ES2864136T3 - Composición farmacéutica para la prevención de obesidad inducida por la dieta - Google Patents

Composición farmacéutica para la prevención de obesidad inducida por la dieta Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una combinación de oleoiletanolamida (OEA), ácido β-aminoisobutírico (BAIBA) de origen natural seleccionado entre valina e isoleucina y un antioxidante natural.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para la prevención de obesidad inducida por la dieta
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica para uso en la prevención de obesidad inducida por la dieta. Más particularmente, la invención se refiere a una composición/formulación que comprende una combinación sinérgica de oleoiletanolamida (OEA) y otros ingredientes naturales para el tratamiento de obesidad y sus trastornos relacionados asociados al metabolismo de las grasas tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y enfermedad de ácido graso no alcohólico (NAFLD). Esto puede ser útil en el control de la obesidad mediante el mantenimiento del peso corporal. La invención también proporciona diversas formulaciones y métodos de preparación de los mismos.
Antecedentes de la invención
La obesidad se ha convertido en uno de los mayores problemas de salud pública significativos al que se enfrenta el mundo en la actualidad. La obesidad es un grave problema de salud que implica múltiples factores. Las evidencias sugieren que la obesidad también involucra el control de la regulación del apetito y el metabolismo de la energía. En los Estados Unidos de América, la prevalencia de la obesidad ha aumentado en un 32 % en adultos y en un 40 % en niños en las dos últimas décadas. La obesidad no solo es sobrepeso. Es un trastorno metabólico debido a la acumulación del exceso de calorías de la dieta en grasa visceral y la liberación de altas concentraciones de ácidos grasos libres en diversos órganos. Como define la Organización Mundial de la Salud (OMS), un índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 se clasifica como sobrepeso y un IMC mayor de 30 como obesidad. De acuerdo con las estadísticas globales, la población de individuos con sobrepeso y obesos es aproximadamente mayor de 4500 millones, de los cuales aproximadamente un 27 % son obesos.
La prevalencia creciente de la obesidad es una amenaza a escala mundial debido a que aumenta el riesgo de diversos trastornos y enfermedades metabólicos tales como resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia, enfermedad coronaria, esteatosis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades crónicas del tracto respiratorio inferior, enfermedad hepática crónica y cirrosis hepática, enfermedades hipertensivas, enfermedad renal y NASH, NAFLD, y algunos tipos de cánceres. La obesidad no solo aumenta la mortalidad y causa grandes complicaciones médicas, sino que también afecta al estilo de vida.
La prevalencia de NAFLD ha aumentado en paralelo a la incidencia de obesidad central y en la actualidad la enfermedad del hígado graso es la más común en los países desarrollados. NAFLD se define como la presencia de esteatosis hepática, con o sin inflamación y fibrosis, en ausencia de historia de alcoholismo. NAFLD se subdivide en NAFL y NASH. En NAFL, la esteatosis hepática está presente sin evidencia de inflamación significativa, mientras que en NASH, la esteatosis hepática está asociada a inflamación hepática que puede ser histológicamente indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica.
El espectro histológico de NAFLD incluye la presencia de esteatosis únicamente, hígado graso e inflamación. NASH es una enfermedad hepática crónica más grave caracterizada por acumulación de grasa excesiva en el hígado que induce inflamación crónica que conduce a fibrosis progresiva (cicatrización) que puede conducir a cirrosis, carcinoma hepatocelular (HCC), fallo hepático posterior y la muerte (Brunt etal., Am. J. Gastroenterol. 94:2467-2474, 1999; Brunt, Semin. Liver Dis. 21:3-16, 2001; Takahashi Y et al., World J Gastroenterol, 18:2300-2308, 2012).
Se reconoce generalmente que NAFLD está asociada a síndrome metabólico, tal como resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión y obesidad. Habitualmente, se observa en personas que tienen sobrepeso o son obesas. NAFLD afecta al 30 % de la población mundial y a aproximadamente un 80 % de las personas obesas. NASH es más común en las mujeres y la causa más común es la obesidad. Estudios recientes también indican que el sobrepeso y la obesidad están fuerte y progresivamente asociados a un aumento de la incidencia de NAFLD.
NASH es una forma progresiva y grave de NAFLD. Durante el último período de 10 años, hasta un 20 % de los pacientes con NASH desarrollaron cirrosis hepática, y aproximadamente un 10 % murieron por causas relacionadas con enfermedad hepática. NASH progresa a cirrosis en aproximadamente un 15-20 % de los individuos afectados y en la actualidad es una de las indicaciones que conducen a transplante hepático en los Estados Unidos de América. En la actualidad, no hay ninguna terapia aprobada para NASH.
A pesar del aumento continuo de la incidencia de obesidad atribuida a enfermedades hepáticas crónicas tales como NAFLD y NASH en todos los países desarrollados, en la actualidad están disponibles terapias farmacológicas limitadas para tratar la obesidad o sus trastornos relacionados de una forma eficaz y segura para el público.
La disminución de absorción de nutrientes, inhibición del apetito, y aumento de la termogénesis se consideran posibles métodos farmacológicos para tratar la obesidad. Todos ellos presentan desventajas sustanciales. La disminución de absorción de nutrientes (por ejemplo, inducción de absorción deficiente de grasas) puede causar incomodidad gastrointestinal. Habitualmente, se espera que la inhibición del apetito involucre acciones en estructuras cerebrales, conduciendo de ese modo a problemas de direccionamiento cerebral y contaminación de otros tejidos. El aumento de la termogénesis también puede presentar efectos secundarios graves.
Tratamiento de la obesidad
Para el tratamiento eficaz de la obesidad, las modalidades de tratamiento actuales incluyen por lo general programas de dieta y ejercicio, gestión del estilo de vida, farmacoterapia y cirugía. Las decisiones del tratamiento se realizan habitualmente basándose en la gravedad de la obesidad, la gravedad de las afecciones médicas asociadas, el estado de riesgo del sujeto y las expectativas del sujeto. Se han observado importantes mejoras en el riesgo cardiovascular y la incidencia de diabetes con una pérdida de peso de un 5-10 % del peso corporal, lo que apoya las directrices clínicas para el tratamiento de la obesidad que recomiendan un umbral objetivo de un 10 % de reducción en el peso corporal con respecto a los valores basales. Desafortunadamente, las terapias farmacológicas disponibles para facilitar la pérdida de peso fracasan en proporcionar un beneficio adecuado a numerosos sujetos obesos debido a los efectos secundarios, contraindicaciones o falta de respuesta positiva (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication n.° 98-4083, septiembre de 1998).
Tratamiento de la obesidad con medicinas (fármacos)
Las opciones de tratamiento actuales para la hiperlipidemia de tipo IIb son, en la mayoría de las personas obesas observadas, limitadas. Aunque las estatinas son muy eficaces en la disminución de LDL-C, generalmente no son muy eficaces en la disminución de los niveles de triglicéridos. Algunas estatinas a altos niveles de dosificación, por ejemplo atorvastatina a 80 mg, reducen significativamente los niveles de triglicéridos. Sin embargo, una terapia de alta dosis de estatina puede causar dolor muscular (mialgia) y a menudo no se tolera bien por parte de los pacientes. Además, la terapia de alta dosis de estatina acarrea un aumento de riesgo de toxicidad muscular grave, tal como rabdomiolisis. Otro tratamiento incluye por lo general administrar una combinación de un agente reductor de colesterol, tal como una estatina, y un agente reductor de triglicéridos, tal como un fibrato, niacina o aceite de pescado. Sin embargo, los agentes reductores de triglicéridos usados habitualmente pueden no ser convenientes o no tolerarse bien, por ejemplo, los fibratos están asociados a mialgia y a un aumento de riesgo de toxicidad muscular, el aceite de pescado necesita tomarse múltiples veces al día, y la niacina causa sofocos, en particular cuando se administran en combinación con estatinas.
