ES2842435T3 - Conjunto de circuito de perfusión para la perfusión ex-vivo del hígado - Google Patents

Abstract

Un conjunto de circuito de perfusión para la perfusión ex vivo de un hígado (13), que comprende: - al menos una bomba (101), en particular solo una bomba (101), para proporcionar un flujo de un fluido de perfusión a través de una primera rama (110) y de una segunda rama (120); - estando configurada la primera rama (110) para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática (111) del hígado (13); estando acoplada la primera rama (110) con al menos un primer intercambiador de gases (112), en particular con un solo primer intercambiador de gases (112), - estando configurada la segunda rama (120), para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta del hígado (121); comprendiendo la segunda rama (120) adicionalmente al menos una primera válvula (122) para controlar el flujo del fluido de perfusión hacia la vena porta (121) del hígado (13), - un conjunto de cámara para el hígado (130), configurado para contener el hígado (13) ex vivo, - una línea de salida del hígado (140), configurada para su fijación a la vena cava (142) del hígado ex vivo (13), - al menos un depósito (150), conectado a la línea de salida del hígado (140), y aguas arriba de la al menos una bomba (101), - en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida del hígado (140) comprenden una interfaz, en particular una canulación, configurada para su inserción en la arteria hepática del hígado (111), la vena porta (121) y/o la vena cava (142) respectivamente; - en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida (140) comprenden al menos un sensor de caudal (114, 124, 143) y/o al menos un sensor de presión (113, 123, 141), y - en donde un estrangulamiento del flujo en la al menos una válvula (122) de la segunda rama (120), y/o en una válvula (161) en una derivación (160), proporcionada desde la primera rama aguas abajo del primer intercambiador de gases (112) a la línea de salida del hígado (140), rodeando así el conjunto de cámara para el hígado, y/o en una válvula en una derivación (165), que está establecida entre la primera rama y la segunda rama, y/o en una válvula (141a) en la línea de salida del hígado (140) se lleva a cabo en una o en múltiples etapas, cada una de las cuales está formada por constricciones individuales (200), en particular unas constricciones ajustables manual y/o automáticamente.

Description

DESCRIPCIÓN

Conjunto de circuito de perfusión para la perfusión ex-vivo del hígado

La invención se refiere a un conjunto de circuito de perfusión para una perfusión ex vivo del hígado de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2.

Descripción

Cada año se diagnostica cáncer primario en el hígado a más de medio millón de nuevos pacientes en todo el mundo. Asimismo, el hígado es la ubicación principal de la metástasis en la mayoría de los cánceres. La mayoría de esos pacientes son incurables.

El concepto de que el hígado tiene la capacidad de regenerarse se conoce desde hace siglos. Durante décadas se ha venido efectuando la resección hepática (extirpación quirúrgica de la parte enferma del hígado) para el tratamiento del cáncer de hígado.

Sin embargo, muchos pacientes todavía no pueden beneficiarse de la cirugía del hígado debido a que la extirpación de un trozo demasiado grande del hígado conlleva la muerte.

En los países occidentales está disminuyendo el banco de donantes de órganos. Se requieren nuevas estrategias para aliviar la actual escasez de órganos donados. Para aumentar el banco de donantes también podría aprovecharse en los trasplantes de hígado la capacidad del hígado para regenerarse, dividiendo el hígado de un donante sano en dos partes que se cultivarán en una máquina de perfusión y se trasplantarán a más de un paciente. Se conocen sistemas de perfusión a partir del documento de Ravikumar y otros, "Normothermic liver preservation: a new paradigm?", Steunstichting ES^oT 28 (2015), 690-699, y de los documentos US 7410474 B1, WO 2013 / 032319 A1 y WO 2015/187737 A1.

Son necesarios sistemas y métodos para extender la viabilidad del tejido hepático fuera del cuerpo y permitir su crecimiento (por ejemplo, habilitando sistemas y métodos de regeneración del hígado).

Es un tema de interés el proporcionar un sistema para extender la viabilidad del hígado fuera del cuerpo, ex vivo. Un sistema de este tipo permitiría volver a trasplantar su propio tejido hepático a pacientes cuyos hígados no podían seccionarse previamente. Hacer uso de un trasplante de hígado de tipo autógeno en lugar de uno de tipo alógeno reducirá la necesidad de inmunosupresión de por vida, que está asociada a efectos secundarios graves.

Este objeto se trata mediante los conjuntos de circuito perfusión descritos a continuación.

El documento US 2015/0342177 A1 da a conocer un sistema de atención ex vivo, en particular para la perfusión ex vivo de un hígado en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas. El sistema comprende un equipo de perfusión que incluye un depósito, una bomba, válvulas unidireccionales, cámaras de distensibilidad, un intercambiador de gases, un calentador, medidores de flujo, un divisor, una abrazadera de flujo, sensores de presión, una cámara para órganos y tubos/interfaces de conexión. El divisor está situado aguas abajo del intercambiador de gases y divide el flujo entre la arteria hepática y la vena porta.

En estas especificaciones se utilizan las siguientes unidades que no pertenecen al SI, que pueden convertirse a la respectiva unidad SI o métrica de acuerdo con la siguiente tabla de conversión:

Conjunto de circuito de perfusión

Así, un circuito de perfusión deberá estar siempre conectado al hígado por medios adecuados tales como cánulas. El hígado deberá estar conectado al circuito de perfusión a través de dos orificios de entrada, en particular a través de la arteria hepática y la vena porta, y a través de un orificio de salida, en particular a través de la vena cava.

Teniendo esto en cuenta se proporciona, de acuerdo con un primer aspecto, un primer circuito de perfusión para perfundir un hígado ex vivo como se define en la reivindicación 1.

De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona un segundo circuito de perfusión para perfundir un hígado-vivo ex tal como se define en la reivindicación 2.

En las reivindicaciones dependientes se definen las realizaciones preferentes.

Los conjuntos de circuito de perfusión pueden proporcionar los nutrientes, metabolitos, hormonas, medicamentos, electrolitos, proteínas y suministro de gas necesarios, en particular un suministro de oxígeno, y están equipados para monitorear el crecimiento, así como para evaluar la capacidad funcional del hígado fuera del cuerpo, p. ej. la regeneración. Esto permitirá a los pacientes con cánceres de hígado anteriormente inoperables tener acceso a una resección quirúrgica. Adicionalmente, llevar a cabo un autotrasplante (el paciente recibe tejido hepático de su propio cuerpo) evitará la necesidad de inmunosupresión de por vida y los efectos secundarios graves asociados a la misma. La presente estrategia de regeneración también puede utilizarse en el trasplante de hígado alógeno (el paciente recibe tejido hepático de un donante) para enfermedades hepáticas crónicas en etapa terminal, cuando un trasplante de órgano es la única opción de tratamiento. En este segundo enfoque, se dividirá un hígado de un donante sano en varias partes, preferentemente entre 2 y 5 partes o incluso hasta en 7 partes que se cultivarán en la máquina de perfusión, lo que producirá múltiples órganos trasplantables con un tamaño clínico suficiente. Con este enfoque aumentaría el banco de donantes de órganos, lo que ayudaría a aliviar la actual escasez de órganos donados.

Ambas realizaciones de los conjuntos de circuito de perfusión anteriormente descritos cuentan en las realizaciones preferidas con una sola bomba y un solo intercambiador de gases (oxigenador) para el circuito de perfusión completo. El flujo de perfusión se separa aguas abajo de la bomba y se divide en una rama de la arteria hepática y una rama de la vena porta. El uso de una sola bomba y un solo intercambiador de gases (oxigenador) reduce la hemólisis general de la sangre bombeada continuamente a través del circuito.

Además de la única bomba ambas realizaciones del circuito de perfusión comprenden al menos una válvula en la segunda rama, es decir la rama de la vena porta (esto es, tras la separación o división del flujo de perfusión).

La primera rama, la segunda rama y/o la línea de salida del hígado comprenden una interfaz, en una canulación particular con la arteria hepática del hígado; la vena porta y/o la vena cava respectivamente. Estas interfaces se pueden realizar de manera eficiente.

Para un control eficiente, el conjunto de circuito de perfusión comprende una primera rama, una segunda rama y/o una línea de salida con al menos un sensor de caudal y/o al menos un sensor de presión. En una realización, los datos procedentes de los sensores se transmiten a un sistema de control para supervisar y/o controlar el conjunto de circuito de perfusión.

Se ha de entender que en el contexto de la presente invención los valores de presión presentados más adelante se refieren siempre a la presión media. Asimismo, la presión siempre debe medirse lo más cerca posible de los vasos hepáticos o los orificios de entrada y salida del hígado (vena porta VP, arteria hepática A^h , vena cava VC). Preferentemente, no debería haber más ramificaciones o uniones en los vasos hepáticos después de los puntos de medición del caudal; de esta manera se conoce el caudal exacto a través del hígado.

En otra realización, la segunda rama comprende al menos un segundo intercambiador de gases, en particular aguas abajo de la al menos una bomba.

En una realización del conjunto de circuito de perfusión, la al menos una válvula de la segunda rama es una válvula de pinzamiento proporcional que puede p. ej. ajustarse continuamente mediante un sistema de control. Las válvulas de pinzamiento (o también pinzas de llave) pueden regular el flujo o la presión al apretar los tubos y restringir la sección transversal del flujo. La válvula de pinzamiento proporcional está controlada por la posición de un motor lineal. El motor lineal puede abrir y cerrar la válvula de pinzamiento en un intervalo continuo de 0 a 100 %.

Así, se establece un sistema de control que controla las dos entradas al hígado y la salida del hígado independientemente en función de unos puntos de referencia fijos del caudal o de la presión mediante el ajuste de la bomba, p. ej. ajustando la velocidad de rotación del impulsor de la bomba centrífuga, y abriendo y cerrando la válvula de pinzamiento proporcional de la segunda rama de la vena porta y una válvula de pinzamiento adicional en la rama de la vena cava (que se describe con más detalle a continuación).

Esto es posible porque dos elementos activos (la bomba y la válvula de pinzamiento proporcional) controlan dos ramas de flujo independientes (la arteria hepática y la vena porta). El sistema de control asegura de manera continua que se mantengan los puntos de referencia definidos con respecto al caudal y/o la presión, mediante el ajuste de los elementos activos. El sistema no requiere la intervención manual ni la supervisión manual. Pueden mantenerse caudales o presiones fijas mientras dure la perfusión.

De manera alternativa al flujo continuo, una variación sutil de la velocidad de rotación del impulsor de la bomba centrífuga induce de un flujo pulsátil en la rama de entrada al hígado por la arteria hepática. Puede inducirse un flujo pulsátil personalizado análogo al introducido por la pulsación del corazón. La frecuencia del flujo pulsátil está en el intervalo de 0,1 a 10 Hz, más específicamente 1 Hz. La variación en la presión del flujo pulsátil (de la presión media) está en el intervalo de -40 a 40 mm Hg. La pulsación del flujo en la rama de entrada al hígado por la vena porta puede reducirse o eliminarse abriendo la válvula de pinzamiento proporcional. Como medida adicional, también se puede utilizar un depósito de amortiguación o expansión para este propósito.

