ES2760564T3 - 2-azabicíclicos sustituidos y su uso como moduladores receptores de orexinas - Google Patents

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Abstract

(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)metanona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en terapia.

Description

DESCRIPCIÓN
2-azabicíclicos sustituidos y su uso como moduladores receptores de orexinas
CAMPO TÉCNICO
La presente invención está dirigida a (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en terapia, en particular para la modulación del receptor de orexina para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por la actividad del receptor de orexina. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y su uso en terapia.
ANTECEDENTES
La señalización de orexina/hipocretina está mediada por dos receptores y dos agonistas peptídicos. Los péptidos (orexina-A y orexina-B) son productos de escisión del mismo gen, pre-pro orexina. En el sistema nervioso central, las neuronas que producen pre-pro-orexina se encuentran únicamente en el núcleo perifornical, el hipotálamo dorsal y el hipotálamo lateral (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015). Las células orexigénicas en estas regiones se proyectan a muchas áreas del cerebro, extendiéndose rostralmente a los bulbos olfatorios y caudalmente a la médula espinal (Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171-3182).
Las orexinas se unen a dos receptores de alta afinidad, denominados receptores de orexina-1 y orexina-2. Los receptores de orexina-1 y orexina-2 están acoplados a proteína G, siete receptores de transmembrana que comparten más del 64% de identidad de secuencia de aminoácidos entre sí. Ambos receptores son generalmente excitatorios, la respuesta celular común a la activación del receptor inducida por orexina es el aumento del calcio intracelular. La homología entre los ortólogos de la especie es alta y no se conocen diferencias farmacológicas. orexina-A y B generalmente se consideran ligandos iguales para el receptor de orexina-2 pero se piensa que orexina-B es ligando de 5 a 100 veces más débil que orexina-A en el receptor de orexina-1 (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573 - 585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507 - 514).
Muchas regiones del cerebro tienen una expresión bastante selectiva de los receptores de orexina-1 u orexina-2 (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75). Los receptores de orexina-1 son selectivos para el sistema límbico (núcleo de la cama de la estría terminal y la amígdala), la corteza cingulada y las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Por el contrario, el receptor de orexina-2 es casi el receptor de orexina exclusivo en las neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomammilar que desempeñan un papel crítico en la promoción de la estela; en las neuronas paraventriculares y el núcleo parabraquial. En otras regiones cerebrales como el rafe dorsal, el área tegmental ventral o la corteza prefontal, ambos receptores se expresan conjuntamente.
La amplia distribución del SNC de las células que producen orexina, así como las células que expresan los receptores de orexina, sugiere la participación de orexina en varias funciones fisiológicas, incluyendo alimentación y metabolismo, regulación de la vigilia y el sueño, activación simpática y respuesta al estrés (de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15 - 24; Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2 - C32). La orexina también desempeña un papel clave en la regulación de la motivación y la recompensa asociada con la ingesta de alimentos y con las drogas de abuso (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121).
Varias líneas de evidencia indican que el sistema de orexina es un modulador importante de la excitación. Los roedores administrados por orexina intracerebroventricular pasan más tiempo despiertos (Piper et al., 2000, J. Neurosci.12: 726-730. Los efectos mediados por la oxigexina en la excitación se han relacionado con proyecciones neuronales de orexina a las neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomammilar (Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm. 290: 1237-1245). Los roedores cuyo gen pre-pro-orexina ha sido anulado, o cuyas neuronas orexigénicas han sido destruidas, muestran ciclos alterados de sueño/vigilia similares a la narcolepsia (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354). Se ha demostrado que los modelos de narcolepsia en perros tienen receptores de orexina-2 mutantes o no funcionales (Lin y col., 1999, Cell 98: 365­ 376). La señalización de la orexina como objetivo para las terapias promotoras del sueño se validó adicionalmente clínicamente mediante hallazgos de niveles de orexina atenuados y pérdida de neuronas orexinérgicas en pacientes narcolépticos humanos (Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686 - 699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 692) o, en casos raros, a mutaciones en el gen orexina-2 (Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991-997). Por lo tanto, los trastornos del ciclo sueño-vigilia son objetivos para la actividad del modulador del receptor de orexina-2. Los ejemplos de trastornos sueño-vigilia que pueden tratarse mediante agonistas u otros moduladores que regulan positivamente los procesos mediados por el receptor de orexina-2 incluyen narcolepsia, desfase horario (somnolencia) y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos tales como la depresión. Los ejemplos de trastornos que pueden tratarse con antagonistas u otros moduladores que regulan por disminución los procesos mediados por el receptor de orexina-2 incluyen insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horario (vigilia) y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos como manía, esquizofrenia, síndromes de dolor y similares.
Se han acumulado pruebas para demostrar una implicación clara de la señalización de orexina en las rutas de recompensa asociadas con la dependencia a las drogas (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121). Las neuronas orexinérgicas envían proyecciones al área tegmental ventral y a otras regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la recompensa. Los ligandos de orexina median el comportamiento de recompensa, y antagonizar estos efectos con un antagonista selectivo del receptor de orexina-1 en varios modelos preclínicos de adicción ha sugerido que estas acciones están mediadas a través del receptor de orexina-1. Específicamente, un antagonista de orexina-1 selectivo atenúa la preferencia de lugar condicionada por la morfina y el restablecimiento (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556-5599; Narita et al., 2006, J Neurosci., 26, 398-405; Harris et al. al., 2007, Behav Brain Res, 183, 43-51), restablecimiento de cocaína inducido por estrés, conductividad inducida por cocaína y plasticidad sináptica (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601), e ingesta y estímulo inducido por estrés e inducción del etanol (Lawrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752-759), además de atenuar la abstinencia de morfina precipitada (Sharf et al., 2008, Biol Psychiatry, 64, 175-183) y la autoadministración de nicotina (Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci EE.UU.., 105, 19480-19485). Otro estudio reciente también sugirió un rol para OX2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191 -203).
El papel de la orexina en el comportamiento emocional más complejo también está emergiendo (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161). Se han observado cambios en los niveles de orexina en pacientes con trastornos de pánico y estrés postraumático, así como cambios en la prevalencia de comportamientos de ansiedad en pacientes con narcolépticos (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49-56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001-1007). La infusión de lactato o hipercapnia aguda, que causa pánico en los humanos, y se utiliza como modelo animal de pánico, activa las neuronas de orexina en el hipotálamo perifornical. Esta activación se correlaciona con la ansiedad en la prueba de interacción social o prueba de campo abierto. El bloqueo de la señalización de orexina con siARN o antagonistas selectivos del receptor de orexina-1 atenúa las respuestas de tipo pánico al lactato (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111 - 115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology, 37, 1911, 1922).
Los niveles de orexina en el fluido espinal cerebral (FEC) son menores en pacientes deprimidos o suicidas, y el nivel de orexina se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad (Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573-579; Salomon). et al., 2003, Biol Psychiatry, 54, 96 - 104). Se ha informado de una correlación positiva entre el ARNm del receptor de orexina-1 en la amígdala y el comportamiento depresivo en la prueba de natación forzada en ratones (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94).
El sistema de orexina también interactúa con los sistemas de dopamina del cerebro. Las inyecciones intracerebroventriculares de orexina en ratones aumentan la actividad locomotora, el aseo y la estereotipia; estos efectos de comportamiento se revierten mediante la administración de antagonistas del receptor de dopamina D2 (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187). Por lo tanto, los moduladores del receptor de orexina pueden ser útiles para tratar diversos trastornos neurológicos; por ejemplo, agonistas o reguladores al alza para tratar la catatonia, los antagonistas o los reguladores de inactividad para tratar la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la ansiedad, el delerium y las demencias.
Se han encontrado orexinas y sus receptores en el plexo mientérico y submucoso del sistema nervioso entérico, donde se ha demostrado que las orexinas aumentan la motilidad in vitro (Kirchgessner y Liu, 1999, Neuron 24: 941-951) y estimulan la secreción de ácido gástrico in vitro (Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623 - 627). Los efectos de la orexina en el intestino pueden ser impulsados por una proyección a través del nervio vago (van den Pol, 1999, supra), ya que la vagotomía o atropina previene el efecto de una inyección intracerebroventricular de orexina sobre la secreción de ácido gástrico (Takahashi et al. 1999, supra). Los antagonistas de receptores de orexina u otros reguladores de receptores de sistemas mediados por receptor de orexina son por lo tanto tratamientos potenciales para úlceras, síndrome de intestino irritable, diarrea y reflujo gastroesofágico.
El peso corporal también puede verse afectado por la regulación mediada por la orexina del apetito y el metabolismo. Algunos efectos de la orexina sobre el metabolismo y el apetito pueden estar mediados en el intestino, donde, como se mencionó, las orexinas alteran la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico. Por lo tanto, los antagonistas de la orexina son útiles en el tratamiento del sobrepeso u obesidad y las afecciones relacionadas con el sobrepeso u obesidad, como resistencia a la insulina/diabetes de tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, espalda y dolor en las articulaciones, varices y osteoartritis. Por el contrario, es probable que los agonistas de orexina sean útiles en el tratamiento del bajo peso y las afecciones relacionadas, como la hipotensión, la bradicardia, la ammenorrea y la infertilidad relacionada, y los trastornos alimentarios, como la anorexia y la bulimia.
Se ha demostrado que las orexinas administradas intracerebroventricularmente aumentan la presión arterial media y la frecuencia cardíaca en animales que se mueven libremente (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248­ 253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785) y en animales anestesiados con uretano (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697), con resultados similares. Los agonistas del receptor de orexina pueden por lo tanto ser candidatos para el tratamiento de hipotensión, bradicardia e insuficiencia cardíaca relacionadas con ellos, mientras que los antagonistas del receptor de orexina pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión, taquicardia y otras arritmias, angina de pecho e insuficiencia cardíaca aguda.
A partir de la discusión anterior, se puede ver que la identificación de moduladores del receptor de orexina será de gran ventaja en el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que están mediados a través de estos sistemas de receptores.
RESUMEN
La presente invención está dirigida a (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en terapia, en particular para la modulación del receptor de orexina para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por la actividad del receptor de orexina. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y su uso en terapia.
La (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, son los compuestos de Fórmula I descirtos en la presente:
Figure imgf000004_0001
en donde X es N o CR1 ; Y es N o CR2; R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en donde triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi o halo; Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciclopropilo, NC(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 u O; R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en donde el triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo; R4 es H o alquilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros; R5 es piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, en donde el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y n es 1 o 2. También se describen enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa un Programa de Trazado de Elipsoide Térmico de Oak Ridge (ORTEP), mostrado al 40% de nivel de probabilidad, de una realización de la invención, Ejemplo 13.
La Figura 2 representa un ORTEP, mostrado al 40% de nivel de probabilidad, de una realización de la invención, Ejemplo 14.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE EJEMPLO ILUSTRATIVAS
La invención se puede apreciar más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo alquilo C1-C4. Los ejemplos de grupos de alquilo incluyen metilo (Me) etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de la experiencia normal en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. Los grupos de alquilo de la invención pueden estar sustituidos con, por ejemplo, átomos de halógeno. Un sustituyente ejemplar es fluoro. Los grupos de alquilo sustituidos preferidos de la invención incluyen grupos de alquilo trihalogenados tales como grupos trifluorometilo.
Los grupos de alquilo de la invención también se pueden referir a restos "cicloalquilo". Cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo y similares.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo alcoxi C1-C4. Alkoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
El término "anillo de arilo" representa "una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bi-cíclico. Los anillos de arilo pueden tener 6 o 10 átomos de carbono en el anillo.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "anillo de heteroarilo" representa una estructura de anillo aromático mono o bicíclico que incluye átomos de carbono así como hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de heteroarilo pueden incluir un total de 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo.
El término "isoxazolilo" representa la siguiente fracción:
El término "isoxazolilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000005_0001
El resto de isoxazolilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de 3, 4 o 5 posiciones. Los grupos isoxazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
El término "oxazolilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000005_0002
El resto oxazolilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono.
El término "oxadiazolilo" representa un resto 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol o 1,3,4-oxadiazol:
Figure imgf000005_0003
Los restos de oxadiazolilo se pueden unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno. Dentro del alcance de la invención, los grupos "oxadiazolilo" pueden estar sustituidos con un grupo alquilo o halo, preferiblemente un grupo metilo.
El término "piridilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000006_0001
El resto piridilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de 2, 3, 4, 5 o 6 posiciones.
El término "pirimidinilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000006_0002
El resto pirimidinilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de 2, 4, 5 o 6 posiciones. Dentro del alcance de la invención, los grupos "pirimidinilo" de la invención pueden estar sustituidos con halógeno, por ejemplo flúor, o alquilo, por ejemplo metilo.
El término "pirazinilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000006_0003
El resto pirazinilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de 2, 3, 5 o 6 posiciones.
El término "piridazinilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000006_0004
El resto piridazinilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono de 3, 4, 5 o 6 posiciones.
El término "pirazolilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000007_0001
El resto de pirazolilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la posición 1,2, 3, 4 o 5. Los grupos pirazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
El término "triazolilo" representa un resto 1,2,3-triazol o un 1,2,4-triazol:
Figure imgf000007_0002
Los restos triazolilo se pueden unir a través de cualquiera de sus átomos.
El término "imidazolilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000007_0003
El resto de imidazolilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de 2, 4 o 5 posiciones, o mediante el átomo de nitrógeno N-1. Los grupos imidazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
El término "tiazolilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000007_0004
El resto tiazolilo se puede unir a través de uno cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos tiazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
El término "naftiridinilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000007_0005
El resto naftiridinilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos naftiridinilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo, o grupos halo.
El término "imidazotiazolilo" representa la siguiente fracción:
Figure imgf000008_0001
El resto imidazotiazolilo se puede unir a través de cualquiera de los átomos de carbono. Los grupos imidazotiazolilo de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en otros países que no sean los Estados Unidos, o que esté listado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente, en humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopendapropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoílo) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico ácido, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido de butilacetato terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxica, biológicamente tolerable y biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otro modo como vehículo, transportista o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con él. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en este documento.
"Tratamiento" o "tratar" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.
En aspectos de la invención que se refieren a compuestos para uso en métodos de tratamiento, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención a un sujeto que padece o se diagnostica que tiene dicha enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden determinar mediante métodos rutinarios tales como modelado, estudios de escalada de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta los factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro de fármacos, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia anterior o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y su respuesta a los medicamentos, y el criterio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 gg/kg/día, o aproximadamente de 1 a 35 gg/kg/día, en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
"Compuestos de la presente invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la Fórmula (I) como se describe en la presente memoria, cuya expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto lo permita. De forma similar, la referencia a los intermedios, tanto si se reivindican como si no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
Como se usa en el presente documento, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede estar radiomarcada, es decir, contener uno o más isótopos radiactivos o no radiactivos, como por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno 15 (15N), o similar. Se entenderá que, en un compuesto donde se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, en caso de estar presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y ubicación de tales átomos se puede determinar dentro de la experiencia en la materia. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radisótopos, en el ejemplo por ejemplo, donde los compuestos resultantes se pueden usar para estudios de distribución de tejidos de fármaco y/o sustrato. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden usar en métodos de diagnóstico tales como tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT). Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles por su facilidad de incorporación y medios listos para la detección. Además, se pueden preparar compuestos que están sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Se pretende que todas las variantes isotópicas de los compuestos de la invención, radiactivas o no, estén abarcadas dentro del alcance de la invención. En un aspecto, se proporcionan aquí análogos deuterados de compuestos de Fórmula I como se describe en la sección de Ejemplos. En una realización, los análogos deuterados de los compuestos de Fórmula I comprenden átomos de deuterio unidos a una o más posiciones en el anillo 2-azabicíclico, tales como carbonos de cabeza de puente, o carbonos de cabeza de puente del anillo 2-azabicíclico, y preferiblemente comprenden uno o más átomos de deuterio unidos a carbonos no de cabeza de puente del anillo 2-azabicíclico. También se contemplan dentro del alcance de las realizaciones descritas en la presente invención compuestos en los que un único protón en compuestos de Fórmula I se reemplaza por deuterio o 2 protones en compuestos de Fórmula I se reemplazan por deuterio o más de 2 protones en compuestos de Fórmula I son reemplazados con deuterio. La deuteración de un compuesto de Fórmula I también se puede efectuar en uno o más sustituyentes (tales como, por ejemplo, anillo A, R1, R2 o R5) presentes en el anillo 2-azabicíclico.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levógira. (es decir, como isómeros (+) o (-)-, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
"Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones n y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro de nitrometano de fenilo, que son sabiamente formadas por el tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la consecución de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.
Los compuestos de la invención pueden existir también como "rotámeros", es decir, isómeros conformacionales que se producen cuando se ve obstaculizada la rotación que conduce a diferentes conformaciones, resultando una barrera de energía rotacional que hay que superar para convertir de un isómero conformacional a otro.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos pueden ser producidos como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir ambos enantiómeros y mezclas individuales, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
La presente invención está dirigida a (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que son compuestos de Fórmula I:
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en donde
X es N o CR1
Y es N o CR2
R1 es H, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en donde el triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;
R2 es H, alquilo, alcoxi, o halo;
Z es NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciclopropilo, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 o O;
R3 es H, alquilo, alcoxi, halo, triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo, en donde el triazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, fenilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;
R4 es H o alquilo;
o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros;
R5 es fenilo, piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo, en donde el piridilo, pirazinilo, benzoxazolilo, piridazinilo, naftiridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halo, alcoxi, hidroximetilo y alquilo; y
n es 1 o 2.
La invención se refiere a los compuestos de la invención para uso en métodos para tratar sujetos diagnosticados de o que sufren de una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor de orexina. Estos métodos se llevan a cabo mediante la administración al sujeto de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para la actividad del receptor de orexina-1. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para la actividad del receptor de orexina-1 sobre la actividad del receptor de orexina-2.
Las enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por la actividad del receptor de orexina incluyen trastornos del ciclo sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horaria, trastornos del sueño, trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos, manía, depresión, depresión maníaca, esquizofrenia, síndromes de dolor, fibromialgia, dolor neuropático, catatonia, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, ansiedad, delirio, demencia, sobrepeso, obesidad, o condiciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina de pecho, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, la espalda y dolor en las articulaciones, venas varicosas, la artrosis, la hipertensión, taquicardia, arritmias, angina de pecho, insuficiencia cardíaca aguda, úlceras, síndrome del intestino irritable, reflujo gastroesofágico diarrea, trastornos de estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos de déficit de atención, deficiencias cognitivas, o abuso de sustancias.
Los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos de déficit de atención, deficiencias cognitivas, o abuso de sustancias.
En un aspecto, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo. Ejemplos no limitantes de trastornos del estado de ánimo incluyen trastornos relacionados con la ansiedad de humor, depresión, trastornos del estado de ánimo relacionados con el pánico, trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés y similares. En otro aspecto, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos de déficit de atención, deficiencias cognitivas, o abuso de sustancias (por ejemplo, abuso de morfina, abuso de cocaína, abuso de alcohol y similares). Se entenderá que ciertos trastornos tales como, por ejemplo, la depresión y/o esquizofrenia y/o abuso de sustancias y/o los deterioros cognitivos también tienen elementos de ansiedad y/o de pánico y/o el estrés asociado con ellos y el tratamiento de tales afecciones y/o combinaciones de condiciones también se contemplan dentro del alcance de las realizaciones presentadas en este documento. En algunas realizaciones, De manera ventajosa, los compuestos de la invención tratan un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, ansiedad) con una reducción de la sedación concomitante y/o con efecto reducido sobre el sueño (por ejemplo, efectos de excitación atenuados). En una realización, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la depresión ansiosa. En otra realización, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de pánico, esquizofrenia, y abuso de sustancias.
Los trastornos del sueño incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, desfase horaria, trastornos del sueño, y trastornos del sueño secundarios a trastornos neurológicos (por ejemplo, manías, depresiones, depresión maníaca, esquizofrenia y síndromes de dolor (por ejemplo, fibromialgia, neuropático).
Los trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan al sobrepeso o la obesidad y las condiciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, tales como resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas y osteoartritis.
Los trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, catatonia, ansiedad, delirio y demencia de Tourette.
En aspectos de la invención que se refieren a compuestos para uso en métodos de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico según la invención se administra a un sujeto que sufre de o se diagnostica con una enfermedad, trastorno o condición. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente aproximadamente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes en necesidad de tal tratamiento para la enfermedad, trastorno, o condición designada. cantidades o dosis de los compuestos de la presente invención eficaz se pueden determinar por métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de la dosis o pruebas clínicas, y tomando en consideración factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o la administración de fármacos, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno, o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación sencillas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un 70-kg humana, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
Una vez que ha tenido lugar la mejora de la enfermedad, trastorno, o afección del paciente, la dosis se puede ajustar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado hasta un nivel adecuado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales se pueden coadministrar por separado con un compuesto de la invención o incluidos con un agente en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que es eficaz en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de orexina, tal como otro modulador de orexina o un compuesto activo contra otra diana asociada a la condición particular, trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto potenciando la potencia o la eficacia de un agente activo de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuerdo con la invención.
