CN111662209B - 三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用，其中所述三氟甲氧基化试剂如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，R1及R2如说明书所定义；本发明实施例提供了具有亚胺结构的三氟甲氧基化试剂，可以与卤代物进行脱卤三氟甲氧基化反应，生成具有三氟甲氧基官能团的化合物。进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，可以与氯代物进行反应，解决了现有的三氟甲氧基化试剂不适合与氯代物反应的问题。

Description

三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用。
背景技术
氟化物所具有的特殊性质使其引起了科学家们的广泛关注，如何构建含氟化合物成为了合成和药物化学研究的主题，近年来发展了许多温和简便的构建小分子含氟化合物的方法。将氟元素或含氟官能团(如OCF3等)引入分子骨架已成为改进材料和研发新药的重要策略。
现有的一些三氟甲氧基化试剂，在对卤代物进行脱卤并三氟甲氧基化时，一般适用于碘、溴的脱除；而对于氯代物，现有的三氟甲氧基化试剂很难将氯脱除并进行三氟甲氧基化。
有鉴于此，开发更多的三氟甲氧基化试剂，用于构建具有三氟甲氧基官能团的化合物是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用。具体技术方案如下：
本发明第一方面提供了如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，
Figure GDA0002066591750000011
其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表
Figure GDA0002066591750000012
或者R1与R2结合形成基团
Figure GDA0002066591750000013
L代表键、C1-4亚烷基或C2-4亚烯基；
R3代表6-14元芳基或5-14元杂芳基；所述6-14元芳基或5-14元杂芳基未被取代，或任选地被1-6个R4取代；
R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure GDA0002066591750000021
本发明第一方面的一些实施方式中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure GDA0002066591750000022
R4代表C1-4烷基、硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。
本发明第一方面的一些实施方式中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化合物：
Figure GDA0002066591750000023
Figure GDA0002066591750000031
本发明第二方面提供了前述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；
Figure GDA0002066591750000032
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前文所定义。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇及乙腈中的一种或至少两种的组合。
在三氟甲氧基化试剂的合成过程中，酸主要是用于提供酸性环境，以利于式(Ⅱ)所示化合物的酰胺键水解。在本发明第二方面的一些实施方式中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或至少两种的组合。
在本发明第二方面的一些实施方式中，式(Ⅲ)所示的化合物相对于式(Ⅱ)所示的化合物是摩尔过量的；举例而言，式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比可以为(1.2-1.8)：1。
在本发明第二方面的一些实施方式中，反应温度为60～100℃，优选为70～90℃；反应时间为8～40小时，优选为12～24小时。
在本发明第二方面的一些实施方式中，反应结束后，可以采用第二有机溶剂进行萃取，并收集第二有机溶剂相，将第二有机溶剂相中的水分及第二有机溶剂去除后，进行柱层析分离，即可得到高纯度的三氟甲氧基化试剂。
具体实施过程中，第二有机溶剂可以选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯等。
本发明第三方面提供了一种三氟甲氧基化合物的合成方法，所述方法包括：
在极性溶剂中，在碱的存在下，使式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应，以使三氟甲氧基化试剂中的三氟甲氧基取代所述卤代物中的卤素，从而得到三氟甲氧基化合物；其中，卤代物中的卤素连接于卤代物中的亚甲基或次甲基。
本发明提供的三氟甲氧基化试剂具有亚胺结构，与现有技术中酯类结构的三氟甲氧基化试剂，例如三氟甲基三氟甲磺酸酯等相比，结构差异较大。本申请的发明人在采用这种亚胺结构的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应过程中，意外地发现，本发明提供的具有亚胺结构三氟甲氧基化试剂，其与卤代物进行脱卤三氟甲氧基化反应时，不需要亲核试剂对三氟甲氧基化试剂进行活化，而是用碱活化即可，避免了亲核试剂与底物发生不期望的亲核取代反应。而现有技术中的脂类结构的三氟甲氧基化试剂与代物进行脱卤三氟甲氧基化反应时，一般都需要亲核试剂进行活化。
进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，其中的三氟甲氧基与碘、氯、溴、氟等卤素均可反应，且对于卤代物中苄位、酯的α位、炔丙位和烯丙位等特殊位点的卤素也可反应。
