ES2837384T3 - Probióticos - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en un bebé de una madre en periodo de gestación o de lactancia, comprendiendo la composición farmacéutica células de bacteria probiótica Lactobacillus paracasei CBA L74, número de acceso al depósito internacional LMG P-24778, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que se administra una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a la madre, y las células de Lactobacillus paracasei CBA L74 son no replicantes.
Description
DESCRIPCIÓN
Probióticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden organismos probióticos para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en un bebé de una madre en periodo de gestación o de lactancia.
Antecedentes de la invención
A pesar de los avances clínicos modernos, las infecciones continúan causando una morbimortalidad significativa en neonatos, especialmente en neonatos prematuros pequeños. Según la Organización Mundial de la Salud, las infecciones, que incluyen septicemia, neumonía, tétanos y diarrea, representan aproximadamente el 36% de los 3,3 millones de muertes de neonatos en el mundo al año. El sistema inmunológico de los neonatos es funcionalmente inmaduro. El diagnóstico de infecciones en el neonato puede ser complicado porque que los síntomas pueden ser sutiles y no específicos. Aunque muchas infecciones responden bien a antibióticos, la demora en los tratamientos con antibióticos puede dar lugar a una rápida progresión de las infecciones y al desarrollo de afecciones muy graves tales como septicemia neonatal. La septicemia neonatal sin tratar es invariablemente mortal. Las tasas de mortalidad por septicemia en bebés tratados con antibióticos varían entre el 5% y el 60%, siendo los países de ingresos más bajos los que informan de las tasas más altas. Existe una necesidad continua de nuevas estrategias y nuevos agentes para el tratamiento y la prevención de infecciones en bebés.
El documento WO 2012/177556 A2 se refiere a un procedimiento para tratar a un sujeto en riesgo de desarrollar un trastorno gastrointestinal, comprendiendo el procedimiento: a) identificar un sujeto en riesgo de padecer un trastorno gastrointestinal; b) administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende un producto alimenticio, en la que el producto alimenticio se ha fermentado por la bacteria probiótica Lactobacillus paracasei CBA L74.
El documento WO 2011/039328 A1 se refiere a una composición que comprende Bifidobacterium breve para su administración a madres durante el periodo de gestación y/o el periodo de lactancia y/o a bebés para su uso en la prevención de trastornos inflamatorios en el bebé que se producen al menos dos meses después en su vida.
El documento EP 1565547 B1 se refiere a una cepa de bacterias, un cultivo, una composición o un producto para tratamiento terapéutico o profiláctico. Estos pueden administrarse a mujeres en periodo de lactancia para el tratamiento de sus bebés amamantados.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en el bebé de una madre en periodo de gestación o de lactancia, comprendiendo la composición farmacéutica células de una bacteria probiótica, Lactobacillus paracasei CBA L74, número de acceso al depósito internacional LMG P-24778, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que se administra una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a la madre, y las células de Lactobacillus paracasei CBA L74 son no replicantes. La composición se puede administrar de forma prenatal, de forma posnatal o de forma prenatal y posnatal hasta el destete del bebé. El microbio puede ser Salmonella typhimurium, Cronobactersakazakii, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis o un rotavirus. Preferentemente, el microbio es Salmonella typhimurium FB62 o Cronobacter sakazakii. La composición farmacéutica para su uso según la invención se puede formular en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de 0,005 mg a 2000 mg de Lactobacillus paracasei por dosis diaria. La composición farmacéutica para su uso según la invención puede administrarse hasta que mejore un síntoma de la infección.
Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características y ventajas de la presente invención se divulgarán de forma más completa, o serán obvias, por medio de la descripción detallada siguiente de la forma de realización preferida de la invención, que debe considerarse junto con los dibujos adjuntos en los que números similares se refieren a partes similares y, además, en los que:
La figura 1 es un gráfico que representa los resultados de un análisis del efecto de la administración materna de arroz fermentado por L. paracasei, cepa CBA L74, sobre la supervivencia de un vástago infectado por Cronobacter sakazakii.
La figura 2 es un gráfico que representa los resultados de un análisis del efecto de la administración materna de arroz fermentado por L. paracasei, cepa CBA L74, sobre la supervivencia de un vástago infectado por Cronobacter sakazakii.
La figura 3 es un gráfico que representa los resultados de un análisis del efecto de la administración materna de leche fermentada por L. paracasei, cepa CBA L74, sobre la supervivencia de un vástago infectado por Salmonella typhimurium FB62.
Descripción detallada de la forma de realización preferida
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de los inventores de que la administración de alimento fermentado por el organismo probiótico Lactobacillus paracasei, cepa CBA L74, a animales en periodo de gestación y en periodo de lactancia puede reducir o atenuar la gravedad de infecciones microbianas en sus vástagos. Más específicamente, los inventores han descubierto que la administración de arroz fermentado por L. paracasei, cepa CBA L74, a madres en periodo de gestación y en periodo de lactancia tuvo como resultado un mayor porcentaje de supervivencia en sus crías después de la infección por Cronobactersakazakii. De forma similar, los inventores también han descubierto que la administración de leche fermentada por L. paracasei, cepa CBA L74, a madres en periodo de gestación y en periodo de lactancia dio como resultado un mayor porcentaje de supervivencia en sus crías después de la infección por Salmonella typhimurium FB62. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en la reducción o la atenuación de la gravedad o la prevención de infecciones microbianas en organismos neonatos mediante la administración de dichas composiciones que comprenden productos alimenticios fermentados por L. paracasei, cepa CBA L74, a sus madres. Las composiciones pueden administrarse a la madre durante la gestación del bebé, es decir, de forma prenatal. Como alternativa o adicionalmente, las composiciones pueden administrarse a la madre después de que nazca el bebé, es decir, de forma posnatal. La L. paracasei, cepa CBA L74, contenida en las composiciones es no replicante.
