IT202100030671A1 - PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3a,5a)-20-OSSOPREGNAN-3-IL GLICIL-L-VALINATO CLORIDRATO - Google Patents

PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3a,5a)-20-OSSOPREGNAN-3-IL GLICIL-L-VALINATO CLORIDRATO Download PDF

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glycyl
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oxopregnan
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valinate
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IT102021000030671A
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Roberto Lenna
Andrea Fasana
Francesco Barbieri
Roberta Sinisi
Stefania Vallese
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Ind Chimica Srl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione industriale dal titolo:
?PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3?,5?)-20-OSSOPREGNAN-3-IL GLICIL-L-VALINATO CLORIDRATO?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato. Il composto ? identificato con il numero di CAS 2609098-69-1, ed appartiene alla classe dei derivati del Brexanolone. Tali derivati possono essere usati nella preparazione di farmaci per prevenire o trattare disordini del sistema nervoso centrale, e secondo quanto riportato in WO 2021027744 A1, (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato presenta un profilo migliore rispetto al Brexanolone in termini di solubilit? in acqua, stabilit? di conservazione in soluzioni acquose e formulazione.
STATO DELL?ARTE
(3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, ha la struttura riportata di seguito:
La domanda di brevetto WO 2021/027744 A1 di
LTD, descrive il composto all?interno di una formula generale (Claim 1) ed esplicitando la struttura della relativa base libera nel Claim 6.
In WO 2021/027744 A1 la sintesi di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato (composto 2) ? riportata secondo il seguente schema:
Il composto di partenza 1.1 ? il Brexanolone.
WO 2021/027744 A1 riporta che il Brexanolone di partenza utilizzato ? commercialmente disponibile oppure pu? essere preparato secondo un metodo noto, che per? non ? precisato nel testo.
Nella preparazione del composto 2 il materiale di partenza Brexanolone viene sottoposto ad una sintesi lineare che consiste in 5 passaggi sintetici consecutivi. I passaggi sintetici prevedono la funzionalizzazione del Brexanolone step-by-step, con inserimento di un amminoacido per volta, seguito da deprotezione in acidi dello stesso, prima di effettuare la reazione con l?amminoacido successivo ed ulteriore deprotezione in acidi. Viene effettuato poi un ulteriore passaggio finale in acidi per convertire la base libera a cloridrato.
Questo processo implica degli evidenti svantaggi, che lo rendono poco efficiente da un punto di vista industriale.
Un primo svantaggio ? un elevato consumo di steroide di partenza. La disponibilit? commerciale del Brexanolone su scala industriale ? limitata, mentre gli amminoacidi necessari alla preparazione del composto (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato 2.2 sono di ampia disponibilit? commerciale.
Un secondo svantaggio ? rappresentato dal fatto che, delle cinque trasformazioni consecutive da Brexanolone, composto 1.1, a (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto 2, tre sottopongono lo scheletro steroideo a condizioni acide: due rimozioni del gruppo protettivo ed una trasformazione da base libera a cloridrato.
Nella domanda di brevetto WO 2020/083839 A1 si riportano evidenze sperimentali dell?instabilit? del Brexanolone e dei suoi intermedi di sintesi a struttura pregnanica quando sottoposti a condizioni acide: la reazione collaterale ? l?epimerizzazione in posizione 17, che avviene attraverso la formazione di un intermedio enolo nel corso della reazione:
La rigenerazione della forma chetonica avviene con formazione predominante dell?epimero ?, ma la quantit? di epimero?, anche se minoritaria, inficia la qualit? del prodotto ottenuto ai fini farmaceutici.
