ES2831299T3

ES2831299T3 - Apósito para heridas a base de silicona antimicrobiano

Info

Publication number: ES2831299T3
Application number: ES11794995T
Authority: ES
Inventors: Liu Yang; Valerio Ditizio
Original assignee: Covalon Technologies Ltd
Current assignee: Covalon Technologies Ltd
Priority date: 2010-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2021-06-08
Anticipated expiration: 2031-06-17
Also published as: US20120330210A1; KR101988418B1; CA2802884A1; CN103079604A; CA2802884C; KR20130043156A; US20110313048A1; WO2011156910A3; EP2582404A4; CN103079604B; EP2582404B1; US10500173B2; US10933035B2; WO2011156910A2; EP2582404A2

Abstract

Método para realizar un apósito, que comprende: (a) mezclar entre sí un líquido que contiene una cantidad suficiente de un elastómero de silicona para dar como resultado desde el 95% en peso hasta el 98% en peso del elastómero de silicona en la lámina de gel después del curado, un compuesto de clorhexidina que no es soluble en dicho líquido y al menos otro agente antimicrobiano para formar una mezcla, estando la clorhexidina total presente en la mezcla a una concentración que proporciona hasta el 5% en peso de clorhexidina total en la lámina de gel después del curado; y (b) moldear y curar dicha mezcla para formar una lámina de gel transparente y autoadhesiva en la que está reticulado el elastómero de silicona, con materiales particulados del compuesto de clorhexidina uniformemente dispersados a través de toda la lámina de gel, en el que la suma de los componentes asciende hasta el 100% en peso.

Description

DESCRIPCIÓN

Apósito para heridas a base de silicona antimicrobiano

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.° 61/355.725 presentada el 17 de junio de 2010.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a apósitos para heridas antimicrobianos. Más específicamente, la invención se refiere a apósitos para heridas a base de silicona antimicrobianos para cubrir heridas y lesiones o similares que proporcionan además propiedades visuales, de resistencia y adhesivas. La invención también se refiere a métodos de realización de los apósitos para heridas a base de silicona antimicrobianos; se dan a conocer métodos de uso de los mismos.

Antecedentes

Los apósitos desempeñan un papel principal en el tratamiento de heridas, dado que el entorno húmedo, caliente y rico en nutrientes de los sitios de herida típicos proporciona condiciones ideales para el crecimiento microbiano. La colonización bacteriana y posterior infección pueden interferir con el proceso de cicatrización de heridas produciendo diversas sustancias (por ejemplo, toxinas, proteasas y moléculas proinflamatorias) que pueden inducir respuestas inflamatorias excesivas y prolongadas de los tejidos huésped.

Los apósitos antimicrobianos se usan, por ejemplo, para actividad contra bacterias resistentes a antibióticos tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), bacilos Gram-negativos y especies de Candida. Estos son los microorganismos que se producen más habitualmente que provocan infecciones en el uso de catéteres intravasculares y venosos centrales (CVC) tales como catéteres intravenosos (i.v.), catéteres de línea media, catéteres de diálisis, catéteres centrales de inserción periférica, tubos torácicos y así sucesivamente. Tales catéteres de acceso vascular se usan ampliamente pero están asociados con infección relacionada con catéter.

Se aplican apósitos en sitios de acceso vascular para minimizar la contaminación del sitio de inserción y proporcionar estabilidad del dispositivo. Los apósitos de sitio de acceso intravenoso (apósitos para i.v.) comercialmente disponibles, tales como OpSite® CH (Smith & Nephew, Inglaterra) o Tegaderm® CHG (3M, EE.UU.), incluyen un adhesivo sensible a la presión de base acrílica o un adhesivo que tiene propiedades similares. Cuando se aplican y se retiran de manera repetida de la misma zona de la superficie de la piel, por ejemplo, como en el cambio de un apósito médico o quirúrgico, o cuando se dejan en su sitio a lo largo de un periodo prolongado, tales adhesivos son propensos a retirar con los mismos partes de la capa superior de la piel (el estrato córneo) dando posiblemente como resultado daño de la piel. Además, estos adhesivos también se fijan fuertemente a vello en la piel, provocando con frecuencia dolor y molestias cuando se retira el apósito.

Las siliconas, como grupo, son polímeros sintéticos que contienen el grupo recurrente -SiR²O-, en el que R es un radical tal como un grupo alquilo, acilo, fenilo o vinilo. Son materiales extremadamente hidrófobos con casi ninguna capacidad de captación de agua, lo cual limita fuertemente que funcionen completamente como apósito para heridas de liberación de fármaco [Hu et al, Controlled release from a composite silicone/hydrogel membrane, ASAIO 2000; 46: 431 - 434]. Se ha combinado silicona con agente(s) antimicrobiano(s), tal(es) como digluconato de clorhexidina o plata elemental o sales de plata. [Documentos US 6.572.878; US 2009/0104252].

Debido a las propiedades de la silicona, es difícil incorporar cantidades suficientes de agente antimicrobiano en silicona para lograr una actividad antimicrobiana deseada. Además, la cantidad de agente antimicrobiano usada junto con silicona puede proporcionar calidades indeseables en la silicona. Por ejemplo, una cantidad demasiado alta de agente antimicrobiano puede dar como resultado un gel pegajoso y no práctico o conducir a la formación de un gel opaco. Todas estas características son indeseables.