在本发明第三方面的一些实施方式中，所述极性溶剂选自DMA、DMF、MeCN、HMPA及DMSO中的一种或至少两种的组合；优选为DMA或HMPA。发明人发现，采用大极性的溶剂进行反应时，所得到的三氟甲氧基化合物的产率更高。例如，在一些具体实施方式中，采用HMPA进行反应时，三氟甲氧基化合物的产率可达80％。在另一些具体实施方式中，采用DMA进行反应时，三氟甲氧基化合物的产率可达到惊人的92％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，反应温度为20～100℃，优选为30～90℃，更优选为50～70℃。本申请的发明人发现，随着反应温度的升高，产物的产率是逐渐增加的；在一些实施方式中，当反应温度达到70℃时，产物的产率可达92％。但是当温度高于70℃后，随着温度的升高，产物的产率反而有下降的趋势，例如当温度达到90℃时，与70℃时相比(其它反应条件相同)，产物的产率已降至44％。
在本发明第三方面的一些实施方式中，碱选自Cs2CO3、CsOCOCH3、CsOCOCF3、CsOCOtBu、Et3N、CsF、K2CO3及Ag2CO3中的一种或至少两种的组合；优选地，碱选自Cs2CO3、CsF或Et3N。更为具体地，在一些实施例中，当采用Et3N作为碱时，产物的产率可以达到43％以上；在一些实施例中，当采用CsF作为碱时，产物的产率可以达到56％以上；在一些实施例中，当采用Cs2CO3作为碱时，产物的产率可以达到92％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，碱与卤代物的摩尔比为(0.4-0.9)：1，优选为(0.6-0.8)：1。
在本发明第三方面的一些实施方式中，作为底物的卤代物，其在反应溶剂中的浓度可以为0.06-0.3M；发明人发现，在此浓度下，所得产物的产率可以达到80％以上。
在本发明第三方面的一些实施方式中，反应时间可以为4-24小时，优选为6-18小时。
在本发明第三方面的一些实施方式中，所述卤代物选自以下结构的化合物：
Figure GDA0002066591750000061
Figure GDA0002066591750000071
定义与缩写
本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中，术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；术语“C1-4亚烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)等。
本文中，术语“C2-4亚烯基”是指含有2-4个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的二价烃基，包括但不限于亚乙烯基、亚2-丙烯基和亚3-已烯基等。
本文中，术语“芳基”及“杂芳基”，包括单环系统和稠环系统(双环系统或者多环系统)，单环是指仅以一个环的形式存在，稠环是指两个及两个以上环以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。本发明以原子个数所限定的芳基、杂芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本文中，术语“芳基”，是指芳香性的环状基团，包括指单环系统、双环系统或多环系统，可以为6-14元芳基，包括苯基、萘基、菲基、芴基
Figure GDA0002066591750000081
等。
本文所用的术语“杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，单杂芳基的代表性实例包括但不仅限于：呋喃基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并吡啶基等。
本文中，术语“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。
本文中，术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。
缩写
本文中所涉及的缩写如下所示，对于文中涉及但未列出的缩写，其具有本领域的通常含义。
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
HMPA 六甲基磷酰三胺
Me 甲基
MeCN 乙腈
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
Ph 苯基
Phth 邻苯二甲酰基
Bn 苄基
tBu 叔丁基
本发明实施例提供了具有亚胺结构的三氟甲氧基化试剂，可以与卤代物进行脱卤三氟甲氧基化反应，生成具有三氟甲氧基官能团的化合物。
进一步地，本发明提供的三氟甲氧基化试剂，可以与氯代物进行反应，解决了现有的三氟甲氧基化试剂不适合与氯代物反应的问题。
另外，本发明提供的三氟甲氧基化合物的合成方法，其可以采用碱进行活化，无需亲核试剂进行活化。
当然，实施本发明的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
三氟甲氧基化试剂的制备实施例
实施例1化合物Ⅰ-1的合成
Figure GDA0002066591750000091
空气条件下，圆底烧瓶中，加入PhthNOCF3(1.00g，4.33mmol)、水(4.0mL)、12M HCl(0.375mL)和苯甲醛(6.50mmol)。80℃条件下过夜反应。反应结束后，用二氯甲烷萃取两次，然后将有机相用无水MgSO4干燥，旋干后硅胶柱层析分离。以n-hexane(正已烷)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率11％。Rf＝0.5(n-hexane)；NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.53–7.41(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,132.0,129.6,129.2,128.3,125.0(q,J＝235.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.5(s,3F).