Como se describió anteriormente, cada una de las variantes del conjunto de circuito de perfusión comprende al menos un intercambiador de gases, en particular un oxigenador. El oxigenador puede ser un oxigenador de membrana con un intercambiador de calor integrado. En la primera variante de acuerdo con la reivindicación 1, el oxigenador está dispuesto únicamente en la primera rama de la arteria hepática. Este es el enfoque más fisiológico. Sin embargo, en esta primera variante del circuito de perfusión también es posible proporcionar adicionalmente un segundo intercambiador de gases (es decir, un oxigenador) en la segunda rama de la vena porta, en particular aguas abajo de la al menos una bomba y aguas arriba de la al menos una válvula.

En la segunda variante de acuerdo con la reivindicación 2 del conjunto de circuito de perfusión está presente preferentemente un solo oxigenador, proporcionado aguas abajo de la al menos una bomba y aguas arriba del divisor de flujo. En este caso, el oxigenador se utiliza antes de que el flujo de perfusión se separe o divida en la rama de la arteria hepática y la rama de la vena porta.

Como se ha mencionado anteriormente, en los presentes circuitos de perfusión la primera rama comprende al menos un medidor de flujo y/o al menos un sensor de presión y un elemento de conexión a la arteria hepática del hígado. La posición del medidor de flujo y/o el sensor de presión puede variar, y se adapta a requisitos específicos. El caudal en la arteria hepática está en el intervalo de 0 a 1000 ml/min, específicamente de 200 a 500 ml/min, más específicamente de 300 a 400 ml/min. Por ejemplo, el caudal en la arteria hepática puede ser de 25 ml/min por 100 g de tejido hepático. El caudal se mide mediante sensores de caudal, por ejemplo, mediante técnicas ultrasónicas. La presión media en la arteria hepática está en el intervalo de 0 a 200 mmHg, específicamente de 50 a 120 mmHg, más específicamente de 80 a 100 mmHg, e incluso más específicamente entre 60 y 90 mmHg. La presión se mide con respecto a la presión atmosférica mediante sensores de presión, por ejemplo, mediante técnicas piezorresistivas. En una variante, la presión sistólica puede ser de hasta 150 mmHg y la presión diastólica puede ser > 40 mmHg, preferentemente de entre 60 y 90 mmHg.

Asimismo, la segunda rama incluye al menos un medidor de flujo, en particular aguas abajo de la válvula y/o de al menos un sensor de presión, en particular aguas abajo de la válvula y el medidor de flujo y un elemento de conexión a la vena porta del hígado. El caudal en la vena porta está en el intervalo de 0 a 2 l/min, específicamente de 0,75 a 1,2 l/min, más específicamente de 0,8 a 1 l/min. Por ejemplo, el caudal en la vena porta puede estar en un intervalo de 75 ml/min a 120 ml/min por 100 g de tejido hepático. La presión en la vena porta está en el intervalo de 0 a 20 mmHg, específicamente de 1 a 12 mmHg, más específicamente de 5 a 10 mmHg.

En una realización específica el caudal en la arteria hepática es de 0,2-0,6 I/min a una presión entre 60 y 90 mmHg, y el caudal en la vena porta es de 0,8-1,2 I/min a una presión de aproximadamente 5 mmHg.

Debido a las diferentes presiones y caudales aplicados a la arteria hepática y la vena porta, se asegura que la resistencia al flujo en la arteria hepática R^ah sea mayor que la resistencia en la vena porta R^vp (es decir, R^ah >> R^vp) imitando la configuración fisiológica.

En general, pueden efectuarse mediciones de flujo en todas las líneas de entrada y de salida del circuito de perfusión. Las mediciones de presión pueden efectuarse lo más cerca posible del hígado, para evitar cualquier efecto adverso de la caída de presión causada dentro de los tubos del circuito de perfusión o las diferencias de altitud entre el hígado y el sensor.

Los valores de flujo y de presión pueden usarse en un algoritmo de control del flujo dentro del sistema de control, que actúe de manera continua sobre los ajustes de los elementos de accionamiento (tales como los ajustes de la bomba o de la válvula) para asegurar un punto de referencia determinado. El punto de referencia puede ser un caudal o una presión en el circuito de perfusión. El punto de referencia puede modificarse en cualquier momento durante la perfusión. Este enfoque asegura que puedan configurarse, establecerse y controlarse las condiciones fisiológicas de flujo y de presión para el hígado. Dado que el hígado tiene un comportamiento dinámico durante la perfusión, el control de los parámetros de perfusión a través de un sistema de control, que incluye p. ej. la medicación administrada al circuito de perfusión y/o al hígado, resulta beneficioso. La medicación (p. ej. vasodilatadores, vasoconstrictores) puede influir en el caudal y/o la caída de presión a través del hígado.

Como se ha descrito anteriormente, las realizaciones del circuito de perfusión comprenden al menos un depósito. Resulta necesario un depósito de este tipo (como un sistema cerrado) para absorber el cambio de volumen en el medio de perfusión originado por una posible absorción de líquido en el hígado. También es posible que el hígado emita líquido.

En una realización adicional del presente conjunto de circuito de perfusión, el al menos un depósito es un depósito de cubierta dura o un depósito de cubierta blanda, tal como una bolsa de sangre, cerca de la salida del hígado (vena cava). El volumen del depósito, tal como una bolsa de sangre, puede estar en el intervalo de 0 a 5 I, más específicamente de 0,25 a 3 I. El nivel de llenado del depósito depende del volumen del medio de perfusión en el sistema, y puede cambiar la duración de la perfusión debido a la absorción y desorción de líquido por parte del hígado. El nivel de llenado puede monitorearse y medirse mediante elementos sensores, por ejemplo mediante una balanza gravimétrica. El nivel de llenado y la altura del depósito, junto con la válvula de pinzamiento de la vena cava, determinan la presión de salida del hígado en la vena cava.

Asimismo, la altura del al menos un depósito en relación con el hígado puede controlarse y ajustarse. El ajuste de la altura del depósito puede llevarse a cabo mediante un motor lineal o mediante un cabrestante.

En una realización, la variación regular de la altura del depósito está en el intervalo de 0 a /- 20 cm, más específicamente de 0 a /- 5 cm. El ajuste de altura del depósito, tal como un depósito de cubierta blanda, puede estar en el intervalo de 0 a /-1 m, más específicamente de /- 20 a /- 60 cm. La frecuencia de la variación regular de la altura del depósito está en el intervalo de 0,1 a 1 Hz.

Dicho ajuste de la altura del depósito resulta beneficioso ya que esto permite controlar o variar la presión (junto con una válvula de pinzamiento, véase más abajo) a la salida del hígado (vena cava). Esto permite crear condiciones de presión fisiológica en la salida del hígado. Las condiciones de presión fisiológica son esenciales para el intercambio de líquidos en el hígado. Al ajustar la altura del depósito y el nivel de llenado del depósito, puede aplicarse o imponerse presión en la salida del hígado. Una variación controlada de la altura del depósito mediante un motor lineal puede inducir una variación de la presión en la salida del hígado. Además, puede inducirse una pulsación de presión análoga a la pulsación del corazón y la respiración.

Resulta preferible ajustar la presión en la vena cava a un intervalo de -10 a 10 mmHg, más específicamente de -5 a 5 mmHg. La presión se mide mediante sensores de presión, por ejemplo, mediante técnicas piezorresistivas.

Asimismo, puede proporcionarse un sistema de control que controle la presión en la rama de salida del hígado por la vena cava en función de un punto de referencia de presión fijo, mediante el ajuste de la altura del depósito de cubierta blanda. El sistema permite una presión fija de salida del hígado por la vena cava que puede mantenerse durante la duración completa de la perfusión.

Además, puede proporcionarse un sistema de control que controle una variación deseada en la presión de la rama de salida del hígado por la vena cava mediante el ajuste alternativo de la altura del depósito de cubierta blanda. El sistema permite variaciones fisiológicas de la presión de salida del hígado por la vena cava que pueden mantenerse durante toda la perfusión.

Tal sistema de control para la presión (y por tanto el caudal) en la salida de la vena cava está establecido por al menos una válvula de pinzamiento (control de presión de la vena cava, CPVC) que está dispuesta en la línea de la vena cava aguas abajo del hígado. Específicamente, la presión se mide cerca de la salida de la vena cava o en la misma, usando un (tercer) sensor de presión y se regula mediante la al menos una válvula de pinzamiento ubicada aguas abajo de dicho sensor de presión. En una realización, la válvula de pinzamiento en la línea de la vena cava permite ajustar la presión en la salida de la vena cava de manera que se generen variaciones de presión fisiológica en la vena cava creadas por la respiración. Por ejemplo, durante una secuencia de respiración, la presión en la vena cava varía entre 15 y -10 mmHg al inhalar y exhalar.

También es concebible que el depósito esté fijado en cualquier otra posición (que no sea cerca de la salida de la vena cava) en el circuito de perfusión con un efecto similar, tal como en la rama de la vena porta.

En una realización adicional el circuito de perfusión comprende montaje al menos un orificio para la medicación y/o la recuperación de fluido (por ejemplo, sangre) para su análisis. Todos los orificios de medicación pueden comprender al menos un sistema de filtro para prevenir cualquier infección bacteriana. El suministro de medicación al conjunto de circuito de perfusión y/o la recuperación de muestras pueden controlarse o monitorearse mediante el sistema de control.

En otra realización preferida del presente conjunto de circuito de perfusión, puede incluirse en el diseño de circuito (en particular, en el diseño de circuito con un único oxigenador) al menos una rama a modo de derivación con el fin de asegurar suficiente saturación de oxígeno en la rama de la vena porta. Puede darse una saturación de oxígeno insuficiente debido al alto consumo de oxígeno del hígado y al diseño cerrado del circuito, especialmente cuando solo se oxigena la rama de la arteria hepática.

La derivación puede estar directamente entre la arteria hepática y la vena porta, o indirectamente entre la arteria hepática y la vena cava, lo que puede proporcionar un mejor mezclado de fluido. La derivación puede comprender un tubo y una abrazadera o una válvula proporcional. La rama de derivación puede contraerse o expandirse suavemente para garantizar un cambio de presión suave (gradientes de baja presión a lo largo de la línea) y, por lo tanto, que no dañe la sangre (baja hemólisis).

En el caso preferente, la derivación está entre la arteria hepática y la vena cava. Así, se proporciona la derivación desde la primera rama de la arteria hepática que comienza aguas abajo del intercambiador de gases hasta la rama de salida del hígado, más allá del mismo. Dicha derivación permite obtener oxigenación fisiológica en la arteria hepática (del 90 al 100 % de saturación de oxígeno) y la vena porta (del 70 al 80 % de saturación de oxígeno). En la presente solución con rama, el al menos un oxigenador en la rama de la arteria hepática oxigena completamente los medios de perfusión que entran en el hígado a través de la arteria hepática. La saturación de oxígeno de la sangre en la rama de entrada al hígado por la arteria hepática alcanza un > 90 %.

