ES2951323B2 - Proceso para preparar (3alfa,5alfa)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona) - Google Patents

Proceso para preparar (3alfa,5alfa)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona)

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ES2951323B2 ES202390011A ES202390011A ES2951323B2 ES 2951323 B2 ES2951323 B2 ES 2951323B2 ES 202390011 A ES202390011 A ES 202390011A ES 202390011 A ES202390011 A ES 202390011A ES 2951323 B2 ES2951323 B2 ES 2951323B2
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Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al sector de procesos para la síntesis de principios activos para uso farmacéutico y, en particular, a un proceso para la preparación de (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona a escala industrial.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El compuesto (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona, que presenta la fórmula estructural que se indica abajo, es también conocido por el nombre de ganaxolona, que se usará en el resto de la descripción:
El compuesto es un fármaco esteroide, estructuralmente relacionado con la alopregnanolona, que tiene efectos sedantes, ansiolíticos y anticonvulsivos, y es un modulador selectivo de GABA-A en desarrollo para varias formas de trastornos epilépticos, incluso de particular gravedad, como los que ponen en riesgo la vida del paciente.
La ganaxolona se describe en el ejemplo 21 de la patente estadounidense 3,953,429 de 1974; el ejemplo describe la preparación del compuesto con un rendimiento molar del 21,7 % partiendo de 5a-pregnano-3,20-diona-20-cetal.
La síntesis del compuesto también se describe en el esquema 1 del artículo "Synthesis andin vitroactivity of 3p-substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones: allosteric modulators of the GABAareceptor” , D. J. Hogenkampetal.,J. Med. Chem. 1997, 40, 1,61-72. No se da ninguna indicación en el artículo en cuanto a la calidad del producto obtenido en relación con la presencia y el contenido de impurezas; el único parámetro proporcionado atribuible a la pureza es el punto de fusión, que quizá podría ser aceptable en la década de 1970, pero no es aceptable en 1997 en relación a un producto con actividad farmacéutica.
El documento EP 2464653 B1 describe una síntesis de ganaxolona definida como «de un solo paso, regioselectiva y estereoselectiva» (párr. [0025] en la pág. 5). En la página 18, la patente enumera una serie de impurezas características del proceso, la mayoría de las cuales se deben al hecho de que la alquilación del carbonilo en la posición 3 no es completamente regioselectiva en presencia de un segundo carbonilo en la posición 20. Asimismo, el tratamiento del crudo de reacción implica el uso de ácidos fuertes y bases fuertes (NaOH y HCl acuoso) que, como se describirá más adelante, generan la degradación del compuesto con formación de subproductos.
Por lo tanto, se advierte la necesidad de disponer de un proceso para la síntesis de ganaxolona que supere los inconvenientes anteriormente mencionados de los procesos conocidos.
El objeto de la presente invención es proporcionar una ruta sintética para preparar el compuesto (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona), que pueda aplicarse industrialmente y permita obtener un producto de calidad farmacéutica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Este objeto se consigue con la presente invención, que se refiere a un proceso para la síntesis de (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona), que comprende las siguientes etapas:
a) reacción del compuesto (3p)-3-hidroxi-pregnan-20-ona (pregnanolona) con un glicol en condiciones de catálisis ácida para obtener pregnanolona 20,20’ cetal:
b) oxidación de pregnanolona 20,20’ cetal para obtener el correspondiente pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal re nanodiona 20,20’ cetal :
c) reacción de pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal con un reactivo de Grignard de haluro de metilmagnesio, CH3MgX, para formar (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona 20,20’ cetal (ganaxolona 20,20’ cetal :
donde la reacción tiene lugar a una temperatura de entre -35 °C y -15 °C, X indica un átomo de halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, y la reacción tiene lugar en presencia de sales de litio y hierro(III) con el anión X.
d) desprotección de ganaxolona 20,20’ cetal con yodo en un ambiente neutro para formar ganaxolona:
En una forma de realización preferida de la invención, la pregnanolona utilizada como reactivo de partida en la etapa a) se produce en una etapa preliminar 0) mediante la reducción de (3p)-3-hidroxi-pregn-5-en-20-ona (pregnenolona), que es un compuesto con una disponibilidad comercial más amplia:
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el cromatograma HPLC de ganaxolona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La Figura 2 muestra el espectro de difracción de rayos X de ganaxolona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La Figura 3 muestra el termograma DSC de ganaxolona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La Figura 4 muestra el espectro IR de ganaxolona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La Figura 5 muestra la comparación entre el espectro de difracción de rayos X de ganaxolona que se puede obtener mediante el proceso de la invención y que se calcula utilizando la información indicada en el artículo anteriormente mencionado por D. J. Hogenkampet al.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un proceso para la síntesis de ganaxolona que requiere cuatro etapas sintéticas a)-d).
La primera etapa, a), consiste en la reacción de pregnanolona con un glicol en condiciones de catálisis ácida para obtener el cetal cíclico correspondiente (pregnanolona 20,20’ cetal):
Como glicoles, se puede utilizaretilenglicol, 1,3-propilenglicol y 2,2-dimetilpropilenglicol.
