ES2858364T3 - Alquilación de picolinamidas con cloroacilales sustituidos utilizando un catalizador de éter corona - Google Patents

Alquilación de picolinamidas con cloroacilales sustituidos utilizando un catalizador de éter corona Download PDF

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Abstract

Un método, que comprende las etapas de: hacer reaccionar una picolinamida de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** con un cloroacilal sustituido de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** para producir un compuesto de Fórmula (III): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es un grupo alquilo primario o secundario; R2 es un heterociclo de 5-12 átomos, incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, P y S con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, acilo C1-C6, =O, bencilo, alquil C1-C6 éter o aril-éter; R3 es un grupo alquilo primario, secundario o terciario; y en donde la etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de un éter corona y un co-catalizador de haluro inorgánico, en donde el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 12-corona-4, 15-corona-5, 18- corona-6 y sus éteres benzo- y dibenzo-corona.

Description

DESCRIPCIÓN
Alquilación de picolinamidas con cloroacilales sustituidos utilizando un catalizador de éter corona
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N.° 62/237.844, presentada el 6 de octubre de 2015.
CAMPO
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a un procedimiento para la alquilación de hidroxipicolinamidas con cloroacilales sustituidos utilizando un catalizador de éter corona.
ANTECEDENTES Y SUMARIO
Esta solicitud de patente describe diversas rutas utilizadas para preparar las picolinamidas macrocíclicas fungicidas. Puede ser ventajoso proporcionar métodos más directos y eficientes para la preparación de picolinamidas macrocíclicas fungicidas y compuestos relacionados, p. ej., mediante el uso de reactivos y/o compuestos intermedios químicos que proporcionen una eficiencia de tiempo y costo mejorada.
En esta memoria se proporcionan procedimientos para la alquilación de picolinamidas de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
con un cloroacilal sustituido de Fórmula (II):
Figure imgf000002_0002
para producir una estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000002_0003
po alquilo primario o secundario;
eterociclo que contiene 5-12 átomos, incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, P y S con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , acilo C1-C6 , =O, bencilo, alquil C1-C6 éter o aril-éter; y
R3 es un grupo alquilo primario, secundario o terciario, en donde la alquilación se lleva a cabo en presencia de un éter corona y un co-catalizador de haluro inorgánico, en donde el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6 y sus éteres benzo- y dibenzo-corona. Una alquilación de este tipo se describe ya en el documento US 6.861.390 sin el uso de un catalizador de transferencia de fase (véase el compuesto 23 y los métodos A y B en el mismo).
En algunas realizaciones ilustrativas, la picolinamida de Fórmula (I) se alquila con el cloroacilal de Fórmula (II) en un disolvente orgánico utilizando un catalizador de transferencia de fase de éter corona, un co-catalizador de yoduro inorgánico y un carbonato metálico.
En una realización ilustrativa, la picolinamida es UK-2A (N.° CAS 167173-85-5), (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-{[2-metilpropanoato de (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo] de la Fórmula (IV):
Figure imgf000003_0001
En una realización ilustrativa, UK-2A se alquila con isobutirato de clorometilo (CAS N.261644-18-6) de Fórmula (V):
O
c i ' - ' o ' V 0" 3
c h3
(V)
para formar la estructura de Fórmula (VI). La Fórmula (VI) es (3S,6S,7fí,8fí)-8-bencil-3-{[2-met¡lpropanoato de (4-metox¡-3-{[(2-met¡lpropano¡l)ox¡]metox¡}-p¡r¡d¡n-2-il)carbon¡l]am¡no}-6-met¡l-4,9-d¡oxo-1,5-dioxonan-7-ilo]. También se pueden formar otros subproductos, tales como el compuesto de Fórmula (VII). Una ventaja del procedimiento descrito en esta memoria es que desfavorece la formación del compuesto de Fórmula (VII), aumentando con ello el rendimiento del
Figure imgf000003_0002
A lo largo de la divulgación, se lee que las referencias a los compuestos de la presente divulgación también incluyen isómeros ópticos y sales. Específicamente, cuando los compuestos de la presente divulgación contienen un carbono estereogénico, se entiende que compuestos de este tipo pueden incluir isómeros ópticos, diastereómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Sales ilustrativas pueden incluir: Hidrocloruro, hidrobromuro o hidroyoduro. Compuestos que contienen dobles enlaces carbono-carbono pueden estar presentes como mezclas E, Z o EIZ.