Preferentemente no habrá un oxigenador situado en la rama de entrada al hígado por la vena porta. Por lo tanto, la saturación de oxígeno de la sangre en la rama de entrada al hígado por la vena porta depende de la salida del hígado por la vena cava. Si el consumo de oxígeno por parte del hígado es elevado, la saturación de oxígeno de la sangre en la vena cava y en la vena porta puede descender por debajo de los niveles fisiológicos (<70 %).

Al proporcionar dicha derivación desde la rama de la arteria hepática (alta saturación de oxígeno) a la rama de la vena cava (baja concentración de oxígeno), más allá de hígado, se incrementa la saturación de oxígeno de los medios de perfusión que salen del hígado. Y, dado que dentro del presente circuito el medio de perfusión en la vena cava entra en la rama de la vena porta y posteriormente al hígado, se produce un aumento de la saturación general de oxígeno de la sangre que entra en el hígado por la rama de la vena porta a niveles fisiológicos (del 70 al 80 %). La solución con derivación permite una saturación fija de oxígeno de la sangre en la rama de entrada de la vena porta (o la rama de salida de la vena cava) que puede mantenerse durante toda la duración de la perfusión.

La cantidad de medios de perfusión que fluyen a través de la derivación puede controlarse mediante una válvula adecuada, tal como una válvula de pinzamiento proporcional. El caudal a través de la derivación puede estar en el intervalo de 0 a 2000 ml/min. La saturación de oxígeno del medio de perfusión en la arteria hepática, la vena porta y la vena cava se mide preferentemente mediante análisis de gases en sangre o un sistema de monitorización continua de gases en sangre. Asimismo, puede establecerse un sistema de control que controle la saturación de oxígeno en las ramas de entrada por la vena porta o de salida por la vena cava en función a un punto de referencia fijo de la saturación de oxígeno, al ajustar la apertura de dicha válvula ubicada en la derivación. La saturación del punto de referencia en la vena cava es > 70 %. En caso de que la concentración de lactato en el sistema aumente, el punto de referencia de la saturación se establecerá en un nivel más alto.

La estrangulación del flujo en la válvula de la rama de la vena porta, la vena cava y la derivación puede lograrse en una o en múltiples etapas, que se componen de constricciones individuales. Esta disposición permite una caída de la presión más gradual y suave a lo largo de la línea del medio de perfusión, lo que resulta beneficioso para limitar los daños del medio de perfusión causados por gradientes de alta presión, p. ej. la hemólisis en el caso de la sangre. Además, es posible utilizar al menos un dispositivo de monitorización y/o de procesamiento para la bilis y/o la ascitis, producidas por el hígado ex vivo, en particular para la monitorización y/o el procesamiento continuos. Esto puede controlarse mediante el sistema de control.

En otra realización del presente conjunto de circuito de perfusión, se implementa una máquina de diálisis. Dicha máquina de diálisis elimina las toxinas y la urea de la ascitis y restablece el equilibrio electrolítico antes de volver a introducir la ascitis en el medio de perfusión. En el contexto de la presente descripción, la ascitis comprende un líquido emitido o administrado desde la superficie exterior del hígado.

En otra realización del presente conjunto de circuito de perfusión, se implementa una máquina de diálisis en el circuito de perfusión. Dicha máquina de diálisis elimina las toxinas y las sustancias deseadas del medio de perfusión. La producción de ascitis está en el intervalo de 0 a 500 ml/h, más específicamente de 0 a 200 ml/h. El desequilibrio electrolítico (K+, Na+, Cl-, Ca2+, PO⁴3-) y el contenido de urea en la ascitis son idénticos al desequilibrio electrolítico en el medio de perfusión. El desequilibrio de electrolitos se corrige a través de la máquina de diálisis. La urea se elimina en la máquina de diálisis. Cuando vuelve a introducirse en el medio de perfusión la ascitis tratada, se establece un equilibrio mejorado del medio de perfusión. Con solo hacer pasar la ascitis a través de la máquina de diálisis, es posible un tratamiento más suave ya que no se hacer pasar todo el medio de perfusión a través de la máquina de diálisis, lo que podría provocar daños en el medio de perfusión a través de los filtros y la bomba de rodillo (o rotor). La máquina de diálisis puede proporcionarse en el presente sistema de circuito de tal manera que esté conectada al dispositivo que sujeta el hígado (por ejemplo, la cámara para el hígado) y la rama de salida del hígado (rama de la vena cava). Dicha rama de la máquina de diálisis puede comprender adicionalmente al menos un depósito para contener el líquido ascítico y al menos una bomba adecuada para bombear el líquido ascítico.

En otro aspecto adicional del presente circuito de perfusión, se proporciona un dispositivo para medir y monitorear la producción continua de bilis. El presente dispositivo permite determinar instantáneamente la producción total de bilis y la tasa de producción de bilis, en todo momento y para cualquier momento dado. La cantidad de líquido biliar producido habitualmente está entre 0 y 50 ml/h, preferentemente entre 10 y 30 ml/h. El presente dispositivo comprende una escala, al menos un sensor de caudal que opera en el intervalo relevante o un dispositivo óptico (por ejemplo, un espectrofotómetro) para ese propósito. En una variante, el líquido biliar se drena del hígado (por ejemplo, utilizando un tubo de drenaje o una cánula) a dicho dispositivo de control. También resulta preferente que dicho dispositivo de monitorización de la producción de bilis esté conectado a un controlador y un sistema de registro de datos.

Conjunto de cámara para el hígado

El hígado es la glándula más grande del cuerpo humano, representando aproximadamente del 2,5 % al 3,5 % del peso corporal de un adulto. En un ser humano, el hígado está situado en el cuadrante superior derecho del abdomen, debajo del diafragma y encima del estómago. El hígado está unido principalmente al diafragma, el abdomen y el tracto gastrointestinal por ligamentos. Asimismo, el hígado también cuelga de los vasos sanguíneos principales (vena cava inferior, venas hepáticas, vena porta). Hay principalmente cinco ligamentos (ligamento falciforme, ligamento coronario, dos ligamentos triangulares, ligamentos redondos). Además, el hígado está unido al estómago y al duodeno mediante los ligamentos hepatogástrico y hepatoduodenal.

El movimiento de los órganos del tórax y el abdomen se debe principalmente a la respiración y a los movimientos cardíacos. Debido a la conexión del hígado y el estómago, el hígado también se mueve por el movimiento/desplazamiento del estómago. El movimiento del hígado se debe a fuerzas que actúan sobre el hígado y que finalmente conducen a la compresión y descompresión de la superficie del mismo. El movimiento y el desplazamiento se producen respectivamente en todas las direcciones espaciales. El movimiento principal del hígado se produce en la dirección superior-inferior y habitualmente está en el intervalo de 5 a 50 mm. El movimiento del hígado dentro del cuerpo humano depende de varios factores, tales como la posición del paciente, las dimensiones del cuerpo humano, las condiciones respiratorias, el tamaño del hígado, la actividad del estómago, etc. En el cuerpo, este movimiento se crea al respirar, cuando se inhala o exhala el aire mediante los pulmones, el corazón latiente, el movimiento del tracto gastrointestinal y el movimiento del cuerpo en general.

por lo tanto, con el fin de extender la viabilidad del hígado fuera del cuerpo sería ventajoso aplicar condiciones fisiológicas al almacenamiento del hígado fuera del cuerpo. Así, el dispositivo que sujeta la cámara para el hígado debería poder simular lo más posible las condiciones fisiológicas del hígado dentro del cuerpo.

Esto incluye primero de todo el almacenamiento y el posicionamiento del hígado y también el movimiento, respectivamente la compresión y la descompresión, de la superficie del hígado con el fin de simular el movimiento fisiológico del hígado. Asimismo, las condiciones ambientales tales como la presión, la temperatura y la humedad también deberán estar en el intervalo fisiológico. El conjunto de la cámara hepática debe tener en cuenta la forma, la posición, la disposición y el área de contacto del hígado en el cuerpo.

El movimiento/desplazamiento/masaje del hígado mejora la circulación de los medios de perfusión en el hígado y mejora la microcirculación en el interior de los pequeños vasos. Esto ayuda a lograr una perfusión homogénea de todo el hígado fuera del cuerpo (ex vivo). Pueden imaginarse diferentes mecanismos para lograr este movimiento del hígado dentro del conjunto de cámara hepática. Se cree que el movimiento del hígado puede influir en la mejora de la circulación y la distribución sanguínea. La respiración induce el movimiento del diafragma, lo que influye en la posición, forma y compresión del hígado en el abdomen. La frecuencia de la respiración está en el intervalo de 0,1 a 1 Hz. El movimiento corporal cambia la orientación del hígado en el abdomen. La frecuencia del movimiento corporal está en el intervalo de 0,01 a 10 Hz.

Como se ha mencionado anteriormente, el presente circuito de perfusión comprende al menos un dispositivo para mantener o almacenar el hígado fuera del cuerpo. Dicho dispositivo de almacenamiento comprende al menos un conjunto de cámara hepática configurado para contener un hígado ex vivo, en las condiciones deseadas.

Dicho conjunto de cámara para el hígado, configurado para mantener un hígado ex vivo, comprende al menos una cámara; al menos una estructura de soporte del hígado; opcionalmente al menos una capa de un material biocompatible para cubrir el hígado y, opcionalmente, al menos un medio de compresión para inducir la compresión en el hígado perfundido.

En una realización, los medios para manipular mecánicamente el hígado proporcionan una presión dependiente del tiempo, en particular una presión periódica sobre al menos una parte del hígado perfundido ex vivo. Esta es una compresión deliberada del hígado. Asimismo, la ubicación, la dirección y/o la cantidad de fuerza necesaria para ejercer la compresión del hígado depende del tiempo, en particular de forma periódica. Con tal disposición es posible generar procedimientos de compresión complejos y/o adaptativos.

El presente conjunto de cámara para el hígado está configurado para contener un hígado ex vivo y comprende al menos una cámara, para garantizar la esterilidad y controlar las condiciones internas deseadas con respecto a la temperatura, la humedad, la composición y la presión de gases. Dicha cámara podría ser una caja cerrada o una bolsa cerrada y flexible para proteger el hígado del impacto ambiental (variaciones de temperatura, aire o fluido no esterilizado). La temperatura en la cámara se controla mediante una unidad de calentamiento/enfriamiento que forma parte de dicho conjunto de cámara para el hígado. Como unidad de calefacción/refrigeración, pueden utilizarse elementos Peltier o un enfriador de recirculación. De manera opcional, la humedad en dicha cámara puede controlarse entre el 50 % y el 100 % evaporando agua dentro de la cámara en una unidad de evaporación. También opcionalmente, la cámara es hermética y tiene un suministro de gases que permite una composición de gases deseada dentro de la cámara. Mediante este suministro de gases también puede ajustarse una presión ligeramente más alta (mbar) que la presión atmosférica dentro de la cámara, para evitar que entre aire en la cámara con el fin de mantener la esterilidad. La cámara presenta varios conductos sellados para líneas (líneas de detección, de electricidad, de aire comprimido) y tubos conectados al hígado o conectados a las partes internas del conjunto de la cámara para el hígado. Dichos conductos y tubos son p. ej. de la arteria hepática, la vena porta, la vena cava, de salida de bilis, de salida de ascitis, etc.