实施例2化合物Ⅰ-2的合成
Figure GDA0002066591750000101
用
Figure GDA0002066591750000102
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝200:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率59％。Rf＝0.7(n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.48–7.42(m,2H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.7,128.1,126.7,126.1,122.5(q,J＝258.9Hz),100.1,35.2,31.2.19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-63.7(s,3F).MassSpectrometry:Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C12H14F3NO[M],245.1027.Found,260.1021.
实施例3化合物Ⅰ-3的合成
Figure GDA0002066591750000103
用
Figure GDA0002066591750000104
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率55％。Rf＝0.6(n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.92(s,2H),2.41(s,6H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.2,141.0,138.8,129.9,124.7(q,J＝229.6Hz),124.0,31.2,21.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C11H12F3NO[M],231.0871.Found,231.0865.
实施例4化合物Ⅰ-4的合成
Figure GDA0002066591750000111
用
Figure GDA0002066591750000112
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane/CH2Cl2 10:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率30％。Rf＝0.8(n-hexane/CH2Cl2 1:1(v/v))；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7,155.4,130.0,122.5(q,J＝258.4Hz),122.0,114.6,55.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.2(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NO2[M],219.0507.Found,219.0505.
实施例5化合物Ⅰ-5的合成
Figure GDA0002066591750000113
用
Figure GDA0002066591750000121
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率10％。Rf＝0.2(n-hexane)；
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),2.51(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,144.3,128.5,125.9,122.5(q,J＝259.1Hz),29.9,15.1.19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-63.5(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NOS[M],235.0279.Found,235.0271.
实施例6化合物Ⅰ-6的合成
Figure GDA0002066591750000122
用
Figure GDA0002066591750000123
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率51％。Rf＝0.2(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.75(m,2H),7.68(m,2H),7.62(m,2H),7.48(m,2H),7.40(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.5,144.8,140.0,129.1,128.8,128.4,128.3,127.8,127.3,122.5(q,J＝259.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C14H10F3NO[M],265.0714.Found,265.0707.
实施例7化合物Ⅰ-7的合成
Figure GDA0002066591750000124
用
Figure GDA0002066591750000131
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
实施例8化合物Ⅰ-8的合成
Figure GDA0002066591750000132
用
Figure GDA0002066591750000133
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率22％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9(d,J＝253.2Hz),154.4,130.2(d,J＝8.8Hz),125.7,122.3(q,J＝259.3Hz),116.3(d,J＝22.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F),-107.0(s,1F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F4NO[M],207.0307.Found,207.0299.
实施例9化合物Ⅰ-9的合成
Figure GDA0002066591750000134
用
Figure GDA0002066591750000135
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率31％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.6,138.2,129.5,129.5,128.1,122.5(q,J＝259.6Hz).19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-64.0(s,3F).Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5ClF3NO[M],223.0012.Found,223.0004.
实施例10化合物Ⅰ-10的合成
Figure GDA0002066591750000141
用
Figure GDA0002066591750000142
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率22％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.62–7.49(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.7,132.5,129.6,128.5,126.6,122.4(q,J＝259.5Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.7(s,3F).Mass Spectrometry:Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5BrF3NO[M],266.9507.Found,266.9502.
实施例11化合物Ⅰ-11的合成
Figure GDA0002066591750000143
用
Figure GDA0002066591750000144
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率30％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,138.4,129.6,129.0,122.4(q,J＝259.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F3INO[M],314.9368.Found,314.9356.
实施例12化合物Ⅰ-12的合成
Figure GDA0002066591750000151
用
Figure GDA0002066591750000152
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝1:50(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率78％。Rf＝0.7(n-hexane/EtOAc＝1:50(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.80(m,2H),7.74(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,133.6,132.7,128.6,122.2(q,J＝260.5Hz),117.9,115.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s,3F).Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd forC9H5F3N2O[M],214.0354.Found,214.0346.