Alla luce di quanto sopra, si rende quindi necessario un processo migliorato e di semplice applicabilit? industriale per la sintesi di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che riguarda un processo per la sintesi di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato (composto I) comprendente i seguenti passaggi:
a) reazione, in presenza di un agente attivante, di Brexanolone, 3?-idrossi-5?-pregnan-20-one, intermedio N-3 del processo, con un dipeptide N-GP-glicil-L-valina di formula 2 in cui GP ? un gruppo protettivo delle ammine, ad ottenere l?intermedio N-2 (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il N-GP-glicil-L-valinato:
b) deprotezione dell?intermedio N-2 e ottenimento del composto I, secondo una delle due vie alternative b1) o b2) seguenti:
b1) nel caso in cui la deprotezione dell?intermedio N-2 sia realizzata senza l?impiego di acido cloridrico:
i) deprotezione dell?intermedio N-2 ad ottenere l?intermedio N-1, (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato:
ii) trattamento dell?intermedio N-1 con HCl in un solvente, ad ottenere (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I:
oppure
b2) deprotezione in presenza di acido cloridrico dell?intermedio N-2 ad ottenere (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I:
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
L?invenzione riguarda un processo migliorato per la sintesi di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I avente la formula sotto riportata, che consiste nei passaggi a) e b1) o b2) sopra indicati
.
Il processo dell?invenzione consente di limitare il consumo dello steroide Brexanolone, riducendo il numero delle trasformazioni chimiche da Brexanolone a (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato tramite una sintesi convergente, e di ridurre il numero delle reazioni in ambiente acido, minimizzando l?indesiderata reazione collaterale di epimerizzazione del prodotto ottenuto.
Nella descrizione delle reazioni che costituiscono il processo dell?invenzione, i rapporti tra reagenti sono indicati come p/p, ovvero rapporti in peso, a meno che non sia diversamente specificato.
Il passaggio a) consiste nella reazione del Brexanolone, 3?-idrossi-5?-pregnan-20-one, intermedio N-3, con il dipeptide di formula generale N-GP-glicil-L-valina, composto 2, in presenza di un agente attivante, a dare il composto N-2:
Brexanolone di qualit? idonea come composto di partenza nel passaggio a) ? disponibile commercialmente, oppure pu? essere prodotto secondo gli insegnamenti di WO 2020/083839 A1.
Il composto 2 ? glicil-L-valina in cui il gruppo -NH2 del radicale di glicina ? protetto con un gruppo protettivo delle ammine. Questi gruppi protettivi sono ben noti in chimica organica e descritti da Greene et al. ?Protective groups in Organic Synthesis?, John Wiley and Sons, 5th Edition, 2014.
Il composto 2 ? utilizzato in un rapporto molare compreso tra 1,75 e 3,5, preferibilmente tra 2,3 e 3,0, rispetto all?intermedio N-3.
Il gruppo protettivo dell?ammina preferito per gli scopi dell?invenzione ? (1,1-dimetiletossi)carbonil (noto con l?acronimo BOC); il composto che viene fatto reagire con Brexanolone ? quindi preferibilmente N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valina, composto 2?, ad ottenere l?intermedio N-2? (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valinato:
Nel caso preferito di impiego del composto 2?, questo ? utilizzato in un rapporto (p/p) compreso tra 1,5 e 3, preferibilmente tra 2,1 e 2,5, rispetto all?intermedio N-3.
Il composto 2?, N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valina, CAS no. 28334-73-8, ? commercialmente disponibile.
In alternativa, il composto 2? pu? essere preparato da L-Valina metil estere cloridrato per reazione con N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicina e successiva idrolisi, secondo il seguente schema:
in cui l?intermedio 1? pu? essere preparato con il metodo descritto in Chem. Rev.2011, 111, 6557, dove HOBt = 1-idrossibenzotriazolo, EDCl = 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide cloridrato, DIPEA = di-isopropiletilammina, DCM = cloruro di metilene.
Per i dettagli di questa sintesi si pu? fare riferimento all?esempio 1 riportato nella parte sperimentale della presente descrizione.
L?agente attivante per l?attivazione del gruppo carbossilico ? uno qualunque dei numerosi composti noti allo scopo, come carbodiimmidi, sali di fosfonio quali benzotriazolilossitris(dimetilammino) fosfonio esafluorofosfato (BOP), 1H-benzotriazol-1-ilossitripirrolidinofosfonio esafluorofosfato (PyBOP) e simili, sali di uronio come 1H-benzotriazolio-1-[bis(dimetilamino)metilene]-3-ossido esafluorofosfato (HBTU), sali di tetrametilamminio come 1-[bis(dimetilammino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3ossido esafluorofosfato (HATU), 1-(etossicarbonil)-2-etossi-1,2-diidrochinolina (EEDQ), o 1-metil-2-cloropiridinio ioduro (reagente di Mukaiyama).
