TW201718560A - 利用冠醚催化劑以經取代的氯縮羰酯烷基化甲吡啶醯胺之技術 - Google Patents

利用冠醚催化劑以經取代的氯縮羰酯烷基化甲吡啶醯胺之技術 Download PDF

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Abstract

一種用於以經取代的氯縮羰酯烷基化甲吡啶醯胺產生具有化學式(III)之一結構的方法，其中，此反應係於一相轉移催化劑及一無機鹵化物共催化劑存在中實施。□

Description

利用冠醚催化劑以經取代的氯縮羰酯烷基化甲吡啶醯胺之技術 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張2015年10月6日申請之美國臨時專利申請案第62/237,844號案之利益，此案在此被完整併入以供參考。
領域
本揭露之一方面係有關於一種用於製備甲吡啶醯胺衍生物之方法。本揭露之某些方面係有關於一種用於利用冠醚催化劑以經取代的氯縮羰酯烷基化羥基甲吡啶醯胺之方法。
背景及概要
本申請案描述用以製備殺真菌巨環甲吡啶醯胺之各種路徑。可為有利地係提供用於製備殺真菌巨環甲吡啶醯胺及相關化合物之更直接且有效率之方法，例如，藉由使用提供改良的時間及成本效率之試劑及/或化學中間物。
此處提供用於烷基化包括具有化學式(I)之化合物的甲吡啶醯胺之方法：
其係以具有化學式(II)之一經取代的氯縮羰酯烷基化：
而產生具有化學式(III)之一結構：
其中：R1係一級或二級之烷基基團：R2係含有5-12個原子之一雜環，其包括選自由N、O、P，及S所組成之組群的1-3個雜原子，及選自由C1-C6烷基、C1-C6醯基、=O、苯甲基、C1-C6烷基醚，或芳基醚所組成之組群的一或多個取代基；且R3係一級、二級，或三級之烷基基團。
於某些例示實施例，具有化學式(I)之甲吡啶醯胺係於一有機溶劑中，利用一冠醚相轉移催化劑、一無機碘化物共催化劑，及一金屬碳酸鹽，以具有化學式(II)之氯縮羰酯烷基化。
於一例示實施例，甲吡啶醯胺係UK-2A(CAS編號167173-85-5)，(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]，其具有化學式(IV)：
於一例示實施例，UK-2A係以具有化學式(V)之異丁酸氯甲酯(CAS編號61644-18-6)烷基化： 形成具有化學式(VI)之結構。化學式(VI)係(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙醯基)氧]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]。諸如具有化學式(VII)之化合物的其它副產物亦會形成。此處揭露之方法的一優點係其不利於具有化學式(VII)之化合物形成，藉此，增加更為所欲之具有化學式(VI)的產物之產率。
於此揭露內露各處，提及本揭露之化合物係被讀為亦 包括光學異構物及鹽類。特別地，當本揭露之化合物含有一立體異構源碳，其被瞭解係此等化合物可包括其等之光學異構物、非鏡像異構物，及外消旋與非外消旋混合物。例示之鹽類可包括：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。含有碳碳雙鍵之化合物可以E、Z或E/Z混合物存在。
此文件中揭露之某些化合物可以一或多種異構物存在。熟習此項技藝者會瞭解一異構物可比其它者更具生物活性。本揭露中描述之結構一般係以代表存在之主要立體異構物之一幾何刑式描繪，且並不打算代表可能存在之所有可能的幾何及互變異構型式之此分子。於一特別立體異構源碳原子之組態係未知或係相似量之每一立體異構物之混合物的情況，此結構可以未指示絕對組態而描繪(即，不會使用實線或虛線、楔型鍵)。
