KR101009267B1 - 국소적 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 열분해 실리카와 혼합된 비휘발성 실리콘 유체 및 약제학적 활성 제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
국소적 약제학적 제형, 비휘발성 실리콘 유체, 열분해 실리카, 항균 활성, 흉터 감소, 국소 전달

Description

국소적 약제학적 제형{Topical pharmaceutical formulation}
본 발명은 실리콘을 기본으로 하는 조성물, 당해 조성물의 제조방법 및 약제에서의 당해 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 비록 이로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명은 의학적 상태의 치료 및/또는 예방용 약제학적 활성 제제를 포함하는, 실리콘을 기본으로 하는 상처 드레싱을 제공한다.
예를 들면, 상해 또는 수술에 의한 피부 손상은 병원균, 예를 들면, 바이러스 및 세균에 감염될 수 있는 상처를 생기게 할 수 있다. 적합하게는, 이러한 상처의 감염을 경감 또는 방지할 목적으로 이러한 상처를 하나 이상의 약제학적 활성 제제, 예를 들면, 항생제, 항바이러스 및/또는 항진균 화합물로 치료하는 것이 필요할 수 있다. 비록 당해 약제학적 활성 제제를 다양한 경로, 예를 들면, 경구 투여 또는 국소 투여에 의해 투여할 수 있지만, 활성 제제를 국소 투여하는 것이 환자에게 있어 편리하고 효과적인 방식이다.
비록 국소 투여에 의해 치료학적 유효량의 약물을 표적 조직에 전달하기 위한 약제학적 겔 및 크림 제형이 공지되어 있지만, 특정 표적 조직 부위, 특히 상처를 치료하기 위한 이들 제형의 일반적인 적용성은 여러 가지 이유로 제한될 수 있다. 특히, 국소적 약제학적 조성물은, 치료학적 유효량의 약제학적 활성 제제가 표적 조직 (예를 들면, 상처, 절단부 또는 피부 병변)에 전달되는 동안 바람직하지 않은 부작용, 예를 들면, 피부 및 점막의 자극을 최소화하도록 하기 위해 복합 제형을 필요로 한다. 또한, 복합 제형은 제형 중의 활성 제제의 분해를 방지하고/하거나 제형 자체의 물리적 불안정성 (예를 들면, 성분 일부의 분리, 활성 제제의 증점화 침전/응집)을 최소화하는 데 필요할 수 있다. 이러한 문제들은 약제학적 활성 제제가 통상적인 약제학적 희석제/담체 등에 실질적으로 불용성인 고체인 경우에 더욱 증가될 수 있다. 적합하게는, 이러한 고체 약제학적 활성 제제는 특히 복합 제형을 필요로 할 수 있다. 공지된 국소적 약제학적 제형의 경우 이들을 상처, 예를 들면, 피부 병변 또는 절단부에 적용하기에 부적합하게 할 수 있는 훨씬 더 심각한 문제는 당해 제형이 정상적인 피부 기능을 방해할 수 있고, 정상적인 면역 반응을 억제할 수 있으며, 당해 제형이 제공하는 차단부 주위에 세균과 같은 병원균이 발생할 수 있다는 것이다.
상해 또는 수술에 의해 발생된 피부 손상은 감염 가능성 뿐만 아니라, 원래의 조직을 재생하는 대신 흉터를 발생시킬 수 있다. 이러한 흉터는 곤란한 미용상의 문제를 발생시킬 수 있고 흉터 조직은 전형적으로 정상적인 피부 기능이 상실되기 때문에 전형적으로 바람직하지 않다. 예를 들면, 촉감이 감소되거나 완전히 소실되고, 흉터 조직이 손상되지 않은 조직과 연결되는 위치에서 약한 반점이 형성될 수 있다. 적합하게는, 흉터 형성을 감소, 예방 및/또는 개선하는 데 적합한 상처 드레싱을 각각 표적 조직 또는 흉터에 적용할 수 있다.
전형적으로, 상처 감염을 감소 또는 방지하기 위한 치료방법은 항생제 제형, 예를 들면, 항생제 연고를 상처에 도포한 후, 피막, 예를 들면, 붕대를 도포하여 상처 주위에서 연고제의 접촉을 향상시킴을 포함한다. 적합하게는, 당해 피막은 이를 제 위치에 유지시키기 위한 접착제를 포함할 수 있다. 불행하게도, 접착제에 의해 알레르기 반응이 일어나 치료 과정에 악영향을 미칠 수 있다.
상처의 감염 및/또는 흉터 형성을 방지 또는 감소시키기 위해서, 일반적으로 별도의 약제학적 활성 제제, 예를 들면, 항생제 연고를 도포한 후, 흉터 형성을 감소시키거나 예방하도록 고안된 상처 드레싱 또는 피막을 도포하는 것이 필요하다. 이러한 치료방법과 관련된 문제는 당해 방법이 2개의 단계, 즉 항생제를 도포하는 단계 및 이어서 별도로 상처 드레싱 또는 피막을 도포하는 단계를 포함한다는 것이다. 적합하게는, 추가량의 약제학적 활성 제제를 상처 조직에 도포해야 할 경우, 상처 드레싱을 제거하고 위의 2개의 단계를 반복해야 한다. 불편하게도, 이는 환자 적응성을 감소시킬 뿐만 아니라, 손상된 조직을 추가로 손상시키고 환자에게 더 큰 통증을 일으킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 표적 조직 부위, 특히 병원균 감염 및/또는 흉터 형성이 발생할 수 있는 표적 조직 부위, 특히 피부 병변 또는 상처에 도포하는 데 적합한 개선된 조성물을 제공하는 것이다.
제1 양태에 따라서, 본 발명은 열처리 실리카와 혼합된 비휘발성 실리콘 유체, 및 약제학적 활성 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이후에는 당해 조성물을 본 발명의 조성물이라 지칭한다.
적합하게는, 본 발명의 조성물의 목적은 상처 치료와 관련된 상기 기술적 문제를 해결하는 것이다. 특히, 당해 조성물 중의 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카와의 혼합물은, 치료학적 유효량의 약제학적 활성 제제가 표적 조직 부위 (즉 피부 병변 또는 절단부)에 전달되고 표적 조직 부위에 의해 유지되도록 하는 데 적합한 비이클로서 작용할 수 있다. 적합하게는, 약제학적 활성 제제는 본 발명의 조성물 중에서 전형적으로 물리적 안정성을 나타내고, 분해되지 않는다. 예를 들면, 조성물의 성분들이 분리될 수 없고 약제학적 활성 제제는 침전/응집될 수 없다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 이를 표적 조직 부위의 제 위치에 유지시키기 위한 추가의 접착제를 필요로 하지 않으므로, 치료 과정에 악영향을 미칠 수 있는 알레르기 반응을 최소화한다.