El documento EP 0328421 B1 da a conocer la preparación de un dispositivo médico resistente a infecciones con actividad antimicrobiana que comprende una mezcla de clorhexidina y sus sales y una sal de plata seleccionada, por ejemplo, de nitrato de plata, acetato de plata. El dispositivo médico puede comprender un apósito para heridas. La preparación de la superficie resistente a infecciones comprende las etapas de preparar un vehículo de recubrimiento dispersando un material polimérico formador de matriz, por ejemplo, silicona, en un disolvente, incorporar una sal de plata y una biguanida en el vehículo de recubrimiento, recubrir la superficie con la composición de recubrimiento y secar el recubrimiento. El polímero de silicona puede reticularse mediante la adición de un metoxisilano y un catalizador.

El documento AU 200016352 da a conocer composiciones farmacéuticas activas antimicrobianas fotoestables que comprenden uno o más agentes medicinales y plata ionizada. La composición puede usarse en apósitos para heridas, por ejemplo en adhesivos o matrices de polímero absorbentes hidrocoloidales que comprenden un material hinchable o soluble en agua y un aglutinante, que puede ser un elastómero de silicona. También se da a conocer la combinación de una composición de plata estabilizada y gluconato de clorhexidina.

Sumario

Se da a conocer un apósito a base de silicona, tal como un apósito para heridas, que incluye clorhexidina que es insoluble en la mezcla usada para formar el apósito, dando como resultado materiales particulados de clorhexidina dispersados a través de todo el apósito resultante. La inclusión de clorhexidina que es insoluble en la mezcla permite una alta capacidad de carga de clorhexidina en el apósito final.

Sorprendentemente, el apósito a base de silicona todavía puede mantener propiedades deseadas tales como pegajosidad, elasticidad y transparencia, a pesar de la inclusión de la clorhexidina particulada. Además de la clorhexidina particulada, se incluye al menos otro agente antimicrobiano en el apósito. Por ejemplo, el otro agente antimicrobiano puede ser un compuesto de clorhexidina que es soluble en la mezcla usada para formar el apósito, lo cual puede aumentar adicionalmente la carga final de clorhexidina en el apósito. Alternativamente, o de manera adicional, el otro agente antimicrobiano puede ser un agente de plata fotoestabilizada. La fotoestabilización ayuda a prevenir la alteración del color del apósito final y ayuda a mantener la transparencia, permitiendo por tanto la visualización de una herida sin necesitar retirar el apósito.

Por tanto, un apósito para heridas a base de silicona antimicrobiano de ejemplo puede ofrecer adhesividad, actividad antimicrobiana eficaz continua durante hasta aproximadamente 7 días o más. Además, puede mantenerse la visibilidad de un sitio de herida u otro sitio quirúrgico, dado que el apósito puede mantener su transparencia a lo largo del tiempo de su uso y tiene una fuerza de cohesión adecuada.

El objeto de la invención es un método para realizar un apósito, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas; el método comprende mezclar entre sí un líquido que contiene silicona, un compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido y al menos otro agente antimicrobiano para formar una mezcla; y moldear y curar la mezcla para formar una lámina de gel transparente y autoadhesiva.

El objeto de la invención también es un apósito que comprende una lámina de gel transparente y autoadhesiva tal como se define en las reivindicaciones adjuntas; la lámina de gel se cura a partir de un líquido que contiene silicona, teniendo la lámina dispersados en la misma (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido; y (ii) al menos otro agente antimicrobiano.

En el presente documento se da a conocer un método para prevenir la infección de un sitio de herida o incisión, comprendiendo el método aplicar el apósito descrito en el presente documento al sitio de herida o incisión.

En el presente documento también se da a conocer un método para tratar un sitio de herida o incisión, comprendiendo el método aplicar el apósito descrito en el presente documento al sitio de herida o incisión.

Se da a conocer un método para cuantificar clorhexidina incorporada en una lámina de gel de silicona, comprendiendo el método descomponer una matriz de la lámina de gel de silicona; extraer la clorhexidina con un disolvente con una alta constante dieléctrica o con un alcohol saturado con base; y cuantificar la clorhexidina frente a un patrón de clorhexidina.

Se da a conocer un método para cuantificar plata incorporada en una lámina de gel de silicona, que comprende descomponer una matriz de la lámina de gel de silicona; extraer la plata con una disolución acuosa de hidróxido de amonio; y cuantificar la plata frente a un patrón de plata.

Otros aspectos, características y realizaciones de la presente invención resultarán evidentes para los expertos habituales en la técnica en vista de la siguiente descripción de realizaciones específicas de la invención junto con las figuras adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras que ilustran, únicamente a modo de ejemplo, realizaciones de la presente invención,

la figura 1 es un gráfico lineal que ilustra una liberación gradual de sales de clorhexidina a partir de un apósito para heridas según una realización de la invención;

la figura 2 es un gráfico lineal que ilustra una liberación gradual de componentes de plata a partir de un apósito para heridas según una realización de la invención;

la figura 3A es una imagen que muestra la transparencia de un apósito a modo de ejemplo de una realización de la invención, usándose el apósito para sujetar un catéter; y

la figura 3B es un dibujo esquemático del apósito representado en la figura 3A.

Descripción detallada

El apósito de la invención, tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas, comprende una lámina de gel transparente y autoadhesiva curada a partir de un líquido que contiene silicona. La lámina de gel tiene dispersados en la misma (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido y (ii) al menos otro agente antimicrobiano.

Ahora se describe una realización del apósito.

El apósito es una lámina de gel a base de silicona, lo que significa que se cura a partir de un líquido que contiene silicona, es decir, un gel de silicona, pero comprende componentes adicionales.

