ES2837136A2 - Proceso para la preparación de 3alfa-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona (Brexanolona) - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de 3alfa-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona (brexanolona). La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de 3α-hidroxi-5α- pregnan-20-ona, comúnmente conocida como brexanolona, con la fórmula (1) que se indica a continuación:
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona (Brexanolona)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de los procesos para la síntesis de principios activos para uso farmacéutico y, en particular, a un proceso para la preparación a escala industrial de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona, un principio activo útil para el tratamiento de la depresión posparto. El compuesto también es conocido por el nombre alopregnanolona o por la denominación estadounidense brexanolona (USAN), que será utilizada en el resto del texto, y presenta la siguiente fórmula:
ESTADO DE LA TÉCNICA
La brexanolona se describió por primera vez en la patente GB 442,319 en el año 1934, asignada a Schering-Kahlbaum Aktiengesellschaft. La patente indica una breve descripción experimental de la preparación del compuesto en cuestión partiendo de ácido 3-hidroxibisnorcolénico que, no obstante, presenta solo valor histórico-académico, pero no uso práctico.
Un proceso de síntesis más reciente se describe en el artículo “Synthesis of the allylic gonadal steroids, 3a-hydroxy-4-pregnen-20-one and 3a-hydroxy-4-androsten-17-one, and of 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-one”, J. P. Wiebe et al., Steroids (1985) Vol. 45, n.° 1, págs. 39 51. La síntesis se presenta en el esquema de la figura 1 en la página 43 del artículo; en esta ruta de síntesis, al provocar que 150 mg del compuesto 9 reaccionen con tri-s-butilborohidruro de potasio (K selectride), se obtienen 55 mg de brexanolona (compuesto 10 en la figura) tras la purificación cromatográfica.
El artículo “Synthesis, metabolism, and pharmacological activity of 3a-hydroxy steroids
which potentiate GABA-receptor-mediated chloride ion uptake in rat cerebral cortical synaptoneurosomes”, R. H. Purdy et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, Vol. 33 (6), 1572-1581, describe otra ruta de síntesis de brexanolona, descrita en referencia al esquema 1 en la página 1573. En esta síntesis, se obtiene una muestra de brexanolona (intermedio 2a) a partir del correspondiente isómero 3p (intermedio 1) con un rendimiento final del 54 % tras la cristalización y purificación cromatográfica (punto de fusión = 174-176 °C).
La patente EP 2 688 902 B1 describe otra síntesis del compuesto. En esta patente (ejemplo 5) se obtiene una muestra de brexanolona a partir del correspondiente benzoato (intermedio 3, esquema 1 en la pág. 8) con un rendimiento final del 80 % tras la purificación cromatográfica. Sin embargo, el punto de fusión, de 161,7-162,8 °C, es claramente inferior al que se describe en el citado artículo de R. H. Purdy et al. Estos datos, asociados al hecho de que el texto EP no contiene información acerca de la pureza, arrojan dudas sobre la calidad del producto obtenido. Tras comprobaciones experimentales llevadas a cabo por los presentes inventores, dirigidas a evaluar los contenidos de la patente, parece probable que el producto obtenido en esta patente sea brexanolona conteniendo un 16 % de epímero en la posición 17, que tiene un intervalo de fusión de entre 163,8 < T <165,6 °C (DSC).
En el transcurso de sus actividades experimentales, los inventores han observado constantemente la epimerización de la posición 17 cuando la brexanolona o uno de sus intermedios de síntesis con estructura de pregnano con la función de carbonilo desprotegida tienen pH ácido o básico, capaz de generar un intermedio enolato o un enol en el transcurso de la reacción.
La formación del doble enlace genera un intermedio con una estructura planar entre las posiciones 17 y 20 que evoluciona en la reacción que regenera el enlace único con configuración espacial tanto p, predominante, como a, minoritaria pero cuantitativamente relevante para el objetivo de la calidad necesaria para un producto farmacéutico. A pesar de la actividad de investigación realizada por los presentes inventores, ha resultado difícil, si no imposible, identificar los límites de pH en los que se producen estas reacciones no deseadas,
ya que la reacción puede tener lugar en un disolvente orgánico o en un disolvente orgánico acuoso, a diversas concentraciones y temperaturas, y con distintos ácidos o bases.
Durante su actividad experimental, los inventores han intentado también proteger el carbonilo en la posición 20 como cetal con el uso de etilenglicol, pero todos los ensayos de hidrólisis posteriores derivaron en la epimerización de la posición 17. Las condiciones analizadas para la desprotección cetal fueron: HCl 1 M en alcohol metílico a 25 °C; 10 mol% de ácido para-toluensulfónico (PTSA) en acetona a 55 °C; 5 mol% de PTSA en acetona a 25 °C; 5 mol% de PTSA en acetona a 0 °C; 1 mol% de PTSA en acetona a 25 °C; 5 mol% de para-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en acetona a 25 °C; FeCh anhidro en una mezcla de acetona/diclorometano a 25 °C.
El hecho de eliminar o al menos limitar esta reacción química no deseada (epimerización) es relevante tanto para el rendimiento del proceso como para la calidad de la brexanolona.
En el artículo “ Improved syntheses of aromatase inhibitors and neuroactive steroids efficient oxidations and reductions at key positions for bioactivity”, A. S. Campos Neves et al., Tetrahedron, 55 (1999) págs. 3255-64 se describe la epimerización en la posición 17 en un esteroide similar a la brexanolona (esquema 1 en la pág. 3257) en un ambiente ácido; esta reacción no deseada implica la formación de un 12 % de subproducto que se elimina mediante cristalización, con un rendimiento del 60 % alcanzando un intermedio con una pureza del 95 97 %, el cual, no obstante, sigue estando lejos de una calidad farmacéutica.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una ruta de síntesis para la preparación de brexanolona, que es aplicable a nivel industrial y que permite obtener un producto de calidad farmacéutica, superando los inconvenientes que se asocian a los procesos descritos de la técnica anterior.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Este objeto se consigue con la presente invención, que se refiere a un método para la preparación de brexanolona que consiste en la desprotección de un cetal cíclico o un tiocetal cíclico de esta con la fórmula general (IV) con el uso de yodo en un disolvente orgánico, de acuerdo con el esquema de reacción:
donde X = O (oxígeno) en el caso de cetal y X = S (azufre) en el caso de tiocetal, y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2 ,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-).