Los fármacos sin receta médica más populares para el tratamiento de la obesidad son fenilpropanolamina y efedrina, y el fármaco de prescripción más popular es la fenfluramina. Estos fármacos se retiraron del mercado como resultado de preocupaciones de seguridad. Los fármacos aprobados en la actualidad para el tratamiento a largo plazo de la obesidad se dividen en dos categorías:
1. Anfetaminas y sibutramina, que actúan sobre el hipotálamo para controlar la estimulación del apetito en el SNC (supresores del apetito del SNC).
2. Orlistat, que es un inhibidor de lipasa que bloquea la absorción gastrointestinal de grasa y disminuye la captación de energía (Gut Lipase Inhibitors [Cooke et al. 2006 Nat Rev Drug Discov 5:919-31]).
Los efectos secundarios comunes asociados a estos fármacos incluyen taquicardia, hipertensión, incontinencia fecal y/o valvulopatía cardíaca, lo que hace de suma importancia el desarrollo de fármacos antiobesidad.
Aunque los supresores del apetito y los inhibidores de lipasa intestinales trabajan mediante mecanismos muy diferentes, comparten el mismo objetivo global de reducir el peso corporal de forma secundaria a la reducción de la cantidad de calorías que alcanzan la circulación sistémica. Desafortunadamente, estas terapias indirectas producen solo una pérdida de peso inicial modesta (aproximadamente un 5 % en comparación con el placebo) que habitualmente no se mantiene. Después de uno o dos años de tratamiento, la mayoría de los pacientes vuelven a su peso inicial, o lo exceden. Además, la mayoría de los productos terapéuticos antiobesidad aprobados producen efectos secundarios indeseables y a menudo peligrosos que pueden complicar el tratamiento e interferir con la calidad de vida del paciente.
Por ejemplo, orlistat, sibutramina, y liraglutida, es decir, compuestos usados hasta la fecha para tratar síndrome metabólico u obesidad, causan una serie de efectos secundarios graves. En particular, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha revisado la seguridad y eficacia de la sibutramina y llegó a la conclusión de que los beneficios de la sibutramina no superan sus riesgos, y que todas las autorizaciones de comercialización para medicinas que contengan sibutramina deberían suspenderse en Europa (véase "Questions and answers on the suspension of medicines containing sibutramine - Outcome of a procedure under Article 107 of Directive 2001/83/EC", EMA/808179/2009). Además, los efectos secundarios principales de orlistat comprenden esteatorrea, incontinencia fecal e inhibición de la absorción de vitaminas liposolubles, obligando de ese modo el paciente que toma Orlistat a:
(i) evitar alimentos que tengan alto contenido en grasa y
(ii) ingerir por separado suplementos dietéticos que contengan vitaminas liposolubles y otros nutrientes liposolubles.
Tratamiento de la obesidad con cirugía
La cirugía bariátrica puede considerarse como una intervención de pérdida de peso para sujetos que exceden un IMC de 40 kg/m2 Los sujetos con un IMC de 35 kg/m2 y con una afección médica grave asociada también son candidatos a esta opción de tratamiento. Desafortunadamente, habitualmente resultan complicaciones postoperatorias de los procedimientos quirúrgicos bariátricos, incluyendo hemorragia, embolia o trombosis, complicaciones con heridas, infecciones profundas, complicaciones pulmonares, y obstrucción gastrointestinal; en ocasiones, es necesaria una nueva intervención durante el período posoperatorio para abordar estas complicaciones. Los resultados adversos principales y graves asociados a la cirugía bariátrica son habituales y se observan en aproximadamente un 4 por ciento de los procedimientos realizados (incluyendo la muerte en un 0,3 a un 2 por ciento de todos los sujetos que reciben una banda laparoscópica o cirugías de bypass, respectivamente).
Estilo de vida
Las recomendaciones más importantes dadas a las personas con esta enfermedad son ejercicio aeróbico, manipulaciones de la dieta y conducta alimentaria, y reducción del peso (si son obesos o tienen sobrepeso). Dado que se ha probado que la modificación del estilo de vida no es eficaz, se requieren estrategias terapéuticas. Sin embargo, las estrategias terapéuticas potentes y seguras para combatir estas enfermedades son inadecuadas. En la actualidad, no existe ningún tratamiento farmacéutico eficaz para este problema pandémico. Aunque los procedimientos quirúrgicos pueden reducir el peso en un 50-90 %, esto se encuentra restringido debido al riesgo de de la cirugía y los efectos secundarios asociados. Por lo tanto, existe la necesidad del desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas y/o mejoradas para el tratamiento de la obesidad y sus trastornos relacionados.
Tratamiento de NAFLD con medicinas
El tratamiento de los síntomas de NAFLD/NASH incluye medicaciones reductoras de lípidos, sensibilización a la insulina (medicaciones), y la reducción de la inflamación mediante medicaciones antioxidantes (tales como vitamina E, selenio, y betaína), medicaciones antiapoptóticas, y medicaciones anticitoquinas, y puede incluir también reducción del nivel de colesterol total, pérdida de peso, control de cualquier diabetes subyacente, reducción o eliminación de consumo de alcohol, tratamiento de la hipertensión sanguínea, y ejercicio regular (American College of Gastroenterology; WebMD).
Las recomendaciones más importantes dadas a las personas con esta enfermedad son reducir el peso (si son obesos o tienen sobrepeso), seguir una dieta equilibrada y sana, aumentar la actividad física, evitar el alcohol, y evitar medicaciones innecesarias. Otro enfoque experimental para tratar NAFLD/NASH es el uso de medicaciones antidiabéticas más recientes, incluso en personas sin diabetes. El objetivo principal en la gestión clínica de NAFLD/NASH es reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes de tipo II. Los riesgos de estas enfermedades disminuyen en gran medida al reducir los niveles de triglicéridos en la sangre incluyendo colesterol LDL, reducción de la presión sanguínea, y reducción de los niveles de glucosa en sangre.
Los tratamientos actuales se dirigen a la resistencia a la insulina (por ejemplo, metformina, tiazolidinadionas) o la liberación de insulina de las células beta (por ejemplo, sulfonilureas, exenatida). Sin embargo, estos tratamientos adolecen de diversas desventajas, incluyendo efectos secundarios, eficacia limitada, y efectos indeseables a largo plazo. Sin embargo, en la actualidad no hay ningún tratamiento aprobado para los propios NASH/NAFLD.
NAFLD puede continuar y causar cirrosis o cáncer hepático y como tal es esencial un tratamiento temprano y eficaz. De otro modo, el trasplante hepático es la única opción de cura para los pacientes con cirrosis hepática avanzada. Sin embargo, este procedimiento solo se puede aplicar a una minoría de pacientes debido a la presencia de contraindicaciones quirúrgicas y la escasez de órganos.
Aunque se han producido continuos avances, sigue existiendo la necesidad apremiante de más terapias seguras, eficaces y mejoradas para el tratamiento de obesidad y sus enfermedades relacionadas tales como NASH/NAFLD. De ese modo, se desea que aparezca un compuesto, o compuestos, activo oralmente, de origen natural, que reduzca la obesidad y sus trastornos relacionados.