实施例13化合物Ⅰ-13的合成
Figure GDA0002066591750000153
用
Figure GDA0002066591750000161
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率50％。Rf＝0.5(n-hexane)
Rf＝0.5(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.3–146.5(m),145.1(d,J＝2.2Hz),144.7–143.9(m),142.5–141.2(m),140.2–138.6(m),137.4–136.2(m),122.0(q,J＝261.2Hz),105.2.
实施例14化合物Ⅰ-14的合成
Figure GDA0002066591750000162
用
Figure GDA0002066591750000163
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率32％。Rf＝0.5(n-hexane)
Rf＝0.5(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.73–7.68(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,133.5(q,J＝32.8Hz),132.8,128.4,126.0(q,J＝3.8Hz),123.5(q,J＝272.5Hz),122.3(q,J＝260.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F),-63.9(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H5F6NO[M],257.0275.Found,257.0265.
实施例15化合物Ⅰ-15的合成
Figure GDA0002066591750000171
用
Figure GDA0002066591750000172
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率49％。Rf＝0.5(n-hexane/EtOAc＝5:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.6,149.8,135.4,129.1,124.3,122.4(q,J＝260.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F3N2O3[M],234.0252.Found,234.0245.
实施例16化合物Ⅰ-16的合成
Figure GDA0002066591750000173
用
Figure GDA0002066591750000174
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。
以n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v为展开剂硅胶柱层析分离，产率45％。Rf＝0.2
Rf＝0.2[n-hexane/EtOAc＝10:1(v/v)].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.27–8.13(m,1H),8.02–7.89(m,1H),7.81–7.59(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.1,134.3,132.3,129.9,127.6,125.4,125.0,122.4(q,J＝260.4Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-64.1(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C8H5F3N2O3[M],234.0252.Found,234.0248.
实施例17化合物Ⅰ-17的合成
Figure GDA0002066591750000181
用
Figure GDA0002066591750000182
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率21％。Rf＝0.5(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.83–7.68(m,2H),7.40–7.22(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.1,151.6,129.8,128.0,122.3(q,J＝259.5Hz),121.2,120.3(q,J＝258.6Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.0(s,3F),-63.8(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H5F6NO2[M],273.0224.Found,273.0223.
实施例18化合物Ⅰ-18的合成
Figure GDA0002066591750000183
用
Figure GDA0002066591750000184
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane/EtOAc＝50:1(v/v)为展开剂硅胶柱层析分离，产率36％。Rf＝0.3(n-hexane/EtOAc＝50:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,154.8,133.6,133.1,130.3,128.2,122.4(q,J＝259.7Hz),52.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.6(s,3F).MassSpectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C10H8F3NO3[M],247.0456.Found,247.0448.
实施例19化合物Ⅰ-19的合成
Figure GDA0002066591750000191
用
Figure GDA0002066591750000192
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率57％。Rf＝0.4(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.0,133.8,132.7,130.6,130.0,129.0,128.0,126.7,125.4,125.1,124.5,122.6(q,J＝259.1Hz).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd forC10H8F3NO3[M],247.0456.Found,247.0448.
实施例20化合物Ⅰ-20的合成
Figure GDA0002066591750000193
用
Figure GDA0002066591750000194
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率33％。Rf＝0.4(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.95–7.83(m,4H),7.64–7.51(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,134.9,132.9,130.8,129.0,128.6,128.0,128.0,127.0,127.0,122.8,122.4(q,J＝259.1Hz).19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C12H8F3NO[M],239.0558.Found,239.0553.
实施例21化合物Ⅰ-21的合成
Figure GDA0002066591750000201
用
Figure GDA0002066591750000202
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率29％。Rf＝0.2(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.46–7.34(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,145.6,144.1,144.0,140.7,128.1,127.9,127.7,127.2,125.4,124.3,123.8(q,J＝265.5Hz),120.8,120.3,36.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C15H10F3NO[M],277.0714.Found,277.0708.
实施例22化合物Ⅰ-22的合成
Figure GDA0002066591750000203
用
Figure GDA0002066591750000204
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率15％。Rf＝0.2(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝9.9,1.4Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.44–7.37(m,3H),7.02(d,J＝16.1Hz,1H),6.86(dd,J＝16.0,9.9Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.2,144.2,135.0,130.2,129.1,127.6,122.4(q,J＝258.9Hz),119.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.7(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcdfor C10H8F3NO[M],215.0558.Found,215.0554.