La cepa CBA L74 de Lactobacilus paracasei se aisló por los inventores y se depositó en virtud del Tratado de Budapest sobre el reconocimiento internacional del depósito de microorganismos con fines de procedimiento de patente el 9 de septiembre de 2008 en las Colecciones Coordinadas Belgas de Microorganismos (BCCM) Laboratorium voor Microbiologie (LMG), Gante, Bélgica. El número de acceso otorgado por la Autoridad Depositaria Internacional es LMG P-24778. Para facilitar la lectura, no repetiremos la expresión "número de acceso LMG P-24778" en cada ocasión. Debe entenderse que cuando nos referimos a L. paracasei, cepa CBA L74, nos referimos a la cepa depositada que tiene el número de acceso LMG P-24778.
Si bien creemos que entendemos determinados eventos que tienen lugar tras la administración de composiciones que comprenden o se producen mediante fermentación por L. paracasei CBA L74, las composiciones de la presente invención están limitadas a aquellas que actúan afectando a cualquier mecanismo celular particular.
Composiciones
L. paracasei CBA L74
Las composiciones de la invención incluyen el organismo probiótico, L. paracasei CBA L74. La Organización Mundial de la Salud ha definido los probióticos como: "Microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del hospedador". La L. paracasei CBA L74 puede someterse a tratamientos que la vuelvan no replicante, por ejemplo, exposición al calor, irradiación y o irradiación ultravioleta. Una L. paracasei CBA L74 no replicante puede ser una célula muerta o una célula viva que se ha vuelto incapaz de división celular. Una L. paracasei CBA L74 no replicante puede ser una célula intacta o una célula que ha sufrido una lisis parcial o completa. En algunas formas de realización, las células no replicantes pueden incluir una mezcla de células intactas y células lisadas.
Productos alimenticios: no pertenecientes a la invención
Las composiciones de la divulgación pueden incluir un vehículo fisiológicamente aceptable. El vehículo fisiológico puede ser un producto alimenticio o un vehículo farmacéutico. Utilizamos los términos "fisiológicamente aceptable" (o "farmacológicamente aceptable") para referirnos a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción perjudicial cuando se administran a un animal o un ser humano, según corresponda. Por lo tanto, las composiciones de la divulgación incluyen productos alimenticios fermentados por el organismo probiótico L. paracasei CBA L74. El producto alimenticio puede incluir células de L. paracasei CBA L74, o bien vivas o bien no replicantes. En algunos casos, el producto alimenticio se puede procesar para eliminar todas o sustancialmente todas las células de L. paracasei CBA L74. Se puede utilizar cualquier producto alimenticio susceptible de fermentación por L. paracasei CBA L74. El producto alimenticio puede ser un producto lácteo, por ejemplo, leche o un producto a base de leche. Los ejemplos de fuentes de leche incluyen, sin limitación, ganado vacuno, ovejas, cabras, yaks, búfalos de agua, caballos, burros, renos y camellos. Independientemente de la fuente, la leche o los productos lácteos pueden encontrarse en cualquier forma adecuada para su fermentación por L. paracasei CBA L74. Por ejemplo, la leche puede ser leche entera o leche que se ha procesado para eliminar parte o la totalidad de la grasa butírica, por ejemplo, leche al 2%, leche al 1% o leche descremada. Como alternativa o adicionalmente, la leche puede pasteurizarse y/o homogeneizarse previamente, secarse y reconstituirse, condensarse o evaporarse. También se pueden utilizar fracciones de productos lácteos que incluyen caseína, proteína de lactosuero o lactosa. En algunas formas de realización, el producto lácteo puede ser de aproximadamente el 1% a
aproximadamente el 30% leche descremada en polvo reconstituida, por ejemplo, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30% leche descremada en polvo reconstituida. Antes de la fermentación, el producto lácteo puede combinarse con uno o más de los siguientes: a) un carbohidrato (por ejemplo, un disacárido tal como dextrosa o almidón; b) un lípido; c) una vitamina y d) un mineral. Por ejemplo, la leche descremada en polvo se puede combinar con dextrosa a aproximadamente el 2%, por ejemplo, aproximadamente el 0,25%, aproximadamente el 0,50%, aproximadamente el 0,75%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 1,5% o aproximadamente el 2,0%.
El producto alimenticio puede ser un producto de cereal, por ejemplo, arroz, avena, maíz, sorgo o mijo. En algunos casos, el producto de cereal puede ser trigo, cebada, centeno o triticale. El producto de cereal puede ser un grano entero o estar molido en forma de harina. El producto alimenticio puede ser un solo tipo de cereal o una mezcla de dos o más tipos de cereales, por ejemplo, harina de avena más harina de arroz. Los productos de cereal pueden ser de una calidad y de un tipo adecuados para su consumo humano o pueden ser productos adecuados para su consumo por animales domésticos. Generalmente, el producto de cereal se hidrata antes de la fermentación. La concentración de cereal puede variar, pero los intervalos útiles incluyen de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50% en peso/volumen, por ejemplo, aproximadamente el 8% en peso/volumen, aproximadamente el 10% en peso/volumen, aproximadamente el 12% en peso/volumen, aproximadamente el 15% en peso/volumen, aproximadamente el 18% en peso/volumen, aproximadamente el 20% en peso/volumen, aproximadamente el 22% en peso/volumen, aproximadamente el 25% en peso/volumen, aproximadamente el 30% en peso/volumen, aproximadamente el 35% en peso/volumen, aproximadamente el 40% en peso/volumen, aproximadamente el 45% en peso/volumen o aproximadamente el 50% en peso/volumen. Las concentraciones ejemplares incluyen el 15% en peso/volumen de arroz o una mezcla del 18,5% en peso/volumen de harina de avena más el 5% en peso/volumen de harina de cebada malteada. El pH de los cereales hidratados se puede ajustar utilizando cualquier ácido apto para el consumo. El ácido puede ser, por ejemplo, un ácido orgánico. Los ácidos orgánicos útiles incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido adípico, ácido málico y ácido tartárico. Puede utilizarse cualquier combinación de dos o más ácidos. En algunas formas de realización, el pH se puede ajustar a aproximadamente 4,0 utilizando ácido cítrico.
