CN111662209A - 三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用，其中所述三氟甲氧基化试剂如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，R1及R2如说明书所定义；本发明实施例提供了具有亚胺结构的三氟甲氧基化试剂，可以与卤代物进行脱卤三氟甲氧基化反应，生成具有三氟甲氧基官能团的化合物。进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，可以与氯代物进行反应，解决了现有的三氟甲氧基化试剂不适合与氯代物反应的问题。

Description

三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及三氟甲氧基化试剂、其制备方 法及其应用。
背景技术
氟化物所具有的特殊性质使其引起了科学家们的广泛关注，如何构建含氟 化合物成为了合成和药物化学研究的主题，近年来发展了许多温和简便的构建 小分子含氟化合物的方法。将氟元素或含氟官能团(如OCF3等)引入分子骨 架已成为改进材料和研发新药的重要策略。
现有的一些三氟甲氧基化试剂，在对卤代物进行脱卤并三氟甲氧基化时， 一般适用于碘、溴的脱除；而对于氯代物，现有的三氟甲氧基化试剂很难将氯 脱除并进行三氟甲氧基化。
有鉴于此，开发更多的三氟甲氧基化试剂，用于构建具有三氟甲氧基官能 团的化合物是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用。
具体技术方案如下：
本发明第一方面提供了如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，
Figure BDA0001985846160000011
其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表
Figure BDA0001985846160000012
或者R1与R2结合形成基团
Figure BDA0001985846160000013
L代表键、C1-4亚烷基或C2-4亚烯基；
R3代表6-14元芳基或5-14元杂芳基；所述6-14元芳基或5-14元杂芳基未被 取代，或任选地被1-6个R4取代；
R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、 三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯 基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R3代表未被取代，或任选地被1-6个 R4取代的
Figure BDA0001985846160000021
本发明第一方面的一些实施方式中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure BDA0001985846160000022
R4代表C1-4烷基、 硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。
本发明第一方面的一些实施方式中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化 合物：
Figure BDA0001985846160000023
Figure BDA0001985846160000031
本发明第二方面提供了前述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述 方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ) 所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；
Figure BDA0001985846160000032
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前文所定义。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇 及乙腈中的一种或至少两种的组合。
在三氟甲氧基化试剂的合成过程中，酸主要是用于提供酸性环境，以利于 式(Ⅱ)所示化合物的酰胺键水解。在本发明第二方面的一些实施方式中，酸 选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或至少两种的组合。
在本发明第二方面的一些实施方式中，式(Ⅲ)所示的化合物相对于式(Ⅱ) 所示的化合物是摩尔过量的；举例而言，式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅱ)所 示的化合物的摩尔比可以为(1.2-1.8)：1。
在本发明第二方面的一些实施方式中，反应温度为60～100℃，优选为70～ 90℃；反应时间为8～40小时，优选为12～24小时。
在本发明第二方面的一些实施方式中，反应结束后，可以采用第二有机溶 剂进行萃取，并收集第二有机溶剂相，将第二有机溶剂相中的水分及第二有机 溶剂去除后，进行柱层析分离，即可得到高纯度的三氟甲氧基化试剂。
具体实施过程中，第二有机溶剂可以选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙 酸乙酯等。
本发明第三方面提供了一种三氟甲氧基化合物的合成方法，所述方法包括：
在极性溶剂中，在碱的存在下，使式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂与卤 代物进行反应，以使三氟甲氧基化试剂中的三氟甲氧基取代所述卤代物中的卤 素，从而得到三氟甲氧基化合物；其中，卤代物中的卤素连接于卤代物中的亚 甲基或次甲基。
本发明提供的三氟甲氧基化试剂具有亚胺结构，与现有技术中酯类结构的 三氟甲氧基化试剂，例如三氟甲基三氟甲磺酸酯等相比，结构差异较大。本申 请的发明人在采用这种亚胺结构的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应过程 中，意外地发现，本发明提供的具有亚胺结构三氟甲氧基化试剂，其与卤代物 进行脱卤三氟甲氧基化反应时，不需要亲核试剂对三氟甲氧基化试剂进行活化， 而是用碱活化即可，避免了亲核试剂与底物发生不期望的亲核取代反应。而现 有技术中的脂类结构的三氟甲氧基化试剂与代物进行脱卤三氟甲氧基化反应 时，一般都需要亲核试剂进行活化。
进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，其中的三氟甲氧基与碘、氯、 溴、氟等卤素均可反应，且对于卤代物中苄位、酯的α位、炔丙位和烯丙位等 特殊位点的卤素也可反应。
在本发明第三方面的一些实施方式中，所述极性溶剂选自DMA、DMF、 MeCN、HMPA及DMSO中的一种或至少两种的组合；优选为DMA或HMPA。 发明人发现，采用大极性的溶剂进行反应时，所得到的三氟甲氧基化合物的产 率更高。例如，在一些具体实施方式中，采用HMPA进行反应时，三氟甲氧基 化合物的产率可达80％。在另一些具体实施方式中，采用DMA进行反应时，三 氟甲氧基化合物的产率可达到惊人的92％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，反应温度为20～100℃，优选为30～ 90℃，更优选为50～70℃。本申请的发明人发现，随着反应温度的升高，产物 的产率是逐渐增加的；在一些实施方式中，当反应温度达到70℃时，产物的产 率可达92％。但是当温度高于70℃后，随着温度的升高，产物的产率反而有下 降的趋势，例如当温度达到90℃时，与70℃时相比(其它反应条件相同)，产 物的产率已降至44％。