La brexanolona obtenida por medio de este método de preparación presenta una cantidad de epímero en la posición 17 inferior al 0,15 %, según lo determinado mediante análisis HPLC.
En una realización preferida, la invención se refiere a un proceso para la síntesis de brexanolona que comprende las siguientes etapas:
1) hidrogenación catalítica del doble enlace en la posición 5,6 de pregnenolona para obtener el correspondiente esteroide saturado con la fórmula (I), con el átomo de hidrógeno en la posición 5 del esqueleto esteroidal en una disposición espacial a:
2) 
inversión de la orientación espacial del hidroxilo en la posición 3 del compuesto con la fórmula (I) que, al final de la reacción, está protegido como éster benzoico, obteniendo el compuesto con la fórmula (II):
3) protección del carbonilo en la posición 20 del compuesto (II) como cetal o
tiocetal, obteniendo el compuesto con la fórmula general (III), donde X = O o X = S y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2 ,2-dimetilpropilen
4) 
hidrólisis del éster benzoico del compuesto (III) obteniendo el compuesto con la fórmula general (IV), donde X y R tienen los significados indicados arriba:
5) desprotección de la posición 20 del compuesto con la fórmula general (IV) obteniendo brexanolona:
En un segundo aspecto de la misma, la invención se refiere a los siguientes compuestos intermedios de síntesis:
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: espectro de RMN de la mezcla brexanolona-epímero obtenida en la preparación descrita en el Ejemplo 6.
Figura 2: espectro de RMN de la mezcla brexanolona-epímero obtenida en la preparación descrita en el Ejemplo 7.
Figura 3: espectro de RMN de brexanolona sin epímero. Se indica la expansión de 2,3 a 3,2 ppm.
Figura 4: termograma DSC de brexanolona pura obtenida tras el proceso del Ejemplo
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la presente descripción y en las reivindicaciones, en caso de discrepancia entre el nombre de un compuesto y la fórmula estructural indicada para este, debe considerarse correcta esta última.
El objeto de la presente invención, en su primer aspecto, es un método para la preparación de brexanolona que consiste en la desprotección de un cetal cíclico o un tiocetal cíclico de esta con la fórmula general (IV) con el uso de yodo en un disolvente orgánico, de acuerdo con el esquema de reacción:
donde X = O (oxígeno) en el caso de cetal y X = S (azufre) en el caso de tiocetal, y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2 ,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-).
En la realización preferida de la invención, R es el radical etileno, -CH2-CH2-.
Las condiciones de la reacción son distintas dependiendo de si el compuesto con la fórmula (IV) es un cetal o un tiocetal.
En el caso de X = O, el cetal debe ser hidrolizado en un ambiente neutro, evitando la presencia de ácidos o bases. Preferentemente, para la desprotección del cetal, se utiliza yodo en una cantidad de entre un 1 y un 10 % en peso con respecto a la cantidad de compuesto (IV).
Como disolvente de reacción, es posible utilizar acetona anhidra o una mezcla de diclorometano y acetona operando en ausencia de agua. El hecho de operar con acetona anhidra o con una mezcla de diclorometano y acetona en ausencia de agua resulta decisivo para el resultado de la reacción.
La temperatura de reacción es de entre -5 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
El tiempo de reacción es de entre 5 y 90 minutos. Preferentemente, se opera en el intervalo entre 10 y 45 minutos.
En el caso de X = S, el tiocetal se hace reaccionar con yodo en disolvente orgánico a
una temperatura de entre -30 y 20 °C en presencia de una base inorgánica sólida tal como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de litio y bicarbonato de potasio; la base preferida es bicarbonato de sodio. Como disolvente orgánico, se puede utilizar diclorometano (DCM), metanol o, preferiblemente, una mezcla de estos.
El tiempo de reacción es de entre 2 y 36 horas, y está relacionado con la cantidad de yodo utilizada en la reacción y con la temperatura de reacción. Preferentemente, se opera en el intervalo de temperatura entre -25 y -5 °C durante un período de tiempo de entre 1 y 18 horas.
Los inventores han observado experimentalmente que a través de este proceso de síntesis es posible obtener brexanolona que presenta una cantidad de epímero en la posición 17 inferior al 0,15 % (valor determinado mediante análisis HPLC), un valor que se corresponde con la cantidad máxima admitida según las directrices ICH dictadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para las impurezas identificadas presentes en principios activos y productos intermedios para la industria farmacéutica (API) para los que no se hayan realizado estudios farmacológicos que permitan la presencia de estos en una mayor cantidad. Este resultado es posible operando en las condiciones de la invención sin recurrir a purificaciones cromatográficas o a técnicas de purificación especiales aplicadas a la brexanolona producida.
En concreto, la brexanolona obtenida de acuerdo con el método de la invención, en el caso de X = S, se encuentra sustancialmente libre de su epímero en la posición 17 y, por lo tanto, no es necesario ningún tratamiento de purificación específico para eliminar esta impureza. En el caso de X = O, en el producto bruto se observa la presencia de una cantidad mínima de epímero en la posición 17, inferior al 0,5 %, que se reduce fácilmente a valores inferiores al 0,1 % mediante cristalización.
En una realización preferida, la invención se refiere a un proceso completo para la síntesis a escala industrial de brexanolona que comprende las etapas 1 a 5 anteriormente indicadas.
Las reacciones de las etapas 1) de pregnenolona al compuesto con la fórmula (I), 2) del compuesto con la fórmula (I) al compuesto con la fórmula (II), y 4) del compuesto con la fórmula general (III) al compuesto con la fórmula general (IV), pueden ejecutarse siguiendo las indicaciones disponibles en la literatura, como las que se exponen en la patente EP 2688 902 B1; por lo tanto, estas etapas se describen de forma resumida a continuación.
En la etapa 1) se produce el intermedio (I) partiendo de pregnenolona:
La pregnenolona de partida es un producto disponible en el mercado. Los métodos de ejecución de esta etapa son conocidos en la técnica.
Para los fines de la presente invención, las condiciones preferidas son el uso de paladio soportado sobre carbono (Pd/C) al 5 % como catalizador de hidrogenación. La cantidad utilizada es de aproximadamente un 5 % del peso de pregnenolona que se va a hidrogenar. La presión de hidrogenación es de entre 2 y 5 bar. El disolvente de reacción es tetrahidrofurano (THF). La temperatura de hidrogenación es de entre 35 y 45 °C. El tiempo de hidrogenación es variable entre 3 y 7 horas, la reacción acaba cuando cesa el consumo de hidrógeno.