La estructura de soporte del hígado como parte del presente conjunto de cámara para el hígado resulta necesaria para posicionar, arreglar y finalmente almacenar el hígado dentro de la cámara de manera delicada y fisiológica. Dicha estructura de soporte del hígado podría cubrir toda la superficie del hígado o determinada parte del mismo. A través de la estructura de soporte podrían pasar conductos para las líneas conectadas al hígado (de la arteria hepática, la vena porta, la vena cava, de salida de bilis) o líneas de suministro adicionales, p. ej. para líquidos. Adicionalmente, a través de la estructura de soporte también pueden pasar líneas para electrodos (estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado o líneas de detección y monitorización. Además, la estructura de soporte puede mantener la esterilidad y captar los fluidos ascíticos o las pérdidas de fluidos secretadas desde la superficie del hígado.

La estructura de soporte puede ser de material sólido o flexible. Un material flexible tal como una o más almohadillas llenas de líquido o gas, una estructura de tipo esponja, una estructura de tipo gel o una lámina puede adaptarse sin problemas a la forma del hígado perfundido y, por lo tanto, permite almacenar delicadamente el hígado durante la perfusión.

En otra realización adicional del presente conjunto de cámara para el hígado la al menos una estructura de soporte del hígado es un lecho preformado, en particular una almohadilla preformada llena de un líquido o gel o cualquier otro relleno. También es factible un soporte líquido para el hígado. La forma de la almohadilla puede imponer una forma predefinida. La forma predefinida puede lograrse mediante técnicas de fabricación clásicas, p. ej. fresado o impresión 3D.

La capa (opcional) fabricada con material biocompatible (también designada como capa interna) del presente conjunto de cámara para el hígado está situada dentro de la estructura de soporte, y esta capa interna está en contacto directo con el hígado y por lo tanto deberá ser de un material biocompatible. Esta capa interna podría ser una membrana (semi)permeable o una lámina (por ejemplo, de un polímero). Esta capa adicional resulta beneficiosa para controlar la temperatura, la humedad y para mantener la esterilidad. Dicha capa interna podría cubrir toda la superficie del hígado o determinada parte del hígado. A través de la capa interna podrían pasar conductos sellados para las líneas conectadas al hígado (de la arteria hepática, la vena porta, la vena cava, de salida de bilis). Adicionalmente, a través de la capa interna también pueden pasar (de manera sellada) líneas para electrodos (estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado o líneas de detección y monitorización. Además, la capa interna puede captar los fluidos ascíticos o las pérdidas de fluidos secretadas desde la superficie del hígado. Esta capa interna está fabricada con un material delgado y flexible para adaptarse delicadamente a la forma del hígado perfundido.

El medio (opcional) de compresión para el masaje (compresión y descompresión) del hígado perfundido se realiza preferentemente dentro de la cámara, por medio de una solución técnica. Al proporcionar dicho medio de compresión puede imitarse el movimiento fisiológico del hígado durante la respiración y el movimiento corporal.

En general, el hígado puede estimularse mecánicamente mediante fuerzas que actúen sobre la superficie del hígado. Por otra parte, el hígado puede estimularse eléctricamente mediante electrodos colocados sobre la superficie del hígado. Las fuerzas de compresión y descompresión sobre la superficie del hígado pueden transferirse mediante un elemento activo y móvil que actúe sobre la superficie del hígado. Dichos elementos activos pueden ser almohadillas desinflables e inflables, chorros de fluido que incidan sobre la capa interna que cubre el hígado, dedos que masajeen el hígado, rodillos que rueden sobre la superficie del hígado, etc.

En una realización, el medio de compresión puede realizarse mediante un sistema de almohadillas inflables y desinflables. En este caso, se aspira y se bombea un fluido con una frecuencia determinada (0,01 Hz a 10 Hz). El sistema de almohadillas desinflables e hinchables puede consistir en una única almohadilla o en un sistema de varias almohadillas controlables individualmente. Son factibles diferentes compartimentos para distribuir la carga. Durante el proceso de inflado y desinflado de estas almohadillas, se transfieren fuerzas a la superficie del hígado que finalmente masajean el hígado de acuerdo con el protocolo propuesto. Dicho sistema de almohadillas también ayuda a posicionar, fijar y finalmente almacenar el hígado dentro de la cámara de manera delicada y fisiológica. Dicho sistema de almohadillas podría cubrir toda la superficie del hígado o determinada parte del mismo. Al cubrir el hígado con láminas impermeables, las almohadillas pueden envolver completamente el hígado, al tiempo que pueden captarse los líquidos desechados, p. ej. de ascitis. Esta disposición se parece más a la posición fisiológica. A través del sistema de almohadillas podrían pasar conductos para las líneas conectadas al hígado (de la arteria hepática, la vena porta, la vena cava, de salida de bilis). Adicionalmente, también pueden atravesar líneas para electrodos (estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado o líneas de detección y monitorización. Además, el sistema de almohadillas puede mantener la esterilidad y captar los fluidos ascíticos o las pérdidas de fluidos secretadas desde la superficie del hígado. El sistema de almohadillas está fabricado con un material flexible y delgado para adaptarse delicadamente a la forma del hígado perfundido. El material de relleno dentro de las almohadillas puede ser un fluido, un gas, un gel o un polvo.

Una realización adicional del presente medio de compresión comprende al menos un mecanismo de rotación. El hígado está fijado y situado dentro de la estructura de soporte y, opcionalmente, el hígado también se sitúa en la capa interna. Este sistema se coloca en un tambor que tiene la capacidad de girar alrededor de al menos un eje. La dirección de rotación puede cambiar alternativamente o la dirección de rotación también puede permanecer igual durante el proceso de perfusión. La rotación cambia continuamente la posición/orientación del hígado con respecto a la dirección de las fuerzas gravitacionales que actúan sobre el mismo. Por lo tanto, las fuerzas que actúan sobre la superficie del hígado cambian continuamente y permiten el masaje de la superficie del hígado. Por medio de esta configuración, se comprime y descomprime (masajea) el hígado por su propio peso. Tal rotación podría finalmente imitar un movimiento fisiológico del hígado. Todas las líneas, tubos y conexiones que se conectan al tambor están equipados con acoplamientos especiales que permiten la rotación del tambor sin torcerse. La ventaja de este sistema es que el hígado siempre descansa su peso sobre diferentes áreas del mismo. Por lo tanto, las ubicaciones del uno más puntos sensibles de presión, donde el tejido hepático se comprime por el peso del hígado, siempre están cambiando de ubicación sobre la superficie del hígado.

A modo de otra realización adicional del presente medio de compresión se proporciona un soporte hepático líquido. En este caso, se utilizan fuerzas de flotación para almacenar el hígado dentro de un líquido. Con este acercamiento, la distribución de la presión alrededor del hígado es comparablemente homogénea y pueden evitarse los puntos calientes de presión. Las fuerzas de flotación necesarias para almacenar y posicionar correctamente el hígado dentro del líquido pueden adaptarse según la densidad del líquido en sí (fluido de almacenamiento). Así pues, está presente una caja o bolsa (recipiente de almacenamiento) con la rigidez y estabilidad necesarias para almacenar determinado volumen del líquido propuesto (fluido de almacenamiento). En este recipiente de almacenamiento se puede integrar una unidad de calentamiento y de enfriamiento, respectivamente, para controlar la temperatura de dicho líquido que actúa como fluido de almacenamiento para el hígado. Dicho fluido de almacenamiento puede ser una solución salina acuosa, agua, aceite, glicerina o cualquier otro líquido. El hígado se coloca en la capa interna, que cubre todo el órgano. Esta capa interna finalmente se cierra y se sella para formar una bolsa de almacenamiento que se coloca dentro del recipiente de almacenamiento, lleno de fluido de almacenamiento. Dentro del recipiente de almacenamiento, se mantiene la bolsa de almacenamiento en su sitio mediante un dispositivo de posicionamiento. Esta bolsa de almacenamiento debe ser hermética para que no pueda introducirse el fluido de almacenamiento. A través de la capa interna y la bolsa de almacenamiento pasan respectivamente unos conductos sellados para las líneas conectadas al hígado (de la arteria hepática, la vena porta, la vena cava, de salida de bilis). Adicionalmente, a través de la capa interna también pueden pasar (de manera sellada) líneas para electrodos (estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado o líneas de detección y monitorización. Además, la capa interna capta los fluidos ascíticos o las pérdidas de fluidos secretadas desde la superficie del hígado.

A fin de habilitar (opcionalmente) el masaje y el movimiento del hígado, un sistema con múltiples boquillas rodea la bolsa de almacenamiento en el interior del recipiente de almacenamiento. Cada boquilla de este sistema de múltiples boquillas puede controlarse individualmente con respecto al flujo másico de manera prolongada. Cada boquilla puede cerrarse y abrirse individualmente. Se suministra fluido de almacenamiento (de manera continua) al sistema de múltiples boquillas mediante una bomba (p. ej. una bomba centrífuga), para que haya una presión ligeramente elevada dentro del sistema de múltiples boquillas. Al abrir y cerrar las boquillas individualmente, sobre la superficie de la bolsa de almacenamiento inciden chorros de fluido. Este impacto da como resultado un masaje local y la respectiva deformación de la superficie del hígado.

En otra realización más, puede masajearse el hígado mediante cambios de presión dentro de una cámara para hígado hermética a gases. Por ejemplo, puede generarse una ligera sobrepresión (o exceso de presión) mediante la inyección periódica de gases (aire, nitrógeno) en la cámara hermética a gases. Al liberar parte del gas de la caja para el hígado (por ejemplo, mediante una válvula de control) pueden crearse variaciones periódicas de presión en la caja, que a su vez pueden promover un masaje de la superficie del hígado. Esto puede lograrse mediante una válvula de tipo 3/2 (3 vías y 2 posiciones) en donde en una primera posición se suministra aire a presión a la cámara, durante un período de tiempo predeterminado para generar la sobrepresión, y en una segunda posición de la válvula se establece un contacto entre la cámara y el entorno exterior durante un período de tiempo predeterminado. Este proceso se repite varias veces. El gas que se introduce en la cámara deberá ser estéril.

Medios de perfusión

Los medios perfusión usados en el presente circuito de perfusión tienen una base de sangre provista de infusiones adicionales y un suministro independiente de O², CO² y N² (a modo de función pulmonar).