Requisitos de los ingredientes activos naturales
OEA es un agonista del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas endógenos (PPAR-a), y es el resultado de una combinación de ácido oleico y etanolamina. OEA es un mediador lipídico de origen natural que inhibe la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal y, por lo tanto, ha sido una molécula de reciente e intenso interés científico en la investigación de estrategias terapéuticas para el tratamiento de la obesidad humana. OEA es un metabolito de ácidos grasos que produce el intestino para enviar una señal al cerebro de sensación de saciedad, y regular de ese modo el apetito y la grasa corporal sana. OEA ayuda a regular el metabolismo lipídico, ayuda a controlar el hambre enviando mensajes supresores del apetito al cerebro y se ha mostrado que ayuda a disminuir los niveles tanto de triglicéridos como de colesterol en sangre.
El ácido p-aminoisobutírico (BAIBA) es un p-aminoácido no proteínico, catabolito de la timina, que se degrada además a propionil-CoA, metilmalonil-CoA y succinil-CoA en las mitocondrias, especialmente en el hígado. BAIBA también puede generarse mediante el catabolismo del aminoácido de cadena ramificada valina. BAIBA reduce el porcentaje de grasa corporal mediante el aumento de la oxidación de ácidos grasos (FAO) y la disminución de la lipogénesis de novo en el hígado en ratones. BAIBA potencia la conversión del tejido adiposo blanco en marrón y la FAO en el hígado mediante el receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa), y puede contribuir a la protección inducida por ejercicio de enfermedades metabólicas. En los seres humanos, la concentración plasmática de BAIBA aumenta con el ejercicio y está asociada inversamente a factores de riesgo metabólicos. De ese modo, BAIBA puede contribuir a la protección inducida por ejercicio de enfermedades metabólicas.
Los antioxidantes también desempeñan un papel importante en el tratamiento de la obesidad. Un aumento de la leptina conduce a un aumento de moléculas de adhesión; los adipocitos reclutan monocitos que a continuación se transforman en macrófagos. Los macrófagos pueden producir grandes cantidades de oxidantes tales como peroxinitrito. Se ha examinado el aumento del estrés oxidativo asociado a la obesidad mediante diferentes métodos-mediciones de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), formación de malondialdehído (MDA), LDL oxidado, albúmina urinaria oxidada, estimación de peróxidos de ensayos de oxígeno reactivo, y formación de carbonilproteínas en eritrocitos. Una revisión de la bibliografía muestra que, en la mayoría de los estudios, la obesidad y la diabetes de tipo 2 están asociadas a un aumento del estrés oxidativo. De ese modo, el estrés oxidativo también está asociado a la pérdida de peso en lugar de solo a la dieta. Dado que la obesidad y la diabetes de tipo 2 están asociadas a un aumento de estrés oxidativo, existe la necesidad de un antioxidante para manejar el exceso de radicales libres o toxinas generados.
Los inhibidores de a-glucosidasa pueden usarse como una nueva clase de fármaco antidiabético. Mediante la inhibición competitiva de la actividad de glucosidasa, estos inhibidores ayudan a evitar la descomposición rápida de azúcares y por lo tanto a controlar el nivel de azúcar en sangre. En la década de 1980, los inhibidores de a-glucosidasa se convirtieron en una nueva clase de fármacos antidiabéticos. Los inhibidores de a-glucosidasa ralentizan el proceso de digestión y absorción de carbohidratos mediante el bloqueo competitivo de la actividad de glucosidasa. Todos ellos contienen restos de azúcar y su síntesis implica tediosos procesos de múltiples etapas. Además, los inhibidores de a-glucosidasa sintetizados clínica y químicamente se han asociado a graves efectos secundarios gastrointestinales. Por lo tanto, es necesario investigar alternativas que puedan presentar actividad inhibidora de a-glucosidasa, pero sin reacciones secundarias.
La 1-desoxinojirimicina (DNJ) es un análogo de glucosa con un grupo amino secundario en lugar de un átomo de oxígeno en el anillo de piranosa de la glucosa. DNJ inhibe potentemente la a-glucosidasa en el intestino delgado uniéndose al centro activo de la a-glucosidasa. También se ha descubierto DNJ en las hojas y los frutos de M. alba, lo que sugiere que el efecto antidiabético legendario de las hojas de morera puede atribuirse a la DNJ, que inhibe la hiperglucemia posprandial por inhibición de la a-glucosidasa en el intestino delgado. El uso de extracto de hojas de morera rico en d Nj disminuyó modestamente el nivel de triglicéridos después de ingesta de larga duración (12 semanas), aunque la disminución no fue estadísticamente significativa. Varios estudios han demostrado que los compuestos fitoquímicos de fuentes naturales proporcionan nuevas oportunidades para tratar la diabetes. Los extractos de hoja de morera se han usado en China y otros países asiáticos para tratar diabetes basándose en informes de efectos antidiabéticos en animales experimentales.
Las medicinas basadas en cannabinoides tienen potencial terapéutico para el tratamiento del dolor. El aumento de los niveles de endocannabinoides con inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es analgésico. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es una serina hidrolasa unida a membrana que pertenece a la familia de firma amidasa de hidrolasas. La enzima FAAH descompone las amidas de ácidos grasos tales como anandamida (N-araquidonoiletanolamina), N-oleoiletanolamida (N-OEA), N-palmitoiletanolamida (N-PEA) y oleamida. FAAH pertenece a una clase extensa y diversa de enzimas denominada familia de firma amidasa (AS). Los inhibidores de FAAH son una clase de moléculas que inactivan las enzimas amina hidrolasa de ácidos grasos evitando la hidrólisis de anandamida, oleoiletanolamida y palmitoiletanolamida y aumentando de ese modo sus niveles endógenos. Algunos inhibidores de FAAH sintetizados químicamente conocidos son BIA 10-2474, URB524, URB-597, URB694, URB937, etc. Estos inhibidores se desvelan en Colombano et al. en el artículo publicado titulado "O-(Triazolyl) methyl carbamates as a novel and potent class of fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors" y en el artículo publicado por Otrubova et al. titulado "The discovery and development of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH)".
Técnica anterior relacionada
El documento de Patente WO02080860 se refiere a un método para reducir la ingesta alimentaria en mamíferos usando OEA.
El documento de Patente WO200434968 se refiere aun método para reducir el consumo de alimentos en un mamífero administrando un agonista de PPARa y un agonista del receptor CB1 sintetizado químicamente.
El documento de Patente WO2004045307 productos y suplementos alimenticios que comprenden OEA para inducir saciedad y disminuir el peso.
El documento de Patente WO2004078113 se refiere a un método para prevenir o tratar obesidad y complicaciones relacionadas con la obesidad administrando un inhibidor de Cox-2 en combinación con uno o más agentes de pérdida de peso seleccionados entre el grupo que consiste en OEA.
El documento de Patente WO200546580 describe el uso de OEA para reducir el peso corporal, modular el metabolismo lipídico corporal y reducir la ingesta alimentaria.
El documento de Patente WO2007006319 desvela el uso de un agente supresor de apetito o inductor de saciedad tal como OEA para la fabricación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento terapéutico de enfermedades o trastornos asociados a regulación deficiente del apetito en un mamífero.
El documento de Patente WO2009142713 se refiere a un método para reducir la absorción lipídica de un animal que comprende administrar una o más alcanolamidas de ácido graso tales como OEA al animal en una cantidad eficaz para reducir la absorción lipídica del animal.
El documento de Patente WO201290225 desvela una composición farmacéutica de dosis fija que comprende cocristales de metformina o sus sales farmacéuticamente aceptables y OEA con otros agentes antidiabéticos.
El documento de Patente WO2012154711 desvela una composición que comprende OEA en una cantidad terapéuticamente eficaz para estimular el crecimiento de masa corporal magra.