Las siliconas son polímeros sintéticos y adoptan una variedad de formas. En cuanto a las propiedades físicas, en un extremo, hay aceites de silicona con bajos puntos de fusión y, en el extremo opuesto, también hay siliconas altamente reticuladas que forman sólidos rígidos. Entre estos dos extremos están los elastómeros de silicona, que pueden adoptar la forma de geles, láminas de gel o cauchos. Las láminas de gel que comprenden elastómeros de silicona son pegajosas al tacto, permitiendo que se adhieran a la piel. También son flexibles, permitiendo por tanto que se adapten al contorno del cuerpo de un sujeto. Cualquier tipo de elastómero de silicona puede ser adecuado para el apósito dado a conocer en el presente documento. Los ejemplos de gel de silicona comercialmente disponible adecuado incluyen, pero no se limitan a, gel de silicona adhesivo cutáneo blando de Dow Coming, SILGEL 612™ de Wacker Chemie GmbH, Alemania, y MED-6345™ de Nusil Technology.

El líquido que contiene la silicona es una mezcla que puede verterse. La mezcla de líquido y silicona puede ser viscosa. También puede contener un disolvente tal como acetato de etilo u otro disolvente orgánico, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, ciclopentano, tetrahidrofurano, hexano, ciclohexano, xileno o heptano.

Tal como puede apreciarse, tras curarse, el líquido que contiene silicona forma una lámina de gel de silicona (es decir, una matriz polimérica) como resultado de la reticulación entre cadenas de polímero de silicona. La lámina de gel de silicona puede ser blanda, duradera, lavable y de calidad médica. Tal como puede apreciarse, la lámina de gel proporciona soporte estructural (es decir, un sustrato) para el apósito descrito en el presente documento.

La cantidad de silicona en el apósito puede oscilar entre aproximadamente el 95% en peso y aproximadamente el 98% en peso, o entre aproximadamente el 96% en peso y aproximadamente el 97% en peso, basándose en el peso total del apósito curado.

El apósito incluye materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona.

El término “material particulado” significa que el compuesto de clorhexidina está dispersado como partículas sólidas finas en la lámina de gel. Tales partículas sólidas finas pueden observarse visualmente mediante cualquier instrumento microscópico adecuado tal como un microscopio óptico o microscopio electrónico de barrido, o posiblemente a simple vista.

La clorhexidina [1,1'-hexametilen-bis[5-(4-clorofenil)-biguanida] es una base fuerte y es prácticamente insoluble en agua (el 0,008% p/v a 20°C). Reacciona con ácidos para formar sales con solubilidad variable en agua y es lo más estable en forma de sales, tales como digluconato, diacetato y diclorhidrato. La clorhexidina y sus sales se conocen por su actividad antimicrobiana contra una amplia gama de microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, levadura, hongos, anaerobios facultativos y aerobios [Denadai et al. Superamolecular self-assembly of bcyclodextrin: an effective carrier of the antimicrobial agent chlorhexidine, Carbohydrate Research 2007; 342: 2286 - 2296].

En el apósito se incluye el compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona. Tal como puede apreciarse, un compuesto de clorhexidina no es soluble en el líquido si el compuesto de clorhexidina es o bien prácticamente insoluble o bien ligeramente soluble en el líquido a temperatura ambiental. Dicho de otro modo, el compuesto de clorhexidina permanece sustancialmente como partículas sólidas en el líquido a temperatura ambiental. Tal como se apreciará, si el compuesto de clorhexidina es prácticamente insoluble o solo ligeramente soluble en un disolvente orgánico a temperatura ambiental, probablemente el compuesto de clorhexidina no es soluble en el líquido que contiene la silicona, lo cual puede someterse entonces a prueba fácilmente usando métodos de rutina.

Un compuesto de clorhexidina adecuado que no es soluble en el líquido que contiene la silicona puede ser cualquier compuesto de clorhexidina que existe sustancialmente como sólido a temperatura ambiental. Los ejemplos de tales compuestos de clorhexidina adecuados incluyen, pero no se limitan a, base libre de clorhexidina y sus sales tales como diacetato de clorhexidina y diclorhidrato de clorhexidina o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona puede ser diacetato de clorhexidina.

La cantidad del compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona puede oscilar entre aproximadamente el 2,0% en peso y el 5,0% en peso del apósito curado. En un caso, la cantidad de diacetato de clorhexidina es de aproximadamente el 2,0% en peso del apósito curado y, en otro caso, la cantidad de diacetato de clorhexidina es de aproximadamente el 3,0% en peso del apósito curado.

En el apósito también se incluye al menos otro agente antimicrobiano. El al menos otro agente antimicrobiano puede ser uno o ambos de digluconato de clorhexidina y un agente de plata fotoestabilizada.

El digluconato de clorhexidina es higroscópico y está comercialmente disponible como disolución acuosa al 20% p/v. La cantidad de digluconato de clorhexidina en el apósito puede oscilar entre aproximadamente el 0% en peso y el 1,2% en peso del apósito curado. En un caso, la cantidad de digluconato de clorhexidina es de aproximadamente el 1,0% en peso del apósito curado.

Se sabe que los agentes de plata tienen propiedades antimicrobianas generales dirigidas contra una amplia gama de bacterias y hongos. Los agentes de plata pueden proporcionarse como sales de plata. Los ejemplos de sales de plata adecuadas incluyen, pero no se limitan a, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata y cualquier combinación de los mismos.

El agente de plata puede fotoestabilizarse para impedir la alteración del color fotoinducida usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agente de plata puede fotoestabilizarse según un procedimiento dado a conocer en la publicación de patente estadounidense n.° 2009/0035388 a nombre de Dudnik et al.