在本发明第三方面的一些实施方式中，碱选自Cs2CO3、CsOCOCH3、 CsOCOCF3、CsOCOtBu、Et3N、CsF、K2CO3及Ag2CO3中的一种或至少两种的 组合；优选地，碱选自Cs2CO3、CsF或Et3N。更为具体地，在一些实施例中， 当采用Et3N作为碱时，产物的产率可以达到43％以上；在一些实施例中，当采 用CsF作为碱时，产物的产率可以达到56％以上；在一些实施例中，当采用 Cs2CO3作为碱时，产物的产率可以达到92％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，碱与卤代物的摩尔比为(0.4-0.9)： 1，优选为(0.6-0.8)：1。
在本发明第三方面的一些实施方式中，作为底物的卤代物，其在反应溶剂 中的浓度可以为0.06-0.3M；发明人发现，在此浓度下，所得产物的产率可以达 到80％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，反应时间可以为4-24小时，优选为 6-18小时。
在本发明第三方面的一些实施方式中，所述卤代物选自以下结构的化合物：
Figure BDA0001985846160000061
Figure BDA0001985846160000071
定义与缩写
本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中，术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和一价 烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；术语 “C1-4亚烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基，例如亚甲 基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)等。
本文中，术语“C2-4亚烯基”是指含有2-4个碳原子，且具有一个或多个碳 碳双键的直链或支链的二价烃基，包括但不限于亚乙烯基、亚2-丙烯基和亚 3-已烯基等。
本文中，术语“芳基”及“杂芳基”，包括单环系统和稠环系统(双环系统或 者多环系统)，单环是指仅以一个环的形式存在，稠环是指两个及两个以上环 以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个 以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。 所述的桥环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所 形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环 原子所形成的稠环结构。本发明以原子个数所限定的芳基、杂芳基，在不特别 指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本文中，术语“芳基”，是指芳香性的环状基团，包括指单环系统、双环系 统或多环系统，可以为6-14元芳基，包括苯基、萘基、菲基、芴基
Figure BDA0001985846160000081
等。
本文所用的术语“杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原 子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被 氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和 稠杂芳基，单杂芳基的代表性实例包括但不仅限于：呋喃基、咪唑基、异恶唑 基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并吡啶基等。
本文中，术语“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被 一个或多个选自给定的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。
本文中，术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个 或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。
缩写
本文中所涉及的缩写如下所示，对于文中涉及但未列出的缩写，其具有本 领域的通常含义。
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
HMPA 六甲基磷酰三胺
Me 甲基
MeCN 乙腈
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
Ph 苯基
Phth 邻苯二甲酰基
Bn 苄基
tBu 叔丁基
本发明实施例提供了具有亚胺结构的三氟甲氧基化试剂，可以与卤代物进 行脱卤三氟甲氧基化反应，生成具有三氟甲氧基官能团的化合物。
进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，可以与氯代物进行反应，解 决了现有的三氟甲氧基化试剂不适合与氯代物反应的问题。
另外，本发明提供的三氟甲氧基化合物的合成方法，其可以采用碱进行活 化，无需亲核试剂进行活化。
当然，实施本发明的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所 有优点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描 述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中 的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其 他实施例，都属于本发明保护的范围。
三氟甲氧基化试剂的制备实施例
实施例1化合物Ⅰ-1的合成
Figure BDA0001985846160000091
空气条件下，圆底烧瓶中，加入PhthNOCF3(1.00g，4.33mmol)、水 (4.0mL)、12MHCl(0.375mL)和苯甲醛(6.50mmol)。80℃条件下过夜 反应。反应结束后，用二氯甲烷萃取两次，然后将有机相用无水MgSO4干燥， 旋干后硅胶柱层析分离。以n-hexane(正已烷)为展开剂薄层层析硅胶板分离， 产率11％。Rf＝0.5(n-hexane)；NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.25(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.53–7.41(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,132.0,129.6,129.2,128.3,125.0(q,J＝235.3Hz).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-63.5(s,3F).