实施例23化合物Ⅰ-23的合成
Figure GDA0002066591750000211
用
Figure GDA0002066591750000212
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率23％。Rf＝0.3(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.94–7.78(m,2H),7.64(s,1H),7.53–7.37(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.8,140.9,138.5,132.5,130.9,127.0,125.0,124.7,122.7,122.2(q,J＝259.9Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.6(s,3F).
实施例24化合物Ⅰ-24的合成
Figure GDA0002066591750000213
用
Figure GDA0002066591750000214
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率31％。Rf＝0.3(n-hexane)
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.66(m,2H),7.52–7.36(m,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.4,134.2,130.9,128.8,126.9,122.9(q,J＝258.0Hz),13.9.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-63.2(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C9H8F3NO[M],203.0558.Found,203.0550.
实施例25化合物Ⅰ-25的合成
Figure GDA0002066591750000221
用
Figure GDA0002066591750000222
替换实施例1中的苯甲醛与PhthNOCF3反应，其它反应条件与实施例1相同。以n-hexane为展开剂硅胶柱层析分离，产率16％。Rf＝0.4(n-hexane)
Rf＝0.4(n-hexane).Rf＝0.4(n-hexane).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.48–7.34(m,2H),7.34–7.16(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.9,142.5,141.1,133.8,132.9,131.8,130.3,129.6,128.6,128.4,123.0,122.8(q,J＝259.8Hz),120.3,120.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.8(s,3F).Mass Spectrometry:HRMS-EI(m/z):Calcd for C14H8F3NO[M],263.0558.Found,263.0549.
卤代物的三氟甲氧基化实施例
实施例26化合物1的合成
Figure GDA0002066591750000231
在手套箱中，向密封管中加5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯(84.0mg，0.250mmol，1.00eq.)，DMA(2mL)，(E)-4-叔丁基苯甲醛O-三氟甲基肟化合物Ⅰ-2(306mg,1.25mmol,5.00eq.),然后加入Cs2CO3(285mg,0.875mmol,3.50eq.)。加料结束后，封好盖子，转至手套箱外，70℃下过夜反应。反应结束，加入NMO(0.25mmol)50℃搅拌2小时(除去原料)。然后硅藻土过滤，旋干后以hexanes/EtOAc30:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离。得到相应的产物5-三氟甲氧基-1-戊醇4-氟苯甲酸酯(化合物1)67.4mg(产率92％)。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.99(m,2H),7.16-7.04(m,2H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),1.88–1.71(m,4H),1.58-1.54(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.9(d,J＝253.7Hz),165.73,132.2(d,J＝9.4Hz),126.7(d,J＝3.0Hz),121.8(q,J＝253.8Hz),115.6(d,J＝22.0Hz),67.2(q,J＝3.1Hz),64.8,28.4,28.3,22.3.
实施例27化合物2的合成
Figure GDA0002066591750000232
用5-碘-1-戊基4-氟苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同，得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氟苯基醚(化合物2)。以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率88％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.92(m,2H),6.86–6.78(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.71(m,4H),1.64–1.54(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.3(d,J＝237.9Hz),155.2(d,J＝2.1Hz),121.8(q,J＝253.7Hz),115.9(d,J＝23.0Hz),115.5(d,J＝8.0Hz),68.3,67.4(q,J＝3.1Hz),28.9,28.6 22.4.
实施例28化合物3的合成
Figure GDA0002066591750000241
用5-碘-1-戊基4-氰基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氰基苯基醚(化合物3)。以hexanes/EtOAc 40:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率93％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.55(m,2H),6.96–6.90(m,2H),4.05(t,J＝5.8Hz,2H),2.00–1.84(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.2,134.1,121.6(q,J＝253.9Hz),119.3,115.2,103.9,67.5,66.9(q,J＝3.2Hz),25.5,25.3.
实施例29化合物4的合成
Figure GDA0002066591750000242
用5-碘-1-戊基4-碘苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-碘苯基醚(化合物4)。以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率90％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.52(m,2H),6.70–6.63(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.71(m,4H),1.63–1.54(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.0,138.3,121.8(q,J＝254.0Hz),117.0,82.8,67.8,67.4(q,J＝3.1Hz),28.7,28.6,22.3.