적합하게는, 본 발명의 조성물은 손상된 조직의 흉터 발생을 감소, 방지 또는 개선하기 위한 상처 드레싱으로서 사용될 수 있고/있거나, 약제학적 활성 제제를 조직에 국소 전달하는 데 사용할 수 있는 두 가지 용도를 갖는다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 1단계로 약제학적 활성 제제 및 상처 드레싱/피막을 표직 조직에 대한 도포를 가능하게 함으로써, 약제학적 활성 제제를 별도로 도포하는 단계 및 이어서 별도의 상처 드레싱을 도포하는 단계를 포함하는 2단계 방법에 비해 환자 적응성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 도포가 간단하기 때문에 의료 전문가 및 비-의료 전문가가 도포할 수 있는 것으로 인정된다. 비의료계 전문가들에 의한 당해 도포방법은 이후에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 포함된다.
적합하게는, 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카와의 혼합물이 전형적으로 약제학적 활성 제제용 담체로서 작용하고 전형적으로 표적 조직에 부착되기에 적합한 점도를 갖기 때문에, 본 발명의 조성물은 환자가 움직일 때 치료학적 유효량의 활성 제제가 표적 조직에 전달되도록 하기 위한 약제학적 활성 제제의 복합 제형이 필요하지 않다.
적합하게는, 본 발명의 조성물 중의 약제학적 활성 제제의 활성은, 개질되지 않은 약제학적 활성 제제만을 사용하는 경우에 비해 향상될 수 있다. 게다가, 분말 및 액체 형태의 약제학적 활성 제제를, 추가로 가공할 필요 없이 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 치료학적 유효량의 액체 또는 고체 약제학적 활성 제제를 표적 조직에 전달 (즉, 활성 제제가 바람직한 효과를 나타낼 수 있게 하기에 충분한 시간 동안 활성 제제를 표적 부위에 전달 및 유지)하는 것과 관련된 문제들을 해결하면서, 활성 성분의 효능을 증가시킬 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 조성물은 표적 조직 (즉 상처)에 도포되는 경우, 약제학적 활성 제제를 함유하지 않은 실질적으로 동일한 조성물에 비해 흉터의 감소 및/또는 방지 효과가 증가될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 그 자체가 분말 또는 액체 형태인 약제학적 활성 제제, 특히 분말은 표적 조직 부위에 국소 적용할 수 있도록 복합 제형을 필요로 한다. 게다가, 활성 제제를 표적 조직 부위에 유지하는 데 상처 드레싱과 같은 별도의 피막이 전형적으로 필요하다. 예를 들면, 분말은 매우 취화성이고 피부로부터 용이하게 제거되므로, 일반적으로 반창고 (adhesive plaster)를 사용하여 표적 조직에 분말 또는 이의 제형을 유지시킨다. 그러나, 접착제가 표적 부위를 자극할 수 있고, 정상 피부 활성 과정도 손상될 수 있다. 즉 피부가 이로부터 수증기, 기체 및 독소를 통과시키는 것을 억제할 수 있다. 비록 이론이기는 하지만, 약제학적 활성 제제, 예를 들면, 항균제가 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카와의 혼합물에 도입되는 경우, 이의 효능이 증가하는 이유는, 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카와의 혼합물이 활성 제제를 표적 조직 부위에 유지 및 전달시키기 때문일 뿐만 아니라, 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카과의 혼합물이 표적 부위 (즉 피부)가 정상적으로 기능할 수 있게 하기 때문일 수도 있다고 생각된다. 특히, 비휘발성 실리콘 유체와 열처리 실리카와의 혼합물 자체는 항균 활성을 나타내지 않지만, 이를 피부에 도포하는 경우, 잠재적 병원균에 대한 차단막을 제공하고, 소수성이기 때문에 피부가 정상적으로 기능, 즉 이로부터의 수증기, 기체 및 독소의 통과를 가능하게 하여 약제학적 활성 제제의 효과를 향상시킨다고 생각된다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 항균, 항바이러스 및/또는 항진균 활성을 나타낼 수 있다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 정상 면역 반응을 억제하지 않고서 정상 피부 기능을 증진시킬 수 있다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 표적 조직 부위를 자극시킬 수 없다. 또한 추가로, 전형적으로 본 발명의 조성물은 적합한 관리, 특히 작은 상처에 대한 전문가적인 주의를 요하지 않는다.
용어 "비휘발성 실리콘 유체"는 정상 체온 (즉 38℃ 이하) 및 대기압에서 본 발명의 조성물로부터 실질적으로 증발되지 않는 실리콘 유체를 포함한다. 바람직하게는, 비휘발성 실리콘 유체는 실온 (즉 25℃ 이하) 및 대기압에서 당해 조성물로부터 실질적으로 증발되지 않는다.
적합하게는, 비휘발성 실리콘 유체 자체는 주위 온도에서 감지할 수 있을 정도의 증기압을 나타내지 않는다. 150℃에서 비휘발성 실리콘 유체 자체의 휘발성 성분의 함량은, 비휘발성 실리콘 유체 자체의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.8중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.6중량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 0.4중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.3중량% 이하이다.
적합하게는, 비휘발성 실리콘 유체 성분은 본 발명의 조성물을 위한 기재를 형성하고, 손상된 표적 조직과 주위 사이에 차단막의 화학적 특성을 제공한다. 적합하게는, 비휘발성 실리콘 유체는 실리콘 중합체이다.
바람직하게는, 비휘발성 실리콘 유체는 비휘발성 실리콘 오일이다. 비휘발성 실리콘 유체는, ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계, 예를 들면, 우벨로데 (Ubbelohde) [제조사: 피셔 사이엔티픽 캄파니 (Fisher Scientific Co.) (미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재)]를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 바람직하게는 500cst (centistoke) 이상, 더욱 바람직하게는 5,000cst 이상, 가장 바람직하게는 10,000cst 이상이다. 비휘발성 실리콘 유체는 25℃에서의 점도가 바람직하게는 200,000cst 이하, 더욱 바람직하게는 100,000cst 이하, 가장 바람직하게는 50,000cst 이하이다. 적합하게는, 100,000cst 이하의 점도는 ASTM D-45, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. 100,000cst를 초과하는 점도는 시험방법 ASTM D-1084 (컵/스핀들 점도계의 경우) 및 ASTM D-4287 (원추/플레이트 점도계의 경우)로 회전 점도계, 예를 들면, 브룩필드 신크로-렉트릭 비스코미터 (Brookfield Synchro-lectric viscometer) 또는 웰스-브룩필드 코어/플레이트 비스코미터 (Wells-Brookfield Core/Plate viscometer) [제조사: 브룩필드 엔지니어링 래버러토리즈 (미국 매사추세츠주 스타프톤 소재)]를 사용하여 측정할 수 있다. 적합하게는, 100,000cst를 초과하는 점도를 측정하는 경우, 고점도 영역용으로 고안된 점도계 (HA 및 HB 모델)를 사용할 수 있다. 매우 바람직한 비휘발성 실리콘 유체는 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 약 30,000cst이다.