实施例2化合物Ⅰ-2的合成
Figure BDA0001985846160000101
用
Figure BDA0001985846160000102
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝200:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产 率59％。Rf＝0.7(n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.63–7.57 (m,2H),7.48–7.42(m,2H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.7, 128.1,126.7,126.1,122.5(q,J＝258.9Hz),100.1,35.2,31.2.19F NMR(400MHz, CDCl3)δ-63.7(s,3F).MassSpectrometry:Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z): Calcd for C12H14F3NO[M],245.1027.Found,260.1021.
实施例3化合物Ⅰ-3的合成
Figure BDA0001985846160000103
用
Figure BDA0001985846160000104
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率55％。Rf＝0.6 (n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.92(s,2H), 2.41(s,6H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.2,141.0,138.8, 129.9,124.7(q,J＝229.6Hz),124.0,31.2,21.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -63.6(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C11H12F3NO[M], 231.0871.Found,231.0865.
实施例4化合物Ⅰ-4的合成
Figure BDA0001985846160000111
用
Figure BDA0001985846160000112
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条 件与实施例1相同。以n-hexane/CH2Cl2 10:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产 率30％。Rf＝0.8(n-hexane/CH2Cl2 1:1(v/v))；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz, 2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7, 155.4,130.0,122.5(q,J＝258.4Hz),122.0,114.6,55.5.19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-63.2(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NO2 [M],219.0507.Found,219.0505.
实施例5化合物Ⅰ-5的合成
Figure BDA0001985846160000113
用
Figure BDA0001985846160000121
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应 条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率10％。Rf＝0.2(n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.56(d,J＝ 8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),2.51(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 155.3,144.3,128.5,125.9,122.5(q,J＝259.1Hz),29.9,15.1.19F NMR(400MHz, CDCl3)δ-63.5(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NOS [M],235.0279.Found,235.0271.
实施例6化合物Ⅰ-6的合成
Figure BDA0001985846160000122
用
Figure BDA0001985846160000123
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应 条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率51％。Rf＝0.2(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.75(m,2H), 7.68(m,2H),7.62(m,2H),7.48(m,2H),7.40(m,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ155.5,144.8,140.0,129.1,128.8,128.4,128.3,127.8,127.3,122.5(q,J＝ 259.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).Mass Spectrometry: HRMS-EI(m/z):Calcd for C14H10F3NO[M],265.0714.Found,265.0707.
实施例7化合物Ⅰ-7的合成
Figure BDA0001985846160000124
用
Figure BDA0001985846160000131
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应 条件与实施例1相同。
实施例8化合物Ⅰ-8的合成
Figure BDA0001985846160000132
用
Figure BDA0001985846160000133
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率22％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.60(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9(d,J＝ 253.2Hz),154.4,130.2(d,J＝8.8Hz),125.7,122.3(q,J＝259.3Hz),116.3(d,J＝ 22.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F),-107.0(s,1F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F4NO[M],207.0307. Found,207.0299.
实施例9化合物Ⅰ-9的合成
Figure BDA0001985846160000134
用
Figure BDA0001985846160000135
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率31％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.60(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.6,138.2, 129.5,129.5,128.1,122.5(q,J＝259.6Hz).19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-64.0(s, 3F).Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5ClF3NO[M],223.0012.Found, 223.0004.
实施例10化合物Ⅰ-10的合成
Figure BDA0001985846160000141
用
Figure BDA0001985846160000142
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率22％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.62–7.49 (m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.7,132.5,129.6,128.5,126.6,122.4(q, J＝259.5Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.7(s,3F).Mass Spectrometry: Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5BrF3NO[M],266.9507. Found,266.9502.
实施例11化合物Ⅰ-11的合成
Figure BDA0001985846160000143
用
Figure BDA0001985846160000144
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率30％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.79(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,138.4, 129.6,129.0,122.4(q,J＝259.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F). Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F3INO[M],314.9368.Found, 314.9356.