Como catalizadores ácidos, se pueden utilizar ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido para-toluenosulfónico (PTSA), clorhidrato de piridina, tosilato de piridinio (PPTS) y Amberlyst 15® (marca registrada de DuPont de Nemours Inc.); Amberlyst 15® es una resina de intercambio iónico altamente ácida debido a la presencia de grupos sulfónicos en un polímero a base de poliestireno.
Como disolvente para la reacción, se puede utilizar tolueno, tetrahidrofurano (THF), metil-tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetoxietano, éter metil tertbutílico, dioxano y mezclas de estos.
La reacción se ve favorecida por el uso de un agente deshidratante que elimina el agua formada, desplazando así el equilibrio hacia la formación de cetal. Como agente deshidratante, se puede utilizar trietilortoformiato (TEOF), trimetilortoformiato (TMOF) y tamices moleculares.
Las condiciones preferidas para llevar a cabo esta etapa son el uso de etilenglicol, ácido para-toluenosulfónico (PTSA) como catalizador ácido, y trietilortoformiato como agente deshidratante. En este caso, el intermedio obtenido es (3p,5a)-ddic-1,2-etanodiilacetal-3-hidroxipregnan-20-ona (pregnanolona 20,20’ etilencetal):
La etapa b) consiste en la oxidación de pregnanolona 20,20’ cetal para obtener el correspondiente pre nano-3,20-diona 20,20’ cetal:
La oxidación se puede conseguir utilizando: compuestos de cromo(VI); un hipoclorito tal como hipoclorito de calcio o de sodio en presencia de radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil (conocido en el campo como «TEMPO») o un derivado de este, tal como radical 4-hidroxi-2.2.6.6- tetrametilpiperidin-1-oxil, radical 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil o radical 4-benciloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil; derivados de rutenio tales como tetróxido de rutenio, tricloruro de rutenio en presencia de un reoxidante, tal como hipoclorito de sodio, o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina; peroximonosulfato de potasio KHSO5 (comercialmente conocido como Oxone); 1,3,5-tricloro-2.4.6- triazinatriona; dimetilsulfóxido de acuerdo con las condiciones de Swern; o compuestos de yodo hipervalente, como periodinano de Dess-Martin. Las reacciones de oxidación llevadas a cabo con estos reactivos, así como las condiciones en las que se producen, son ampliamente conocidas en el campo de la síntesis orgánica, y no necesitan una descripción detallada.
En el caso preferido anteriormente mencionado, la pregnanolona 20,20’ etilencetal se oxida para obtener (5a)-cídic-20-(1,2-etandiil-acetal)-pregnano-3,20-diona. Los procedimientos de oxidación preferidos para llevar a cabo esta etapa son aquellos con TEMPO y un hipoclorito, oxidación de acuerdo con las condiciones de Swern, y oxidación con compuestos de yodo hipervalente; los métodos para llevar a cabo estas reacciones se describen en detalle en los ejemplos 3, 6 y 7.
La etapa c) consiste en la transformación de pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal en ganaxolona 20,20’ cetal, introduciendo el grupo metilo en la posición 3 de pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal con la dis osición es acial correcta:
Esta transformación tiene lugar mediante una reacción con un reactivo de Grignard, CH3MgX, donde X indica un átomo de halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, en presencia de sales de litio y hierro (III) correspondientes al anión X. La relación molar entre haluro de litio, trihaluro de litio y reactivo de Grignard es de 1,6/1,1/4,4.
El cloruro de metilmagnesio (CH3MgCl) se utiliza preferiblemente en presencia de cloruro de litio y tricloruro de hierro anhidro. La ausencia de sales de litio y hierro (III) del anión correspondiente al reactivo de Grignard afecta negativamente al resultado de la reacción (en este sentido, véanse los ejemplos 11 y 12). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -35 °C y -15 °C durante un tiempo entre 2 y 6 horas, preferentemente entre 3 y 5 horas. A temperaturas situadas fuera del intervalo indicado, se obtienen peores resultados. El disolvente puede seleccionarse de entre tetrahidrofurano (THF), éter etílico, isopropílico, éter metil tert-butílico y mezclas de estos. Preferiblemente, se utiliza THF.
El hecho de que la reacción con el reactivo de Grignard se lleve a cabo sobre un sustrato con solo una fracción de carbonilo libre evita la formación de subproductos debido a la presencia de una segunda fracción de carbonilo que puede reaccionar.
De hecho, no surge la cuestión de si dicha reacción de adición es regioselectiva y en qué medida es regioselectiva, ni el problema de la posterior purificación a partir de los subproductos obtenidos.
En el caso de adición del reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona, en cambio, además de la reacción en la posición 3, el carbonilo en la posición 20 también puede reaccionar o ambos pueden reaccionar, como se muestra en la figura que se muestra abajo:
Asimismo, los subproductos obtenidos pueden evolucionar, a su vez, en nuevos subproductos. Esta posibilidad se describe en el documento EP 2464653 B1 y, aunque el texto de este documento establece que los subproductos pueden eliminarse con procedimientos de purificación, es evidente que si se excluye la posibilidad de su formación,a priorise elimina el problema.