Se utilizan los compuestos de la invención, solo o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que se vuelven disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención por una vía adecuada de administración, por ejemplo, oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o mediante inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para su reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica, o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en la forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Por ejemplo, una dosis diaria total de alrededor de 5 mg a 5 g al día puede lograrse mediante la dosificación una vez, dos, tres, o cuatro veces por día.
Las tabletas orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina, y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Cápsulas de gelatina blandas se pueden preparar mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.
Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar mediante rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en soluciones acuosas o suspensiones estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiada o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de las que la dosis apropiada puede ser retirada, o en una forma sólida o pre-concentrada que puede ser utilizada para preparar una formulación inyectable. Dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 .mu.g/kg/minuto del compuesto, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que oscila de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los compuestos se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar a la administración transdérmica.
Los compuestos de la invención pueden alternativamente ser administrados por inhalación, a través de la nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
Los compuestos ejemplares de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más abajo y los ejemplos específicos que siguen. Artesanos reconocerán que, para obtener los distintos compuestos en el presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes en última instancia deseados se realizarán a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en el lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden ser calentadas empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden llevarse a cabo en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
La síntesis de los compuestos intermedios de ejemplo que tiene la estructura
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se describe en los Esquemas 1-6 más abajo y en la sección de Ejemplos a continuación (Intermedios A-1 a A-59).
Esquema 1
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Los compuestos intermedios de fórmula (IIIa) y (IIIb) pueden prepararse como se esboza en el Esquema 1 a partir de compuestos accesibles disponibles comercialmente o sintéticamente de fórmula (A) donde R3A, R4A son -H, halo, -C1-4alquilo, alcoxi -C1-4 o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo de 6 miembros ó anillo de heteroarilo de 6 miembros y X e Y son como se definen en la fórmula (I) como anteriormente. Los compuestos de fórmula (IIa) y (IIb), se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (A), con 1,2,3-triazol disponible comercialmente, en la presencia K2CO3 en DMF o dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. Los compuestos de fórmula (IIIa) y (IIIb) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II) en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente tal como EtOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Un experto en la técnica reconocerá que el 1,2,3-triazol puede existir en dos formas tautoméricas definidas como 2H-[1,2,3]triazol y 1H-[1,2,3]triazol lo que explica la formación de (IIIa) y (IIIb).
Esquema 2
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Los compuestos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse como se esboza en el Esquema 2 a partir de compuestos accesibles disponibles comercialmente o sintéticamente de fórmula (IVa-c). Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IVa), (IVb) y (IVc) en la que Hal es -Br, 0 -I; W es CO2H, CO2alquilo, o CN y R3A y R4A son -H, halo, -C1-4alquilo, -C1-4alkoxi o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo de 6 miembros o anillo de heteroarilo de 6 miembros, y X e Y son como se definen en la Fórmula I anterior, con 1,2,3-triazol disponible comercialmente, en presencia de, por ejemplo, cobre(I)yoduro, Cs2CO3 y trans-N,N’-dimetilo-1,2-ciclohexanodiamina en, por ejemplo, DMF o dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C. Los compuestos de fórmula (IVc) se pueden convertir en los correspondientes ésteres (Vb) por tratamiento con, por ejemplo, yoduro de alquilo en presencia de una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como DMF. Los compuestos de fórmula (III) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (Va) y (Vb) en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente tal como EtOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Un experto en la técnica reconocerá que el 1,2,3-triazol puede existir en dos formas tautoméricas definidas como 2H-[1,2,3]triazol y 1 H-[1,2,3]triazol, por lo que compuestos de fórmula (Va), (Vb), y (III) también puede existir como la variante vinculada a N1 (estructura no mostrada). Se entenderá que el heterociclo en (Va) y (Vb) no se limita a triazol y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 3
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Los compuestos intermedios de fórmula (IX) pueden prepararse como se esboza en el Esquema 3 a partir de compuestos disponibles en el mercado o sintéticamente accesibles de fórmula (VI) en la que R3A, R4A son - H, halo, -C1-4alquilo, o -C1-4alkoxi R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y X e Y son como se definen en la fórmula (I) como anteriormente, G es SnBu3, o 4,4,5,5 tetrametilo-1, dioxaboralano, y Hal es Cl o Br, preferiblemente Br. Los compuestos de fórmula (VIII) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con (VII) disponible comercialmente en presencia de un catalizador tal como dicloruro de paladio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno y una base tal como Na2CO3 en un disolvente tal como 2-MeTHF o THF a temperaturas que varían de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C. Los compuestos de fórmula (IX) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente tal como MeOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C o ácidos tales como H2SO4 en disolventes tales como H2O en temparaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Se entenderá que el heterociclo en (VII) no se limita a pirimidina y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 4
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El compuesto intermedio de fórmula (XIV) se puede preparar como se describe en el Esquema 4 a partir del compuesto comercialmente disponible (X). El compuesto (XI) se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (X) con acroleína disponible comercialmente en un disolvente tal como 1,4-dioxano a temperaturas de aproximadamente 200°C en, por ejemplo, un reactor de microondas. El compuesto (XII) se puede preparar a partir del compuesto (XI) por tratamiento con un ácido tal como HBr en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de alrededor de 90°C. El compuesto (XIII) se puede obtener por tratamiento del compuesto (XII) con, por ejemplo, yodoetano comercialmente disponible y una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como DMF a temperaturas que varían de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C. El compuesto (XIV) se obtiene tratando el compuesto (XIII) con una base tal como NaOH en un disolvente tal como MeOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C.
Esquema 5
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVI) se preparan como se indica en el Esquema 5 a partir de compuestos disponibles en el mercado o sintéticamente accesibles de fórmula (XIV) en la que R2B es -H, - C1-4alquilo, o -C1-4alkoxi, o R2B es -H, halo, -C1-4alquilo, o -C1-4alkoxi, y HAL es halo, preferiblemente Cl, o Br. Los compuestos de fórmula (XV) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con (VII) disponible comercialmente en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Cl2 y una base tal como Na2CO3 en un disolvente tal como 2-MeTHF a temperaturas que varían de aproximadamente 75°C a aproximadamente 150°C. Los compuestos de fórmula (XVI) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente tal como MeOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Se entenderá que el heterociclo en (VII) no se limita a pirimidina y puede ser cualquier otro heterociclo adecuado.
Esquema 6
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Los compuestos intermedios de fórmula (XXI) pueden prepararse como se esboza en el Esquema 6 a partir de compuestos disponibles en el mercado o sintéticamente accesibles de fórmula (XVII) en la que HAL es Br o I; y donde R3A y R4A son -H, halo, --C1-4alquilo, -C1-4alkoxi, o R3A y R4A junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo de 6 miembros ó anillo de heteroarilo de 6 miembros. Los compuestos de fórmula (XVIIIa) se pueden convertir en el correspondiente éster (XVIIIb) por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo en un disolvente tal como MeOH. Los compuestos de la fórmula (XX) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVIIIb) con compuestos disponibles comercialmente de la fórmula XIX en la que L es un heterociclo tal como pirazol, piridilo, u oxazol o cualquier otro heterociclo descrito en el presente documento; G es SnBu3 o 4,4,5,5 tetrametilo-1, dioxaboralano y R1A y R2A son -H, -C1-4alquilo, o -C1-4alkoxi, o R1A y R2A son -H, halo, -C1-4alquilo, o -C1-4alkoxi; en presencia de un catalizador tal como Pd(Ph3P)4 y una base tal como Na2CO3 en una mezcla de disolventes tales como DME y H2O a temperaturas que varían de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C. Los compuestos de fórmula (XXI) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (XX) en presencia de una base tal como NaOH en un disolvente tal como MeOH a temperaturas que varían de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C.
Esquema 7
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De acuerdo con el Esquema 7, el compuesto (XXV), donde n es 1 o 2, se obtiene por reacción de (XXII), (XXIII) en la que PG de H2N-PG es H, bencilo (Bn), bencilo metilo, y similares, y (XXIV) en un medio acuoso donde H es HCl, AcOH y similares como se describe en C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584 y S. Larsen et al. J. Am. Chem. Soc. 1985.107, 1768-1769. En una realización particularmente preferida, un compuesto de fórmula (XXV), donde n es 1, se obtiene haciendo reaccionar, por ejemplo, ciclopentadieno disponible comercialmente, (+)-a-metilo-bencilamina y formaldehido en un medio acuoso con AcOH. Compuestos enriquecidos en enantioselectividad de fórmula (XXVa) y (XXVb) se obtienen por resolución quiral de (XXV) con un ácido quiral, tal como ácido tartárico de L o D-dibenzoílo disponible comercialmente y similares, seguido de la formación de la base libre usando una base tal como NaOH acuoso y similares, como se describe en C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584. En una realización preferida, un compuesto de fórmula (XXV) se trata con, por ejemplo, ácido tartárico D-dibenzoílo seguido de una base tal como NaOH acuoso, para dar un compuesto enantiomérico enriquecido de fórmula (XXVa). El compuesto (XXVII) se obtiene a partir de (XXVa) a través de una secuencia de hidroboración/oxidación de la olefina para instalar el grupo hidroxilo; seguido por, por ejemplo, un solo recipiente de hidrogenólisis mediado por paladio opcional e "intercambio" PG (es decir, bencilo de metilo para Boc); y la posterior oxidación del grupo hidroxilo usando un oxidante tal como IBX, SO3-piridina, condiciones de Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N], y similares, en un disolvente tal como EtOAc, DMSO, DCM, y similares, a temperaturas que varían desde aproximadamente -78°C a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). En una realización preferida, un compuesto de fórmula (XXVa), donde PG es bencilo metilo, se trata con, por ejemplo, BH3 seguido por H2O2 y NaOH para instalar el grupo hidroxilo, y, por ejemplo, una hidrogenolisis mediada en un solo recipiente de paladio usando gas de hidrógeno (1 atm), Pd/C, y Boc2O, en EtOH a temperatura ambiente (23°C) intercambia el bencilo de metilo para un grupo Boc. El intermedio de Boc protegido se oxida con, por ejemplo, IBX en reflujo tal como, por ejemplo, EtOAc, para dar un compuesto de fórmula (XXVII). El compuesto (XXVb) también podría ser sometido a la misma serie de transformaciones como compuesto (XXVa) para obtener el enantiómero opuesto correspondiente (estructura no mostrada).
Un compuesto de fórmula (XXVIII) en el que Z es OH, se obtiene de reducción ([R]) de la cetona en un compuesto de fórmula (XXVII), con un agente reductor tal como L-Selectrida, NaBH4 y similares, en un disolvente tal como THF, MeOH y similares, a temperaturas que varían desde aproximadamente -78°C a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). Alternativamente, la forma racémica de un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede obtener de la reducción de (R/S)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato comercialmente disponible como se describe en R. Nencka et al. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298.
Una ruta alternativa a un compuesto de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de (1S, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (XXVI) comercialmente disponibles. Un compuesto de fórmula (XXV) se obtiene de tratamiento del compuesto (XXVI) con un agente reductor, tal como LiAlH4 y similares, seguido de la protección de la amina libre con un grupo protector adecuado. Un compuesto de fórmula (XXVII) se obtiene de un compuesto de fórmula (XXV) por una secuencia de hidroboración/oxidación de la olefina para instalar el grupo hidroxilo; seguido de oxidación del grupo hidroxilo usando un oxidante tal como IBX, SO3-piridina, condiciones de Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N], y similares, en un disolvente tal como EtOAc, DMSO, DCM, y similares, a temperaturas que varían desde aproximadamente -78°C a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C); y, opcionalmente, una hidrogenolisis mediada en un solo recipiente de paladio y "intercambio" PG (es decir, Bn para Boc). En una realización preferida, un compuesto de fórmula (XXV) en el que PG es Bn se somete a las condiciones descritas en F. Carroll et al. J. of Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191, seguido del intercambio PG (Bn a Boc) para obtener un compuesto de fórmula (XXVII) en la que Pg es Boc.
Un compuesto de fórmula (XXVIII) en el que Z es NH2, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es OH o Bn, seguido de la reducción de la oxima correspondiente o imina con un agente reductor adecuado tal como NaBH4 (con o sin un aditivo de sal metálica tal como NiCl2 y similares), Raney Ni (H2 atm), Zn (BH4)2, y similares, en un disolvente tal como MeOH y similares. En una realización particular, la oxima intermedia de la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es OH, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con clorhidrato de hidroxilamina disponible comercialmente y trietilamina en EtOH a temperaturas que van desde temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) a reflujo. La oxima intermedia se reduce con NaBH4 en combinación con NiCl2 en MeOH para dar un compuesto de fórmula (XXVIII) en la que Z es NH2. Alternativamente, la imina intermedia de la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con una amina NH2-Q, donde Q es Bn, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con bencilamina disponible comercialmente. Reducción in-situ de la imina intermedia con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico y similares, seguido de desbencilación baja, por ejemplo, hidrogenolisis mediada por paladio proporciona un compuesto de fórmula (XXVIII) en la que Z es NH2.
Haciendo referencia al Esquema 7, la síntesis de compuestos en los que n es 2 se describe en la sección de Ejemplos, por ejemplo en productos intermedios C-1 -C-11, y en los Ejemplos 248 - 283.
Esquema 8
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De acuerdo con el Esquema 8, un compuesto de fórmula (XXIX), donde Z es O o NH, se obtiene de un compuesto de fórmula (XXVIII), por una reacción de SNAr o reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un compuesto R5-U; donde R5-U es un compuesto adecuado disponible en el mercado o sintéticamente accesible sustituido con halógeno heteroarilo, donde R5 se define en la fórmula (I) como anteriormente y W es F, Cl, Br, I, o OTf. Un compuesto de fórmula (XXIX) en la que Z es O, se obtiene de un compuesto de fórmula (XXVIII), en donde Z es OH, mediante acoplamiento SNAr con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de una base, tal como NaH, K2CO3 y similares, en un disolvente tal como DMF a temperaturas que van desde temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) a aproximadamente 90°C. En una realización preferida, la base es NaH y el disolvente es DMF. Un compuesto de fórmula (XXIX), donde Z es NH, se obtiene de un compuesto de fórmula (XXVIII), en donde Z es NH2, por el metal mediada por acoplamiento cruzado con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de una catalizador de paladio, un ligando de fosfina tal como BINAP y similares, una base tal como NaOtBu y similares, en un disolvente tal como tolueno, DME, y DMF, a temperaturas que van desde temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) a aproximadamente 100°C. En una realización preferida, el catalizador de paladio es Pd(OAc)2, el ligando es BINAP, la base es NaOtBu, y el disolvente es tolueno. Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXIX) en el que Z es NH, se obtiene de un compuesto de fórmula (XXVIII) , en donde Z es NH2, mediante acoplamiento SNAr con un compuesto R5-W como se describe anteriormente, en presencia de una base, tal como NaH, K2CO3 en un disolvente tal como DMF a temperaturas que van desde temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) a aproximadamente 90°C. En una realización preferida, la base es K2CO3 y el disolvente es DMF. La eliminación de PG (en la que PG es Boc, Bn, bencilo metilo, y similares) en los compuestos de fórmula (XXIX) se lleva a cabo usando métodos conocidos para un experto en la técnica para dar los compuestos de fórmula (XXX). En una realización preferida, en donde PG es Boc en un compuesto de fórmula (XXIX) y Z es O o NH, se trata con, por ejemplo, HCl en dioxano para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX).
Un compuesto de fórmula (XXXI) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXX), por reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (XXXII), en condiciones de formación de enlace amida. Los compuestos de fórmula (XXXII), en donde X, Y, R3, y R4 son como se definen en la fórmula (I), están disponibles comercialmente, como se describe, o arilo sintéticamente accesible apropiadamente sustituido o ácidos carboxílicos de heteroarilo o sales de ácidos. Un compuesto de fórmula (XXX), ya sea como una base libre o como una sal de ácido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXII) en presencia de un agente deshidratante tal como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; una base adecuadamente seleccionada, tal como DIPEA, TEA; en un disolvente orgánico o mezcla de los mismos, tal como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, para dar un compuesto de fórmula (XXXI). En una realización particularmente preferida se obtiene un compuesto de fórmula (XXXI) usando, por ejemplo, el agente deshidratante HATU, la base de DIPEA, y el disolvente DMF; o el agente deshidratante T3P, la base Et3N, y la mezcla de disolventes de DCM/DMF. Alternativamente, un experto en la técnica puede transformar un compuesto de fórmula (XXXII) en el cloruro de ácido correspondiente o un éster activado antes de la formación de amida con un compuesto de fórmula (XXX).
Haciendo referencia al Esquema 8, la síntesis de compuestos en los que n es 2 se describe en la sección de Ejemplos, por ejemplo en productos intermedios C-1 -C-11, y en los Ejemplos 248-283.
En un grupo de realizaciones, se proporciona en este documento un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 1-84 con estructuras y nombres como se expone en la sección de Ejemplos. En otro grupo de realizaciones, se proporciona en este documento un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 1-4, 7-92, 94-204, 206, 208 a 660 con las estructuras y nombres como se expone en la sección de Ejemplos a continuación. En aún otra realización, se proporciona en este documento un compuesto de Fórmula I de los Ejemplos 85-92, 94-204, 206, 208 a 660 con las estructuras y nombres como se expone en la sección de Ejemplos a continuación. En un grupo de realizaciones, se proporciona en este documento un compuesto de Fórmula IA seleccionado de los Ejemplos 5, 6, 93, 205, y 207 que tiene las estructuras y nombres como se expone en la sección de Ejemplos a continuación. En un grupo de realizaciones, se proporciona en este documento un compuesto de Fórmula I o Fórmula IA que tiene estructuras y nombres como se expone en la Tabla 2 a continuación.
EJEMPLOS
Abreviaciones:
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(continuación)
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Química:
En la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos a continuación y los datos analíticos correspondientes, los siguientes protocolos experimentales y analíticos fueron seguidos a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secaron", se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos se "concentraron", se concentraron típicamente en un evaporador rotatorio a presión reducida. Reacciones bajo condiciones de irradiación de microondas se realizaron en un instrumento Biotage Initiator o CEM Discover.
Cuando los compuestos "se purificaron a través de cromatografía de gel de sílice", cromatografía en columna ultrarrápida de fase normal se realizó sobre gel de sílice (SiO2) usando cartuchos preenvasados, eluyendo con los disolventes indicados.
Cuando se purificaron los compuestos por "Método X de Shimadzu" el método empleado era o bien:
Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa de fase inversa (HPLC) se realizó en una serie HPLC de Shimadzu LC-8A con una columna Inertsil ODS-3 (3 |um, 30 x 100 mm, T = 45°C), fase móvil de 5% de ACN en H2O (ambos con TFA al 0,05%) se llevó a cabo durante 1 min, a continuación, un gradiente de 5-99% de ACN durante 6 min, después se mantiene a 99% de ACN durante 3 min, con un caudal de 80 ml/min. o Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa de fase inversa (HPLC) se realizó en una serie HPLC de Shimadzu LC-8A con una columna XBridge C18 OBD (5 |um, 50 x 100 mm), fase móvil de 5% de ACN en H2O (ambos con TFA al 0,05%) se mantuvo durante 1 min, a continuación, un gradiente de 5-99% de ACN durante 14 min, después se mantuvo a 99% de ACN durante 10 min, con un caudal de 80 ml/min.
Cuando se purificaron los compuestos por "Método X de Agilent Prep" el método empleado era o bien: Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa de fase inversa (HPLC) se realizó en una serie de HPLC Agilent 1100 con una columna XBridge c 18 OBD (5 |um, 30 x 100 mm), fase móvil de 5% de ACN en 20 mM NH4OH se mantuvo durante 2 min, a continuación, un gradiente de 5-99% de ACN durante 15 min, después se mantuvo a 99% de ACN durante 5 min, con un caudal de 40 mL/min. o
Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa de fase inversa (HPLC) se realizó en una serie de HPLC Agilent 1100 con una columna XBridge C18 OBD (5 |um, 50 x 100 mm), fase móvil de 5% de ACN en 20 mM NH4OH se llevó a cabo durante 2 minutos, y luego una gradiente de 5-99% de ACN durante 15 min, después se mantuvo a 99% de ACN durante 5 min, con un caudal de 80 mL/min.