Específicamente, el agente de plata puede fotoestabilizarse con (i) un compuesto que contiene un átomo de nitrógeno básico para complejarse con plata tal como entiende un experto en la técnica y (ii) un colorante.

Los compuestos adecuados que contienen un átomo de nitrógeno básico incluyen uno o más de amoniaco, tris(hidroximetil)aminometano, ácido pirrolidona-carboxílico (ácido D,L-piroglutámico), polietilenimina y aminoácidos. Los aminoácidos adecuados incluyen alanina, arginina, asparagina, cisteína, glutamina, glutamato, glicina, histidina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina y cualquier combinación de los mismos.

Un colorante adecuado incluye cualquier colorante de triarilmetano catiónico tal como, pero sin limitarse a, verde brillante, verde de malaquita, azul de metileno, violeta de etilo, violeta cristal, azul Victoria R, azul Victoria B y azul puro Victoria BO y cualquier combinación de los mismos. Los colorantes adecuados pueden estar comercialmente disponibles de Sigma-Aldrich, EE.UU.

Complejar plata con el compuesto que contiene un átomo de nitrógeno básico puede evitar que la plata experimente reacciones de oxidación/reducción posteriores que conducirán a la alteración del color de la plata. El colorante también puede proteger la plata frente a reacciones de reducción posteriores que provocarán cambios de color en la plata.

La cantidad total de agente de plata presente en el apósito puede oscilar entre aproximadamente el 0,025% en peso y aproximadamente el 0,5% en peso del apósito curado.

En un caso, puede usarse ácido D,L-piroglutámico y verde brillante para estabilizar un agente de plata tal como acetato de plata. La cantidad total de acetato de plata presente en el apósito es de aproximadamente el 0,025% en peso.

Por tanto, en una realización, la lámina de gel transparente y autoadhesiva curada a partir de un líquido que contiene silicona tiene dispersados en la misma (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido y (ii) digluconato de clorhexidina.

En una realización adicional, la lámina de gel tiene dispersados en la misma (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en un líquido que contiene silicona y (ii) un agente de plata fotoestabilizada.

En aún otra realización, la lámina de gel tiene dispersados en la misma (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en un líquido que contiene silicona, (ii) digluconato de clorhexidina y (iii) un agente de plata fotoestabilizada.

En las realizaciones anteriores, el compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene silicona puede ser diacetato de clorhexidina.

El apósito puede ser autoadhesivo y transparente. Tal como puede entenderse, adhesivo o autoadhesivo significa que el apósito puede adherirse sobre otra superficie sin el uso de ninguna sustancia adicional tal como una cola o pasta. El apósito también puede ser suficientemente transparente de tal manera que puede observarse una herida cubierta por el apósito a través del apósito con el fin de monitorizar el progreso de la cicatrización y el tratamiento de contaminación microbiana. Además, el apósito también puede ser cohesivamente fuerte, dicho de otro modo, el apósito puede aplicarse a una superficie y retirarse posteriormente dejando nada o un mínimo de residuo, posiblemente debido a una unión intermolecular (es decir, reticulación) suficientemente fuerte entre cadenas de polímero de silicona.

Tal como puede apreciarse, el compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona, por ejemplo, polvo de diacetato de clorhexidina, puede distribuirse uniformemente dentro de la lámina de gel de silicona sin tener ningún impacto sobre la transparencia y pegajosidad del gel de silicona y puede ayudar a proporcionar un efecto antimicrobiano constante a lo largo del tiempo. Dicho de otro modo, el compuesto de clorhexidina puede inhibir el crecimiento microbiano en sitios de herida, al tiempo que minimiza simultáneamente el impacto sobre la fuerza de cohesión y transparencia del apósito. El digluconato de clorhexidina y/o agente de plata fotoestabilizada puede ayudar a lograr un nivel deseado de actividad antimicrobiana debido a una cantidad aumentada de los agentes antimicrobianos totales.

La fuerza de cohesión de la lámina de gel de silicona puede mantenerse cuando se añade no más de aproximadamente el 5% (% en peso) de clorhexidina total (incluyendo el compuesto de clorhexidina, y digluconato de clorhexidina si se incorpora en la lámina de gel) a la silicona. La cantidad total de clorhexidina en el apósito puede ser de desde aproximadamente el 2,0% en peso hasta aproximadamente el 5,0% en peso o puede ser, en algunas realizaciones, < 2% en peso, lo que significa el % en peso basándose en el peso del apósito curado.

El apósito descrito en el presente documento puede proporcionar una liberación gradual del compuesto de clorhexidina y el al menos otro agente antimicrobiano para inhibir el crecimiento microbiano durante aproximadamente 7 días o más, al tiempo que todavía se permite que el apósito siga siendo transparente (para la visualización directa de heridas) y también siga siendo cohesivamente fuerte.

El grosor y peso del apósito pueden variar según la aplicación particular en la que va a usarse y la tasa de transmisión de vapor de humedad requerida en esa aplicación. Normalmente, el grosor puede variar entre decenas de micrómetros y varios milímetros (mm) tal como de 0,05 mm a 3,0 mm. Por ejemplo, si el apósito se aplica a un sitio de punción de acceso vascular, puede usarse un apósito delgado. Una capa delgada de este tipo puede ser de desde aproximadamente 50 hasta 200 micrómetros, en aspectos desde aproximadamente 100 hasta 150 micrómetros.

