realización, el inhibidor selectivo de SV2A se administra cada 24 horas en una dosis diaria de 0,1-0,2 mg/kg. En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,01 a 2,5 mg/kg (por ejemplo, en el caso de la administración cada 12 horas de una dosis diaria de 0,8 mg/kg, cada administración es de 0,4 mg/kg). En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,1 a 2,5 mg/kg. En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,4 a 2,5 mg/kg. En algunas realizaciones, el inhibidor de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,6 a 1,8 mg/kg. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,04 a 2,5 mg/kg. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de SV2A se administra cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de 0,06-1,8 mg/kg.
Si se administra por un implante, un dispositivo o una formulación de liberación lenta o prolongada, el inhibidor de SV2A puede administrarse una vez, o una o más veces periódicamente durante todo el tiempo de vida del paciente, según sea necesario. Se pueden utilizar también otros intervalos de administración intermedios o más cortos que estos intervalos de dosificación para aplicaciones clínicas y pueden determinarse por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de esta descripción.
El tiempo de administración deseado se puede determinar mediante experimentación de rutina por un experto en la técnica. Por ejemplo, el inhibidor de SV2A puede administrarse durante un período de 1-4 semanas, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 1-2 años, o más, hasta el tiempo de vida del paciente.
Además de los inhibidores de SV2A, las composiciones y procedimientos de esta descripción también pueden incluir otros agentes terapéuticamente útiles. Estos otros agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse en una única formulación, simultánea o secuencialmente, con los inhibidores de SV2A de acuerdo con los procedimientos de la descripción.
En algunos ejemplos, la presente descripción proporciona procedimientos y composiciones de tratamiento de deterioro cognitivo relacionado con la edad, cuyo procedimiento comprende administrar a un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo un inhibidor de SV2A, tal como se describe anteriormente, en combinación con ácido valproico (o sales, o solvatos, o análogos o derivados de los mismos).
Los análogos y derivados de ácido valproico (VPA) útiles para los procedimientos y composiciones de esta descripción incluyen compuestos de la fórmula:
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en la que, independientemente para cada caso:
X es -OH, alcoxi C1-10, -O-metal alcalino, -N(R1)2, -SH o -S-alquilo C1-10;
R es una cadena de alquilo lineal o ramificado C1-30; y
R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, o aralquilo;
a condición de que R puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de -OH, alcoxi C1-10, -N(R1)2, -SH, -S-alquilo C1-10 o arilo. Los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula pueden encontrarse en, por ejemplo, las patente de Estados Unidos Nos.: 4.558.070; 4.595.695; 4.654.370; 4.895.873; 4.913.906; 5.017.613; 5.019.398; 5.049.586; 5.162.573; 5.440.023; 5.856.569; 6.131.106 y 6.610.326.
VPA se refiere a 2-propilpentanoato, un fármaco anticonvulsivo que se describe que modifica las funciones excitatorias-inhibidoras mediante el aumento de la recaptación de glutamato y las concentraciones de ácido gaminobutírico (GABA) (Hassel et al, 2001; Loscher, 1999; Owens y Nemeroff, 2003). Otros nombres y descripciones de VPA también se contemplan en el presente documento, tales como Depakote, Valrelease, valproato y valproato de sodio. Además de la epilepsia, el VPA ha sido prescrito para el tratamiento del trastorno bipolar, migraña, y trastorno de estrés post-traumático.
Además de las indicaciones anteriores, se ha descrito que el valproato es eficaz en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad (Koh et al., 36a reunión anual de la Society for Neuroscience, 15 de octubre del 2006, N° 273.14, D.3). La administración subcutánea crónica a ratas de edad avanzada con pérdida de memoria de 100 mg de valproato de sodio/kg/día de sodio 100 mg trató su deterioro cognitivo relacionado con la edad y su rendimiento en una prueba de memoria mejoró significativamente. Esta dosis da como resultado un nivel de valproato total en la sangre de 10 mg/ml de plasma (10 |jg/ml de VPA total). El tratamiento con la administración subcutánea crónica de 50 mg/kg/día de VPA, sin embargo, no fue eficaz.
En ciertas realizaciones, en las que el inhibidor de SV2A se administra en combinación con VPA o análogos o derivados o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, la dosis de VPA o análogos o derivados o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos y el inhibidor de SV2A son cada una subterapéutica con respecto al tratamiento del deterioro cognitivo relacionado con la edad cuando se administra solo. En ciertas realizaciones, la dosis diaria del inhibidor de SV2A, cuando se administra en combinación con VPA o análogos o derivados o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, es de 0,01 a 1 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis diaria del inhibidor de SV2A, cuando se administra en combinación con VPA o análogos o derivados o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, es de 0,001 a 1,0 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis de valproato cuando se administra en combinación con el inhibidor de SV2A es de 0,5 a 5 jg/ml de VPA total. Las dosis útiles para los análogos o derivados de VPA, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos se determinan fácilmente por los expertos en la técnica utilizando los procedimientos de esta descripción.