Cuando se purificaron los compuestos por "Método X de Gilson Prep" el método empleado fue: cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (HPLC) se realizó en un Gilson HPLC con una columna XBridge C18 (5) |um, 100 x 50 mm), fase móvil de 5-99% de Ac N en NH4OH 20 mM durante 10 min y luego se mantuvo en 99 ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 80 mL/min.
Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en una serie Agilent 1100 MSD usando ionización por electrospray (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calc.) corresponde a la masa exacta.
Cuando se emplean ácidos para acoplamiento de enlace de amida del ácido libre o sal de ácido puede usarse de manera intercambiable.
La resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvo en espectrómetros DRX de modelo Bruker. El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Definiciones para multiplicidad son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, a = ancho. Para los compuestos que están presentes como una mezcla de rotámeros la relación se representa de modo que el total es de 1, por ejemplo, 0,80: 0,20. Alternativamente, los datos de 1H RMN se pueden informar sólo para el rotámero mayor como se indica, o los datos pueden ser reportados para uno o más rotámeros de tal manera que el total es inferior a 1. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede o puede no ser visible en un espectro de RMN en función de la elección del disolvente utilizado para ejecutar el espectro de RMN y la concentración del compuesto en la solución.
Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Nombre versión 10,01 (Advanced Chemistry).
Los compuestos designados (R/S) son compuestos racémicos donde la estereoquímica relativa es como se dibuja.
Los ejemplos 63-65, 68-72, 75, 78-79, 81-82, 84, 164-165, 303-419, 421-660 son adecuados para la preparación utilizando métodos análogos a los métodos descritos en los esquemas de síntesis y en la sección de Ejemplos.
INTERMEDIOS
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(continúa)
Figure imgf000023_0001
Síntesis de 3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)benzonitrilo (compuesto intermedio en la síntesis de intermedio A-2)
Figure imgf000024_0001
A una solución de 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (4,98 g, 19,1 mmol) y 2-bromopirimidina (3,85 g, 23 mmol) en THF (96 mL) se añadió Na2CO3 (6 g, 57,4 mmol) seguido de agua (43 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se añadió PdCl2 (dtbpf) (374 mg, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y una mezcla de EtOAc y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El compuesto del título se precipitó disolviendo el residuo en una cantidad mínima de EtOAc y después añadiendo hexanos. El sólido se filtró, se lavó con hexanos y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,46 g, 64%). MS (ESI) masa calc. para C11H6FN3, 199,1; m/z encontrado 200,1 [m+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,02 -. 8,91 (m, 2H), 7,65 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermedio A-19: Ácido 5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolínico.
Figure imgf000024_0002
Etapa A: 5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolinonitrilo. A ácido 3-bromo-5-metilpicolínico (1,5 g, 7,6 mmol) en DMF (19 mL) se añadió K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) y 2H-1,2,3-triazol (440 ml, 7,6 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2X). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice a través de purificación (5-60% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (490 mg, 35%) 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,29­ 8,24 (m, 1 h ), 7,98 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) y 5-metilo-3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)picolinonitrilo (387 mg, 27%).
Etapa B: (sodio 5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolinato). A una solución del compuesto del título de la Etapa A (489 mg, 2,6 mmol) en EtoH (7 mL) se añadió 4 N NaOH (660 pL, 2,6 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un sólido blanco que se usó sin purificación adicional en las etapas subsiguientes. MS (ESI) masa calc. para C9H8N4O2, 204,1; m/z encontrado 205,0 [M+H]+.
Intermedio A-20: Ácido 6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolínico.
Figure imgf000024_0003
Etapa A: 6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolinonitrilo. A 3-bromo-6-metilpicolinonitrilo (2,2 g, 11 mmol) en DMF (28 mL) se añadió K2CO3 (1,7 g, 12 mmol) y 2H-1,2,3-triazol (650 ml, 11 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 36 h, se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100% en hexanos) dio el compuesto del título (1 g, 48%).
Etapa B: Ácido 6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)picolínico. A una solución del compuesto del título de la Etapa A (730 mg, 4 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió 4 N NaOH (1 ml, 4 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un sólido blanco que se usó sin purificación adicional en las etapas subsiguientes. MS (ESI) masa calc. para C9H8N4O2, 204,1; m/z encontrado 205,1 [M+H]+.
Intermedio A-21: Ácido 3-ethoxiisoquinoline-4-carboxílico.
Figure imgf000025_0001
Etapa A: etilo 3-hidroxiisoquinolina-4-carboxilato. A una suspensión de acetato de 3-aminoisoquinolina-4-carboxilato (583 mg, 2,70 mmol) en 6,8 mL de H2SO45N enfriado a 0°C se añadió nitrito de sodio (223 mg, 3,24 mmol, disuelto en 1 mL de agua). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2,5 h y después se añadió NaOH(ac) 1 N hasta pH = 7. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título del Paso A que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (583 mg, 99%). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,1 [M+H]+.
Etapa B: etilo 3-ethoxiisoquinolina-4-carboxilato. Para el compuesto del título de la Etapa A (583 mg, 2,68 mmol) en t Hf (13 mL) se añadió trifenilfosfina (1,06 g, 4,03 mmol), etanol (0,24 ml, 4,03 mmol) y DIAD (0,79 ml, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego el disolvente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título de la Etapa B (498 mg, 76%). MS (ESI) masa calc. para C14H15NO3, 245,1; m/z encontrado 246,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,97 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 4H), 1,48 - 1,39 (m, 6H).
Etapa C: Ácido 3-ethoxiisoquinolina-4-carboxílico. Se añadió el compuesto del título de la Etapa B (492 mg, 2 mmol) disuelto en MeOH (15 mL) de NaOH(ac) 2 M (2,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h y después se añadió NaOH(ac) 4 M (2 mL) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 h. MeOH se evaporó y la fase acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con la adición de HCl(ac) 6N. El sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó para proporcionar el compuesto de título (285 mg, 65%). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,36 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure imgf000025_0002
Intermedio A-24: Ácido 2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)benzoico
Figure imgf000026_0001
Etapa A: Se disolvió metilo 2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)benzoato. En un vial de microondas se disolvió metilo 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoato (CAS 1146214-77-8) (500 mg, 1,71 mmol) y 2-bromopirimidina (344 mg, 2,05 mmol) en THF (8,5 mL). Na2CÜ3 (544 mg, 5,14 mmol) se añadió luego seguido de agua (4 mL) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Después, se añadió PdCl2 (dtbpf) (CAS 95408-45-0) (45 mg, 0,069 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (265 mg, 63%). MS (ESI) masa calc. para C13H12N2O3, 244,1; m/z encontrado 245,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Etapa B: Ácido 2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)benzoico. A una solución del compuesto del título de la Etapa A (265 mg, 1,09 mmol) en THF (4 mL) se añadió 2 M de NaOH (2 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío para eliminar el THF. Después, se añadió 1 M HCl (ac) y la fase acuosa se extrajo con 10: 1 de DCM/2,2,2-trifluoroetanol (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto intermedio A-24, que se utilizó sin más purificación en las etapas subsiguientes. MS (ESI) masa calc. para C12H10N2O3, 230,1; m/z encontrado 231,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Intermedio A-25: Ácido 7-etoxiquinolina-8-carboxílico
Figure imgf000026_0002
Etapa A: Ácido 7-metoxiquinolina-8-carboxílico. En lotes separados (1 g) una mezcla de ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (11 g, 66 mmol) y acroleína (4,8 ml, 72 mmol) en 1,4-dioxano (66 mL) se calentó en un reactor de microondas durante 20 min a 200°C. Después de combinar las reacciones, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (2,8 g, 20%). MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 203,1; m/z encontrado 204,0 [M+H]+.
Etapa B: Ácido 7-hidroxiquinolina-8-carboxílico. El compuesto del título de la Etapa A (2,9 g, 14,1 mmol) en HBr (14 mL) se calentó a 90°C durante 1 h. Después se concentró la mezcla, se lavó con PhCH3 y se usó sin purificación adicional en las etapas subsiguientes.
Etapa C: Etilo 7-etoxiquinolina-8-carboxilato. Al compuesto del título de la Etapa B (800 mg, 3,9 mmol) y K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) en dMf (15 mL) se añadió yodoetano (560 ml, 6,9 mmol). Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C14H15NO3, 245,1; m/z encontrado 246,0 [M+H]+.
Etapa D: Ácido 7-etoxiquinolina-8-carboxílico. Para el compuesto del título de la Etapa C (1,3 g, 5,4 mmol) en THF (22 mL) y H2O (11 mL) se añadió hidrato de LiOH (675 mg, 16,5 mmol) y MeOH. La mezcla se calentó a 67°C durante 12 h. Se añadió más hidrato de LiOH (675 mg, 16,5 mmol) y el calentamiento se continuó a 70°C durante 1 día. Se añadió más hidrato de LiOH (1,4 g, 33 mmol) y el calentamiento se continuó a 75°C durante 1 día.
La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó a pH = 3 con 1 N HCl (ac) y se concentró. La purificación mediante HPLC prep dio el compuesto del título (1 g, 84%). MS (ESI) masa calc. para C12H11NO3, 217,1; m/z encontrado 218,0 [M+H]+.
Intermedio A-27: Ácido 3-metilo-2-(oxazol-2-ilo)benzoico
Figure imgf000027_0001
Etapa A: Etilo 3-metilo-2-(oxazol-2-ilo)benzoato. En un vial de microondas se disolvió acetato de 2-yodo-3-metilobenzoato (627 mg, 2,16 mmol) y 2-(tributilestannilo)oxazol (0,54 ml, 0,07 mmol) en DME (2,59 mL). La solución se desgasificó con N2 durante 5 minutos y luego CuI (21 mg, 0,11 mmol) y Pd(PPH3)4 (125 mg, 0,11 mmol) se añadieron. La reacción se purgó con N2 y se calentó a 150°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40% Et OAc en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (333 mg, 67%). MS (ESI) masa calc. para C13H13NO3, 231,1; m/z encontrado 232,1 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,89 - 7,82 (m, 1H), 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa B: 3-metilo-2-(oxazol-2-ilo)benzoico. Para el compuesto del título de la etapa A se añadió (166 mg, 0,72 mmol) MeOH (7,2 mL) y NaOH 1M (aq) (7,2 mL). MeOH se evaporó y después se añadió 1 M HCl (aq). A la solución se añadió DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (145 mg). MS (ESI) masa calc. para C11H9NO3, 203,1; m/z encontrado 204,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,20 (s, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Figure imgf000027_0003
Intermedio A-30: Ácido 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-ilo)benzoico
Figure imgf000027_0002
Etapa A: Etilo 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-ilo)benzoato. En un vial de microondas se disolvió acetato de 2-bromo-6-metoxibenzoato (500 mg, 1,54 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (330 mg, 1,70 mmol) en DME (10 mL) y agua (2 mL). Na2CO3 (259 mg, 3,09 mmol) se añadió luego seguido por Pd(PPH3)4 (89 mg, 0,077 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 100°C durante h en el microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc y DCM. La solución bruta se concentró a vacío y se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (10-80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 33%). MS (ESI) masa calc. para C13H14N2O3, 246,3; m/z encontrado 247,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 0,9Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,25 - 1,16 (m, 3H).
Etapa B: Ácido 2-metoxi-6-(1H-pirazol-5-ilo)benzoico. Preparado de manera análoga al compuesto intermedio A -24 etapa B para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C11H10N2O3, 218,1; m/z encontrado 219,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,85 (br s, 1H.), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
Intermedio A-31: Ácido 2-(1,4-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)benzoico
Figure imgf000028_0001
Etapa A: 2-(1,4-dimetilo-1H-pirazol-5-ilo)benzoato. Preparado de manera análoga al compuesto intermedio A-30 etapa A para dar el compuesto del título. Ms (ESI) masa calc. para C13H14N2O2, 230,1; m/z encontrado 231,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,04 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Figure imgf000028_0003
Etapa B: Ácido 2-(1,4-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)benzoico. A una solución del compuesto del título de la Etapa A (680 mg, 2,95 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió 4 M LiOH (4 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. MeOH se retiró y se añadió HCl hasta pH = 2. Sólidos de color blanco se precipitaron de la mezcla de reacción y el precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se recogió para dar el producto intermedio A-31, que se usó sin purificación adicional en las etapas subsiguientes. MS (ESI) masa calc. para C12H12N2O2, 216,1; m/z encontrado 217,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,87 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Intermedio A-33: Ácido 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)benzoico
Figure imgf000028_0002
A 3-fluoro-2-yodobenzoico (4,5 g, 16,9 mmol) disuelto en dioxano (33,8 mL) y H2O (0,09 mL) se añadió Cs2CO3 (11,02 g, 33,8 mmol), CuI (161 mg, 0,85 mmol), 2H-1,2,3-triazol (1,96 ml, 33,8 mmol), y trans-N, N-dimetilo-1,2-ciclohexanodiamina (0,53 ml, 3,38 mmol). La mezcla se calentó luego a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Después, la capa acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron. De este concentrado se precipitó un sólido para proporcionar el intermedio A-33 (285 mg, 8%). MS (ESI) masa calculada para C9H6FN3O2, 207,0; m/z encontrado 208,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 56,81-6,77 (m, 1H), 6,46 - 6,40 (m, 2H), 6,30 - 6,23 (m, 1H), 6,18 - 6,12 (m, 1H).
Intermedio A-34: Ácido 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)benzoico.
Figure imgf000029_0001
Etapa A: 5-fluoro-2-yodopirimidina. A una solución de 2-cloro-5-fluoropirimidina (4 ml, 32 mmol) en propionitrilo (33 mL) se añadió clorotrimetilsilano (12 mL, 97 mmol) y yoduro de sodio (15 g, 97 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó. El residuo se recogió en EtOAc y una solución de NaHCO3 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (2,82 g, 39%).
Etapa B: 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)benzonitrilo. En un vial de microondas se disolvió ácido 2-cianofenilborónico (500 mg, 3,40 mmol) en THF (15 mL), y la mezcla de reacción se desgasificó con N2. Después, el compuesto título de la etapa A (915 mg, 4,08 mmol), Na2CO3 (1,08 g, 10,2 mmol), agua (5 mL) y PdCl2 (dtbpf) (CAS 95408-45-0) (89 mg, 0,14 mmol) se añadieron, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a través de calentamiento por microondas a 75°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 41%). MS (ESI) masa calc. para C11H6FN3, 199,1; m/z encontrado 200,0 [M+H]+.
Etapa C: Ácido 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)benzoico. Una solución del compuesto del título de la etapa B (1,24 g, 6,22 mmol) en H2SO4 (6 mL) y agua (6 ml) se agitó a 80°C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y la fase acuosa se extrajo con DCM (2X). Se añadió una solución de 20 M NaOH (11 mL) a la capa acuosa hasta pH ~ 3-4. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (672 mg, 50%). MS (ESI) masa calc. para C11H7FN2O2, 218,1; m/z encontrado 219,1 [M+H]+.
Intermedio A-35: Ácido 3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)benzoico.
Figure imgf000029_0002
Preparado análogamente al intermedio A-34, sustituyendo el ácido 2-cianofenilborónico con ácido borónico (2-ciano-6-fluorofenilo) (CAS 656235-44-8). MS (ESI) masa calc. para C11H6F2N2O2, 236,0; m/z encontrado 237,1 [M+H]+.
Intermedio A-36: Ácido 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-3-metilbenzoico
Figure imgf000030_0001
Etapa A: 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-3-metilbenzoato. Una solución de metilo 3-metilo-2-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoato (CAS 887234-98-2) (3 g, 11 mmol) en THF (30 mL) se desgasificó con N2. A continuación, se añadieron 2-cloro-5-fluoropirimidina (1,6 ml, 13,04 mmol), Na2CO3 (3,45 g, 32,6 mmol), agua (10 mL), y Pd(dppf)Cl2 (354 mg, 0,434 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el agua y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 40%).
Etapa B: Ácido 2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-3-metilbenzoico. A una solución del compuesto del título de la Etapa A (1,46 g, 5,93 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió 1 M NaOH (12 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el producto bruto se diluyó con agua hasta pH = 10. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. La capa acuosa se acidificó adicionalmente con 12 M HCl(ac) hasta pH = 2 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, 83%). MS (ESI) masa calc. para C12H9FN2O2, 232,1; m/z encontrado 233,1 [M+H]+.
Figure imgf000030_0002
(continúa)
Figure imgf000031_0002
Intermedio A-46: Ácido 5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)nicotínico.
Figure imgf000031_0001
Etapa A: Se disolvió 5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)nicotinato. A un tubo sellado que contiene 2-cloro-5-metilnicotinato (CAS 65169-43-9) (745 mg, 4,01 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), LiCl (169 mg, 4,01 mmol), y Pd(PPH3)4 (231 mg, 0,2 mmol) en tolueno (15 mL) se añadió 2-(tributilestannilo)pirimidina (1,5 ml, 4,4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (494 mg, 52%). MS (ESI) masa calc. para C12H11N3O2, 229,1; m/z encontrado 229,99.
Etapa B: Ácido 5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)nicotínico. A una solución del compuesto del título de la etapa A (466 mg, 2,03 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió 10 M NaOH (1 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó y el producto bruto se diluyó con agua y se acidificó con 6 M HCl (ac) hasta pH = 3. La capa acuosa se saturó con NaCI sólido y se extrajo con iPrOH al 20% en CHCI3 (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (432 mg, 99%). MS (ESI) masa calc. para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, MetanokU) 88,90 (br. S, 2H), 8,64 (br. S, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (br. S, 1H), 2,51 (s, 3H).
Intermedio A-47: Litio 5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)picolinato.
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Etapa A: Se disolvió 5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)picolinato. Preparado análogamente a A-46 intermedia, etapa A sustituyendo metilo 2-cloro-5-metilnicotinato con metilo 3-bromo-5-metilopicolinato. MS (ESI) masa calc. para C12H11N3O2, 229,1; m/z encontrado 230,0 [M+H]+.
Etapa B: Litio 5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)picolinato. A una solución del compuesto del título de la etapa A (592 mg, 2,58 mmol) en THF (5 mL) se añadió 4 M LiOH (0,8 mL) y agua (1,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se retiró y la mezcla de reacción en bruto se colocó bajo vacío durante la noche para dar el compuesto del título (591 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanold4) 88,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,39, 8,23 (br s, 1H), - 8,18 (m, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
Intermedio A-48: Ácido 3-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoico.
Figure imgf000032_0002
Etapa A: 2-bromo-N-(2,2-dimetoxi-etilo)-6-fluorobenzamida. A una solución de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (2 g, 9,1 mmol) en Dm F (27 mL) se añadió HBTU (5,20 g, 13,7 mmol) y DIPEA (4,7 ml, 27 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después, se añadió 2,2-dimetoxietilamina (1,3 ml, 11,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (2,3 g, 82%).
Etapa B: 2-(2-bromo-6-fluorofenilo)oxazol. A P2O5 (6,4 g, 22,6 mmol) se añadió ácido metanosulfónico (52 ml, 801 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió el compuesto del título de la etapa A (2,3 g, 7,54 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a 140°C durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de NaHCO3 acuosa en hielo. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice (0-10% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (1,5 g, 82%). MS (ESI) masa calc. para C9HsBrFNO, 240,95; m/z encontrado 242,0 [M+H]+.
Etapa C: Se disolvió 3-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoato. Una solución del compuesto del título de la etapa B (2,18 g, 8,99 mmol), Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (199 mg, 0,36 mmol), y Et3N (3,7 ml, 27 mmol) en 1: 1 MeOH/1,4-dioxano (36 mL) se desgasificó con N2 durante 15 min. Después, la mezcla se agitó a 95°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCÜ3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-12% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (1,7 g, 83%). MS (ESI) masa calc. para C11H8FNO3, 221,1; m/z encontrado 222,0 [M+H]+.
Etapa D: Ácido 3-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoico. A una solución del compuesto del título de la etapa C (1,65 g, 7,46 mmol) en MeOH (22 mL) se añadió 2 M NaOH (7,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 1 M HCl (ac) y los disolventes se evaporaron a vacío. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (905 mg, 58%). MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,0 [M+H]+. MP = 182°C.
Intermedio A-49: 5-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoico.
Figure imgf000033_0001
Etapa A: Metilo 5-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoato. A una solución de 2-bromo-5-fluorobenzoato (1,1 g, 4,8 mmol) y 2-(tri-n-butilestannilo)oxazol (1,3 ml, 6,2 mmol) en tolueno (14 mL) se añadió Pd(PPH3)4 (550 mg, 0,476 mmol), y la mezcla de reacción se calentó mediante calentamiento por microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos, seguido de una segunda columna de 0-10% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (553 mg, 52%). MS (ESI) masa calc. para C11H6FNO3, 221,1; m/z encontrado 222,1 [M+H]+.