Por último, la etapa d) consiste en la desprotección del carbonilo en la posición 20 de la ganaxolona 20,20’ cetal para formar ganaxolona:
Durante sus actividades experimentales, los inventores observaron la epimerización de la posición 17 cuando la ganaxolona se encontraba en presencia de ácidos y bases, tales como HCl y NaOH, capaces de favorecer la formación de un intermedio enol o un intermedio enolato:
La formación del doble enlace entre las posiciones 17 y 20 genera un intermedio con una estructura plana que evoluciona durante la reacción regenerando la mezcla de los dos epímeros con respecto a la posición 17. Los ejemplos 13 y 14 (comparativos) indicados más adelante en la sección experimental confirman la epimerización anteriormente expuesta. La ganaxolona, el epímero p, es siempre el producto predominante, pero en cualquier caso el epímero a está presente. El hecho de eliminar o al menos limitar esta reacción química no deseada (epimerización) es relevante tanto para el rendimiento del proceso como para la calidad del fármaco ganaxolona.
Por lo tanto, el cetal debería hidrolizarse en un ambiente neutro, evitando la presencia de ácidos o bases. El yodo, en una cantidad del 1 % en mol con respecto al sustrato, se utiliza preferiblemente para la desprotección del cetal.
Como disolvente de reacción, es posible utilizar acetona anhidra o una mezcla de diclorometano y acetona operando en ausencia de agua. El hecho de operar con acetona anhidra o con una mezcla de diclorometano y acetona en ausencia de agua resulta crucial para el resultado de la reacción. La temperatura de reacción es de entre -5 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; se prefiere operar entre 15 y 35 °C. El tiempo de reacción es de entre 5 y 90 minutos. Se prefiere operar en un intervalo de tiempo de entre 10 y 45 minutos.
En una forma de realización preferida de la invención, la pregnanolona utilizada como reactivo de partida del proceso de la invención se produce en una etapa inicial 0) mediante la reducción de (3p)-3-hidroxi-pregn-5-en-20-ona (pregnenolona):
Esta etapa puede realizarse siguiendo las indicaciones incluidas en el documento WO 2020/083839 A1 (ejemplo 1 de la página 15). En resumen, la hidrogenación se lleva a cabo en disolvente orgánico usando Pd/C al 5 % como catalizador a una temperatura de entre 35 y 45 °C y operando con una presión de hidrógeno de 4 bares. La calidad de la pregnanolona obtenida de este modo es adecuada para su uso en la etapa a) del proceso.
La invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos de la propia invención.
INSTRUMENTOS, MÉTODOS Y CONDICIONES EXPERIMENTALES RMN:
Espectrómetro RMN JEOL 400 YH (400 MHz);softwareJEOL Delta v5.1.1;
Espectros registrados en CDCE
MS:
Instrumento: DSQ-trace Thermofisher
Introducción de la muestra - sonda de exposición directa (dep)
Ionización química (CI) con metano
Presión de metano: 2,2 psi
Temperatura fuente: 200 °C
HPLC:
Sistema de cromatografía Agilent serie 1100; Detector RID Agilent serie 1200, Modelo G1362/A
Método HPLC:
Condiciones cromato ráficas:
TLC:
MERCK: TLC Gel de sílice 60 F254 Láminas de aluminio 20 x 20 cm, cód. 1.0554.0001.
Reactivo de detección TLC:
Fosfomolibdato de cerio: Se disuelven 25 g de ácido fosfomolíbdico y 10 g de sulfato de cerio(IV) en 600 ml de H2O. Se añaden 60 ml de H2SO4 al 98 % y se lleva a un volumen de 1 l con H2O. La placa TLC se impregna con la solución y posteriormente se calienta hasta que se detectan los productos.
XPRD:
El análisis de difractometría de rayos X se realizó usando un difractómetro Bruker D2 Phaser (2.a ed.) operando en geometría Bragg-Brentano y equipado con un multimuestreador giratorio de 6 posiciones. La fuente de rayos X utilizada es un tubo con un ánodo de cobre que funciona a 30 kV y 10 mA. La longitud de onda analítica seleccionada es la radiación Ka de cobre (A=1,54184 Á) obtenida filtrando la radiación Kp a través de un filtro de níquel. El detector de rayos X utilizado es un detector lineal de estado sólido modelo LYNXEYE. Para el análisis, las muestras se depositaron en un soporte de muestras de silicio monocristalino plano del tipo «fondo cero». Durante el análisis, se giró la muestra a una velocidad de 60 rotaciones por minuto. El análisis se llevó a cabo en el intervalo 4-40° 20 con incrementos de 0,016° y un tiempo de adquisición de 1,0 s por cada incremento. La visualización y el procesamiento del difractograma se realizaron utilizando elsoftwareDiffrac.EVA (Bruker).