El producto alimenticio también puede ser un producto de hortalizas o de frutas, por ejemplo, un zumo, un puré, un concentrado, una pasta, una salsa, un encurtido o kétchup. Los ejemplos de hortalizas y frutas incluyen, sin limitación, calabazas, por ejemplo, calabacín, calabaza amarilla, calabaza de invierno, calabaza gigante; patatas, espárragos, brócoli, coles de Bruselas, judías, por ejemplo, judías verdes, frijolillos, alubias de Lima, habas, habas de soja, repollo, zanahorias, coliflor, pepinos, colirrábanos, puerros, cebolletas, cebollas, guisantes mollares, guisantes ingleses, pimientos, nabos, colinabos, tomates, manzanas, peras, melocotones, ciruelas, fresas, frambuesas, moras, arándanos, arándanos rojos, bayas de Boysen, grosellas, uvas, pasas de Corinto, naranjas, limones, pomelos, plátanos, mangos, kiwis y carambola.
El producto alimenticio también puede ser una "leche" hecha de frutos secos o legumbres, por ejemplo, leche de soya o leche de almendras.
También se contemplan productos alimenticios que comprenden proteínas animales, por ejemplo, carne, por ejemplo, embutidos, carnes secas, pescado y productos de pescado secos.
Independientemente del tipo de producto alimenticio que se utilice, el producto se combina con L. paracasei CBA L74 y se incuba a una temperatura y durante un tiempo suficiente para que se produzca la fermentación. Puede utilizarse cualquier procedimiento de fermentación convencional conocido en la técnica. Las condiciones específicas de fermentación variarán según muchos factores que incluyen, por ejemplo, el tipo de producto alimenticio, la concentración del producto alimenticio, los instrumentos que se utilizan, el volumen de la muestra, la concentración inicial del inóculo de L. paracasei CBA L74, la presencia, si la hubiera, de un coinóculo, las propiedades organolépticas del alimento fermentado y el uso previsto del alimento fermentado.
Tanto los instrumentos como el sustrato (es decir, el producto alimenticio que se va a fermentar) se esterilizan antes de la inoculación con L. paracasei CBA L74 para disminuir el nivel de, o eliminar, bacterias y/o hongos viables y/o virus infecciosos. La instrumentación se puede esterilizar utilizando procedimientos convencionales o según las instrucciones del fabricante. La elección de un procedimiento particular para la esterilización del sustrato dependerá, en parte, de la estabilidad del sustrato con respecto al procedimiento de esterilización. Por ejemplo, el sustrato puede esterilizarse mediante vapor y presión, por ejemplo mediante autoclave, ciclos repetidos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, tindalización), exposición a altas presiones (por ejemplo, pascalización), ultrafiltración o radiación (por ejemplo, exposición a rayos gamma, rayos x, radiación electrónica y/o rayos ultravioleta (longitud de onda de 10 nm a 320 nm, por ejemplo, de 50 nm a 320 nm, de 100 nm a 320 nm, de 150 nm a 320 nm, de 180 nm a 320 nm o de 200 nm a 300 nm). Se pueden retirar partes alícuotas del sustrato después del tratamiento y plaquearse en un medio adecuado para confirmar la ausencia de contaminantes bacterianos y/o fúngicos. Si el sustrato se ha esterilizado por exposición a altas temperaturas, deberá enfriarse al menos a 37 °C antes de realizar la inoculación con L. paracasei CBA L74.
El sustrato se puede inocular con L. paracasei CBA L74 según procedimientos convencionales, por ejemplo, a partir de cultivo líquido nuevo o de un cultivo liofilizado que se ha resuspendido en medio acuoso durante un tiempo corto antes de la inoculación. En general, se añade L. paracasei CBA L74 a concentraciones de aproximadamente 0,5 x 106 a aproximadamente 1 x 106 ufc/ml de sustrato, por ejemplo, aproximadamente 1 x 106 ufc/ml, aproximadamente 2 x 106 ufc/ml, aproximadamente 5 x 106 ufc/ml, 7 x 106 ufc/ml, 8 x 106 ufc/ml. El cultivo deberá agitarse lo suficiente como para producir una distribución relativamente uniforme de bacterias y sustrato, pero no en exceso, ya que la L. paracasei CBA L74 es una bacteria anaeróbica. Por ejemplo, un cultivo de cinco litros se puede agitar a aproximadamente 150 rpm. La temperatura de fermentación es generalmente de 37 °C. Varios parámetros, por ejemplo, el pH, la presión parcial de O2, la velocidad del agitador, la temperatura, la mezcla de gases, el nivel de espuma y la concentración del sustrato pueden supervisarse durante la fermentación y ajustarse en consecuencia. El crecimiento de L. paracasei CBA L74 se puede supervisar utilizando procedimientos microbiológicos convencionales. La fermentación se realiza hasta que la concentración de L. paracasei CBA L74 se encuentra entre aproximadamente 108/ml y aproximadamente 109/ml. Dependiendo del sustrato y de otras condiciones, esta concentración puede alcanzarse en aproximadamente 10 a aproximadamente 30 horas después de la inoculación, por ejemplo, en aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 30 horas.
Se pueden analizar muestras del sustrato antes, durante y después de la fermentación para garantizar la calidad utilizando procedimientos microbiológicos convencionales. Los ejemplos de procedimientos incluyen, pero sin limitación, crecimiento en agar de Rogosa para L. paracasei CBA L74, crecimiento en agar para recuento en placa (PCA) para aerobios totales, crecimiento en agar de McConkay para coliformes, crecimiento en agar clostridial reforzado (RCM) para Clostridia. Además de los recuentos de colonias, pueden observarse las morfologías de las colonias y compararse con muestras de referencia.
En algunos casos, se puede añadir un coinóculo junto con la L. paracasei CBA L74 para promover el inicio de la fermentación. Los coinóculos útiles para la fermentación de productos lácteos incluyen, por ejemplo, sin limitación, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarious, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus lactis, Lactobacillus delbrueckii, subesp. Bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus b revio Leuconostoc mesenteroides. En general, la concentración del coinóculo será menor que la de L. paracasei CBA L74, por ejemplo, aproximadamente 1 x 104/ml x 105/ml. La concentración final de S. thermophilus puede variar de aproximadamente 0,5 x 108/ml a aproximadamente 2,5 x 108/ml.