此處所述之實施例僅打算作為例示，且熟習此項技藝者會瞭解或能使用僅係例行之實驗確定特別方法、材料及程序之各種等化物。所有此等等化物被認為係於本發明範圍內且由所附申請專利範圍所包含。
詳細說明
諸如具有化學式(I)者之甲吡啶醯胺可依據流程I以具有化學式(II)之一氯縮羰酯烷基化產生依據化學式(III)之一結構： 其中，R1係一級或二級之烷基基團；R2係含有5-12個原子之一雜環， 其包括選自由N、O、P，及S所組成之組群的1-3個雜原子及選自由C1-C6烷基、C1-C6醯基、=O、苯甲基、C1-C6烷基醚，或芳基醚所組成之組群的一或多個取代基；且R3係一級、二級，或三級之烷基基團；且M係選自由鋰、鈉，或鉀所組成之組群。除具有化學式(III)之化合物以外，此反應亦會形成一或多種另外副產物。
於某些實施例，反應係於一有機溶劑中進行。於某些實施例，有機溶劑係選自由酮、乙酸酯、芳香族烴、氯化有機物，或有機腈所組成之組群。於其它實施例，有機溶劑係選自由丙酮、乙酸乙酯，及甲苯所組成之組群。
於某些實施例，反應係於一相轉移催化劑及一無機鹵化物共催化劑存在中進行。可用以實施本發明之一些例示的相轉移催化劑包括，例如，冠醚類、TritonTM X-100、具有從約200至約1000道爾頓(Dalton)的分子量之聚(乙二醇)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、1-氮雜-15-冠-5、4,7,13,16,21-五氧雜-1,10-二氮雜二環-[8.8.5]三十三烷(Kryptofix® 221)、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、四甲基氯化銨，及四正辛基溴化銨。
於某些實施例，相轉移催化劑係一冠醚，且於其它實施例，相轉移催化劑係環氧乙烷之一冠醚寡聚物。可用以實施本發明某些方面之例示冠醚包括，例如，12-冠-4(化學式VIII)、15-冠-5(化學式IX)，及18-冠-6(化學式X)。另外之相轉移催化劑包括其苯并及二苯并冠醚，諸如，苯并-12-冠-4(化學式XI)、苯并-15-冠-5(化學式XII)，及二苯并-18-冠-6(化學式XIII)。
於某些實施例，相轉移催化劑係以少到1莫耳%，大到2莫耳%、3莫耳%、5莫耳%、7莫耳%、10莫耳%、15莫耳%，或於前述數值之任二者間界定之任何範圍內，諸如，1莫耳%至15莫耳%，之量提供。
可用以實施本發明某些方法之例示鹵化物共催化劑包括無機碘化物類，諸如，碘化鈉及碘化鉀。於某些實施例，無機碘化物共催化劑係以少到1莫耳%、2莫耳%、3莫耳%，大到5莫耳%、8莫耳%、10莫耳%、15莫耳%，或於前述數值之任二者間界定之任何範圍內，諸如，1莫耳%至15莫耳%，之量提供。
於某些實施例，反應係於一鹼性環境中進行。可用以實施本發明各方面之鹼包括金屬碳酸鹽類，諸如，碳酸鈉(Na2CO3)及碳酸鉀(K2CO3)。於一實施例，以1.0莫耳當量之具有化學式(I)之甲吡啶醯胺為基準，金屬碳酸鹽係以少到0.9當量、1當量、1.25當量，大到1.5當量、2當量、2.5當量，或於前述數值之任二者間界定之任何範圍內，諸如，0.9當量至2.5當量，之量提供。於一更特別實施例，一化學計量之碳酸鉀或碳酸鈉被提供。
於本發明之某些實施例，以1.0莫耳當量之具有化學式(I)之甲吡啶醯胺為基準，具有化學式(II)之經取代的氯縮羰酯係以少到0.9當量、1.0當量，大到1.1當量、1.2當量、1.3當量、1.4當量，或1.5當量，或於前述數值之任二者間界定之任何範圍內，諸如，0.9當量至1.5當量，之量提供。於其它實施例，一化學計量之經取代的氯縮羰酯被提供。
於某些實施例，反應係於低到30℃、40℃、50℃，高到100℃、110℃，或於前述數值之任二者間之任何範圍內，諸如，30℃至110℃，之溫度進行。