El apósito también puede recubrirse sobre un soporte transpirable no adhesivo usando cualquier método adecuado conocido en la técnica. La capa de soporte transpirable no adhesiva adecuada incluye un material textil no tejido convencional, material textil de punto tejido, papel o película sintética (por ejemplo, película de poli,(cloruro de vinilo), película de poliuretano) y similares. La capa de soporte transpirable no adhesiva tiene una tasa de transmisión de vapor de humedad de al menos 1.000 g/m2/d, o al menos 1.500 g/m2/d. Cuando se recubre con una capa de soporte transpirable no adhesiva, el apósito puede no provocar maceración de piel sana en la que puede aplicarse dado que el apósito es permeable al vapor de humedad con una tasa de transmisión de vapor de humedad superior a la de la piel sana normal, es decir, 204 ± 12 g/m2/d.

Puede usarse un revestimiento desprendible realizado de un material distinto de silicona, tal como policarbonato, polietileno o papel de cera, para cubrir y proteger el apósito antes de aplicar el apósito.

El apósito puede proporcionarse en forma esterilizada, y puede mantenerse en un envase estéril tal como una bolsa de papel/papel, papel/material de plástico, Tyvek®/material de plástico o Tyvek®/Tyvek®. Puede lograrse la esterilización de una manera convencional, por ejemplo, mediante calor u óxido de etileno. Durante el uso, se retira el apósito estéril de la bolsa, se retira el revestimiento desprendible de la superficie adhesiva del apósito y se aplica el apósito a la herida o sobre un catéter u otra superficie deseada.

Por tanto, el apósito descrito en el presente documento es útil para aplicaciones médicas para tratar un sitio de herida u otro sitio quirúrgico tal como un sitio de incisión, para vendar la herida o el sitio, y también en algunos casos para prevenir la infección de la herida o el sitio.

Por tanto, el apósito puede usarse para vendar o tratar una herida, para prevenir infección de una herida u otro sitio tal como un sitio de acceso intravenoso.

El apósito se aplica como un apósito para i.v., un apósito para heridas, una barrera para heridas, una tira, una venda de primeros auxilios o una talla quirúrgica. En general, el apósito puede usarse en cualquier aplicación de heridas médicas para reducir la posible contaminación microbiana. También puede usarse en la administración de fármacos terapéuticos, medicamentos y/o agentes químicos.

Tal como se usa en el presente documento, prevenir la infección de una herida u otro sitio de incisión se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Tales resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, reducir el riesgo de infección, minimizar una infección, revertir una infección, prevenir que crezca cualquier microbio infeccioso, detener que se produzca cualquier infección, prevenir que se propague o aumente cualquier infección, ralentizar o reducir una infección existente.

La infección puede ser cualquier infección que es probable que se produzca en un sitio de herida o incisión, por ejemplo, una infección bacteriana, vírica, parasitaria o fúngica.

El apósito puede usarse como recubrimiento o película y puede recortarse a cualquier forma y tamaño deseados para aplicaciones médicas, tales como apósitos para heridas, tallas quirúrgicas, cintas médicas, tiras, vendas, apósitos de primeros auxilios, apósitos para i.v. para sujetar un catéter o cánula para reducir el riesgo de infección en el sitio de inyección. Por tanto, el apósito puede proporcionarse como un apósito para i.v., un apósito para heridas, una barrera para heridas, una tira, una venda de primeros auxilios o una talla quirúrgica.

Se da a conocer un método para realizar el apósito.

En una realización, se mezclan el compuesto de clorhexidina que no es soluble en el líquido que contiene la silicona, el agente de plata y los agentes fotoesatabilizantes, en el líquido que contiene la silicona para formar una mezcla.

Se moldea la mezcla a una forma y grosor deseados y después se cura en condiciones adecuadas de temperatura y presión, en la presencia o ausencia de un catalizador, para formar una lámina de gel transparente y autoadhesiva. Si se usa un catalizador, el catalizador puede ser platino. Los tiempos, temperaturas y presiones de curado para formar la lámina de gel se conocen en la técnica.

En algunos casos, puede añadirse a la mezcla digluconato de clorhexidina, que puede proporcionarse como disolución acuosa al 20% p/v. El digluconato de clorhexidina puede actuar como disolvente para el compuesto de clorhexidina. La razón del compuesto de clorhexidina : disolución de digluconato de clorhexidina al 20% p/v puede ser de aproximadamente 2 : 1 basándose en el % en peso de sólidos final en el apósito curado.

El mezclado puede lograrse mediante cualquier medio mecánico convencional tal como remoción, combinación o agitación. Los componentes pueden mezclarse entre sí o añadirse en orden para formar la mezcla. En algunos casos, antes de mezclarse con el líquido que contiene la silicona, el compuesto de clorhexidina puede combinarse en primer lugar con el compuesto de plata, los agentes fotoestabilizantes y la disolución de digluconato de clorhexidina al 20% p/v, si se usa. La combinación puede lograrse mediante cualquier medio mecánico convencional tal como remoción, combinación o agitación. De nuevo, los componentes pueden combinarse entre sí o añadirse uno a uno para la combinación.

El moldeo puede lograrse vertiendo la mezcla en un molde de la forma deseada y/o extendiendo la mezcla hasta un grosor deseado.

El curado (es decir, curtido o endurecimiento de silicona mediante reticulación de cadenas de polímero de silicona) puede lograrse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como mediante calor, aditivos químicos, radiación ultravioleta o haz de electrones. El experto también puede determinar fácilmente las condiciones adecuadas de temperatura y presión que van a usarse para el curado, dependiendo de la composición de la mezcla y del método usado para el curado. Por ejemplo, la temperatura de curado puede ser de desde aproximadamente 100°C hasta aproximadamente 150°C.

