ES2828976T3 - Ligandos de mGluR2/3 radiomarcados para TEP - Google Patents

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ES2828976T3 ES16812961T ES16812961T ES2828976T3 ES 2828976 T3 ES2828976 T3 ES 2828976T3 ES 16812961 T ES16812961 T ES 16812961T ES 16812961 T ES16812961 T ES 16812961T ES 2828976 T3 ES2828976 T3 ES 2828976T3
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José Ignacio Andres-Gil
Gool Michiel Luc Maria Van
Guy Maurits R Bormans
Joost Verbeek
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Abstract

Un compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 es -CH2F y R2 es -H, o R1 es -H y R2 es -CH2F, y en donde al menos un átomo es radiactivo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en la obtención de imágenes o la cuantificación de los receptores de mGlu2 y 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Ligandos de mGluR2/3 radiomarcados para TEP
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosos ligandos de mGluR2/3 radiomarcados, selectivos frente a otros receptores de mGlu, que son útiles para la obtención de imágenes y la cuantificación de los receptores de glutamato metabotrópico mGlu2 y 3 en tejidos, usando tomografía por emisión de positrones (TEP). La invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y a composiciones, al uso de dichos compuestos y a composiciones para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo, y a precursores de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El sistema glutamatérgico del SNC es uno de los sistemas neurotransmisores que desempeña una función clave en varias funciones del cerebro. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen a la familia acoplada a la proteína G, y hasta la fecha se han identificado ocho subtipos diferentes, que se distribuyen en diversas regiones del cerebro (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulación de la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal en el SNC por la unión de glutamato. Esto activa el receptor para comprometer a los componentes de señalización intracelular, que conducen a eventos celulares (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).
Los mGluR se dividen además en tres subgrupos basándose en sus propiedades farmacológicas y estructurales: grupo I (mGluR1 y mGluR5), grupo II (mGluR2 y mGluR3) y grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, de modulación tanto ortostérica como alostérica, son potencialmente útiles en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, que incluyen psicosis, trastornos del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas o de la memoria. Esto está de acuerdo con su localización primaria en áreas del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Se informa particularmente que los antagonistas y moduladores alostéricos negativos mantienen las posibilidades del tratamiento de trastornos del estado de ánimo y disfunción cognitiva o de la memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas de receptores del grupo II y moduladores alostéricos negativos probados en animales de laboratorio sometidos a una variedad de condiciones experimentales consideradas relevantes para estos síndromes clínicos (Goeldner et al., Neuropharmacology 64:337-346, 2013). Los ensayos clínicos se realizan, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en terapia complementaria en pacientes con trastorno depresivo mayor que tienen respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo en curso (Identificador NCT01457677 de ClinicalTrials.gov, recuperado el 19 de febrero de 2014). El documento de patente WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de quinolina-carboxamida y de quinolina-carbonitrilo como NAM de mGluR2. El documento de patente WO2013174822 (Domain therapeutics) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo-[1,2-a]quinazolin-5-onas y la actividad de NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) desvela una selección de moduladores alostéricos negativos de mGlu2/3 y su posible uso en el tratamiento de trastornos del espectro autista (TEA). El documento de patente WO2014195311 (Janssen Pharmaceutica NV) desvela compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-4(5H)-ona y su uso como NAM de mGluR2.
Los receptores del grupo II se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas donde ejercen un bucle de retroalimentación negativa a la liberación de glutamato en la sinapsis (Kelmendi et al., Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). La inhibición funcional de estos receptores por antagonistas o moduladores alostéricos negativos, por tanto, suelta el freno de la liberación de glutamato, dando como resultado la potenciada señalización glutamatérgica. Se cree que este efecto subyace los efectos de tipo antidepresivo y procognitivos observados en especies preclínicas con inhibidores del receptor del grupo II. Además, se ha mostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ortostéricos del grupo II potencia la señalización por factores de crecimiento tales como el factor neurotrófico derivado de cerebro (FNDc ) (Koike et al., Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Puesto que se ha mostrado que FNDC y otros factores de crecimiento están críticamente implicados en mediar en la plasticidad sináptica, es probable que este mecanismo contribuya a tanto las propiedades antidepresivas como procognitivas de estos compuestos. Se considera, por tanto, que la inhibición de mGluR de la familia de receptores del grupo II representa un posible mecanismo terapéutico para trastornos neurológicos, que incluyen depresión y disfunción cognitiva o de la memoria.
La tomografía por emisión de positrones (TEP) es una técnica de obtención de imágenes no invasiva que ofrece la mayor resolución espacial y temporal de todas las técnicas de obtención de imágenes nucleares y tiene la ventaja añadida de que puede permitir la cuantificación verdadera de las concentraciones de trazador en tejidos. Usa radionúclidos emisores de positrones, tales como, por ejemplo, 15O, 13N, 11C y 18F para la detección. Se ha informado hasta la fecha de varios radiotrazadores para tomografía por emisión de positrones para la obtención de imágenes in vivo de mGluR. El documento de patente WO2012062752 desvela ligandos de mGluR2 radiomarcados que son útiles para la obtención de imágenes y la cuantificación del receptor de glutamato metabotrópico mGluR2 en tejidos usando TEP. Aún existe la necesidad de proporcionar radiotrazadores de tomografía por emisión de positrones mejorados para la obtención de imágenes de receptores de mGlu del grupo II.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde al menos un átomo es radiactivo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) es el compuesto 1
Figure imgf000003_0002
compuesto 1
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) es el compuesto 2
compuesto 2
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La invención también se refiere a compuestos precursores para la síntesis del compuesto 1. Así, la presente invención también se refiere al compuesto de la fórmula P-2 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. También se desvela en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, el compuesto de la fórmula P-1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Figure imgf000004_0001
P-2.