Una vez que se han alcanzado las concentraciones adecuadas de L. paracasei CBA L74, el alimento fermentado puede procesarse adicionalmente para su uso. En algunos casos, el alimento fermentado puede fraccionarse para eliminar todas o sustancialmente todas las células de L. paracasei CBA L74. En algunos casos, el pH del alimento fermentado se puede ajustar, por ejemplo, de aproximadamente 3,0 a cerca de la neutralidad, por ejemplo, 6,5, con la adición de NaOH o KOH. En algunos casos, el alimento fermentado se puede secar. El producto alimenticio fermentado se puede secar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica con el que se conserven las propiedades inmunomoduladoras del alimento fermentado. Los procedimientos de secado ejemplares incluyen secado por pulverización, secado por congelación, por ejemplo, liofilización o secado en tambor. El contenido final de agua del producto alimenticio fermentado puede variar, pero puede encontrarse entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% o más. En algunos casos, el proceso de secado puede convertir la L. paracasei CBA L74 en no replicante.
Los alimentos fermentados secados pueden hidratarse antes de su uso. Dependiendo de la cantidad de líquido utilizado en la hidratación, los productos alimenticios fermentados pueden contener el equivalente de aproximadamente 102 y 1012 ufc/ml de L. paracasei CBA L74. La L. paracasei CBA L74 secada no forma colonias, por lo que se entiende que esta cantidad se calcula basándose en el número de bacterias vivas que estaban presentes en los alimentos fermentados antes de la etapa de secado. En algunas formas de realización, los productos alimenticios fermentados pueden incluir el equivalente de aproximadamente 107 a aproximadamente 1012 ufc/g, por ejemplo, aproximadamente 5 x 107 ufc/g, aproximadamente 1 x 108 ufc/g, aproximadamente 5 x 108 ufc/g, aproximadamente 1 x 109 ufc/g, aproximadamente 5 x 109 ufc/g, aproximadamente 1 x 1010 ufc/g, aproximadamente 5 x 1010 ufc/g, aproximadamente 1 x 1011 ufc/g, aproximadamente 5 x 1011 ufc/g de peso seco.
Se pueden combinar dos o más productos alimenticios fermentados preparados mediante los procedimientos de la divulgación antes de su administración. Por ejemplo, pueden combinarse productos lácteos fermentados con productos de cereal fermentados. Alternativamente, el producto alimenticio fermentado puede combinarse con otros productos alimenticios, por ejemplo, productos alimenticios no fermentados o productos alimenticios fermentados utilizando otras cepas bacterianas. Puede utilizarse cualquier combinación siempre que se conserven los efectos sobre los péptidos de gliadina del alimento fermentado. Los ejemplos de productos alimenticios incluyen, sin limitación, productos lácteos, por ejemplo, leche, yogur, cuajada, queso y productos a base de queso, leches fermentadas, productos fermentados a base de leche, polvos a base de leche, fórmulas infantiles, alimentos infantiles colados a base de leche, crema helada, helado, pudines, sopas, salsas, purés o aderezos, fórmulas nutricionales para ancianos; productos de cereal, por ejemplo, pablum, alimentos infantiles colados a base de cereales, harina de avena, harina de trigo fina, sémola, polenta, pasta, galletas, galletas saladas, barritas energéticas; productos de hortalizas, por ejemplo, purés, alimentos infantiles colados a base de hortalizas, hortalizas en escabeche, que incluyen pepinos, repollo, zanahorias, judías, pimientos o condimentos; productos de frutas, por ejemplo, alimentos infantiles colados a base de
frutas, productos de tomate, purés, salsas, pastas, kétchup, purés de frutas; o productos a base de proteínas, por ejemplo, legumbres, embutidos, fiambres, perritos calientes o purés de carne. En algunos casos, los alimentos fermentados pueden combinarse con alimentos para mascotas o alimentos para animales.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones descritas en el presente documento pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos, isotónicos y retardantes de la absorción, tampones, excipientes, aglutinantes, lubricantes, geles, tensioactivos y similares, que pueden utilizarse como medio para una sustancia farmacéuticamente aceptable.
Así, la invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, la L. paracasei CBA L74, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la L. paracasei El CBA L74 puede esterilizarse utilizando técnicas de esterilización convencionales antes o después de combinarse con el vehículo farmacéuticamente aceptable. En la preparación de las composiciones de la invención, las L. paracasei CBA L74 se mezclan típicamente con un excipiente, se diluyen con un excipiente o se encierran dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, un sobre, un papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (por ejemplo, solución salina normal), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Tal como se sabe en la técnica, el tipo de diluyente puede variar dependiendo de la vía de administración prevista. Las composiciones resultantes pueden incluir agentes adicionales, tales como conservantes. El excipiente o vehículo se selecciona basándose en el modo y la vía de administración. Los vehículos farmacéuticos adecuados, así como las necesidades farmacéuticas para su uso en formulaciones farmacéuticas, se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin), un texto de referencia muy conocido en este campo, y en la USP/NF (Farmacopea de Estados Unidos y el Vademécum Nacional). Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de forma que proporcionen una liberación rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables para su uso en los presentes procedimientos, incluidas aquellas en las que las L. paracasei CBA L74 están atrapados en un coloide para administración oral, se pueden preparar según técnicas convencionales. Las L. paracasei CBA L74 pueden secarse y compactarse triturándolas o pulverizándolas e insertarse en una cápsula para administración oral. En algunas formas de realización, las L. paracasei CBA L74 se pueden combinar con uno o más excipientes, por ejemplo, un disgregante, un material de carga, un deslizante o un conservante. Las cápsulas adecuadas incluyen tanto cápsulas de cubierta dura como cápsulas de cubierta blanda. Puede utilizarse cualquier coloide basado en lípidos o basado en polímeros para formar la cápsula. Los ejemplos de polímeros útiles para preparaciones de coloides incluyen gelatina, polisacáridos vegetales o sus derivados tales como carragenanos y formas modificadas de almidón y celulosa, por ejemplo, hipromelosa. Opcionalmente, se pueden añadir otros ingredientes a la solución del agente gelificante, por ejemplo, plastificantes tales como glicerina y/o sorbitol para reducir la dureza de la cápsula, agentes colorantes, conservantes, disgregantes, lubricantes y tratamiento de superficie. En algunas formas de realización, la cápsula no incluye gelatina. En otras formas de realización, la cápsula no incluye polisacáridos vegetales o sus derivados.