En la etapa 2) es provocada por la inversión de la orientación espacial del hidroxilo en la posición 3 del intermedio (I) que, al final de la reacción, está protegido como éster benzoico (intermedio
Además, esta etapa puede llevarse a cabo conforme a métodos conocidos en el campo de estudio.
En el caso de la presente invención, esta etapa se lleva a cabo preferentemente preparando el éster benzoico del hidroxilo en la posición 3, provocando que el intermedio (I) reaccione con ácido benzoico en tetrahidrofurano (THF) como disolvente y permitiendo que el sistema reaccione durante 14-20 horas con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) a 15-25 °C
El intermedio (II) obtenido de este modo se purifica a continuación calentándolo a reflujo en un alcohol, preferiblemente metanol, obteniendo una calidad adecuada para continuar la síntesis.
En la etapa 3), el carbonilo en la posición 20 del intermedio (II) está protegido como cetal o tiocetal, obteniendo el intermedio con la fórmula general (III), donde X = O o X = S y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2 ,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-):
El cetal (X = O) se puede obtener llevando a reflujo una mezcla del intermedio (II) con tolueno, etilenglicol, propilenglicol o 2 ,2-dimetilpropilenglicol, trietilortoformiato y ácido ptoluensulfónico. En este caso, se forma una cantidad de entre un 5 y un 10 % del epímero 17a, que se elimina cristalizando el intermedio (III) bruto con un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o 2-propanol.
La obtención del tiocetal es posible al provocar que el intermedio (II) reaccione con propanoditiol, 2 ,2-dimetilpropanoditiol o, preferiblemente, etanoditiol en un disolvente seleccionado de entre ácido acético, diclorometano (CH2Cl2), éter etílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dicloroetano, en presencia de un catalizador seleccionado de entre eterato de trifluoruro de boro (BF3-Et2O), yoduro de zinc (Znh ), tetracloruro de titanio (TiCU), dicloruro de estaño (SnCh), yoduro de magnesio (Mgh ), perclorato de litio (LiClO4), trifluorometanosulfonato de aluminio (también conocido como triflato de aluminio, Al(OTf)3), tetrafluoroborato de litio (UBF4) y dicloruro de cobalto (CoCh), a una temperatura en el intervalo entre 15 y 45 °C y durante un período de entre 8 y 36 horas. Las condiciones de reacción preferidas contemplan el uso de ácido acético como disolvente, y de eterato de BF3 (BF3-Et2O) como catalizador a una temperatura de 30 ± 5 °C durante un período de 24-28 horas.
En la etapa 4) se lleva a cabo la hidrólisis del éster benzoico del intermedio con la fórmula general (III), obteniendo el intermedio con la fórmula general (IV):
Esta etapa puede realizarse siguiendo las indicaciones disponibles en la técnica anterior.
En el caso de la presente invención, esta etapa se lleva a cabo preferiblemente calentando a reflujo el intermedio (III) en metanol durante un período de 20-28 h en presencia de una base fuerte, como hidróxido de sodio, y supervisando el progreso de la reacción, por ejemplo, con TLC.
Por último, la etapa 5) del proceso corresponde al método de desprotección de cetales o tiocetales de acuerdo con el primer aspecto de la invención, descrito arriba de forma detallada.
La invención se ilustrará ulteriormente con los siguientes ejemplos.
INSTRUMENTOS, MÉTODOS Y CONDICIONES EXPERIMENTALES
RMN:
Espectrómetro RMN JEOL 400 YH (400 MHz); software JEOL Delta v5.1.1;
Espectros registrados en disolventes deuterados: Cloroformo-d, D 99,8 %, conteniendo un 0,1 % (v/v) de tetrametilsilano (TMS) como patrón interno; Cloroformo-d, “100 %”, D 99,96 %, conteniendo un 0,03 % (v/v) de TMS; CD3OD; y DMSO-de.
MS:
Instrumento: DSQ-trace Thermofisher;
Introducción de la muestra - sonda de exposición directa (dep)
Ionización química (CI) con metano;
Temperatura fuente: 200 °C.
DSC
Instrumento Perkin Elmer mod. Diamond;
Cápsulas y cubiertas de aluminio estándar de Perkin Elmer, código 02190041;
Velocidad de escaneo: 10 °C/min;
Intervalo de temperatura: de 20 °C a 220 °C.
HPLC
Para la Pregnenolona, el intermedio (I) y la Brexanolona
Sistema cromatográfico Agilent modelo 1260 Infinity; detector UV MODEL 1260 DAD
VL; Tecnologías Avanzadas de Cromatografía en Columna ACE 3 C18-PFP 150X3 mm, 3 gm; fase móvil A: agua, fase móvil B: acetonitrilo, método isocrático 50/50, longitud de onda 200 nm, caudal 0,5 ml/min, volumen de inyección 5 gl, tiempo de ejecución 25 min, temperatura 25 °C;
Para los intermedios (II), (III) y (IV)
Sistema cromatográfico Agilent modelo 1260 Infinity; detector UV MODEL 1260 DAD VL; Columna: Supelco Ascentis C8 150X4,6 mm, 5 gm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; método isocrático 85/15, longitud de onda 216 nm, caudal 1 ml/min, volumen de inyección 5 gl, tiempo de ejecución 45 min, temperatura 25 °C.
Sistema LC/Ms/Ms
Sistema cromatográfico Agilent modelo 1100 con detector UV DAD conectado a un espectrómetro de masas API 2000 de Applied Biosystem.
TLC MERCK: TLC Gel de sílice 60 F254 Láminas de aluminio 20 x 20 cm, cód. 1.0554.0001.
HPTLC MERCK: HPTLC Gel de sílice 60 F254 con zona de concentración 10 x 2,5 cm, cód.
1.13727.0001.
Detectores TLC
Solución ácida de fosfomolibdato de cerio. Preparación: Se agitan 25 g de ácido fosfomolíbdico hidrato (Aldrich), 10 g de sulfato de cerio (IV) hidrato (Aldrich) y 600 ml de agua hasta su disolución con 60 ml de ácido sulfúrico 95-98 % (Aldrich 258105); se lleva a un volumen final de 1000 ml con agua; la lámina se impregna con una solución, después se calienta hasta que adquiere una coloración azul.