Así, la presente invención también se refiere al compuesto de la fórmula P-4 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. También se desvela en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, el compuesto de la fórmula P-3 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Figure imgf000004_0002
P-4.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente. En una realización particular, dicha composición farmacéutica es particularmente adecuada para diagnóstico y, por tanto, se puede denominar una composición farmacéutica de diagnóstico. En particular, dicha composición farmacéutica es una disolución estéril. Así, es ilustrativo de la invención una disolución estéril que comprende un compuesto de la fórmula (I) descrita en el presente documento.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (I) como agente de obtención de imágenes. Por tanto, es ejemplificante de la invención un uso de un compuesto de la fórmula (I) como se describe en el presente documento, para, o un método de, obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) como se describe en el presente documento, para su uso como un agente de contraste para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro, ex vivo o in vivo. La invención se refiere además a una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) para su uso como un agente de contraste para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro, ex vivo o in vivo.
La invención también se refiere a un método de obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, que comprende poner en contacto o proporcionar o administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de la fórmula (I) como se describe en el presente documento a un tejido, células o un mamífero, y detectar el compuesto de la fórmula (I).
La ejemplificación adicional de la invención es un método de obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, que comprende poner en contacto o proporcionar o administrar a un tejido, células o un mamífero un compuesto de la fórmula (I) como se describe en el presente documento, y obtener imágenes del tejido, células o mamífero con un sistema de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones. Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) como se describe en el presente documento, que comprende
(a) las etapas de (a-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-1) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina y diclorometano, y (a-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (a-1) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F-en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000005_0001
o
(b) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-2) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000005_0002
o
(c) las etapas de (c-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-3) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina y diclorometano, y (c-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (c-1) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F-en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000006_0001
o
(d) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-4) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000006_0002
Los reactivos de fluoración radiactivos nucleófilos adecuados en las etapas (a-2), (b), (c-2) y (d) son, por ejemplo, K[18F]/Kryptofix 222 o sales de tetraalquilamonio que incorporan el fluoruro radiactivo [18F]F-.Las bases adecuadas en las etapas (a-2), (b), (c-2) y (d), son, por ejemplo, K2CO3 o Cs2CO3. Los disolventes adecuados en las etapas (a-2), (b), (c-2) y (d), son, por ejemplo, DMSO, CH3CN o DMF, opcionalmente con la adición de una pequeña cantidad de agua.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1a muestra la biodistribución de [18F]-1 en áreas del cerebro en ratas SD.
La Figura 1b muestra la biodistribución de [18F]-1 en la periferia en ratas SD.
La Figura 2 muestra las curvas de tiempo-actividad para la captación de [18F]-1 con y sin tratamiento del compuesto A (un compuesto de NAM, selectivo para mGlu2/3 (~20 veces selectivo para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluR), indicado en la figura como NAM de mGlu2/3 en ratas SD.
La Figura 3a muestra la biodistribución de [18F]-2 en áreas del cerebro en ratas SD.
La Figura 3b muestra la biodistribución de [18F]-2 en la periferia en ratas SD.
La Figura 4 muestra las curvas de tiempo-actividad para la captación de [18F]-2 con y sin tratamiento del compuesto A (un compuesto de NAM, selectivo para mGlu2/3 (~20 veces selectivo para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluR), indicado en la figura como NAM de mGlu2/3 en ratas SD.
En las Figuras 2 y 4 se usa la siguiente leyenda:
Nivel basal de protuberancia N¡ve| basal del cerebelo Nivel basal frontal Nivel basal del hipocampo
Figure imgf000007_0001
Nivel basal del cuerpo estriado
Figure imgf000007_0002
Protuberancia bloqueada
Figure imgf000007_0003
Cuerpo estriado bloqueado Hipocampo, bloqueado
Frontal bloqueado
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como ya se mencionó, los compuestos de la fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un método de obtención de imágenes o cuantificación de los receptores mGluR2/3 en un tejido, células o un mamífero in vitro o in vivo.
Las células y los tejidos son preferentemente células del sistema nerviosos central y tejidos en los que son abundantes los receptores mGluR2/3. Como ya se mencionó, los receptores mGluR2/3 son abundantes en el tejido del sistema nervioso central, más en particular, en el tejido del sistema nervioso central que forma el cerebro; más en particular, que forma la corteza cerebral, regiones talámicas, bulbo olfativo accesorio, hipocampo, amígdala, núcleo caudadoputamen y núcleo accumbens.
Cuando el método se realiza in vivo, el compuesto de la fórmula (I) se puede administrar por vía intravenosa, por ejemplo, por inyección con una jeringa o por medio de una vía intravenosa periférica, tal como un catéter corto.
Cuando el mamífero es un humano, el compuesto de la fórmula (I) o una disolución estéril que comprende un compuesto de la fórmula (I), se puede administrar en particular por administración intravenosa en el brazo, en cualquier venta identificable, en particular en el dorso de la mano, o en la vena mediana cubital en el codo.
Así, en una realización particular, la invención se refiere a un método de obtención de imágenes de un tejido o células en un mamífero, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de la fórmula (I), como se define en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) al mamífero, y la obtención de imágenes del tejido o células con un sistema de obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones.
Así, en una realización particular adicional, la invención se refiere a un método de obtención de imágenes de un tejido o células en un ser humano, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de la fórmula (I), como se define en el presente documento, o una formulación estéril que comprende un compuesto de la fórmula (I), al humano, y la obtención de imágenes del tejido o células con un sistema de obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones.
En una realización adicional, la invención se refiere a un método de obtención de imágenes o cuantificación de los receptores mGluR2/3 en un mamífero, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de la fórmula (I), o una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), al mamífero, y la obtención de imágenes con un sistema de obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo, o la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), para su uso en obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero in vitro o in vivo, usando tomografía por emisión de positrones.