El documento de Patente CN102579414 se refiere al uso de OEA como supresor del apetito.
El documento de Patente WO201437546 desvela una emulsión fluida que comprende oleoiletanolamida, aceite, agua y un emulgente así como polvo de flujo libre que comprende oleoiletanolamida.
El documento de Patente WO2016185468 desvela una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una W-aciletanolamina o una sal de la misma, en donde la proporción molar entre el opioide o la sal del mismo y la W-aciletanolamina o la sal de la misma se encuentra entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100.
El documento de Patente WO201725588 desvela una nanopartícula que comprende al menos uno de un lípido biocompatible y un compuesto terapéutico lipófilo tal como oleoiletanolamida, lubricante y/o agente diagnóstico, en donde la nanopartícula tiene una superficie que comprende un polímero soluble en agua.
Existen varios documentos de solicitud de Patente (WO 2012/015704, WO 2013/028570, WO 2014/017936, WO 2015/07613, WO 2015/07615, WO 2015/012708, WO 2015/016728, WO 2015/157313), que desvelan diferentes tipos de inhibidores de FAAH sintetizados químicamente que elevan el nivel de OEA. Sin embargo, estos inhibidores de FAAH sintetizados químicamente pueden tener efectos secundarios después de la administración en seres humanos o animales. Varios estudios revelan los graves efectos secundarios (incluyendo la muerte) de los inhibidores de FAAH sintetizados químicamente. Algunos de ellos incluyen Eddleston Michael et al.; "Implications of the BIA-102474-101 study for review of first-into-human clinical trials", Br J Clin Pharmacol (2016) 81 582-586; Mallet et al.; "FAAH inhibitors in the limelight, but regrettably", International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 54 - N.° 7/2016 (498-501); y Kaur et al." "What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials", J Pharmacol Pharmacotherapy. Julio-septiembre de 2016; 7(3): 120-126.
En particular, existen numerosos retos para el tratamiento de la obesidad y sus trastornos relacionados asociados al metabolismo de las grasas tales como NAFLD, NASH, tal como se ha desvelado anteriormente en la técnica anterior. Además, como se ha discutido anteriormente, los tratamientos disponibles en la actualidad para la obesidad y sus trastornos relacionados carecen de eficacia y presentan complicaciones debido a las tasas de recaída y un amplio intervalo de efectos secundarios tales como disfunción endotelial y riesgo cardiovascular. Los inventores de la solicitud objeto revelaron la extrema necesidad de proporcionar tratamiento para pacientes obesos de manera eficaz y segura. Por lo tanto, los inventores han desarrollado una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos que controlan la obesidad inducida por la dieta y también tratan otros trastornos metabólicos asociados al metabolismo de las grasas tales como NASH, NAFLD con un perfil de seguridad aceptable.
También existe la necesidad de una composición/formulación eficaz para tratar el sobrepeso así como para mantener el peso corporal.
En consecuencia, también existe la necesidad urgente de desarrollar terapias para retrasar el desarrollo, prevenir la formación o revertir la afección de un hígado graso. Los tratamientos disponibles en la actualidad para NAFLD y NASH son bastante limitados y surge la necesidad de un tratamiento seguro y eficaz para pacientes que padecen NAFLD y NASH.
A pesar de los esfuerzos de la técnica anterior, el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados sigue siendo un reto. Por lo tanto, sería útil proporcionar un tratamiento eficaz y seguro para evitar las complicaciones relacionadas con la obesidad.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones anexas.
La presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de oleoiletanolamida (OEA) y otros ingredientes activos naturales seleccionados entre ácido p-aminoisobutírico (BAIBA) natural, y un antioxidante natural. La composición puede comprender además un inhibidor de alfa-glucosidasa natural, un inhibidor de amina hidrolasa de ácido graso (FAAH) o una combinación de los mismos.
De ese modo, la presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA, BAIBA de origen natural seleccionado entre valina e isoleucina, y un antioxidante natural.
En un aspecto preferente adicional, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende además un inhibidor de FAAH natural o un inhibidor de alfa-glucosidasa natural o una combinación de los mismos.
En un aspecto preferente, la presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica para el tratamiento de obesidad inducida por la dieta y sus trastornos relacionados asociados al metabolismo de las grasas tales como NAFLD, esteatosis hepática, NASH, fibrosis, cirrosis, y carcinoma hepatocelular (HCC). Dicha composición/formulación comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales seleccionados entre BAIBA natural, antioxidante natural, inhibidor de alfa-glucosidasa natural, inhibidor de FAAH natural o una combinación de los mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la presente invención, se describe un proceso para la preparación de una composición/formulación. El proceso comprende (a) pesar individualmente OEA, BAIBA natural, antioxidante natural, diluyente y agente de deslizamiento en recipientes separados, tamizar los ingredientes separadamente a través de un tamiz adecuado, (b) mezclar los ingredientes pesados previamente, (c) preparar una masa por adición de una solución aglutinante a los ingredientes mezclados y tamizar para obtener gránulos, (d) secar los gránulos hasta que el nivel de sequedad (LOD) se reduzca a menos de un 1,5 % p/p para obtener gránulos semisecos, y (e) tamizar los gránulos semisecos a través de un tamiz adecuado para obtener la composición/formulación. El proceso comprende además añadir lubricantes o agentes de deslizamiento a los gránulos semisecos y llenar cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con los gránulos y sellar.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: estudio comparativo del aumento porcentual de peso corporal en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Figura 2: estudio comparativo de la disminución porcentual del nivel sérico de triglicéridos en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Figura 3: estudio comparativo de la disminución porcentual del nivel sérico de colesterol total en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Figura 4: estudio comparativo de la disminución porcentual en el nivel sérico de LDL en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Figura 5: estudio comparativo de la disminución porcentual del nivel hepático de triglicéridos en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Figura 6: estudio comparativo de la disminución porcentual del nivel de colesterol total en el hígado en diferentes grupos de animales y efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo.
Descripción detallada de la invención
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado por referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la materia entenderán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones, o adiciones de procedimientos y protocolos. Por ejemplo, dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares que se han expuesto anteriormente en el presente documento pueden ser aplicables como consecuencia de variaciones en la respuesta del mamífero bajo tratamiento para cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y depender de los compuestos activos particulares seleccionados junto con los vehículos farmacéuticos presentes. Además, las respuestas pueden variar dependiendo del tipo de formulación y del modo de administración empleados, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se defina mediante el ámbito de las reivindicaciones que siguen a continuación y que tales reivindicaciones se interpreten de forma tan amplia como sea razonable.
La presente invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales que reduce eficazmente el peso corporal. Además, la composición/formulación farmacéutica mejora las funciones hepáticas al reducir significativamente el nivel de triglicéridos y colesterol en el hígado y también reduce la esteatosis, independientemente de la etiología de la patología. Además, puede administrarse para prevenir NAFLD y NASH en un sujeto que padece síndrome metabólico y/u obesidad y/o diabetes.
Los inventores realizaron estudios de investigación exhaustivos junto con estudios preclínicos y descubrieron que la combinación de OEA con otros ingredientes naturales de la presente invención es extremadamente eficaz en el tratamiento de la obesidad y sus trastornos relacionados asociados al metabolismo de las grasas tales como NAFLD y NASH al reducir significativamente los niveles de triglicéridos y colesterol en suero e hígado.