於某些實施例，以反應混合物之總質量為基準，反應中具有化學式(I)之甲吡啶醯胺的重量%係少到1重量%、5重量%、8重量%、10重量%，大到15重量%、20重量%、25重量%，或於前述數值之任二者間界定之任何範圍內，諸如，1重量%至25重量%。
於某些實施例，依據流程II，具有化學式(I)之甲吡啶醯胺係UK-2A，具有化學式(II)之經取代的氯縮羰酯係具有化學式(V)之異丁酸氯甲酯，金屬碳酸鹽係碳酸鈉(Na2CO3)，且具有化學式(III)之化合物係(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙醯基)氧]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯](化學式VI)。
如流程II所示，反應會產生另外副產物，諸如，具有化學式(VII)之化合物。於一例示實施例，當使用一冠醚催化劑，反應對於具有化學式(VI)之化合物係具有相對較高的選擇性。於一例示實施例，具有化學式(VI)之化合物的產率係少到約80±2%，或大到約98±2%，或以前述數值界定之範圍內之任何數值。
範例
如表1中所示，於自諸如甲吡啶醯胺之起始材料製造諸如具有化學式(VI)者之化合物中使用一冠醚相轉移催化劑對於反應速 率及具有化學式(VI)之化合物的產率具有一有利衝擊。於此反應中無冠醚催化劑(表1，項目1)提供一適合產率之具有化學式(VI)之化合物(88%)，且反應達到94%之具有化學式(IV)之化合物的轉化率需要48小時。於反應中存在15-冠-5(化學式IX)作為一相轉移催化劑於24小時內提供具有化學式(IV)之化合物>99%之轉化率，及具有化學式(VI)之化合物95%產率與具有化學式(VII)之副產物5%產率(表1，項目2)。15-冠-5(化學式IX)之加料量降低使具有化學式(VI)之化合物的產率從95%降至93%，且使具有化學式(VII)之副產物的產率從5%增至6%(表1，項目3對項目2)。15-冠-5(化學式IX)之加料量增加改良具有化學式(IV)之化合物的轉化率(於10小時內>99%)，且造成具有化學式(VI)之化合物的產率從95%增至97%，及具有化學式(VII)之副產物的產率從5%減至3%(表1，項目4對項目2)。具有化學式VI之化合物的高產率(>96%)亦可以不同加料量之碘化鈉共催化劑達成(表1，項目5-7)。與15-冠-5相比，利用具有碘化鈉之苯并-15-冠-5(化學式XII)(表1，項目8)或具有碘化鉀之18-冠-6(化學式X)(表1，項目9)之相轉移催化劑系統亦提供比缺乏相轉移催化劑之具有化學式(VI)之化合物的產率(比照表1，項目1)更佳之具有化學式(VI)之化合物的產率。另外，丙酮(表1，項目10)及甲苯(表1m項目11)溶劑可用以替代乙酸乙酯，同時維持高產率之具有化學式(VI)之化合物，只要反應係於至少一冠醚催化劑存在中進行。於其它實驗，相對於在一冠醚催化劑存在中進行之相似反應，於缺乏相轉移催化劑，具有丙酮或甲苯溶劑之反應於化學式(IV)轉化成產物之轉化率及化學式(VI)之產率展現>5%之降低。
範例1：於乙酸乙酯溶劑中，於異丁酸氯甲酯(化學式V)、15-冠-5(化學式IX)、碘化鈉(NaI)，及碳酸鈉(Na2CO3)存在中，使UK-2A(化學式IV)轉化成化學式(VI)(相對應於表1之項目4)。