La invención también se refiere a un método de obtención de imágenes o cuantificación de receptores mGlu2 y 3 en un mamífero, comprendiendo el método proporcionar una cantidad detectable de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero y detectar el compuesto de la fórmula (I) asociado a los receptores de mGlu2 y 3. El método también permite la determinación de la ocupación de los receptores de mGlu2 y 3 por otros compuestos no radiomarcados, por tanto, la invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) como se define en el presente documento, o a la composición farmacéutica según la invención, para su uso en la determinación de la ocupación de sitios de receptores de mGlu2 y 3 por otros compuestos no radiomarcados.
Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o composición farmacéutica según la invención para su uso en un método de evaluación de un trastorno o predisposición al mismo relacionado con los receptores de mGlu2 y 3 en un sujeto, comprendiendo el método proporcionar una cantidad detectable de un compuesto de la fórmula (I) o composición farmacéutica según la invención, en donde el compuesto de la fórmula (I) atraviesa la barrera hematoencefálica y se une preferentemente a receptores de mGlu2 y 3 en tejido cerebral, permitiendo que el compuesto se distribuya en el tejido cerebral, y la obtención de imágenes del tejido cerebral.
El compuesto se proporciona a un sujeto en una cantidad detectable y, después de que haya pasado un tiempo suficiente para que el compuesto se asocie a los receptores de mGlu2 y 3, se detecta no invasivamente el compuesto marcado.
DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
El término "cantidad detectable" se refiere a la concentración de compuesto por encima del límite de detección más bajo del instrumento de obtención de imágenes, en particular, del instrumento de TEP.
La configuración absoluta se especifica según el sistema de Cahn-Inoro-Prelog.
También se pretende englobar ales de adición de los compuestos según la invención dentro del alcance de la presente invención.
Las sales aceptables de los compuestos de la invención son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso las sales de ácidos y bases que son no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Se define que las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos según la invención son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener tratando la forma de base de los compuestos según la invención con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácido, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido becenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
En cambio, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base apropiada.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden estar englobados dentro del alcance de la presente invención.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. A menos que se establezca de otro modo, "sujeto" incluye tanto animales sanos como animales afectados por diferentes enfermedades o trastornos.
El término "mamífero" se refiere, en particular, a seres humanos, ratones, perros y ratas.
El término "célula" se refiere a una célula que expresa o que incorpora el receptor de mGlu2 y/o 3.
Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acortadas por la Chemical Abstracts Service (CAS) usando el software Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product versión 10.01; versión 15494, 1 de diciembre de 2006).
APLICACIONES
Los compuestos según la presente invención encuentran diversas aplicaciones para la obtención de imágenes de tejidos, células o un mamífero, tanto in vitro como in vivo. Así, por ejemplo, se pueden usar para mapear la distribución diferencial de mGluR2/3 en sujetos de diferente edad y sexo. Además, permiten que se explore la distribución diferencial de mGluR2/3 en sujetos afectados por diferentes enfermedades o trastornos. Así, la distribución anormal puede ser útil en el diagnóstico, identificación de casos, estratificación de poblaciones de sujetos y en la monitorización de la progresión de la enfermedad en sujetos individuales. Los radioligandos pueden además encontrar utilidad en la determinación de la ocupación de sitios de mGluR2/3 por otros ligandos. Puesto que el radioligando se administra en cantidades mínimas, es decir, en cantidades detectables por ejemplo para obtención de imágenes de TEP, no se puede atribuir efecto terapéutico a la administración de los radioligandos según la invención.
PARTE EXPERIMENTAL
GENERALIDADES
Como se usa en el presente documento, el término "ac." significa acuoso, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa diisopropil éter, "DMF" significa W,W-dimetilformamida, "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo, "DSC" significa calorimetría diferencial de barrido, "Et3N/TEA" significa trietilamina, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "h" significa horas, "HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta resolución, "CLEM" significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas, "iPrOH" significa alcohol isopropílico, "MeOH" significa metanol, "[M+H]+" significa la masa protonada de la base libre del compuesto, "min" significa minutos, "p.f." significa punto de fusión, "PdCÍ2(PPh3)2" significa cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y PPh3 significa trifenilfosfina, "RP" significa fase inversa, "ta/TA" significa temperatura ambiente, "Rt" significa tiempo de retención (en minutos), "sat." significa saturado, "disol." significa disolución, "XtalFluor-E®" significa tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio.
Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina (CCF) sobre placas F254 de gel de sílice 60 (Merck) usando disolventes de calidad para reactivo. Se realizó cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice, malla 230-400 de tamaño de partículas y tamaño de poro 60 Á (Merck) en técnicas convencionales. Se realizó cromatografía ultrarrápida automatizada usando cartuchos listos para conectar de Merck, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partículas 15­ 40 gm (columnas ultrarrápidas desechables de fase normal) en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
Se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención en los siguientes ejemplos, que pretenden ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIOS
PRODUCTO INTERMEDIO 1 (I-1)
Figure imgf000009_0001
Se añadió K2CO3 (171 mg, 1,24 mmoles) a una disolución con agitación de (7S)-6,7-dihidro-3-yodo-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona ([1639901-88-4], documento de patente WO 2014195311, 0,97 g, 2,48 mmoles) en MeOH (10 mL) a ta y bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el compuesto intermedio I-1 como un sólido beis (549 mg, 69%).
PRODUCTO INTERMEDIO 2 (I-2)
Figure imgf000009_0002
Se añadieron Xtalfluor-E® (0,338 g; 1,478 mmoles) y trifluorhidrato de trimetilamina (0,241 mL; 1,478 mmoles) a una mezcla con agitación de 2-amino-5-bromo-4-piridinmetanol (0,2 g; 0,985 mmoles) en DCM (14 mL) en un tubo cerrado a 0 °C y bajo nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla y se agitó durante 18 h. Se trató cuidadosamente la mezcla con NaHCO3 sat./salmuera a 0 °C y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; acetato de etilo en DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío dando el compuesto intermedio I-2 (94,4 mg; 47%) como un sólido beis.