바람직하게는, 비휘발성 실리콘 유체는 실리콘 중합체, 특히 선형 실리콘 중합체, 특히 선형 디메티콘 중합체를 포함한다. 매우 바람직한 비휘발성 실리콘 유체는 폴리디메틸실록산 중합체, 특히 선형 폴리디메틸실록산 중합체를 포함한다.
본 발명의 조성물 중의 비휘발성 실리콘 유체의 점도를 증가시킴으로써, 특히 아래에 기재된 휘발성 희석제를 사용하는 경우 당해 조성물로부터 이를 증발시킨 후, 내구성 및 표적 조직 부위로부터의 제거에 대한 저항성이 증가된 조성물을 제조할 수 있다고 인정된다. 유사하게, 비휘발성 실리콘 유체 성분의 점도를 저하시킴으로써, 보다 용이하게 표적 조직에 도포하고 표적 조직으로부터 제거할 수 있는 조성물이 제조된다. 모든 점도 범위의 실리콘 오일을 사용함으로써, 각각의 경우의 독특한 요구조건에 맞추어 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다. 25℃에서의 점도가 약 30,000cst인 실리콘 유체는 잔류 내구성 및 도포 용이성이 균형을 이루기 때문에 특히 바람직하다. 특히 바람직한 비휘발성 실리콘 유체는 25℃에서의 점도가 약 30,000cst인 Dow Corning 200 [제조사: 다우 코닝 인코포레이티드 (Dow Corning Inc.) (미국 미시간주 미들랜드 소재)]이다.
비휘발성 실리콘 유체는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 40중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 50중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 70중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 80중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 85중량% 이상, 가장 바람직하게는 90중량% 이상의 양으로 존재한다. 비휘발성 실리콘 유체는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 99중량% 이하, 더욱 바람직하게는 97중량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 95중량% 이하의 양으로 존재한다.
적합하게는, 열분해 실리카는 비휘발성 실리콘 유체에 분산되는 경우 미세 골격 구조 (micro-skeletal structure)를 제공하여 겔을 형성한다. 바람직하게는, 열분해 실리카는 무정형이다. 적당량의 열분해 실리카와 혼합 (예를 들면, 블렌딩)되는 경우, 최초의 비휘발성 실리콘 유체의 점도는 현저하게 증가하여, 예를 들면, 비액체 그리스형 (non-fluid grease-like) 겔이 형성될 수 있다. 비휘발성 실리콘 유체 성분을 적합하게 증점화하는 임의의 무정형 열분해 실리카를 사용할 수 있다. 이러한 열분해 실리카는 미처리 유형 및 화학적으로 처리하여 열분해 실리카 표면을 변화시킨 유형 둘 다를 포함한다. 적합한 열분해 실리카의 예는 AerosilTM 90, 130, 200, 300, 380, R202, R805, R812, R972 및 R974 [제조사: 데구사 코포레이션 (Degussa Corporation) (미국 뉴 저지주 릿지필드 파크 소재)] 및 CAB-O-SILTM TS-720 및 M-5 [제조사: 캐보트 코포레이션 (Cabot Corporation) (미국 일리노이주 터스콜라 소재)]를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, Aerosil 200, Aerosil R974, CAB-O-SILTM TS-720 및 열분해 실리카의 다른 제조사에서 시판중인 일반적으로 동등한 임의의 다른 제품이, 비휘발성 실리콘 유체를 적합하게 증점화하는 한 바람직하다. 전형적으로, 블렌드 중의 열분해 실리카의 양이 많을수록 수득되는 겔의 점도가 증가한다.
열분해 실리카는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.25중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 1중량% 이상, 가장 바람직하게는 2중량% 이상의 양으로 존재한다. 열분해 실리카는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 10중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 6중량% 이하, 가장 바람직하게는 5중량% 이하의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 본 발명의 조성물은 열분해 실리카를, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 3중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는 열분해 실리카를 바람직하게는 0.25중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이상, 가장 바람직하게는 1중량% 이상의 양으로 포함한다. 본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는 열분해 실리카를 바람직하게는 12중량% 이하, 더욱 바람직하게는 9중량% 이하, 가장 바람직하게는 5중량% 이하의 양으로 포함한다. 전형적으로 이러한 조성물은 두께와 작업성 면에서 균형을 이룬다.
본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는 비휘발성 실리콘 유체를 바람직하게는 99.75중량% 이하, 더욱 바람직하게는 99.5중량% 이하, 가장 바람직하게는 99중량% 이하의 양으로 포함한다. 본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는 비휘발성 실리콘 유체를 바람직하게는 88중량% 이상, 더욱 바람직하게는 91중량% 이상, 가장 바람직하게는 95중량% 이상의 양으로 포함한다.
본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는, 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1중량% 이상, 바람직하게는 22중량% 이상, 바람직하게는 24.9중량% 이상, 바람직하게는 47중량% 이상, 바람직하게는 49.9중량% 이상, 바람직하게는 57중량% 이상, 바람직하게는 59.9중량% 이상, 바람직하게는 62중량% 이상, 바람직하게는 64.9중량% 이상의 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물에서 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드는, 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 98.9중량% 이하, 바람직하게는 96중량% 이하, 바람직하게는 94.9중량% 이하, 바람직하게는 92중량% 이하, 바람직하게는 89.9중량% 이하, 바람직하게는 87중량% 이하, 바람직하게는 84.9중량% 이하, 바람직하게는 82중량% 이하, 바람직하게는 79.9중량% 이하, 바람직하게는 77중량% 이하, 바람직하게는 74.9중량% 이하, 바람직하게는 72중량% 이하의 양으로 존재한다.
또한, 본 발명의 조성물은 피부 병변을 치료하기 위한 약제학적으로 허용되는 보조제, 예를 들면, 콜 타르 (coal tar) 및 살리실산을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 활성 제제"는 사람 또는 동물의 의학적 상태의 치유 및/또는 예방용으로 사용할 수 있는 임의의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 염, 용매화물 및 프로드럭, 및 임의의 조성물을 포함한다. 바람직하게 는, 약제학적 활성 제제는 항균, 항바이러스 및/또는 항진균 활성을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 활성 제제는 항균제를 포함한다.