Independientemente de su fuente original o de la forma en la que se obtienen, las L. paracasei CBA L74 se puede formular de acuerdo con su uso. Estas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y se pueden administrar mediante una diversidad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona que se va a tratar. La administración puede ser oral o tópica (incluida la administración oftálmica y a las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal). En algunas formas de realización, la administración puede ser pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica) u ocular. Los procedimientos para la administración ocular pueden incluir la administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción mediante catéter de globo o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en inyección en embolada o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles,
líquidos, polvos y similares. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación, por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 2000 mg de L. paracasei CBA L74 por dosis diaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de forma uniforme por toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, 0,005 mg a aproximadamente 1000 mg de la L. paracasei CBA L74 de la presente invención.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg; de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
En algunas formas de realización, los comprimidos o las píldoras de la presente invención pueden recubrirse o formarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, los comprimidos o las píldoras pueden comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
La proporción o concentración de las composiciones de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, la L. paracasei CBA L74 de la invención se puede proporcionar en una cápsula que contenga de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 1000 mg para administración oral.
En algunas formas de realización, las composiciones pueden incluir fermentados de L. paracasei CBA L74, de los que se han eliminado todas o sustancialmente todas las células de L. paracasei CBA L74. Los procedimientos para separar células de los medios de crecimiento son bien conocidos en la técnica y pueden depender de procedimientos físicos, por ejemplo, centrifugación para producir un sedimento celular y un sobrenadante de cultivo, filtración, ultrafiltración, filtración de flujo tangencial, filtración de flujo normal u ósmosis inversa. Como alternativa o adicionalmente, el procedimiento de separación puede estar basado en ligando e incluir, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a L. paracasei CBA L74. El anticuerpo se puede acoplar a un soporte sólido, tal como una perla magnética.
Las composiciones pueden incluir uno o más metabolitos de L. paracasei CBA L74, es decir, cualquier sustancia producida por L. paracasei CBA L74. El metabolito puede estar codificado por uno o más genes o puede generarse por la actividad enzimática de uno o más productos génicos. Los metabolitos incluyen, por ejemplo, moléculas pequeñas, por ejemplo, aminoácidos, nucleósidos, nucleótidos, así como estructuras poliméricas más grandes tales
como polipéptidos, carbohidratos, ácidos nucleicos, proteoglicanos y lípidos. El metabolito puede ser un metabolito primario, por ejemplo, un metabolito involucrado directamente en la función celular normal, o un metabolito secundario, por ejemplo, un metabolito que normalmente no es necesario para las funciones celulares fundamentales. Un metabolito también puede incluir cualquier intermedio metabólico generado durante la síntesis de un metabolito primario o secundario. Los intermedios pueden incluir, pero sin limitación, intermedios de Embden-Meyerhof, rutas de pentosa fosfato (pentosa-P), ruta de Entner-Doudoroff, ciclo de citrato y biosíntesis de aminoácidos.
Los metabolitos primarios ejemplares incluyen, sin limitación, alcoholes, por ejemplo, etanol, metanol, butanol; aminoácidos, por ejemplo lisina, arginina, ornitina, histidina, citrulina, isoleucina, alanina, valina, leucina, glicina, treonina, serina, prolina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, cistina, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico y asparagina; nucleótidos, por ejemplo, 5'-ácido guanílico; antioxidantes, por ejemplo, ácido isoasórbico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico; vitaminas, por ejemplo, vitamina B12; azúcares, ácidos grasos.
Un metabolito también puede ser un metabolito secundario. Los metabolitos secundarios son típicamente aquellos que no son necesarios para las funciones celulares fundamentales. Los metabolitos secundarios pueden variar ampliamente; los ejemplos de metabolitos secundarios incluyen antibióticos, hormonas, flavonoides, terpenoides, alcaloides, fenilpropanoides, derivados de fenilo, derivados de hexanol, cumarinas, estilbenos, cianohidrinas, glucosinolatos, esteroles y saponinas.
Los lactobacilos típicamente producen los siguientes metabolitos durante la fermentación de productos lácteos: ácido láctico/lactato, acetato, etanol, formiato, acetaldehído, a-acetolactato, acetoína, diacetilo y 2,3-butilenglicol (butanodiol) durante la fermentación de productos lácteos. La fermentación puede ser cualquier proceso en el que un microbio cause o contribuya a la descomposición de una sustancia orgánica compleja en sustancias más simples.
El metabolito de L. paracasei CBA L74 puede estar contenido en medios, fermentados o sobrenadantes de cultivo. En algunas formas de realización, el metabolito puede aislarse parcialmente o sustancialmente de los medios, fermentados o sobrenadantes de cultivo. Los procedimientos de aislamiento de metabolitos variarán según la estructura y la química del metabolito particular. Un metabolito aislado parcialmente o sustancialmente conservará la actividad funcional, es decir, la capacidad de conferir un efecto terapéutico a un vástago cuando se administra a la madre del vástago en periodo de lactancia. Se pueden utilizar procedimientos convencionales conocidos en la técnica para el aislamiento y la caracterización de metabolitos de L. paracasei CBA L74. Los ejemplos de procedimientos incluyen, por ejemplo, análisis de estabilidad, por ejemplo, estabilidad al calor, pH y/o actividad enzimática; análisis cromatográfico, por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gases, cromatografía en capa fina, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, cromatografía en fase inversa; espectrometría de masas.
Usos médicos
Las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en general y de forma diversa para tratar o reducir la gravedad de infecciones microbianas en bebés cuando se administran a las madres de esos bebés en periodo de lactancia. Las composiciones se pueden administrar a la madre antes del nacimiento, es decir, de forma prenatal, o después del nacimiento, es decir, de forma posnatal, o tanto de forma prenatal, es decir, antes del nacimiento, como de forma posnatal, es decir, después del nacimiento. Los sujetos para quienes dicho tratamiento es beneficioso incluyen bebés no prematuros normales, así como bebés prematuros, nacidos antes de término o de bajo peso al nacer.