Dentro del ámbito de la presente invención, los presentes inventores han descubierto que la combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales tiene propiedades particularmente ventajosas y sorprendentes. Esto la hace particularmente adecuada para tratar y/o prevenir (incluyendo prevenir, ralentizar, retrasar y/o revertir el progreso o reducir la aparición o retrasar el inicio) NAFLD incluyendo esteatosis hepática, NASH y/o fibrosis hepática, y/o enfermedades relacionadas con las mismas y para prevenir cirrosis hepática (cicatrización avanzada irreversible del hígado), y/o carcinomas hepatocelulares.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales que reduce eficazmente el peso corporal.
En una realización, la presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales para uso en el tratamiento y/o prevención de obesidad y sus afecciones relacionadas asociadas al metabolismo de las grasas tales como NASH, NAFLD.
La presente invención también proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes activos naturales para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en suero e hígado.
La presente invención proporciona además una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de o Ea con otros ingredientes activos naturales para tratar, retrasar, ralentizar la progresión de y/o prevenir enfermedades hepáticas grasas resultantes de la obesidad que incluyen, pero no se limitan a, hígado graso simple alcohólico, esteatohepatitis alcohólica (ASH), fibrosis hepática alcohólica, cirrosis alcohólica, NAFLD, hígado graso simple no alcohólico, NASH, fibrosis hepática no alcohólica y cirrosis no alcohólica.
La composición/formulación de la presente invención también puede reducir el peso corporal y alterar el metabolismo de las grasas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición/formulación que comprende una combinación sinérgica de OEA con ingredientes activos naturales. Los ingredientes activos naturales se seleccionan entre BAIBA natural y antioxidante natural. Opcionalmente, pueden estar presentes un inhibidor de FAAH natural, inhibidor de alfa-glucosidasa natural o combinaciones de los mismos.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición/formulación para el tratamiento de la obesidad y sus trastornos relacionados asociados al metabolismo de las grasas, en donde dicha composición/formulación comprende una combinación sinérgica de:
(a) oleoiletanolamida (OEA),
(b) ácido p-aminoisobutírico natural (BAIBA),
(c) antioxidante natural y
(d) opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos naturales seleccionados entre:
(i) inhibidor de amina hidrolasa de ácido graso (inhibidor de FAAH),
(ii) inhibidor de alfa-glucosidasa natural.
En consecuencia, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de OEA con BAIBA natural y antioxidante natural. En un aspecto, la composición/formulación puede comprender opcionalmente inhibidor de alfa-glucosidasa natural y/o inhibidor de FAAH de origen natural.
En la técnica anterior, se conoce que OEA desempeña un importante papel regulador en el metabolismo lipídico y puede potenciar la oxidación de ácidos grasos en células de músculo esquelético cultivadas primarias, células hepáticas y miocitos cardíacos. Los estudios en animales confirman que OEA regula el metabolismo de ácidos grasos por activación de PPAR-a. Obesidad y resistencia a la insulina van acompañadas en ocasiones por trastornos metabólicos lipídicos, que a su vez son la causa principal de NAFLD. OEA, un antagonista endógeno de PPAR-a, tiene un efecto beneficioso en NAFLD inducido por HFD en ratas mediante la estimulación de la beta-oxidación de ácidos grasos, y la inhibición de la lipogénesis de novo. En la técnica anterior, OEA se consideró mejor regulador para el tratamiento de obesidad, aterosclerosis y otras enfermedades metabólicas. Sin embargo, no se han informado los efectos de la composición/formulación de la presente invención que comprende una combinación sinérgica de OEA con otros ingredientes naturales para mejorar el tratamiento de obesidad inducida por la dieta y enfermedades hepáticas grasas resultantes de la obesidad. Esta combinación sinérgica de la presente invención desempeña un papel principal en el tratamiento de obesidad que a menudo va acompañada de trastornos metabólicos lipídicos, y a su vez son la causa principal de NAFLD. La combinación de OEA con otros ingredientes activos naturales puede proporcionar una composición/formulación farmacéutica segura con efectos mejorados o sinérgicos en comparación con la OEA sola en el tratamiento de obesidad inducida por la dieta y enfermedades hepáticas grasas resultantes de la obesidad.
La composición/formulación de la presente invención, que contiene OEA, BAIBA natural, antioxidante natural junto con otros ingredientes naturales tales como inhibidor de alfa-glucosidasa natural, ayuda en el tratamiento de personas con diabetes obesas/con sobrepeso.
Los efectos secundarios del uso de ingredientes sintéticos (tales como inhibidor de FAAH sintetizado químicamente) en composiciones farmacéuticas se conocen bien. La composición/formulación de la presente invención comprende inhibidores de FAAH naturales que inhiben la degradación de OEA y aumentan el nivel de OEA en el cuerpo sin ningún efecto secundario.
En un aspecto preferente, la proporción OEA:BAIBA natural:antioxidante natural está en el intervalo de 15-55:2-61:23-41. En un aspecto más preferente, la proporción OEA:BAIBA natural:antioxidante natural es 55:2:41.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende OEA, en donde la cantidad de OEA en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 10 % en peso a un 70 % en peso de la composición/formulación. En una realización, la cantidad de OEA varía de un 20 % en peso a un 70 % en peso. En otra realización más, la cantidad de OEA varía de un 30 % en peso a un 70 % en peso. En otra realización más, la cantidad de OEA varía de un 40 % en peso a un 70 % en peso. En otra realización más, la cantidad de OEA varía de un 50 % en peso a un 70 % en peso. En otra realización más, la cantidad de OEA varía de un 60 % en peso a un 70 % en peso.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende OEA, en donde la cantidad de OEA en la composición/formulación farmacéutica varía de 100 mg a 1000 mg por dosis unitaria.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende BAIBA natural seleccionado entre los aminoácidos valina e isoleucina. La cantidad de BAIBA natural en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 2 % en peso a un 60 % en peso de la composición/formulación. En una realización, la cantidad de BAIBA natural varía de un 5 % en peso a un 60 % en peso. En otra realización más, la cantidad de BAIBA natural varía de un 10 % en peso a un 60 % en peso. En otra realización más, la cantidad de BAIBA natural varía de un 20 % en peso a un 60 % en peso. En otra realización más, la cantidad de BAIBA natural varía de un 30 % en peso a un 60 % en peso. En otra realización más, la cantidad de BAIBA natural varía de un 40 % en peso a un 60 % en peso. En otra realización más, la cantidad de BAIBA natural varía de un 50 % en peso a un 60 % en peso.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende BAIBA natural seleccionado entre valina e isoleucina, en donde la cantidad de BAIBA natural en la composición/formulación farmacéutica varía de 10 mg a 3000 mg por dosis unitaria.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende un antioxidante natural seleccionado entre vitamina E, glutatión, pantetina o fucoxantina. La cantidad de antioxidante natural en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 20 % en peso a un 35 % en peso de la composición/formulación. En una realización, la cantidad de antioxidante natural varía de un 25 % en peso a un 35 % en peso. En otra realización, la cantidad de antioxidante natural varía de un 30 % en peso a un 35 % en peso.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende un antioxidante natural seleccionado entre glutatión, vitamina E, pantetina o fucoxantina, en donde la cantidad de antioxidante natural en la composición/formulación farmacéutica varía de 0,1 mg a 500 mg por dosis unitaria.
En otro aspecto más, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de OEA, valina, pantetina y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende opcionalmente otros ingredientes seleccionados entre inhibidor de alfa-glucosidasa natural o inhibidor de FAAH de origen natural o una combinación de los mismos.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende además un inhibidor de alfa-glucosidasa natural tal como 1-desoxinojirimicina que procede de hojas de morera. La cantidad de inhibidor de alfa-glucosidasa natural en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 0,5 % en peso a un 1,5 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de la invención comprende un inhibidor de alfa-glucosidasa natural tal como 1-desoxinojirimicina, en donde la cantidad de inhibidor de alfa-glucosidasa natural en la composición/formulación farmacéutica varía de 1 mg a 40 mg por dosis unitaria.