적합하게는, 약제학적 활성 제제는 액체, 겔 또는 분말 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 활성 제제는 고체, 특히 분말, 특히 물 또는 알콜과 같은 전형적인 약제학적으로 허용되는 희석제에 불용성인 분말의 형태로 존재한다.
바람직한 항균제는 항생제 제올라이트 (antibiotic zeolite), 클로로헥시딘, 폴리마이신 B 설페이트, 벤자크로뮴 클로라이드, 벤자마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 무피로신, 바시트라신 아연 및 네오마이신 설페이트를 포함한다. 특히 바람직한 항균제는 항생제 제올라이트를 포함한다.
바람직한 항생제 제올라이트는 제올라이트의 이온교환 가능한 이온, 예를 들면, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 및 철 이온이 부분적으로 또는 완전히 항생제 이온 (antibiotic ion)과 이온교환된 것들을 포함한다. 적합한 항생제 이온의 예는 은, 구리, 아연, 수은, 주석, 납, 비스무스, 카드뮴, 크롬 및 탈륨 이온을 포함한다. 바람직한 항생제 금속 이온은 은, 구리 및 아연 이온이다. 이들 이온은 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 항생제 이온은 은 이온이다.
천연 제올라이트 또는 합성 제올라이트를 "제올라이트 성분"으로서 사용할 수 있다. 이러한 제올라이트의 예는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,556,699호에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 항생제 제올라이트의 제조방법은 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 기술에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제5,556,699호에 기재되어 있다.
제올라이트 중의 항생제 금속 이온은, 제올라이트의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 이상, 바람직하게는 0.25중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.75중량% 이상, 가장 바람직하게는 1중량% 이상의 양으로 존재한다. 제올라이트 중의 항생제 금속 이온은, 제올라이트의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 15중량% 이하, 더욱 바람직하게는 10중량% 이하, 가장 바람직하게는 5중량% 이하의 양으로 존재한다. 용어 제올라이트의 중량을 기준으로 한 중량%는, 110℃에서 건조시킨 후 계량한 제올라이트의 중량을 기준으로 함을 의미한다.
약제학적 활성 제제는, 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50중량% 이하, 더욱 바람직하게는 30중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하, 가장 바람직하게는 3중량% 이하의 양으로 존재한다. 약제학적 활성 제제는, 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이상, 특히 1.0중량% 이상의 양으로 존재한다.
당해 분야의 숙련가들은, 비록 항생제 제올라이트가 적합한 항생 활성을 나타내더라도, 전형적으로 표적 조직에 도포, 특히 국소 도포하는 데 적합하게 하기 위해서는 복합 제형을 필요로 한다는 사실을 알고 있다. 놀랍게도, 항생제 제올라이트를, 추가의 복잡한 가공 기술의 필요 없이, 아래에 기재된 희석제의 존재 또는 부재하에 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드에 혼입시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 게다가, 항생제 제올라이트를 포함하는 수득된 본 발명의 조성물은 단독의 항생제 제올라이트에 비해 항균 활성이 향상될 수 있다.
편리하게도, 본 발명의 조성물은 흉터 조직의 예방 및/또는 감소 뿐만 아니라, 감염의 예방 및/또는 감소를 위해 사용할 수 있기 때문에 이중 용도 조성물로서 간주할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 희석제를 추가로 포함한다.
용어 "희석제"는 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드를 용해 또는 분산시켜 당해 블렌드의 점도를 감소시키는 비이클을 포함한다. 바람직하게는 희석제는 휘발성 희석제이다. 휘발성 희석제는 바람직하게는 정상 체온 (즉 38℃ 이하) 및 대기압에서 증발한다. 더욱 바람직하게는, 휘발성 희석제는 실온 (즉 25℃ 이하) 및 대기압에서 증발한다.
적합하게는, 휘발성 희석제는 주위 온도에서 감지할 수 있을 정도의 증기압을 나타낸다. 휘발성 희석제는 25℃에서의 기화열이 바람직하게는 50kJkg-1 이상, 더욱 바람직하게는 75kJkg-1 이상, 보다 더욱 바람직하게는 100kJkg-1 이상, 가장 바람직하게는 125kJkg-1 이상이다. 휘발성 희석제는 25℃에서의 기화열이 바람직하게는 275kJkg-1 이하, 더욱 바람직하게는 250kJkg-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 225kJkg-1 이하, 가장 바람직하게는 200kJkg-1 이하이다.
적합하게는, 휘발성 희석제는 25℃에서 측정한 점도가 낮다. 휘발성 희석제의 점도는 시험 방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계, 예를 들면, 우벨로데 [제조사: 피셔 사이엔티픽 캄파니 (미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재)]를 사용하여 측정할 수 있다.
휘발성 희석제는 위의 방법에 따라 측정한 25℃에서의 동적 점도가 바람직하게는 0.5mm2s-1 이상, 더욱 바람직하게는 2mm2s-1 이상, 특히 3mm2s-1 이상이다. 휘발성 희석제는 위의 방법에 따라 측정한 25℃에서의 점도가 바람직하게는 10mm2s-1 이하, 더욱 바람직하게는 9mm2s-1 이하, 특히 8mm2s-1 이하이다.
희석제는 전형적으로 비휘발성 실리콘 유체와 혼화성이므로, 바람직하게는 희석제는 실리콘 유체 (예를 들면, 액상)이다. 바람직하게는, 휘발성 희석제는 휘발성 실리콘 유체이다. 적합하게는, 휘발성 실리콘 유체는 실리콘 중합체, 특히 사이클로메티콘 실리콘 중합체를 포함한다. 바람직한 실리콘 중합체는 폴리디메틸사이클로실록산, 폴리메틸디실록산, 옥타메틸사이클로테트라실록산, 헥사메틸디실록산, 디메틸사이클로실록산, 도데카메틸사이클로헥사실록산, 데카메틸사이클로테트라실록산, 옥타메틸트리실록산 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
적합한 휘발성 실리콘 유체의 예는 사이클로메티콘 옥타메틸사이클로테트라실록산을 포함하는 Dow Corning 244, 사이클로메티콘 데카메틸사이클로펜타실록산을 포함하는 Dow Corning 245, 사이클로메티콘 도데카메틸 사이클로헥사실록산을 포함하는 Dow Corning 246 및 사이클로메티콘 데카메틸사이클로펜타실록산을 포함하는 Dow Corning 345이다.