Gli agenti attivanti preferiti sono le carbodiimmidi, come 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide cloridrato (EDCI), la corrispondente base libera (EDC), di-isopropil carbodiimmide (DIC) o di-cicloesil carbodiimmide (DCC), in presenza di catalizzatori quali 4-dimetilamminopiridina (DMAP) o 1-idrossibenzotriazolo (HOBt).
Per la presente invenzione preferibilmente si usa DCC, in presenza di DMAP in quantit? catalitiche. In particolare, la DCC ? impiegata in un rapporto (p/p) compreso tra 1,3 e 2, preferibilmente tra 1,4 e 1,8, rispetto all?intermedio N-3, e la DMAP ? utilizzata in quantit? comprese tra 5 e 10% in peso, preferibilmente 8% in peso, rispetto all?intermedio N-3.
La reazione viene condotta in un solvente scelto tra solventi clorurati come diclorometano (DCM) o tetraclorometano (CCl4), idrocarburi come benzene o toluene, eteri come tetraidrofurano (THF) o diossano, solventi aprotici dipolari come dimetilsolfossido (DMSO), dimetilformammide (DMF), acetonitrile, piridina, e loro miscele. Il solvente preferito ? toluene.
Il passaggio a) viene realizzato ad una temperatura compresa 50 ed 80 ?C, preferibilmente tra 55 e 70 ?C, per un tempo compreso tra 8 e 24 ore, preferibilmente tra 12 e 18 ore.
Il passaggio b) consiste alternativamente nella sequenza dei passaggi b1 i) e b1 ii), oppure nel passaggio b2) sopra mostrati.
Il passaggio b1 i) ? la deprotezione dell?intermedio N-2 ad intermedio N-1, (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato:
La reazione pu? essere effettuata con un reattivo scelto tra un acido minerale, un acido organico, un acil cloruro, iodio, trimetilsililioduro, un?ammina secondaria, oppure idrogeno, seguito opzionalmente da trattamento in basi.
Il passaggio b1 ii) consiste nel trattamento dell?intermedio N-1 con HCl in opportuno solvente, ad ottenere (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I:
Solventi utili per questo passaggio sono un estere scelto tra acetato di etile (AcOEt) o di isopropile (AcOiPr), oppure un alcol quale alcol metilico (MeOH), alcol etilico (EtOH) o alcol isopropilico (i-PrOH).
Nel caso preferito dell?utilizzo del composto 2?, N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]-glicil-L-valina nella formazione dell?intermedio N-2?, preferibilmente si procede secondo la via b1).
La rimozione del gruppo protettivo BOC (passaggio b1 i) pu? essere condotta impiegando uno dei seguenti metodi: acido trifluoroacetico in cloruro di metilene; HCl in solventi organici quali MeOH, etilacetato, 1,4-diossano e acetone; acetilcloruro in MeOH; trimetilsililioduro in MeOH; iodio catalitico; o, preferibilmente, cloruro di ossalile in MeOH, come nello schema seguente:
Il cloruro di ossalile ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,8 e 1,3, preferibilmente tra 0,9 e 1,1, rispetto all?intermedio N-2?.
La reazione viene condotta operando ad una temperatura compresa tra 40 e 80 ?C, preferibilmente tra 50 e 70 ?C, per un tempo compreso tra 0,5 e 1,5 ore.
La formazione del cloridrato (passaggio b1 ii) viene condotta impiegando HCl in EtOAc:
L?acido cloridrico ? impiegato in un rapporto p/p tra 2 e 4, preferibilmente tra 2.5 e 3, rispetto all?intermedio N-1.
La formazione del sale avviene ad una temperatura compresa tra 0 e 35 ?C, preferibilmente tra 20 e 30 ?C, per un tempo di reazione compreso tra 0,5 ore e 4 ore, preferibilmente tra 1 e 3 ore.