Se entenderá por un experto normal en la técnica que las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento pueden adaptarse y modificarse según sea apropiado para la aplicación que está dirigida y que las composiciones y procedimientos descritos en este documento se pueden emplear en otras aplicaciones adecuadas, y que dichas otras adiciones y modificaciones no se apartarán del alcance de este documento.
Esta descripción se entenderá mejor a partir de los Detalles Experimentales que se indican a continuación. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá fácilmente que los procedimientos específicos y resultados discutidos son meramente ilustrativos de la descripción, tal como se describe más completamente en los ejemplos que siguen a continuación.
Ejemplos
Introducción y Modelos de deterioro cognitivo relacionado con la edad
Se cree que una variedad de afecciones caracterizadas por deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria asociada con la edad [AAMI], deterioro cognitivo leve [MCI] y deterioro cognitivo relacionado con la edad [ARCD]) están relacionados con el envejecimiento. Los modelos animales sirven como un recurso importante para el desarrollo y la evaluación de los tratamientos para este tipo de deterioros cognitivos relacionados con la edad. Las características que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado con la edad en los modelos animales típicamente se extienden al deterioro cognitivo relacionado con la edad en los seres humanos. La eficacia en estos modelos animales es, por lo tanto, predictivo de la eficacia en seres humanos.
Entre los modelos disponibles, el modelo de rata Long-Evans de deterioro cognitivo está particularmente bien adaptado para distinguir la diferencia entre el deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad y el relacionada con el envejecimiento. De hecho, una amplia caracterización del comportamiento ha identificado una forma natural de deterioro cognitivo en una cepa consanguínea de ratas Long-Evans de edad avanzada (Charles River Laboratories; Gallagher et al, Behav Neurosci 107: 618-626, (1993)). En una evaluación de comportamiento con el laberinto de agua de Morris (MWM), las ratas aprenden y recuerdan la localización de una plataforma de escape guiadas por una configuración de señales espaciales que rodean el laberinto. La base cognitiva del rendimiento se prueba en ensayos de exploración utilizando medidas de la tendencia espacial del animal en la búsqueda de la ubicación de la plataforma de escape. Las ratas de edad avanzada en la población de estudio no tienen ninguna dificultad en nadar hasta una plataforma visible, pero se detecta una alteración dependiente de la edad cuando se camufla la plataforma, lo que requiere el uso de la información espacial. El rendimiento de ratas de edad avanzada individuales en la cepa cosanguínea de Long-Evans varía ampliamente. Por ejemplo, una proporción de esas ratas lo realizan a la par con los adultos jóvenes. Sin embargo, aproximadamente el 40-50% están fuera del rango del rendimiento de las jóvenes. Esta variabilidad entre las ratas de edad avanzada refleja las diferencias individuales fiables. Por lo tanto, dentro de la población de edad, algunos animales están deteriorados cognitivamente y se designan deteriorados con la edad (AI) y otros animales no se vean afectados y se designan no deteriorados con la edad (AU). Véase, por ejemplo, Colombo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14.195 hasta 14.199, (1997); Gallagher y Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691-708, (1989); Rapp y Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle et al, Neuroscience 74: 741-756, (1996); y Nicolle et al., J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999).
Se ha utilizado este modelo de rata para identificar los genes implicados en los cambios relacionados con la edad en la función cognitiva.
Ejemplo 1: Aumento de la Expresión Génica de SV2A en ratas deterioradas con la edad
Caracterización del comportamiento de ratas jóvenes, deterioradas con la edad y no deterioradas con la edad en el laberinto de agua de Morris (MWM)
Las pruebas de comportamiento se realizaron en ratas macho Long-Evans jóvenes (4 meses de edad) y de edad avanzada (24 meses de edad) libres de patógenos.
El aparato MWM consiste en una piscina grande, redonda (diámetro 1,83 m; altura 0,58 m) llena con agua (27°C) que se vuelve opaca mediante la adición de un pigmento no tóxico o alguna otra sustancia. En la versión típica de "plataforma oculta" de la prueba, las ratas se entrenan para encontrar una plataforma de escape blanca camuflada (altura, 34,5 cm) que se coloca en el centro de un cuadrante del laberinto aproximadamente 1,0 cm por debajo de la superficie del agua. Esta plataforma puede retraerse a la parte inferior del tanque o elevarse a su posición normal desde fuera del laberinto durante las pruebas de comportamiento. La ubicación de la plataforma se mantiene constante de un ensayo a otro. Debido a que no hay señales locales que marcan la posición de la plataforma, la capacidad de las ratas para localizarla de manera eficiente desde cualquier posición de partida en el perímetro de la piscina depende del uso de la información que rodea el laberinto. El laberinto está rodeado por cortinas negras a las están fijados patrones blancos para proporcionar una configuración de señales espaciales. Una segunda plataforma (altura 37,5 cm), con su superficie pintada de negro está elevada 2 cm sobre la superficie del agua durante el entrenamiento de las señales para controlar por factores no relacionados con la cognición. El comportamiento de una rata en la piscina es registrado por una cámara que está suspendida 2,5 m por encima del centro de la piscina. La cámara está conectada a un sistema de seguimiento de vídeo (HVS Image Advanced Tracker VP200) y un ordenador PC ejecuta el software HVS desarrollado por Richard Baker de HVS Imagen, Hampton, Reino Unido.