No obstante, la invención no es tan limitante, y las composiciones pueden utilizarse en el tratamiento y prevención de infecciones en bebés de cualquier edad, por ejemplo de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 30 días de edad; o de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses de edad; o de 1,2, 3 o aproximadamente 4 años de edad o hasta que el bebé sea destetado. Los procedimientos son aplicables tanto a infecciones congénitas, es decir, infecciones adquiridas en el útero, como a infecciones neonatales, es decir, infecciones adquiridas en el nacimiento o poco después. Una infección microbiana puede incluir una infección causada por una bacteria, un virus, protozoos u hongos. Las infecciones congénitas son típicamente el resultado de la transmisión transplacentaria y se presentan de forma prenatal, intranatal o inmediatamente después del parto. Los agentes infecciosos congénitos comunes incluyen Viridans streptococci y S. agalactiae. Las infecciones neonatales generalmente se adquieren como infecciones ascendentes desde el canal del parto, a través del ambiente externo o a través de la leche materna. Dichas infecciones se presentan durante el período posparto, por ejemplo, aproximadamente un mes después del nacimiento. Los agentes infecciosos neonatales comunes incluyen, por ejemplo, Estreptococos viridans, S. agalactiae y otros estreptococos del grupo B, Cronobacter sakazakii, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Yersinia, Shigella, Clostridium y Helicobacterpylori. En algunas formas de realización, el agente infeccioso puede ser un virus, por ejemplo, rotavirus, rubéola, citomegalovirus o herpesvirus. En algunas formas de realización, el agente infeccioso puede ser un protozoo, por ejemplo, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium spp, Campylobacter spp. o Toxoplasma spp. En algunas formas de realización, el agente infeccioso puede ser un hongo, por ejemplo, Candida spp., por ejemplo, C. albicans o C. parapsilosis, o Malassezia, Zygomycetes, o Aspergilo.
Un sujeto, por ejemplo, un vástago de una madre en periodo de lactancia que recibe un producto alimenticio o una composición farmacéutica que comprende L. paracasei CBA L74 descritos en el presente documento se trata eficazmente siempre que se asegure un resultado clínicamente beneficioso. Esto puede significar, por ejemplo, una resolución completa de los síntomas asociados con una infección, una disminución de la gravedad de los síntomas asociados con una infección o una desaceleración de la progresión de los síntomas asociados con una infección. Estos procedimientos pueden incluir además las etapas de a) identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente y, más específicamente, un paciente humano) que tiene una infección; y b) proporcionar a la madre en periodo de lactancia del paciente una composición que comprende L. paracasei CBA L74 descrita en el presente documento, tal como cualquier producto alimenticio fermentado o composición que comprenda L. paracasei CBA L74 en un vehículo fisiológicamente aceptable. Una cantidad de dicha composición proporcionada a la madre en periodo de lactancia que da como resultado una resolución completa de los síntomas del bebé asociados con una infección, una disminución de la gravedad de los síntomas asociados con una infección o una desaceleración de la progresión de los síntomas asociados con una infección se considera una cantidad terapéuticamente eficaz. Los presentes procedimientos también pueden incluir una etapa de seguimiento para ayudar a optimizar la dosificación y la programación, así como para predecir el resultado.
Las composiciones para su uso según el presente documento pueden aplicarse a una amplia gama de especies, por ejemplo, humanos, primates no humanos (por ejemplo, monos), caballos, cerdos, vacas u otro tipo de ganado, perros, gatos u otros mamíferos mantenidos como mascotas, ratas, ratones u otros animales de laboratorio. Las composiciones descritas en el presente documento son útiles en composiciones y regímenes terapéuticos o para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones tal como se describen en el presente documento (por ejemplo, una infección neonatal o congénita).
Las composiciones nutricionales descritas en el presente documento, que no pertenecen a la invención, se pueden administrar por vía oral como parte de la dieta diaria ordinaria de la madre en periodo de gestación o de lactancia. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier parte del cuerpo del hospedador para su posterior suministro a una célula diana. Se puede administrar una composición, sin limitación, al cerebro, el líquido cefalorraquídeo, las articulaciones, la mucosa nasal, la sangre, los pulmones, los intestinos, los tejidos musculares, la piel o la cavidad peritoneal de un mamífero. En términos de vías de administración, una composición puede administrarse mediante inyección intravenosa, intracraneal, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intravaginal, intratecal, intratraqueal, intradérmica o transdérmica, mediante administración oral o nasal, o por perfusión gradual a lo largo del tiempo. En otro ejemplo, se puede administrar una preparación en aerosol de una composición a un hospedador mediante inhalación.
Independientemente de si las composiciones se formulan como productos alimenticios (no pertenecientes a la invención) o como productos farmacéuticos, la dosis requerida dependerá de la vía de administración, la naturaleza de la formulación, el tamaño de la madre, el peso, el área superficial, la edad y sexo, otros fármacos que se estén administrando y el criterio de los médicos a cargo. Las dosis adecuadas se encuentran en el intervalo de 0,01 a 1000 mg/kg. Algunos intervalos de dosificación típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, la dosis puede ser, por ejemplo, de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. .
Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales. Por ejemplo, el análisis in vitro del funcionamiento del sistema inmunológico, por ejemplo, la producción de citocinas por células mononucleares de sangre periférica (PBMC), puede ser útil para analizar respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias, por ejemplo, la secreción de IL-1 p, IL-12, IL-4, TNF-a o IL-10, respectivamente. Las composiciones también se pueden analizar para determinar sus efectos en modelos animales, por ejemplo, las tasas de supervivencia en sistemas de infección modelos, por ejemplo, con C. sakazakii o S. typhimurium u otros indicadores del funcionamiento del sistema inmunológico, por ejemplo, la producción de IgA, la producción de citocinas por explantes de parches de Peyer y respuestas de células dendríticas y linfocitos T.
Se esperarán grandes variaciones en la dosis necesaria en vista de la diversidad de dianas celulares y las diferentes eficacias de las diversas vías de administración. Las variaciones en estos niveles de dosificación se pueden ajustar utilizando rutinas empíricas convencionales para la optimización, tal como se comprende bien en la técnica. Las administraciones pueden ser únicas o múltiples (por ejemplo, de 2 o 3, 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100, 150 o más veces). La encapsulación de los compuestos en un vehículo de administración adecuado (por ejemplo, micropartículas poliméricas o dispositivos implantables) puede aumentar la eficacia de la administración.