또한, 경우에 따라, 휘발성 실리콘 유체들의 혼합물을 사용하여 휘발 속도를 변경할 수 있다. 휘발성 성분을 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 혼합물에, 점도를 오일 또는 경유 (light grease)의 도포가 용이해질 때까지 감소시키는 데 필요한 비율로 가할 수 있다. 희석 비율이 매우 높은 경우, 예를 들면, 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 1중량부를 휘발성 희석제 1000중량부에 가하는 경우, 당해 생성물을 적합한 도포기, 예를 들면, 롤-온 도포기 (roll-on applicator)를 사용하여 유동성 유체로서 도포하거나, 심지어 분무 보틀로부터 분무액으로서 도포할 수 있다. 달리 극단적으로, 1중량부 만큼 소량의 휘발성 희석제를 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 99중량부에 가하여 점성이 보다 높은 조성물을 제조함으로써 도포하는데 도움이 될 수 있다.
적합하게는 희석제가 존재하는 경우, 희석제는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1중량% 이상, 바람직하게는 5중량% 이상, 바람직하게는 10중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 15중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 20중량% 이상, 가장 바람직하게는 25중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 30중량% 이상, 가장 바람직하게는 35중량% 이상의 양으로 존재한다. 적합하게는 희석제가 존재하는 경우, 희석제는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 99.9중량% 이하, 바람직하게는 75중량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 50중량% 이하의 양으로 존재한다.
적합하게는, 희석제가 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 희석제는 실질적으로 본 발명의 조성물의 나머지 부분 (balance)을 형성할 수 있다.
적합하게는, 희석제가 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 본원에 기재한 바와 같은 비휘발성 실리콘 유체는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 25중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 30중량% 이상, 가장 바람직하게는 35중량% 이상의 양으로 존재한다. 적합하게는, 희석제가 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 본원에 기재한 바와 같은 비휘발성 실리콘 유체는, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 65중량% 이하, 더욱 바람직하게는 60중량% 이하, 보다 더욱 바람직하게는 55중량% 이하의 양으로 존재한다.
확인하건대, 희석제가 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 조성물 중에 존재하는 약제학적 활성 제제 및 열분해 실리카의 양은 바람직하게는 위에 정의된 바람직한 범위 내에 존재한다.
본 발명의 조성물 중의 희석제의 총 량이 위에 언급한 범위 내에 존재하도록 휘발성 희석제를 비휘발성 희석제 대신 사용하거나 비휘발성 희석제와 조합하여 사용할 수 있는 것으로 생각된다.
적합하게는, 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드의 점도는 본 발명의 조성물, 즉 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드, 희석제 및 약제학적 활성 제제를 포함하는 조성물의 점도보다 높다. 결과적으로 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 상처를 더 불편하게 하지 않고서 상처에 도포할 수 있는 스프레딩 가능한 크림, 겔, 오일 또는 경유의 형태로 제조할 수 있다. 적합하게는, 휘발성 희석제를 본 발명의 조성물에 사용하는 경우, 당해 블렌드가 상처 위의 제 위치에 배치한 후, 이로부터 휘발성 희석제를 증발시키면, 전형적으로 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 단독의 점도와 실질적으로 동일한 증가된 점도를 갖는 조성물이 수득된다. 즉, 스프레딩 가능한 크림으로부터 단단한 크림 (stiff cream) 또는 그리스의 점도를 갖는 피막을 형성시킴으로써, 도포 동안 추가의 상처 손상 또는 심한 통증 및 불편함을 발생시키지 않고서 상처 접착성 및 얼룩 방지성을 증가시킬 수 있다. 추가로, 휘발성 희석제의 증발 동안, 전형적으로 약제학적 활성 제제가 본 발명의 조성물 내에서 분리된다. 즉, 약제학적 활성 제제가 당해 조성물에 의해 유지되고 이로부터 표적 조직으로 국소 전달된다.
당해 분야의 숙련가들은, 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드의 조도 (consistency)를 존재하는 희석제의 양을 변화시켜 조정할 수 있는 것으로 생각하고 있다. 결과적으로, 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물은 스프레딩 가능한 크림, 겔, 오일 또는 경유 형태 뿐만 아니라, 막 및 시트 형태일 수 있다. 전형적으로, 잔류하는 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 및 약제학적 활성 제제의 물리적 및 화학적 특성이 휘발성 희석제의 증발 후에 변하지 않는다. 그러나, 특히 매우 점성인 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드의 경우, 휘발성 희석제가 도포 후에 조성물 중에 잔류할 수 있어서, 최종적으로 체열에 의해 제거된다고 생각된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 겔 또는 크림 형태이다. 전형적으로, 휘발성 희석제를 사용하는 경우, 휘발성 희석제의 증발 후 최종 조성물의 잔류 내구성과 도포 용이성이 균형을 이루게 된다.
바람직하게는, 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들면, 열분해 실리카, 비휘발성 실리콘 유체, 희석제 및 약제학적 활성 제제)은, 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 1,000cst 이상, 바람직하게는 5,000cst 이상, 더욱 바람직하게는 10,000cst 이상이다. 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 바람직하게는 25,000cst 이하, 더욱 바람직하게는 22,000cst 이하, 가장 바람직하게는 20,000cst 이하이다.
희석제를 포함하지 않은 본 발명의 조성물 또는 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물로부터 휘발성 희석제를 증발시킨 후 (즉 도포 후) 형성된 수득된 조성물은, 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 바람직하게는 27,000cst 이상, 더욱 바람직하게는 30,000cst 이상이다. 희석제를 포함하지 않은 본 발명의 조성물 또는 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물로부터 휘발성 희석제를 증발시킨 후 형성된 수득된 조성물은, 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 바람직하게는 45,000cst 이하, 더욱 바람직하게는 40,000cst 이하, 가장 바람직하게는 35,000cst 이하이다.
편리하게는, 초기 비점도 (initial specific viscosity)가 위에 언급한 범위 내에 존재하는, 휘발성 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들면, 열분해 실리카, 비휘발성 실리콘 유체, 휘발성 희석제 및 약제학적 활성 제제)은 전형적으로, 단지 체열에 의해서 목적하는 최종 점도 (즉, 이로부터 휘발성 희석제를 증발시킨 후)를 달성한다. 편리하게는, 당해 조성물은 표적 조직 부위에 대한 도포 후 "자기 건조 (self-drying)"되는 것으로 생각할 수 있다.
적합하게는, 25℃에서의 초기 점도 (ASTM D-445, IP71)가 약 15,000 내지 20,000cst인 겔/크림 형태의, 휘발성 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 표적 조직 부위에 당해 조성물을 도포 (즉, 조성물의 온도가 약 38℃가 되게 하는 경우)한 지 20분 이내, 더욱 바람직하게는 18분 이내, 보다 더욱 바람직하게는 15분 이내에 25℃에서의 점도 (ASTM D-445, IP71)가 약 30,000 내지 35,000cst인 수득된 조성물을 제공한다. 적합하게는, 25℃에서의 초기 점도 (ASTM D-445, IP71)가 약 15,000 내지 20,000cst인 겔/크림 형태의, 휘발성 희석제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 표적 조직 부위에 당해 조성물을 도포 (즉, 조성물의 온도가 약 38℃가 되게 하는 경우)한 지 10분 후, 더욱 바람직하게는 12분 이후에 25℃에서의 점도 (ASTM D-445, IP71)가 약 30,000 내지 35,000cst인 수득된 조성물을 제공한다.