El protocolo MWM está optimizado para la sensibilidad a los efectos del envejecimiento sobre la cognición y para las medidas de las diferencias individuales fiables dentro de la población de edad de las ratas Long-Evans cosanguíneas (Gallagher et al Behav Neurosci 107: 618-626, (1993)). Las ratas recibieron tres ensayos por día durante 8 días consecutivos, usando un intervalo entre ensayos de 60 segundos. En cada ensayo de entrenamiento, la rata se libera en el laberinto de una de las cuatro posiciones de partida equidistantes alrededor del perímetro de la piscina. La posición de partida varía de un ensayo a otro, evitando así el uso de una estrategia de respuesta (por ejemplo, siempre girando a la izquierda de la ubicación de inicio para localizar la plataforma de escape). Si una rata no encuentra la plataforma de escape dentro de 90 segundos en cualquier ensayo, el experimentador guía a la rata a la plataforma, donde permanece durante 30 segundos. Cada sexto ensayo consiste en una prueba de exploración para evaluar el desarrollo de la tendencia espacial en el laberinto. Durante estos ensayos, la rata nada con la plataforma retraída a la parte inferior de la piscina durante 30 segundos, momento en el que se eleva la plataforma a su posición normal para la finalización de la prueba de escape. A la finalización del protocolo usando la plataforma oculta, las ratas se evaluaron por el aprendizaje de las señales utilizando la plataforma visible. La ubicación de esta plataforma varía de un ensayo a otro en una sola sesión de 6 ensayos de entrenamiento.
La proximidad de la posición del animal con respecto a la meta se utiliza para analizar el ensayo de entrenamiento y rendimiento en la prueba de exploración. La medición de proximidad se obtiene por muestreo de la posición del animal en el laberinto (10 veces/segundo) para proporcionar un registro de la distancia desde la plataforma de escape en promedios de 1 segundo. Para ambos ensayos de exploración y entrenamiento, se lleva a cabo un procedimiento de corrección para que el rendimiento de prueba sea relativamente no predispuesto por las diferencias en la distancia a la meta de los diversos puntos de partida en el perímetro de la piscina. Al hacer esta corrección, la velocidad promedio de nado se calcula para cada ensayo (longitud del recorrido/latencia). A continuación, se retira del registro la cantidad de tiempo requerido para nadar hasta la meta a la velocidad desde la ubicación de inicio utilizada para el ensayo antes de calcular el rendimiento del ensayo, es decir, la distancia acumulada en los ensayos de entrenamiento y la distancia promedio desde la meta en los ensayos de exploración. Por lo tanto, las puntuaciones obtenidas utilizando la medida de proximidad están diseñadas para reflejar un error de búsqueda, lo que representa las desviaciones de una búsqueda óptima, es decir camino directo hacia la meta y búsqueda en la proximidad inmediata de esa ubicación durante los ensayos de exploración.
Los registros por ordenador del sistema de seguimiento por vídeo se compilan para proporcionar datos sobre el rendimiento de cada rata en el laberinto. Las medidas en ensayos de entrenamiento y ensayos de exploración se analizan mediante análisis de varianza (ANOVA).
En una serie de ensayos, el rendimiento durante el entrenamiento con la plataforma oculta camuflada difiere entre los grupos de ratas jóvenes y de edad [F (1, 23) = 12,69, p <0,002]. En este conjunto de ensayos, no se observa ninguna diferencia entre los grupos para los ensayos de entrenamiento de señales con una plataforma visible. En este conjunto de ensayos, las latencias para escapar durante el entrenamiento de señales promediaron 9,36 segundos para jóvenes y 10,60 segundos para las ratas de edad avanzada.
Se utiliza una medida promedio de proximidad en ensayos de exploración interpolados para calcular un índice de aprendizaje espacial para cada sujeto individual, tal como se describe en detalle en Gallagher et al., Behav. Neurosci.
107: 618-26, (1993). Cuando una rata aprende rápidamente a buscar la plataforma cerca de su posición, su índice de aprendizaje espacial es bajo. En general, en un conjunto de ensayos las ratas de edad avanzada diferían de ratas jóvenes [F (1, 23) = 15,18, p <0,001]. Las ratas de edad avanzada se clasifican como no afectadas o deterioradas en relación con el perfil de índice de aprendizaje de la población de estudio de jóvenes. Las ratas de edad avanzada que caen dentro del intervalo normativo de ratas jóvenes (puntuaciones del índice <241) se designan como no deterioradas con la edad (AU). Los sujetos de edad avanzada restantes que tienen puntuaciones del índice fuera del intervalo del rendimiento de las jóvenes se designan con deterioradas con la edad (AI).