Producto intermedio 3 (I-3)
Figure imgf000009_0003
Se añadió imidazol (0,41 g, 5,89 mmoles) a una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-(hidroximetil)piridina (0,797 g, 3,93 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,89 g, 5,89 mmoles) en DMF (7,9 mL) a ta. Se agitó la mezcla a ta durante 16 h. Se trató la mezcla con NaHCO3 sat. a 0 °C y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc/DCM 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío dando I-3 (0,34 g, 67%) como un sólido blanco.
PRODUCTO INTERMEDIO 4 (I-4)
Figure imgf000010_0001
Se añadió yoduro de cobre (I) (3,20 mg, 0,0017 mmoles) a una mezcla desoxigenada con agitación de I-1 (0,54 g, 1,68 mmoles), 1-3 (0,64 g, 2,02 mmoles), Te a (0,70 mL), PdCl2(PPh3)2 (23,61 mg, 0,034 mmoles) y PPh3 (8,82 mg, 0,034 mmoles) en DMF (11 mL) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 70 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con NhUOH/salmuera y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc/DCM 0/100 a 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío dando I-4 (0,53 g, 57 %) como un sólido marrón pálido.
PRODUCTO INTERMEDIO 5 (I-5)
Figure imgf000010_0002
Se añadió yoduro de cobre (I) (860,27 mg, 4,52 mmoles) a una suspensión con agitación de (7S)-6,7-dihidro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona ([1639901-79-3, documento de patente WO2014195311, 2,05 g, 13,55 mmoles), alcohol 5-bromo-2-(trifluorometil)bencílico (2,88 g, 11,29 mmoles), K2CO3 (3,12 g, 22,59 mmoles) y N,N-dimetiletilendiamina (571,3 pL, 4,52 mmoles) en tolueno (15 mL) en un tubo cerrado y bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 105 °C durante 18 h. Entonces se diluyó la mezcla con agua y NH3 al 32 % y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc/heptano 40/60 a 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío dando I-5 (3,24 g, 88%) como un sólido blanco.
PRODUCTO INTERMEDIO 6 (I-6)
Figure imgf000010_0003
Se añadió yodo (1,75 g, 6,91 mmoles) a una disolución de I-5 (3,21 g, 9,87 mmoles) y nitrato amonio y cerio (IV) (3,79 g, 6,91 mmoles) en CH3CN (46 mL) y se agitó la mezcla a 75 °C durante 45 min. Entonces la mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S2O3 diluido. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc/heptano 20/80 a 40/60). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío dando I-6 (4,1 g, 92%) como una espuma blanca.
PREPARACIÓN DE P-1 (ejemplo comparativo)
Figure imgf000011_0001
Se añadió HCl (6M en iPrOH, 5,07 mL, 30,43 mmoles) a una disolución de I-4 (0,533 g, 0/96 mmoles) en EtOH (111 mL) a ta y la m.r. se agitó durante 18 h. Entonces se evaporó a vacío la mezcla. El residuo se trató con NH4OH y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc/DCM 0/100 a 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío. Entonces el producto se trituró con Ft2O, se filtró y se secó dando P-1 (0,23 g, 54 %) como un sólido beis.
PREPARACIÓN DE P-2
Figure imgf000011_0002
Se añadió trifenilfosfina soportada en polímero (0,24 g, 0,52 mmoles) a una mezcla de P-1 (45,5 mg, 0,10 mmoles) y tetrabromuro de carbono (0,17 g, 0,52 mmoles) en DCM (12. mL) a 0 °C bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla a ta durante 18 h, luego se trató con DCM y se filtró, entonces se lavó la resina polimérica varias veces con MeOH y DCM. El filtrado se diluyó con heptano y se evaporó a vacío a ta dando P-2 como un jarabe marrón que se usó sin más purificación.
PREPARACIÓN DE P-3 (ejemplo comparativo)
Figure imgf000012_0001
Se añadió yoduro de cobre (I) (4,22 mg, 0,022 mmoles) a una mezcla con agitación de I-6 (1 g, 2,22 mmoles), 5-etinil-2-piridinamina (523,68 mg, 4,43 mmoles), TEA (924,23 gL, 6,65 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (31,11 mg, 0,044 mmoles) y PPh3 (11,63 mg, 0,044 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min y luego se agitó a 90 °C durante 5 h. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; MeOH/DCM 0/100 a 05/95). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío dando P-3 (923 mg, 92%).
PREPARACIÓN DE P-4
Figure imgf000012_0002
A una disolución con agitación de P-3 (200 mg, 0,45 mmoles) en DCM (16 mL) se añadió tribromuro de fósforo (1 M en DCM, 679,64 gL, 0,68 mmoles), convirtiéndose la disolución amarilla en una suspensión blanca. La reacción se agitó a ta durante 30 min, disolviéndose la suspensión blanca progresivamente. Después, la reacción se diluyó con DCM/heptano (relación final 1/1) y se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío a ta (N.B. el producto reacciona consigo mismo con la concentración) dando P-4 (143 mg, 63 %).
PREPARACIÓN DE COMPUESTO [19F]-1
Figure imgf000013_0001
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,88 mg, 0,005 mmoles) a una mezcla desoxigenada con agitación de I-1 (147,0 mg, 0,46 mmoles), I-2 (94,4 mg, 0,46 mmoles), TEA (192 gL, 1,38 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (6,46 mg, 0,009 mmoles) y PPh3 (2,42 mg, 0,009 mmoles) en DMF (6,7 mL) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 70 °C durante 2 días. La mezcla se diluyó con NhUOH/agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SÜ4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtoAc/DCM 0/100 a 87/13). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío dando una fracción con compuesto puro. Se disolvió una fracción mixta en Et2O con algunas gotas de 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico tratando con HCl/2-propanol. Se filtró la sal sólida, se lavó con Et2O y se secó, entonces se trató con agua/32 % de NH4OH hasta pH básico y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío dando otra fracción de compuesto pura. Se combinaron las dos fracciones con compuesto puro, se trituraron con Et2O/DIPE, se filtraron y se secaron dando el compuesto [19F]-1 (32,7 mg, 16 %) como un sólido beis.