Determinados compuestos descritos en esta memoria pueden existir como uno o más isómeros. Los expertos en la técnica apreciarán que un isómero puede ser más biológicamente activo que los otros. Las estructuras descritas en la presente divulgación se dibujan generalmente en una forma geométrica que representa el estereoisómero principal presente, y no se pretende que representen todas las formas geométricas y tautoméricas posibles de la molécula que pueden estar presentes. En situaciones en las que no se conoce la configuración de un átomo de carbono estereogénico particular o es una mezcla de cantidades similares de cada uno de los estereoisómeros, la estructura se puede dibujar sin indicación de la configuración absoluta (es decir, no se puede utilizar un enlace en cuña, continuo o discontinuo).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Picolinamidas, tales como las de Fórmula (I), pueden alquilarse con un cloroacilal de Fórmula (II) para producir una estructura de acuerdo con la Fórmula (III) de acuerdo con el Esquema I:
Figure imgf000004_0001
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, P y S con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , acilo C1-C6 , =O, bencilo, alquil C1-C6 éter o aril-éter; y R3 es un grupo alquilo primario, secundario o terciario; y M se selecciona del grupo que consiste en litio, sodio o potasio. Además del compuesto de fórmula (III), la reacción también puede formar uno o más subproductos adicionales.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en cetónico, éster de acetato, hidrocarburo aromático, orgánico clorado o nitrilo orgánico. En aún otras realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo y tolueno.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un co-catalizador de haluro inorgánico. Los catalizadores de transferencia de fase utilizados para poner en práctica la invención son éteres corona. El éter corona utilizado para poner en práctica la invención es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 12-corona-4 (Fórmula VIII), 15-corona-5 (Fórmula IX) y 18-corona-6 (Fórmula X), así como sus éteres benzo- y dibenzocorona, tales como benzo-12-corona-4 (Fórmula XI), benzo-15-corona-5 (Fórmula XII) y dibenzo-18-corona-6 (Fórmula XIII .
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, el catalizador de transferencia de fase se proporciona en una cantidad tan pequeña como 1% en moles, tan grande como 2% en moles, 3% en moles, 5% en moles, 7% en moles, 10% en moles, 15% en moles, o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tales como 1 % en moles a 15% en moles.
Ejemplos de co-catalizadores de haluro que pueden utilizarse para poner en práctica algunos aspectos de la invención incluyen yoduros inorgánicos, tales como yoduro de sodio y yoduro de potasio. En algunas realizaciones, el co-catalizador de yoduro inorgánico se proporciona en una cantidad tan pequeña como 1% en moles, 2% en moles, 3% en moles, tan grande como 5% en moles, 8% en moles, 10% en moles, 15% en moles o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tal como 1% en moles a 15% en moles.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un entorno de carácter básico. Bases que pueden utilizarse para poner en práctica aspectos de la invención incluyen carbonatos de metales, tales como carbonato de sodio (Na2CO3) y carbonato de potasio (K2CO3). En una realización, el carbonato de metal se proporciona en una cantidad, basada en 1,0 equivalente molar de la picolinamida de Fórmula (I), tan pequeña como 0,9 equivalentes, 1 equivalente, 1,25 equivalentes, tan grande como 1,5 equivalentes, 2 equivalentes, 2,5 equivalentes, o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tales como 0,9 equivalentes a 2,5 equivalentes. En una realización más particular, se proporciona una cantidad estequiométrica de carbonato de potasio o carbonato de sodio.
En algunas realizaciones de la invención, el cloroacilal sustituido de Fórmula (II) se proporciona en una cantidad, basada en 1,0 equivalente molar de la picolinamida de Fórmula (I), tan pequeña como 0,9 equivalentes, 1,0 equivalente, tan grande como 1,1 equivalentes, 1,2 equivalentes, 1,3 equivalentes, 1,4 equivalentes o 1,5 equivalentes, o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tales como 0,9 equivalentes a 1,5 equivalentes. En aún otras realizaciones, se proporciona una cantidad estequiométrica del cloroacilal sustituido.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura tan baja como 30 °C, 40 °C, 50 °C, tan alta como 100 °C, 110 °C, o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tales como 30 °C a 110 °C.