Se da a conocer un método para cuantificar clorhexidina incorporada en una lámina de gel de silicona. Un método de cuantificación de este tipo puede usarse con fines de control de calidad.

Aunque es posible medir el contenido de clorhexidina en una disolución de elución, tal como agua, solución salina tamponada con fosfato o solución salina normal, por ejemplo, usando un espectrómetro UV/Vis, no ha habido ningún informe sobre un método para cuantificar la cantidad de clorhexidina real incorporada en una lámina de gel de silicona debido a la dificultad de extraer clorhexidina a partir de un material extremadamente hidrófobo de este tipo.

Con el fin de descomponer (es decir abrir) la matriz de gel de silicona para permitir la exposición y extracción de los componentes de clorhexidina, pueden usarse disolventes orgánicos con bajas constantes dieléctricas. Los ejemplos de tales disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, ciclopentano, tetrahidrofurano, hexano, ciclohexano, xileno y heptano.

El disolvente orgánico se añade a la lámina de gel de silicona con la clorhexidina incorporada en la misma, por ejemplo, a una razón de aproximadamente 800-150 : 1 (v : p), o aproximadamente 125-100 : 1 y se agita la mezcla durante desde 1 hasta 5 horas, o desde 2 hasta 3 horas a temperatura ambiente con el fin de descomponer la red de silicona reticulada.

La extracción y disolución de la clorhexidina pueden llevarse a cabo mediante cualquier método convencional conocido en la técnica. Por ejemplo, la extracción y disolución de la clorhexidina pueden llevarse a cabo añadiendo y mezclando con el mismo volumen de un disolvente de extracción con una alta constante dieléctrica durante aproximadamente de 2 a 5 horas, o aproximadamente de 2,5 a 3 horas. Tales disolventes de extracción incluyen, pero no se limitan a, etanol desnaturalizado, metanol y alcohol isopropílico. Se deja reposar la mezcla de extracción resultante hasta que se obtiene un sobrenadante transparente que contiene clorhexidina.

Después se determina la cantidad de clorhexidina contenida en el sobrenadante transparente, por ejemplo, usando un espectrómetro UV/Vis en combinación con un patrón de clorhexidina adecuado de concentración conocida. El patrón de clorhexidina puede prepararse fácilmente mediante cualquier método convencional conocido en la técnica. Por ejemplo, el patrón de clorhexidina puede comprender únicamente diacetato de clorhexidina o una mezcla de sales de clorhexidina cuando más de una forma de clorhexidina están presentes en la lámina de gel de silicona.

La clorhexidina incorporada en la lámina de gel de silicona también puede extraerse químicamente y disolverse en un alcohol (por ejemplo, alcohol isopropílico) saturado con base (por ejemplo, KOH).

De una manera similar, también puede cuantificarse el contenido de plata incorporado dentro de la lámina de gel de silicona.

Por ejemplo, puede empaparse la lámina de gel de silicona en un disolvente orgánico con una baja constante dieléctrica, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, ciclopentano, tetrahidrofurano, hexano, ciclohexano, xileno y heptano.

Se añade el disolvente orgánico a la lámina de gel de silicona que contiene la plata a una razón de aproximadamente 1 : 20-100 (p : v), o aproximadamente 1 : 60-80 y se agita, por ejemplo, durante desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas, o desde aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente para descomponer la red de silicona reticulada. Se añade un alcohol (por ejemplo, alcohol isopropílico) saturado con base (por ejemplo, KOH) al mismo volumen del disolvente orgánico y se agita, por ejemplo, durante desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas, o desde aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente para descomponer químicamente la red de silicona reticulada y liberar el contenido de plata.

La extracción y disolución del compuesto de plata pueden realizarse añadiendo y mezclando disolución acuosa de hidróxido de amonio durante de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, o durante de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente. La concentración de disolución de hidróxido de amonio puede oscilar entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 10%, o entre aproximadamente el 4,5% y aproximadamente el 7%. El volumen de la disolución de hidróxido de amonio puede ser aproximadamente de una a 8 veces, o aproximadamente de 4 a 7 hidróxido de amonio veces, el volumen total del disolvente orgánico usado para descomponer la red de silicona reticulada. Se deja reposar la mezcla de extracción resultante hasta que se obtiene un sobrenadante transparente que contiene plata.

Después se analiza el contenido de plata contenido en el sobrenadante transparente, por ejemplo, usando un espectrómetro de absorción atómica, en combinación con un patrón de plata adecuado de concentración conocida. El patrón de plata puede prepararse fácilmente mediante cualquier método convencional conocido en la técnica.

La presente invención se muestra a continuación adicionalmente a modo de ejemplo mediante ejemplos según realizaciones de la invención. En los siguientes ejemplos y a lo largo de la totalidad de esta solicitud, todas las partes y porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario, y todas las temperaturas se notifican en grados Celsius, a menos que se especifique lo contrario. Los datos se notifican con media ± desviación estándar.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Preparación de un apósito

Se añadieron 0,25 gramos de acetato de plata, 0,19 g de ácido DL-piroglutámico y 0,001 g de verde brillante y se disolvieron en orden en un vaso de precipitados de vidrio de 200 ml lleno con 50 g de disolución de digluconato de clorhexidina al 20%, seguido por la adición de 20 g de polvo de diacetato de clorhexidina para formar una mezcla de tipo pasta. Después se mezcló la mezcla de tipo pasta con 969,559 g de gel de silicona (Dow Corning® MG 7 9850) en un vaso de precipitados de polietileno de 2 litros equipado con un agitador mecánico hasta que se logró una suspensión homogénea. Se extendió la suspensión entre una lámina de poliuretano y una lámina de policarbonato, se curó a una temperatura de entre 100°C y 120°C. A continuación se indica la concentración final (es decir, cantidad) de diacetato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, acetato de plata, ácido DL-piroglutámico y verde brillante en un apósito preparado según el ejemplo 1.