Etapa B: Ácido 5-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)benzoico. Preparado de manera análoga al compuesto intermedio 48, etapa D, para dar el compuesto del título (858 mg, 99%). MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,1 [M+H]+.
Intermedio A-50: Ácido 2-fluoro-6-(oxazol-2-ilo)benzoico.
Figure imgf000033_0002
Preparado de manera análoga al compuesto intermedio 48, sustituyendo el ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico con ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico. MS (ESI) masa calc. para C10H6FNO3, 207,0; m/z encontrado 208,0 [M+H]+. Intermedio A-51: Ácido 4-fluoro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)benzoico
Figure imgf000034_0001
Etapa A: 5-(2-bromo-5-fluorofenilo)-3-metilo-1,2,4-oxadiazol. A una solución de cloruro de bromo-5-fluorobenzoilo (2,17 g, 9,13 mmol) en THF (18 mL) se añadió DIPEA (1,7 ml, 10 mmol). Después, se añadió oxima de acetamida (676 mg, 9,13 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (2,35 g, 57%). MS (ESI) masa calc. para CgH6BrFN2O, 255,96; m/z encontrado 257,0 [M+H]+.
Etapa B: Ácido 4-fluoro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)benzoico. Preparado de manera análoga al compuesto intermedio 48, etapas C y D, para dar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C10H7FN2O3, 222,0; m/z encontrado 223,0 [M+H]+.
Ruta enantiopuros A (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol):
Intermedio B-1: (1S, 4R)-2-((R)-1-feniletilo)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno
Figure imgf000034_0002
Intermedio B-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento de C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] con la sustitución de (+)-a-metilo-bencilamina para (-)-a-metilo-bencilamina y ácido tartárico de D-dibenzoílo para ácido tartárico de L-dibenzoílo. MS (ESI) masa calc. para C14H17N, 199,1; m/z encontrado 200,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,36-7,25 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,35 - 6,30 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 4H).
Intermedio B-2: (1S, 4R, 6S)-2-((R)-1-feniletilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol
Figure imgf000034_0003
Intermedio B-2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Medicina. Chem. 1992, 35, 2184-2191] en un sustrato similar. Se añadió una solución 1 M de BH3-THF (1 M de BH3-THF en THF, 359,3 ml, 359,3 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición a una solución agitada del compuesto intermedio B-1 (35,8 g, 179,6 mmol) en THF (359 ml) a 0°C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Entonces, el exceso de BH3 se inactivó con una solución de THF-H2O. Se añadió una solución de 3 M NaOH (132 mL) seguido de la adición gota a gota de H2O2 (30% p/p en H2O, 140 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1,5 h. Después, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y K2CO3 (17 g) en una porción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se re-disolvió en DCM. La mezcla de reacción bruta se lavó con H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). Entonces los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite claro, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-10% (con 10% 2 MNH3) en DCM) para dar el Intermedio B-2 como un aceite claro (20,2 g, 93,0 mmol, 52%). MS (ESI) masa calc. para C14H19NO, 217,2; m/z encontrado 218,1
[M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,34 - 7,27 (m, 4H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 4,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 1,82 (ddd, J = 13,1,6,9, 2,2 Hz, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Intermedio B-3: (1S, 4R, 6S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000035_0001
A una solución de B-2 intermedio (500 mg, 2,3 mmol) en EtOH (11,5 mL) se añadió Boc2O (603 mg, 2,76 mmol) y 10% en peso de Pd/C Degussa húmedo (490 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 22 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta un aceite claro para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 54,08-3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,18 - 3,9 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 28,1, 9,2 Hz, 1H), 2,18 - 1,37 (m, 14H).
Intermedio B-4: (1S, 4R)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000035_0002
A una solución de B-3 intermedio (7 g, 33 mmol) en EtOAc (219 mL) se añadió IBX (24,5 g, 39,4 mmol), y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a 80°C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró hasta un sólido blanco. La mezcla de reacción en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se lavó una vez con una solución de Na2CO3 acuoso al 5%. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2X) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar intermedios B-4 como un sólido amarillo claro (6,12 g, 28,9 mmol, 88 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H17NO3, 211,1; m/z encontrado 156,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 4,32 - 4,04 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 9,6,3,1, 1,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 1H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 18,0, 4,6, 1,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio B-5: (1S, 4R, 6R)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000035_0003
Se añadió solución AIM de L-Selectrida (1 M en THF, 19,8 ml, 19,8 mmol) a una solución del compuesto intermedio B-4 (1,67 g, 7,91 mmol) en THF seco (40 mL) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y una solución de 3M NaOH (8,4 mL) se añadió seguido de una solución de H2O2 (30% p/p en H2O, 4,3 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla bifásica se concentró al vacío para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite, que se purificó adicionalmente por cromatografía de gel de sílice (10-90% de EtOAc en hexanos), para dar el compuesto intermedio B-2 como un sólido blanco (1,16 g, 5,44 mmol, 67%). MS (ESI) masa calc. para C11H19NO3, 213,1; m/z encontrado 158,1 [M+2H-fBut. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 54,38 - 4,10 (m, 2H), 3,36 (br. s, 1H), 3,09 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 2,54 - 1,38 (m, 14H), 1,16 - 1,00 (m, 1H).
Intermedio B-5 también se puede preparar a partir de (1S, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona disponibles comercialmente. El procedimiento es el siguiente:
Enantiopuro Ruta B (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol):
Intermedio B-6: (1S, 4R, 6S)-2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol
Figure imgf000036_0001
A un matraz de fondo redondo que contiene (1S, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona comercialmente disponible (2,0 g, 18,3 mmol), en THF (100 mL) a 0°C se añadió una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 40,3 ml, 40,3 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de H2O (15 mL). Celite y Na2CO3 sólido se añadieron a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con THF. Bromuro de bencilo (2,4 ml, 20,2 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (3,2 g en 30 mL de H2O) se añadieron al filtrado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar (1S, 4R)-2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno como un aceite amarillo, el cual se hidroboró directamente de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Medicina. Chem. 1992, 35, 2184-2191]. El alcohol crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15% MeOH (con NH4OH al 5%) en DCM) para dar el compuesto intermedio B-6 como un aceite claro (2,66 g, 13,1 mmol, 71% en 3 etapas). MS (ESI) masa calculado para C13H17NO, 203,1; m/z encontrado 204,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,39 - 7,28 (m, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,06 (br. s, 1H), 2,51 (dt, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 1,90 -1,81 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 1H).
Intermedio B-7: (1S, 4R, 6R)-2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol
Figure imgf000036_0002
Intermedio B-7 se preparó a partir de Intermedio B-6 según el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Medicina. Chem. 1992, 35, 2184-2191]. MS (ESI masa calculada para C13H17NO, 203,1; m/z 204,1 [M+H]+ 1H RMN (500 MH. Z, cloroformo-d) 57,37-7,22 (m, 5H), 4,56 (s, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,30 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 0,99 (dt, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H).
Intermedio B-5: (1S, 4R, 6R)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000037_0001
A una solución de intermedio B-7 (3,41 g, 16,8 mmol) en EtOH (168 mL) se añadió Boc2O (5,49 g, 25,2 mmol) y 20% en peso de Pd(OH)2/C (2,36 g, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a un aceite claro, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (10-60% de EtOAc en hexanos), para dar el compuesto intermedio B-5 como un sólido blanco (3,1 g, 1,5 mmol, 87%). [a]D20 -11,2 (c 0,0065, MeOH). MS (ESI masa calculada para C11H19NO3, 213,1; m/z 158,1 [M+2H -tBu]+ 1H Rm N (500 MHz, cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 54,39 - 4,12 (m, 2H), 3,35 (br s, 1H), 3,08 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,56-1,39 (m, 14H), 1,15 -. 0,99 (m, 1 H).
Ruta racémica (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol):
Intermedio B-8: (R/S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000037_0002
Intermedio B-8 se preparó a partir de (R/S)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato disponible comercialmente siguiendo el procedimiento de R. Nencka et. Alabama. [Tetrahedron 2012, 68, 1286­ 1298]. MS (ESI masa calculada para C11H19NO3, 213,1; m/z 158,1 [M+2H-tBu]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d). 8 4,39-4,08 (m, 2H), 3,36 (s ancho, 1H), 3,10 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 2,56-1,41 (m, 14H), 1,17 - 1,01 (m, 1H).
Enantiopuro Ruta (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina):
Intermedio B-9: (1S, 4R)-terc-butilo 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000037_0003
A un matraz que contiene Intermedio B-4 (1,0 g, 4,7 mmol) disuelto en EtOH (20 mL) se añadió NEt3 (2,0 ml, 14,4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (789 mg, 2,40 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). A continuación, los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el intermedio B-9 como un sólido de color sólido (1,018 g) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H18N2O3, 226,1; m/z encontrado 171,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,71 y 7,41 (2s, 1H), 4,62 y 4,48 (2s, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,15 - 2,96 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 1H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio B-10: (1S, 4S, 6R)-terc-butilo 6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de NÍCÍ2 (1,15 g, 8,84 mmol) y el intermedio B-9 (1,0 g, 4,4 mmol) en MeOH (30 mL) se enfrió a -35°C y NaBH4 (3,34 g, 88,4 mmol) se añadió en porciones a la mezcla de reacción durante 30 min. Tras la adición completa de NaBH4, la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos adicionales y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente la mezcla de reacción se inactivó con H2O y se concentró bajo presión reducida hasta un residuo de color pardo oscuro, que se volvió a disolver en una mezcla de DCM y solución de NaOH acuosa al 15%, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el intermedio B-10 (209 mg). A continuación, se añadió una solución 5 N NH4OH a la capa acuosa junto con DCM, NaCl, y Celite y después de varios minutos de agitación, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos. Después, el filtrado se transfirió a un embudo de separación, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2X). Los orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el intermedio B-10 (582 mg) adicional que se combinó con la fracción de arriba para proporcionar el producto intermedio B-10 (791 mg) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H20N2O2, 212,2; m/z encontrado 213,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 54,13 - 3,92 (m, 1H), 3,41 - 3,27 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 24,3, 9,6 Hz, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,47 (s, 10H), 1,22 - 1,07 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 1H).
Ruta A (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol y 2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-amina):
Intermedio C-1: (R/S)-2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
Figure imgf000038_0002
Intermedio C-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento de S. Larsen et al. [J. A.m. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]. A una solución de fenilmetanamina (3,92 g, 27,3 mmol) en H2O (5 mL) se añadió formaldehído acuoso (2,03 ml, 27,3 mmol, 37% en peso en H2O). Después de 2 minutos, se añadió 1,3-ciclohexadieno (2 mL, 21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y se extrajo con Et2O (2 x). La capa orgánica se desechó y la capa acuosa se basificó con KOH sólido y se extrajo adicionalmente con Et2O (2 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (DCM al 100% a 100% MeOH (con 10% 2 M NH3) en DCM) para dar C-1 intermedio como un aceite marrón, que contenía impurezas menores. se utilizó Intermedio C-1 sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C14H17N, 199,1; m/z encontrado 200,1 [M+H]+.
Intermedio C-2: (R/S)-2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
Figure imgf000038_0003
Intermedio C-2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Medicina. Chem. 1992, 35, 2184-2191] en un sustrato similar. Se añadió una solución 1 M de BH3-THF (1 M de BH3-THF en THF, 1,11 L, 1,11 mol) gota a gota mediante un embudo de adición a una solución agitada del compuesto intermedio C-1 (37 g, 186 mmol) en THF (250 ml) a 0°C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. Entonces, el exceso de BH3 se inactivó con una solución de THF-H2O. Se añadió una solución de 4 M NaOH (100 mL) seguido de la adición gota a gota de H2O2 (30% p/p en H2O, 100 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante la noche. Después, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en porciones K2CO3. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF. NaCl sólido se añadió a la capa acuosa restante y la mezcla bruta se extrajo con EtOAc (3X). Entonces los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite amarillo-naranja, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos seguido de 10% MeOH (con 10% 2 M NH3) en DCM) para dar intermedio C-2 como un aceite amarillo (20,7 g, 95,3 mmol, 51%), que contenía impurezas menores. Se utilizó intermedio C-2 sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C14H19NO, 217,2; m/z encontrado 218,2 [M+H]+.
Intermedio C-3: (R/S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000039_0001
A una solución del compuesto intermedio C-2 (20,7 g, 95,3 mmol) en EtOH (477 mL) se añadió Boc2O (27,1 g, 124 mmol) y 10% en peso de Pd/C Degussa húmedo (5 g, 4,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 48 h. El análisis de la mezcla de reacción bruta mostró que la mayoría de la mezcla era la amina desprotegida, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol. Se añadió un equivalente adicional de Boc2O (27,1 g, 124 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo para dar intermedio C-3, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-tBu]+.
Intermedio C-4A: (R/S)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000039_0002
A una solución de intermedio C-3 (21,6 g, 95,0 mmol) en EtOAc (380 mL) se añadió IBX (31,9 g, 114 mmol), y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a 80°C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se lavó una vez con una solución de Na2CO3 acuoso al 5%. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2X) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta un residuo marrón. El concentrado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (0-35% de EtOAc en hexanos), para dar el producto intermedio C-4A como un sólido amarillo. MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-tBu]+. La HPLC analítica utilizó una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 minutos y luego se mantuvo a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Ta = 1,91 min a 280 nm.
Intermedio C-4B: (1S, 4R)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Intermedio C-4A realizado usando una columna Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), fase móvil de 20% iPrOH: 80% de CO2, y un flujo de tasa de 80 mL/min (temperatura = 35°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 250 nm. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak IC (5 pm, 150 x 4,6 mm), fase móvil de 20% iPrOH (0,3% iPrNH2): 80% de CO2, y una velocidad de flujo de 3 mL/min durante 7 minutos (Temperatura = 35°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 250 nm. Pureza enantiomérica 100%, que eluye en un pico (1,56 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-íBut. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 54,42-4,15 (m, 1H), 3,62 - 3,34 (m, 2H), 2,49 - 2,32 (m, 3H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1 Hz, 1,661,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio C-4C: (1R, 4S)-terc-butilo 6-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Intermedio C-4A realizado utilizando una columna Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), fase móvil de 20% iPrOH: 80% de CO2, y una tasa de flujo de 80 mL/min (temperatura = 35°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 250 nm. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak IC (5 pm, 150 x 4,6 mm), fase móvil de 20% iPrOH (0,3% iPrNH2): 80% de CO2, y una velocidad de flujo de 3 mL/min durante 7 minutos (Temperatura = 35°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 250 nm. Pureza enantiomérica 100%, que eluye en un pico (2,18 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C12H19NO3, 225,1; m/z encontrado 170,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 54,41-4,13 (m, 1H), 3,57 - 3,31 (m, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,96-1,86 (M, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1 Hz, 1,671,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio C-5A: (R/S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000040_0003
Se añadió solución AIM de L-Selectrida (1 M en THF, 1,7 ml, 1,7 mmol) a una solución del compuesto intermedio C-4A (150 mg, 0,666 mmol) en THF seco (3 mL) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y una solución de 3M NaOH (0,71 mL) se añadió seguido de una solución de H2O2 (30% p/p en H2O, 0,37 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla bifásica se concentró al vacío para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100% en hexanos), para dar el intermedio C-5A como un sólido blanco (114 mg, 0,502 mmol, 75%). MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-tBu]+.1H RMN (500 MHz, Metanold4) 53,97-3,86 (m, 2H), 3,38 - 3,20 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (m, 3H), 1,46 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 1,43 - 1,37 (m, 1H).
Intermedio C-5B: (1S, 4R, 6R)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000041_0001
intermedio C-5B se preparó de manera análoga al Intermedio C-5A sustituyendo Intermedio C-4A racémico para enantiopuro Intermedio C-4B. MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,1 [M+2H-tBu]+. Intermedio C-6A: (R/S)-terc-butilo 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000041_0002
A un matraz que contiene Intermedio C-4A (324 mg, 1,44 mmol) disuelto en EtOH (5 mL) se añadió NEt3 (1 ml, 7,2 mmol), y clorhidrato de hidroxilamina (300 mg, 4,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se secaron después con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto intermedio C-6A como un sólido púrpura (351 mg) que se usó sin purificación adicional. Ms (ESI) masa calc. para C12H20N2O3, 240,2; m/z encontrado 184,1 [M+2H-tBu]+.
Intermedio C-6B: (1S, 4R)-terc-butilo 6-(hidroxiimino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000041_0003
Intermedio C-6B se preparó de manera análoga al Intermedio C-6A sustituyendo Intermedio C-4A racémico para Intermedio C-4B enantiopuro. MS (ESI) masa calc. para C12H20N2O3, 240,2; m/z encontrado 241,2 [M+H]+. Intermedio C-7A: (R/S)-terc-butilo 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000041_0004
Una mezcla de NiCl2 (373 mg, 2,88 mmol) y el intermedio C-6A (346 mg) en MeOH (12 mL) se enfrió a -35°C y NaBH4 (1,09 g, 28,8 mmol) se añadió en porciones a la mezcla de reacción. Tras la adición completa de NaBH4, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se inactivó con H2O. Se añadió Celite y la mezcla de reacción en bruto se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción bruta se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un residuo de color pardo oscuro, que se volvió a disolver en una mezcla de DCM y solución de NaOH acuosa al 15%. La capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Los orgánicos combinados se filtraron a través de Celite, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto intermedio C-7A (308 mg) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. m S (ESI) masa calc. para C12H22N2O2, 226,2; m/z encontrado 227,2 [M+H]+.
Intermedio C-7B: (1S, 4R, 6R)-terc-butilo 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000042_0001
Intermedio C-7B se preparó de manera análoga al Intermedio C-7A sustituyendo Intermedio C-6A racémico para Intermedio C-6B enantiopuro. MS (ESI) masa calc. para C12H22N2O2, 226,2; m/z encontrado 227,2 [M+H]+. Vías alternativas (2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ol):
Intermedio C-8: (R/S)-2-((R)-1-feniletilo)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
Figure imgf000042_0002
Intermedio C-8 se preparó de acuerdo con el procedimiento de C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] en un sustrato similar. A una solución de H2O (5,4 mL) y 12 M HCl (5 mL) se añadió (+)-a-metilo bencilamina (6,95 ml, 54,6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadieron formaldehído acuoso (4,06 ml, 54,6 mmol, 37% en peso en H2O) y 1,3-ciclohexadieno (4 mL, 42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y la mezcla de reacción en bruto se extrajo con Et2O (2 x). La fase acuosa se basificó con KOH, se extrajo con Et2O (2 x), se saturó con NaCl sólido, y se extrajo una vez más con Et2O. Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite naranja, que se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% (con 10% 2 M NH3) en DCM) para dar C-8 intermedio como un aceite de color amarillo-naranja (ca. 3: 1 dr). Intermedio C-8 se llevó hacia adelante como una mezcla de diastereoisómeros. MS (ESI masa calculada para C15H19N, 213,2;. M/z 214,2 [M+H]+.
Intermedio C-9: (R/S)-2-((R)-1-feniletilo)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
Figure imgf000042_0003
Intermedio C-9 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de F. Carroll et al. [J. Medicina. Chem. 1992, 35, 2184-2191] en un sustrato similar. Se añadió una solución 1 M de BH3-THF (1 M de BH3-THF en THF, 68 mL, 68 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición a una solución agitada del compuesto intermedio C-8 (2,88 g, 13,5 mmol) en THF (42 mL) a 0°C. Tras la adición completa de BH3-THF, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Entonces, el exceso de BH3 se inactivó con una solución de THF-H2O. Se añadió una solución de 4 M NaOH (8 mL) seguido de la adición gota a gota de H2O2 (30% p/p en H2O, 8 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 2 h. La mezcla bifásica se enfrió entonces a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 en una porción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se re-disolvió en DCM. La mezcla de reacción bruta se lavó con H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM (3X). Entonces los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron y el concentrado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% (con 10% 2 M NH3) en DCM) para dar el compuesto intermedio C-9 como una espuma naranja-marrón (1,35 g, 5,84 mmol, 43%). MS (ESI) masa calc. para C15H21NO, 231,2; m/z encontrado 232,2 [M+H]+.
Intermedio C-10: (R/S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato
Figure imgf000043_0001
Intermedio C-10 se preparó de manera análoga al Intermedio C-3 sustituyendo el intermedio racemato de C-2 para Intermedio C-9 schlémico. MS (ESI) masa calc. para C12H21NO3, 227,2; m/z encontrado 172,2 [M+2H-tBu]+. Intermedio C-10 se puede llevar adelante al Intermedio C-4A, que se puede obtener como un enantiómero individual (Intermedio C-4B o C- 4C) mediante purificación quiral SFC como se describió anteriormente.