Eluyente de TLC y HPTLC
Las condiciones de las comprobaciones TLC se indican en los procedimientos experimentales.
Especificaciones relativas a las descripciones experimentales de los ejemplos:
El agua utilizada en las descripciones experimentales se debe entender como agua pura a no ser que se indique lo contrario.
Los disolventes orgánicos utilizados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad “técnica” a no ser que se indique lo contrario.
Los reactivos y catalizadores usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad comercial a no ser que se indique lo contrario.
EJEMPLO 1
Este ejemplo se refiere a la etapa 1) del proceso de la invención.
Se disolvieron 10 g de pregnenolona en 300 ml de THF a 20 ± 5 °C y la solución se cargó en un reactor de hidrogenación. Se añadieron 0,50 g de Pd/C al 5 %. Se realizaron dos ciclos de vacío/hidrógeno y por último se cargó hidrógeno hasta una presión de 4 bar.
La mezcla de reactivos se calentó a 40 ± 5 °C, manteniéndose en agitación hasta que se observó el final del consumo de hidrógeno (aproximadamente 5 horas). Se llevó a cabo una comprobación 1H-RMN, observando la completa desaparición de la pregnenolona de partida.
La mezcla de reactivos se enfrió a 20 ± 5 °C y se filtró sobre celite, lavando con 50 ml de THF. El THF se eliminó con el rotavapor, calentando a 40-45 °C. Se cargó metil-etil-cetona (MEK, 50 ml) y la mezcla se destiló con el rotavapor, calentando a 45 °C dos veces. Se cargaron 30 ml de MEK y la mezcla se agitó en reflujo durante 10 minutos (no se observó disolución). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se mantuvo en agitación durante 1 h, tras lo cual se filtró y se lavó con MEK frío. El sólido se secó en un horno a 40 °C durante 4 h, obteniendo 9,2 g de sólido blanco (intermedio (I)).
Análisis de la pregnenolona:
1H-RMN, CDCh : 5,36-5,35 (1H, m, H-6); 3,57-3,49 (1H, m, H-3); 2,54 (1H, t, J = 9Hz, H-17); 2,34-2,15 (2H, m); 2,13 (3H, s, H-21); 2,07-1,97 (2H, m); 1,89-1,82 (2H, m); 1,73-1,41 (10H, m); 1,29-1,06 (3H, m); 1,01 (3H, s, CH3); 0,63 (3H, s, CH3);
Masa: 316 (M+).
Análisis del intermedio (I):
1H-RMN, CDCh : 3,64-3,56 (1H, m, H-3); 2,52 (1H, t, J = 9Hz, H-17); 2,2-2,1 (1H, m); 2,11 (3H, s, H-21); 2,00 (1H, dt, J = 3-11,4 Hz); 1,84-1,53 (8H, m); 1,50-0,84 (11H, m); 0,80 (3H, s, CH3); 0,68 (1H, dt, J = 4-12 Hz); 0,60 (3H, s, CH3);
Masa: 318 (M+).
EJEMPLO 2
Este ejemplo se refiere a la etapa 2) del proceso de la invención.
Se cargaron 15,8 del intermedio (I) obtenido en el ejemplo anterior en un matraz bajo una atmósfera de nitrógeno a 20-25 °C. Se añadieron 390 ml de THF y la mezcla se agitó hasta su disolución. Se añadieron 9,1 g de ácido benzoico y 19,4 g de trifenilfosfina. En la mezcla de reacción, se hicieron gotear 15,3 ml de DIAD al 94 % durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla se agitó a 20 ± 5 °C durante 16 horas, y se realizó una comprobación TLC, observando la completa desaparición del reactivo de partida. La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en CH2Ch;
- muestra: mezcla de reacción en acetato de etilo. La fase orgánica se depositó; - eluyente: tolueno/acetato de isopropilo 8/2; lámina: Vidrio HPTLC;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
El THF se destiló en el rotavapor al vacío a 45 ± 5 °C. El residuo obtenido se disolvió con 250 ml de acetato de etilo a 20 ± 5 °C, y se añadieron 200 ml de solución acuosa saturada con NaHCO3. La agitación se mantuvo durante 10 minutos a 20 ± 5 °C, y después se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución acuosa saturada con NaHCO3 y las fases se separaron. Las fases acuosas se reunieron y se volvieron a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas se volvieron a unir y se lavaron con 130 ml de solución acuosa saturada con NaCl. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 100 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se destiló con el rotavapor a presión reducida a 45 ± 5 °C. Se añadieron 150 ml de heptano y la mezcla se destiló con rotavapor a presión reducida a 40 ± 5 °C hasta que se eliminó todo el disolvente y después durante otros 30 minutos. Se obtuvieron 62,0 g de un sólido casi blanco. El sólido se suspendió en 120 ml de MeOH a 20 ± 5 °C, y la suspensión se calentó a reflujo durante 10 minutos; no se observó disolución total. Se dejó enfriar el sistema espontáneamente a 20 ± 5 °C y después con un baño de hielo hasta 0 ± 5 °C, manteniéndolo en agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se filtró en un embudo Büchner lavando con 40 ml de MeOH previamente enfriado a 0 ± 5 °C. El sólido se secó al vacío en un horno a 45 ± 5 °C durante 16 horas, obteniendo 19,7 g de sólido blanco (intermedio (II)).
Análisis del intermedio (II):
1H-RMN, CDCls: 8,07 (2H, dd, J = 1,5-8,6 Hz, H aromático); 7,59-7,53 (1H, m, H
aromático); 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz, H aromático); 5,29 (1H, m, H-3); 2,54 (1H, t, J = 9Hz, H-17); 2,20-0,80 (22H, m); 2,12 (3H, s, H-21); 0,85 (3H, s, CH3); 0,62 (3H, s, CH3);
Masa: 423 (M++1).