En algunas realizaciones, el % en peso de la picolinamida de Fórmula (I) en la reacción es tan pequeño como 1 % en peso, 5% en peso, 8% en peso, 10% en peso, tan grande como 15% en peso, 20% en peso, 25% en peso, o dentro de cualquier intervalo definido entre dos cualesquiera de los valores anteriores, tales como 1% en peso a 25% en peso, basado en la masa total de la mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, la picolinamida de Fórmula (I) es UK-2A, el cloroacilal sustituido de Fórmula (II) es isobutirato de clorometilo de Fórmula (V), el carbonato metálico es carbonato de sodio (Na2CÜ3), y el compuesto de Fórmula (III) es (3S,6S,7R,8R)-8-bencilo-3-{[2-metilpropanoato de (4-metoxi-3-{[(2-metilpropanoil)oxi]metoxi}-piridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo] (Fórmula VI) de acuerdo con el Esquema II, en donde el éter corona es de acuerdo con la invención.
Figure imgf000005_0001
Tal como se muestra en el Esquema II, la reacción puede producir subproductos adicionales tales como el compuesto de Fórmula (VII). En una realización ilustrativa, la reacción tiene una selectividad relativamente alta por el compuesto de Fórmula (VI) cuando se utiliza un catalizador de éter corona. En una realización ilustrativa, el rendimiento del compuesto de fórmula (VI) es tan pequeño como aproximadamente 80 ± 2% o tan grande como aproximadamente 98 ± 2% o cualquier valor dentro del intervalo definido por los valores anteriores.
Ejemplos
Tal como se muestra en la Tabla 1, el uso de un catalizador de transferencia de fase de éter corona en la producción de compuestos tales como los de Fórmula (VI) a partir de materiales de partida tales como picolinamidas tiene un impacto beneficioso tanto en la velocidad de reacción como en el rendimiento del compuesto de Fórmula (VI). La ausencia de un catalizador de éter corona (Tabla 1, Entrada 1) en la reacción proporciona un rendimiento modesto del compuesto de Fórmula (VI) (88%) y la reacción requiere 48 h para alcanzar una conversión del compuesto de Fórmula (IV) del 94%. La presencia de 15-corona-5 (Fórmula IX) como catalizador de transferencia de fase en la reacción proporciona > 99% de conversión del compuesto de Fórmula (IV) en el espacio de 24 h y un rendimiento del 95% del compuesto de Fórmula (VI) y un rendimiento del 5% del subproducto de Fórmula (VII) (Tabla 1, Entrada 2). Una reducción en la carga de 15-corona-5 (Fórmula IX) reduce el rendimiento del compuesto de Fórmula (VI) del 95% al 93% y aumenta el rendimiento del subproducto de Fórmula (VII) del 5% al 6% (Tabla 1, Entrada 3 frente a la Entrada 2). Un aumento en la carga de 15-corona-5 (Fórmula IX) mejora la conversión del compuesto de Fórmula (IV) (> 99% en el espacio de 10 h) y da como resultado un aumento en el rendimiento del compuesto de Fórmula (VI) del 95% al 97% y una disminución en el rendimiento del subproducto de Fórmula (VII) del 5% al 3% (Tabla 1, Entrada 4 frente a Entrada 2). También se puede lograr un alto rendimiento (> 96%) del compuesto de Fórmula VI con diferentes cargas del co-catalizador de yoduro de sodio (Tabla 1, Entradas 5-7). En comparación con 15-corona-5, los sistemas de catalizador de transferencia de fase que utilizan benzo-15-corona-5 (Fórmula XII) con yoduro de sodio (Tabla 1, Entrada 8) o 18-corona-6 (Fórmula X) con yoduro de potasio (Tabla 1, Entrada 9) también proporcionan un rendimiento del compuesto de Fórmula (VI) que es superior al rendimiento del compuesto de Fórmula (VI) en ausencia de un catalizador de transferencia de fase (véase la Tabla 1, Entrada 1). Alternativamente, los disolventes acetona (Tabla 1, Entrada 10) y tolueno (Tabla 1, Entrada 11) pueden utilizarse en lugar de acetato de etilo, al tiempo que se mantiene un alto rendimiento del compuesto de Fórmula (VI), con la condición de que la reacción se lleve a cabo en presencia de al menos un catalizador de éter corona. En aún otros experimentos, en ausencia de un catalizador de transferencia de fase, las reacciones con los disolventes acetona o tolueno exhibieron una reducción > 5% en la conversión de Fórmula (IV) en producto y el rendimiento de Fórmula (VI) en relación con reacciones similares realizadas en presencia de un catalizador de éter corona.
Tabla 1: Comparación de Diversas Condiciones de Reacción.