희석제를 포함하는 매우 바람직한 본 발명의 조성물은
위에서 정의한 열분해 실리카 1 내지 5중량%,
위에서 정의한 비휘발성 실리콘 유체 35 내지 65중량%,
위에서 정의한 휘발성 희석제 25 내지 65중량% 및
위에서 정의한 약제학적 활성 제제 1 내지 5중량%를 포함한다 (여기서, 당해 조성물의 성분들의 합계량은 총 100중량%이다).
적합하게는, 본 발명의 조성물은 특히 조성물의 국소 적용이 지시되는 의학적 상태의 치료, 치유 및/또는 예방용 약제에 사용하는 데 적합하다. 적합한 의학적 상태는 흉터 발생의 감소 및/또는 방지, 존재하는 흉터의 개선, 병원균, 예를 들면, 세균, 바이러스 및 진균에 의한 표적 조직 (예를 들면, 절단부, 상처 또는 피부 병변) 감염의 감소 및/또는 방지를 포함한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 습진, 건선 및 피부염의 치료, 치유 및/또는 예방에 사용하는 데 적합할 수 있다. 약제학적 활성 제제는 바람직하게는 항균, 항바이러스 및/또는 항진균 활성을 나타내고, 가장 바람직하게는 항균 활성을 나타내며, 가장 바람직하게는 항균 활성을 나타낸다.
추가의 양태에 따라서, 본 발명은 위에서 정의한 본 발명의 조성물을 표적 조직에 투여함으로써 위에서 정의한 약제학적 활성 제제를 표적 조직에 전달하는 방법을 제공한다. 적합하게는, 표적 조직은 상처, 예를 들면, 피부 병변, 절단부 또는 흉터를 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 표적 조직에 국소 투여한다.
또 다른 추가의 양태에 따라서, 본 발명은 위에서 정의한 본 발명의 조성물을 상처, 절단부, 피부 병변 또는 흉터에 투여함을 포함하여, 흉터 형성, 특히 비대 흉터 또는 켈로이드 흉터를 감소 및/또는 방지하는 방법을 제공한다. 편리하게는, 본 발명의 조성물은 표적 조직 부위에 국소 투여할 수 있다. 적합하게는, 본 발명은 위에서 정의한 본 발명의 조성물을 포함하는 상처 드레싱을 제공한다. 적합하게는, 상처 드레싱은 위에서 정의한 형태, 예를 들면, 겔, 단단한 크림, 막 등의 형태일 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 조성물은 존재하는 흉터에 도포될 경우 이를 개선 또는 감소시킬 수 있다.
추가의 양태에 따라서, 본 발명은 위에서 정의한 약제학적 활성 제제를 위에서 정의한 비휘발성 실리콘 유체 및 열분해 실리카와 접촉시킴을 포함하여, 위에서 정의한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 활성 제제를 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드와 혼합한다. 바람직하게는, 희석제, 특히 위에서 정의한 휘발성 희석제를 본 발명의 조성물에 추가로 가한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 교반기, 블렌더, 분쇄기 등을 사용하는 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 방법 및 실리콘 오일과 열분해 실리카를 블렌딩하는 데 적합한 다른 방법으로 제조한다. 추가로, 휘발성 희석제가 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 가압 용기 및 응축 시스템을 사용하여 휘발성 희석제를 유지할 수 있다. 적합하게는, 먼저 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드를 제조한 후, 약제학적 활성 제제 및, 희석제가 포함되는 경우에는, 희석제를 혼합한다. 또는, 비휘발성 실리콘 유체, 열분해 실리카 및 희석제의 블렌드를 1단계로 형성시키고, 여기에 약제학적 활성 제제를 가할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 조성물의 임의의 제조 단계에서 약제학적 활성 제제를 가할 수 있음을 알고 있다.
전형적으로, 약제학적 활성 제제가 항생제 제올라이트인 경우, 먼저 위에서 기재한 약제학적 활성 제제, 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드와 임의로 희석제와의 혼합물을 포함하는 마스터 배치를 제조한다. 적합하게는, 마스터 배치는 약제학적 활성 제제를, 마스터 배치의 20중량%의 양으로 포함한다. 이어서, 마스터 배치를 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 및/또는 희석제의 혼합물로 희석시켜 위에서 기재한 바와 같은 약제학적 활성 제제의 바람직한 농도 (항생제 제올라이트의 경우 전형적으로 조성물의 1 내지 5중량%)를 갖는 본 발명의 조성물을 형성할 수 있다. 유리하게는, 이러한 가공 기술은 항생제 제올라이트의 응집을 최소화하면서, 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 블렌드 및 임의로 희석제 중의 항생제 제올라이트의 적합한 분산을 보장함으로써 본 발명의 조성물의 항생제 활성을 증가시킬 수 있다.
달리 또는 추가로, 마그네슘 스테아레이트와 같은 분산제를 마스터 배치에 가하여 본 발명의 조성물 내의 항생제 제올라이트의 분산을 증진시킬 수 있다. 전형적으로, 무수 분산제를 무수 항생제 제올라이트와 혼합한 후 배합한다. 바람직하게는, 10중량%의 분산제를 포함시킨다. 이어서, 항생제 제올라이트/분산제 혼합물을 사용하여 위에서 기재한 바와 같은 마스터 배치를 형성시킬 수 있다. 바람직하게는, 특히 항생제 제올라이트의 경우, 본 발명의 조성물 중에 물이 포함되면 약제학적 활성 제제의 변색 및 응집이 촉진되어 조성물의 효능이 감소될 수 있으므로, 본 발명의 조성물을 무수 조건하에 제조한다.
추가의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 상처에 도포함을 포함하여, 상처를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 국소적 약제학적 전달 시스템을 제공한다.
추가의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 상처 드레싱을 제공한다. 편리하게는, 당해 상처 드레싱은 약제학적 활성 제제를 표적 조직에 전달하고/하거나 표적 조직 부위에서 흉터 형성을 방지, 감소 또는 개선시킬 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 조성물을 비-의료 전문가에 의해 투여될 수 있음을 알고 있다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 수단, 예를 들면, 스파튤라, 롤-온 또는 분무형 도포기를 사용하여 표적 조직에 도포한다.
이제 본 발명을 아래의 실시예로 설명하지만, 본 발명이 이로 제한되는 것은 아니다.