EJEMPLO 3
Este ejemplo se refiere a la etapa 3) del proceso de la invención, en el caso de X = S y R = etileno,
En un matraz de reacción con nitrógeno, se cargaron 17 g del intermedio (II) obtenido en el ejemplo anterior y posteriormente 85 ml de ácido acético glacial: no se observó disolución completa. Se añadieron 3,7 ml de 1,2-etanitiol. Sobre la mezcla de reacción, se hicieron gotear 3,7 ml del complejo trifluoruro de boro-éter etílico (BF3Et2O) durante aproximadamente 10 minutos, sin sobrepasar 25 °C. El sistema se mantuvo en agitación a 30 ± 5 °C durante un total de 26 h añadiendo en porciones otros 3,8 ml de etanitiol y comprobando el progreso de la reacción mediante TLC (punto constante del intermedio (II)). La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en THF;
- muestra: NaOH 10 % tolueno;
- eluyente: heptano/acetato de isopropilo 8:2; lámina: gel de sílice;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
Al completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta 20 °C. Se preparó por separado una solución de NaOH al 10 % en peso enfriada a 0 °C diluyendo 226 g de una solución de NaOH al 30 % en peso con 452 g de agua. La mezcla de reacción se vertió sobre la solución fría de sosa sin superar los 10 °C (se observó la formación de un precipitado). El matraz de reacción se lavó con agua (150 ml), que se añadió a la mezcla básica que contenía el producto. La suspensión obtenida de este modo se agitó durante 1 h a una temperatura < 20 °C. El sólido se filtró en un embudo Büchner y se lavó con agua (500 ml) hasta que se alcanzó un pH neutro. El sólido en el filtro se disolvió con diclorometano (400 ml), se lavó con una solución de hipoclorito de sodio al 1,5 % y después con agua. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida a 45 °C, obteniendo 22,6 g de sólido amarillo
(intermedio (III) bruto)). Se cargaron 20 g de este intermedio en un matraz con nitrógeno. Se añadieron 60 ml de MEK y la mezcla se calentó a reflujo (no se observó disolución completa). Se dejó enfriar el sistema espontáneamente a 25 °C y después se enfrió a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró en un embudo Büchner y el sólido se lavó con MEK frío. El sólido se secó a 45 °C a presión reducida durante 2 horas, obteniendo 10,3 g de sólido blanco (intermedio (III)).
Análisis del intermedio (III):
1H-RMN, CDCh : 8,07 (2H, dd, J = 1,4-8 Hz, H aromático); 7,56 (1H, dt, J = 1,4-7,3, H aromático); 7,46 (2H, t, J = 7,5 Hz, H aromático); 5,30-5,28 (1H, m, H-3); 3,40-3,13 (4H, m, SCH2CH2S); 2,12-0,89 (23H, m); 1,87 (3H, s, H-21); 0,84 (3H, s, CH3); 0,81 (3H, s, CH3);
13C-RMN, CDCh : 165,92 (C=O); 132,70 (CH aromático); 131,14 (C aromático); 129,53 (2 CH aromáticos); 128,32 (2 CH aromáticos); 71,41 (C, S-C-S); 70,70 (CH, C-3); 60,76 (CH); 56,41 (CH); 54,14 (CH); 44,27 (C); 41,41 (CH2); 40,39 (CH); 40,06 (CH2); 37,29 (CH2); 35,86 (C); 35,61 (CH3, C-21); 35,10 (CH); 33,17 (CH2); 32,97 (CH2); 31,74 (CH2); 28,32 (CH2); 26,98 (CH2); 26,29 (CH2); 23,94 (CH2); 20,73 (CH2); 13,36 (CH3); 11,41 (CH3);
Masa: 498 (M+).
EJEMPLO 4
Este ejemplo se refiere a la etapa 4) del proceso de la invención, en el caso de X = S y R = etileno, -CH2-CH2-.
Se cargaron 10,1 g del intermedio (III) obtenido en el ejemplo anterior en un matraz con un flujo de nitrógeno. Se añadieron 250 ml de metanol; no se observó disolución completa. Se añadieron 20,3 g de NaOH y la mezcla se calentó a reflujo durante 25 horas manteniéndola en agitación. Se llevó a cabo una comprobación TLC, observando la finalización de la reacción. La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en diclorometano;
- reacción: en diclorometano;
- eluyente: heptano/acetato de isopropilo 8:2; lámina: gel de sílice;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C y se agregaron 300 ml de agua. El metanol se destiló a presión reducida con un rotavapor. Se observó la formación de un precipitado, se añadieron 350 ml de diclorometano y el sistema se mantuvo en agitación durante 10 minutos a 35 °C, observando la disolución completa del sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con 100 ml de diclorometano a 35 °C. Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua (3 veces x 300 ml) hasta que se alcanzó un pH neutro. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida, obteniendo 8,3 g de sólido blanco (intermedio (IV)).
Análisis del intermedio (IV):
1H-RMN, CDCh : 4,04 (1H, m, H-3); 3,4-3,1 (4H, m, SCH2CH2S); 2,11-0,86 (23H, m); 1,86 (3H, s, H-21); 0,80 (3H, s, CH3); 0,78 (3H, s, CH3);
13C-RMN, CDCL: 71,43 (C, S-C-S); 66,58 (CH, C-3); 60,70 (CH); 56,43 (CH); 54,11 (CH); 44,25 (C); 41,39 (SCH2); 40,08 (CH2); 39,07 (CH); 37,29 (SCH2); 36,04 (C); 35,84 (CH2); 35,58 (CH3, C-21); 35,12 (CH); 32,12 (CH2); 31,81 (CH2); 28,98 (CH2); 28,48 (CH2); 26,97 (CH2); 23,93 (CH2); 20,66 (CH2); 13,35 (CH3); 11,18 (CH3);
Masa: 394 (M+).
EJEMPLO 5
Este ejemplo se refiere a la etapa 5) del proceso de la invención partiendo de un tiocetal.
Se cargaron 8 g del intermedio (IV) obtenido en el ejemplo anterior en un matraz con nitrógeno. Se añadieron diclorometano (56 ml) y metanol (88 ml); no se observó disolución completa. El sistema se enfrió hasta -20 °C y se añadió NaHCÜ3 (15,3 g). Se añadió I2 (15,5 g) y el sistema se mantuvo en agitación a -20 °C durante 4 h, añadiendo NaHCÜ3 (4,95 g) y I2 (5,15 g) en porciones, y comprobando el progreso de la reacción mediante TLC (reacción completa). La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en THF;
- reacción: en solución acuosa de Na2S2Ü 3, extraída con diclorometano, la fase orgánica se sembró;
- eluyente: heptano/acetato de isopropilo 1:1; lámina: gel de sílice;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
La reacción se neutralizó haciendo gotear sobre la mezcla de reacción una solución de Na2S2O3'5H2O (45,3 g) en agua (90 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -15 °C (se observó reacción exotérmica, pero no se observaron problemas de congelación del agua presente). El sistema se llevó a 20 °C y la suspensión se filtró sobre un panel de dicalite, lavando el sólido en el filtro con diclorometano precalentado a 35 °C. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano; las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua.