En un aspecto, las infusiones adicionales se seleccionan de un grupo que comprende bicarbonato, insulina, heparina, flolan, ácido taurocólico, nutrición parenteral, iones de potasio (K+), antibióticos y gluconato de calcio. El bicarbonato es una solución tampón que mantiene el pH del medio de perfusión e influye en el mismo.

El CO² se disocia en el medio de perfusión y también influye en el pH del mismo. La solución de bicarbonato se infunde en el medio de perfusión mediante un accionador de jeringa.

La infusión de bicarbonato está en el intervalo de 0 a 50 ml/h, más específicamente de 2 a 10 ml/h.

La insulina regula la actividad metabólica del hígado. Se ha demostrado que la insulina es la única hormona que el hígado necesita incondicionalmente. La insulina regula el nivel de azúcar en sangre de tal manera que este descienda.

La heparina ayuda a prevenir la coagulación de la sangre. Sin embargo, solo resulta eficaz en combinación con la proteína antitrombina III. La heparina aumenta el tiempo de coagulación de la sangre y aumenta el tiempo de coagulación activada (ACT).

El flolan (que comprende epoprostenol de sodio como hormona tisular) actúa como un vasodilatador y protege las células endoteliales antes posibles daños.

El ácido taurocólico es un ácido o sal biliar. Normalmente, el 90 % de los ácidos biliares se recirculan al hígado a través del tracto digestivo. Dado que en el presente sistema esto no es posible, los ácidos biliares (es decir, el ácido taurocólico) se sustituyen de manera que el hígado no tenga que producir todos los ácidos. Al añadir ácido taurocólico se mantiene la producción de bilis.

La nutrición parenteral contiene nutrientes tales como glucosa, aminoácidos, lípidos y electrolitos. Proporciona nutrición para el hígado y un aumento de glucosa.

Los iones de potasio desempeñan un papel importante en el metabolismo celular y la osmolalidad. Al agregar iones de potasio, se mantiene la concentración de K+ a niveles fisiológicos.

En el presente circuito de perfusión, las infusiones se añaden a los medios de perfusión de acuerdo con el siguiente protocolo de infusión. Se lleva a cabo una inyección en bolo de antibióticos, gluconato de calcio (de 5 a 15 ml, preferentemente 10 ml de solución de gluconato de calcio al 10 %) y NaHCO³ (de 10 a 20 ml, preferentemente 15 ml de bicarbonato de sodio al 8,4 % (1 mmol/ml)). Posteriormente, se proporcionan compuestos adicionales con una velocidad de infusión constante: insulina (1 ml/h), heparina (2,5 ml/h), flolan (1 ml/h), ácido taurocólico (3,5 ml/h), NaHCO³ (2 ml/h) y K+ (2 ml/h). La nutrición parenteral se inicia cuando el nivel de glucosa alcanza unos 200 mg/dl en la rama arterial.

Como se ha mencionado anteriormente, se proporcionan CO², O² y N² como suministro independiente de gases. El CO² influye en la pCO² en sangre y consecuentemente en el pH. El suministro de CO² compensa el metabolismo hepático bajo. La adición de O² influye en la pO² en sangre y consecuentemente en la saturación de oxígeno. El N² sirve como gas de relleno y permite mantener un caudal de gases constante en el oxigenador.

El suministro de O², CO² y N² en el oxigenador puede regularse de forma independiente. El suministro de gases se mide y regula mediante un caudalímetro de gases. El flujo de O² está en el intervalo de 0 a 5 l/min, más específicamente de 300 a 800 ml/min. El flujo de CO² está en el intervalo de 0 a 1000 ml/min, más específicamente de 0 a 50 ml/min. La presión parcial de dióxido de carbono del medio de perfusión se ve directamente influenciada por el suministro de CO². Asimismo, el pH del medio de perfusión se ve influenciado por el suministro de CO². El flujo de N² está en el intervalo de 0 a 5 l/min, más específicamente 300-800 ml/min. La presión parcial de oxígeno y la saturación de oxígeno del medio de perfusión (p. ej., sangre) se ve directamente influenciada por el suministro de O². En caso de que deba mantenerse un caudal de gases total constante en el oxigenador, puede utilizarse nitrógeno como gas de relleno. El suministro inicial de gases puede llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente protocolo: caudal de 50 ml/min de CO², caudal de 750 ml/min de O² y de 0 ml/min de N². Más adelante podría utilizarse el siguiente protocolo: caudal de 0 ml/min de CO², caudal de 400 ml/min de O² y de 400 ml/min de N². El pH, la presión parcial de oxígeno, la saturación de oxígeno y la presión parcial de dióxido de carbono de los medios de perfusión pueden medirse mediante análisis de gases en sangre o un sistema de monitoreo continuo de gases en sangre.

Puede establecerse un sistema de control que controle el pH, la presión parcial de oxígeno, la saturación de oxígeno y la presión parcial de dióxido de carbono de los medios de perfusión en función de unos puntos de referencia fijos mediante el ajuste de la infusión de bicarbonato y diferentes caudales de gas. Los niveles fijos de pH, la presión parcial de oxígeno, la saturación de oxígeno y la presión parcial de dióxido de carbono de los medios de perfusión pueden mantenerse durante toda la duración de la perfusión.

Las realizaciones se explican en mayor detalle por medio de varios ejemplos con referencia a las figuras. Estas muestran:

Figura 1a una primera realización de un conjunto de circuito de perfusión;

Figura 1b un diagrama que muestra el rendimiento simulado y medido del conjunto de circuito de perfusión de la Figura 1;

Figura 2 una segunda realización de un conjunto de circuito de perfusión;

Figura 3 una tercera realización de un conjunto de circuito de perfusión;

Figura 4 una cuarta realización de un conjunto de circuito de perfusión

Figura 5 una quinta realización de un conjunto de circuito de perfusión;

Figura 6 un corte en sección a través de una primera realización de un conjunto de cámara para el hígado; Figura 7 una primera realización de un medio de compresión;

Figura 8 una segunda realización de un medio de compresión;

Figura 9 una tercera realización de un medio de compresión;

Figura 10 una vista esquemática en sección transversal de una derivación con constricciones.

La Figura 1a muestra una primera realización del conjunto de circuito de perfusión que comprende una bomba 101 para mantener el flujo del medio de perfusión. Aguas abajo de la bomba 101, la línea se ramifica en una primera rama 110 y una segunda rama 120. El punto de rama 102 (por ejemplo, un divisor) puede ser un dispositivo mecánico o una división en la línea procedente de la bomba.

La primera rama 110 proporciona una primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática (arteria hepática propria o arteria hepática communis) 111 del hígado, que está alojado en un conjunto de cámara 130 para el hígado. En este caso está dispuesto únicamente un intercambiador de gases 112, un oxigenador, en la primera rama 110, es decir, la rama de la arteria hepática. Un sensor de flujo 114 mide en este punto el flujo de fluido en la primera rama 110 aguas arriba del intercambiador de gases 112.

La segunda rama 120 está configurada para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta (vena portae hepatis) 121 del hígado en el conjunto de cámara 130 para el hígado. La segunda rama 120 también comprende al menos una válvula 122 para controlar el flujo del fluido de perfusión hacia la vena porta 121 del hígado en el conjunto de cámara 130 para el hígado.

La válvula 122 es en este caso una válvula de pinzamiento proporcional (Resolution Air, MPVP-8) para ajustar el flujo en la vena porta 121. El estado de la válvula de pinzamiento proporcional 122 puede variarse de completamente abierto a casi o completamente cerrado (hasta un caudal de 2,0 l/min en la vena porta 121). Aguas arriba de la válvula 122, un sensor de caudal 124 mide el flujo del medio de perfusión en la segunda rama 120.

Unos sensores de presión 113, 123 miden la presión del fluido en condiciones de perfusión ex vivo en primera rama 110 (la rama de la arteria hepática 111) y la segunda rama (la rama de la vena porta 121). Los sensores de presión 113, 123 pueden estar ubicados en o cerca de la canulación (que aquí no se muestra) de la arteria hepática 111 y/o la vena porta 121.

A continuación, se describirán diferentes realizaciones de la cámara 130 para el hígado.

El medio de perfusión se recoge a través de la línea de salida 140 del hígado fijada a la vena cava (vena cava inferior) 142 del hígado. Un sensor de presión 141 mide la presión en la circulación de perfusión, pudiendo estar ubicada en o cerca de la canulación (que aquí no se muestra) de la vena cava inferior 142.

El flujo de salida del conjunto de cámara 130 para el hígado, es decir la salida de la vena cava 142, se dirige a un depósito 150 conectado a la línea de salida 140 del hígado y aguas arriba de la bomba 101. Por lo tanto, es posible generar un circuito cerrado de perfusión. Es posible que haya líneas de flujo adicionales dentro del sistema (por ejemplo, para compensar las pérdidas de fluido) y fuera del sistema (por ejemplo, como aguas de purga).

Las conexiones de las líneas 110, 120, 140 a los respectivos vasos sanguíneos 111, 121, 142 (arteria hepática, vena porta, vena cava) se realizan a través de canulación, es decir se contraen los extremos de las líneas 110, 120, 140 y se insertan en los vasos sanguíneos 111, 121, 142. La canulación se sella mediante sutura quirúrgica.

Para la rama de entrada al hígado por la arteria hepática 111, se utilizan tubos con un diámetro interior de 4,76 mm o 6,35 mm. Para la rama de entrada al hígado por la vena porta 121, se utilizan tubos con un diámetro interior de 6,35 mm o 9,52 mm. Para los restantes tubos del circuito de perfusión, se utilizan tubos con un diámetro interior de 9,52 mm o 12,7 mm. Para conectar las ramas individuales del circuito se utilizan conectores de diferentes tamaños. El depósito 150 está unido a la rama de salida 140 del hígado por la vena cava 142, y puede imponer la presión atmosférica en el medio de perfusión cerrado. El depósito 150 está unido aproximadamente a la misma altura que la cámara de almacenamiento de hígado, con una configuración de altura ajustable (+/- 50 cm). Esta puede ajustarse (no se muestra aquí) por medios mecánicos para controlar la carga líquida en la salida del hígado (vena cava). La longitud de todos los tubos se mantiene lo más corta posible para minimizar las superficies extrañas. Además, debe minimizarse el número de dobleces y conectores en el circuito de perfusión. Debe evitarse que el flujo pase de ser laminar a turbulento en el circuito de perfusión (aceleración y desaceleración) para minimizar la hemólisis. Las longitudes de las secciones de tubos individuales están en el intervalo de 5 a 100 cm.

La longitud de las líneas en el circuito de perfusión debe mantenerse a un mínimo con el fin de minimizar la superficie externa que hace contacto con los medios de perfusión.

El depósito 150 (Eurosets, Variable Venour Reservoir 1800) se añade después de la vena cava inferior 142 con el fin de obtener la presión atmosférica (presión de referencia). Para hacer circular el fluido de perfusión se utilizó una bomba 101 (Thoratec, Centrimag) con características de presión-flujo casi lineales.