Intermedio C-11: (R/S)-2-bencilo-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
Figure imgf000043_0002
Intermedio C-11 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento en US3674793. Una mezcla de éster metílico de ácido 7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (268,0 g, 1,72 mol) y bencilamina (170,0 g, 1,58 mol) en etanol (1,3 L) se calentó a reflujo durante 20 h y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo oleoso se agitó a 200°C durante 2 h para separar por destilación los subproductos de bajo punto de ebullición. El aceite resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución de hidróxido de sodio (51,0 g, 1,27 mol) en metanol (1,0 L) y se calentó a reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de salmuera (1,5 L) y agua (750 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3X) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo oleoso se trituró con éter diisopropílico (400 mL) para dar el producto intermedio C-11 (190,0 g, 0,82 mol, 48%) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C14H17NO2, 231,1; m/z encontrado 232,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,43 - 7,12 (m, 5H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 1H), 3.31- 3.23 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 1.91 (m, 2H), 1,79 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,16 (m, 2H).
Intermedio C-2: 2-bencilo-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-ol
Figure imgf000043_0003
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (54,4 g, 1,43 mol) en THF (180 mL) bajo argón a 0°C se añadió una solución de intermedio C-11 (170,0 g, 716,4 mmol) gota a gota como una solución en THF (720 mL). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, luego se calentó cuidadosamente a 60°C y se agitó durante 2 h. La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se diluyó con éter dietílico (540 mL). Se añadió a esta suspensión decahidrato de sulfato de sodio (450 g) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró con hexano (100 mL) para dar el producto intermedio C-2 (130,2 g, 0,60 mol, 84%) como un sólido blanco. MS (ESI masa calculada para C14H19NO, 217,2; m/z 218,3 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds). 87,41- 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,10 (m, 1H), 4,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 1,94 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1 H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,32 -.
1,15 (m, 1H). Intermedio C-2 se puede llevar adelante al Intermedio C-4A, que se puede obtener como un enantiómero individual (Intermedio C-4B o C-4C) por purificación quiral SFC como se describió anteriormente. El compuesto de acuerdo con la invención se divulga en el Ejemplo 27, otros Ejemplos se divulgan adicionalmente por referencia.
Ejemplo 1: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000044_0001
Etapa A: (R/S)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-8 (100 mg, 0,469 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (28 mg, 0,70 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirazina (0,087 ml, 0,70 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 90°C. Después de calentarse a 90°C durante 3,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (151 mg, 0,420 mmol, 90%). MS (ESI) masa calc. para C16H20F3N3O3, 359,1; m/z encontrado 304,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d. Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 58,46­ 8,41 (m, 1H), 8,27 - 8,24 y 8,16 - 8,12 (2m, 1H), 5,45 - 5,30 (m, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,28 -3,13 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,85 - 1,04 (m, 12H).
Etapa B: (R/S)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (151 mg, 0,42 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (6 mL). Después de 3,25 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Etapa C: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (43 mg) y el intermedio A-1 (24 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió DIPEA (0,4 ml, 2,32 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol). Una vez completada la reacción, la purificación se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (9 mg). MS (ESI) masa calc. para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado 431,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformod, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,80: 0,20), rotámero mayor informó) 58,25 (s, 1H), 8,02 -7,98 (m, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 3H), 7,32 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 1 H).
E je m p lo 2 : (R /S ) -(6 -m e t i lo -3 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo ) (6 -( (5 -( t r if lu o ro m e t i lo )p ira z in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a
Figure imgf000045_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 1 sustituyendo el intermediario A-1 con intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado 446,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), rotámero mayor) reportó 58,30 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 3: (R/S)-(3-etoxiisoquinolina-4-ilo)((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000045_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 1 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-21. MS (ESI) masa calc. para C23H21F3N4O3, 458,2; m/z encontrado 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,39 (m, 3H), 3,87 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,56 - 1,38 (m, 4H).
Ejemplo 4: (R/S)-5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000045_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 1 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado 446,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 -7,95 (m, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 5,10 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 4H), 1,71 - 1,54 (m, 3H).
E je m p lo 5 : (R /S ) -(5 -(4 - f lu o ro fe n ilo ) -2 -m e t i l t ia z o l-4 - i lo ) (6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000046_0001
Etapa A: (R/S)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Para intermedio B-8 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (5 mL) se añadió NaH (56 mg, 1,41 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)piridina (340 mg, 1,87 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 80°C. Después de calentarse a 80°C durante 5,75 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) dio el compuesto del título (300 mg, 0,84 mmol, 89%). MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,47-8,37 (m, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 1H), 6,87 - 6,68 (m, 1H), 5,45 -5,29 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 1,80 - 1,09 (serie ofm, 12H).
Etapa B: (R/S)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Para el compuesto del título de la etapa A (300 mg, 0,84 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (5 mL). Después de 7 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (243 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (R/S)-(5-(4-fluorofenilo)-2-metiltiazol-4-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Para el compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-14 (24 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol). Tras completarse, la reacción se diluyó con H2O y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto de título (40,3 mg). MS (ESI) masa calc. para C23H19F4N3O2S, 477,1 m/z 478,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,19 - 8,14 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,49­ 7,41 (m, 2H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 6: (R/S)-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000046_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 5 sustituyendo el intermedio A-14 con intermedio A-17. MS (ESI) masa calc. para C19H17F3N4O2S, 422,1; m/z encontrado 423,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,08 (s ancho, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 2H), 6,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,53 - 6,41 (m, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 3,87 -3,65 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 2,77 - 2,71 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,49 (dt, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H).
E je m p lo 7 : (R /S ) -(2 -(2 H -1 ,2 ,3 - tr ia z o l-2 - i lo ) fe n ilo ) (6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -i lo )m e ta n o n a
Figure imgf000047_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-1. MS (ESI) masa calc. para C21H18F3N5O2, 429,2; m/z encontrado 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,02 - 7,99 (m, 1 H), 7,87 - 7,74 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 5,00 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,33 -1,25 (m, 1H).
Ejemplo 8: (R/S)-(3-etoxiisoquinolina-4-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000047_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando intermedio A-21 y purificación adicional usando Método X Shimadzu Prep. MS (ESI) masa calc. para C24H22F3N3O3, 457,2; m/z encontrado 458,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d). 58,71 (s, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (enterrado m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,66 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 3,86 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 13,7, 3,8 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 9: (R/S)-(5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000047_0003
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 57,98-7,95 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,21 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 1,2 Hz, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 3H).
Ejemplo 10: (R/S)-(7-etoxiquinolina-8-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabicido[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000048_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-25. MS (ESI) masa calc. para C24H22F3N3O3, 457,2; m/z encontrado 458,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en NH4OH 20 mM durante 8 min y luego se mantiene a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,49 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 11: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000048_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-2. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82: 0,18), rotámero informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 1H).
Ejemplo 12: (R/S)-(4-metoxi-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000048_0003
Al compuesto del título del Ejemplo 5 paso B (20 mg) y el intermedio A-15 (15 mg, 0,066 mmol) se añadió DCM (0,8 mL) y DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol). T3P (0,11 ml, 0,18 mmol, solución al 50% en DMF) se añadió gota a gota y la mezcla se calentó a 45°C. Al finalizar la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHCO3, salmuera saturada, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (9,3 mg). MS (ESI) masa calc. para C24H21F3N4O3, 470,2; m/z encontrado 471,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82: 0,18), rotámero mayor informado). 58,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 1H).
Ejemplo13:(R/S)-4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000049_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando intermedio A-5. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5O3, 459,1; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,11 - 8,07 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,58 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).
Un ORTEP del Ejemplo 13 se representa en la Figura 1.
Ejemplo 14: (R/S)-(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo [2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000049_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-10. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,09 - 8,05 (m, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 4H), 7,00 (ddd, J = 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1,2,9 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1 H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,27 (m, 1H).
Un ORTEP del Ejemplo 14 se representa en la Figura 2.
E je m p lo 15 : (R /S ) -2 -m e to x i-6 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - i lo ) fe n ilo ) (6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a
Figure imgf000050_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-13. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5O3, 459,2; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero importante informado) 5 8,00-7,95 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 16: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000050_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-16. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86: 0,14), rotámero mayor informado) 58,14 - 8,9 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,30 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 1H). Ejemplo 17: (R/S)-(3-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trif luorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000050_0003
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-22. MS (ESI) masa calc. para C22H20F3N5O2, 443,2 m/z 444,2 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,15 - 8,11 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,99 - 6,82 (m, 3H), 5,09 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,27 - 2,11 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 1,27 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 18: (R/S)-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2 azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000051_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-11. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,04 - 8,02 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 4H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,61 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,03 - 4,00 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2. 17 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,31 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 19: (R/S)-(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000051_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-7. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z 459,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 8,11 -8,6 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10. 1,3,4 Hz, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 1 H).
Ejemplo 20: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000051_0003
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-23. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z 459,2 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84: 0,16), rotámero mayor informado) 58,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,9 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 21: (R/S)-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000052_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-9. MS (ESI) masa calc. para C21H18F3N5O2, 429,1 m/z 430,2 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84: 0,16), rotámero mayor reportado) 58,44 (s, 2H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 6,92 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,52 - 1,33 (m, 2H), 1,05 - 0,86 (m, 1H).
Ejemplo22:(R/S)-(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000052_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 5 usando el intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82: 0,18), rotámero mayor informado) 58,05-7,98 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,2 Hz, 1H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 4H), 1,53 - 1,42 (m, 3H).
Ejemplo 23: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1R, 4S, 6S)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título, configuración absoluta confirmada por el Ejemplo 25, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 22 realizada usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 21 mm), fase móvil de 20% de EtOH: 80% CO2, y una velocidad de flujo de 40 mL/min (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 270 nm. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de 20% de EtOH: 80% de CO2, y una tasa de flujo de 2 mL/min durante 45 minutos (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 270 nm. (Pureza enantiomérica >98%), que eluye como dos picos con un pico menor inicial seguido de un segundo pico principal (debido a rotámeros), 6,77 min y 23,40 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. datos de 1H RMN está de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 24: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S, 4R, 6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título, configuración absoluta confirmada por el Ejemplo 25, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 22 realizada usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 21 mm), fase móvil de 20% de EtOH: 80% CO2, y una velocidad de flujo de 40 mL/min (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 270 nm. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de 20% de EtOH: 80% de CO2, y una tasa de flujo de 2 mL/min durante 45 minutos (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 270 nm. (Pureza enantiomérica> 98%), que eluye como dos picos con un pico menor inicial seguido de un segundo pico principal (debido a rotámeros), 7,75 min y 11,79 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. Datos de 1H RMN están de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 25: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S, 4R, 6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000053_0002
Etapa A: (1S, 4R, 6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-5 (422 mg, 1,98 mmol) disuelto en DMF (8 mL) se añadió NaH (119 mg, 2,97 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)piridina (718 mg, 3,96 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 80°C. Después de calentarse a 80°C durante 4,75h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (622 mg, 1,74 mmol, 88%). MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,75: 0,25)) 5 8.44 - 8,37 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m., 0,75H), 7,73 - 7,66 (m, 0,25H), 6,82 - 6,77 (m, 0.75H), 6,73 - 6,68 (m, 0,25H), 5.44 - 5,37 (m, 0,25H), 5,34 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75H), 4,58 - 4,53 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 0,75H), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 0,25H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 1H), 1,79 - 1,58 (m, 2H), 1,47 - 1,23 (m, 3H), 1,12 (s, 7H).
Etapa B: (1S, 4R, 6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (622 mg, 1,74 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (10 mL). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (507 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S, 4R, 6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona al compuesto del título de la etapa B (100 mg) y el intermedio A-20 (84 mg, 0,37 mmol) en DMF (4 mL) se añadió DIPEA (0,3 ml, 1,74 mmol) y HATU (142 mg, 0,37 mmol). Tras completarse, la reacción se diluyó con H2O y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (112 mg). La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak IC (5um 250 x 4,6 mm), fase móvil de 20% de EtOH: 80% de CO2, y una tasa de flujo de 2 mL/min durante 45 minutos (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 270 nm. (100% enantiómero individual) que eluye como dos picos con un pico menor inicial seguido de un segundo pico principal (debido a rotámeros), 7,69 min y 11,90 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. datos 1H RMN está de acuerdo con el Ejemplo 22.
Ejemplo 26: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((IS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000054_0001
Preparado análogamente con el Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-23. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z 459,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 8,5, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 27: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000054_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-2. MS (ESI) masa calc. para C23H18F4N4O2, 458,1 m/z 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,10 - 7,2 (m, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,95 - 0,86 (m, 1H).
Ejemplo 28: (5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000055_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-19. MS (ESI) masa calc. para C21H19F3N6O2, 444,2 m/z 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86: 0,14), rotámero mayor informado) 5 7,98-7,92 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,75 -7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 3H).
Ejemplo 29: (6-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000055_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-3. MS (ESI) masa calc. C21H19F3N6O2, 444,2 m/z 445,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 58,06 - 8,02 (m, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,6 - 4,02 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,9, 10,5 Hz, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 30: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000055_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-28. MS (ESI) masa calc. C20H17F3N6O2, 430,1 m/z 431,2 [m+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,80: 0,20), rotámero mayor informado) 58,17 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,64 - 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 31: (3-fluoro-2-metoxifenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000056_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-18. MS (ESI) masa calc. C20H18F4N2O3, 410,1 m/z 411,1 [m+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 58,01-7,97 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 6,92 (ddd, J = 11,5, 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,67 - 6,49 (m, 2H), 5,07 (dt, J = 10,1,3,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 3,90 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,69 (dt, J = 11,1,3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,33 -2,21 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,44 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 32: (3-metilo-2-(oxazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000056_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-27. MS (ESI) masa calc. C23H20F3N3O3, 443,1 m/z 444,2 [m+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,07 - 8,03 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 3H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,41 - 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 33: (3-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000056_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-33. MS (ESI) masa calc. C21H17F4N5O2, 447,1 m/z 448,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,76: 0,24), rotámero mayor informado) 58,20 - 8,15 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 5,14 (dt, J = 9,9, 3,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3.24 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 0,94 - 0,89 (m, 1 H).
Ejemplo 34: (6-metilo-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000057_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-4. MS (ESI) masa calc. C21H19F3N6O2, 444,2 m/z 445,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 58,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,84 -7,78 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 35: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000057_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-16. MS (ESI) masa calc. C21H17F4N5O2, 447,1 m/z 448,2 [m+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,14 - 8,08 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,39 - 3,30 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,30 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 1 H).
Ejemplo 36: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000057_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-1. MS (ESI) masa calc. C21H18F3N5O2, 429,1 m/z 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 58,04 - 7,98 (m, 1 H), 7,89 - 7,74 (m, 4H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 4,99 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,47-1,23 (m, 3H). Ejemplo 37: (3-etoxi-6-metilpiridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000058_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-8. MS (ESI) masa calc. C21H22F3N3O3, 421,2 m/z 422,2 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 57,92 - 7,88 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 5,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 4H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,78 -1,70 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 3H).
Ejemplo 38: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000058_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-6 y sustituyendo purificación por Agilent Prep Method X por cromatografía en gel de sílice (15-80% de EtOAc (con 10% de MeOH) en hexanos). MS (ESI) calc masa d. C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), rotámero mayor informado) 5 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 - 8,5 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 4,97 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,25 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 39: (2-metoxi-6-(1 H-pirazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000058_0003
[0355] Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo intermedio A-20 con intermedio A-30. MS (ESI) masa calc. C23H21F3N4O3, 458,2; m/z encontrado 459,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,00 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 3,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,19 - 2,7 (m, 1H), 1,55 - 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 40: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000059_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-24. MS (ESI) masa calc. C24H21F3N4O3, 470,2; m/z encontrado 471,1 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de Ac N en 20 mM NH4OH durante 2 minutos y luego se mantuvo a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 2,01 y 2,24 min (principales rotámeros) a 254 nm.
Ejemplo 41: (2-(1,4-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000059_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-31. MS (ESI) masa calc. C24H23F3N4O2, 456,2; m/z encontrado 457,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,74: 0,26), rotámero mayor informado) 57,95-7,90 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 -6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 - 4,91 (m, 1H), 4,05 a 4,03 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 1H), 2,54 - 2,49 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 42: (1 H-indol-7-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000059_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-29 y sustituyendo la purificación por Agilent Prep Method X por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60% (con 10% de MeOH) en hexanos). m S (ESI) calc masa d. C21H18F3N3O2, 401,1; m/z encontrado 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H), 7,92 (br. S, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,32 - 6,25 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,67 (br s, 1H.), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,30 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 43: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000060_0001
[0363] Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-10. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,09 - 8,03 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,58 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 44: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000060_0002
[0365] Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-12. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,13 - 8,7 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5,5,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 8,1,2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,63 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 45: (2-bromo-3-fluorofenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000060_0003
Preparado de manera análoga al Ejemplo 25 sustituyendo intermedio A-20 con intermedio A-32. MS (ESI) masa calc. para C19H15BrF4N2O2, 458,0; m/z encontrado 459,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82: 0,18), rotámero mayor informado) 58,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 6,73, 6,63, 5,15 (br s, 1H). (br s, 1H). - 5,06 (m, 1H), 4,23 (br. s, 1H), 3,73 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 46: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000061_0001
[0369] Preparado analógicamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-11. MS (ESI) masa calc. para C21H17F4N5O2, 447,2; m/z encontrado 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 580,05 - 8,00 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,51-1,34 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 47: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona
Figure imgf000061_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-5 (101 mg, 0,474 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1,0 mL) y 5-bromo-2-fluoropiridina (0,078 ml, 0,76 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 3,25h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (149 mg, 0,40 mmol, 85%). MS (ESI) masa calc. para C16H21BrN2O3, 368,1; m/z encontrado 369,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, compuesto está presente una mezcla de rotámeros (0,75: 0,25)) 58,20 - 8,11 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,75H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,25H), 6,63 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 0,75H), 6,57 - 6,52 (m, 0,25H), 5,29 (dt, J = 9,8, 3,0 Hz, 0,25 H), 5,22 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 0,75H), 3,15 - 3,09 (m, 0,25H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,77 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,41 - 1,23 (m, 1H), 1,16 (s, 7H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (149 mg, 0,404 mmol) en EtOAc (1,5 mL) se añadió 4 M Hcl en dioxano (5 mL). Después de 3,25h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (128 mg) que se usó sin purificación adicional.
MS (ESI) masa calc. para Ci i Hi3BrN2Ü, 268,0; m/z encontrado 269,0 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-6 (24 mg, 0,11 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió DIPEA (0,25 ml, 1,45 mmol) y HATU (41 mg, 0,11 mmol). Al finalizar la reacción se diluyó con H2O y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) masa calc. C22H18BrFN4O2, 468,1; m/z encontrado 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79: 0,21), rotámero mayor informado) 58,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 4,86 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 1H).
Ejemplo 48: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona
Figure imgf000062_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-2. MS (ESI) masa calc. C22H18BrFN4O2, 468,1; m/z encontrado 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88 : 0,12), rotámero mayor informado) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,34 - 3,24 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,31 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 0,98 -0,87 (m, 1H).
Ejemplo 49: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000062_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-1. MS (ESI) masa calc. C2üH18BrN5O2, 439,1; m/z encontrado 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 5 7,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 6,91 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2.23 a 2.12 (m, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 50: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona
Figure imgf000063_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. C2üH19BrN6O2, 454,1; m/z encontrado 455,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2h ), 7,70 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2.23 a 2.11 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 51: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000063_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,474 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1,0 mL) y 2-fluoro-3-(trifluorometilo)piridina (0,091 ml, 0,76 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-35% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (87 mg, 0,24 mmol, 51%) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-tBu]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,68:.0.32), rotámero mayor informado) delta 8,35 - 8,25 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,5,5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,63 (br. s, 1H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (86 mg, 0,24 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (76,5 mg) como un sólido y se utilizó blanco sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (25 mg) y el intermedio A-1 (18 mg, 0,093 mmol) en DMF (0,8 mL) se añadió DIPeA (75 ml, 0,44 mmol) y hAt U (36 mg, 0,093 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-60% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (29 mg). MS (ESI) masa calc. C21H18F3N5O2, 429,1; m/z encontrado 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,76: 0,24), rotámero mayor informado) 87,93 - 7,82 (m, 4H), 7,81 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,75 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,44 -1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 52: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000064_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 51 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-20. MS (ESI) masa calc. C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado 445,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,72: 0,28), rotámero mayor informado) 88,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 1H), 4,97 (dt, J = 10,4, 3,3 Hz, 1H), 4,31, 3,70 (dt, J (br s, 1H). = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,58 - 1,15 (m, 3H).