Figure imgf000006_0001
EJEMPLO 1: Conversión de UK-2A (Fórmula IV) en Fórmula (VI) en presencia de isobutirato de clorometilo (Fórmula V), 15-corona-5 (Fórmula IX), yoduro de sodio (Nal) y carbonato de sodio (Na2CO3) en disolvente acetato de etilo (correspondiente a la Entrada 4 de la Tabla 1).
Un reactor de vidrio con camisa de 1 L, equipado con una almohadilla de nitrógeno, un motor agitador superior, un impulsor de 4 palas inclinado a 45° con bombeo descendente, un deflector "h", un condensador West y un pocillo térmico se cargó de forma secuencial con UK-2A sólido (56,10 g, 0,109 mol, 1,0 equiv.), Na2CO3 anhidro (23,09 g, 0,218 mol, 2,0 equiv.), NaI sólido (0,979 g, 0,0065 mol, 6% en moles), nonil fenil cetona (1,5022 g, patrón interno no reactivo para análisis de HPLC), 15-corona-5 (2,444 g, 0,0109 mol, 10% en moles), isobutirato de clorometilo puro (16,47 g, 0,120 mol, 1,1 equiv.) y acetato de etilo (361 g). El reactor de 1 L se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C. Se retiraron muestras de la mezcla de reacción (aproximadamente 1 mL) a las 5 h y 10 h. Cada una de las muestras se añadió a acetato de etilo de reciente aportación (5 mL), se filtró con jeringa y se diluyó aproximadamente 6:1 (v/v) con ácido fórmico al 0,1% en W,W-dimetilformamida. Las muestras resultantes se analizaron por HPLC (detección UV, 270 nm) y las concentraciones molares de UK-2A que no había reaccionado (Fórmula IV), Fórmula (VI) y el subproducto de Fórmula (VII) se determinaron en base a la cantidad conocida de patrón interno (nonil fenil cetona). La conversión de Fórmula (IV) y los rendimientos de Fórmula (VI) y Fórmula (VII) se podrían calcular sobre la base de esta información (véase, por ejemplo, la Entrada 4 de la Tabla 1).
EJEMPLO 2: Conversión de UK-2A (Fórmula IV) en Fórmula (VI) en presencia de isobutirato de clorometilo (Fórmula V), benzo-15-corona-5 (Fórmula XII), yoduro de sodio (Nal) y carbonato de sodio (Na2CO3) en disolvente acetato de etilo (correspondiente a la Entrada 8 de la Tabla 1).
Un reactor de vidrio con camisa de 1 L, equipado con una almohadilla de nitrógeno, un motor agitador superior, un impulsor de 4 palas inclinado a 45° con bombeo descendente, un deflector "h", un condensador West y un pocillo térmico se cargó de forma secuencial con UK-2A sólido (56,09 g, 0,109 mol, 1,0 equiv.), Na2CO3 anhidro (23,09 g, 0,218 mol, 2,0 equiv.), NaI sólido (0,973 g, 0,0065 mol, 6% en moles), nonil fenil cetona (1,5269 g, patrón interno no reactivo para análisis de HPLC ), benzo-15-corona-5 (1,454 g, 0,0054 mol, 5% en moles), isobutirato de clorometilo puro (16,48 g, 0,120 mol, 1,1 equiv.) y acetato de etilo (317 g). El reactor de 1 L se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C. Se retiraron muestras de la mezcla de reacción (aproximadamente 1 mL) a las 5 h, 10 h y 24 h. Cada una de las muestras se añadió a acetato de etilo de reciente aportación (5 mL), se filtró con jeringa y se diluyó aproximadamente 6:1 (v/v) con ácido fórmico al 0,1% en W,W-dimetilformamida. Las muestras resultantes se analizaron por HPLC (detección UV, 270 nm) y las concentraciones molares de UK-2A que no había reaccionado (Fórmula IV), Fórmula (VI) y el subproducto de Fórmula (VII) se determinaron en base a la cantidad conocida de patrón interno (nonil fenil cetona). La conversión de Fórmula (IV) y los rendimientos de Fórmula (VI) y Fórmula (VII) se podrían calcular sobre la base de esta información (véase, por ejemplo, la Entrada 8 de la Tabla 1).
EJEMPLO 3: Conversión de UK-2A (Fórmula IV) en Fórmula (VI) en presencia de isobutirato de clorometilo (Fórmula V), 18-corona-6 (Fórmula X), yoduro de potasio (Kl) y carbonato de sodio (Na2CO3) en disolvente acetato de etilo (correspondiente a la Entrada 9 de la Tabla 1).