实施例12化合物Ⅰ-12的合成
Figure BDA0001985846160000151
用
Figure BDA0001985846160000152
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝1:50(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率 78％。Rf＝0.7(n-hexane/EtOAc＝1:50(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.80(m,2H), 7.74(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,133.6,132.7,128.6,122.2(q,J ＝260.5Hz),117.9,115.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s,3F). Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd forC9H5F3N2O[M],214.0354.Found, 214.0346.
实施例13化合物Ⅰ-13的合成
Figure BDA0001985846160000153
用
Figure BDA0001985846160000161
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率50％。Rf＝0.5 (n-hexane)
Rf＝0.5(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40 (s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.3–146.5(m),145.1(d,J＝2.2Hz), 144.7–143.9(m),142.5–141.2(m),140.2–138.6(m),137.4–136.2(m),122.0 (q,J＝261.2Hz),105.2.
实施例14化合物Ⅰ-14的合成
Figure BDA0001985846160000162
用
Figure BDA0001985846160000163
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条 件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率32％。Rf＝0.5 (n-hexane)
Rf＝0.5(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30 (s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.73–7.68(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 154.2,133.5(q,J＝32.8Hz),132.8,128.4,126.0(q,J＝3.8Hz),123.5(q,J＝ 272.5Hz),122.3(q,J＝260.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F), -63.9(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H5F6NO[M], 257.0275.Found,257.0265.
实施例15化合物Ⅰ-15的合成
Figure BDA0001985846160000171
用
Figure BDA0001985846160000172
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条 件与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离， 产率49％。Rf＝0.5(n-hexane/EtOAc＝5:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.31(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.6,149.8, 135.4,129.1,124.3,122.4(q,J＝260.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s, 3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F3N2O3[M],234.0252. Found,234.0245.
实施例16化合物Ⅰ-16的合成
Figure BDA0001985846160000173
用
Figure BDA0001985846160000174
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。
以n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v为展开剂硅胶柱层析分离，产率45％。Rf＝0.2
Rf＝0.2[n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v)].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s, 1H),8.27–8.13(m,1H),8.02–7.89(m,1H),7.81–7.59(m,2H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ153.1,134.3,132.3,129.9,127.6,125.4,125.0,122.4(q,J＝260.4 Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-64.1(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI (m/z):Calcd for C8H5F3N2O3[M],234.0252.Found,234.0248.
实施例17化合物Ⅰ-17的合成
Figure BDA0001985846160000181
用
Figure BDA0001985846160000182
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条 件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率21％。Rf＝0.5 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.83–7.68 (m,2H),7.40–7.22(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.1,151.6,129.8, 128.0,122.3(q,J＝259.5Hz),121.2,120.3(q,J＝258.6Hz).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-58.0(s,3F),-63.8(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H5F6NO2[M],273.0224.Found,273.0223.
实施例18化合物Ⅰ-18的合成
Figure BDA0001985846160000183
用
Figure BDA0001985846160000184
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝50:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产 率36％。Rf＝0.3(n-hexane/EtOAc＝50:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.10(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 166.3,154.8,133.6,133.1,130.3,128.2,122.4(q,J＝259.7Hz),52.6.19F NMR (376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C10H8F3NO3[M],247.0456.Found,247.0448.
实施例19化合物Ⅰ-19的合成
Figure BDA0001985846160000191
用
Figure BDA0001985846160000192
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率57％。Rf＝0.4 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.44(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.1Hz, 1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.0,133.8,132.7,130.6,130.0,129.0,128.0,126.7, 125.4,125.1,124.5,122.6(q,J＝259.1Hz).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s, 3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd forC10H8F3NO3[M],247.0456. Found,247.0448.
实施例20化合物Ⅰ-20的合成
Figure BDA0001985846160000193
用
Figure BDA0001985846160000194
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率33％。Rf＝0.4 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.98(s,1H), 7.95–7.83(m,4H),7.64–7.51(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8, 134.9,132.9,130.8,129.0,128.6,128.0,128.0,127.0,127.0,122.8,122.4(q,J＝ 259.1Hz).19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F).Mass Spectrometry: HRMS-EI(m/z):Calcd for C12H8F3NO[M],239.0558.Found,239.0553.
实施例21化合物Ⅰ-21的合成
Figure BDA0001985846160000201
用
Figure BDA0001985846160000202
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条 件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率29％。Rf＝0.2 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.90(s,1H), 7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.46– 7.34(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,145.6,144.1,144.0,140.7, 128.1,127.9,127.7,127.2,125.4,124.3,123.8(q,J＝265.5Hz),120.8,120.3,36.9. 19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z): Calcd for C15H10F3NO[M],277.0714.Found,277.0708.