La composición/formulación farmacéutica de la invención comprende inhibidores de FAAH naturales seleccionados entre quercetina, miricetina, isoramnetina, kaempferol, pristimerina, curcumina, biochanina A, genisteína o daidzeína. La cantidad de inhibidor de FAAH natural en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 0,5 % en peso a un 25 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de la invención comprende un inhibidor de FAAH natural seleccionado entre quercetina, miricetina, isoramnetina, kaempferol, pristimerina, curcumina, biochanina A, genisteína o daidzeína, en donde la cantidad de inhibidor de FAAH natural en la composición/formulación farmacéutica varía de 1 mg a 100 mg por dosis unitaria.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención puede formularse en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, sobres, suspensión, solución, formulaciones de liberación modificada, formulaciones tópicas, etc. Las formulaciones de la presente invención comprenden excipientes adecuados tales como diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, disolventes, etc.
En una realización preferente, la composición/formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede formularse para administración oral. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas sólidas pueden estar en forma de, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, píldoras, cápsulas duras rellenas con líquidos o sólidos, cápsulas blandas, polvos o gránulos, sobres, etc. Las composiciones pueden comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes preferentes se seleccionan entre diluyentes, disgregantes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, etc.
Los diluyentes se seleccionan entre celulosa microcristalina, lactosa (anhidra/monohidrato/secada por pulverización), almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, alginato de amonio, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato dibásico de calcio (anhidro/deshidratado dibásico/tribásico), silicato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar compresible, azúcar de repostería, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmito estearato de glicerilo, isomalta, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, alginato sódico, cloruro sódico, sorbitol, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutiléter, p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa, xilitol o similar. La cantidad de diluyente en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 1 % en peso a un 30 % en peso de la composición/formulación.
El aglutinante se selecciona entre hipromelosa, almidón, goma arábiga, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, lactato de calcio, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenano, acetato ftalato de celulosa, ceratonia, quitosano, copovidona, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, aceite de semilla de algodón, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma de guar, aceite vegetal de tipo I hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, inulina, lactosa, glucosa líquida, hipromelosa de baja sustitución, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, pectina, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, poli(óxido de etileno), polimetacrilatos, povidona, alginato sódico, ácido esteárico, sacarosa, aceite de girasol, tricaprilina, vitamina E, succinato de polietilenglicol, zeína, o similar. La cantidad de aglutinante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 0,5 % en peso a un 1,5 % en peso de la composición/formulación.
El lubricante se selecciona entre estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal de tipo I hidrogenado, aceite mineral ligero, laurilsulfato de magnesio, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato sódico, cloruro sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco, benzoato potásico o similar. La cantidad del lubricante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 0,5 % en peso a un 5 % en peso de la composición/formulación.
El agente de deslizamiento se selecciona entre dióxido de silicio coloidal, talco, fosfato tribásico de calcio, celulosa en polvo, sílice coloidal hidrófoba, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio o similar. La cantidad de agente de deslizamiento en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de un 1 % en peso a un 25 % en peso de la composición/formulación.
El disolvente se selecciona entre agua, alcohol, alcohol isopropílico, propilenglicol, aceite de almendra, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, butilenglicol, dióxido de carbono, aceite de ricino, aceite de maíz (maíz), aceite de semilla de algodón, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, dimetil éter, albúmina, ftalato de dimetilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, acetato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, glicerina, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media, lactato de metilo, aceite mineral, monoetanolamina, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de cacahuete, polietilenglicol, polioxil 35 aceite de ricino, carbonato de propileno, pirrolidona, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, triacetina, tricaprilina, trietanolamina, citrato de trietilo, trioleína, disolventes miscibles en agua, o similar. La cantidad de disolvente en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención se usa en una cantidad suficiente hasta un 100 % en peso de la composición/formulación.
El desarrollo de composiciones o formulaciones farmacéuticas en donde uno o más ingredientes se obtienen de fuentes naturales, tales como BAIBA, antioxidante, inhibidor de alfa-glucosidasa e inhibidor de FAAH, plantea un desafío al formulador. T ales desafíos son con respecto a proporcionar una forma de dosificación de tamaño adecuado, que contenga la cantidad eficaz de los ingredientes activos. Los desafíos también son con respecto a proporcionar formulaciones estables, que retengan las propiedades farmacocinéticas deseables. En lo que respecta a información disponible de dominio público, hasta la fecha, no se conoce la combinación de OEA con BAIBA natural y antioxidante natural y/o inhibidor de alfa-glucosidasa natural y/o inhibidor de FAAH natural. La presente invención proporciona una composición/formulación estable y terapéuticamente eficaz que comprende OEA, BAIBA natural, antioxidante natural y que comprende opcionalmente inhibidor de alfa-glucosidasa natural, inhibidor de FAAH natural.
Algunas de las composiciones/formulaciones preferentes de la presente invención son las siguientes:
Composición/formulación 1
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Composición/formulación 2
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Composición/formulación 3
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Composición/formulación 4
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Proceso general para la preparación de la composición/formulación de la presente invención
1. Pesar exactamente todo el material en recipientes separados.
2. T amizar OEA, antioxidante natural, BAIBA natural, diluyente, o diluyentes, y agente, o agentes, de deslizamiento pesados previamente a través de un tamiz n.° 40.
3. Mezclar el contenido de la etapa 2 en un granulador mezclador rápido con el impulsor a velocidad lenta. 4. Preparación de la solución de aglutinante: en un recipiente separado, pesar el agente, o agentes, aglutinante y disolverlo en el disolvente, o disolventes, hasta obtener una solución transparente clara.
5. Añadir la solución de aglutinante a la etapa 3 en RMG a velocidad lenta de impulsor.
6. Tamizar y secar la masa húmeda granulada obtenida en una secadora de lecho fluido a 50 °C 5 °C hasta que el nivel de sequedad (LOD) de la mezcla se reduzca a menos de un 1,5 % p/p.
7. Tamizar los gránulos semisecos a través de un tamiz n.° 18 y un tamiz n.° 24.
8. Tamizar lubricante, o lubricantes, o agente, o agentes, de deslizamiento pesados previamente por separado a través de un tamiz n.° 40 y mezclar con la etapa 7.
9. Llenar cubiertas de cápsula de HPMC con la mezcla y sellar.
10. Transferir las cápsulas rellenas a la tolva de la máquina de acabado e inspección manual para retirar los residuos de polvo adheridos a la cubierta de las cápsulas.
Ejemplos
Se ha de entender que los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención. A este respecto, los ejemplos 1-2 y 4-9 no están dentro del ámbito de la presente invención. Pueden realizarse ciertas modificaciones de los artículos y/o métodos empleados y conseguir aún los objetivos de la invención. Se contempla que tales modificaciones están dentro del ámbito de la invención reivindicada. Para los experimentos, OEA y el antioxidante natural se obtuvieron de Wuxi Cima Science Co., Ltd n.° 288 Shibawan Road Wuxi 214064 Jiangsu, China; BAIBA natural se adquirió en Shantou Jiahe Biologic Technology Co., Ltd. Dirección: n.° 4 Calle 1 Xigang Road, Shantou, 515021, R.P. China; 1-desoxinojirimicina (DNJ) procede de hojas de morera obtenidas en Bio-gen Extracts Pvt. Ltd, n.° 39/2, 3a planta, 8a milla, T. Dasarahalli, Tumkur Road, Bengaluru-560057 y los inhibidores de FAAH naturales se obtuvieron en Navpad Trade Impex, oficina n.° 215, Sai Chamber, Near Bus Depot, Santacruz (Este), Mumbai - 400055.