PREPARACIÓN DE COMPUESTO [19F]-2
Figure imgf000013_0002
Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (0,915 mL, 4,961 mmoles) a una disolución con agitación del compuesto P-3 (438 mg, 0,992 mmoles) en DCM (6,2 mL) a 0 °C y bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 45 min. Entonces se trató la mezcla con disol. sat. de NaHCO3 a 0 °C y se extrajo con DCM y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío. El residuo se trituró con Et2O dando una fracción impura como un sólido amarillo y se purificó por RP-HPLC (fase estacionaria: C18 XBridge 50 x 100 5 gm, fase móvil: gradiente desde disolución al 80 % de NH4CO3H 10 mM a pH 9 en agua, 20 % de CH3CN hasta disolución al 0 % de NH4CO3H 10 mM a pH 9 en agua, 100 % de CH3CN) dando el compuesto [19F]-2 (55 mg, 12 %) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,71 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 3,99 (dd, J=12,7, 7,4 Hz, 1 H) 4,26 (dd, J=12,5, 4,2 Hz, 1 H) 4,59 (s a, 2 H) 4,74 (quind, J=6,7, 4,4 Hz, 1 H) 5,63 (d, J=46,7 Hz, 2 H) 6,43 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,72 - 7,76 (m, 2 H) 8,27 (dd, J=2,2, 0,6 Hz, 1 H).
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS [18F]-1 Y [18F]-2
GENERALIDADES
Se obtuvieron los productos químicos de Sigma-Aldrich (Saint Louis, EE. UU.) y se usaron sin más purificación. Se produjo [18F]F- por un ciclotrón IBA Cyclone 18/9 (Louvain-la-Neuve, Bélgica).
Se realizó HPLC preparativa en una columna Xbridge C18 (4,6 x 250 mm, 5 pm; Waters, Milford EE. UU.), usando EtOH / tampón fosfato 0,01 M en agua a pH 7,4 (39/61 v/v) a caudal 1 mL-min-1 y longitud de onda de 254 nm (método A).
La identidad de los radiotrazadores se confirmó usando los mismos métodos de HPLC analítica que se han descrito anteriormente después de la inyección conjunta con su análogo no radiactivo.
Se obtuvieron filtros Millex GV de Millipore (Amsterdam, Países Bajos). Se contó la radiactividad usando el contador gamma automático Wizard 1480 (Perkin Elmer, Waltham, EE. UU.).
Para [18F]-1 y [18F]-2, se mesilaron, respectivamente, los precursores de alcohol correspondientes P1 y P-3, inmediatamente antes de la radiosíntesis según el siguiente protocolo:
Se disolvió P-1 o P-3 (~7,5 mg, 1 eq) en DCM (2 mL), luego se añadió trimetilamina (2,5 pL, 1,1 eq), seguido por la adición de anhídrido metanosulfónico (3,5 mg, 1,1 eq) y la mezcla se incubó durante 60 min a ta. Entonces se lavó la m.r. con agua (2x) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad a 30 °C a vacío. Después se secó el producto azeotrópicamente usando CH3CN (3 x 2 mL) también a 30 °C a vacío. Después de la evaporación de la última porción de CH3CN, el precursor mesilado estuvo listo para su uso. Se usaron CCF (placas de sílice eluidas con 95 % de DCM y 5 % de MeOH) para comprobar la pureza del precursor correspondiente.
Se recogió [18F]F- purgando el contenido de diana irradiada por protones (98 % de 18O-H2O) sobre un cartucho QMA (Waters, Milford EE. UU.). A continuación, se eluyó el cartucho QMA, usando CH3CN/agua (700 pL de 95/5 v/v) que contenía Kryptofix 222 (26 mg) y K2CO3 (2,5 mg) al vial de reacción. La disolución se secó bajo un ligero flujo de helio a 110 °C durante 6 min, seguido dos veces por una adición de CH3CN (1 mL) y se secó bajo helio a 110 °C durante 5 min cada vez. Para las condiciones habituales, se añadió el precursor de mesilo (2 mg) en DMSO seco (0,5 mL) y se hizo reaccionar durante 10 min a 120 °C. Se diluyó la m.r. y [18F]-1 o [18F]-2 se purificaron posteriormente usando el método A de HPLC. Entonces se pasó la fracción recogida sobre un filtro Millex GV estéril, y se diluyó adicionalmente con solución salina hasta una concentración de 10 % de EtOH.
La conversión fue de 50-80 % (como estimación aproximada) según CCF. Siempre estuvo presente una fracción del precursor de alcohol no convertido en la mezcla de precursor usada para la radiosíntesis, así como algunos productos secundarios. Los rendimientos radioquímicos a partir de esta mezcla de precursores mesilados son 5-35 % para [18F]-1 y 20-40 % para [18F]-2, en condiciones habituales. En estas condiciones habituales también se probaron los precursores de bromo, sin embargo, el rendimiento siempre fue < 3 %. La pureza radioquímica fue siempre >95 % y la actividad específica al final de la síntesis fue 165 ± 83 GBq/pmol para [18F]-1, y 138 ± 37 GBq/pmol para [18F]-2.
PARTE ANALÍTICA
PUNTOS DE FUSIÓN:
Los valores son valores pico, y se obtienen con incertidumbres experimentales que están asociadas comúnmente a este método analítico.
DSC823e (A): Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La máxima temperatura fue 300 °C. Los valores son valores pico.
Aparato Mettler FP 81HT / FP90 de Mettler Toledo (B): Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP 81 HT / FP90. Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue 300 °C. El punto de fusión se leyó de una pantalla digital.