实施例22化合物Ⅰ-22的合成
Figure BDA0001985846160000203
用
Figure BDA0001985846160000204
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率15％。Rf＝0.2 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝9.9,1.4Hz, 1H),7.52–7.46(m,2H),7.44–7.37(m,3H),7.02(d,J＝16.1Hz,1H),6.86(dd,J ＝16.0,9.9Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.2,144.2,135.0,130.2, 129.1,127.6,122.4(q,J＝258.9Hz),119.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.7(s, 3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcdfor C10H8F3NO[M],215.0558. Found,215.0554.
实施例23化合物Ⅰ-23的合成
Figure BDA0001985846160000211
用
Figure BDA0001985846160000212
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件 与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率23％。Rf＝0.3 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.94–7.78 (m,2H),7.64(s,1H),7.53–7.37(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.8, 140.9,138.5,132.5,130.9,127.0,125.0,124.7,122.7,122.2(q,J＝259.9Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.6(s,3F).
实施例24化合物Ⅰ-24的合成
Figure BDA0001985846160000213
用
Figure BDA0001985846160000214
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实 施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率31％。Rf＝0.3 (n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.66(m,2H),7.52 –7.36(m,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.4,134.2,130.9, 128.8,126.9,122.9(q,J＝258.0Hz),13.9.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.2(s, 3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NO[M],203.0558. Found,203.0550.
实施例25化合物Ⅰ-25的合成
Figure BDA0001985846160000221
用
Figure BDA0001985846160000222
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与 实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率16％。Rf＝0.4 (n-hexane)
Rf＝0.4(n-hexane).Rf＝0.4(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.48(m, 2H),7.48–7.34(m,2H),7.34–7.16(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 157.9,142.5,141.1,133.8,132.9,131.8,130.3,129.6,128.6,128.4,123.0,122.8(q, J＝259.8Hz),120.3,120.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C14H8F3NO[M],263.0558.Found, 263.0549.
卤代物的三氟甲氧基化实施例
实施例26化合物1的合成
Figure BDA0001985846160000231
在手套箱中，向密封管中加5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯(84.0mg，0.250mmol，1.00eq.)，DMA(2mL)，(E)-4-叔丁基苯甲醛O-三氟甲基肟化合物Ⅰ-2(306mg, 1.25mmol,5.00eq.),然后加入Cs2CO3(285mg,0.875mmol,3.50eq.)。加料结 束后，封好盖子，转至手套箱外，70℃下过夜反应。反应结束，加入NMO(0.25 mmol)50℃搅拌2小时(除去原料)。然后硅藻土过滤，旋干后以hexanes/EtOAc 30:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离。得到相应的产物5-三氟甲氧基-1-戊 醇4-氟苯甲酸酯(化合物1)67.4mg(产率92％)。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 30:1 (v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.99(m,2H), 7.16-7.04(m,2H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),1.88–1.71(m, 4H),1.58-1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.9(d,J＝253.7Hz), 165.73,132.2(d,J＝9.4Hz),126.7(d,J＝3.0Hz),121.8(q,J＝253.8Hz),115.6 (d,J＝22.0Hz),67.2(q,J＝3.1Hz),64.8,28.4,28.3,22.3.
实施例27化合物2的合成
Figure BDA0001985846160000232
用5-碘-1-戊基4-氟苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进 行反应，其它反应条件与实施例26相同，得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氟苯基醚 (化合物2)。以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率 88％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.92(m,2H),6.86–6.78(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.71(m,4H), 1.64–1.54(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.3(d,J＝237.9Hz),155.2 (d,J＝2.1Hz),121.8(q,J＝253.7Hz),115.9(d,J＝23.0Hz),115.5(d,J＝8.0Hz), 68.3,67.4(q,J＝3.1Hz),28.9,28.6 22.4.
实施例28化合物3的合成
Figure BDA0001985846160000241
用5-碘-1-戊基4-氰基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氰基 苯基醚(化合物3)。以hexanes/EtOAc 40:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分 离，产率93％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.55(m,2H),6.96– 6.90(m,2H),4.05(t,J＝5.8Hz,2H),2.00–1.84(m,2H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ162.2,134.1,121.6(q,J＝253.9Hz),119.3,115.2,103.9,67.5,66.9(q,J ＝3.2Hz),25.5,25.3.