Un reactor de vidrio con camisa de 1 L, equipado con una almohadilla de nitrógeno, un motor agitador superior, un impulsor de 4 palas inclinado a 45° con bombeo descendente, un deflector "h", un condensador West y un pocillo térmico se cargó de forma secuencia! con UK-2A sólido (56,05 g, 0,109 mol, 1,0 equiv.), Na2CO3 anhidro (23,12 g, 0,218 mol, 2,0 equiv.), KI sólido (1,096 g, 0,0065 mol, 6% en moles), nonil fenil cetona (1,5270 g, patrón interno no reactivo para análisis de HPLC ), 18-corona-6 (1,454 g, 0,0066 mol, 6% en moles), isobutirato de clorometilo puro (16,54 g, 0,121 mol, 1,1 equiv.) y acetato de etilo (317 g). El reactor de 1 L se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C. Se retiraron muestras de la mezcla de reacción (aproximadamente 1 mL) a las 5 h, 10 h y 24 h. Cada una de las muestras se añadió a acetato de etilo de reciente aportación (5 mL), se filtró con jeringa y se diluyó aproximadamente 6:1 (v/v) con ácido fórmico al 0,1% en W,W-dimetilformamida. Las muestras resultantes se analizaron por HPLC (detección UV, 270 nm) y las concentraciones molares de UK-2A que no había reaccionado (Fórmula IV), Fórmula (VI) y el subproducto de Fórmula (VII) se determinaron en base a la cantidad conocida de patrón interno (nonil fenil cetona). La conversión de Fórmula (IV) y los rendimientos de Fórmula (VI) y Fórmula (VII) se podrían calcular sobre la base de esta información (véase, por ejemplo, la Entrada 9 de la Tabla 1).
EJEMPLO 4: Conversión de UK-2A (Fórmula IV) en Fórmula (VI) en presencia de isobutirato de clorometilo (Fórmula V), 15-corona-5 (Fórmula X), yoduro de sodio (Nal) y carbonato de sodio (Na2CO3) en disolvente acetona (correspondiente a la Entrada 10 de la Tabla 1).
Un reactor de vidrio con camisa de 1 L, equipado con una almohadilla de nitrógeno, un motor agitador superior, un impulsor de 4 palas inclinado a 45° con bombeo descendente, un deflector "h", un condensador West y un pocillo térmico se cargó de forma secuencial con UK-2A sólido (56,02 g, 0,109 mol, 1,0 equiv.), Na2CO3 anhidro (23,09 g, 0,218 mol, 2,0 equiv.), NaI sólido (0,971 g, 0,0065 mol, 6% en moles), nonil fenil cetona (1,5469 g, patrón interno no reactivo para análisis de HPLC ), 15-corona-5 (1,467 g, 0,0065 mol, 6% en moles), isobutirato de clorometilo puro (16,50 g, 0,120 mol, 1,1 equiv.) y acetona (317 g). El reactor de 1 L se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 54°C). Se retiraron muestras de la mezcla de reacción (aproximadamente 1 mL) a las 5 h, 10 h y 24 h. Cada una de las muestras se añadió a acetato de etilo de reciente aportación (5 mL), se filtró con jeringa y se diluyó aproximadamente 6:1 (v/v) con ácido fórmico al 0,1% en W,W-dimetilformamida. Las muestras resultantes se analizaron por HPLC (detección UV, 270 nm) y las concentraciones molares de UK-2A que no había reaccionado (Fórmula IV), Fórmula (VI) y el subproducto de Fórmula (VII) se determinaron en base a la cantidad conocida de patrón interno (nonil fenil cetona). La conversión de Fórmula (IV) y los rendimientos de Fórmula (VI) y Fórmula (VII) se podrían calcular sobre la base de esta información (véase, por ejemplo, la Entrada 10 de la Tabla 1).
EJEMPLO 5: Conversión de UK-2A (Fórmula IV) en Fórmula (VI) en presencia de isobutirato de clorometilo (Fórmula V), 15-corona-5 (Fórmula X), yoduro de sodio (Nal) y carbonato de sodio (Na2CO3) en disolvente tolueno (correspondiente a la Entrada 11 de la Tabla 1).