CLEM
PROCEDIMIENTO GENERAL
Se realizó la medición de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una bomba de CL, una matriz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Si fuera necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos a continuación).
Se llevó el flujo de la columna al espectrómetro de masas (EM) que se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Está dentro del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (MW) monoisotópico nominal del compuesto y/o el peso molecular monoisotópico de masa exacta. La adquisición de datos se realizó con software apropiado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Rt) experimentales e iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ion molecular indicado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]', [M+CH3COO]', etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl..), el valor informado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente al método usado.
En lo sucesivo, "SQD" detector de cuadrupolo simple, "MSD" detector selectivo de masa, "QTOF" tiempo de vuelo de cuadrupolo, "ta" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílice puenteado, "CSH" híbrido de superficie cargada, "UPLC" cromatografía de líquidos de ultra-resolución, "DAD" detector de matriz de diodos.
Tabla 1. Métodos de CL-EM (flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de realización en min).
Figure imgf000015_0001
Tabla 2. Datos analíticos - punto de fusión (P.f.) y CLEM: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, [M-H]- significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto o el tipo de aducto especificado [M+CH3COO]-). Rt significa tiempo de retención (en min). Para algunos compuestos, se determinó la masa exacta.
Figure imgf000015_0002
ROTACIONES ÓPTICAS
Se midieron las rotaciones ópticas en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se informaron del siguiente modo: [a]° (A, c g/100 mL, disolvente, T °C).
[a]AT = (100a) / (I x c) : donde I es la longitud de la trayectoria en dm y c es la concentración en g/100 mL para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz usada es 589 nm (la línea D de sodio), entonces en su lugar se podría usar el símbolo D. Siempre se debe dar el signo de la rotación (+ o -). Cuando se usa esta ecuación, la concentración y el disolvente se proporcionan siempre entre paréntesis después de la rotación. La rotación se informa usando grados y no se dan unidades de concentración (se supone que es g/100 mL).
Tabla 3. Datos de rotación óptica.
Figure imgf000016_0002
RMN
Para varios compuestos, se registraron los espectros de RMN 1H en un espectrómetro Bruker DPX-400 que operaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance I que operaba a 500 MHz, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCta) o DMSO-a6 (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetilo-d6) como disolvente. Se informan los desplazamientos químicos (5) en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.
Tabla 4: Resultados de RMN 1H
Figure imgf000016_0001
ENSAYO DE UNIÓN
Para la unión de [3H]-compuesto A (un compuesto de NAM, selectivo para mGlu2/3 (selectivo ~20 veces para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluR), se usaron membranas de células HEK293 humanas de mGlu2 y mGlu3, y también membranas corticales de rata. Después de la descongelación, las membranas se homogeneizaron usando un homogeneizador Ultra Turrax y se suspendieron en tampón de unión frío en hielo que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, CaCl22 mM. Se hicieron estudios de desplazamiento usando 6 nM de radioligando, excepto membranas de mGlu3 humanas donde se usó 25 nM. Se incubaron mezclas de ensayo durante 60 min a TA en un volumen de 0,5 mL que contenía 7,5 mg, 75-100 mg o 75 pg de proteína de membrana de mGlu2 humano, mGlu3 humano o corteza de rata, respectivamente. La unión no específica se estimó en presencia de compuesto B 10 mM (un NAM con CI50 ~10 nM contra hmGlu2 y CI50 ~200 nM contra hmGlu3). La filtración se realizó usando hojas de filtro GF/C de Whatman previamente impregnadas en 0,1 % de PEI y un colector 96 de Brandell.
Se perforaron dentro de los viales filtros de hojas de filtro. Después de la adición de líquido de centelleo, se contó la radiactividad sobre los filtros en un analizador de centelleo líquido de Perkin Elmer.
Se calcularon los datos de unión de competición por radioligando como porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron curvas de inhibición, representando el porcentaje de unión total frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba, usando el software Lexis. Se analizaron curvas de inhibición sigmoides usando análisis de regresión no lineal.
Tabla 5. Datos de unión para los compuestos 1 y 2.
Figure imgf000017_0002
ESTUDIOS DE BIODISTRIBUCIÓN
GENERALIDADES
Se realizó la obtención de imágenes por TEP de animales en un tomógrafo basado en detector de oxiortosilicato de lutecio (microPET FOCUS-220; Siemens Medical Solutions USA, Knoxville, TN), que tenía una resolución transaxial de 1,35 mm (anchura completa a la mitad del máximo). Los datos se adquirieron en una matriz de 128x128x95 con una anchura de píxel de 0,475 mm y un espesor de corte de 0,796 mm. Durante la obtención de imágenes por TEP, las ratas se mantuvieron bajo anestesia con gas (2,5 % de isoflurano en oxígeno a un caudal de 1 L/min), y se mantuvo su temperatura corporal entre 36,5 y 37 °C usando una almohadilla térmica. Se analizaron los datos de TEP usando la versión de software Pmod 3.2 (Pmod, Zúrich, Suiza).
Se alojaron ratas Sprague-Dawley obtenidas de Harlan (Países Bajos) en grupos de cuatro a seis por jaula hasta el tratamiento. Se mantuvieron a una temperatura constante de 21 °C y en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad, en el que las luces se encendieron a las 8:00 a.m. Los animales tuvieron acceso libre a comida (Teklad Global 16% Protein Rodent Diet, Harlan, Madison, WI, EE. UU.) y agua. Todos los experimentos con animales se realizaron en cumplimiento de las leyes belgas sobre experimentación con animales y después de la autorización del comité de ética local animal.
BIODISTRIBUCIÓN EX-VIVO
Se determinó la biodistribución de [18F]-1 2, 10, 30 y 60 min, después de la inyección en ratas Sprague Dawley (SD) (n = 3 por momento de tiempo) mientras que para [18F]-2 no se realizó el momento de tiempo de 30 min. Se inyectaron ratas por vía intravenosa con 0,7-1, 1 MBq por una vena de la cola y se sacrificaron en los momentos de tiempo indicados más adelante, con anestesia con isoflurano. Todos los tejidos se diseccionaron, se pesaron y se contó la radiactividad en un contador gamma.