아래의 원료를 사용한다:
제올라이트의 이온교환 가능한 이온이 부분적으로 또는 완전히 은 이온과 교환된 항생제 제올라이트인 AgionTM [제조사: 아지온 테크놀로지스 (Agion Technologies) (미국 매사추세츠주 01880 웨이크필드 오두본 로드 60 소재)];
25℃에서의 점도가 약 30,000cst인 Dow Corning 200 (비휘발성 실리콘 유체);
25℃에서의 점도가 4mm2s-1인 폴리디메틸사이클로실록산을 포함하는 Dow Corning 245 (휘발성 희석제) 및
Aerosil 200™(열분해 실리카).
실시예 1 - 본 발명의 조성물의 제조
Agion™ 20중량% 및, (마스터 배치가 총 100중량%가 되게 하는 나머지량의) Aerosil 200, Dow Corning 200 및 Dow Corning 245의 혼합물 (Aerosil 200 3중량% : Dow Corning 200 50중량% : Dow Corning 245 47중량%)을 포함하는 마스터 배치를, Agion 분말을 비휘발성 실리콘 유체, 열분해 실리카 및 휘발성 실리콘 희석제의 블렌드에 가함으로써 제조한다. 마스터 배치를 무수 조건하에 주위 온도에서 2시간 이하 동안 JH 데이 포니 믹서 (JH Day Pony Mixer)로 교반하여 Agion 분말을 분산시킨다. 이어서, 바람직한 양의 Aerosil 200, Dow Corning 200 및 Dow Corning 245 (3중량% : 50중량% : 47중량%)의 혼합물로 마스터 배치를 희석시켜, 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 19,000 내지 21,000cst인 겔 형태로 아래의 본 발명의 조성물을 형성시킨다.
Agion
(조성물 중의 중량%)		 Aerosil : Dow Corning 200 : Dow Corning 245 (3:50:47)
(조성물 중의 중량%)
실시예 1a 1 99
실시예 1b 2 98
실시예 1c 5 95
실시예 2 - 항균 활성
실시예 1a, 실시예 1b 및 실시예 1c의 각각의 조성물을 산소의 존재하에 24시간 동안 2×2in의 한천 플레이트 상에서 세균주 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)와 함께 배양함으로써 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 항균 활성을 측정한다. Aerosil 200 3중량%, Dow Corning 200 50중량% 및 Dow Corning 245 47중량%의 혼합물을 포함하는 조성물 (즉 Agion을 포함하지 않음)을 대조군으로서 사용한다.
표 1에 나타낸 결과는 본 발명의 조성물이 항균 활성이 향상되었음을 입증한다. 대조군 샘플 및 검정물 단독 (즉 대조군 샘플을 포함하지 않은 검정물)은 세균 활성이 증가되었다.
미생물 계수(CFU/㎖)
샘플 동정 0시간 접촉 24시간 접촉 감소율(%)
검정물 3.60×104 4.50×104 감소되지 않음
대조군 3.60×104 1.01×105 감소되지 않음
1%의 Agion을 포함하는 본 발명의 조성물 3.60×104 <10* 99.99%
2%의 Agion을 포함하는 본 발명의 조성물 3.60×104 <10* 99.99%
5%의 Agion을 포함하는 본 발명의 조성물 3.60×104 <10* 99.99%
주: <10* = 검정 검출 한계
실시예 3 - 생체내 상처 치료/항균 활성
켈로이드 흉터로 진행하기 시작한 상처가 있는 3명의 지원자를 선택했다.
실시예 1a의 조성물 (2g)을 제1 지원자의 흉터 위에 스프레딩시키고 충분한 휘발성 희석제가 이로부터 증발될 때까지 (약 15분) 조성물을 고정화시킴으로써, 수득된 조성물이 조직 부위에 부착되게 한다.
Aerosil 200 3중량%, Dow Corning 200 50중량% 및 Dow Corning 245 47중량%의 혼합물을 포함하는 대조군 조성물 (2g)을 제2 지원자의 흉터 위에 스프레딩시키고 충분한 휘발성 희석제가 이로부터 증발될 때까지 (약 15분) 조성물을 고정화시킴으로써, 수득된 조성물이 조직 부위에 부착되게 한다.
단독의 Agion 분말 (40mg)을 제3 지원자의 흉터 위에 놓고 투명 반창고를 사용하여 분말을 조직 부위에 고정시킨다.
각각의 환자를 1개월 동안 모니터링하고, 적색 감소 (reduction in redness) (감염 감소를 나타냄) 및 흉터의 편평화 (flattening) (흉터의 개선 및/또는 방지 및/또는 감소를 나타냄)를 기록한다. 결과를 표 2에 나타내었다.
샘플 적색 감소 흉터의 편평화
실시예 1a 즉시 적색 감소되고 2일 후 추가로 적색 감소됨 흉터 수준이 꾸준히 감소됨. 1개월 후 흉터가 사라질 기미가 명백히 나타남
대조군 1개월 후 약간 적색 감소됨 1개월 후 흉터 수준이 감소하지만, 1개월 후 흉터가 존재하고 사라질 기미가 없으므로 실시예 1a 만큼 흉터 수준이 크게 감소하지 않음
단독의 Agion 4일 후 적색 감소가 나타남 흉터가 진행됨
위의 결과는 본 발명의 조성물이 흉터의 적색을 감소 (항균 활성의 지표)시킬 뿐만 아니라, 흉터 형성을 방지 및/또는 개선시킨다는 사실을 입증한다. 게다가, 항생제 제올라이트와 비휘발성 실리콘 유체/열분해 실리카 혼합물과의 조합물을 사용하는 경우, 본 발명의 조성물의 성분 일부를 사용하는 경우에 비해, 항균 효과 및/또는 흉터 감소 효과의 상승 효과가 나타난다.
실시예 4
표 3에 나타낸 아래의 조성물들을 실시예 1에 따라 제조하되, 단 Agion 항생제 제올라이트를 적합한 약제학적 활성 제제로 대체한다.
약제학적 활성 제제
(조성물 중의 중량%)		 Aerosil : Dow Corning 200 : Dow Corning 245 (3:50:47)
(조성물 중의 중량%)
실시예 4a 클로로헥시딘 아세테이트(2중량%) 98중량%
실시예 4b 벤자마이신(3중량%) 97중량%
실시예 4c 에리트로마이신(3중량%) 97중량%
실시예 5
Agion 2중량% 및, (총 100중량%가 되게 하는 나머지량의) Aerosil 3중량%와 Dow Corning 200 97중량%와의 혼합물을 포함하는 아래의 조성물을 실시예 1에 따라 제조한다. 수득된 조성물은 시험방법 ASTM D-445, IP71에 따라 유리 모세관 점도계를 사용하여 측정한 25℃에서의 점도가 약 28,000 내지 30,000cst인 점성 겔 형태이다.