Ejemplo 53: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000064_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado (9 mL) se añadió Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) y BINAP racémico (22 mg, 0,035 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. Después, se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometilo)piridina (159 mg, 0,874 mmol), intermedio B-10 (204 mg), y terc-butóxido sódico (121 mg, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y la almohadilla de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se somete directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (198 mg, 0,554 mmol, 63%). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O2, 357,2; m/z encontrado 358,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,33 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,45 - 1,43 (m, 1H), 1,48 y 1,22 (dos s, 9H).
Etapa B: Paso B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (198 mg, 0,554 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (14 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (183 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3, 257,1; m/z encontrado 258,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-1 (19 mg, 0,10 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (94 ml, 0,55 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con 4: 1 de EtOAc/hexanos (33x). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (25-100% de EtOAc (con 10% de MeOH) en hexanos) dio el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) masa calc. C21H19F3N6O, 428,2; m/z encontrado 429,1 [M+H]+. 1H rMn (400 MHz, DMSO-d6, Compuesto presenta como una mezcla de rotámeros, mayor rotámero informado) 58,10 (s, 2H), 7,94 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 1H), 6,77 -. 6,56 (m, 2H), 3,96 (br s, 1H), 3,64 (br s, 1H), 3,33 -. 3,25 (m, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 1H), 1,23 - 1,03 (m, 2H), * 1 H enterrado bajo el pico de DMSO-d6.
Ejemplo 54: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((LS,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000065_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-20 y sustituyendo purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calc. C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado 444,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvieron en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 5,92 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 55: (3-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000065_0002
[0393] Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-22 y sustituyendo purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calc. C22H21F3N6O, 442,2; m/z encontrado 443,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,85 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 56: (7-etoxiquinolina-8-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000065_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-25 y sustituyendo purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calc. C24H23F3N4O2, 456,2; m/z encontrado 457,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en NH4OH 20 mM durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,45 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 57: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000066_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-10. MS (ESI) masa calc. C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado 447,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,95 (s, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,78 - 6,67 (m, 1H), 6,67 - 6,47 (m, 1H), 4,02 -. 3,91 (m, 1H), 3,85 (br s, 1H), 3,42 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,28 - 1,16 (m, 2H).
Ejemplo 58: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000066_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-7 y sustituyendo purificación por cromatografía en gel de sílice con Agilent Prep Method X. MS (ESI) masa calc. C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Compuesto presenta como una mezcla de rotámeros (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,53 (m, 2H), 3,96 (br s, 1H.), 3,73 (br s, 1H.), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,37 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,21 - 0,99 (m, 3H). * 1 H enterrado bajo el pico de DMSO-d6.
Ejemplo 59: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000066_0003
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-10 (44 mg) y 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirazina (45 mg, 0,25 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentarse a 70°C durante 3,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice (0-45% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (31 mg, 0,087 mmol, 42%). MS (ESI) masa calc. para C16H21F2N4O2, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-tBu]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,38 - 8,25 (m, 1H), 7,93 - 7,76 (m, 1H), 6,25 - 6,12 y 5,57 -5,44 (2m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,34 - 4,11 (m, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 1,95 - 0,80 (m, 12H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina • xHCl. Al compuesto del título de la etapa A (31 mg, 0,087 mmol) en EtOAc (0,5 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL). Después de 1,5 h adicionales 4 M HCl en dioxano (2 mL) se añadió. Después de 1,25 h adicional, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (31 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (29 mg) y el intermedio A-1 (18 mg, 0,096 mmol) en DMF (2,0 mL) se añadió DIPeA (0,1 ml, 0,58 mmol) y Ha TU (37 mg, 0,096 mmol). Al finalizar la reacción se diluyó con H2O y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (8 mg). MS (ESI) masa calc. C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado 430,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,27 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 60: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000067_0001
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio B-10 (218 mg, 1,03 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirimidina (225 mg, 1,23 mmol) y Et3N (0,21 ml, 1,54 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se somete directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (263 mg, 0,734 mmol, 71%). MS (ESI) masa calc. para C16H21F3N4O2; 358,2, m/z encontrado 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 58,54 - 8,36 (m, 2H), 6,18 - 6,9 y 5,82 - 5,71 (dos m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,45 -3,31 (m, 1H), 3,12 (3,00, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 1,77 - 1,18 (m, 12H), 1,12 - 1,02 (m, 1H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (263 mg, 0,73 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (6 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto título de la etapa B (230 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (35 mg) y el intermedio A-1 (25 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) de DIPEA se añadió (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (50 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se somete directamente a purificación mediante Método X Agilient Prep para dar el compuesto del título (34 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado, 430,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en NH4OH 20 mM durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,18 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 61: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000068_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con A-40 intermedio. MS (ESI): masa calculada. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,21 (dt, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 62: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000068_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada. para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,73: 0,27), rotámero mayor informado) 58,52-8,44 (m, 1H), 8,36 - 8,30 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,39 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 63: (4-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000068_0003
Ejemplo 64: (4-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 65: (4-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 66: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000069_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,3 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,14 - 4,3 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,26 - 1,17 (m, 1H), 1,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Ejemplo 67: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000069_0004
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,41 -4,28 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 68: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000070_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada. para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,91 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,55 -8,50 (m, 1H), 8,24 - 8,19 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,8 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,14 - 4,7 (m, 1H), 3,28 - 3,26 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,09 - 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 69: (2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 70: (3-fluoro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 71: (4-fluoro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 72: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 73: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000071_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-2. La pureza enantiomérica del compuesto del título se confirmó mediante SFC analítica usando una columna Chiralpak AZ-H (5 mm, 250 x 4,6 mm), fase móvil de 35% de EtOH (0,2% TEA): 65% de CO2, y una tasa de flujo de 2 mL/min durante 45 minutos (temperatura = 40°C). La elución se monitorizó siguiendo la absorbancia a 220 nm. Pureza enantiomérica 100%, que eluye como un pico principal (Ta = 10,8 min). MS (ESI): masa calculada. para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 7,18 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 74: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000071_0004
Preparado análogamente al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada. para C23H19F4N5O2, 473,2; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en NH4OH 20 mM durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,39 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 75: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 76: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000072_0002
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (196 mg, 0,862 mmol) disuelto en DMF (7 mL) se añadió NaH (69 mg, 1,7 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)piridina (250 mg, 1,38 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (250 mg, 0,671 mmol, 78%). MS (ESI) masa calc. para C18H23F3N2O3, 372,2; m/z encontrado 373,0 [M+H]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (250 mg, 0,671 mmol) en EtOAc (8 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,84 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. a continuación, se concentró la reacción para dar el compuesto del título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H15F3N2O, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Etapa C: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (35 mg) y el intermedio A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42% de pureza) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,77 mmol) y HAt U (54 mg, 0,14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se sometió directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (28 mg). MS (ESI): masa calculada. para C22H21F3N6O2, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Tr = 7,14 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 77: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2 azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000073_0001
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (52 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirazina (45 ml, 0,37 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (75 mg, 0,20 mmol, 88%). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O3, 373,1; m/z encontrado 317,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (75 mg, 0,20 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,25 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida sin reaccionar. Se añadió un equivalente adicional de 4 M HCl en dioxano (0,25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto título de la etapa B (55 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3O, 273,1; m/z encontrado 274,1 [M+H]+.
Etapa C: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (27 mg) y el intermedio A-40 (58 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) de DIPEA se añadió (0,1 ml, 0,59 mmol) y HATU (41 mg, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se somete directamente a purificación mediante Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (5,2 mg). MS (ESI): masa calculada. para C21H20F3N7O2, 459,2; m/z encontrado, 460,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,28 - 8,24 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (s, 2H), 7,13 - 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,29 - 2,24 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,71 -1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H).
Ejemplo 78: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 79: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 80: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000074_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada. para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). TR = 6,44 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 81: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 82: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000074_0004
Ejemplo 83: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000075_0001
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio C-7B (193 mg, 0,853 mmol) en MeCN (4 mL) se añadió 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirazina (0,1 ml, 0,82 mmol) y Et3N (0,14 ml, 1,02 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a reflujo de banco durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción bruta se concentró y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (245 mg, 0,658 mmol, 77%) MS (ESI) masa calculada. para C17H23F3N4O2; 372,2, m/z encontrado 373,2 [M+H]+.
Etapa B: (1 S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (245 mg, 0,658 mmol) en EtOAc (8 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,82 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto título de la etapa B (179 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15F3N4, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Etapa C: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (35 mg) y el intermedio A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42% de pureza) en DMF (1,3 mL) se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,77 mmol) y HATU (54 mg, 0,14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se somete directamente a purificación mediante Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calculada. para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 5,97 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 84: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 85: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-(6-2H)-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000075_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 27, donde se lleva a cabo la reducción de la B-5 intermedio con NaBÜ4 en lugar de L-Selectrida. MS (ESI): masa calculada. para C23H17DF4N4O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MH z, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 88,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,01 - 0,91 (m, 1H).
Ejemplo 86: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]-(3-2H, 2H) heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000076_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 27, donde la reacción de Diels-Alder a intermedio B-1 se lleva a cabo con formaldehído-d2 en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa calc. para C23H16D2F4N4O2, 460,1; m/z encontrado, 461,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,15 - 8,9 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7.30 - 7,27 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4.31 - 4,19 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,96 - 0,86 (m, 1H).
Ejemplo 87: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000076_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-39. MS (ESI): masa calculada. para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-D4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,43 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 1H), 7,12 - 6,90 (m, 2H), 5,08 (dt, J = 10,1,3,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,57 (dt, J = 11,1,3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,75 -2,64 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,53 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 88: (5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000076_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-38. MS (ESI): masa calculada. para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,90: 0,10), rotámero mayor reportado) 58,26 - 8,21 (m, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 80,05 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,62 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,56 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 89: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000077_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 25 sustituyendo intermedio A-20 por intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada. para C23H1sF4N4O2,458.1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-D4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,85 - 8,80 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,9 - 8,3 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,33 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 90: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000077_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con A-35 intermedio. MS (ESI): masa calculada. para C23H17F5N4O2, 476,1; m/z encontrado, 477,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,17 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,39 (d, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,20 - 1,5 (m, 1H).
Ejemplo 91: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-3-metilfenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000077_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-36. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,79 (m, 2H), 5,17 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,37 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,21 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 92: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000078_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con A-41 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, presente compuesto como una mezcla de rotámeros, (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 93: (3-fenilpirazina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000078_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-43. MS (ESI): masa calculada para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441 0,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 -8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 3H), 6,91­ 6,84 (m, 1H), 4,95 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 1H).
Ejemplo 94: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000079_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-5 (50 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (1 mL) se añadió NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y piridina a continuación, se añadió 2-fluoro-6-(trifluorometilo) (0,38 mmol 0,045 ml,) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) dio el compuesto del título (29 mg, 0,080 mmol, 34%) como un aceite claro. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-íBu]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (28 mg, 0,078 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,1 mL). Después de 4 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (23 mg) como un sólido rosa y se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (23 mg) y el intermedio A-2 (25 mg, 0,094 mmol) en DMF (1,1 mL) se añadió DIPeA (81 pL, 0,47 mmol) y hAt U (33 mg, 0,086 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron. Se realizó purificación del concentrado usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (15 mg). MS (ESI): masa calculada para C23H1sF4N4O2,458.1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+.1H Rm N (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,84: 0,16), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 3,26 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 1,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,38 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,11 - 1,05 (m, 1H).
Ejemplo 95: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000079_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedio B-5 (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 4-piridina 2-cloro-(trifluorometilo) (0,10 ml, 0,76 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) dio el compuesto del título (16 mg, 0,045 mmol, 10%) como un sólido de color amarillo-marrón. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 359,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,34. - 8,23 (m, 1H), 7,12 7,04 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 5,35 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,53 - 0,93 (m, 10H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabicido[2.2.1]heptano - xHCl. Al compuesto de título de la etapa A (16 mg, 0,045 mmol) en EtOAc (0,1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,1 mL). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (16 mg) y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,2 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (16 mg) y el intermedio A-2 (13 mg, 0,060 mmol) en DMF (0,6 mL) se añadió DIPeA (56 ml, 0,33 mmol) y hAt U (23 mg, 0,060 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (3,4 mg). Ms (ESI): masa calculada para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,80: 0,20), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 3H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,38 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 1H).
Ejemplo 96: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000080_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 2-fluoro-piridina 3-(trifluorometilo) (0,10 ml, 0,76 mmol) después se añadió y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (0-35% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (87 mg, 0,24 mmol, 51%) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H21F3N2O3, 358,2; m/z encontrado 303,1 [M+2H-fBu]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,35 -. 8,25 (m, 1H), 70,90 - 7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,5,5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (86 mg, 0,24 mmol) en EtOAc (0,9 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (77 mg) y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F3N2O, 258,1; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (28 mg) y el intermedio A-2 (23 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 mL) de DIPEA se añadió (98 ml, 0,57 mmol) y HATU (40 mg, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (5,4 mg). MS (ESI): masa calculada para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,86: 0,14), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 5,20 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,95 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 97: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000081_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 se añadió (70 mg, 0,33 mmol) y 2,3-difluoro-5-(trifluorometilo)piridina (90 mg, 0,49 mmol) disuelto en DMF (3 mL) NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente después de lo cual el análisis de la mezcla de reacción mostró principalmente material de partida. 2,3-difluoro-5-(trifluorometilo)piridina adicional (0,05 mL), después se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante la noche después de lo cual el análisis de la mezcla de reacción todavía mostró material de partida restante. Se añadió de nuevo 2,3-5-difluoro-(trifluorometilo)piridina adicional (0,05 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 4,5 horas adicionales 2,3-difluoro-5-(trifluorometilo)piridina (0,05 mL) se añadió y la reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo, el análisis todavía mostraba una conversión incompleta sin embargo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice (0-25% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. para C17H20F4N2O3, 376,1; m/z encontrado 321,1 [M+2H-fBu]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de ofrotaméros (0,67: 0,33), rotámero mayor reportado) 58,21 - 8,18 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 5,37 (dt, J = 10,1,3,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,48 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano xHCl. Al compuesto de título de la etapa A (130 mg, 0,345 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (114 mg) como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H12F4N2O, 276,1; m/z encontrado 277,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (28,5 mg) y el intermedio A-1 (19 mg, 0,1 mmol) en Dm F (0,9 mL) se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (18 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 57,87 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,64 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,36 - 2,20 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 3H).
Ejemplo 98: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000081_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C21H18F4N6O2, 462,1; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79: 0,21), rotámero mayor informado) 58,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 4H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 99: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(pirimidina 2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000082_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C23H18F4N4O2, 458,1; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 1H). Ejemplo 100: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000082_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 97 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H17F5N4O2, 476,1; m/z encontrado, 477,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,00 -7,94 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,3 (m, 2H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,45 - 3,29 (m, 2H), 2,65 - 2,53 (m, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 1,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,7 Hz, 1H), 1,18 - 0,99 (m, 1H).
Ejemplo 101: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000083_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Para intermedios B-5 se añadió (101 mg, 0,47 mmol) disuelto en DMF (3 mL) NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 2-cloro-5-metilpiridina (0,08 ml, 0,76 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-35% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (16 mg, 0,053 mmol, 11%) como un sólido blanco. MS (ESI) masa calc. para C17H24N2O3, 304,2; m/z encontrado 305,1 [M+H]+ 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado). 5 7,97-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 1,76 -1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,35 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (16 mg, 0,053 mmol) en EtOAc (0,1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,1 mL). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (15 mg) y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H16N2O, 204,1; m/z encontrado 205,2 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (16 mg) y el intermedio A-2 (16 mg, 0,07 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (69 ml, 0,40 mmol) y HATU (28 mg, 0,073 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (6 mg). Ms (ESI): masa calculada para C23H21FN4O2, 404,2; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 -2,19 (m, 1H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 102: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000083_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) disuelto en DMF (5 mL) se añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 2-fluoropiridina (0,10 ml, 1,13 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 7 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SÜ4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) dio el compuesto del título (73 mg, 0,25 mmol, 36%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H22N2O3, 290,2; m/z encontrado 291,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,11 (ddd, J = 5,1, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 5,29 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,76 -1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano xHCl. Al compuesto del título de la etapa A (73 mg, 0,25 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (68 mg) y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H14N2O, 190,1; m/z encontrado 191,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (23 mg) y el intermedio A-1 (18 mg, 0,094 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol) y HATU (36 mg, 0,094 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (22 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H19N5O2, 361,2; m/z encontrado, 362,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 57,84 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 3H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,48-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 103: (6-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000084_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 102 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-3. MS (ESI): masa calculada para C20H20N6O2, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de ro domadores, (0,92: 0,08), rotámero mayor reportado) 5 7,86 (s, 2H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 2H), 4,98 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 104: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-(piridina-2-iloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000084_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 102 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H19FN4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,76 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,32 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 105: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000085_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-3. MS (ESI): masa calculada para C2üH19BrN6O2, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 57,87 (s, 2H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 4H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 106: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000085_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C20H17BrFN5O2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 5 7,87 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (dt, J = 7.7,1.2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,1,30,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (m, 1H), 1,31 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,21 - 1,9 (m, 1H).
Ejemplo 107: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000085_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-12. MS (ESI): masa calculada para C20H17BrFNsO2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, el Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 57,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5,5,9 Hz, 1H), 6,68 - 6,58 (m, 2H), 4,91 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,61 (d t, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,47 - 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 108: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000086_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C2üH17BrFN5O2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 57,84 - 7,81 (m, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1,2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,04 - 4,00 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,25 - 2,13 (m, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 109: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000086_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con A-11 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C20H17BrFN5O2, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 57,83 (s, 2H), 7,79 -7,76 (m, 1H), 7,75 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 2H), 4,85 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,30 - 1,17 (m, 1H).
Ejemplo 110: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000086_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C22H18BrFN4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor reportado) 58,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 50,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 2H), 4,93 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 111: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000087_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 47 sustituyendo el intermedio A-6 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C22H1sBrFN4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 5 8,76 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,08 -7,02 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 1,47 -1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 112: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000087_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (150 mg, 0,70 mmol) disuelto en DMF (5 mL) se añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 5-cloro-2-fluoropiridina (0,11 ml, 1,13 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 70°C. Después de calentarse a 70°C durante 7 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (149 mg, 0,46 mmol, 65%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H21ClN2O3, 324,1; m/z encontrado 325,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, sólo rotámero mayor informado) 5 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 10,1,3,2 Hz, 1H), 4,52 -4,49 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (149 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (129 mg) como un sólido y se utilizó incoloro sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H13CIN2O, 224,1; m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (32 mg) y el intermedio A-1 (25 mg, 0,14 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol) y HATU (51 mg, 0,135 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (34 mg). MS (ESI): masa calculada para C2üH18CIN5O2, 395,1; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 57,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 113: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000088_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C20H17CFN5O2, 413,1; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-D, el compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 57,85-7,79 (m, 3H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,1 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,1,3,4 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,47 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 114: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000088_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con A-40 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C2oH1gClNsO2, 410,1; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 3H).
Ejemplo 115: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000089_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H18CFN4O2, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,84: 0,16), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7.14 a 7.5 (m, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,33 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,04 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 116: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000089_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C22H18CFN4O2, 424,1; m/z encontrado, 425,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,81 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,41 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,38 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 117: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000089_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 112 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-35. MS (ESI): masa calc. para C22H17CF2N4O2, 442,1; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,82: 0,18), rotámero mayor informado) 5 8,87 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 2,61 -2,57 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,35 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,17 - 1,09 (m, 1H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 118: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000090_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A intermedios B-5 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (41 mg, 1,03 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 2,5-difluoropiridina (0,11 ml, 1,22 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 60°C. Después de calentarse a 60°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) dio el compuesto del título (193 mg, 0,63 mmol, 67%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H21FN2O3, 308,2; m/z encontrado 309,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, sólo el rotámero principal reportado) 5 7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 5,21 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 1,77 -1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (193 mg, 0,63 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (182 mg) como un sólido de color blanquecino y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H13FN2O, 208,1; m/z encontrado 209,1 [m+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (32 mg) y el intermedio A-1 (27 mg, 0,13 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y hAt U (48 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (31 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H18FN5O2, 379,1; m/z encontrado, 380,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 57,85 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,44 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 119: ((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000090_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 118 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C20H19FN6O2, 394,2; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 11. 0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 120: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000091_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 118 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H18F2N4O2, 408,1; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,42 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,30 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 1H).