Preparación de ARN de ratas caracterizadas por el comportamiento
Se sacrifican veinticuatro ratas cosanguíneas Long-Evans, de comportamiento caracterizado como se ha descrito anteriormente, por decapitación en vivo para obtener tejido cerebral fresco. El cerebro se extrae y la región del hipocampo de giro dentado se microdisecciona en secciones de 500 micras tomadas a través del eje transversal de la formación del hipocampo completo (ambos hipocampos izquierdo y derecho) de 24 ratas caracterizadas. Hay 8 animales en cada grupo (AI, AU, e Y).
Se aisló el ARN total usando reactivo Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA) de acuerdo con el protocolo estándar (homogeneización en reactivo Trizol seguido por extracción con cloroformo y precipitación con isopropanol). El ARN total se purificó adicionalmente usando el mini kit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA). A continuación, se generan sondas de ARNc a partir de las muestras de ARN en la Johns Hopkins Microarray Core Facility, por lo general de acuerdo con las especificaciones de Affymetrix.
Brevemente, se utilizan 5 |jg de ARN total para sintetizar la primera cadena de ADNc usando sondas de oligonucleótidos con 24 oligo-dT más promotor T7 como cebador (Proligo LLC, Boulder, CA), y el Sistema SuperScript Choice (Invitrogen). Después de la síntesis de ADNc de doble cadena, el producto se purifica por extracción con fenolcloroformo, y se genera ARNc antisentido biotinilado a través de la transcripción in vitro utilizando el kit BioArray RNA High Yield Transcript Labeling (ENZO Life Sciences Inc., Farmingdale, NY). Se fragmentan 15 jg del ARNc biotinilado a 94°C durante 35 min (Trix-acetato 100 mM, pH 8,2, KOAc 500 mM, MgOAc 150 mM). Se hibridan 10 mg de ARNc fragmentado total con el la matriz 230-2 de Affymetrix GeneChip del genoma de la rata durante 16 horas a 45°C con r o t a c i ó n c o n s t a n t e ( 60 r p m ) .
A c o n t i n u a c i ó n , s e u t i l i z a la A f f y m e t r i x F l u i d i c s S t a t i o n 450 p a r a l a v a r y t e ñ i r l o s c h i p s , e l i m i n a n d o la d i a n a n o h i b r i d a d o e i n c u b a n d o c o n u n c o n j u g a d o d e e s t r e p t a v i d i n a - f i c o e r i t r i n a p a r a t e ñ i r e l A R N c b i o t i n i l a d o . L a t i n c i ó n s e a m p l i f i c a a c o n t i n u a c i ó n u s a n d o i n m u n o g l o b u l i n a G d e c a b r a ( I g G ) c o m o r e a c t i v o d e b l o q u e o y a n t i c u e r p o a n t i - e s t r e p t a v i d i n a ( c a b r a ) b i o t i n i l a d o , s e g u i d o d e u n a s e g u n d a e t a p a d e t i n c i ó n c o n u n c o n j u g a d o d e e s t r e p t a v i d i n a f i c o e r i t r i n a .
P a r a e l c o n t r o l d e c a l i d a d d e l A R N t o t a l d e l a s m u e s t r a s , s e u t i l i z a A g i l e n t B i o a n a l y z e r , L a b o n a C h i p T e c h n o l o g y , p a r a c o n f i r m a r q u e t o d a s l a s m u e s t r a s t e n í a n r e l a c i o n e s d e A R N r ó p t i m a s ( 1 : 2 , p a r a 18 S y 28 S , r e s p e c t i v a m e n t e ) y p a t r o n e s d e d e s a r r o l l o l i m p i o s .
P a r a e l c o n t r o l d e c a l i d a d d e la h i b r i d a c i ó n , la i m a g e n d e c h i p , y l a c o m p a r a c i ó n e n t r e l o s c h i p s , s e c o n s i d e r a n lo s s i g u i e n t e s p a r á m e t r o s : f a c t o r d e e s c a l a : r e l a c i o n a d a c o n la i n t e n s i d a d g l o b a l d e l c h i p , p a r a c o n f i r m a r la i n t e n s i d a d d e s e ñ a l s i m i l a r y l a t i n c i ó n a lo l a r g o d e l a s m u e s t r a s ; b a s e : e s t i m a c i ó n d e h i b r i d a c i ó n i n e s p e c í f i c a o c r u z a d a ; p o r c e n t a j e d e “ l l a m a d a s ” p r e s e n t e s : p o r c e n t a j e d e l a s t r a n s c r i p c i o n e s q u e s e c o n s i d e r a n h i b r i d a d a s d e m a n e r a s i g n i f i c a t i v a a l c h i p ( p r e s e n t e ) p o r e l a l g o r i t m o ; g l i c e r a l d e h í d o - 3 - f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a ( G A P D H ) ( 3 ' / 5 ' ) : r e p r e s e n t a c i ó n d e la i n t e g r i d a d d e l a R n m e d i a n t e la m e d i c i ó n d e la r e l a c i ó n d e r e g i o n e s 3 ' a 5 ' p a r a e l g e n c o n s t i t u t i v o G A P D H , s u p r e s e n c i a e n e l c h i p y u n a r e l a c i ó n c e r c a d e 1 p r o p o n e u n a b u e n a i n t e g r i d a d d e la d i a n a ( m u e s t r a ) ; S p i k e s ( B i o B / b i o c ) p a r a c o n f i r m a r e l n i v e l d e d e t e c c i ó n y la s e n s i b i l i d a d d e s p u é s d e la h i b r i d a c i ó n .