본원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 전에 출원되고 본 명세서와 함께 공개적으로 열람할 수 있는 모든 논문 및 문헌이 연구되었으며, 이러한 모든 논문 및 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 명세서 (첨부된 청구의 범위, 요약서 및 도면 포함)에 기재되어 있는 모든 특징 및/또는 이에 기재되어 있는 방법 또는 과정의 모든 단계를 임의로 조합할 수 있으며, 단 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합은 제외한다.
본 명세서 (첨부된 청구의 범위, 요약서 및 도면 포함)에 기재되어 있는 각각의 특징은 달리 명백히 언급하지 않는 한 동일, 동등 또는 유사한 목적을 만족시키는 다른 특징들로 대체할 수 있다. 따라서, 달리 명백히 언급하지 않는 한, 기재된 각각의 특징은 포괄적인 일련의 동등하거나 유사한 특징들의 단지 한 예일 뿐이다.
본 발명은 위의 양태(들)의 세부사항으로 한정되지 않는다. 본 발명은 본 명세서 (첨부된 청구의 범위, 요약서 및 도면 포함)에 기재된 특징들 중 임의의 신규한 특징 또는 임의의 신규한 조합 또는 위에 기재된 임의의 방법 또는 과정의 단계들 중 임의의 신규한 단계 또는 임의의 신규한 조합으로 확대된다.

Claims (40)

  1. 조성물의 중량을 기준으로 2중량% 초과 내지 10중량%의 열분해 실리카와 혼합된 비휘발성 실리콘 유체, 및 항균 활성 제제를 포함하는 조성물을 함유하는 상처 드레싱.
  2. 제1항에 있어서, 비휘발성 실리콘 유체가 실리콘 중합체를 포함하는 상처 드레싱.
  3. 제2항에 있어서, 실리콘 중합체가 선형 디메티콘인 상처 드레싱.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비휘발성 실리콘 유체가, 조성물의 중량을 기준으로 하여, 20중량% 이상의 양으로 존재하며, 각 성분의 비율이 이들의 합이 100중량%를 초과하지 않도록 지정된 범위에서 선택되는 상처 드레싱.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항균 활성 제제가, 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.1중량% 이상의 양으로 존재하며, 각 성분의 비율이 이들의 합이 100중량%를 초과하지 않도록 지정된 범위에서 선택되는 상처 드레싱.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항균 활성 제제가, 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0중량% 초과 내지 50중량% 이하의 양으로 존재하는 상처 드레싱.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항균 활성 제제가 고체 형태의 분말인 상처 드레싱.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항균 활성 제제가 항생제 제올라이트인 상처 드레싱.
  12. 제11항에 있어서, 항생제 제올라이트가, 은 이온, 구리 이온, 아연 이온 및 이들 이온 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항생제 금속 이온으로 완전히 또는 부분적으로 이온교환된, 이온교환 가능한 이온을 포함하는 상처 드레싱.
  13. 제12항에 있어서, 제올라이트 중의 항생제 금속 이온이, 제올라이트의 중량을 기준으로 하여, 0.1중량% 이상의 양으로 존재하며, 각 성분의 비율이 이들의 합이 100중량%를 초과하지 않도록 지정된 범위에서 선택되는 상처 드레싱.
  14. 제12항에 있어서, 제올라이트 중의 항생제 금속 이온이, 제올라이트의 중량을 기준으로 하여, 0중량% 초과 내지 15중량% 이하의 양으로 존재하는 상처 드레싱.
  15. 제12항에 있어서, 항생제 금속 이온이 은 이온을 포함하는 상처 드레싱.
  16. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는 상처 드레싱.
  17. 제16항에 있어서, 희석제가 휘발성 희석제인 상처 드레싱.
  18. 제17항에 있어서, 휘발성 희석제가 휘발성 실리콘 유체를 포함하는 상처 드레싱.
  19. 제16항에 있어서, 희석제가, 조성물의 중량을 기준으로 하여, 1중량% 초과의 양으로 존재하며, 각 성분의 비율이 이들의 합이 100중량%를 초과하지 않도록 지정된 범위에서 선택되는 상처 드레싱.
  20. 제16항에 있어서, 희석제가, 시험방법 ASTM D-445에 따라 측정한 25℃에서의 점도가 10mm2s-1 이하인 상처 드레싱.
  21. 제17항에 있어서, 조성물로부터 휘발성 희석제의 증발이 조성물의 점도를 증가시키는 상처 드레싱.
  22. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비휘발성 실리콘 유체가, 25℃에서 측정한 점도가 200,000mm2s-1(200,000centistoke) 이하인 상처 드레싱.
  23. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 스프레딩 가능한 크림 (spreadable cream), 겔, 오일, 경유 (light grease) 또는 유동성 분무 액체 형태인 상처 드레싱.
  24. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    열분해 실리카 2중량% 초과 내지 5중량%,
    비휘발성 실리콘 유체 35중량% 내지 65중량%,
    휘발성 희석제 25중량% 내지 62중량% 미만 및
    항균 활성 제제 1 내지 5중량%를 포함하는 상처 드레싱.
  25. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 손상된 조직의 흉터 형성을 감소, 방지 또는 개선하기 위한 상처 드레싱.
  26. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 제제를 조직에 국소 전달하기 위한 상처 드레싱.
  27. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 흉터 형성을 방지, 치료, 치유 또는 예방하기 위한 상처 드레싱.
  28. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 상처 드레싱.
  29. 항균 활성 제제를 비휘발성 실리콘 유체와 열분해 실리카와의 혼합물과 접촉시킴을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 상처 드레싱을 제조하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 희석제를 가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 병원균에 의한 감염을 예방 또는 치료하기 위한 상처 드레싱.
  32. 제31항에 있어서, 병원균이 세균 또는 바이러스인 상처 드레싱.
  33. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 흉터를 예방 또는 치료하기 위한 상처 드레싱.
  34. 제33항에 있어서, 흉터를 감소 또는 방지하기 위한 상처 드레싱.
  35. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 제제를 표적 조직에 전달하기 위한 상처 드레싱.
  36. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 상처 드레싱을 포함하는, 국소적 약제학적 전달 시스템.
  37. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 상처 드레싱이 담긴 저장부 (reservoir) 및 당해 저장부와 액체가 통하는 상태인, 저장부로부터 조성물을 분배하기 위한 분배기를 포함하는 도포기.
  38. 제37항에 있어서, 분배기가 분무기, 롤러 볼 (roller ball) 또는 도포기를 포함하는 도포기.
  39. 삭제
  40. 삭제
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