裝設一氮氣填充、塔頂攪拌器馬達、下壓45°俯仰4-葉片葉輪、“h”型折流板、West冷凝器，及熱套管之一1公升之加套式玻璃反應器依序充裝固體UK-2A(56.10克，0.109莫耳，1.0當量)、無水Na2CO3(23.09克，0.218莫耳，2.0當量)、固體NaI(0.979克，0.0065莫耳，6莫耳%)、壬基苯基酮(1.5022克，用於HPLC分析之非反應性內標準物)、15-冠-5(2.444克，0.0109莫耳，10莫耳%)、純淨異丁酸氯甲酯(16.47克，0.120莫耳，1.1當量)，及乙酸乙酯(361克)。此1公升反應器被置於一氮氣氛圍下，開始攪拌，且反應混合物加熱至65℃。反應混合物之樣品(約1毫升)於5小時及10小時移出。每一樣品添加至新的乙酸乙酯(5 毫升)，針筒過濾，及以於N,N-二甲基甲醯胺中之0.1%甲酸以約6：1(v/v)稀釋。形成樣品藉由HPLC(UV檢測，270nm)分析，且未反應之UK-2A(化學式IV)、化學式(VI)，及具有化學式(VII)之副產物的莫耳濃度以已知量之內標準物(壬基苯基酮)為基準判定。化學式(IV)之轉化率及化學式(VI)與化學式(VII)之產率係以此資訊為基準計算(見，例如，表1之項目4)。
範例2：於乙酸乙酯溶劑中，於異丁酸氯甲酯(化學式V)、苯并-15-冠-5(化學式XII)、碘化鈉(NaI)，及碳酸鈉(Na2CO3)存在中，使UK-2A(化學式IV)轉化成化學式(VI)(相對應於表1之項目8)。
裝設一氮氣填充、塔頂攪拌器馬達、下壓45°俯仰4-葉片葉輪、“h”型折流板、West冷凝器，及熱套管之一1公升之加套式玻璃反應器依序充裝固體UK-2A(56.09克，0.109莫耳，1.0當量)、無水Na2CO3(23.09克，0.218莫耳，2.0當量)、固體NaI(0.973克，0.0065莫耳，6莫耳%)、壬基苯基酮(1.5269克，用於HPLC分析之非反應性內標準物)、苯并-15-冠-5(1.454克，0.0054莫耳，5莫耳%)、純淨異丁酸氯甲酯(16.48克，0.120莫耳，1.1當量)，及乙酸乙酯(317克)。此1公升反應器被置於一氮氣氛圍下，開始攪拌，且反應混合物加熱至55℃。反應混合物之樣品(約1毫升)於5小時、10小時，及24小時移出。每一樣品添加至新的乙酸乙酯(5毫升)，針筒過濾，及以於N,N-二甲基甲醯胺中之0.1%甲酸以約6：1(v/v)稀釋。形成樣品藉由HPLC(UV檢測，270nm)分析，且未反應之UK-2A(化學式IV)、化學式(VI)，及具有化學式(VII)之副產物的莫耳濃度以已知量之內標準物(壬基苯基酮)為基準判定。化學式(IV)之轉化率及化學式(VI)與化學式(VII)之產率係以此資訊為基準計算(見，例如，表1之項目8)。
範例3：於乙酸乙酯溶劑中，於異丁酸氯甲酯(化學式V)、18-冠-6(化學式X)、碘化鉀(KI)，及碳酸鈉(Na2CO3)存在中，使UK-2A(化學式IV)轉化成化學式(VI)(相對應於表1之項目9)。
裝設一氮氣填充、塔頂攪拌器馬達、下壓45°俯仰4-葉 片葉輪、“h”型折流板、West冷凝器，及熱套管之一1公升之加套式玻璃反應器依序充裝固體UK-2A(56.05克，0.109莫耳，1.0當量)、Na2CO3(23.12克，0.218莫耳，2.0當量)、固體KI(1.096克，0.0065莫耳，6莫耳%)、壬基苯基酮(1.5270克，用於HPLC分析之非反應性內標準物)、18-冠-6(1.454克，0.0066莫耳，6莫耳%)，純淨異丁酸氯甲酯(16.54克，0.121莫耳，1.1當量)，及乙酸乙酯(317克)。此1公升反應器被置於一氮氣氛圍下，開始攪拌，且反應混合物加熱至55℃。反應混合物之樣品(約1毫升)於5小時、10小時，及24小時移出。每一樣品添加至新的乙酸乙酯(5毫升)，針筒過濾，及以於N,N-二甲基甲醯胺中之0.1%甲酸以約6：1(v/v)稀釋。形成樣品藉由HPLC(UV檢測，270nm)分析，且未反應之UK-2A(化學式IV)、化學式(VI)，及具有化學式(VII)之副產物的莫耳濃度以已知量之內標準物(壬基苯基酮)為基準判定。化學式(IV)之轉化率及化學式(VI)與化學式(VII)之產率係以此資訊為基準計算(見，例如，表1之項目9)。