Análisis de datos de micromatrices
L a f l u o r e s c e n c i a s e d e t e c t a u t i l i z a n d o e l A f f y m e t r i x G 3000 G e n e A r r a y S c a n n e r y e l a n á l i s i s d e i m a g e n d e c a d a G e n e C h i p s e r e a l i z a m e d i a n t e e l s o f t w a r e d e G e n e C h i p O p e r a t i n g S y s t e m 1.1.1 ( G C O S ) d e A f f y m e t r i x , u t i l i z a n d o la c o n f i g u r a c i ó n p r e d e t e r m i n a d a e s t á n d a r . T o d a s l a s m a t r i c e s d e G e n e C h i p u s a r o l i g o n u c l e ó t i d o s c o r t o s p a r a g e n e s e n u n a m u e s t r a d e A R N .
P a r a la c o m p a r a c i ó n e n t r e d i f e r e n t e s c h i p s , s e u t i l i z a la e s c a l a g l o b a l , e s c a l a n d o t o d o s l o s g r u p o s d e s o n d a s a u n a i n t e n s i d a d d i a n a ( T G T ) d e 150. E l n ú m e r o t o t a l d e “ l l a m a d a s ” p r e s e n t e s y f a c t o r e s d e e s c a l a s o n s i m i l a r e s a lo l a r g o d e t o d o s l o s c h i p s . U n a n á l i s i s m á s d e t a l l a d o d e la p r e s e n c i a / a u s e n c i a y l a d i f e r e n c i a e s t a d í s t i c a s e r e a l i z a e n u n a r e g i ó n p o r r e g i ó n b a s e d e la s i g u i e n t e m a n e r a . S e d e t e r m i n a q u e l o s c o n j u n t o s d e s o n d a s e s t á n p r e s e n t e s e n u n a r e g i ó n s i t e n í a n u n a l l a m a d a p r e s e n t e e n c u a t r o d e o c h o a n i m a l e s e n u n s o l o g r u p o .
L o s c o n j u n t o s d e s o n d a s s e a n o t a n u t i l i z a n d o la a n o t a c i ó n A f f y m e t r i x d e 20 d e j u n i o d e 2005 , y s e i d e n t i f i c a n t o d o s l o s c o n j u n t o s d e s o n d a s q u e r e p r e s e n t a n u n g e n e s p e c í f i c o .
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S e c a l c u l a r o n c o r r e l a c i o n e s d e P e a r s o n s d e c o m p a r a c i ó n d e l o s v a l o r e s d e s e ñ a l e s d e c o n j u n t o s d e s o n d a s c o n lo s í n d i c e s d e a p r e n d i z a j e p a r a l o s a n i m a l e s d e e d a d a v a n z a d a ( e x c l u y e n d o j ó v e n e s ) a t r a v é s d e t o d o s l o s c o n j u n t o s d e s o n d a s p r e s e n t e s . T a l c o m o s e m u e s t r a e n la f i g u r a 1 , la e x p r e s i ó n d e g e n e s q u e c o d i f i c a n S V 2 A f u e s i g n i f i c a t i v a m e n t e m a y o r e n l o s i n d i v i d u o s c o n d e t e r i o r o c o n la e d a d ( A I ) e n r e l a c i ó n c o n l o s i n d i v i d u o s j ó v e n e s ( Y ) y l o s i n d i v i d u o s n o a f e c t a d o s c o n la e d a d ( A U ) e n u n a s e r i e d e e x p e r i m e n t o s l l e v a d o s a c a b o c o m o s e i n d i c a n a n t e r i o r m e n t e . E s t o s r e s u l t a d o s m u e s t r a n q u e e l a u m e n t o d e e x p r e s i ó n d e S V 2 A s e c o r r e l a c i o n ó c o n e l d e s a r r o l l o d e d e t e r i o r o c o g n i t i v o r e l a c i o n a d o c o n la e d a d .