DSC:
El análisis DSC se realizó utilizando un calorímetro de barrido diferencial Perkin Elmer Diamond. Antes del análisis, las muestras se encapsularon en crisoles de aluminio. El calentamiento de la muestra y la referencia se realizó a un ritmo de 10 °C/min. El análisis del termograma se realizó usando elsoftwarePyris Data Analysis (Perkin Elmer).
IR:
Los espectros FTIR se adquirieron usando un espectrofotómetro Thermo Nicolet 6700 equipado con un accesorio Smart iTR modelo ATR. Se realizaron 64 escaneos de lectura tanto para la muestra como para el fondo, usando una resolución de 4 cm-1, y adquiriendo el fondo justo antes de la muestra. La visualización y el procesamiento del espectro FTIR se realizaron usando elsoftwareOmnic (Thermo Nicolet).
NOTAS
El agua utilizada en las descripciones experimentales se debe entender como agua destilada comercial, a no ser que se indique lo contrario.
Los disolventes orgánicos usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad «técnica», a no ser que se indique lo contrario.
Los reactivos y catalizadores usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad comercial, a no ser que se indique lo contrario.
EJEMPLO 1
Este ejemplo se refiere a la etapa 0) opcional del proceso de la invención, de pregnenolona a pregnanolona.
Se carga un hidrogenador con 140 g de pregnenolona disueltos en 4200 ml de tetrahidrofurano a 25 °C. Se añaden 7 g de paladio al 5 % sobre carbono y se realiza la hidrogenación a 4 bares y 45 °C durante 5 horas. La reacción se monitoriza mediante 1H-RMN.
Una vez que se completa la reacción, la mezcla de reacción se enfría a 25 °C y se filtra a través de una almohadilla de dicalita lavando con 1750 ml de tetrahidrofurano.
Se concentra a presión reducida a 45 °C, eliminando el 90 % del disolvente.
El residuo se recoge con 900 ml de metiletilcetona y se concentra a presión reducida a 45 °C hasta que se obtiene un volumen residual igual a 560 ml.
La suspensión se calienta a reflujo (80 °C) y posteriormente se enfría a 0 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra lavando con metiletilcetona fría.
El sólido se seca a 45 °C hasta peso constante para obtener 133 g de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 53,62-3,56 (m, 1H); 2,52 (t, 1H, J = 9,0 Hz); 2,22-2,12 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,00-0,90 (m, 21H); 0,81 (s, 3H); 0,72-0,63 (m, 1H); 0,60 (s, 3H).
Masa (CI): m/z = 319 [M++1].
EJEMPLO 2
Este ejemplo se refiere a la etapa a) del proceso de la invención, de pregnanolona a pregnanolona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 10 g de pregnanolona disueltos en 170 ml de tolueno a 25 °C. La suspensión se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos y se añade etilenglicol (35,2 ml), trietilortoformiato (33,5 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,48 g). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (92 °C) durante 2 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC.
Una vez se completa la reacción, esta se enfría a 25 °C y la mezcla de reacción se vierte en una solución de bicarbonato de sodio al 4 % (130 ml) preenfriada a 5 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos, y se destila tolueno a presión reducida a 45 °C.
El residuo se recoge con diclorometano (200 ml) y se separan las capas.
La capa orgánica se lava con agua a pH neutro.
Se concentra a presión reducida a 45 °C eliminando al menos el 90 % del disolvente. El residuo se recoge con metanol (300 ml) y se concentra a presión reducida a 45 °C hasta que se obtiene un volumen residual igual a 40 ml.
La suspensión se calienta a reflujo (65 °C) durante 15 minutos, y posteriormente se enfría a 25 °C durante 1 hora, y después a 0 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra lavando con metanol preenfriado (10 ml).
El sólido se seca a presión reducida a 45 °C durante 4 horas para obtener 10 g de sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 54,00-3,87 (m, 4H); 3,63-3,56 (m, 1H); 3,48 (d, 4H, J = 5,6 Hz); 2,01 (dt, 1H, J = 12,4/3,1 Hz); 2,04-0,83 (m, 22H); 1,29 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 0,75 (s, 3H); 0,65-0,63 (m, 1H).
Masa (CI): m/z = 363 [M++1].
Siguiendo el mismo procedimiento, es posible recuperar el cetal de pregnanolona directamente mediante la filtración de la solución acuosa al final de la destilación de tolueno, evitando la extracción con diclorometano. A partir de 50 g de pregnanolona, tras el secado hasta peso constante, se obtienen 56 g de pregnanolona 20,20’ etilencetal de una calidad adecuada para la continuación de la síntesis.
EJEMPLO 3
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de pregnanolona 20,20’ etilencetal a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal (pregnanodiona 20,20’ etilencetal), llevada a cabo con TEMPO y un hipoclorito.
Se carga un matraz en nitrógeno con 14 g de pregnanolona 20,20’ etilencetal, 170 ml de tetrahidrofurano, y la solución se concentra a presión reducida a 45 °C, eliminando al menos el 90 % del disolvente.
Se añade diclorometano (350 ml) y solución de bicarbonato de sodio al 10 % (280 ml) a la suspensión.