实施例30化合物5的合成
Figure GDA0002066591750000251
用5-碘-1-戊基4-硝基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-硝基苯基醚(化合物5)。以hexanes/EtOAc 40:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率86％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.13(m,2H),6.97–6.88(m,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),1.92–1.82(m,2H),1.76(q,J＝7.3,6.3Hz,2H),1.65–1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.2,141.5,126.0,121.6(q,J＝253.7Hz),114.5,68.5,67.3(q,J＝3.0Hz),28.6,28.5,22.2.
实施例31化合物6的合成
Figure GDA0002066591750000252
用5-碘-1-戊基4-叔丁基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-叔丁基苯基醚(化合物6)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率94％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,2H),6.93–6.77(m,2H),4.06–3.93(m,4H),1.91–1.72(m,4H),1.69–1.54(m,2H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.8,143.5,126.4,121.8(q,J＝253.7Hz),114.0,67.6,67.4(q,J＝2.7Hz),34.2,31.7,28.9,28.6,22.4.
实施例32化合物7的合成
Figure GDA0002066591750000261
用5-碘-1-戊醇4-醛基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊醇4-醛基苯甲酸酯(化合物7)；以hexanes/EtOAc 50:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率91％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),4.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),1.87–1.72(m,4H),1.62–1.51(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.8,165.7,139.2,135.35,130.2,129.6,121.8(q,J＝253.8Hz),67.2(q,J＝3.1Hz),65.3,28.4,28.2,22.2.
实施例33化合物8的合成
Figure GDA0002066591750000262
用5-碘-1-戊醇4-乙烯基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊醇4-乙烯苯甲酸酯(化合物8)；以hexanes/EtOAc 90:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率95％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 40:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H),5.38(d,J＝10.9Hz,1H),4.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),1.87–1.70(m,4H),1.63–1.49(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,142.0,136.1,129.9,129.5,126.2,121.8(q,J＝253.8Hz),116.6,67.3(q,J＝3.0Hz),64.6,28.5,28.3,22.3.
实施例34化合物9的合成
Figure GDA0002066591750000271
用N-(4-碘丁基)邻苯二甲酰亚胺替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到N-(4-三氟甲氧基丁基)邻苯二甲酰亚胺(化合物9)；以hexanes/EtOAc 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率89％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.79(m,2H),7.75–7.67(m,2H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.89–1.66(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,134.2,132.2,123.4,121.7(q,J＝254.1Hz),66.8(q,J＝3.2Hz),37.3,26.2,24.9.
实施例35化合物10的合成
Figure GDA0002066591750000272
用(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-3-(4-(5-碘戊氧基)苯基)-丙酸叔丁酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-3-(4-(5-三氟甲氧基戊氧基)苯基)-丙酸叔丁酯(化合物10)；以hexanes/EtOAc 10:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率98％。Rf＝0.3(hexanes/EtOAc 8:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.71(m,2H),7.70–7.60(m,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),5.02(dd,J＝9.8,6.8Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.76(m,2H),3.53–3.42(m,2H),1.79–1.63(m,4H),1.58–1.46(m,2H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,167.7,157.7,134.1,131.7,129.9,129.1,123.4,121.7(q,J＝253.7Hz),114.5,82.7,67.4,67.3(q,J＝3.2Hz),54.4,33.9,28.7,28.5,27.9,22.2.
实施例36化合物11的合成
Figure GDA0002066591750000281
用2-(5-碘戊氧基)萘替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到2-(5-三氟甲氧基戊氧基)萘(化合物11)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率93％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.72(m,3H),7.54–7.44(m,1H),7.43–7.34(m,1H),7.22–7.12(m,2H),4.16–4.06(m,4H),2.05–1.91(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.9,134.7,129.6,129.1,127.8,126.8,126.5,123.8,121.9(q,J＝254.9Hz),119.0,106.6,67.2(q,J＝3.1Hz),67.1,25.8,25.5.
实施例37化合物12的合成
Figure GDA0002066591750000282
用5-碘戊醇噻吩-3-甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基戊醇噻吩-3-甲酸酯(化合物12)；以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率91％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14–8.06(m,1H),7.56–7.48(m,1H),7.36–7.28(m,1H),4.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),1.87-1.71(m,4H),1.59-1.47(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.9,133.9,132.7,128.0,126.1,121.8(q,J＝254.0Hz),67.3(d,J＝2.9Hz),64.4,28.5,28.3,22.2.