Ejemplo de referencia 2: Efecto de levetiracetam en ratas deterioradas con la edad
Resultados del laberinto de agua de Morris
S e a n a l i z a r o n s e i s r a t a s L o n g - E v a n s d e t e r i o r a d a s c o n la e d a d ( A I ) ( c o m o s e c a r a c t e r i z a a n t e r i o r m e n t e ) p a r a d e t e r m i n a r s u m e m o r i a d e n u e v a i n f o r m a c i ó n e s p a c i a l e n e l M W M , b a j o d i f e r e n t e s c o n d i c i o n e s d e t r a t a m i e n t o d e f á r m a c o / c o n t r o l ( v e h í c u l o d e c o n t r o l y d o s n i v e l e s d e d o s i s d i f e r e n t e s d e l e v e t i r a c e t a m ) . E l p r o t o c o l o M W M e r a s u s t a n c i a l m e n t e e l m i s m o q u e e l d e s c r i t o e n e l E j e m p l o 1. E s p e c í f i c a m e n t e p a r a e s t e e s t u d i o , s e r e a l i z ó u n e n s a y o d e r e t e n c i ó n d e s p u é s d e l o s e n s a y o s d e e n t r e n a m i e n t o , t a l c o m o s e d e s c r i b e a c o n t i n u a c i ó n .
Figure imgf000051_0002
totalidad de los ensayos de modo que cada condición de tratamiento se probó en las seis ratas. Por lo tanto, para contrarrestar cualquier predisposición potencial, tanto la ubicación de la plataforma de escape como las señales espaciales que rodean el laberinto de agua fueron diferentes en las tres condiciones de tratamiento. Por lo tanto, usando un conjunto de ubicaciones y señales espaciales, dos ratas fueron tratadas con solución salina de control, dos con levetiracetam (5 mg/kg/día) y dos con levetiracetam (10 mg/kg/día). Usando el segundo conjunto de ubicaciones y señales espaciales, las dos ratas tratadas con solución salina de control en la primera prueba se trataron con levetiracetam (5 mg/kg/día) o levetiracetam (10 mg/kg/día), y las dos ratas tratadas previamente con levetiracetam (5 mg/kg/día) fueron tratadas con solución salina de control o levetiracetam (10 mg/kg/día), y las dos ratas tratadas previamente con levetiracetam (10 mg/kg/día) fueron tratadas con solución salina de control o levetiracetam (5 mg/kg/día). Usando el último conjunto de ubicaciones y señales espaciales, las agrupaciones de ratas fueron de nuevo conmutadas de modo que cada grupo se trató con una condición diferente de lo que habían sido tratadas previamente.
Después del segundo día de entrenamiento y la finalización de los doce ensayos de entrenamiento (durante los dos días), la rata fue devuelta a su jaula y se colocó en la sala de alojamiento de los animales. Después de un retraso de 24 horas desde el último ensayo de entrenamiento, a la rata se le realizó un ensayo de prueba (el "ensayo de retención"), que era la misma tarea de MWM que los ensayos de entrenamiento, pero con la plataforma de escape eliminada.
Para el ensayo de retención, la piscina circular de MWM se dividió en 4 cuadrantes. El cuadrante particular, donde se colocó la plataforma de escape en los ensayos de entrenamiento, se conoce como "cuadrante diana". La región en particular donde se colocó la plataforma en los ensayos de entrenamiento se conoce como "anillo diana". En el ensayo de retención, se mide el tiempo que las ratas AI pasaron nadando en el cuadrante diana y se representa adicionalmente como el porcentaje del tiempo total de nado. La figura 2 muestra los resultados de uno de dichos conjuntos de ensayos de retención. También se mide el tiempo que las ratas AI pasan en el anillo diana. La Figura 2 muestra los resultados de una de dichos conjuntos de ensayos de retención. Los datos de tiempo se recogen para las tres condiciones de tratamiento con fármacos.
En el ensayo de retención, cuyos resultados se representan en la Figura 2 , el tiempo que las ratas AI pasan en el cuadrante diana fue de aproximadamente el 25%, que es un rendimiento equivalente al de los que no tienen memoria de la ubicación de la plataforma. Este rendimiento no mejoró significativamente en el grupo tratado con levetiracetam a 5 mg/kg/día. Sin embargo, el grupo tratado con levetiracetam a 10 mg/kg/día demostró una memoria mejorada significativamente en comparación con controles tratados con vehículo, tal como se indica por un aumento significativo en el tiempo pasado en el cuadrante diana hasta aproximadamente el 35% del tiempo total de nado (ver la figura 2). Ese nivel de rendimiento es equivalente a ratas jóvenes y de no afectadas con la edad, lo que indica que el tratamiento con 10 mg/kg/día levetiracetam dio lugar a una recuperación significativa de la capacidad de las ratas AI para navegar este MWM. La eficacia del tratamiento con 10 mg/kg/día de levetiracetam también se observó en el tiempo pasado en el anillo diana (véase la Figura 2).
Resultados del laberinto con brazos radiales
Los efectos de levetiracetam en la retención de la memoria espacial de ratas con deterioro con la edad (AI) se evaluaron en una tarea de comportamiento en un laberinto con brazos radiales (RAM) usando un control con vehículo y cinco niveles de dosis diferentes de levetiracetam (1,25 mg/kg/día, 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día). Las tareas de comportamiento RAM se preformaron en diez ratas AI. Las seis condiciones de tratamiento se evaluaron en las diez ratas, tal como se describió anteriormente para la prueba MWM.