El sistema bifásico se enfría a 10 °C, se añade TEMPO (0,4 g), y la mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos. Se añade hipoclorito de calcio (6,02 g), y la mezcla se calienta a 30 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC.
Una vez que se completa la reacción, la mezcla de reacción se enfría a 25 °C y se filtra a través de una almohadilla de dicalita.
Se separan las capas, y la capa orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio y una solución de bicarbonato de sodio.
La capa orgánica se lava con 100 ml de agua y se concentra a presión reducida a 45 °C hasta que se obtiene un volumen residual igual a 300 ml.
Se filtra a través de una almohadilla de dicalita y se concentra a presión reducida a 45 °C hasta que se obtiene un volumen residual igual a 60 ml.
Se añade n-heptano (70 ml) a la solución, y el diclorometano residual se destila a presión ambiental a 43 °C.
La suspensión se mantiene en agitación a 25 °C durante 2 horas y el sólido se filtra lavando con n-heptano (10 ml).
El sólido se seca a presión reducida a 50 °C durante 4 horas para obtener 11,6 g de sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 54,01-3,87 (m, 4H); 2,36-0,75 (m, 23H); 1,29 (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 0,78 (s, 3H).
Masa (CI): m/z = 361 [M++1].
EJEMPLO 4
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de pregnanolona 20,20’ etilencetal a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal, llevada a cabo con dimetilsulfóxido en presencia del complejo piridina/trióxido de azufre (PySO3; variante Parikh-Doering de la reacción de Swern).
Se carga un matraz en nitrógeno con 1,0 g de pregnanolona 20,20’ etilencetal, diclorometano (10 ml) y dimetilsulfóxido (2,1 ml). Se añade trietilamina (1,79 ml) y PySO3 (0,9 g) a la solución mientras se mantiene la temperatura a 25 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 25 °C durante 3 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC: se observa una desaparición incompleta del reactivo inicial. Se añade trietilamina (200 pl) y PySO3 (0,9 g) mientras se mantiene la temperatura a 25 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 25 °C durante 12 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC: reacción completa.
La mezcla de reacción se vierte en agua (50 ml) y se añade diclorometano (20 ml). Se separan las capas, y la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se lava con agua (2 x 10 ml) y con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 10 ml).
La capa orgánica se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 0,9 g de pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
EJEMPLO 5
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de pregnanolona 20,20’ etilencetal a pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal, llevada a cabo con perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO).
Se carga un matraz en nitrógeno con 1,0 g de pregnanolona 20,20’ etilencetal, NMO (0,32 g) y tamices moleculares de 4 Á. Se añade diclorometano (14 ml) y TPAP (0,05 g) mientras se mantiene la temperatura a 25 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 25 °C durante 3 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC: se observa una desaparición incompleta del reactivo inicial. Se añade NMO (0,16 g) y TPAP (0,03 g), y la mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 12 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de dicalita lavando con diclorometano (5 ml).
La capa orgánica se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 1,0 g de pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
EJEMPLO 6
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de pregnanolona 20,20’ etilencetal a pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal, llevada a cabo de acuerdo con las condiciones de Swern.
Se carga un matraz en nitrógeno con cloruro de oxalilo (388 |jl) y diclorometano (12,56 ml) a -78 °C. Se añade lentamente una solución de dimetilsulfóxido (696 j l) en diclorometano (1,25 ml), mientras la temperatura se mantiene por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a -70 °C durante 30 minutos. Se añade lentamente la solución de pregnanolona 20,20’ etilencetal (1,0 g) en diclorometano (12,56 ml), mientras la temperatura se mantiene por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a -70 °C durante 30 minutos. Se añade lentamente trietilamina (2,46 ml), mientras la temperatura se mantiene por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a -70 °C durante 30 minutos, y posteriormente a 25 °C durante 12 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
Se vierte agua (8 ml) en la mezcla de reacción y se separan las capas.
La capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (2 x 10 ml).
La capa orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 10 ml). La capa orgánica se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 1,0 g de pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
EJEMPLO 7
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de pregnanolona 20,20’ etilencetal a pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal, llevada a cabo con periodinano de Dess-Martin.
Se carga un matraz con 8 g de pregnanolona 20,20’ etilencetal solvatados mediante metanol y se disuelven en 160 ml de diclorometano a 25 °C. La solución se enfría a 5 °C.
Se añade 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona, también conocido como periodinano de Dess-Martin, (11,24 g). La suspensión se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC.
Una vez que se completa la reacción, se añade una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (80 ml). El sistema bifásico se mantiene en agitación durante 30 minutos.
Las capas se separan.
La capa orgánica se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), con una solución de hidróxido de sodio al 10 % (160 ml) y con agua (350 ml) a pH neutro.
Se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 7,7 g de sólido blanco.
Los espectros de masas (CI) y 1H-RMN (400 MHz, CDCh) coinciden con los obtenidos en el Ejemplo 3.