範例4：於丙酮溶劑中，於異丁酸氯甲酯(化學式V)、15-冠-5(化學式X)、碘化鈉(NaI)，及碳酸鈉(Na2CO3)存在中，使UK-2A(化學式IV)轉化成化學式(VI)(相對應於表1之項目10)。
裝設一氮氣填充、塔頂攪拌器馬達、下壓45°俯仰4-葉片葉輪、“h”型折流板、West冷凝器，及熱套管之一1公升之加套式玻璃反應器依序充裝固體UK-2A(56.02克，0.109莫耳，1.0當量)、無水Na2CO3(23.09克，0.218莫耳，2.0當量)、固體NaI(0.971克，0.0065莫耳，6莫耳%)、壬基苯基酮(1.5469克，用於HPLC分析之非反應性內標準物)、15-冠-5(1.467克，0.0065莫耳，6莫耳%)、純淨異丁酸氯甲酯(16.50克，0.120莫耳，1.1當量)，及丙酮(317克)。此1公升反應器被置於一氮氣氛圍下，開始攪拌，且反應混合物被加熱迴流(約54℃)。反應混合物之樣品(約1毫升)於5小時、10小時，及24小時移出。每一樣品添加至新的乙酸乙酯(5毫升)，針筒過濾，及以於N,N-二甲基甲醯胺中之0.1%甲酸以約6：1(v/v)稀釋。形成樣品藉由HPLC(UV檢測，270nm)分 析，且未反應之UK-2A(化學式IV)、化學式(VI)，及具有化學式(VII)之副產物的莫耳濃度以已知量之內標準物(壬基苯基酮)為基準判定。化學式(IV)之轉化率及化學式(VI)與化學式(VII)之產率係以此資訊為基準計算(見，例如，表1之項目10)。
範例5：於甲苯溶劑中，於異丁酸氯甲酯(化學式V)、15-冠-5(化學式X)、碘化鈉(NaI)，及碳酸鈉(Na2CO3)存在中，使UK-2A(化學式IV)轉化成化學式(VI)(相對應於表1之項目11)。
裝設一氮氣填充、塔頂攪拌器馬達、下壓45°俯仰4-葉片葉輪、“h”型折流板、West冷凝器，及熱套管之一1公升之加套式玻璃反應器依序充裝固體UK-2A(56.16克，0.109莫耳，1.0當量)、無水Na2CO3(23.12克，0.218莫耳，2.0當量)、固體NaI(0.961克，0.0064莫耳，6莫耳%)、壬基苯基酮(1.5049克，用於HPLC分析之非反應性內標準物)、15-冠-5(1.481克，0.0066莫耳，6莫耳%)、純淨異丁酸氯甲酯(16.53克，0.121莫耳，1.1當量)，及甲苯(326克)。此1公升反應器被置於一氮氣氛圍下，開始攪拌，且反應混合物加熱至55℃。反應混合物之樣品(約1毫升)於5小時、10小時、24小時，及30小時移出。每一樣品添加至新的乙酸乙酯(5毫升)，針筒過濾，及以於N,N-二甲基甲醯胺中之0.1%甲酸以約6：1(v/v)稀釋。形成樣品藉由HPLC(UV檢測，270nm)分析，且未反應之UK-2A(化學式IV)、化學式(VI)，及具有化學式(VII)之副產物的莫耳濃度以已知量之內標準物(壬基苯基酮)為基準判定。化學式(IV)之轉化率及化學式(VI)與化學式(VII)之產率係以此資訊為基準計算(見，例如，表1之項目11)。

Claims (19)

  1. 一種方法，其包含步驟：使具有化學式(I)之甲吡啶醯胺： 與具有化學式(II)之一經取代的氯縮羰酯反應： 產生具有化學式(III)之一化合物： 其中：R1係一級或二級之烷基基團：R2係具有5-12個原子之一雜環，其包括選自由N、O、P、及S所組成之組群的1-3個雜原子，及選自由C1-C6烷基、C1-C6醯基、=O、苯甲基、C1-C6烷基醚、或芳基醚所組成之組群的一或多個取代基；R3係一級、二級，或三級之烷基基團；且其中，該反應步驟係於一相轉移催化劑及一無機鹵化物共催化劑存在中進行。
  2. 如請求項第1項之方法，其中該相轉移催化劑係一冠醚。
  3. 如請求項第2項之方法，其中該冠醚係選自由12-冠-4、15- 冠-5、18-冠-6，及其等之苯并-與二苯并-冠醚所組成之組群的至少一醚。