实施例38化合物13的合成
Figure GDA0002066591750000291
N-(5-碘戊基)糖精替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；N-(5-三氟甲氧基戊基)糖精(化合物13)；以hexanes/EtOAc 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率95％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.02(m,2H),7.95–7.79(m,3H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(t,J＝7.4Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.82–1.70(m,2H),1.59–1.46(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,137.7,134.9,134.4,127.4,125.2,121.7(q,J＝253.8Hz),121.0,67.2(q,J＝3.1Hz),39.1,28.2,27.9,22.8.
实施例39化合物14的合成
Figure GDA0002066591750000292
7-(5-碘戊氧基)香豆素替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到7-(5-三氟甲氧基戊氧基)香豆素(化合物14)；以hexanes/EtOAc 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率92％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 4:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.79–6.73(m,1H),6.11(s,1H),4.04(t,J＝5.7Hz,4H),2.38(s,1H),2.01–1.82(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9,161.4,155.3,152.7,125.7,121.7(q,J＝254.1Hz),113.7,112.6,112.0,101.4,67.7,67.1(q,J＝3.2Hz),25.6,25.3,18.8.
实施例40化合物15的合成
Figure GDA0002066591750000301
5-碘戊醇-4-苯基苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基戊醇-4-苯基苯甲酸酯(化合物15)；以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率90％。Rf＝0.2(hexanes/EtOAc 20:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.98(m,2H),7.62–7.49(m,4H),7.42–7.34(m,2H),7.34–7.26(m,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),1.81–1.64(m,4H),1.55–1.43(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.6,145.8,140.1,130.2,129.2,129.1,128.3,127.4,127.2,121.8(q,J＝253.7Hz),67.3(q,J＝2.9Hz),64.7,28.5,28.4,22.3.
实施例41化合物16的合成
Figure GDA0002066591750000302
5-碘-1-戊基4-氯苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-氯苯基醚(化合物16)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率98％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.10(m,2H),6.76–6.69(m,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),1.78–1.61(m,4H),1.56–1.41(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.7,129.4,121.8(d,J＝253.7Hz),115.8,67.9,67.4(q,J＝3.0Hz),28.8,28.6,22.3.
实施例42化合物17的合成
Figure GDA0002066591750000311
5-碘-1-戊基4-三氟甲氧基苯基醚替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到5-三氟甲氧基-1-戊基4-三氟甲氧基苯基醚(化合物17)；以hexanes/EtOAc 80:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率86％。Rf＝0.4(hexanes/EtOAc 30:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.10(m,2H),6.90–6.83(m,2H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),1.94–1.86(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,142.9(q,J＝2.0Hz),122.6,121.9(q,J＝253.9Hz),120.8(q,J＝255.8Hz),115.3,67.6,67.2(q,J＝3.2Hz),25.7,25.5.
实施例43化合物18的合成
Figure GDA0002066591750000312
4-氰基溴化苄替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；得到得到4-三氟甲氧基苯甲腈(化合物18)；以hexanes/EtOAc 60:1(v/v)hexanes/DCM 6:1(v/v)为展开剂薄层层析硅胶板分离，产率86％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 60:1(v/v))
NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.04(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.1,132.6,128.1,121.5(q,J＝253.3Hz),118.4,112.8,67.8(q,J＝3.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.32(s,3F).
实施例44化合物19的合成
Figure GDA0002066591750000321
用4-叔丁基溴苄替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；1-叔丁基-4-(三氟甲氧基)甲基苯(化合物19)；产率78％。Rf＝0.1(hexanes/EtOAc 60:1(v/v)).NMR Spectroscopy:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.96(s,2H),1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.3,131.0,128.2,125.8,121.8(q,J＝255.1Hz),69.2,34.8,31.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.4(s,3F).