EJEMPLO 8
Este ejemplo se refiere a las etapas c) y d) del proceso de la invención, de pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal a ganaxolona.
c) : Adición de reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 0,95 g de cloruro de litio y 2,5 g de tricloruro de hierro anhidro a 25 °C. El matraz se enfría a 0 °C y se añaden 45 ml de tetrahidrofurano. La suspensión se mantiene en agitación a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a -35 °C y se añade lentamente una solución 3M de cloruro de metilmagnesio (CH3MgCl) en tetrahidrofurano (21 ml), mientras la temperatura se mantiene entre -35 < T < -30 °C. Se añaden lentamente 5 g de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal, la temperatura se lleva a -20 °C y la suspensión se mantiene en agitación a -20 °C durante 4 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
Se añade una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml), y el sistema bifásico obtenido de este modo se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
El disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C, el residuo se recoge con acetato de isopropilo (150 ml) y se filtra el sistema bifásico.
Se separan las capas, y la capa orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio.
Se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 5 g de sólido (cetal de ganaxolona).
d) : Desprotección
El sólido se disuelve en 42 ml de diclorometano (contenido máximo de agua de la solución = 0,1 % en peso) y se añade yodo (35 mg) y acetona (11 ml). El sistema se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se vierte en una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (40 ml) y se agita a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (40 ml).
Se concentra a presión reducida a 45 °C durante 4 h para obtener 4,5 g de ganaxolona cruda.
Pureza HPLC: 92 %.
El producto tiene un contenido de isómero 3p de ganaxolona, que se muestra en la fórmula indicada abajo, igual al 2,5
La ganaxolona cruda se cristaliza con técnica frío-calor, primero con 16 ml de acetato de isopropilo y luego, tras el secado del filtrado (pureza HPLC: 98,5 %, isómero 3p de ganaxolona: 0,18 %), con 28 ml de n-heptano para obtener, tras el secado hasta peso constante, 3,38 g de ganaxolona (pureza HPLC: 100 %, isómero 3p de ganaxolona: 0 %) cuya forma cristalina coincide con la descrita en el artículo de D. J. Hogenkampet al.,J. Med. Chem. 1997, 40, 1,61-72, anteriormente citado.
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 52,53 (t, 1H, J = 9,0 Hz); 2,16-2,12 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2.00 (dt, 1H, J = 11,9/3,2 Hz); 1,67-0,83 (m, 21H); 1,20 (s, 3H); 0,75 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).
Masa (CI): m/z = 333 [M++1].
Se aisló una muestra de isómero 3p de ganaxolona mediante purificación cromatográfica (eluyente: heptano/acetato de etilo, 8:2) solo con fines analíticos, proporcionando los siguientes resultados:
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 52,52 (t, 1H, J = 9,0 Hz); 2,17-2,13 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2.00 (dt, 1H, J = 11,4/3,2 Hz); 1,67-0,83 (m, 20H); 1,25 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 0,68-0,75 (m, 1H); 0,60 (s, 3H).
Masa (CI): m/z = 333 [M++1].
EJEMPLO 9 (COMPARATIVO)
Este ejemplo se refiere a las etapas c) y d) del proceso de la invención, de pregnan-3,20-diona 20,20’ etilencetal a ganaxolona, donde la etapa c) se lleva a cabo en condiciones de temperatura que no son las de la invención.
c): Adición de reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 0,2 g de cloruro de litio y 0,5 g de tricloruro de hierro anhidro a 25 °C. El matraz se enfría a 0 °C y se añaden 9 ml de tetrahidrofurano. La suspensión se mantiene en agitación a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se añade lentamente una solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (4,1 ml), mientras la temperatura se mantiene entre -10 < T < -5 °C. Se añade lentamente 1 g de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal, y la suspensión se mantiene en agitación a 0 °C durante 2 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
Se añade una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) a la mezcla de reacción, y el sistema bifásico se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
El disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C, el residuo se recoge con acetato de isopropilo (10 ml) y se filtra el sistema bifásico.
Se separan las capas, y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de isopropilo (10 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml).
Se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 1,21 g de residuo (sólido gris). d): Desprotección
El sólido se disuelve en 8 ml de diclorometano (contenido máximo de agua de la solución = 0,1 % en peso) y se añade yodo (7 mg) y acetona (2 ml). La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se vierte en una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (10 ml) y se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (2,5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (40 ml).
La capa orgánica se concentra a presión reducida a 45 °C durante 4 horas para obtener 0,68 g de ganaxolona (sólido blanco).
Pureza HPLC: 71 %;
Isómero 3p de ganaxolona: 28,7 %.
EJEMPLO 10 (COMPARATIVO)
Este ejemplo se refiere a las etapas c) y d) del proceso de la invención, de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal a ganaxolona, donde la etapa c) se lleva a cabo en condiciones de temperatura que no son las de la invención.
c): Adición de reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 0,2 g de cloruro de litio y 0,5 g de tricloruro de hierro anhidro a 25 °C. El matraz se enfría a 0 °C y se añaden 9 ml de tetrahidrofurano. La suspensión se mantiene en agitación a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a -65 °C y se añade lentamente una solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (4,1 ml), mientras la temperatura se mantiene entre -65 < T < -60 °C. Se añade lentamente pregnano-3.20- diona 20,20’ etilencetal (1 g), mientras la temperatura se mantiene entre -65 < T < -60 °C. Tras 2 h, la reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción incompleta). A continuación, se añaden 2,8 ml de solución 3M de CH3MgCl, mientras la temperatura se mantiene entre -65 < T < -60 °C. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa) tras 1 h.
Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y el sistema bifásico se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
El disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C, el residuo se recoge con acetato de isopropilo (10 ml) y se filtra el sistema bifásico.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de isopropilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se concentran a presión reducida a 45 °C para obtener 0,82 g de sólido blanco. d): Desprotección
El sólido se disuelve en 6,5 ml de diclorometano (contenido máximo de agua de la solución = 0,1 % en peso) y se añade yodo (5,6 mg) y acetona (1,7 ml). La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se vierte en una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (10 ml) y se agita a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml).
Se concentra a presión reducida a 45 °C durante 4 h para obtener 0,75 g de ganaxolona (sólido amarillo).
Pureza HPLC: 88 %;
Isómero 3p de ganaxolona: 8,5 %.
EJEMPLO 11 (COMPARATIVO)
Este ejemplo se refiere a las etapas c) y d) del proceso de la invención, de pregnano-3.20- diona 20,20’ etilencetal a ganaxolona, donde la etapa c) se lleva a cabo sin utilizar sales de litio y hierro(III) y con condiciones de temperatura que no son las de la invención.
c): Adición de reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 1 g de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal disuelto en 9 ml de tetrahidrofurano a 25 °C. La solución se enfría a 0 °C y se añade lentamente una solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (1,75 ml). Una vez que se completa la adición, la solución se lleva a 25 °C y se añade lentamente una segunda alícuota de solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (0,85 ml). La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 2 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción incompleta). Se añaden 0,85 ml adicionales de solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano y la solución se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y el sistema bifásico se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de isopropilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio.
Se concentran a presión reducida a 45 °C para obtener 1,1 g de sólido blanco. d): Desprotección
El sólido se disuelve en 8,4 ml de diclorometano (contenido máximo de agua de la solución = 0,1%en peso) y se añade yodo (7,1 mg) y acetona (2,1 ml). La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se vierte en una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (10 ml) y se agita a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml).
Se concentran a presión reducida a 45 °C durante 4 h para obtener 0,92 g de ganaxolona (sólido amarillo).
Pureza HPLC: 56 %;
Isómero 3p de ganaxolona: 35,5 %.
EJEMPLO 12 (COMPARATIVO)
Este ejemplo se refiere a las etapas c) y d) del proceso de la invención, de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal a ganaxolona, donde la etapa c) se lleva a cabo sin utilizar sales de litio y hierro(III).
c): Adición de reactivo de Grignard a pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal.
Se carga un matraz en nitrógeno con 9 ml de tetrahidrofurano. El disolvente se enfría a -35 °C y se añade lentamente una solución 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (4,1 ml), mientras la temperatura se mantiene entre -35 < T < -30 °C. Se añade lentamente 1 g de pregnano-3,20-diona 20,20’ etilencetal, la temperatura se lleva a -20 °C y la suspensión se mantiene en agitación a -20 °C. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC tras 2 h (reacción en gran parte incompleta). La mezcla de reacción se enfría a -35 °C y se añade lentamente 3M de CH3MgCl en tetrahidrofurano (0,8 ml), mientras la temperatura se mantiene entre -35 < T < -30 °C. La temperatura se lleva a -20 °C y la suspensión se mantiene en agitación a -20 °C durante 2 horas. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
Se añade una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), y el sistema bifásico se mantiene en agitación a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de isopropilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio.
Se concentran a presión reducida a 45 °C para obtener 1,1 g de sólido blanco. d): Desprotección
El sólido se disuelve en 8,4 ml de diclorometano (contenido máximo de agua de la solución = 0,1%en peso) y se añade yodo (7,1 mg) y acetona (2,1 ml). La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza mediante análisis TLC (reacción completa).
La mezcla de reacción se vierte en una solución de tiosulfato de sodio al 10 % en peso en agua (10 ml) y se agita a 25 °C durante 15 minutos.
Las capas se separan, la capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml).
Se concentran a presión reducida a 45 °C durante 4 h para obtener 0,87 g de ganaxolona (sólido blanco).
Pureza HPLC: 53 %;
Isómero 3p de ganaxolona: 41 %.
EJEMPLO 13
Este ejemplo ilustra la epimerización de ganaxolona en presencia de ácidos.
Se carga un matraz con 100 mg de ganaxolona y 2,5 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 1,9 ml de ácido clorhídrico 2M a la solución, y se calienta a reflujo (67 °C) durante 16 horas.
La mezcla de reacción se enfría a 25 °C y el disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C.
El residuo se recoge con diclorometano (3 ml) y agua (2 ml).
Se separan las capas, y la capa orgánica se lava con agua a pH neutro.