En el circuito de perfusión están integrados unos sensores de caudal 114, 124, 143 (Sonotec, sonoflow CO.56) y unos sensores de presión 113, 123, 141 (Edwards Lifesciences, TrueWave). Los caudales y presiones del medio de perfusión se miden en todas las ramificaciones 110, 120, 140 del hígado (de la arteria hepática, de la vena porta, de la vena cava).

El control del conjunto de circuito de perfusión se efectúa mediante un sistema de control 30 que solo se muestra esquemáticamente en la Figura 1a. El sistema de control 30 se puede conectar o acoplar con puntos de medición relevantes (p. ej. presión, caudal, composición, medición óptica) y con los elementos de control relevantes (p. ej. válvulas, motor de bomba, dosificación de medicación, ajuste de la carga de fluido a través de la posición del depósito 150). Se describirán a continuación las variables de medición y las variables manipuladas.

La realización mostrada en la Fig. 1a es un ejemplo de un conjunto de circuito de perfusión. Otras realizaciones podrían tener p. ej. una disposición diferente de los sensores, líneas adicionales y otras unidades, como se mostrará a continuación en conexión con las Figs. 2 a 5.

Un modelo de analogía hidráulica numérica verifica las características de flujo del circuito de perfusión. El hígado se simula mediante una caída de presión constante. Se llevó a cabo una validación experimental del modelo numérico simulando la caída de presión en el hígado mediante pinzas de llave ajustables. Los resultados se muestran en el diagrama de la Figura 1b y se explican en detalle más adelante.

Cerrando progresivamente la válvula de pinzamiento proporcional 122, pudo demostrarse que es posible mantener un caudal total constante en el sistema. La presión en la rama de entrada 110 por la arteria hepática pudo variarse en un amplio intervalo cerrando progresivamente la válvula de pinza proporcional y aumentando el caudal a través de esta rama 110, alcanzando así valores fisiológicos.

La presión en la rama de entrada 120 por la vena porta siempre se mantuvo en intervalos fisiológicos, incluso mientras el caudal disminuyó a través de esta rama 120. Los resultados numéricos y experimentales se ajustan razonablemente bien.

Cuando se cierra la válvula de pinzamiento 122, aumenta la resistencia total en el circuito hidráulico y, como consecuencia, la bomba tiene que proporcionar más potencia mediante el aumento de su velocidad de rotación. La presión en el sistema (es decir, en el conjunto de circuito de perfusión) varía de -300 mmHg a 300 mmHg con respecto a la presión atmosférica. Las diferencias de presión en el sistema se superan gracias a la bomba, estando la presión más baja del sistema en la entrada de la bomba y la presión más alta del sistema en la salida de la bomba.

La temperatura del medio de perfusión se controla mediante la integración del intercambiador de calor del oxigenador, que está conectado a un refrigerador de recirculación externo (no se muestra en la Fig. 1a). El conjunto de circuito de perfusión está optimizado para proporcionar una perfusión normotérmica, que para los seres humanos está a 37 °C. En principio, el intervalo de temperatura del fluido en el dispositivo de fluido de perfusión está entre 2 ° y condiciones normotérmicas. La temperatura se controla p. ej. a través del refrigerador.

Una capa de aislamiento alrededor del depósito 150 o que caliente el depósito 150 puede ayudar a compensar las pérdidas de calor dentro del conjunto de circuito de perfusión, principalmente debido a los tubos expuestos.

Se llevó a cabo la validación experimental del modelo y los resultados se muestran en el diagrama de la Figura 1b. Se ajustó un caudal constante de 1,8 l/min utilizando un controlador para la bomba 101. Se utilizó agua como medio de flujo a temperatura ambiente (densidad p = 10000 kg/m3 y viscosidad dinámica p = 0,001 Pas). Se registraron con sensores ultrasónicos los flujos en la arteria hepática 111 (Sonotec, sonoflow CO.55, 4,76 mm), la vena porta 121 (Sonotec, sonoflow CO.56, 6,35 mm) y la vena cava 142 (Em-tec, 4,76 mm). Se utilizó un equipo de monitoreo de la presión (Edwards Lifesciences, TrueWave (3 cc)/ 30 cm para medir las presiones individuales. Con el fin de calibrar la resistencia del hígado a través de la arteria hepática 111 y la vena porta 121 (pinzas de llave ajustables), se llevaron a cabo los siguientes pasos para alcanzar las condiciones en las que la válvula de control de pinzamiento proporcional 122 está completamente abierta:

1. Cerrar completamente la arteria hepática y ajustar el caudal a 1,5 l/min.

2. Ajustar la pinza (resistencia del hígado) en el lado de la arteria hepática hasta alcanzar una caída de la presión (p1 - p3) de 88,5 mmHg.

3. Abrir la arteria hepática, cerrar completamente la vena porta y ajustar el caudal a 0,3 l/min.

4. Ajustar la pinza (resistencia del hígado) en el lado de la vena porta hasta alcanzar una caída de la presión (p2 - p3) de 6 mmHg.

Los resultados numéricos del modelo (línea continua), así como la validación experimental (línea discontinua), se muestran en el diagrama de la Figura 1b. En ambos casos, primero se abrió por completo la válvula de pinzamiento en el lado de la vena porta y luego se cerró hasta que se obtuvo un caudal de 0,5 l/min en la arteria hepática.

El modelo predice muy bien la presión en la vena porta 121 para todo el intervalo de flujo. Sin embargo, durante el experimento puede observarse un comportamiento no lineal, contrariamente a los supuestos y expectativas teóricos. A medida que aumentaba el caudal y las validaciones experimentales mostraban mayores diferencias, la caída de la presión en la arteria hepática 111 comenzó a desviarse del modelo. Esto podría explicarse debido a un cierre más firme de la pinza en la arteria hepática 111, lo que promueve turbulencias en descargas más altas y resulta en una mayor caída de la presión.

Una ventaja de la realización descrita del conjunto de circuito de perfusión es que, debido al depósito 150, siempre hay una presión positiva en la salida de la vena cava 142. Existe la posibilidad de que la presión pase a ser ligeramente negativa durante un período corto.

El depósito debe estar muy cerca de la salida del hígado para que no haya una sobrepresión en la vena cava 142. Debe tenerse cuidado ya que la altura del depósito 150 con relación al hígado presenta un intervalo muy ajustado, ya que la salida del hígado es muy sensible en términos de sobrepresión y depresión con respecto a la presión atmosférica.

Se llevaron a cabo dos experimentos más con la misma configuración, con un caudal mayor (2,5 l/min) y un caudal menor (1 l/min). El resultado principal es que el caudal en la vena porta puede regularse cambiando la velocidad de la bomba y adaptando la posición de la válvula de pinzamiento. Por ejemplo, si deben alcanzarse las mismas condiciones de presión y flujo en la arteria hepática (p. ej. un punto específico en la Figura 1b), pero resulta deseable un caudal más bajo a través de la vena porta, entonces debe disminuirse la velocidad de bombeo y cerrarse adicionalmente la válvula de pinzamiento. Cuando se desee un mayor caudal a través de la vena porta, deberá aplicarse el procedimiento opuesto. En este caso, la bomba deberá suministrar más flujo (aumentar la potencia) y deberá abrirse la válvula de pinzamiento para disminuir la presión y disminuir el flujo frente a la arteria hepática. El impacto de las resistencias de la arteria hepática, el oxigenador y la válvula de pinzamiento (derivadas del modelo de analogía hidráulica) es muy elevado. Estos componentes son los que más influyen en el circuito de perfusión y generan las mayores caídas de presión en el sistema. Por lo tanto, también se prevé que tengan un efecto importante sobre la hemólisis.

La Figura 2 muestra una segunda realización del conjunto de circuito de perfusión en donde, además de la primera realización mostrada en la Figura 1a, se proporciona un segundo oxigenador 125 en la segunda rama 120 (rama de la vena porta) aguas abajo de la bomba 101 y el flujo divisor 102, y aguas arriba de la válvula de pinzamiento 122. La presión y el caudal se miden aguas abajo del divisor de flujo.

Por razones de claridad, algunos detalles mostrados en la Figura 1a no se muestran en la Figura 2, pero la funcionalidad básica es la misma por lo que se puede hacer referencia a la realización de la Figura 1a.

Además de la configuración que se muestra en la Figura 1a, una válvula de pinzamiento 141a adicional está dispuesta aguas abajo de la salida de la vena cava 142 en la línea de salida 140 de la vena cava. La válvula de pinzamiento 141a permite ajustar la presión en la salida de la vena cava de tal manera que se generen unas respectivas variaciones en los valores de presión fisiológica en la vena cava, p. ej. debido a la respiración. Por ejemplo, durante una secuencia de respiración, la presión en la vena cava varía entre 15 y -10 mmHg durante la inhalación y la exhalación. Sin embargo, también es posible mantener constante la presión en la vena cava al nivel fisiológico cuando se usa la válvula de pinzamiento.

La Figura 3 muestra una tercera realización del circuito de perfusión en donde, además de la primera realización de la Figura 1a, se proporciona una derivación 160 (con una válvula 161) desde la primera rama 111 (rama de la arteria hepática) hasta la rama de la vena cava 142. Por lo tanto, esta línea pasa por alto el conjunto de cámara 130 para el hígado. Dicha derivación 160 no tendrá influencia alguna sobre el conjunto de circuito de perfusión anteriormente descrito, al margen de un mayor caudal a través de la bomba 101.

La caída de presión sobre la derivación 160 puede lograrse en una o varias etapas, cada una de las cuales está compuesta por unas constricciones individuales 200 que no se muestran aquí, pero sí en la Figura 10. Las múltiples constricciones permiten una expansión más suave de la presión, lo que minimiza las contribuciones hemolíticas en el sistema de perfusión al minimizar los gradientes de presión en el medio de perfusión. La válvula de pinzamiento proporcional 161 controla el caudal a través de la derivación 160 en función de la saturación de oxígeno en el medio de perfusión. La derivación 160 permite obtener una oxigenación fisiológica de la (segunda) rama 120 de la vena porta (un 90-100% de saturación de oxígeno) y de la vena porta 121 (un 70-80 % de saturación de oxígeno). Por razones de claridad, en la Figura 3 no se muestran otras unidades que se muestran en la Figura 1a, pero la funcionalidad básica es la misma por lo que se puede hacer referencia a la realización de la Figura 1a.

En otra realización, el diagrama de flujo sería como el de la Figura 3 solo que la derivación 165 estaría entre la primera rama 110 y la segunda rama 120.