Ejemplo 121: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000091_0002
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (200 mg, 0,94 mmol) disuelto en DMF (3 mL) se añadió NaH (41 mg, 1,03 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y después se añadió piridina 2-cloro-5-(difluorometilo) (0,15 ml, 1,22 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C. Después de calentarse a 60°C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (76 mg, 0,22 mmol, 24%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C17H22F2N2O3, 340,2; m/z encontrado 341,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, sólo rotámero mayor informado). 58,27 - 8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,46 (m, 2H), 5,32 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,40 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (76 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (4 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (74 mg) como un sólido de color blanquecino y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H14F2N2O, 240,1; m/z encontrado 241,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (24 mg) y el intermedio A-1 (20 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto de título (29 mg). Ms (ESI): masa calculada para C21H19F2N5O2, 411,2; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 57,88-7,85 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,60 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 122: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000092_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C21H20F2N6O2, 426,2; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,86: 0,14), rotámero mayor informado) 58,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,4, 3,3 H z, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,67 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 3H).
Ejemplo 123: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina 2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000092_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,43 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,35 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,01 - 0,89 (m, 1H).
Ejemplo 124: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000093_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (125 mg, 0,59 mmol) disuelto en DMF (5 mL) se añadió NaH (47 mg, 1,17 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos los lados del matraz se enjuagaron con DMF adicional (1 mL) y 5-pirazina 2-cloro-(trifluorometilo) (0,12 ml, 0,94 mmol) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) dio el compuesto del título (89 mg, 0,25 mmol, 42%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H20F3N3O3, 359,2; m/z encontrado 304,0 [M+2H-fBu]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 58,60 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (89 mg, 0,25 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (80 mg) como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Etapa C: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (24 mg) y el intermedio A-10 (20 mg, 0,097 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (84 ml, 0,49 mmol) y hAt U (34 mg, 0,089 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (17 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H16F4N6O2, 448,1; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,83: 0,17), rotámero mayor informado) 58,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 1,46 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 125: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000093_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado, 446,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,90: 00,10), rotámero mayor informado) 5 8,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1 H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 126: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000094_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,76: 0,24), mayor rotámero informado) 58,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,14 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,44 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,05 - 0,91 (m, 1H).
Ejemplo 127: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000094_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,80: 0,20), rotámero mayor informado) 58,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 5,09 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1 H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 128: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000094_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,11 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,52 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 129: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000095_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con A-6 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,74: 0,26), rotámero mayor informado) 58,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 2H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,55 - 1,53 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 130: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000095_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 124 sustituyendo el intermedio A-10 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C22H18F3N5O2, 441,1; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 - 7,3 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1.28 a 1.21 (m, 1H).
Ejemplo 131: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000095_0003
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (106 mg, 0,497 mmol) y 2-cloro-5-metilpirimidina (93 mg, 0,72 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (40 mg, 0,99 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se inactivó con H2O, se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado por cromatografía sobre gel de sílice (0-60% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (129 mg, 0,422 mmol, 85%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C16H23N3O3, 305,2; m/z encontrado 306,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,68: 0,32), rotámero mayor informado) 58,29 (s, 2H), 5,22 -5,14 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 3,37 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,55 - 2,51 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,69 - 1,67 (m, 1H), 1,631,59 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (129 mg, 0,422 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (147 mg) como un sólido y se utilizó incoloro sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H15N3O, 205,1; m/z encontrado 206,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (34 mg) y el intermedio A-1 (29 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,8 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (59 mg, 0,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H20N6O2, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), rotámero mayor informado) 58,11 (s, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,24 - 2,20 (m, 4H), 1,53 (dt, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 3,2 Hz, 2H).
Ejemplo 132: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000096_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C20H21N7O2, 391,2; m/z encontrado, 392,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,74: 0,26), rotámero mayor informado) 58,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,65 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 133: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000096_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H20FN5O2, 405,2; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,75: 0,25), rotámero mayor informado) 58,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,52 -1,41 (m, 2H), 1,12 - 1,7 (m, 1H). 1H enterrado bajo pico de agua.
Ejemplo 134: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000097_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 131 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C22H22N6O2, 402,2; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,60: 0,40), rotámero importante informado) 58,76 (d, J = 4,8
Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,76 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz,
1 h ), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,74 - 1,53 (m, 3H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 135: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000097_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Para intermedio B-5 (120 mg, 0,563 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (128 mg, 0,9 mmol), disuelto en DMF (4 mL), se añadió NaH (29 mg, 0,73 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O, se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc
(3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (160 mg, 0,501 mmol, 89%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C17H25N3O3, 319,2; m/z encontrado 320,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, sólo rotámero mayor informado) 58,34 (s, 2H), 5,21 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 3H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 1,75 - 1,69
(m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 1H), 1,55 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,25 - 1,22 (m, 3 Hz, 1,09 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (160 mg, 0,501 mmol) en EtOAc (1,5 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (148 mg) como un sólido y se utiliza incoloro sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H17N3O, 219,1; m/z encontrado 220,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (37 mg) y el intermedio A-1 (30 mg, 0,16 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) y HATU (61 mg, 0,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (33 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H22N6O2, 390,2; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), sólo rotámero mayor informado) 58,14 - 7,16 (m, 7H), 6,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53 (dt, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 136: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000098_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-l con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C21H23N7O2, 405,2; m/z encontrado, 406,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,69: 0,31), sólo rotámero mayor informado) 58,08 - 8,01 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,30 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 4H), 1,65 (dt, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,64 - 1,47 (m, 2H), 1,27 - 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 137: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000098_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H22FN5O2, 419,2; m/z encontrado, 420,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), sólo rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,20 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 5,00 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 138: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000099_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 135 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C23H24N6O2, 416,2; m/z encontrado, 417,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d , Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,63: 0,37), sólo rotámero mayor informado) 58,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,17 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 10,4, 3,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,46 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 1,67 (dt, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
Ejemplo 139: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000099_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 (106 mg, 0,457 mmol) y 3-cloro-6-(trifluorometilo)piridazina (120 mg, 0,66 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (40 mg, 0,99 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (189 mg) como un sólido de color blanquecino. MS (ESI) masa calc. para C16H20F3N3O3, 359,2; m/z encontrado 304,1 [M+2H-fBu]+ 1H RMN. (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,74: 0,26), rotámero mayor informado) 57,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 10,1,3,1 Hz, 1H), 4.76 - 4,67 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 2,64 - 2,60 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 1,81 -1.76 (m, 1H), 1,68 - 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,10 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (189 mg, 0,53 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (146 mg) como un sólido de color blanquecino y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H12F3N3O, 259,1; m/z encontrado 260,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (34 mg) y el intermedio A-1 (24 mg, 0,126 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y hAt U (48 mg, 0,126 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida sin reaccionar y se añadió el intermedio A-1 (10 mg) adicional. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron y se sometieron directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (33 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H17F3N6O2, 430,1; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 |um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,08 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 140: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-ilo piridina-2)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000100_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C20H18F3N7O2, 445,1; m/z encontrado, 446,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,82: 0,18), rotámero mayor informado) 58,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 141: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000100_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N5O2, 459,1; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,9 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 9,9, 3,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,41 -3,33 (m, 1H), 3,32 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 1H).
Ejemplo 142: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000100_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 139 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C22H19F3N6O2, 456,2; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,78: 0,22), rotámero mayor informado) 58,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,34 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 3,75 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,58-1,51 (m, 3H).
Ejemplo 143: (6-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000101_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-3. MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 mm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 5,80 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 144: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000101_0002
Preparado de manera análoga al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,00 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 - 6,53 (m, 1H), 4,15 -3,93 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 145: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000101_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-12. MS (ESI): masa calculada para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de Ac N en 20 mM de NH4OH durante 2 min y manteniéndose después a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 2,05 min a 254 nm.
E je m p lo 146 : (2 - f lu o ro -6 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - i lo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a
Figure imgf000102_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-11. MS (ESI): masa calculada para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,98 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 H z, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 6,66-6,56 (m, 1H), 6,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,32-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 147: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000102_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con A-6 intermedio. M.S. (ES I): masa calculada para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 5 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 1H), 6,58 - 6,53 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,19 - 1,13 (m, 1H).
Ejemplo 148: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000102_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 1H), 6,66 - 6,49 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 3H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
E je m p lo 149 : (5 -m e tilo -3 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000103_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), sólo rotámero mayor informado) 58,82 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 3,72 (d t, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,20 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 150: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000103_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), sólo rotámero mayor informado) 58,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 - 2,37 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,20 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 151: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000103_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-46. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 mm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 5,33 min (rotámero mayor) a 254 nm.
E je m p lo 152 : (4 - f lu o ro -2 -(3 -m e t i lo -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - i lo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000104_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-51. MS (ESI): masa calculada para C22H19F4N5O2, 461,1; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,84 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5,5,3 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,62 - 6,47 (m, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,61 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,355 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H).
Ejemplo 153: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000104_0002
Para el compuesto del título del Ejemplo 53 (10 mg, 0,023 mmol) disuelto en DMF (0,5 mL) se añadió NaOíBu (2,5 mg, 0,026 mmol). Después de 5 minutos, se añadió Mel (1,5 pL, 0,025 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (3 mg) como un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada para C22H21F3N6O, 442,2; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,06 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,00­ 6,90 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,46 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2.9 - 1,98 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,27 - 1,17 (m, 1H).
Ejemplo 154: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000104_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-16 seguido de la etapa de alquilación del Ejemplo 153. Ms (ESI): masa calc. para C22H20F4N6O, 460,2; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86: 0,14), rotámero mayor reportado) 57,98 (s, 3H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 - 6,50 (m, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 1H).
Ejemplo 155: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000105_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-10 seguido de la etapa de alquilación del Ejemplo 153. Ms (ESI): masa calc. para C22H20F4N6O, 460,2; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,08 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,45 (m, 1H), 1,19 - 1,11 (m, 1H).
Ejemplo 156: ((1S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000105_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-40 seguido por la etapa de alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C22H22F3N7O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 157: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000105_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2 seguido de la etapa de alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,90: 0,10), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 4,62 - 4,53 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,90 (dt, J = 13,8, 3,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 0,95 - 0,87 (m, 1H).
Ejemplo 158: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000106_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-7, seguido de la etapa de alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 8,1,2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,19 - 1,9 (m, 1H).
Ejemplo 159: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000106_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-6 seguido por la etapa de alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calc. para C24H21F4N5O, 471,2; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 3,11 - 3,09 (m, 3H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,48 -1,42 (m, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 160: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000107_0001
Al compuesto del título del Ejemplo 66 (38 mg, 0,066 mmol) disuelto en DMF (1,3 mL) se añadió NaüfBu (7 mg, 0,072 mmol). Después de 5 minutos, se añadió EtI (5,5 pL, 0,069 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que el material de partida (Ejemplo 66) todavía permanecía. NaH (5 mg, 0,13 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) y EtI adicional (5,5 pl, 0,069 mmol) se añadieron al matraz de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secó con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (16 mg) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C25H23F4N5O, 485,2; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 2H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,83 -1,7 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 - 0,79 (m, 1H).
Ejemplo 161: ((1S,4S,6R)-6-((ciclopropilmetilo) (5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3- fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000107_0002
Al compuesto del título del Ejemplo 66 (30 mg, 0,053 mmol) disuelto en DMF (1 mL) se añadió NaH (6 mg, 0,16 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 10 minutos, (bromometilo) ciclopropano se añadió (10 pL, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción como agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secó con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (19 mg) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C27H25F4N5O, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor reportado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,29 (s, 1H), 0,99 - 0,90 (m, 1H), 0,86 - 0,77 (m, 1H), 0,62 - 0,49 (m, 2H), 0,49 - 0,42 (m, 1H), 0,37 - 0,28 (m, 1H).
Ejemplo 162: N -((1S,4R,6R)-2-(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)benzoílo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ilo)-N-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)acetamida.
Figure imgf000108_0001
Al compuesto del título del Ejemplo 66 se añadió (30 mg, 0,053 mmol) Ac2O (0,1 ml, 1,05 mmol), y la mezcla de reacción como se agitó a 100°C durante la noche. Después, la mezcla se concentró y el concentrado se purificó directamente usando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C25H21F4N5O2, 499,2; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,79: 0,21), rotámero mayor informado) 59,02-8,98 (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 3,08 (dt, J = 11,1,3,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,52 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 1H), 0,69 - 0,61 (m, 1H).
Ejemplo 163: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((2-metoxietilo) (5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000108_0002
Al compuesto del título del Ejemplo 66 (43 mg, 0,094 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 10 minutos, se añadió éter de metilo 2-cloroetilo (26 ml, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción como agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que el material de partida (Ejemplo 66) todavía permanecía. NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) y éter de metilo 2-cloroetilo adicional (26 ml, 0,28 mmol) se añadieron al matraz de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secó con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación del concentrado se realizó usando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (10 mg) como un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C26H25F4N5O2, 515,2; m/z encontrado, 516,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 1H), 3,61-3,43 (m, 3H), 3,38 - 3,32 (m, 3H), 3,16 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 10,3 Hz, 1H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 164: (2-metilo-4-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000108_0003
E je m p lo 165 : (6 -m e tilo -4 -(p ir im id in a -2 - ilo )p ir id in a -3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000109_0001
Ejemplo 166: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000109_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene 5-bromo-2-yodopiridina (669 mg, 2,36 mmol) y se desgasificó THF (12 mL) se añadió NaOíBu (453 mg, 4,71 mmol), Xantphos (98 mg, 0,17 mmol) y PD2(dba)3 (86 mg, 0,094 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 10 minutos y después se añadió intermedio B-10 (500 mg, 2,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (91 mg). Además el lavado de la columna con MeOH al 0-10% (con 10% 2 M NH3) en DCM dio (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina (483 mg). (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato: MS (ESI) masa calc. para C16H22BrN3O2, 367,1; m/z encontrado 370,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 57,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 10 H). (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina: 1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 58,11 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 10,9, 1,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,70 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,05 - 2,02 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
Etapa B: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. A (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina de la Etapa A (70 mg, 0,26 mmol) y intermedio A-1 (63 mg, 0,33 mmol) en Dm F (2 mL) se añadió DiPeA (0,27 mL, 1,57 mmol) y HATU (109 mg, 0,29 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y se sometieron a purificación por Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (42 mg) como un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C20H1gBrNsO, 438,1; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,94 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 1H), 1,23 - 1,14 (m, 1H).
E je m p lo 167 : ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -b ro m o p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo ) (3 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 -i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000110_0001
[0638] Preparado análogamente al Ejemplo 166 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H19BrFNsO, 467,1; m/z encontrado, 470,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 3H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 1 H), 1,29 - 1,18 (m, 1 H), 1,16 - 1,11 (m, 1 H). 1 H enterrado bajo pico del disolvente
Ejemplo 168: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000110_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 166 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C22H1gBrFNsO, 467,1; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 1H), 1,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H).
Ejemplo 169: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000110_0003
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado (3 mL) se añadió Pd(OAc)2 (6 mg, 0,028 mmol) y BINAP racémico (17 mg, 0,028 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. Luego, 2-bromo-5-cloro-piridina (90 mg, 0,47 mmol), intermedio B-10 (109 mg), y terc-butóxido sódico (63 mg, 0,66 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH (con 10% de 2N NH3) en DCM) para dar el compuesto del título de la etapa A. Masa calculada MS (ESI). para C16H22ClN3O2, 323,1; m/z encontrado 324,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 57,90 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropiridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (252 mg, 0,701 mmol) en EtOAc (9 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,9 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (231 mg, 90% de pureza), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H14CIN3, 223,1; m/z encontrado 224,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (40 mg) y el intermedio A-1 (28 mg, 0,15 mmol) en Dm F (1 mL) se añadió DIPEA (0,2 ml, 1,2 mmol) y HATU (56 mg, 0,15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (30 mg). MS (ESI): masa calculada para C2üH19CIN6O, 394,1; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (Temperatura = 30°C). Ta = 6,25 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 170: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000111_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H19CIFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,84: 0,16), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 3,46 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 1,71 -1,66 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,09 - 0,99 (m, 1H).
Ejemplo 171: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000111_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C22H19CIFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 5 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,64 - 6,56 (m, 1H), 6,51 - 6,43 (m, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 1H).
E je m p lo 172 : ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo ) (5 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 -i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000112_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 169 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C22H19CFN5O, 423,1; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,72 -6,64 (m, 1H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 1H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 1,46 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,28 -1,17 (m, 2H).
Ejemplo 173: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000112_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado se añadió (6 mL) Pd(OAc)2 (25 mg, 0,038 mmol) y BINAP racémico (27 mg, 0,043 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. Después, se añadieron 2-cloro-5-(difluorometilo)piridina (70 ml, 0,59 mmol), intermedio B-10 (137 mg), y terc-butóxido sódico (81 mg, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo crudo se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (71 mg, 0,21 mmol, 36%). MS (ESI) masa calc. para C17H23F2N3O2, 339,2; m/z encontrado 340,2 [M+H]+. 1H rMn (500 MHz, Metanol-d4) 58,12 - 8,7 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,49 (m, 2H), 4,49 - 4,44 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59 -2,54 (m, 1H), 2,31 - 2,18 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 1,09 (s, 9H). 1 H enterrado bajo el pico de disolvente.
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (71 mg, 0,21 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,3 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (65 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15F2N3, 239,1; m/z encontrado 240,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (33 mg) y el intermedio A-1 (24 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) y HATU (44 mg, 0,12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través de Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (27 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H20F2N6O, 410,2; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 2 minutos y luego manteniéndose a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Ta = 1,83 y 2,03 min (principales rotámeros) a 254 nm.
E je m p lo 174 : ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -(d if lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo ) (3 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 - i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000113_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 173 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 6,82 - 6,51 (m, 3H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 1H), 1,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Ejemplo 175: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo) ((LS,4S,6R)-6-((5-metoxipiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000113_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-metoxipiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado (4 mL) se añadió Pd(OAc)2 (9 mg, 0,038 mmol) y BINAP racémico (24 mg, 0,038 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, se añadieron 2-cloro-5-metoxipiridina (75 ml, 0,63 mmol), intermedio B-10 (148 mg, 0,695 mmol), y terc-butóxido sódico (85 mg, 0,89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% (con 10% 2 N NH3) en DCM) para dar el compuesto del título de la etapa A (158 mg, 0,49 mmol, 90 % de pureza, 70%) MS (ESI) masa calc. para C17H25N3O3, 319,2; m/z encontrado 320,3 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1,3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-metoxipiridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (176 mg, 0,49 mmol, 90% de pureza) en EtOAc (6 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,6 mL). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (150 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H17N3O, 219,1; m/z encontrado 220,2 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-metoxipiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-1 (21 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,10 pL, 0,55 mmol) y hAt U (39 mg, 0,10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (17 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H22N6O2, 390,2; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 57,93 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,85 - 6,69 (m, 1H), 6,57 -6,38 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,41 - 1,26 (m, 1H), 1,20 - 1,12 (m, 1H).
E je m p lo 176 : (3 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 - ilo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -m e to x ip ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000114_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 175 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H22FN5O2, 419,2; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,11 - 7,7 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,22 - 3,20 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,57 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 1,16 - 1,11 (m, 1H).
Ejemplo 177: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000114_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio B-10 (170 mg, 0,801 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadió 2,3-difluoro-5-(trifluorometilo)piridina (176 mg, 0,961 mmol) y Et3N (0,17 ml, 1,20 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C de la parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (322 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H21F4N3O2; 375,16, m/z encontrado 376,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,15 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 5,37 - 5,23 (m, 1H), 4,42 -4,34 (m, 2H), 3,44 - 3,3 (m, 1H), 3,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,64 - 2,60 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,10 - 1,04 (m, 1H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (322 mg) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (327 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H13F4N3, 275,1; m/z encontrado 276,0 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (40 mg) y el intermedio A-1 (24 mg, 0,126 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió DIPeA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través de Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H18F4N6O, 446,1; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 57,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 4,11 4,03 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,51 -1,41 (m, 2H), 1,29 -1,18 (m, 1H). HPLC analítica se obtuvo en un Agilent Serie 1100 utilizando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (Temperatura = 30°C). Ta = 6,81 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 178: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6 -metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000115_0001
Preparado analógicamente al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 11,1, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 2H), 1,44 - 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 179: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000115_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con el intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,33 - 3,32 (m, 1H), 3,19 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 0,93 (d, J = 10,1 Hz, 1H).
Ejemplo 180: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000115_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 177 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,81 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 6,90 -6,79 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 1H).
Ejemplo 181: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000116_0001
Etapa A: (1S, 4S)-terc-butilo 6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de micro onda que contiene intermedio B-10 (183 mg, 0,862 mmol) en MeCN (2 mL) se añadió 2-clorobenzoxazol (0,12 ml, 1,03 mmol) y Et3N (0,18 ml, 1,29 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C de la parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (199 mg, 0,604 mmol, 70%) MS (ESI) masa calc. para C18gH23N3O3 ; 329,2 m/z 330,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 57,40-7,34 (m, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 5,88-5,78 y 5,29 - 5,19 (dos m, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,15 -3,04 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 1,80 - 0,99 (serie ofm, 12H).