El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida con el rotavapor, obteniendo 6,2 g de polvo amarillo (brexanolona bruta), que posteriormente se comprobaron en HPLC; el cromatograma HPLC de brexanolona bruta obtenido de este modo muestra que el contenido de epímero no es detectable.
Se purificaron 4,5 g de brexanolona bruta con una columna cromatográfica (120 g de gel de sílice) eluyendo con diclorometano primero y después con acetona, obteniendo 4,1 g de producto que se cristaliza con diclorometano/éter metil-t-butílico, obteniendo 3,9 g de brexanolona pura. La figura 4 muestra el termograma obtenido con el producto con la técnica DSC (muestra de 1,158 mg; condiciones de ensayo indicadas arriba); en aras de la claridad de representación, solo se muestra la parte del termograma por encima de 120 °C. La figura indica que la muestra se funde a entre 174 y 176 °C, que es el intervalo de fusión para el producto puro que se indica en el artículo de R. H. Purdy et al. anteriormente mencionado.
Análisis de la brexanolona:
1H-RMN,CDCl3: 4,05 (1H, m, H-3); 2,53 (1H, t, J = 9 Hz, H-17); 2,20-2,10 (1H, m); 2,11 (3H, s, H-21); 2,00 (1H, dt, J = 3,2-11,9 Hz); 1,85-0,75 (20H, m); 0,78 (3H, s, CH3); 0,60 (3H, s, CH3);
Masa: 318 (M+).
EJEMPLO 6
Este ejemplo se refiere a la epimerización de la brexanolona en un ambiente básico.
Se disolvieron 50 mg de brexanolona obtenida tras la preparación del Ejemplo 5 en 1,25 ml de metanol y se llevaron a reflujo durante 16 h con 38 mg de NaOH. La mezcla de
reacción se enfrió, el metanol se evaporó a presión reducida, el sólido se recogió con agua y diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó hasta que se alcanzó un pH neutro. El diclorometano se evaporó, obteniendo un producto bruto que se purificó mediante columna cromatográfica (heptano/acetato de isopropilo 6:4), obteniendo 22 mg de producto. Mediante análisis RMN, se determinó el contenido de epímero 17a en función de la relación de señales del protón en la posición 17.
La figura 1 muestra la expansión de 0 a 4,3 ppm del espectro de RMN; las señales del protón en la posición 17, en función de las cuales se calculó la cantidad de brexanolona y epímero, son de 2,53 y 2,79 ppm. El contenido de epímero era del 19 %.
La epimerización se analizó en condiciones similares también en el intermedio (I), obteniendo resultados comparables en términos de formación de epímero.
H-RMN.CDCl.g: 4,05 (1H, m, H-3); 4,03 (1H, m, isómero 17a de H-3); 2,79 (dd, J = 2,7 8,2 Hz, isómero 17a de H-17); 2,53 (1H, t, J = 9 Hz, H-17); 2,120 (s, isómero 17a de H-21); 2,115 (3H, s, H-21); 0,904 (s, isómero 17a de CH3); 0,781 (3H, s, CH3); 0,764 (s, isómero 17a de CH3); 0,603 (3H, s, CH3).
EJEMPLO 7
Este ejemplo se refiere a la epimerización de la brexanolona en un ambiente ácido. Se disolvieron 50 mg de brexanolona obtenida tras la preparación del Ejemplo 5 en 1,2 ml de THF al que se añadieron 0,5 ml de HCl 2 M, calentando la mezcla a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó el THF al vacío, el sólido se recogió con agua y diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó hasta que se alcanzó un pH neutro. El diclorometano se evaporó a presión reducida, obteniendo 42 mg de sólido blanco.
La figura 2 muestra la expansión de 2,5 a 4,3 ppm del espectro de RMN; las señales relativas a la brexanolona y al epímero son las mismas que se indican en el Ejemplo 6 en referencia a la figura 1. La relación de las señales muestra que el producto presentaba un contenido de epímero 17a del 18 %.
EJEMPLO 8
Este ejemplo se refiere a la etapa 3) del proceso de la invención, en el caso de X = O y R = etileno, -CH2-CH2-.
Se disolvieron 10 g del intermedio (II), obtenido según lo descrito en el Ejemplo 2, en 150 ml de tolueno con flujo de nitrógeno. Se añadieron etilenglicol (26,5 ml), trietilortoformiato (25,2 ml) y ácido p-toluensulfónico (0,36 g) La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo (105 110 °C) y se mantuvo en agitación durante 2 horas. Se realizó una comprobación TLC, confirmando la finalización de la reacción (desaparición del compuesto de partida); la comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en CH2Ch ;
- muestra: mezcla de reacción en NaHCO3 + tolueno;
- eluyente: tolueno/acetato de isopropilo 97/3; lámina: HPTLC
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se vertió en una solución acuosa de NaHCO3 al 4 %, enfriada previamente a T < 5 °C. El sistema se mantuvo en agitación durante 10 minutos, las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con 20 ml de tolueno. Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua. El disolvente se eliminó al vacío, obteniendo 13,4 g del intermedio (III) bruto (sólido blanco).
Una porción de 5,2 g del intermedio (III) bruto se suspendió en 15,6 ml de acetato de etilo y se calentó a reflujo durante 5 minutos. La suspensión se enfrió manteniéndola a 0 °C durante 1 h, y después se filtró en un embudo Büchner lavando con acetato de etilo. El proceso se repitió dos veces más, obteniendo, tras el secado con peso constante (T = 50 °C y P reducida), 4,1 g del intermedio (III) puro (sólido blanco).