Un reactor de vidrio con camisa de 1 L, equipado con una almohadilla de nitrógeno, un motor agitador superior, un impulsor de 4 palas inclinado a 45° con bombeo descendente, un deflector "h", un condensador West y un pocillo térmico se cargó de forma secuencial con UK-2A sólido (56,16 g, 0,109 mol, 1,0 equiv.), Na2CO3 anhidro (23,12 g, 0,218 mol, 2,0 equiv.), NaI sólido (0,961 g, 0,0064 mol, 6% en moles), nonil fenil cetona (1,5049 g, patrón interno no reactivo para análisis de HPLC ), 15-corona-5 (1,481 g, 0,0066 mol, 6% en moles), isobutirato de clorometilo puro (16,53 g, 0,121 mol, 1,1 equiv.) y tolueno (326 g). El reactor de 1 L se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C. Se retiraron muestras de la mezcla de reacción (aproximadamente 1 mL) a las 5 h, 10 h, 24 h y 30 h. Cada una de las muestras se añadió a acetato de etilo de reciente aportación (5 mL), se filtró con jeringa y se diluyó aproximadamente 6:1 (v/v) con ácido fórmico al 0,1% en W,W-dimetilformamida. Las muestras resultantes se analizaron por HPLC (detección UV, 270 nm) y las concentraciones molares de UK-2A que no había reaccionado (Fórmula IV), Fórmula (VI) y el subproducto de Fórmula (VII) se determinaron en base a la cantidad conocida de patrón interno (nonil fenil cetona). La conversión de Fórmula (IV) y los rendimientos de Fórmula (VI) y Fórmula (VII) se podrían calcular sobre la base de esta información (véase, por ejemplo, la Entrada 11 de la Tabla 1).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar una picolinamida de Fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
con un cloroacilal sustituido de Fórmula (II):
Figure imgf000008_0002
ai)
para producir un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000008_0003
R1 es un grupo alquilo primario o secundario;
R2 es un heterociclo de 5-12 átomos, incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, P y S con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , acilo C1-C6 , =O, bencilo, alquil C1-C6 éter o aril-éter;
R3 es un grupo alquilo primario, secundario o terciario; y
en donde la etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de un éter corona y un co-catalizador de haluro inorgánico, en donde el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6 y sus éteres benzo- y dibenzo-corona.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, benzo-12-corona-4, benzo-15-corona-5 y dibenzo-18-corona-6, preferiblemente al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en 15-corona-5, 18-corona-6 y benzo-15-corona-5.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el co-catalizador de haluro inorgánico es un yoduro inorgánico, en donde el yoduro inorgánico es preferiblemente al menos una sal yoduro seleccionada del grupo que consiste en yoduro de sodio y yoduro de potasio.
4. El método de la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico.
5. El método de la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en cetónico, éster de acetato, hidrocarburo aromático, orgánico clorado y nitrilo orgánico.
6. El método de la reivindicación 5, en el que el disolvente orgánico es al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo y tolueno.
7. El método de la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en un entorno de carácter básico.
8. El método de la reivindicación 7, en el que el entorno de carácter básico lo proporciona un carbonato metálico, en donde el carbonato metálico es preferiblemente al menos un carbonato seleccionado del grupo que consiste en carbonato de sodio y carbonato de potasio.
9. El método de la reivindicación 1, en el que la picolinamida de Fórmula (I) es (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-{[2-metilpropanoato de (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo], el cloroacilal sustituido de Fórmula (II) es isobutirato de clorometilo y el compuesto de Fórmula (III) es (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-{[2-metilpropanoato de (4-metoxi-3-{[(2-metilpropanoil)oxi]metoxi}-piridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo].
10. Un método de la reivindicación 1, que comprende: hacer reaccionar (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-{[2-metilpropanoato de (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo] con isobutirato de clorometilo en presencia de un éter corona y un yoduro inorgánico para producir (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-{[2-metilpropanoato de (4-metoxi-3-{[(2-metilpropanoil)oxi]metoxi}-piridin-2-il)carbonil]amino}-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ilo] y uno o más subproductos, en donde el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6 y éteres benzo- y dibenzo-corona de los mismos.
Figure imgf000009_0001
12. El método de la reivindicación 10, en el que el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6 y benzo-12-corona-4, benzo-15-corona-5 y dibenzo-18-corona-6.
13. El método de la reivindicación 10, en el que el yoduro inorgánico es al menos un yoduro seleccionado del grupo que consiste en yoduro de sodio y yoduro de potasio.
14. El método de la reivindicación 10, en el que la reacción se lleva a cabo en al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo y tolueno.
15. El método de la reivindicación 10, en el que el éter corona es al menos un éter seleccionado del grupo que consiste en: 15-corona-5, 18-corona-6 y benzo-15-corona-5.
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