Componente Cantidad, %

Diacetato de clorhexidina 2,0000

Digluconato de clorhexidina 1,0000

Acetato de plata 0,0250

Ácido DL-piroglutámico 0,0190

Verde brillante 0,0001

La lámina de gel intercalada entre las películas de poliuretano y policarbonato era ligeramente turbia, pero transparente y blanda. Mostró una excelente estabilidad de color y transparencia a lo largo de 7 días.

El apósito puede cortarse en un cuadrado de 4 cm x 4 cm con una hendidura en forma de cruz cerca del centro para su uso como apósito protector para i.v. para cubrir y proteger un sitio de salida de catéter, o una lámina continua de 10 cm x 12 cm sin hendidura para su uso como dispositivo de sujeción de catéter o un apósito para heridas menores.

El apósito puede envasarse en una bolsa de Tyvek® sobre Tyvek® y esterilizarse usando gas de óxido de etileno.

La figura 3A es una imagen que muestra la transparencia de un apósito realizado según el ejemplo 1. La región (A1) muestra una porción (el término “COVALON”) de una copia impresa sin colocarse el apósito sobre la copia impresa. La región (A2) muestra la transparencia del apósito que se ha colocado sobre otra porción (los términos “TECHNOLOGIES INC.”) de la copia impresa. El apósito de la figura 3A puede usarse para sujetar un catéter.

La figura 3B es un dibujo esquemático del apósito representado en la figura 3A. Muestra que la lámina de gel se corta en un cuadrado de 4 cm x 4 cm con una hendidura en forma de cruz cerca del centro para su uso para sujetar un catéter.

Ejemplo 2 - Perfil de liberación de clorhexidina

La liberación gradual de clorhexidina a partir de un apósito descrito en el presente documento es particularmente importante y aplicable cuando se emplea un apósito de este tipo como barrera protectora para prevenir la infección microbiana. Se incubó un apósito de 4 cm x 4 cm realizado según el ejemplo 1 en 20 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS; pH 7,2) a 37°C y se transfirió a la cantidad equivalente de medio de PBS reciente cada día hasta que transcurrieron 7 días. Se preparó en PBS una serie de disoluciones de patrón de clorhexidina para este estudio cinético, que contenían contenidos de clorhexidina total de 1,347, 5,389, 10,778, 21,555, 32,333 y 43,110 nanomol/ml. Se realizó la determinación de Xmáx para clorhexidina en PBS y la calibración de la concentración de clorhexidina frente a la densidad óptica. Se analizó inmediatamente el contenido de clorhexidina en la disolución de PBS recogida usando un espectrómetro UV/Vis (Perkin Elmer - Lambda Bio). La figura 1 muestra una liberación de clorhexidina constante y lenta a lo largo de los 7 días de incubación.

Ejemplo 3 - Perfil de liberación de plata

También se determinó la cinética de liberación de plata a partir de un apósito realizado según el ejemplo 1. Se incubó un apósito de 4 cm x 4 cm realizado según el ejemplo 1 en 20 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS; pH 7,2) a 37°C y se transfirió a la cantidad equivalente de medio de PBS reciente cada dos días hasta los 7 días. Se analizó inmediatamente el contenido de plata en la disolución de PBS recogida usando un espectrómetro de absorción atómica (Varian Spec-trAA-50). La figura 2 muestra una liberación de plata constante y lenta a lo largo de los 7 días de incubación. Se calcularon tanto la liberación de Ag en % como la liberación de Ag en pg/g comparando el contenido de plata medido en la disolución de elución con la cantidad total de contenido de plata presente en el apósito a base de silicona que se eluyó.

Ejemplo 4 - Pruebas de actividad antimicrobiana

Se examinó la actividad antimicrobiana de un apósito realizado según el ejemplo 1 usando una prueba de reducción logarítmica microbiana. Se limpiaron el soporte de poliuretano y el revestimiento de policarbonato de cada apósito de muestra de aproximadamente 2 cm x 2 cm con isopropanol al 70% y se dejaron secar en una cabina de bioseguridad. Después de desprender el revestimiento de policarbonato, se colocaron las muestras directamente sobre las placas de agar Mueller Hinton con el lado adhesivo en contacto con el agar y se incubaron durante 3, 5 y 7 días a 36 ± 1°C, con el fin de imitar la liberación de agentes antimicrobianos a partir del gel cuando se aplica sobre la piel. Tras completarse cada periodo de incubación designado, se transfirieron muestras a placas de 6 pocillos en las que se pegó el lado de poliuretano de cada muestra sobre el fondo de un pocillo mediante un fragmento de espuma adhesiva de doble cara. Se cargó el lado adhesivo de cada muestra con 200 pI de inóculo que contenía al menos 1 x 106 UFC y se incubó a 36 ± 1°C durante 24 h. Se midió la densidad microbiana del inóculo mediante el método de recuento de placas viables y se expresó en formato logarítmico. Se calculó la reducción del inóculo inicial y se expresó como el logaritmo (Logi⁰) de la diferencia entre el inoculo cargado inicialmente y el número de microorganismos que quedaban en cada pocillo de muestra. Se dispensó el mismo volumen de inóculo al interior de un tubo Eppendorff de 1,8 ml como blanco para esta prueba. Se usaron muestras de gel de silicona muestras que no contenían agentes antimicrobianos como controles en este estudio. Se usaron en este estudio cinco organismos microbianos que están con frecuencia asociados con infecciones relacionadas con dispositivos médicos. Todos los artículos de prueba se prepararon por cuadruplicado. Los resultados mostrados en la tabla 1 demuestran que el apósito realizado según el ejemplo 1 ofrece sistemáticamente una actividad antimicrobiana eficaz durante más de 7 días.