La duración del tratamiento con cualquier composición proporcionada en el presente documento también puede variar. La administración de las composiciones puede comenzar durante el periodo de gestación y continuar después del nacimiento hasta que se destete el vástago. Alternativamente, la administración puede suspenderse después del
nacimiento o la administración puede comenzar en cualquier momento después del nacimiento del vástago y continuar hasta que el vástago sea destetado. También debe apreciarse que la frecuencia del tratamiento puede ser variable. Por ejemplo, las presentes composiciones pueden administrarse una vez (o dos, tres veces, etc.) al día, semanalmente, mensualmente. Cuando las composiciones se formulan como producto alimenticio, por ejemplo, las composiciones pueden administrarse diariamente en cada comida.
Puede utilizarse cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica para determinar si se induce una respuesta particular. Se pueden utilizar procedimientos clínicos que pueden evaluar el grado de un estado de enfermedad en particular para determinar si se induce una respuesta. Por ejemplo, se puede realizar un seguimiento a un sujeto para evaluar el alivio sintomático, por ejemplo, el alivio de fiebre, cólicos, diarrea, náuseas, vómitos, convulsiones, ictericia, niveles bajos de azúcar en sangre, además de un seguimiento mediante ensayos clínicos, por ejemplo, cultivo de microorganismos, hemogramas, análisis de líquido cefalorraquídeo, marcadores séricos, técnicas de imagen, por ejemplo, ecografías, radiografías y procedimientos endoscópicos.
Las composiciones también se pueden administrar junto con otras modalidades terapéuticas. En algunas formas de realización, el vástago puede tratarse con agentes convencionales, por ejemplo, antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihistamínicos y otros tratamientos dietéticos, por ejemplo, fórmulas infantiles hipoalergénicas. La administración concurrente de dos o más agentes terapéuticos no requiere que los agentes se administren al mismo tiempo o por la misma vía, siempre que haya una superposición en el período de tiempo durante el cual los agentes están ejerciendo su efecto terapéutico. Se contempla la administración simultánea o secuencial, al igual que la administración en diferentes días o semanas.
Se pretende que esta descripción de las formas de realización preferidas se lea en relación con los dibujos adjuntos, que deben considerarse parte de la descripción escrita completa de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Materiales y procedimientos
Preparación de leche fermentada por L. paracasei CBA L74:
• Sustrato: leche descremada en polvo reconstituida al 9%, dextrosa añadida al 0,25%
• Tratamiento térmico del sustrato: UHT - 135 °C durante 3 segundos o F0 equivalente
• Coinóculo: 5 x 106 para Lactobacillus paracasei CBA-L74
5 x 104 para Streptococcus thermophilus (como iniciador de la fermentación)
• Temperatura de fermentación: 37 °C
• Tiempo de fermentación: 15 horas.
• pH durante la fermentación: sin ajuste
• Al final de la fermentación ajuste de pH a 6,5 con solución de NaOH
• Secado por pulverización con temperatura de entrada de 190 °C y temperatura de salida de 90 °C.
• Análisis: recuento de células en el fermentado para determinar Streptococcus thermophilus y Lactobacillus paracasei CBA L74
Plaqueado: Se utilizó agar selectivo de lactobacilos (LBS) para la detección de Lactobacillus paracasei CBA L74. Se utilizó agar L-M17 para recuentos de Streptococcus thermophilus. Ambos se incubaron de forma anaerobia a 37 °C. Se utilizó agar para recuento en placa (PCA) para la detección de contaminantes y se incubó a 30 °C en condiciones aeróbicas.
Fermentación: se añadieron coinóculos de L. paracasei CBA L74 y S. thermophilus 1773 como cultivos nuevos. La fermentación se realizó durante 15 horas, hasta una concentración de 108 ufc/ml de L. paracasei CBA L74. El pH inicial fue de 6,6. Al final de la fermentación el pH fue de 5,1. El pH se ajustó a 6,5 añadiendo NaOH 2,5 N. La concentración inicial de L. paracesei CBA L74 fue de 5 x 106 UFC/ml; la concentración final fue superior a 108 UFC/ml. La concentración inicial de Streptococcus thermophilus fue de 5 x 104 UFC/ml; la concentración final fue de 1 x 108 UFC/ml. El recuento bacteriano total inicial en PCA fue 0 en la leche antes de la inoculación y en T0 y demasiado pocas colonias para recuento (TFTC) después del período de fermentación de 15 horas fue de 5 x 104 UFC/ml; la concentración final fue de 1 x 108 UFC/ml.
Secado: El fermentado se secó a una temperatura de entrada de 190 °C y una temperatura de salida de 902C. El contenido de humedad del polvo después del secado por pulverización fue del 4,87%.
Preparación de arroz fermentado por L. paracasei CBA L74: Preparamos una solución de un litro de arroz al 15% peso/volumen combinando 150 g de arroz y 900 ml de agua. La mezcla se preparó a temperatura ambiente y se mezcló mediante agitación durante varios minutos a 1000-1300 rpm. La mezcla de arroz se trató por tindalización calentando la mezcla dentro del instrumento a 70 °C, inanición a 70 °C cada 20-30 minutos, enfriamiento a 30-37 °C, inanición a 30-37 °C cada 20-30 minutos, calentamiento a 70 °C, inanición a 70 °C durante 20-30 minutos, enfriamiento a la temperatura de fermentación (37 °C) mientras se agitaba a 150-600 rpm.
Se añadió L. paracasei CBA L74 de una muestra liofilizada hasta una concentración final de 1 x 106 UFC/ml. La muestra liofilizada se resuspendió en agua y se incubó brevemente a 37 °C para activar las bacterias. Después de la inoculación, la mezcla se homogeneizó agitando brevemente a 300-600 rpm; durante la fermentación, la solución se agitó a 150 rpm. La fermentación se realizó a 37 °C durante 24 horas a una pÜ2 < 15%. Se recogieron partes alícuotas en el momento de la inoculación (T0), a las 16 horas (T16), 18 horas (T18), 21 horas (T21) y a las 24 horas (T24). Después de la fermentación, el cereal se calentó a 50 °C con mezclado continuo. A continuación, el cereal calentado se secó por pulverización a T aireentrada 80 °C, T airesalida 210 °C. El contenido de humedad final fue del 6%.