实施例29化合物4的合成
Figure BDA0001985846160000242
用5-碘-1-戊基4-碘苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-碘苯 基醚(化合物4)。以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离， 产率90％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.52(m,2H),6.70– 6.63(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.71(m,4H), 1.63–1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.0,138.3,121.8(q,J＝ 254.0Hz),117.0,82.8,67.8,67.4(q,J＝3.1Hz),28.7,28.6,22.3.
实施例30化合物5的合成
Figure BDA0001985846160000251
用5-碘-1-戊基4-硝基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-硝基 苯基醚(化合物5)。以hexanes/EtOAc 40:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分 离，产率86％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.13(m,2H),6.97 –6.88(m,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),1.92–1.82(m, 2H),1.76(q,J＝7.3,6.3Hz,2H),1.65–1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ164.2,141.5,126.0,121.6(q,J＝253.7Hz),114.5,68.5,67.3(q,J＝3.0Hz), 28.6,28.5,22.2.
实施例31化合物6的合成
Figure BDA0001985846160000252
用5-碘-1-戊基4-叔丁基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸 酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4- 叔丁基苯基醚(化合物6)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅 胶板分离，产率94％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,2H),6.93– 6.77(m,2H),4.06–3.93(m,4H),1.91–1.72(m,4H),1.69–1.54(m,2H),1.34(s, 9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.8,143.5,126.4,121.8(q,J＝253.7Hz), 114.0,67.6,67.4(q,J＝2.7Hz),34.2,31.7,28.9,28.6,22.4.
实施例32化合物7的合成
Figure BDA0001985846160000261
用5-碘-1-戊醇4-醛基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊醇4-醛基 苯甲酸酯(化合物7)；以hexanes/EtOAc 50:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板 分离，产率91％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.17(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),4.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz, 2H),1.87–1.72(m,4H),1.62–1.51(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191. 8,165.7,139.2,135.35,130.2,129.6,121.8(q,J＝253.8Hz),67.2(q,J＝3.1Hz), 65.3,28.4,28.2,22.2.
实施例33化合物8的合成
Figure BDA0001985846160000262
用5-碘-1-戊醇4-乙烯基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲 酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊醇 4-乙烯苯甲酸酯(化合物8)；以hexanes/EtOAc 90:1(v/v)为展开剂薄层层析 硅胶板分离，产率95％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 40:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,2H), 7.46(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H), 5.38(d,J＝10.9Hz,1H),4.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),1.87– 1.70(m,4H),1.63–1.49(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,142.0, 136.1,129.9,129.5,126.2,121.8(q,J＝253.8Hz),116.6,67.3(q,J＝3.0Hz),64.6, 28.5,28.3,22.3.
实施例34化合物9的合成
Figure BDA0001985846160000271
用N-(4-碘丁基)邻苯二甲酰亚胺替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲 酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到N-(4-三氟甲氧基丁基) 邻苯二甲酰亚胺(化合物9)；以hexanes/EtOAc 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅 胶板分离，产率89％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.79(m,2H),7.75 –7.67(m,2H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.89–1.66(m, 4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,134.2,132.2,123.4,121.7(q,J＝254.1 Hz),66.8(q,J＝3.2Hz),37.3,26.2,24.9.
实施例35化合物10的合成
Figure BDA0001985846160000272
用(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-3-(4-(5-碘戊氧基)苯基)-丙酸叔丁酯替换实 施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26 相同；得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-3-(4-(5-三氟甲氧基戊氧基)苯基)-丙酸 叔丁酯(化合物10)；以hexanes/EtOAc10:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分 离，产率98％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 8:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.71(m,2H),7.70 –7.60(m,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),5.02(dd,J＝9.8, 6.8Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.76(m,2H),3.53–3.42(m,2H),1.79 –1.63(m,4H),1.58–1.46(m,2H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 167.9,167.7,157.7,134.1,131.7,129.9,129.1,123.4,121.7(q,J＝253.7Hz), 114.5,82.7,67.4,67.3(q,J＝3.2Hz),54.4,33.9,28.7,28.5,27.9,22.2.
实施例36化合物11的合成
Figure BDA0001985846160000281
用2-(5-碘戊氧基)萘替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进 行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到2-(5-三氟甲氧基戊氧基)萘 (化合物11)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产 率93％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.72(m,3H),7.54 –7.44(m,1H),7.43–7.34(m,1H),7.22–7.12(m,2H),4.16–4.06(m,4H),2.05 –1.91(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.9,134.7,129.6,129.1,127.8, 126.8,126.5,123.8,121.9(q,J＝254.9Hz),119.0,106.6,67.2(q,J＝3.1Hz),67.1, 25.8,25.5.