Tabla 1. Actividad antimicrobiana del apósito a lo largo de 7 días

De manera conveniente, los métodos descritos en el presente documento pueden proporcionar un procedimiento simplificado y económico (por ejemplo, excluyendo el uso de cualquier disolvente orgánico o un potenciador hidrófilo, o cantidades excesivas de sales de clorhexidina) para fabricar apósitos para heridas con autoadhesividad, transparencia y actividad antimicrobiana. Además, los apósitos descritos en el presente documento pueden ser biocompatibles y proporcionar actividad antimicrobiana continua en entornos biológicos tales como sitios de herida resultantes de traumatismo o punciones con catéter.

La mención de cualquier publicación es por su divulgación previa a la fecha de presentación y no debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tenga derecho a anteceder a tal publicación gracias a invención previa.

Tal como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Tal como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, se pretende que los términos “comprender”, “que comprende”, “comprende” y otras formas de esos términos tengan el sentido inclusivo no limitativo, es decir, que incluyan los elementos o componentes particulares mencionados sin excluir ningún otro elemento o componente. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.

Se pretende que todas las listas y/o intervalos proporcionados en el presente documento incluyan cualquier lista secundaria y/o intervalo más estrecho que se encuentre dentro de la lista y/o intervalo mencionado.

Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, resulta fácilmente evidente para los expertos habituales en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden realizarse ciertos cambios y modificaciones a la misma sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Método para realizar un apósito, que comprende:

(a) mezclar entre sí un líquido que contiene una cantidad suficiente de un elastómero de silicona para dar como resultado desde el 95% en peso hasta el 98% en peso del elastómero de silicona en la lámina de gel después del curado, un compuesto de clorhexidina que no es soluble en dicho líquido y al menos otro agente antimicrobiano para formar una mezcla, estando la clorhexidina total presente en la mezcla a una concentración que proporciona hasta el 5% en peso de clorhexidina total en la lámina de gel después del curado; y

(b) moldear y curar dicha mezcla para formar una lámina de gel transparente y autoadhesiva en la que está reticulado el elastómero de silicona, con materiales particulados del compuesto de clorhexidina uniformemente dispersados a través de toda la lámina de gel, en el que la suma de los componentes asciende hasta el 100% en peso.
2. Método según la reivindicación 1, en el que antes de dicho mezclado, se combina dicho compuesto de clorhexidina con dicho al menos otro agente antimicrobiano.
3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho curado se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho mezclado comprende además añadir uno o ambos de disolución de digluconato de clorhexidina y un agente de plata fotoestabilizada.
5. Apósito que comprende: una lámina de gel transparente y autoadhesiva moldeada y curada a partir de un líquido que contiene un elastómero de silicona reticulado y formado para su adhesión a un sitio de herida o sitio quirúrgico en un paciente, proporcionando la lámina de gel curada soporte estructural al apósito y siendo cohesivamente fuerte permitiendo de ese modo la aplicación y posterior retirada a partir del sitio de herida o sitio quirúrgico al tiempo que no se deja sustancialmente ningún residuo, teniendo la lámina de gel curada uniformemente dispersados a través de toda la lámina de gel (i) materiales particulados de un compuesto de clorhexidina que no es soluble en dicho líquido; y (ii) al menos otro agente antimicrobiano, teniendo la lámina de gel curada desde el 95% en peso hasta el 98% en peso de elastómero de silicona y hasta el 5% en peso de clorhexidina total, en el que la suma de los componentes asciende hasta el 100% en peso.
6. Apósito según la reivindicación 5, en el que dicho compuesto de clorhexidina es clorhexidina, diclorhidrato de clorhexidina, diacetato de clorhexidina o cualquier combinación de los mismos.
7. Apósito según la reivindicación 6, en el que dicho compuesto de clorhexidina es diacetato de clorhexidina.
8. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el al menos otro agente antimicrobiano es uno o ambos de digluconato de clorhexidina y un agente de plata fotoestabilizada.
9. Apósito según la reivindicación 8, en el que dicho agente de plata fotoestabilizada es nitrato de plata, acetato de plata o lactato de plata o cualquier combinación de los mismos, y está estabilizado con (a) un compuesto que contiene un átomo de nitrógeno básico para complejarse con plata, y (b) un colorante.
10. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que dicho apósito se proporciona como apósito para i.v., un apósito para heridas, una barrera para heridas, una tira, una venda de primeros auxilios o una talla quirúrgica.
11. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que dicho apósito tiene un grosor de hasta aproximadamente 5 mm.
12. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, para su uso en la prevención de infección de un sitio de herida o incisión.
13. Apósito para su uso según la reivindicación 12, en el que dicha prevención comprende la reducción de contaminación bacteriana del sitio de herida o incisión.
14. Apósito para su uso según la reivindicación 12 o 13, en el que dicho apósito libera dicho compuesto de clorhexidina y dicho al menos un agente antimicrobiano durante al menos hasta 7 días.
15. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, para su uso en el tratamiento de un sitio de herida o incisión.