Alternativamente il passaggio b) pu? essere condotto tramite l?unico passaggio b2) di deprotezione dell?intermedio N-2 in presenza di acido cloridrico:
Nel caso preferito di impiego dell?intermedio N-2?, la reazione viene realizzata in un solvente scelto tra MeOH, i-PrOH e, preferibilmente, EtOH:
La temperatura della reazione ? compresa tra 50 e 70 ?C, per un tempo compreso tra 2 e 6 ore.
L?invenzione verr? ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
STRUMENTI, METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI
NMR:
Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Software JEOL Delta v5.1.1;
Spettri registrati in solventi deuterati come: Cloroformio-d, D 99,8%, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformio-d, ?100%?, D 99,96%, contenente 0,03% (v/v) TMS, e DMSO-d6.
MS:
Strumento: DSQ-trace Thermofisher
Introduzione campione ? direct exposure probe (dep)
Ionizzazione chimica (CI) metano
Pressione metano: 2,2 psi
Temperatura sorgente: 200 ?C
TLC:
MERCK: TLC gel di silice 60 F254 Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod.1.0554.0001. Rivelatori TLC:
Cerio fosfomolibdato: Si sciolgono 25g di acido fosfomolibdico e 10g cerio (IV) solfato in 600mL di H2O. Si aggiungono 60 mL di H2SO498 % e si porta a 1L con H2O. La lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a rilevazione dei prodotti.
NOTE
L?acqua impiegata nelle descrizioni sperimentali ? da intendersi acqua pura se non differentemente indicato.
I solventi organici impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di grado ?tecnico? se non differentemente indicato.
I reattivi ed i catalizzatori impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di qualit? commerciale se non differentemente indicato.
ESEMPIO 1
Questo esempio si riferisce alla preparazione del composto 2? impiegato nel processo dell?invenzione.
In un pallone si caricano 20 g di N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicina, 22,6 g di L-valina metil estere cloridrato, 85 mL di N,N-diisopropiletilamina e 500 mL di diclorometano.
Si aggiungono 27,7 g di idrossibenzotriazolo e si raffredda la soluzione a -15 ?C per 15 minuti.
Si aggiungono 39,4 g di 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimmide cloridrato (EDCI) e si mantiene in agitazione a 25 ?C per 16 ore.
A reazione terminata (controllo TLC) si versa la miscela di reazione in 400 mL di soluzione satura di sodio bicarbonato, si separano le fasi e si riestrae la fase acquosa con diclorometano.
La fase organica viene lavata con soluzione satura di cloruro di sodio e concentrata a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 47 g di olio giallo.
Il prodotto viene purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice eluendo con una miscela di acetato di etile/eptano 70:30. Si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 29,8 g di olio incolore, composto 1?.
Si riprende il residuo con 450 mL di MeOH, si raffredda la soluzione a 5 ?C e si aggiunge lentamente una soluzione di idrossido di sodio 4M (450 mL). Si mantiene in agitazione a 25 ?C per 1 ora.
A reazione terminata (controllo TLC) si concentra il solvente distillando a pressione ridotta a 45 ?C.
Si riprende il residuo con acetato di etile (200 mL) e si porta a pH 5 con acido cloridrico 37%.
Si separano le fasi e si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 28,6 g di N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valina grezza.
Si sospende il prodotto grezzo in 170 mL di acqua e si aggiunge sodio idrossido al 30% fino a pH basico. Si lava la fase acquosa due volte con acetato di etile (2x100 mL) e si separano le fasi.
La fase acquosa viene acidificata con acido cloridrico al 37% ed estratta due volte con acetato di etile (2x100 mL). Si concentra la fase organica a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 16,9 g di N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valina (solido bianco), composto 2?, i cui dati analitici <1>H-NMR, <13>C-NMR e MS coincidono con quelli riportati in letteratura.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12,71 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,99 (t, 1H, J = 5,9 Hz); 4,18-4,15 (m, 1H); 3,58 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 2,01-2,8 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 0,85-0,87 (m, 6H).
<13>C-NMR (400MHz, DMSO-d6): 172,9; 169,4; 155,8; 78,0; 56,9; 43,0; 30,1; 28,2; 19,0; 17,8.