实施例37化合物12的合成
Figure BDA0001985846160000282
用5-碘戊醇噻吩-3-甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基戊醇噻吩-3-甲 酸酯(化合物12)；以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离， 产率91％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14–8.06(m,1H),7.56 –7.48(m,1H),7.36–7.28(m,1H),4.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz, 2H),1.87-1.71(m,4H),1.59-1.47(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.9, 133.9,132.7,128.0,126.1,121.8(q,J＝254.0Hz),67.3(d,J＝2.9Hz),64.4,28.5, 28.3,22.2.
实施例38化合物13的合成
Figure BDA0001985846160000291
N-(5-碘戊基)糖精替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行 反应，其它反应条件与实施例26相同；N-(5-三氟甲氧基戊基)糖精(化合 物13)；以hexanes/EtOAc6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率95％。 Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.02(m,2H),7.95 –7.79(m,3H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(t,J＝7.4Hz,2H),1.95–1.83(m, 2H),1.82–1.70(m,2H),1.59–1.46(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1, 137.7,134.9,134.4,127.4,125.2,121.7(q,J＝253.8Hz),121.0,67.2(q,J＝3.1 Hz),39.1,28.2,27.9,22.8.
实施例39化合物14的合成
Figure BDA0001985846160000292
7-(5-碘戊氧基)香豆素替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到7-(5-三氟甲氧基戊氧基) 香豆素(化合物14)；以hexanes/EtOAc 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分 离，产率92％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H), 6.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.79–6.73(m,1H),6.11(s,1H),4.04(t,J＝5.7Hz, 4H),2.38(s,1H),2.01–1.82(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9,161.4, 155.3,152.7,125.7,121.7(q,J＝254.1Hz),113.7,112.6,112.0,101.4,67.7,67.1 (q,J＝3.2Hz),25.6,25.3,18.8.
实施例40化合物15的合成
Figure BDA0001985846160000301
5-碘戊醇-4-苯基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯， 进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基戊醇-4-苯基苯 甲酸酯(化合物15)；以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分 离，产率90％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.98(m,2H),7.62 –7.49(m,4H),7.42–7.34(m,2H),7.34–7.26(m,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H), 3.91(t,J＝6.4Hz,2H),1.81–1.64(m,4H),1.55–1.43(m,2H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ166.6,145.8,140.1,130.2,129.2,129.1,128.3,127.4,127.2,121.8 (q,J＝253.7Hz),67.3(q,J＝2.9Hz),64.7,28.5,28.4,22.3.
实施例41化合物16的合成
Figure BDA0001985846160000302
5-碘-1-戊基4-氯苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进 行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氯苯基 醚(化合物16)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离， 产率98％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.10(m,2H),6.76– 6.69(m,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),1.78–1.61(m,4H), 1.56–1.41(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.7,129.4,121.8(d,J＝ 253.7Hz),115.8,67.9,67.4(q,J＝3.0Hz),28.8,28.6,22.3.
实施例42化合物17的合成
Figure BDA0001985846160000311
5-碘-1-戊基4-三氟甲氧基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲 酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基 4-三氟甲氧基苯基醚(化合物17)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层 层析硅胶板分离，产率86％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.10(m,2H),6.90 –6.83(m,2H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),1.94–1.86(m, 4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,142.9(q,J＝2.0Hz),122.6,121.9(q,J ＝253.9Hz),120.8(q,J＝255.8Hz),115.3,67.6,67.2(q,J＝3.2Hz),25.7,25.5.
实施例43化合物18的合成
Figure BDA0001985846160000312
4-氰基溴化苄替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应， 其它反应条件与实施例26相同；得到得到4-三氟甲氧基苯甲腈(化合物18)； 以hexanes/EtOAc60:1(v/v)hexanes/DCM 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板 分离，产率86％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 60:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.3Hz,2H), 7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.04(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.1,132.6, 128.1,121.5(q,J＝253.3Hz),118.4,112.8,67.8(q,J＝3.5Hz).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-61.32(s,3F).
实施例44化合物19的合成
Figure BDA0001985846160000321
用4-叔丁基溴苄替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应， 其它反应条件与实施例26相同；1-叔丁基-4-(三氟甲氧基)甲基苯(化合物19)； 产率78％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 60:1(v/v)).NMR Spectroscopy:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.96(s,2H), 1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.3,131.0,128.2,125.8,121.8(q,J ＝255.1Hz),69.2,34.8,31.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.4(s,3F).