Análisis del intermedio (III):
1H-RMN, CDCh : 8,07 (2H, dd, J = 1,4-8,5 Hz, H aromático); 7,56 (1H, t, J = 7,3 H aromático); 7,46 (2H, t, J = 7,5 Hz, H aromático); 5,29-5,27 (1H, m, H-3); 4,01-3,85 (4H, m, OCH2CH2O); 2,04 (1H, dt, J=3-11,9, H-17); 1,88-0,76 (22H, m); 1,302 (3H, s, H-21); 0,847 (3H, s, CH3); 0,768 (3H, s, CH3);
13C-RMN, CDCh : 165,92 (C=O); 132,69 (CH aromático); 131,15 (C aromático); 129,53 (2 CH aromáticos); 128,32 (2 CH aromáticos); 111,97 (C, O-C-O); 70,72 (CH, C-3); 65,25 (OCH2); 63,17 (OCH2); 58,37 (CH); 56,39 (CH); 54,33 (CH); 42,02 (C); 40,44 (CH); 39,63 (CH2); 35,90 (C); 34,95 (CH); 33,19 (CH2) 33,00 (CH); 31,83 (CH2); 28,37 (CH2); 26,30 (CH2); 24,59 (CH3, C-21); 23,69 (CH2); 22,88 (CH2); 20,62 (CH2); 13,05 (CH3); 11,43 (CH3);
Masa: 466 (M+).
Análisis del isómero 17a del intermedio (III):
1H-RMN: el isómero 17a tiene las siguientes señales características: 1,323 (3H, s, H-21); 0,837 (3H, s, CH3); 0,813 (3H, s, CH3).
EJEMPLO 9
Este ejemplo se refiere a la etapa 4) del proceso de la invención, en el caso de X = O y R = etileno, -CH2-CH2-.
Se suspendieron 3,2 g de benzoato de cetal, obtenido según lo descrito en el Ejemplo 8, en 80 ml de metanol, y después se añadieron 6,8 g de NaOH. La mezcla de reacción se llevó a reflujo (65 °C) durante 16 h sin observar ninguna disolución. Se llevó a cabo una comprobación TLC, verificando la finalización de la reacción (desaparición del producto de partida). La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en CH2Ch ;
- muestra: mezcla de reacción en THF;
- eluyente: tolueno/acetato de isopropilo 6/4; lámina: TLC;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C y se agregaron 100 ml de agua. El disolvente se eliminó al vacío a 45 °C. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, después se lavó la fase orgánica con agua hasta que se alcanzó un pH neutro. La fracción orgánica se concentró a presión reducida, obteniendo 2,6 g del intermedio (IV) como sólido blanco, de calidad adecuada para la continuación de la síntesis.
Análisis del intermedio (IV):
1H-RMN, CDCls: 4,04 (1H, m, H-3); 4,04-3,83 (4H, m, OCH2CH2O); 2,015 (1H, dt, J=3,2-11,9, H-17); 1,82-0,72 (23H, m); 1,293 (3H, s, H-21); 0,780 (3H, s, CH3); 0,751 (3H, s, CH3);
13C-RMN, CDCh : 112,00 (C, O-C-O); 66,59 (CH, C-3); 65,23 (OCH2); 63,19 (OCH2); 58,31 (CH); 56,41 (CH); 54,31 (CH); 42,01 (C); 39,66 (CH2); 39,14 (CH); 36,10 (C); 35,87 (CH2); 34,97 (CH); 32,16 (CH2); 31,91 (CH2); 29,00 (CH2); 28,55 (CH2); 24,58 (CH3, C-21);
23,70 (CH2); 22,88 (CH2); 20,56 (CH2); 13,07 (CH3); 11,20 (CH3);
Masa: 362 (M+).
Análisis del isómero 17a del intermedio (IV):
El isómero 17a tiene las siguientes señales características: 1,300 (3H, s, H-21); 0,792 (3H, s, CH3); 0,772 (3H, s, CH3).
EJEMPLO 10
Este ejemplo se refiere a la etapa 5) del proceso de la invención partiendo de un cetal.
Se pusieron en agitación 1,5 g del intermedio (IV) obtenido tras el proceso del Ejemplo 9 con 22,5 ml de acetona anhidra y 105 mg de yodo. La mezcla se llevó a reflujo (T = 58 °C) obteniendo, tras 10 minutos de agitación a reflujo, una solución límpida. Con una comprobación TLC se confirmó la finalización de la reacción. La comprobación TLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
- inicio: en CH2Ch;
- muestra: mezcla de reacción diluida en acetona;
- eluyente: tolueno/acetato de isopropilo 6/4; lámina: TLC;
- detector: UV/cerio fosfomolíbdico.
La acetona se eliminó destilándola a P reducida y el residuo se recogió con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó primero con una solución acuosa al 5 % de tiosulfato de sodio y después con agua. A continuación, la fase orgánica se concentró en seco a P reducida, obteniendo 1,25 g de brexanolona bruta.
El análisis HPLC, realizado en la brexanolona bruta obtenida de este modo, sin ninguna purificación adicional, mostró que el producto contiene una cantidad del isómero 17a equivalente al 0,29 %.
Se disolvió completamente 1,0 g de la muestra anteriormente obtenida a reflujo con 7 ml de acetato de isopropilo, se enfrió a 0 °C durante 1 h y, por último, se filtró. El sólido se secó a 50 °C obteniendo 0,9 g de brexanolona pura que, analizada mediante HPLC, contiene una cantidad del isómero 17a equivalente al 0,10 %.
EJEMPLO 11 (Comparativo)
Este ejemplo se refiere a la desprotección de un cetal para formar brexanolona en condiciones distintas a las de la invención.
Se cargaron 0,1 g del intermedio (IV) obtenido según lo descrito en el Ejemplo 9 en un matraz con nitrógeno. Se añadieron DCM (1,1 ml) y metanol (0,7 ml); no se observó disolución completa. Se añadió NaHCO3 (0,096 g). Después se añadió I2 (0,112 g) y la mezcla se mantuvo en agitación a 25 °C durante 20 h, después la mezcla se llevó progresivamente a 40 °C durante 6 h comprobando el progreso de la reacción mediante TLC. La mezcla se enfrió a 0 °C, y la reacción se neutralizó haciendo gotear sobre la mezcla de reacción una solución de tiosulfato de sodio (0,25 g) en agua (5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se llevó a 25 °C y la suspensión se filtró en un panel de dicalite, lavando el sólido en el filtro con DCM a 35 °C. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida con rotavapor, obteniendo 0,09 g de brexanolona cuyo contenido de epímero es igual al 0,7 %.
EJEMPLO 12
Se pusieron en agitación 40 mg del intermedio (IV) obtenido tras el proceso del Ejemplo 9 con 0,8 ml de CH2Cl2 y 0,081 ml de acetona. Se añadieron 0,7 mg de yodo. La mezcla se agitó a 25 °C y, tras 10 minutos, se confirmó con una comprobación TLC que la reacción había finalizado (desaparición del compuesto de partida). La mezcla se mantuvo en agitación durante otras 18 horas a 25 °C para analizar la estabilidad del producto. Tras la comprobación TLC, no se observó la formación de productos de degradación. La fase orgánica se lavó primero con una solución acuosa al 5 % de tiosulfato de sodio y después con agua. La fase orgánica se concentró en seco a P reducida, obteniendo 36 mg de brexanolona.