Se determinó la biodistribución de [18F]-1 2, 10, 30 y 60 min después de la inyección en ratas Sprague Dawley (n = 3 por momento de tiempo). Se inyectaron ratas por vía intravenosa con 0,7-1,1 MBq por una vena de la cola y se sacrificaron en los momentos de tiempo indicados más adelante, con anestesia con isoflurano. Todos los tejidos se diseccionaron, se pesaron y se contó la radiactividad en un contador gamma.
La biodistribución de [18F]-1 mostró la captación más alta en el hígado con un lavado observado en todos los órganos periféricos, mientras que la captación en el hueso sube ligeramente con el tiempo. Además, la captación en el músculo es baja y parece que se estabiliza con el tiempo.
La captación en el cerebro de [18F]-1 fue muy alta, mientras que se muestra un aumento de la captación con el tiempo para todas las áreas en el cerebro, excepto la protuberancia, cuya la captación es bastante estable con el tiempo. Se observó la mayor captación en la corteza, seguido por el cuerpo estriado, la protuberancia mostró la menor captación en el cerebro.
Tabla 6. Datos de biodistribución de [18F]-1 representados en SUV ± DE.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
La biodistribución de [18F]-2 mostró una alta captación en el hígado, y una captación en el cerebro media en el cerebro y el cerebelo. Todas las regiones mostraron lavado, con la excepción del hueso, que mostró un aumento de la captación con el tiempo.
La captación en el cerebro de [18F]-2 mostró una concentración de trazador variable con lavado lento en las regiones estudiadas. La mayor captación se observó en la corteza, y la menor captación en el cerebro en la protuberancia.
Tabla 7. Datos de biodistribución de [18F]-2 representados en SUV ± DE.
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
ESCANEO DE TEP
Todas las disoluciones de pretratamiento fueron disoluciones de 1 mg/mL en 20 % de p-ciclodextrina en disolución salina con un pH que variaba entre 6 y 8, y se esterilizaron por filtración sobre un filtro Millex GV antes de uso.
Para el escaneo del nivel basal, se inyectaron 36-43 MBq de [18F]-1 en 3 ratas SD que pesaban 229-251 g en la vena de la cola, y se escanearon simultáneamente durante un escaneo de TEP dinámica de 90 min. Para el escaneo de pretratamiento usando el compuesto A (un compuesto de NAM, selectivo para mGlu2/3 (selectivo ~20 veces para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluRs), se inyectaron los mismos animales con 10 mg/kg de compuesto A s.c. 60 minutos antes de la inyección de 38-37 MBq [18F]-1 en la vena de la cola, y se escanearon simultáneamente durante un escaneo de TEP dinámica de 90 minutos.
Se observó una alta captación en el cerebro para [18F]-1, y especialmente la corteza frontal y el cuerpo estriado muestran una alta captación. La captación fue la más baja en la protuberancia, mientras que la captación en la protuberancia estuvo en el mismo intervalo después del pretratamiento con el compuesto A. En las otras regiones, la captación se redujo después del pretratamiento con el compuesto A. La captación pico no se alcanzó probablemente en 90 min, puesto que las curvas de tiempo-actividad siguieron aumentando en función del tiempo después de la inyección.
Para el escaneo del nivel basal, se inyectaron 39-49 MBq de [18F]-2 en 3 ratas SD que pesaban 301-310 g en una vena de la cola, y se escanearon simultáneamente durante un escaneo de TEP dinámico de 90 min. Para el escaneo de pretratamiento usando el compuesto A, se inyectaron los mismos animales con 10 mg/kg de compuesto A s.c. 60 min antes de la inyección de 46-50 MBq [18F]-2 en la vena de la cola, y se escanearon simultáneamente durante un escaneo de TEP dinámico de 90 min.
Los escaneos de pPET obtenidos después de la inyección de [18F]-2 (Fig. 4) mostraron ciertos resultados mixtos. La captación pico fue más alta después del pretratamiento, pero, en general, mostró un lavado más rápido, mientras que la captación de las regiones cerebrales en el escaneo del nivel basal no mostró este pico temprano. Además, la corteza mostró un aumento de la captación con el tiempo, que podría ser debido a los efectos del volumen parcial del cráneo que debido a la desfluoración del trazador mostraron una concentración de radiactividad alta y creciente.
Discusión
La captación en la periferia de la biodistribución ex vivo mostró la captación más alta en el hígado, así como una alta captación renal, seguido por eliminación urinaria. La captación en el hueso de [18F]-1 fue lenta al comienzo, pero aumentó ligeramente con el tiempo, insinuando cierta desfluoración. [18F]-2 mostró un aumento sustancial de la captación en el hueso con el tiempo, que indica una enorme desfluoración, con posterior unión de [18F]F- al hueso.
La biodistribución ex vivo mostró una alta captación en el cerebro de [18F]-2, seguido por [18F]-1. [18F]-2 mostró un rápido lavado de las diferentes áreas del cerebro. Se considera que la protuberancia es una región de referencia con respecto a la ausencia de expresión de mGluR2 o mGluR3, mientras que en todas las otras regiones están presentes tanto mGluR2 como mGluR3, con los niveles de expresión más altos en la corteza cerebral (Farinha A. et al. BJ Pharmacol, 2015, 172, 2383-2396). [18F]-2 mostró la captación más alta en la corteza, con una baja captación en la protuberancia en combinación con un lavado más rápido de la protuberancia en comparación con las otras regiones, y que sugiere una buena especificidad por mGluR2/3, puesto que la captación en el cerebro refleja el patrón de distribución informado para mGluR2/3. [18F]-1 también mostró una alta captación en la corteza y una baja captación en la protuberancia, sin embargo, la concentración de trazador siguió aumentando con el tiempo para todas las regiones del cerebro, excepto la protuberancia, donde la captación parece bastante estable. El patrón de captación todavía coincide bastante bien con el patrón de distribución para mGluR2/3. El aumento de la captación sugiere una afinidad muy alta o unión (pseudo)irreversible de [18F]-1.