实施例45化合物2的合成
Figure BDA0001985846160000322
用5-溴-1-戊基4-氟苯基醚替换实施例27中的5-碘-1-戊基4-氟苯基醚来制 备化合物2，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例27相同；化合物2的产 率93％。
实施例46化合物8的合成
Figure BDA0001985846160000323
用5-溴-1-戊醇4-乙烯基苯甲酸酯替换实施例33中的5-碘-1-戊醇4-乙烯基 苯甲酸酯制备化合物8，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例33相同；化 合物8的产率95％。
实施例47化合物1的合成
Figure BDA0001985846160000331
用5-溴-1-戊醇4-氟苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯 合成化合物1，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例26相同；化合物1 的产率93％。
实施例48化合物9的合成
Figure BDA0001985846160000332
用N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺替换实施例34中的N-(4-碘丁基)邻苯二甲 酰亚胺合成化合物9，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例34相同；化合 物9的产率97％。
实施例49-59
用下表中的底物替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应， 其它反应条件与实施例26相同；所得到的目标化合物如下表1所示：
表1
Figure BDA0001985846160000333
Figure BDA0001985846160000341
Figure BDA0001985846160000351
Figure BDA0001985846160000361
Figure BDA0001985846160000371
Figure BDA0001985846160000381
实施例60-77
用下表中的三氟甲氧基化试剂替换实施例26中的(E)-4-叔丁基苯甲醛O- 三氟甲基肟(化合物Ⅰ-2)进行反应，得到化合物1，其它反应条件与实施例26 相同；所得到的化合物1的产率如下表2所示：
表2
Figure BDA0001985846160000382
Figure BDA0001985846160000391
Figure BDA0001985846160000401
将实施例26中的反应温度分别调整为30℃、50℃、90℃后，完成实施例 78-80；所得到的化合物1的产率如表3所示。
表3
实施例 反应温度 产率(<sup>19</sup>F NMR)
实施例78 30℃ 8％
实施例79 50℃ 76％
实施例80 90℃ 44％
实施例26 70℃ 92％
由上表3可以看出，随着反应温度的升高，产物的产率是逐渐增加的；在 一些实施方式中，当反应温度达到70℃时，产物的产率可达92％。但是当温 度高于70℃后，随着温度的升高，产物的产率反而有下降的趋势，当温度达到 90℃时，与70℃时相比(其它反应条件相同)，产物的产率已降至44％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将 一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些 实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包 含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素 的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的 其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在 没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括 所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述，各个实施例之间相同相 似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。 尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较 简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。 凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在 本发明的保护范围内。

Claims (15)

1.如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，
Figure FDA0001985846150000011
其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表
Figure FDA0001985846150000012
或者R1与R2结合形成基团
Figure FDA0001985846150000013
L代表键、C1-4亚烷基或C2-4亚烯基；
R3代表6-14元芳基或5-14元杂芳基；所述6-14元芳基或5-14元杂芳基未被取代，或任选地被1-6个R4取代；
R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。
2.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯基。
3.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure FDA0001985846150000014
4.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure FDA0001985846150000015
R4代表C1-4烷基、硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的三氟甲氧基化试剂，其中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化合物：
Figure FDA0001985846150000021
6.权利要求1-5中任一项所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；
Figure FDA0001985846150000031
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前述权利要求1-5中任一项所定义。
7.根据权利要求6所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇及乙腈中的一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求6所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求6所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，反应温度为60～100℃，优选为70～90℃；反应时间为8～40小时，优选为12～24小时。
10.一种三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，所述方法包括：
在极性溶剂中，在碱的存在下，使式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应，以使三氟甲氧基化试剂中的三氟甲氧基取代所述卤代物中的卤素，从而得到三氟甲氧基化合物；其中，卤代物中的卤素连接于卤代物中的亚甲基或次甲基。
11.如权利要求10所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，所述极性溶剂选自DMA、DMF、MeCN、HMPA及DMSO中的一种或至少两种的组合；优选为DMA或HMPA。
12.如权利要求10所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，反应温度为20～100℃，优选为30～90℃，更优选为50～70℃。
13.如权利要求10所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，碱选自Cs2CO3、CsOCOCH3、CsOCOCF3、CsOCOtBu、Et3N、CsF、K2CO3及Ag2CO3中的一种或至少两种的组合；优选地，碱选自Cs2CO3、CsF或Et3N。
14.如权利要求10所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中碱与卤代物的摩尔比为(0.4-0.9)：1，优选为(0.6-0.8)：1。
15.如权利要求10-14中任一项所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中所述卤代物选自以下结构的化合物：
Figure FDA0001985846150000041
Figure FDA0001985846150000051
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