Se concentra a presión reducida a 45 °C y el producto se purifica mediante columna cromatográfica (eluyente: heptano/acetato de etilo 8/2).
El análisis 1H-RMN del producto cromatografiado en CDCh permitió identificar el epímero 17a que resultó estar presente en una cantidad igual al 8 % con respecto a ganaxolona, calculado en función de la señal del protón en la posición 17, a 2,78 ppm (17a) y 2.56 ppm (17p, ganaxolona), respectivamente.
EJEMPLO 14
Este ejemplo ilustra la epimerización de ganaxolona en presencia de bases.
Se carga un matraz con 100 mg de ganaxolona y 4,4 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 72 mg de hidróxido de sodio a la solución, y se calienta a reflujo (65 °C) durante 16 horas.
La mezcla de reacción se enfría a 25 °C y el disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C. El residuo se recoge con diclorometano (4 ml) y agua (4 ml).
Se separan las capas, y la capa orgánica se lava con agua a pH neutro.
Se concentra a presión reducida a 45 °C y el producto se purifica mediante columna cromatográfica (eluyente: heptano/acetato de etilo 8/2).
El análisis 1H-RMN del producto cromatografiado en CDCh permitió identificar el epímero 17a que resultó estar presente en una cantidad igual al 12 % con respecto a ganaxolona, calculado en función de la señal del protón en la posición 17, a 2,78 ppm (17a) y 2.56 ppm (17p, ganaxolona), respectivamente.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Proceso para la preparación de (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona), que comprende las siguientes etapas: a) reacción del compuesto (3p)-3-hidroxi-pregnan-20-ona (pregnanolona) con un glicol en condicione s de catálisis ácida para obtener pregnanolona 20,20’ cetal: b) oxidación de pregnanolona 20, 20’ cetal para obtener el correspondiente pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal re nanodiona 20,20’ cetal :
    <Pregnanolona ;00,20’ cetal Pregnanodiona 20,20’ cetal>■J c) reacción de pregnano-3,20-diona 20,20’ cetal con un reactivo de Grignard de haluro de metilmagnesio, CH3MgX, para formar (3a,5a)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona 20,20’ cetal (ganaxolona 20,20’ cetal :
    donde la reacción tiene lugar a una temperatura de entre -35 °C y -15 °C, X indica un átomo de halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, y la reacción tiene lugar en presencia de sales de litio y hierro(III) con X anión; d) desprotección de ganaxolona 20,20’ cetal con yodo en un ambiente neutro para formar ganaxolona:
  2. 2. Proceso según la reivindicación 1, donde la pregnanolona utilizada como reactivo de partida en la etapa a) se produce en una etapa preliminar 0) mediante la reducción de (3p)-3-hidroxi-pregn-5-en-20-ona (pregnenolona):
  3. 3. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un agente deshidratante.
  4. 4. Proceso según la reivindicación 3, donde la etapa a) se lleva a cabo con un glicol seleccionado de entre etilenglicol, 1,3-propilenglicol y 2,2-dimetilpropilenglicol, con un catalizador ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido para-toluenosulfónico (PTSA), clorhidrato de piridinio, tosilato de piridinio (PPTS) y Amberlyst 15®, y con un agente deshidratante seleccionado de entre trietilortoformiato (TEOF), trimetilortoformiato (TMOF) y tamices moleculares.
  5. 5. Proceso según la reivindicación 4, donde el glicol es etilenglicol, el catalizador ácido es ácido para-toluenosulfónico (PTSA), y el agente deshidratante es trietilortoformiato.
  6. 6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la oxidación de la etapa b) se lleva a cabo con un sistema seleccionado de entre: - compuestos de cromo(VI); - un hipoclorito inorgánico en presencia del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil o un derivado de este seleccionado de entre el radical 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil, el radical 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil y el radical 4-benciloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil; - un compuesto de rutenio seleccionado de entre tetróxido de rutenio y tricloruro de rutenio en presencia de hipoclorito de sodio; - perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina; - peroximonosulfato de potasio KHSO5; - dimetilsulfóxido utilizado en condiciones de Swern; y - periodinano de Dess-Martin.
  7. 7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde, en la etapa c), la relación molar entre haluro de litio, trihaluro de hierro y reactivo de Grignard es 1,6/1,1/4,4.
  8. 8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la etapa c) tiene lugar utilizando cloruro de metilmagnesio (CH3MgCl) en presencia de cloruro de litio (LiCl) y tricloruro de hierro anhidro (FeCh) y el disolvente es tetrahidrofurano.
  9. 9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la etapa d) se lleva a cabo operando con un disolvente anhidro.
  10. 10. Proceso según la reivindicación 9, donde el disolvente se selecciona de acetona y una mezcla de diclorometano y acetona, y la etapa d) se lleva a cabo operando a una temperatura de entre -5 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 15 y 35 °C.
  11. 11. Proceso según la reivindicación 10, donde se utiliza yodo en una cantidad igual al 1 % en mol con respecto al ganaxolona 20,20’ cetal.
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