Las muestras se analizaron en agar de Rogosa (+ 12 microgramos/ml de vancomicina) (48 h a 37 °C), para la cuantificación de L. paracasei CBA L74), en PCA para aerobios totales (24 h a 37 °C), en agar de McConkay para coliformes y agar RCM para Clostridia.
Los resultados de esta fermentación fueron los siguientes:
Inóculo (L. paracasei CBA-174): 1 x 106 (+/- / log) UFC/ml (en el instrumento)
Concentración de L.paracasei CBA L74 después de 24 horas de fermentación: 1 x 108 (+/- / log) UFC/ml Contaminantes en PCA antes del inóculo: < 104 UFC/ml
Contaminantes en McConkay antes del inóculo: < 104 UFC/ml
Contaminantes en RCM antes del inóculo: < 10 UFC/ml
Contaminantes en PCA después del inóculo: < 104 UFC/ml
Contaminantes en PCA después de 24 horas de fermentación: < 104 UFC/ml
pH antes de la adición del inóculo: 6 (+/- 0,20)
pH a las 16-18 horas: 3,70 (+/- 0,20)
pH a las 24 horas: 3,60 (+/- 0,20).
Ejemplo 2: Efecto de la administración materna de arroz fermentado por L. paracasei CBA L74 sobre la supervivencia del vástago infectado con C. sakazakii
Se preparó arroz fermentado por L. paracasei CBA L74 tal como se describe en el ejemplo 1. Se mezclaron gránulos alimenticios para ratones convencionales (Mucedola, SLR, Certificado GLP 4RF21) con arroz fermentado por L. paracasei CBA L74 o arroz no fermentado de forma que el arroz constituyera el 10% de la dieta diaria total de los ratones. Esta cantidad se diseñó para que imitara la cantidad diaria de L. paracasei CBA L74 que recibiría una cría si el arroz fermentado se administrara directamente a la cría. Las ratonas CD1 en periodo de gestación recibieron gránulos alimenticios que contenían arroz fermentado por L. paracasei CBA L74 o arroz no fermentado desde el día 14 del periodo de gestación hasta el parto el día 21 del periodo de gestación y durante el periodo de lactancia.
La infección bacteriana de las crías con C. sakazakii se llevó a cabo de la forma siguiente. Se cultivó la cepa N13 de C. sakazakii en caldo M17 hasta una DO600 = 0,6 y se resuspendió en tampón de carbonato (5% en agua) a una concentración de 1010 UFC/100 pl. Se plaquearon diluciones en serie en agar LB para verificar la concentración del inóculo.
Se dosificaron a las crías 100 pl de solución bacteriana (es decir, 1010 UFC) administrada por sonda oral el día 3 posnatal. Se evaluó diariamente la supervivencia de las crías y los resultados se presentaron como una curva de supervivencia de Kaplan-Meier. Los resultados de este experimento se muestran en la figura 1 y la figura 2. Tal como se muestra en la figura 2, un porcentaje mayor de las crías de madres que recibieron arroz fermentado por L. paracasei CBA L74 durante el periodo de gestación y el periodo de lactancia ("E (RF)) (barras negras) sobrevivió a la infección
por C. sakazakii en comparación con las crías cuyas madres recibieron arroz no fermentado ("D (RNF)) (barras blancas).
Ejemplo 3: Efecto de la administración materna de leche fermentada por L. paracaseiCBA L74 sobre la supervivencia de vástagos infectados por S. typhimurium FB62
Se preparó leche fermentada por L. paracasei CBA L74 tal como se describe en el ejemplo 1. Se mezclaron gránulos alimenticios para ratones convencionales (Mucedola, SLR, Certificado GLP 4RF21) con leche fermentada por L. paracasei CBA L74 o leche no fermentada de forma que la leche constituyera el 5% de la dieta diaria total de los ratones. Esta cantidad se diseñó para que imitara la cantidad diaria de L. paracasei CBA L74 que recibiría una cría si la leche fermentada se administrara directamente a la cría. Las ratonas CD1 en periodo de gestación recibieron gránulos alimenticios que contenían leche fermentada por L. paracasei CBA L74 o leche no fermentada desde el día 14 del periodo de gestación hasta el parto el día 21 del periodo de gestación y durante el periodo de lactancia. La infección bacteriana de las crías con S. typhimurium FB62 se llevó a cabo de la forma siguiente. Se cultivó S. typhimurium FB62 en LB hasta una DO600 = 0,6 y se resuspendió en tampón de carbonato (5% en agua) a una concentración de 108 UFC/100 pl. Se plaquearon diluciones en serie en agar LB para verificar la concentración del inóculo.
Se dosificaron a las crías 100 pl de solución bacteriana administrada por sonda oral el día 15 posnatal. Se evaluó diariamente la supervivencia de las crías y los resultados se presentaron como una curva de supervivencia de Kaplan-Meier. Los resultados de este experimento se muestran en la figura 3. Tal como se muestra en la figura 3, un porcentaje mayor de las crías de madres que recibieron leche fermentada por L. paracasei CBA L74 durante el periodo de gestación y el periodo de lactancia ("C (LF)") sobrevivió a infección por S. typhimurium FB62 en comparación con las crías cuyas madres recibieron leche no fermentada ("B (LNF)").
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en un bebé de una madre en periodo de gestación o de lactancia, comprendiendo la composición farmacéutica células de bacteria probiótica Lactobacillus paracasei CBA L74, número de acceso al depósito internacional LMG P-24778, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que se administra una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a la madre, y las células de Lactobacillus paracasei CBA L74 son no replicantes.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se administra de forma prenatal.
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se administra de forma posnatal.
4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se administra de forma prenatal y posnatal.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el microbio es Salmonella typhimurium, Cronobacter sakazakii, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, o un rotavirus.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el microbio es Salmonella typhimurium FB62 o Cronobacter sakazakii.
7. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se formula en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de 0,005 mg a 2000 mg de Lactobacillus paracasei por dosis diaria.
8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición se administra hasta que mejora un síntoma de la infección.
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