  4. 如請求項第2項之方法，其中該冠醚係選自由12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6所組成之組群的至少一醚。
  5. 如請求項第1項之方法，其中該無機鹵化物共催化劑係一無機碘化物。
  6. 如請求項第5項之方法，其中該無機碘化物係選自由碘化鈉及碘化鉀所組成之組群的至少一碘化物鹽。
  7. 如請求項第1項之方法，其中該反應係於一有機溶劑中進行。
  8. 如請求項第7項之方法，其中該有機溶劑係選自由酮、乙酸酯、芳香族烴、氯化有機物、及有機腈所組成之組群的至少一有機溶劑。
  9. 如請求項第8項之方法，其中該有機溶劑係選自由丙酮、乙酸乙酯、及甲苯所組成之組群的至少一溶劑。
  10. 如請求項第1項之方法，其中該反應係於一鹼性環境中進行。
  11. 如請求項第10項之方法，其中該鹼性環境係藉由一金屬碳酸鹽提供。
  12. 如請求項第11項之方法，其中該金屬碳酸鹽係選自由碳酸鈉及碳酸鉀所組成之組群的至少一碳酸鹽。
  13. 如請求項第1項之方法，其中具有化學式(I)之該甲吡啶醯胺係(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬(dioxonan)-7-基2-甲基丙酸酯]，具有化學式(II)之該經取代的氯縮羰酯係異丁酸氯甲酯，且具有化學式(III)之該化合物係(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙醯基)氧]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基 -1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]。
  14. 一種方法，其包含：於一冠醚及一無機碘化物存在中，使(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]-胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]與異丁酸氯甲酯反應，產生(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙醯基)氧]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]及一或多種副產物。
  15. 如請求項第14項之方法，其中該一或多種副產物包含具有化學式VII之一化合物：
  16. 如請求項第14項之方法，其中(3S,6S,7R,8R)-8-苯甲基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙醯基)氧]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]胺基}-6-甲基-4,9-二氧基-1,5-二氧基壬-7-基2-甲基丙酸酯]之產率係約80%(±2%)或更大。
  17. 如請求項第14項之方法，其中該冠醚係選自由12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6，及其等之苯并-與二苯并-冠醚所組成之組群的至少一醚。
  18. 如請求項第14項之方法，其中該無機碘化物係選自由碘化鈉及碘化鉀所組成之組群的至少一碘化物。
  19. 如請求項第14項之方法，其中該反應係於選自由丙酮、乙酸乙酯，及甲苯所組成之組群的至少一有機溶劑中進行。
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