El aparato RAM utilizado constaba de ocho brazos espaciados equidistantemente. Un brazo del laberinto elevado (7 cm de ancho x 75 cm de longitud) se proyectaba desde cada cara de una plataforma octogonal central (diámetro de 30 cm y 51,5 cm de altura). Las paredes laterales claras sobre los brazos tenían 10 cm de alto y un ángulo de 65° para formar un hueco. Un pocillo de alimento (4 cm de diámetro, 2 cm de profundidad) se encontraba en el extremo distal de cada brazo. Se utilizaron Froot Loops™ (Kellogg Company) como recompensas. Se pudieron colocar bloques construidos de Plexiglas TM (30 cm de alto x 12 cm de ancho) para prevenir la entrada a cualquier brazo. También se proporcionaron señales del laberinto adicionales que rodeaban el aparato.
Las ratas AI fueron sometidas inicialmente a una prueba de preentrenamiento (Chappell et al Neuropharmacology. 37: 481-487, 1998). La prueba de preentrenamiento consistió en una fase de habituación (4 días), una fase de entrenamiento en la tarea de win-shift estándar (18 días) y otra fase de entrenamiento (14 días) en la que se impuso un breve retraso entre la presentación de un subconjunto de brazos designados por el experimentador (por ejemplo, 5 brazos disponibles y 3 brazos bloqueados) y la finalización de la tarea de win-shift con ocho brazos (es decir, con todos los ocho brazos disponibles).
En la fase de habituación, las ratas se familiarizaron con el laberinto durante una sesión de 8 minutos en cuatro días consecutivos. En cada una de estas sesiones, estaban esparcidas recompensas de comida en la RAM, inicialmente en la plataforma central y los brazos y luego confinados progresivamente a los brazos. Después de esta fase de habituación, se utilizó un protocolo de entrenamiento estándar, en el que un gránulo de comida se encuentra en el extremo de cada brazo. Las ratas recibieron un ensayo cada día durante 18 días. Cada ensayo diario terminó cuando l o s o c h o g r á n u l o s d e c o m i d a s e h a b í a n o b t e n i d o o c u a n d o s e h i c i e r o n 16 e l e c c i o n e s o h a b í a n t r a n s c u r r i d o 15 m i n u t o s . T r a s la f i n a l i z a c i ó n d e e s t a f a s e d e e n t r e n a m i e n t o , s e l l e v ó a c a b o u n a s e g u n d a f a s e d e e n t r e n a m i e n t o e n e l q u e s e i n c r e m e n t ó la d e m a n d a d e m e m o r i a m e d i a n t e la i m p o s i c i ó n d e u n b r e v e r e t r a s o d u r a n t e e l e n s a y o . A l c o m i e n z o d e c a d a e n s a y o , s e b l o q u e a r o n t r e s b r a z o s d e l l a b e r i n t o d e o c h o b r a z o s . A l a s r a t a s s e l e s p e r m i t i ó o b t e n e r a l i m e n t o s e n 5 l o s c i n c o b r a z o s a l o s q u e s e p e r m i t í a e l a c c e s o d u r a n t e e s t a ' f a s e d e i n f o r m a c i ó n ' i n i c i a l d e l e n s a y o . L a s r a t a s f u e r o n e x t r a í d a s a c o n t i n u a c i ó n d e l l a b e r i n t o d u r a n t e 60 s e g u n d o s , t i e m p o d u r a n t e e l c u a l s e e l i m i n a r o n l a s b a r r e r a s e n e l l a b e r i n t o , p e r m i t i e n d o a s í e l a c c e s o a l o s o c h o b r a z o s . L a s r a t a s s e v o l v i e r o n a c o l o c a r e n la p l a t a f o r m a c e n t r a l y s e l e s p e r m i t i ó o b t e n e r l a s r e c o m p e n s a s d e c o m i d a q u e q u e d a b a n e n e s t a f a s e d e “ p r u e b a d e r e t e n c i ó n ” d e l e n s a y o . L a i d e n t i d a d y la c o n f i g u r a c i ó n d e l o s b r a z o s b l o q u e a d o s v a r i a r o n e n t r e l o s e n s a y o s .
10
S e h i z o e l s e g u i m i e n t o d e l n ú m e r o d e " e r r o r e s " d e l a s r a t a s A I c o m e t i d o s d u r a n t e la f a s e d e p r u e b a d e r e t e n c i ó n . S e p r o d u j o u n e r r o r e n e l e n s a y o s i l a s r a t a s e n t r a b a n e n u n b r a z o d e l c u a l l a c o m i d a y a h a b í a s i d o r e t i r a d a e n e l c o m p o n e n t e d e p r e r e t r a s o d e l e n s a y o , o s i s e v o l v í a n a v i s i t a r u n b r a z o e n la s e s i ó n p o s t e r i o r a l r e t r a s o q u e y a h a b í a s i d o v i s i t a d o .