La realización del circuito de perfusión ilustrada en la Figura 4 difiere de la realización de la Figura 1a en que un oxigenador 170 está situado en frente o aguas arriba del divisor 102, que divide el circuito de perfusión en la primera rama 110 (rama de la arteria hepática) y la segunda rama 120 (rama de la vena porta). En este caso, solo se usa un oxigenador 170 para oxidar ambas ramificaciones 111, 121 del hígado. Esto significa que hay una menor extensión de superficie extraña en el circuito de perfusión (los oxigenadores tienen superficies extrañas muy extensas debido a la oxigenación de la membrana), lo que a su vez causa una menor cantidad de sustancias que contribuyen a la hemólisis en el circuito de perfusión. Por razones de claridad, en la Figura 4 no se muestran otras unidades que se muestran en la Figura 1a, pero la funcionalidad básica es la misma por lo que se puede hacer referencia a la realización de la Figura 1a.

La realización de la Figura 5 es una variación de la realización mostrada en la Figura 3 con las características adicionales de una derivación 180 o rama que pasa desde el conjunto de cámara 130 para el hígado, mediante una bomba 182, hasta la rama 140 de la vena cava para captar la ascitis procedente de la superficie del hígado. La ascitis se recoge en un depósito 181 y puede guiarse a través de una máquina de diálisis (no mostrada) para eliminar toxinas y urea, de modo que la ascitis pueda circular de vuelta al circuito de perfusión.

Otra característica adicional (que puede utilizarse alternativamente con cualquier realización) es la medición o monitoreo constante de la producción de bilis 190.

Para este propósito un dispositivo adecuado (tal como un espectrofotómetro) está conectado al hígado, y se captura y monitorea el flujo del hígado. El color de la bilis humana 190 (es decir, la bilis del hígado) es representativo de las propiedades. Una desviación, p. ej. de un color amarillo dorado o marrón claro normal, puede indicar una desviación de la función del hígado perfundido en el conjunto de cámara 130 para el hígado. Esta desviación puede utilizarse en un circuito de control (que no se muestra aquí) para ajustar p. ej. la frecuencia de la bomba 101 y/o el intercambio de gases o de infusiones y medicamentos administrados. Además del color o alternativamente al mismo, pueden monitorizarse o usarse en un circuito de control las propiedades físicas (p. ej. la viscosidad), la composición de la bilis y/o el valor del pH.

Otro parámetro medible que puede utilizarse solo o en combinación con otro es la hemoglobina (u otro valor relacionado de la sangre) en la bilis. Si ese valor aumenta por encima de cierto umbral, podría ser indicativo de que el hígado ex vivo no está desempeñando sus funciones.

La Figura 6 muestra un corte esquemático en sección de una realización del presente conjunto de cámara 10 para el hígado, que ilustra las características principales del mismo. La cámara 11 puede ser una caja rígida o una bolsa más flexible y está configurada para contener el hígado 13. La cámara 11 está diseñada para mantener la esterilidad y controlar las condiciones internas deseadas para el proceso de perfusión hepática (tales como la temperatura, la humedad, la composición del gas, la presión). La humedad dentro de la cámara 11 puede ajustarse usando una unidad de evaporación 12. La cámara 11 tiene varios conductos sellados para líneas eléctricas 14a, tubos 14b para fluidos, líneas 14c para la arteria hepática (AH), la vena porta (VP), la vena cava (VC), la salida de bilis, la salida de ascitis (AZ) y líneas de detección 14d conectadas al hígado 13 o conectadas a partes internas del conjunto de cámara 10 para el hígado. La ascitis y la bilis se eliminan continuamente del hígado 13 y se monitorean. Los datos pueden usarse para controlar el conjunto de circuito de perfusión (p. ej. las realizaciones mostradas en las Figuras 1a, 2, 3, 4 y 5) y/o el conjunto de cámara 10 para el hígado.

El hígado 13 está situado sobre una estructura de soporte 15 del hígado que fija y almacena el hígado 13. La estructura de soporte 15 pueden comprender un material flexible, tal como una almohadilla llena con un fluido. Las líneas y los tubos 14a-c pasan a través de la estructura de soporte 15. Alternativamente, la estructura de soporte 15 puede comprender un material laminar de plástico, una membrana y/o un conjunto de elementos rígidos que puedan moverse individualmente.

Una capa interna 16 fabricada con un material biocompatible (p. ej. una membrana o lámina) está situada alrededor del hígado 13 para mantener la esterilidad, la humedad, la temperatura y recoger los fluidos ascíticos o las pérdidas de fluidos secretadas desde la superficie del hígado 13. A través de la capa interna 16 también pueden pasar (de manera sellada) líneas para electrodos (p. ej. de estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado 13 o líneas de detección y monitorización 14d.

Un medio de compresión 17 sirve para inducir la compresión y descompresión (respectivamente, cierto tipo de masaje) del hígado perfundido 13. Puede hacerse que este imite el movimiento fisiológico del hígado. El hígado 13 puede estimularse mecánica y/o eléctricamente.

En las Figuras 7 a 9 se ilustran diferentes realizaciones del medio de compresión 17, respectivamente. Dado que en la Figura 6 se describe la funcionalidad básica, puede hacerse referencia a dicha descripción. En este contexto, medio de compresión significa p. ej. cualquier tipo de presión ejercida sobre la superficie del hígado 13 o una parte de la superficie del hígado 13 que no sea una mera presión ejercida sobre el mismo por fuerza gravitacional, en particular sobre el hígado inmóvil (estacionario). Puede llevarse a cabo una compresión moviendo el hígado periódicamente contra una parte rígida (en particular más rígida que el tejido hepático), tal como una placa. En este caso, la dirección de la fuerza periódica de accionamiento sería la suma de la fuerza del peso y la fuerza de presión contra la parte rígida. Esta sería una realización con una fuerza de compresión dinámica.

En otra realización con una compresión dinámica, la dirección de la presión (es decir, la fuerza distribuida sobre un área determinada de la superficie del hígado) se desviaría generalmente de la dirección de la fuerza gravitacional, es decir la dirección de la presión sobre el hígado 13 por su propio peso. Cabe señalar que esta compresión dinámica sería algo así como un masaje. Eso significa que se someten diferentes partes de la superficie del hígado a diferentes presiones (es decir, la ubicación, la cantidad y/o la dirección de la fuerza aplicada) en diferentes momentos. Esto también podría incluir el tipo de movimiento de la fuerza sobre la superficie del hígado, tal como un movimiento de presión deslizante.

Esto también permitiría patrones de compresión que sean diferentes del régimen de presión fisiológica.

La compresión dinámica permitiría p. ej. un aumento dirigido de la perfusión en ciertas partes del hígado. Esto podría lograrse o potenciarse p. ej. mediante electroestimulación. También es posible controlar la compresión, en particular la compresión dinámica, en función del color de la superficie del hígado. Un sistema de formación de imágenes podría detectar decoloraciones en la superficie del hígado y cambiar la compresión, en particular la compresión dinámica direccional en esas áreas. En otra realización, un sistema de control 30 (p. ej. un ordenador, un microprocesador) del medio de compresión 17 (mostrado esquemáticamente en las Figuras 7 a 9) utilizará dichas medidas para ajustar los accionadores del medio de compresión 17 (p. ej. las almohadillas 17a, el tambor 17b, las boquillas 20) de acuerdo con las mediciones.

La primera realización de un medio de compresión 17 que se muestra en la Figura 7 comprende múltiples almohadillas inflables y desinflables 17a que pueden controlarse por separado. Las almohadillas 17a están fabricadas con un material delgado y flexible. Las almohadillas 17a se colocan alrededor del hígado 13 y ayudan a posicionar y fijar el hígado 13. El proceso de inflado y desinflado se controla bombeando un fluido dentro de las almohadillas 17a y fuera de las almohadillas 17a con cierta frecuencia (por ejemplo, 0,5 Hz). Al hacerlo, se masajea el hígado 13 de acuerdo con un protocolo proporcionado. Las líneas y los tubos 14a-c conectados al hígado 13 pasan a través de las almohadillas 17a. Adicionalmente, también pueden atravesarlas líneas para electrodos (estimulación eléctrica) conectados a la superficie del hígado 13 o líneas de detección y monitorización 14d.

La segunda realización de un medio de compresión que se muestra en la Figura 8 comprende un mecanismo de rotación en forma de un tambor 17b, opcionalmente lleno con un fluido adecuado (p. ej. agua isotónica, solución Ringer). En este caso, se fija y coloca el hígado 13 dentro de la estructura de soporte 15 y, opcionalmente, se cubre con la capa interna 16. Este sistema se coloca en el tambor 17b. El tambor 17b gira alrededor del eje X. La dirección de rotación cambia de forma alterna o permanece igual. La rotación cambia continuamente la posición/orientación del hígado 13 con respecto a la dirección de las fuerzas gravitacionales que actúan sobre el hígado 13. Por lo tanto, las fuerzas que actúan sobre la superficie del hígado 13 cambian continuamente, lo que permite masajear la superficie del hígado 13 de manera prolongada. Se comprime y descomprime (masajea) el hígado 13 por su propio peso.

La tercera realización del medio de compresión que se muestra en la Figura 9 comprende el almacenamiento del hígado 13 en un recipiente de almacenamiento 18, lleno de un fluido de almacenamiento 19. El recipiente de almacenamiento 18 está fabricado con una caja o bolsa con la rigidez y estabilidad requeridas para almacenar cierto volumen del fluido de almacenamiento 19. El fluido de almacenamiento 19 puede ser una solución salina acuosa, agua, aceite, glicerina o cualquier otro líquido.

El hígado 13 se coloca en la capa interior 16 que cubre todo el hígado 13 y, opcionalmente, también en la estructura de soporte 15. Esta capa interna finalmente se cierra y se sella para formar una bolsa de almacenamiento que se coloca dentro del recipiente de almacenamiento 18, lleno con un fluido de almacenamiento 19.

Dentro del recipiente de almacenamiento 18, la bolsa de almacenamiento se mantiene en su sitio mediante un dispositivo de posicionamiento. Esta bolsa de almacenamiento debe ser hermética para que no pueda introducirse el fluido de almacenamiento. A través de la capa interior 16, y opcionalmente también a través de la estructura de soporte 15, pasan las líneas y los tubos 14a-c.

Varias boquillas 20 rodean la bolsa de almacenamiento (capa interior 16), y respectiva y opcionalmente la estructura de soporte 15, para masajear y mover el hígado 13. Cada boquilla 20 está controlada individualmente con respecto al flujo de masa en el tiempo. El fluido de almacenamiento 19 se suministra al sistema de múltiples boquillas mediante una bomba (p. ej. una bomba centrífuga) para que haya una presión elevada dentro del sistema de múltiples boquillas. Al abrir y cerrar las boquillas individualmente, inciden chorros de fluido sobre la superficie de la bolsa de almacenamiento o, opcionalmente, sobre la superficie de la estructura de soporte 15. Este impacto da como resultado un masaje local y la respectiva deformación de la superficie del hígado.

El medio de compresión y los detalles de funcionamiento del medio de compresión, según se ha descrito anteriormente en el contexto de las Figuras 7 a 9, en particular la compresión dinámica con una dirección dependiente del tiempo de la fuerza de compresión, pueden utilizarse con todas las realizaciones anteriormente descritas.