Ejemplo 1
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(continuación)
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Ejemplo 2
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Ejemplo 3
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Ejemplo 4
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Ejemplo 5
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Ejemplo 6
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(continuación)
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Ejemplo 7
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Ejemplo 8
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(continuación)
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Ejemplo 9
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Ejemplo 10
Figure imgf000016_0003
(continuación)
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Ejemplo 11
Figure imgf000017_0004
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Ejemplo 12
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 13
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Ejemplo 14
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(continuación)
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Ejemplo 15
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Ejemplo 16
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
(continuación)
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Ejemplo 17
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 18: Estudio de estabilidad y estudio de disolución de formulaciones del Ejemplo 1 Condiciones de estabilidad: ensayo de estabilidad acelerada: 40 °C, 75 % HR.
Figure imgf000020_0001
(continuación)
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Ejemplo 19: Estudio de estabilidad y estudio de disolución de formulaciones del Ejemplo 12 Condiciones de estabilidad: ensayo de estabilidad acelerada: 40 °C, 75 % HR.
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Ejemplo 20: Estudio de estabilidad y estudio de disolución de formulaciones del Ejemplo 15
Condiciones de estabilidad: ensayo de estabilidad acelerada: 40 °C, 75 % HR.
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Ejemplo 21 - Estudio en animales
Análisis sistemático del efecto antiobesidad de la combinación sinérgica o composición/formulación que comprende OEA y otros ingredientes naturales usando un modelo en ratas de obesidad inducida por dieta de alto contenido en grasas. Se realizaron los siguientes ensayos:
Se mantuvieron 48 ratas macho Wistar (Rat Rattus) (6 por grupo) en un alojamiento animal en condiciones de luz/oscuridad basadas en un ciclo de 12 horas con una temperatura y una humedad relativa en el intervalo de 18-29 °C y 30-70 %, respectivamente. Para mantener las condiciones apropiadas, la temperatura y la humedad relativa se registraron tres veces al día. Durante el experimento completo, se suministró a los animales a voluntad pienso granular de rata certificado estándar (fabricado por VRK Nutritional Solutions, Pune) y agua para bebida tratada mediante ósmosis inversa.
La composición de la dieta granular normal contenía proteínas (18,1 % p/p), grasas (3,1 % p/p), fibra (5,5 % p/p), calcio (1,2 % p/p), fósforo (0,5 % p/p), ceniza total (5,5 % p/p), carbohidratos (63 % p/p) y humedad (7 % p/p).
La composición de la dieta de alto contenido en grasas contenía dieta granular normal (36,5 % p/p), haba de soja en polvo (25 % p/p), queso (31 % p/p), Dalda Ghee (1 % p/p), mezcla de vitaminas y minerales (6 % p/p), DL-metionina (0,3 % p/p), levadura en polvo (0,1 % p/p), cloruro sódico (0,1 % p/p), adquiridos en el mercado local.
Con el fin de evaluar el efecto antiobesidad, se sometieron a análisis sistemático cuarenta y ocho (48) ratas macho y se dividieron en ocho grupos. Para análisis comparativo, los grupos se dividieron como sigue a continuación: control normal, control de enfermedad, grupos de tratamiento con componente individual, fármaco estándar de referencia y composición/formulación de ensayo de la presente invención. La Tabla 1 proporciona los detalles de los diversos grupos y tratamientos realizados en el ensayo.
Tabla 1
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Protocolo de tratamiento:
Los animales en consideración se examinaron durante un período de estudio de 12 semanas. Los animales del grupo (G1) se alimentaron con dieta granular normal, mientras que los demás grupos se alimentaron con dieta de alto contenido en grasas. Después de la compleción del estudio de 12 semanas, cada grupo se analizó en términos de peso corporal y otros parámetros de evaluación tales como bioquímica sérica (triglicéridos, colesterol total y colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL)), análisis de homogenados de hígado e histopatología del hígado
La Tabla 2 representa el análisis de peso corporal medido en diferentes grupos.
La Tabla 3 proporciona el sumario de los resultados obtenidos en la bioquímica sérica en términos del % de disminución en triglicéridos, colesterol total y LDL.
La Tabla 4 describe el sumario de los resultados obtenidos en la bioquímica hepática en términos de % de disminución en triglicéridos y colesterol total.
Tabla 2
Figure imgf000023_0003
Tabla 3
Figure imgf000023_0002
(continuación)
Figure imgf000024_0001
Tabla 4
Figure imgf000024_0002
Interpretación e inferencia:
La obesidad se debe esencialmente a una acumulación excesiva de grasa en los tejidos que conduce a numerosas enfermedades, no limitadas a resistencia a la insulina, diabetes, enfermedad de hígado graso, enfermedad arterial coronaria, hipertensión y síndrome de ovario poliquístico. En condiciones de obesidad, el nivel de colesterol total, triglicéridos y LDL-colesterol sobrepasa los intervalos normales en seres humanos. De forma similar, el modelo en ratas de dieta de alto contenido en grasas es un modelo aceptado universalmente para someter a ensayo la eficacia del fármaco para el tratamiento de la obesidad. En el procedimiento experimental anterior, se indujo obesidad por administración de una dieta de alto contenido en grasas (HFD) durante el período de 12 semanas. Con fines comparativos, los animales del grupo de control normal se alimentaron con dieta granular normal, mientras que los grupos restantes se alimentaron con HFD.
Como experimento de rutina, se observó el peso corporal de todos los animales de semanalmente. Además, se analizaron diversos parámetros séricos tales como triglicéridos, colesterol total y LDL-colesterol al final del período de tratamiento de 12 semanas. A este respecto, al final del período de estudio, todos los animales se sometieron a eutanasia y se aisló el hígado. Se preparó el homogenado de hígado de cada animal individual y se sometió a determinación del nivel de colesterol total y triglicéridos. Además, parte del hígado se usó para investigación histopatológica.
Análisis de peso corporal
La observación principal durante el experimento fue monitorizar el peso corporal de los animales. Aunque se sometió a ensayo semanalmente en los animales el cambio en el peso corporal, se midió un peso corporal medio al final de las 12 semanas, y se tabulan en la Tabla 2. Es evidente que el peso corporal medio del grupo de control de enfermedad (G2) fue significativamente mayor (23,25 %) en comparación con el grupo normal (G1). La composición de ensayo (G7) mostró una tendencia de reducción del peso corporal, debida eficazmente a la composición/formulación de la presente invención. A partir de los resultados mencionados en la Tabla 2 que se elaboraron a partir de un estudio comparativo del % de aumento de peso corporal en diferentes grupos de animales y el efecto de la administración de la composición/formulación de ensayo, es evidente que la composición de ensayo reduce eficazmente el peso corporal en comparación con los demás grupos, incluyendo el grupo de referencia (Figura 1).
Estudio de fisiopatología
Al final del período de 12 semanas, hubo un aumento significativo (p < 0,001) en los niveles de colesterol total, triglicéridos y LDL-colesterol en suero en el grupo de control de enfermedad en comparación con el grupo de control normal, lo que indica que se indujo obesidad con éxito en los modelos durante el estudio.
A partir de los resultados mencionados en la Tabla 3, hubo una reducción significativa (p < 0,001) en los niveles de colesterol total, triglicéridos y LDL-colesterol en suero en el caso del grupo de tratamiento que proporcionó la composición de ensayo (G7) en comparación con el grupo de control de enfermedad (Figuras 2-4). Estos resultados son indicativos del hecho de que el uso de la combinación de la composición/formulación de ensayo (G7) para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados en ratas tuvo mayor eficacia que los componentes individuales que se especifican en los grupos G3-G6. La composición de ensayo también mostró mejores resultados en comparación con el fármaco de referencia.