El escaneo de pPET después de la inyección de [18F]-2 mostró una alta captación en el cerebro y lavado más rápido de la corteza frontal después del pretratamiento con el compuesto A en comparación con el escaneo del nivel basal, que indica la unión específica de mGluR2/3. Sin embargo, la alta captación en el hueso causó efectos del volumen parcial significativos, y se observó especialmente un excedente de señal del hueso en la corteza, que se sitúa cerca del cráneo, pero también contiene una alta expresión de mGluR2/3.
En los escaneos de PET, [18F]-1 mostró cinética cerebral peculiar con concentración de actividad persistentemente creciente en la corteza frontal y el estriado en función del tiempo, mientras que la actividad en la protuberancia siguió siendo baja. Se podría bloquear la alta captación en la corteza frontal y el hipocampo por el pretratamiento con el compuesto A. Este patrón de captación continua podría ser debido a la alta afinidad de [18F]-1 por cualquiera o ambos de mGluR2 y mGluR3, o podría ser debido a unión (pseudo)irreversible. Estos datos también indican una buena especificidad de mGluR2/3, puesto que la captación en todas las regiones cerebrales se redujo por el pretratamiento con el compuesto A a aproximadamente la misma altura que la captación en la protuberancia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la fórmula (I)
Figure imgf000021_0001
en donde R1 es -CH2F y R2 es -H, o R1 es -H y R2 es -CH2F, y en donde al menos un átomo es radiactivo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en la obtención de imágenes o la cuantificación de los receptores de mGlu2 y 3.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000021_0002
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000021_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
4. Un compuesto radiomarcado de la fórmula
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
5. Un compuesto radiomarcado de la fórmula
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica estéril que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica estéril según la reivindicación 6, en donde dicha composición es una disolución estéril.
8. La composición farmacéutica estéril como se define en la reivindicación 6 o 7, para su uso en obtención de imágenes o cuantificación de los receptores de mGlu2 y 3.
9. La composición farmacéutica estéril para su uso como se define en la reivindicación 8, en donde la obtención de imágenes implica determinar la ocupación del sitio de receptores de mGlu2 y 3 por otros compuestos no radiomarcados.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, para su uso como un agente de contraste para la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero.
11. Un método de obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero, que comprende poner en contacto con o proporcionar una cantidad detectable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con un tejido, células o mamífero y detectar el compuesto marcado asociado al receptor de mGlu2 y 3.
12. El método según la reivindicación 11, en donde la técnica de obtención de imágenes es la tomografía por emisión de positrones.
13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
14. Un proceso para la síntesis del compuesto definido en la reivindicación 2, que comprende
(a) las etapas de (a-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-1) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, y (a-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (a-1) con [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000023_0002
(b) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-2) con [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000023_0003
15. Un proceso para la síntesis del compuesto definido en la reivindicación 3, que comprende
(a) las etapas de (a-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-3) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina y diclorometano, y (a-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (a-1) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F-en presencia de una base en un disolvente inerte
Figure imgf000024_0001
(b) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (P-4) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
JP6861154B2 (ja) 2014-12-03 2021-04-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射標識されたｍＧｌｕＲ２ ＰＥＴリガンド
WO2017103182A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
CA3003962A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
KR102688238B1 (ko) 2017-11-24 2024-07-25 스미토모 파마 가부시키가이샤 6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라지논 유도체 및 그 의약 용도

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0756200B1 (en) 1995-07-26 1999-11-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6831074B2 (en) 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US7329662B2 (en) 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
WO2005061507A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NZ551660A (en) 2004-06-21 2009-08-28 Hoffmann La Roche Pyrrazolo-pyrimidine derivatives and their use in diseases or conditions where mGluR2 activation plays a role
WO2006030847A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP4708438B2 (ja) 2005-02-11 2011-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
WO2008141249A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
US9446995B2 (en) 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
US20110230472A1 (en) 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CA2815120A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
EP2651222A4 (en) 2010-12-17 2014-04-30 Univ Vanderbilt BICYCLIC TRIAZOL AND PYRAZOLLACTAME AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS
WO2014008197A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2775841B1 (en) 2011-11-03 2017-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. QUINOLINE CARBOXAMIDE AND QUINOLINE CARBONITRILE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
JP2013189395A (ja) 2012-03-14 2013-09-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピロロピラジノン誘導体
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2666775A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US20130345205A1 (en) 2012-06-20 2013-12-26 Vanderbilt University Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192347A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
EP2863922A4 (en) 2012-06-20 2015-11-04 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED BICYCLIC ALKOXYPYRAZOL ANALOGUES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS
WO2014064028A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Mglu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
DK3030563T3 (da) 2013-06-27 2017-11-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-derivater til behandling af virale infektioner og andre sygdomme
PT3013813T (pt) 2013-06-27 2019-06-14 Pfizer Compostos heteroaromáticos e a sua utilização como ligandos de d1 de dopamina
AU2015295301B2 (en) 2014-08-01 2019-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-alpha]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
RU2708391C2 (ru) 2014-08-01 2019-12-06 Янссен Фармацевтика Нв 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JO3601B1 (ar) * 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
JP6861154B2 (ja) 2014-12-03 2021-04-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射標識されたｍＧｌｕＲ２ ＰＥＴリガンド
JP2016124810A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
CA3003962A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
WO2017103182A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands

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US11033641B2 (en) 2021-06-15
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US20200306389A1 (en) 2020-10-01
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RS60981B1 (sr) 2020-11-30
AU2016374571B2 (en) 2021-05-06

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