实施例45化合物2的合成
Figure GDA0002066591750000322
用5-溴-1-戊基4-氟苯基醚替换实施例27中的5-碘-1-戊基4-氟苯基醚来制备化合物2，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例27相同；化合物2的产率93％。
实施例46化合物8的合成
Figure GDA0002066591750000323
用5-溴-1-戊醇4-乙烯基苯甲酸酯替换实施例33中的5-碘-1-戊醇4-乙烯基苯甲酸酯制备化合物8，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例33相同；化合物8的产率95％。
实施例47化合物1的合成
Figure GDA0002066591750000331
用5-溴-1-戊醇4-氟苯甲酸酯替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯合成化合物1，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例26相同；化合物1的产率93％。
实施例48化合物9的合成
Figure GDA0002066591750000332
用N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺替换实施例34中的N-(4-碘丁基)邻苯二甲酰亚胺合成化合物9，90℃下过夜反应，其它反应条件与实施例34相同；化合物9的产率97％。
实施例49-59
用下表中的底物替换实施例26中的5-碘-1-戊醇4-氟苯甲酸酯，进行反应，其它反应条件与实施例26相同；所得到的目标化合物如下表1所示：
表1
Figure GDA0002066591750000333
Figure GDA0002066591750000341
Figure GDA0002066591750000351
Figure GDA0002066591750000361
Figure GDA0002066591750000371
Figure GDA0002066591750000381
实施例60-77
用下表中的三氟甲氧基化试剂替换实施例26中的(E)-4-叔丁基苯甲醛O-三氟甲基肟(化合物Ⅰ-2)进行反应，得到化合物1，其它反应条件与实施例26相同；所得到的化合物1的产率如下表2所示：
表2
Figure GDA0002066591750000382
Figure GDA0002066591750000391
Figure GDA0002066591750000401
将实施例26中的反应温度分别调整为30℃、50℃、90℃后，完成实施例78-80；所得到的化合物1的产率如表3所示。
表3
实施例 反应温度 产率(<sup>19</sup>F NMR)
实施例78 30℃ 8％
实施例79 50℃ 76％
实施例80 90℃ 44％
实施例26 70℃ 92％
由上表3可以看出，随着反应温度的升高，产物的产率是逐渐增加的；在一些实施方式中，当反应温度达到70℃时，产物的产率可达92％。但是当温度高于70℃后，随着温度的升高，产物的产率反而有下降的趋势，当温度达到90℃时，与70℃时相比(其它反应条件相同)，产物的产率已降至44％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims (12)

1.如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，
Figure FDA0003661935610000011
其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表
Figure FDA0003661935610000012
或者R1与R2结合形成基团
Figure FDA0003661935610000013
L代表键或C2-4亚烯基；
R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure FDA0003661935610000014
Figure FDA0003661935610000015
R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。
2.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯基。
3.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的
Figure FDA0003661935610000016
R4代表C1-4烷基、硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的三氟甲氧基化试剂，其中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化合物：
Figure FDA0003661935610000021
5.权利要求1-4中任一项所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；
Figure FDA0003661935610000031
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前述权利要求1-4中任一项所定义；
所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇及乙腈中的一种或至少两种的组合；
酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或至少两种的组合；
反应温度为60～100℃；反应时间为8～40小时。
6.根据权利要求5所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，反应温度为70～90℃；反应时间为12～24小时。
7.一种三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，所述方法包括：
在极性溶剂中，在碱的存在下，使如权利要求1-4中任一项所述的式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应，以使三氟甲氧基化试剂中的三氟甲氧基取代所述卤代物中的卤素，从而得到三氟甲氧基化合物；其中，卤代物中的卤素连接于卤代物中的亚甲基或次甲基；
所述极性溶剂选自DMA、DMF、MeCN、HMPA及DMSO中的一种或至少两种的组合；
反应温度为20～100℃；
碱选自Cs2CO3、CsOCOCH3、CsOCOCF3、CsOCOtBu、Et3N、CsF、K2CO3及Ag2CO3中的一种或至少两种的组合；
碱与卤代物的摩尔比为(0.4-0.9)：1；
所述卤代物选自以下结构的化合物：
Figure FDA0003661935610000032
Figure FDA0003661935610000041
Figure FDA0003661935610000051
8.如权利要求7所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，所述极性溶剂选自DMA或HMPA。
9.如权利要求7所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，反应温度为30～90℃。
10.如权利要求7所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，反应温度为50～70℃。
11.如权利要求7所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中，碱选自Cs2CO3、CsF或Et3N。
12.如权利要求7所述的三氟甲氧基化合物的合成方法，其中碱与卤代物的摩尔比为(0.6-0.8)：1。
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