Además, después de 12 semanas de tratamiento, también se determinaron los niveles de colesterol total y triglicéridos en el homogenado hepático. Como se evidencia en la Tabla 4, hubo una reducción en los niveles de triglicéridos y colesterol total observados en el homogenado hepático en el caso de todos los grupos de tratamiento (G3 a G8) en comparación con el grupo de control de enfermedad (Figuras 5-6). Más particularmente, es necesario considerar que hubo una reducción significativa (p < 0,001) en los niveles de colesterol total y triglicéridos en el hígado en el caso del grupo de tratamiento que proporcionó la composición de ensayo (G7) en comparación con el grupo de control de enfermedad. Esto indica que el tratamiento con la combinación de OEA es más eficaz en la disminución de los niveles de colesterol total y triglicéridos en hígado en comparación con los componentes individuales que se especifican en los grupos G3-G6. La composición de ensayo también mostró mejores resultados en comparación con el fármaco de referencia.
Como resulta evidente a partir de los datos compendiados en la Tabla 3, el % de disminución de los niveles de triglicéridos, colesterol total y LDL en suero presentan diferencias comparativas en los parámetros de medida. Se observó que el % de disminución en triglicéridos por efecto individual del fármaco administrado en los grupos G3, G4, G5 y G6 fue de un 18,51, 6,15, 10,30 y 21,63, respectivamente, mientras que la composición de ensayo (G7) de la presente invención mostró mejores resultados, teniendo una disminución de un 39,75 % en el nivel de triglicéridos. Además, se observó que el % de disminución en colesterol total por efecto individual del fármaco administrado en los grupos G3, G4, G5 y G6 fue de un 28,32, 4,92, 7,95 y 29,90, respectivamente, mientras que la composición de ensayo (G7) de la presente invención mostró mejores resultados, teniendo una disminución de un 45,29 % en el nivel de colesterol total. Del mismo modo, se observó que el % de disminución en LDL por efecto individual del fármaco administrado en los grupos G3, G4, G5 y G6 fue de un 38,70, 4,35, 15,19 y 42,53, respectivamente, mientras que la composición de ensayo (G7) de la presente invención mostró mejores resultados, teniendo una disminución de un 61,16 % en el nivel de LDL.
Del mismo modo, se observó que, en el caso de la histopatología del hígado, el nivel de esteatosis fue significativamente inferior en el caso del grupo de tratamiento que proporcionó la composición de ensayo (G7).
Como resulta evidente a partir de los datos compendiados en la Tabla 4, el % de disminución de los niveles de triglicéridos y colesterol total en el hígado presentaron diferencias comparativas en los parámetros de medida. Se observó que el % de disminución en triglicéridos por efecto individual del fármaco administrado en los grupos G3, G4, G5 y G6 fue de un 27,74, 3,59, 9,38 y 33,34, respectivamente, mientras que la composición de ensayo (G7) de la presente invención mostró mejores resultados, teniendo una disminución de un 47,18 % en el nivel de triglicéridos. Además, se observó que el % de disminución en colesterol total por efecto individual del fármaco administrado en los grupos G3, G4, G5 y G6 fue de un 17,87, 5,56, 8,68 y 24,30, respectivamente, mientras que la composición de ensayo (G7) de la presente invención mostró mejores resultados, teniendo una disminución de un 36,60 % en el nivel de colesterol total.
Entre los grupos de tratamiento, se observó que la composición de ensayo (G7) exhibió la mayor actividad antiobesidad en ratas alimentadas con HFD. Los datos que lo evidencian se comprendieron en las Tablas 2-4 y las Figuras 1-6. A partir del estudio, es evidente que la composición/formulación de ensayo (G7) proporciona un efecto sinérgico con respecto los componentes individuales de la composición y del fármaco de referencia y también desempeña un papel importante en la actividad antiobesidad en ratas alimentadas con HFD.
Además, no se observó mortalidad en el caso de ningún grupo de animales, lo que indica que la obesidad no condujo a la muerte, sino que aumenta la carga de morbilidad en los animales.
Conclusión:
Basándose en el estudio experimental realizado en animales, puede concluirse que se descubrió que la composición de ensayo de la presente invención es más eficaz y tiene efecto sinérgico cuando se compara con los fármacos individuales para el tratamiento de ratas inducidas con HFD.
Basándose en el estudio, también se observó que la composición/formulación farmacéutica de la presente invención fue segura y eficaz en la reducción del peso corporal, y los niveles de triglicéridos y colesterol, y de ese modo en la disminución del riesgo de obesidad y los trastornos relacionados con el metabolismo de las grasas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de oleoiletanolamida (OEA), ácido p-aminoisobutírico (BAIBA) de origen natural seleccionado entre valina e isoleucina y un antioxidante natural.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de OEA varía de un 10 a un 70 % en peso de la composición.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de BAIBA de origen natural varía de un 2 a un 60 % en peso de la composición.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antioxidante natural se selecciona entre vitamina E, glutatión, pantetina y fucoxantina.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cantidad de antioxidante natural varía de un 20 % a un 35 % en peso de la composición.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación incluye oleoiletanolamida (OEA), valina y pantetina.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además 1-desoxinojirimicina; un inhibidor de FAAH de origen natural seleccionado entre quercetina, miricetina, isoramnetina, kaempferol, pristimerina, curcumina, biochanina A, genisteína, y daidzeína o la combinación de los mismos.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de 1-desoxinojirimicina varía de un 0,5 % a un 1,5 % en peso de la composición.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad del inhibidor de FAAH natural varía de un 0,5 % a un 25 % en peso de la composición.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre un diluyente, un aglutinante, un lubricante, un agente de deslizamiento y un disolvente.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la cantidad de diluyente varía de un 1 % a un 30 % en peso de la composición,
el aglutinante varía de un 0,5 % a un 1,5 % en peso de la composición,
el lubricante varía de un 0,5 % a un 5 % en peso de la composición,
el agente de deslizamiento varía de un 1,0 % a un 25 % en peso de la composición, o
el disolvente es cantidad suficiente.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un comprimido, cápsula, sobre, píldora, cápsula dura rellena con líquido o sólido, cápsula blanda, polvo, gránulo, suspensión, solución o formulación de liberación modificada.
14. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una combinación de oleoiletanolamida (OEA), ácido p-aminoisobutírico (BAIBA) de origen natural seleccionado entre valina e isoleucina y un antioxidante natural, comprendiendo dicho proceso:
a. pesar individualmente OEA, BAIBA natural seleccionado entre valina e isoleucina, antioxidante natural, diluyente y agente de deslizamiento en recipientes separados,
b. tamizar OEA, BAIBA natural seleccionado entre valina e isoleucina, antioxidante natural, diluyente y agente de deslizamiento pesados previamente por separado,
c. mezclar el contenido de la etapa b,
d. preparar solución de aglutinante en un recipiente separado y añadirla a la etapa c para obtener una masa y tamizar la masa para obtener gránulos,
e. secar los granulados obtenidos hasta que el nivel de sequedad (LOD) se reduzca a menos de un 1,5 % p/p, f. tamizar los gránulos semisecos a través de un tamiz adecuado, y
g. tamizar el lubricante, o lubricantes, o el agente, o agentes, de deslizamiento pesados previamente a través de un tamiz adecuado y añadirlos a la etapa f para obtener la composición.
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