El análisis HPLC, realizado en la brexanolona obtenida de este modo, sin ninguna purificación adicional, mostró que el producto contiene una cantidad del epímero 17a equivalente al 0,04 %.
EJEMPLO 13
Se pusieron en agitación 40 mg del intermedio (IV) obtenido tras el proceso del Ejemplo 9 con 0,8 ml de CH2Cl2 y 0,081 ml de acetona. Se añadieron 2,8 mg de yodo. La mezcla se agitó a 0 °C y, tras 15 minutos, se confirmó con una comprobación TLC que la reacción se había completado (desaparición del compuesto de partida). La fase orgánica se lavó primero con una solución acuosa al 5 % de tiosulfato de sodio y después con agua. La fase orgánica se concentró en seco a P reducida, obteniendo 35 mg de brexanolona.
El análisis HPLC, realizado en la brexanolona obtenida de este modo, sin ninguna purificación adicional, mostró que el producto contiene una cantidad del epímero 17a equivalente al 0,09 %.
Claims (16)
1. Método para la preparación de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona (brexanolona) que consiste en la desprotección de un cetal cíclico o un tiocetal cíclico de esta con la fórmula general (IV) con el uso de yodo en un disolvente orgánico, de acuerdo con el esquema de reacción:
donde X = O (oxígeno) en el caso de cetal y X = S (azufre) en el caso de tiocetal, y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-).
2. Método según la reivindicación 1 donde, cuando X = O, el cetal con la fórmula (IV) se hidroliza en un ambiente neutro, utilizando yodo en acetona anhidra o en una mezcla sin agua de diclorometano y acetona, operando a una temperatura de entre -5 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
3. Método según la reivindicación 2, donde se utiliza yodo en una cantidad de entre un 1 y un 10 % en peso con respecto a la cantidad de cetal (IV).
4. Método según la reivindicación 1, donde, cuando X = S, el tiocetal con la fórmula (IV) se hidroliza con yodo en un disolvente orgánico a una temperatura de entre -30 y 20 °C en presencia de una base inorgánica sólida.
5. Método según la reivindicación 4, donde dicho disolvente orgánico se selecciona de entre diclorometano, metanol o una mezcla de estos, y la base inorgánica sólida se selecciona de entre carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de litio y bicarbonato de potasio, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -25 y -5 °C durante un período de tiempo de entre 1 y 18 horas.
6. Proceso para la preparación de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona (brexanolona) que comprende las siguientes etapas:
1) hidrogenación catalítica del doble enlace en la posición 5,6 de pregnenolona para obtener el correspondiente esteroide saturado con la fórmula (I), con el átomo de hidrógeno en la posición 5 del esqueleto esteroidal en una disposición espacial a:
2) inversión de la orientación espacial del hidroxilo en la posición 3 del compuesto con la fórmula (I) que, al final de la reacción, está protegido como éster benzoico, obteniendo el compuesto con la fórmula (II):
3) protección del carbonilo en la posición 20 del compuesto (II) como cetal o tiocetal, obteniendo el compuesto con la fórmula general (III), donde X = O o X = S y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2,2-dimetilpropileno
4) hidrólisis del éster benzoico del compuesto (III) obteniendo el compuesto con la fórmula general (IV), donde X y R tienen los significados indicados arriba:
5) desprotección de la posición 20 del compuesto con la fórmula general (IV) obteniendo brexanolona de acuerdo con el método de la reivindicación 1:
7. Proceso según la reivindicación 6, donde la etapa 1) se lleva a cabo utilizando paladio soportado sobre carbono (Pd/C) a un 5 % como catalizador de hidrogenación en una cantidad de 5 % con respecto al peso de la pregnenolona, con una presión de hidrógeno de entre 2 y 5 bar, en tetrahidrofurano (THF) como disolvente, a una temperatura de entre 35 y 45 °C y durante un período de entre 3 y 7 horas.
8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, donde la etapa 2) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (I) con ácido benzoico en tetrahidrofurano (THF) como disolvente y dejando reaccionar durante un período de entre 14 y 20 horas con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) a una temperatura de entre 15 y 25 °C.
9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde en la etapa 3) el carbonilo en la posición 20 del compuesto (II) está protegido como cetal, haciendo reaccionar por reflujo una mezcla del compuesto (II) con tolueno, un glicol seleccionado de entre etilenglicol, propilenglicol y 2,2-dimetilpropilenglicol, ortoformiato de trietilo y ácido p-toluensulfónico.
10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde en la etapa 3) el carbonilo en la posición 20 del compuesto (II) está protegido como tiocetal, haciendo reaccionar el
compuesto (II) con etanoditiol o propanoditiol en un disolvente seleccionado de entre ácido acético, diclorometano (CH2Cl2), éter etílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dicloroetano, en presencia de un catalizador seleccionado de entre eterato de trifluoruro de boro (BF3-Et2Ü), yoduro de zinc (Znh ), tetracloruro de titanio (TiCU), dicloruro de estaño (SnCh), yoduro de magnesio (Mgh ), perclorato de litio (LiClÜ4), trifluorometanosulfonato de aluminio (triflato de aluminio, Al(OTf)3), tetrafluoroborato de litio (UBF4) y dicloruro de cobalto (CoCh), a una temperatura en el intervalo entre 15 y 45 °C y durante un período de entre 8 y 36 horas.
11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde la etapa 4) se lleva a cabo calentando a reflujo el compuesto (III) en metanol durante un período de entre 20 y 28 horas en presencia de hidróxido de sodio.
12. Compuesto con la fórmula general (III), donde X = O o X = S y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-):
13. Compuesto según la reivindicación 12, donde R es etileno y X es azufre:
14. Compuesto según la reivindicación 12, donde R es etileno y X es oxígeno:
15. Compuesto con la fórmula general (IV), donde X = O o X = S y R es un radical seleccionado de entre etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) y 2,2-dimetilpropileno (-CH2-C(CH3)2-CH2-), con la condición de que cuando X = O, R es distinto de etileno:
16. Compuesto según la reivindicación 15, donde R es etileno y X es azufre:
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