Se ofrecen a continuación algunos detalles más del sistema de control 30 del conjunto de circuito de perfusión (que se muestra esquemáticamente en la Figura 1a) y del conjunto de cámara 130 para el hígado.

Las señales de medición habituales comprenden los caudales, las presiones, las temperaturas, la humedad, datos relativos a la ascitis (p. ej. el caudal), datos relativos a la bilis (p. ej. el caudal, la composición), la velocidad de la bomba y la posición de las válvulas (p. ej. la posición de las válvulas de pinzamiento proporcional) y parámetros de análisis de sangre y tejido hepático. Las unidades de procesamiento de señales transmiten sus datos p. ej. a un microprocesador integrado. También pueden transmitirse al microprocesador las señales del análisis de gases en sangre y/o el análisis químico.

El microprocesador del sistema de control 30 puede p. ej. controlar el conjunto de circuito de perfusión mediante la manipulación de los siguientes elementos:

el flujo y/o la presión en la primera rama 110 (arteria hepática)

el flujo y/o la presión en la segunda rama 120 (vena porta)

el caudal a través de una derivación (p. ej. la derivación 160 de la arteria hepática 111 a la vena cava 142)

la presión en la vena cava 142

la temperatura del medio de perfusión

la humedad en el conjunto de cámara 130 para el hígado

el suministro de gases a un intercambiador de gases, p. ej. el oxigenador 112, 125, 170

el retorno de líquido ascítico

la dosificación de al menos un medicamento

Con estas variables controladas y manipuladas puede llevarse a cabo un control automático del conjunto de circuito de perfusión y/o del conjunto de cámara 130 para el hígado. Los puntos de referencia pueden cambiarse en cualquier momento.

Los datos de entrada y salida pueden visualizarse dinámicamente para monitorear el progreso. Los datos se registran dentro del sistema de control. Dado que se trata de datos médicos potencialmente sensibles, los datos están encriptados. El procesamiento de datos puede llevarse a cabo de forma centralizada para una red distribuida de conjuntos de circuito de perfusión y/o conjuntos de cámaras para hígado.

En la Figura 10 se muestra una vista esquemática de una derivación, como p. ej. la utilizada en la realización mostrada en la Fig. 3. El fluido de perfusión F fluye de izquierda a derecha, pasando por cinco constricciones 200, es decir medios para disminuir la sección transversal de la derivación. Las constricciones 200 pueden cambiarse manual o automáticamente para controlar la expansión de la presión en la derivación.

Números de referencia

11 cámara de conjunto de cámara para el hígado

12 unidad de evaporación

13 hígado

14a líneas eléctricas

14b tubos para fluido

14c líneas para vasos sanguíneos (arteria hepática, vena porta, vena cava), bilis, ascitis 14d líneas para sensores

15 estructura de soporte del hígado

16 capa interna

17 medio de compresión

17a almohadillas

17b tambor

18 recipiente de almacenamiento

19 fluido de almacenamiento

20 boquilla

30 sistema de control

101 bomba

102 divisor de flujo

110 primera rama (arteria hepática)

111 arteria hepática

112 primer oxigenador, intercambiador de gases

113 primer sensor de presión

114 primer sensor de caudal

120 segunda rama (vena porta)

121 vena porta

122 primera válvula

123 segundo sensor de presión

124 segundo sensor de caudal

125 segundo oxigenador, intercambiador de gases

10, 130 conjunto de cámara para el hígado

140 línea de salida

141 tercer sensor de presión

141 válvula de pinzamiento de la vena cava

142 vena cava

143 tercer sensor de caudal

150 depósito

160 derivación desde la rama de la arteria hepática hasta la rama de la vena cava 161 cuarta válvula

165 derivación entre la rama de la arteria hepática y la rama de la vena porta

170 tercer oxigenador, intercambiador de gases

180 derivación para ascitis

181 depósito

182 bomba de ascitis

200 constricción

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un conjunto de circuito de perfusión para la perfusión ex vivo de un hígado (13), que comprende:

- al menos una bomba (101), en particular solo una bomba (101), para proporcionar un flujo de un fluido de perfusión a través de una primera rama (110) y de una segunda rama (120);

- estando configurada la primera rama (110) para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática (111) del hígado (13); estando acoplada la primera rama (110) con al menos un primer intercambiador de gases (112), en particular con un solo primer intercambiador de gases (112),

- estando configurada la segunda rama (120), para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta del hígado (121); comprendiendo la segunda rama (120) adicionalmente al menos una primera válvula (122) para controlar el flujo del fluido de perfusión hacia la vena porta (121) del hígado (13),

- un conjunto de cámara para el hígado (130), configurado para contener el hígado (13) ex vivo,

- una línea de salida del hígado (140), configurada para su fijación a la vena cava (142) del hígado ex vivo (13),

- al menos un depósito (150), conectado a la línea de salida del hígado (140), y aguas arriba de la al menos una bomba (101),

- en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida del hígado (140) comprenden una interfaz, en particular una canulación, configurada para su inserción en la arteria hepática del hígado (111), la vena porta (121) y/o la vena cava (142) respectivamente;

- en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida (140) comprenden al menos un sensor de caudal (114, 124, 143) y/o al menos un sensor de presión (113, 123, 141), y

- en donde un estrangulamiento del flujo en la al menos una válvula (122) de la segunda rama (120), y/o en una válvula (161) en una derivación (160), proporcionada desde la primera rama aguas abajo del primer intercambiador de gases (112) a la línea de salida del hígado (140), rodeando así el conjunto de cámara para el hígado, y/o en una válvula en una derivación (165), que está establecida entre la primera rama y la segunda rama, y/o en una válvula (141a) en la línea de salida del hígado (140) se lleva a cabo en una o en múltiples etapas, cada una de las cuales está formada por constricciones individuales (200), en particular unas constricciones ajustables manual y/o automáticamente.

2. Un conjunto de circuito de perfusión para la perfusión de un hígado ex vivo, que comprende:

- al menos una bomba (101), en particular una sola bomba (101), para proporcionar un flujo de un fluido de perfusión,

- al menos un tercer intercambiador de gases (170), en particular solo un tercer intercambiador de gases (170), aguas abajo de la al menos una bomba (101),

- en donde, aguas abajo del al menos un tercer intercambiador de gases (170), el flujo de fluido de perfusión se divide en una primera rama (110) y en una segunda rama (120);

- estando configurada la primera rama (110) para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática (111) del hígado (13);

- estando configurada la segunda rama (120) para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta (121) del hígado (13); comprendiendo la segunda rama (120) adicionalmente al menos una primera válvula (122) para controlar el flujo del fluido de perfusión hacia la vena porta (121) del hígado (13),

- un conjunto de cámara para el hígado (130), configurado para contener el hígado (13) ex vivo,

- una línea de salida del hígado (140), configurada para su fijación a la vena cava (142) del hígado ex vivo (13),

- al menos un depósito (150), conectado a la línea de salida del hígado (140), y aguas arriba de la al menos una bomba (101),

- en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida del hígado (140) comprenden una interfaz, en particular una canulación, configurada para su inserción en la arteria hepática del hígado (111), en la vena porta (121) y/o en la vena cava (142), respectivamente;

- en donde la primera rama (110), la segunda rama (120) y/o la línea de salida (140) comprenden al menos un sensor de caudal (114, 124, 143) y/o al menos un sensor de presión (113, 123, 141), y

- en donde un estrangulamiento del flujo en la al menos una válvula (122) de la segunda rama (120), y/o en una válvula (161) en una derivación (160), proporcionada desde la primera rama a la línea de salida del hígado (140), rodeando así el conjunto de cámara para el hígado, y/o en una válvula en una derivación (165), que está establecida entre la primera rama y la segunda rama, y/o en una válvula (141a) en la línea de salida del hígado (140) se lleva a cabo en una o en múltiples etapas, cada una de las cuales está formada por constricciones individuales (200), en particular unas constricciones ajustables manual y/o automáticamente.

3. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, configurado para transmitir datos de unos sensores (114, 124, 143, 113, 123, 141), en particular sensores de caudal, sensores de presión, sensores ópticos, para las propiedades del fluido de perfusión y/o de sensores de temperatura, a un sistema de control (30) para monitorear y/o para controlar el conjunto de circuito de perfusión y/o manipular los dispositivos, y en donde el sistema de control (30) está configurado para controlar en particular los parámetros de la bomba, las temperaturas, la carga líquida del depósito (150), la humedad en el conjunto de cámara para el hígado (130) y/o para la dosificación de la medicación dependiendo de los datos de detección medidos.

4. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la segunda rama (120) comprende al menos un segundo intercambiador de gases (125), en particular aguas abajo de la al menos una bomba (101).

5. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la al menos una primera válvula (122) en la segunda rama (120) es una válvula de pinzamiento proporcional.

6. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, configurado para controlar la altura del al menos un depósito (150) con respecto al hígado ex vivo (13), en particular mediante un motor lineal de ajuste de la carga de líquido, para inducir variaciones de la presión de salida del hígado.

7. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende un sistema de control (30), configurado para efectuar una variación de la presión deseada en la línea de salida del hígado (140), en donde el sistema de control comprende al menos una válvula de pinzamiento (141a) en la línea de salida del hígado (140) y/o alternativamente está configurado para ajustar la altura del depósito (150).

8. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una máquina de diálisis para eliminar toxinas y sustancias deseadas del medio de perfusión.

9. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con la reivindicación 1 o con las reivindicaciones 3-8, si dependen de la reivindicación 1, en donde la primera rama (110) comprende una derivación (160), que se proporciona desde la primera rama aguas abajo del primer intercambiador de gases (112) hasta la línea de salida del hígado (140), por lo que rodea el conjunto de cámara para el hígado (130).

10. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una derivación (165), que está establecida entre la primera rama (110) y la segunda rama (120).

11. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un dispositivo de monitorización, de control y/o de procesamiento de la bilis (190) y/o de la ascitis (180, 181, 182), producidas por el hígado ex vivo (13), en donde el dispositivo de monitorización, de control y/o de procesamiento, utiliza mediciones de la masa producida de bilis y/o de ascitis, de parámetros ópticos de la bilis y/o de la ascitis, y/o el caudal de bilis y/o de ascitis.

12. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, configurado para controlar la temperatura del fluido de perfusión en el circuito, de manera que esté en el intervalo de 2 °C y 37 °C.

13. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, configurado para regular independientemente los caudales de oxígeno, de nitrógeno y de dióxido de carbono al al menos un primer o un tercer intercambiador de gases, en donde el pH y la presión parcial de dióxido de carbono del fluido de perfusión se controlan mediante el flujo de dióxido de carbono, y la presión parcial de oxígeno y la saturación de oxígeno del fluido de perfusión se controlan mediante el flujo de oxígeno.

14. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, configurado para medir y para controlar de manera constante la producción de bilis mediante un espectrofotómetro.

15. Conjunto de circuito de perfusión de acuerdo con la reivindicación 14, configurado para monitorizar el color, la viscosidad, la composición y/o el valor de pH de la bilis.