15
D e s p u é s d e la t e r m i n a c i ó n d e la p r u e b a d e p r e f o r m a c i ó n , l a s r a t a s s e s o m e t i e r o n a e n s a y o s c o n i n t e r v a l o s d e r e t r a s o m á s p r o l o n g a d o , e s d e c i r , u n r e t r a s o d e u n a h o r a , e n t r e la f a s e d e i n f o r m a c i ó n ( p r e s e n t a c i ó n c o n a l g u n o s b r a z o s b l o q u e a d o s ) y la p r u e b a d e r e t e n c i ó n ( p r e s e n t a c i ó n d e t o d o s l o s b r a z o s ) . D u r a n t e e l i n t e r v a l o d e r e t r a s o , l a s r a t a s s e m a n t u v i e r o n a u n l a d o d e l l a b e r i n t o e n la s a l a d e p r u e b a s e n c a r r o s e n s u s j a u l a s i n d i v i d u a l e s . L a s r a t a s A I s e 20 p r e t r a t a r o n 30 - 40 m i n u t o s a n t e s d e l o s e n s a y o s d i a r i o s c o n u n a d o s i s d e u n a s o l a v e z d e l a s s i g u i e n t e s s e i s c o n d i c i o n e s : 1 ) c o n t r o l c o n v e h í c u l o ( s o l u c i ó n s a l i n a a l 0 , 9 % ) ; 2 ) l e v e t i r a c e t a m ( 1 , 25 m g / k g / d í a ) ; 3 ) l e v e t i r a c e t a m ( 2 , 5 m g / k g / d í a ) ; 4 ) l e v e t i r a c e t a m ( 5 m g / k g / d í a ) ; 5 ) l e v e t i r a c e t a m ( 10 m g / k g / d í a ) ; 6 ) l e v e t i r a c e t a m ( 20 m g / k g / d í a ) ; a t r a v é s d e i n y e c c i ó n i n t r a p e r i t o n e a l ( i p ) . L a s i n y e c c i o n e s s e a d m i n i s t r a r o n c a d a d o s d í a s c o n d í a s d e l a v a d o i n t e r m e d i o s . C a d a r a t a A i s e t r a t ó c o n l a s s e i s c o n d i c i o n e s e n 23 d í a s d e p r u e b a s . P a r a c o n t r a r r e s t a r c u a l q u i e r p r e d i s p o s i c i ó n p o t e n c i a l , 25 e l e f e c t o d e l f á r m a c o s e e v a l u ó m e d i a n t e s e r i e s d e d o s i s a s c e n d e n t e - d e s c e n d e n t e , e s d e c i r , l a s e r i e d e d o s i s s e a d m i n i s t r ó p r i m e r o e n u n o r d e n a s c e n d e n t e y l u e g o s e r e p i t i ó e n u n o r d e n d e s c e n d e n t e . P o r lo t a n t o , c a d a d o s i s t e n í a d o s d e t e r m i n a c i o n e s .
Figure imgf000053_0001
[ P a r a c a l c u l a r l a d o s i s e q u i v a l e n t e h u m a n a ( H E D ) p a r a la d o s i s d e l e v e t i r a c e t a m p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l d e t e r i o r o c o g n i t i v o d e p e n d i e n t e d e la e d a d e n s e r e s h u m a n o s , s e e m p l e ó la f ó r m u l a H E D ( m g / k g ) = d o s i s d e r a t a ( m g / k g ) x 0 , 16 40 ( v e r E s t i m a t i n g t h e S a f e S t a r t i n g D o s e in C l i n i c a l T r i a l s f o r T h e r a p e u t i c s in A d u l t H e a l t h y V o l u n t e e r s . D i c i e m b r e d e 2002 , C e n t e r f o r B i o l o g i c s E v a l u a t i o n a n d R e s e a r c h ) . P o r lo t a n t o , la d o s i s d e 5 m g / k g / d í a e n r a t a s e s e q u i v a l e n t e a 0 , 8 m g / k g / d í a e n l o s s e r e s h u m a n o s y la d o s i s d e 10 m g / k g / d í a e n r a t a s e s e q u i v a l e n t e a 1 , 6 m g / k g / d í a e n l o s s e r e s h u m a n o s .

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, en donde la composición comprende brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el brivaracetam se administra al sujeto cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de:
a) 0,1 - 0,2 mg/kg;
b) 0,01 - 2,5 mg/kg;
c) 0,04 - 2,5 mg/kg; o
d) 0,06 - 1,8 mg/kg.
3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el brivaracetam se administra al sujeto cada 12 o 24 horas a una dosis diaria de:
a) 7 - 15 mg;
b) 0,7 - 180 mg;
c) 2,5 - 180 mg; o
d) 4,0 - 130 mg.
4. Una composición farmacéutica para su uso en la mejora de la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo relacionado con la edad o en riesgo del mismo, comprendiendo la composición brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando presente el brivaracetam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 - 140 mg o 0,7 - 180 mg.
5. Uso de una composición que comprende brivaracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de deterioro cognitivo relacionado con la edad en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo.
6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición se formula para liberación prolongada.
7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el deterioro cognitivo relacionado con la edad se selecciona del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, pérdida de memoria asociada con la edad o disminución cognitiva relacionada con la edad.
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