Massa (CI): m/z = 275 [M<+>+1]; 175 [M<+>+1-Boc].
ESEMPIO 2
Questo esempio si riferisce alla reazione di formazione dell?intermedio N-2?.
In un pallone si caricano 2,5 g di Brexanolone (intermedio N-3), 5,4 g di composto 2? e 25 ml di toluene. Si aggiungono 0,2 g di 4-dimetilaminopiridina e una soluzione di N,N?-dicicloesil carbodiimide (4,0 g) in toluene (4 mL).
Si porta a 65 ?C e si mantiene in agitazione per 16 ore.
A reazione terminata (controllo TLC) si filtra il solido e si concentra il liquido di filtrazione distillando a pressione ridotta a 45 ?C fino ad ottenere 8,1 g di intermedio N-2? grezzo (solido giallo).
Il prodotto viene purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice eluendo con una miscela di eptano/ acetato di etile 50:50.
Si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 3,1 g di intermedio N-2? (solido bianco).
L?intermedio N-2? ottenuto, sottoposto ad analisi <1>H-NMR, <13>C-NMR e MS mostra i seguenti dati analitici:
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,95 (q, 1H, J = 11,8/6 Hz); 4,94-4,92 (m, 1H); 4,21-4,17 (m, 1H); 3,62-3,59 (m, 2H); 2,56 (t, 1H, J = 8,8 Hz); 2,03 (s, 3H); 2,06-1,08 (m, 22H); 1,33 (s, 9H); 0,85-0,86 (m, 7H); 0,76 (s, 3H); 0,51 (s, 3H).
<13>C-NMR (400MHz, DMSO-d6): 209,10; 171,32; 170,14; 156,31; 78,51; 70,70; 63,22; 57,77; 56,39; 54,04; 44,05; 43,42; 40,10; 38,63; 35,93; 35,45; 33,80; 33,07; 32,81; 32,12; 31,98; 31,72; 30,73; 28,70; 28,35; 26,06; 24,44; 22,71; 20,88; 19,41; 18,41; 13,69; 11,58.
Massa (CI): m/z = 475 [M<+>+1-Boc].
ESEMPIO 3
Questo esempio si riferisce all?ottenimento del composto I a partire dall?intermedio N-2? secondo la via b1).
In un pallone si caricano l?intermedio N-2? (1 g) ottenuto secondo la procedura descritta nell?esempio precedente e 60 mL di metanolo. Si mantiene in agitazione a 25 ?C per 10 minuti. Si aggiungono alla soluzione 1 g di cloruro di ossalile e si scalda a 65 ?C per 1 ora.
A reazione terminata (controllo TLC) si elimina il solvente distillando a pressione ridotta a 45 ?C fino ad ottenere 1,3 g di solido giallo.
Il prodotto viene purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice eluendo con una miscela di cloruro di metilene/MeOH 95:5. Si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 0,6 g di solido bianco.
Si riprende il residuo con 4 mL di acetato di etile, si gocciola una soluzione al 19,5% di acido cloridrico in acetato di etile (9 mL) e si mantiene in agitazione a 25 ?C per 1 h.
Si concentra il solvente a piccolo volume (1 mL) e si gocciola lentamente in una soluzione di etere isopropilico (20 mL) posta sotto agitazione a 25 ?C.
Si mantiene la sospensione in agitazione a 25 ?C per 1 ora e si filtra il solido lavando con etere isopropilico.
Si secca il solido a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 0,4 g del composto I desiderato, (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, come solido bianco i cui dati analitici <1>H-NMR, e Ms coincidono con quelli riportati in letteratura.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): 8,28 (m, 1H); 8,16 (bs, 3H); 5,14-5,03 (m, 1H); 4,55 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 4,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,52 (t, 1H, J = 8,8 Hz); 2,11 (s, 3H); 2,26-1,08 (m, 22H); 0,89-1,08 (m, 7H); 0,79 (s, 3H); 0,61 (s, 3H).
Massa (CI): m/z = 475 [M<+>+1]
ESEMPIO 4
Questo esempio si riferisce all?ottenimento del composto I a partire dall?intermedio N-2? secondo la via b2).
In un pallone si caricano l?intermedio N-2? (1 g) ottenuto secondo la procedura descritta nell?esempio 2 e 10 mL di EtOH. Si aggiunge alla miscela di reazione una soluzione al 33 % di acido cloridrico in EtOH (0,4 mL) e si scalda a 65 ?C per 4 ore.
A reazione terminata (controllo TLC) si elimina il solvente a pressione ridotta a 45 ?C e si riprende il residuo con 10 mL di acetato di etile. Si aggiungono carbone (0,1 g), dicalite (0,1g) e si mantiene in agitazione a 25 ?C per 30 minuti.
Si filtra e si concentra la soluzione a piccolo volume (1 mL). Si gocciola lentamente in una soluzione di etere isopropilico (15 mL) posta sotto agitazione a 25 ?C.
Si mantiene in agitazione a 25 ?C per 30 minuti e si filtra il solido lavando con etere isopropilico.
Si secca il solido a pressione ridotta a 50 ?C ottenendo 0,6 g di composto I (solido bianco) i cui dati analitici <1>H-NMR, <13>C-NMR e MS coincidono con quelli riportati nell?esempio precedente.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato (composto I), comprendente i seguenti passaggi: a) reazione, in presenza di un agente attivante, di Brexanolone, 3?-idrossi-5?-pregnan-20-one, intermedio N-3 del processo, con un dipeptide N-GP-glicil-L-valina di formula 2 in cui GP ? un gruppo protettivo delle ammine, ad ottenere l?intermedio N-2 (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il N-GP-glicil-L-valinato:
    b) deprotezione dell?intermedio N-2 e ottenimento del composto I, secondo una delle due vie alternative b1) o b2) seguenti: b1) nel caso in cui la deprotezione dell?intermedio N-2 sia realizzata senza l?impiego di acido cloridrico: i) deprotezione dell?intermedio N-2 ad ottenere l?intermedio N-1, (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato:
    ii) trattamento dell?intermedio N-1 con HCl in un solvente, ad ottenere (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I:
    oppure b2) deprotezione in presenza di acido cloridrico dell?intermedio N-2 ad ottenere (3?,5?)-20-ossopregnan-3-il glicil-L-valinato cloridrato, composto I:
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il dipeptide di formula 2 ? N-[(1,1-dimetiletossi)carbonil]glicil-L-valina, composto 2?:
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il composto 2 ? utilizzato in un rapporto molare compreso tra 1,75 e 3,5 rispetto all?intermedio N-3.
  4. 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l?agente attivante impiegato nel passaggio a) ? scelto tra carbodiimmidi, sali di fosfonio, sali di uronio, sali di tetrametilamminio, 1-(etossicarbonil)-2-etossi-1,2-diidrochinolina (EEDQ) e 1-metil2-cloropiridinio ioduro (reagente di Mukaiyama), e detto passaggio ? realizzato in presenza di un catalizzatore scelto tra 4-dimetilamminopiridina (DMAP) e 1-idrossibenzotriazolo (HOBt).
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui il passaggio a) ? realizzato con di-cicloesil carbodiimmide (DCC) come agente attivante in un rapporto (p/p) compreso tra 1,3 e 2 rispetto all?intermedio N-3, in presenza di 4-dimetilamminopiridina (DMAP) come catalizzatore in quantit? compresa tra 5 e 10% in peso rispetto all?intermedio N-3.
  6. 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio b1 i) ? realizzato con un reattivo scelto tra un acido minerale, un acido organico, un acil cloruro, iodio, trimetilsililioduro, un?ammina secondaria e idrogeno.
  7. 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio b1 ii) ? realizzato con HCl in un solvente scelto tra acetato di etile, acetato di isopropile, alcol metilico, alcol etilico e alcol isopropilico.
  8. 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 2 a 7, in cui nel passaggio a) si impiega il composto 2?, e il passaggio b) viene realizzato secondo la via b1) impiegando cloruro di ossalile in alcol metilico nel passaggio b1 i).
  9. 9. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 2 a 5, in cui il passaggio b2) viene realizzato con HCl in un solvente scelto tra alcol metilico, alcol etilico e alcol isopropilico.
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