Etapa B: N-((1S, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ilo) benzo[d]oxazol-2-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (199 mg, 0,604 mmol) en EtOAc (1,5 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (194 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H15N3O, 229,1; m/z encontrado 230,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (40 mg) y el intermedio A-40 (30 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) y HATU (55 mg, 0,15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través de Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (24 mg). MS (ESI): masa calculada para C22H21N7O2, 415,2; m/z encontrado, 416,2 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como ofrotámeros de mezcla (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 5 8,12 - 8,5 (m, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1 H).
Ejemplo 182: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000116_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 181 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C22H19FN6O2, 418,2; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,00 (s, 2H), 7,37 -7,31 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,49 - 6,37 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 183: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000117_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 181 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C24H20FN5O2, 429,2; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 1H), 6,62 - 6,49 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,29 - 3,28 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1 H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 1,63 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 184: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000117_0002
Etapa A: (1S, 4S)-terc-butilo 6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene dioxano desgasificado (2 mL), el intermedio B-10 (60 mg, 0,28 mmol) y 4-bromotolueno (73 mg, 0,42 mmol) se añadió BrettPhos Palladacycle (11 mg, 0,014 mmol), BrettPhos (8 mg, 0,014 mmol) y tercbutóxido sódico (33 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C parte superior durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) para dar el compuesto del título de etapa A (68 mg, 0,22 mmol, 80%) MS (ESI) masa calculada para C18H26N2O2, 302,2; m/z encontrado 303,1 [M+H]+. 1H Rm N (500 m Hz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 56,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,27 (dt, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,74 - 1,40 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Etapa B: (1S, 4R)-N-(p-tolilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (68 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (70 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H18N2, 202,2; m/z encontrado 203,3 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (61 mg) y el intermedio A-2 (71 mg, 0,27 mmol, 82% de pureza) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0,23 ml, 1,33 mmol) y HATU (93 mg, 0,24 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (31 mg). MS (ESI): masa calculada para C24H23FN4O, 402,2; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 5 8,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 4H), 6,34 - 6,27 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,29 - 3,11 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,60 (d, J = 0,1 Hz, 1H), 1,26 -1,19 (m, 1H), 1,15 - 1,09 (m, 1H).
Ejemplo 185: (1 H-indol-7-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000118_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-29. MS (ESI): masa calculada para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,53 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 11,1,3.3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 186: (1 H-indazol-7-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000118_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 53 sustituyendo el intermedio A-1 con A-44 intermedio. MS (ESI): masa calc. para C20H18F3N5O, 401,1; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 57,88 (s, 1 h ), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,33 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 187: (5-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000118_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con A-19 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C20H19F3N8O, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,32-8,26 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,88 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 4H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,21 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 188: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000119_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-39. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N8O, 430,1; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,98 - 7,83 (m, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 189: (3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000119_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con A-42 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C21H18F3N7O, 441,2; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 10. 9 Hz, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 190: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000119_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayoro informado) 58,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,33 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89 - 7,88 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 1,38 - 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 191: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000120_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,86: 00,14), rotámero mayor informado) 5 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,11 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 1,20 -1,18 (m, 1H), 0,87 - 0,75 (m, 4H), 0,17 a -0,00 (m, 2H), -0,13 - 0,27 (m, 1H).
Ejemplo 192: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000120_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,35 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 193: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000120_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-12. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. ]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5) gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,56 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 194: ((5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-cyclo azabi-[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000121_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,36 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 195: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000121_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-11. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,41 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 196: (3-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000122_0001
[0708] Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-22. MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. (HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,61 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 197: (4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000122_0002
[0710] Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-5. MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N7O2, 459,2; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,30 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 198: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000122_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,24 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 199: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000123_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,34 - 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 200: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000123_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+.]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,16 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 201: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000123_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 1 Hz, 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 1H). Ejemplo 202: (5-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2 azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000124_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con A-49 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,9, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 3,22 (dt, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 1H).
Ejemplo 203: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000124_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-D4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,81 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 -6,70 (m, 1H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,31 - 2,18 (m, 1H), 1,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 204: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000124_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-35. MS (ESI): masa calculada para C22H17F5N6O, 476,1; m/z encontrado, 477,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,1 Hz, 1 Hz, 1,32 - 1,21 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 205: (3-fenilpirazina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000125_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-43. MS (ESI): masa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 3H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 2,53 - 2,48 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,38 -1,28 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 1H), 0,66 - 0,55 (m, 1H).
Ejemplo 206: [1,1'-bifenilo]-2-ilo((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000125_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con ácido [1,1'-bifenilo]-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C24H21F3N4O, 438,2; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,91 (br s, 1H.), 7,76 (br s, 1H.), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,72 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,43-20,33 (m, 1H), 2,16 - 2,5 (m, 1H), 1,26 - 1,11 (m, 3H).
Ejemplo 207: (3-fenilfuran-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000125_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-45. MS (ESI): masa calculada para C22H19F3N4O2, 428,1; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,09 - 8,05 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,46 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,61 -10,49 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 1H).
Ejemplo 208: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000126_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2, seguido de la etapa de alquilación del Ejemplo 153. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,18 - 8,16 (m, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3.22 - 3,16 (m, 4H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 0,84 - 0,77 (m, 1H).
Ejemplo 209: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000126_0002
[0734] Preparado análogamente al Ejemplo 208 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presentes como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,23 - 1,11 (m, 1H).
Ejemplo 210: ((1S,4S,6R)-6-(metilo(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000126_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 208 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-D4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,8 2 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 11,3, 1,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,12 - 1,91 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,19 -1,7 (m, 1H).
Ejemplo 211: ((1S,4S,6R)-6-((ciclopropilmetilo) (5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3- fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000127_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 59 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2, seguido por paso alquilación del Ejemplo 161. MS (ESI): masa calculada para C26H24F4N6O, 512,2; m/z encontrado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (br s,., 8,15 1H) (br. s, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,14 (dt, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,19 - 2,8 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,01 - 0,92 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 1H), 0,65 - 0,52 (m, 2H), 0,51 - 0,43 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 1H).
Ejemplo 212: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000127_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-cloropirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio B-10 (300 mg, 1,41 mmol) en MeCN (3 mL) se añadió 2,5-dicloropirazina (0,17 ml, 1,70 mmol) y Et3N (0,30 ml, 2,12 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C de la parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (153 mg, 0,471 mmol, 33%) MS (ESI) masa calc. para C15H21ClN4O2 ; 324,1, m/z encontrado 269,1 [M+2H-íBu]+. 1H Rm N (500 MHz, Metanol- D4) 57,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H). 1 H enterrado bajo solvente.
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropirazin-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina - xHCl. Al compuesto del título de la etapa A (150 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (5 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,6 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (137 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C1üH13CIN4, 224,1; m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (34 mg) y el intermedio A-16 (28 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (35 mg). MS (ESI): masa calculada para C19H17CIFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 m Hz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,01 (s, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,24 3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,5 (m, 2H).
Ejemplo 213: 1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol 2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000128_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C19H17CFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,95 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 3,92 - 3,74 (m, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 2H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 214: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000128_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (50 0 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,1 5 (s, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 1H), 0,94 (d, J = 10,2 Hz, 1H).
Ejemplo 215: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000128_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C21H1gClNaO, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,29 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,51 - 1,42 (m, J = 10,1 Hz, 1H), 1,27 -1,14 (m, 2H).
Ejemplo 216: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(5 -fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000129_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 212 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-35. MS (ESI): masa calculada para C23H18F5N5O, 475,1; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, el compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,92: 0,08), rotámero mayor informado) 58,87 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 6,65 - 6,54 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,27 - 1,08 (m, 2H).
Ejemplo 217: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000129_0002
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-metilpirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado se añadió (9 mL) Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) y BINAP racémico (22 mg, 0,035 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. A continuación, 2-cloro-5-metilpirazina (112 mg, 0,87 mmol), intermedio B-10 (204 mg), y terc-butóxido sódico (121 mg, 1,22 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (10-80% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (139 mg, 0,457 mmol, 52%). MS (ESI) masa calc. para C16H24N4O2, 304,2; m/z encontrado 305,2 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, Metanol<U) 57,93 -. 7,79 (m, 2H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 9,5, 1,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,20 - 1,15 (m, 1H), 1,08 (s, 9H). 1H enterrado bajo solvente.
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-metilpirazina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina - xHCl. Al compuesto del título de la etapa A (139 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (5 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,6 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (140 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H16N4, 204,1; m/z encontrado 205,2 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (31 mg) y el intermedio A-16 (28 mg, 0,13 mmol) en dMf (1 mL) se añadió DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) y HATU (47 mg, 0,12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (18 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O, 393,2; m/z encontrado, 394,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,00 (s, 2H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,93 - 6,78 (m, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,23 - 1,11 (m, 2 H).
Ejemplo 218: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000130_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 217 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C20H20FN7O, 393,2; m/z encontrado, 394,5 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 57,95 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,29 - 1,14 (m, 2H). 1 H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 219: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000130_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 217 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H21FN6O, 404,2; m/z encontrado, 405,5 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,9 (m, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 6,85 - 6,82 (m, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 20,27-2,19 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,21 - 1,14 (m, 1H), 1,06 -1,00 (m, 1H).
Ejemplo 220: ((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona
Figure imgf000130_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 217 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C22H22N6O, 386,2; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 1,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,34 - 1,18 (m, 2H). 1H enterrado bajo el pico de disolvente.
Ejemplo 221: metilo 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)benzoílo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ilo)amino)pirazina-2-carboxilato
Figure imgf000131_0001
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((5-(metoxicarbonilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio B-10 (100 mg, 0,471 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 5-cloropirazina-2-carboxilato (98 mg, 0,57 mmol) y Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C de parte superior durante la noche. Después de 14 horas, el análisis LCMS de la mezcla de reacción mostró una conversión incompleta del material de partida. La temperatura se elevó a 100°C y la mezcla de reacción se calentó durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (112 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H24N4O4; 348,2, m/z encontrado 349,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 58,78 - 8,68 (m, 1H), 7,93 - 7,74 (m, 1H), 6,30 -6,18 y 5,90 - 5,77 (dos m, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,33-4,12 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 1H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,51 - 1,01 (m, 10H).
Etapa B: metilo 5-((1S,4R,6R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ilamino)pirazina-2-carboxilatoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (112 mg, 0,321 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (99 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H16N4O2, 248,1; m/z encontrado 249,1 [M+H]+.
Etapa C: metilo 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)benzoílo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-ilo)amino)pirazina-2-carboxilato. Al compuesto del título de la etapa B (99 mg) y el intermedio A-1 (70 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol) y HATU (129 mg, 0,339 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C21H21N7O3, 419,2; m/z encontrado, 420,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 4,75 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 222: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000132_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-39. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N8O, 430,1; m/z encontrado, 430,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 5,15 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 223: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000132_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,20 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 1,23 - 1,08 (m, 1H).
Ejemplo 224: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000132_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-12. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 448,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 5 8,56 (s, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 1H), 6,68 - 6,50 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,54 -3,43 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 H z, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 225: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000133_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado)) 58,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,31 -1,21 (m, 1H).
Ejemplo 226: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000133_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-11. MS (ESI): masa calculada para C20H17F4N7O, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,18 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 227: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000133_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,64 -8,47 (m, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 - 6,93 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,09 - 3,85 (m, 2H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 228: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000134_0001
Preparado de manera análoga el Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,91: 0,09), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,7, 3,1 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 229: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000134_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,7 Hz, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,49­ 1,39 (m, 2H), 1,20 - 1,14 (m, 1H).
Ejemplo 230: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000134_0003
P re p a ra d o a n á lo g a m e n te al E je m p lo 60 s u s t itu y e n d o e l in te rm e d io A-1 c o n in te rm e d io A -37. M S (E S I) : m a s a c a lc u la d a p a ra C 22H 19F 3N 6O , 440 ,2 ; m /z e n c o n tra d o , 441 ,9 [M H ]+ . 1H R M N (500 M H z , M e ta n o l-d 4 , C o m p u e s to p re s e n te c o m o u n a m e z c la d e ro tá m e ro s (0 ,88 : 0 ,12 ) , ro tá m e ro m a y o r in fo rm a d o ) 5 8 ,86 (d, J = 4 ,9 H z, 2H), 8,56 - 8,48 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,41 - 1,16 (m, 2H).
Ejemplo 231: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000135_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 4 59,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,82 (s, 2H), 8,58 -8,47 (m, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,4 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,83 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 4,04 - 3,89 (m, 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,61 - 1,14 (m, 3H).
Ejemplo 232: (2-fluoro-6-(oxazol-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000135_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-50. MS (ESI): masa calculada para C21H17F4N5O2, 447,1; m/z encontrado, 447,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5)^m, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,15 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 233: (3-etoxi-6-metilpiridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000135_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 60 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-8. MS (ESI): masa calculada para C20H22F3N5O2, 421,2; m/z encontrado, 422,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 H z, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 4H).
Ejemplo 234: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000136_0001
Etapa A: (1S,4S,6R)- terc-butilo 6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene intermedio B-10 (305 mg, 1,44 mmol) en DMF (6 mL) se añadió 2,5-dicloropirimidina (257 mg, 1,72 mmol) y DIPEA (0,99 ml, 5,75 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 80°C de la parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5%, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (10-90% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (433 mg, 1,33 mmol, 93%). MS (ESI) masa calc. para C15H21ClN4O2 ; 324.1, m/z encontrado 269,1 [M+2H-íBu]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(5-cloropirimidina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-amina - xHCl. Al compuesto del título de la etapa A (433 mg, 1,33 mmol) en EtOAc (7 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (2 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (370 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C1üH13CIN4, 224,1; m/z encontrado 225,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-16 (25 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,10 pL, 0,61 mmol) y HATU (42 mg, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (32 mg). MS (ESI): masa calculada para C19H17CIFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,35 - 8,20 (m, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11.1, 1,6 Hz, 1H), 3,18 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,18 - 1,10 (m, 1 H). Ejemplo 235: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000136_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-10. MS (ESI): masa calculada para C19H17CIFN7O, 413,1; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,25 (s, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,0, 7,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,23 2,12 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 236: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000137_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89: 0,11), rotámero mayor informado) 58,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,35 - 8,15 (m, 1H), 8,02 - 7,85 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,31 - 1,18 (m, 1H), 1,03 (d, J = 10,1 Hz, 1H). 1H enterrado bajo solvente.
Ejemplo 237: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000137_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,34 -8,19 (m, 1H), 8,03 - 7,76 (m, 2H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 1H), 6,80 - 6,67 (m, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,37 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 238: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000137_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 58,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (br. s, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 239: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000138_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C21H18CFN6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 2 minutos y luego manteniéndose a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Ta = 1,85 y 2,12 min (principales rotámeros) a 254 nm.
Ejemplo 240: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)2-(pirimidina-2-ilo()fenilo)metanona.
Figure imgf000138_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 234 sustituyendo el intermedio A-16 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C21H19ClN6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 - 8,18 (m, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,70 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 2H), 4,10 - 3,86 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,36 - 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 241: ((1S,4S,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000138_0003
P re p a ra d o a n á lo g a m e n te a l E je m p lo 234 s u s t itu y e n d o e l in te rm e d io A -16 c o n in te rm e d io A -34. M S (E S I) : m a s a c a lc u la d a p a ra C 21H 18C F N 6O , 424 ,1 ; m /z e n c o n tra d o , 425 ,1 [M H ]+ . 1H R M N (500 M H z , M e ta n o l-d 4 , C o m p u e s to p re s e n te c o m o u n a m e z c la d e ro tá m e ro s (0 ,87 : 0 ,13 ) , ro tá m e ro m a y o r in fo rm a d o ) 5 8 ,81 (s, 2 H ), 8 ,38 8,17 (m, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,93 - 7,75 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,11 - 6,91 (m, 2H), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 242: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000139_0001
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A un vial que contiene intermedio B-10 (100 mg, 0,471 mmol) en MeCN (2 mL) se añadió 3-cloro-6-(trifluorometilo)piridazina (103 mg, 0,565 mmol) y Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C de la parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (143 mg), que contenía una pequeña cantidad de impureza. El compuesto del título se llevó hacia adelante del modo de la siguiente etapa. MS (ESI) masa calc. para C16H21F3N4O2; 358,2, m/z encontrado 359,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 5 7,45-7,33 (m, 1H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,12 y 5,60 (2 br. s, 1H), 4,53 - 4,21 (m, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 1H), 1,77 - 1,06 (m, 12H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (143 mg, 0,399 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (130 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C11H13F3N4, 258,1; m/z encontrado 259,2 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (33 mg) y el intermedio A-1 (21 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (42 mg, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación a través de Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (26 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H18F3N7O, 429,2; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 5,48 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 243: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000139_0002
P re p a ra d o a n á lo g a m e n te a l E je m p lo 242 s u s t itu y e n d o e l in te rm e d io A-1 c o n in te rm e d io A -40. M S (E S I) : m a s a c a lc u la d a p a ra C 20H 19F 3N 8O , 444 ,2 ; m /z e n c o n tra d o , 445 ,2 [M H ]+ . 1H R M N (400 M H z , c lo ro fo rm o -d , C o m p u e s to p re s e n te c o m o u n a m e z c la d e ro tá m e ro s (0 ,86 : 0 ,14 ) , ro tá m e ro m a y o r in fo rm a d o ) 5 8 ,18 (d , J = 8 ,4 H z, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,62 - 2,44 (m, 5H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,26 (dt, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 244: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000140_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 242 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C22H20F3N7O, 455,2; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,93: 0,07), rotámero mayor informado) 58,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 - 7,96 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,74 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,64 - 2,49 (m, 5H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,73 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,27 (dt, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 245: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridazina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000140_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 242 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N6O, 458,1; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,85: 0,15), rotámero mayor informado) 58,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,55 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,20 - 1,7 (m, 1H).
Ejemplo 246: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((LS,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000140_0003
Etapa A: (1S,4S,6R)-terc-butilo 6-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato. A un vial de microondas que contiene tolueno desgasificado (2 mL) se añadió 5-bromo-2-(trifluorometilo)piridina (116 mg, 0,514 mmol), intermedio B-10 (120 mg) y BINAP racémico (13 mg, 0,021 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (14 mg, 0,021 mmol) y terc-butóxido sódico (71 mg, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material bruto se somete directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (184 mg). MS (ESI) masa calc. para C17H22F3N3O2, 357,2; m/z encontrado 358,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros) 5 8,02 y 7,90 (dos s, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 6,88-6,81 y 6,77-6,68 (dos m, 1H), 5,39-5,29 y 4,72-4,62 (dos m, 1H), 4,47-4,33 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 1H), 3,41 -3,31 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,01 (m, 11H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-aminaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (77 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (0,6 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (72 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H14F3N3, 257,1; m/z encontrado 258,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (36 mg) y el intermedio A-1 (25 mg, 0,13 mmol) en Dm F (1 mL) DIPEA (0,2 ml, 1,2 mmol) y HATU (46 mg, 0,12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a purificación mediante Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (29 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H19F3N6O, 428,2; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,07 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 247: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000141_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 246 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H19F4N5O, 457,2; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,89 : 0,11), rotámero mayor informado) 58,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,34 -2,25 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,24 - 1,18 (m, 1H), 1,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
Ejemplo 248: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000141_0002
Etapa A: (R/S)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. A intermedio C-5A (50 mg, 0,22 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (18 mg, 0,44 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-(trifluorometilo)piridina (64 mg, 0,35 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) dio el compuesto del título (67 mg, 0,18 mmol, 82%). MS (ESI) masa calc. para C18H23F3N2O3, 372,2; m/z encontrado 373,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, (0,68: 0,32), rotámero mayor informado) 58,49-8,45 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 3H), 1,13 (s, 9H).
Etapa B: (R/S)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (67 mg, 0,18 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,23 mL). Después de 3 h, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H15F3N2O, 272,1; m/z encontrado 273,1 [M+H]+.
Etapa C: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (46 mg) y el intermedio A-2 (54 mg, 0,20 mmol, 82% de pureza) en DMF (1,7 mL) se añadió DIPEA (0,18 ml, 1,01 mmol) y HATU (71 mg, 0,19 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los orgánicos combinados se concentraron y se sometieron directamente a purificación usando Gilson Prep Method X para dar el compuesto del título (20 mg). MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de Ac N en 20 mM de NH4OH durante 2 min y después manteniéndose a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (temperatura = 45°C). = Ta 2,18 y 2,29 min (principales rotámeros) a 254 nm. Los enantiómeros del Ejemplo 248 se pueden separar mediante purificación quiral SFC usando una columna Chiralpak AZ-H (5 mm 250 x 21 mm), fase móvil de 35% de EtOH (0,2% TEA): 65% de CO2, y una tasa de flujo de 40 mL/min (temperatura = 40°C).
Ejemplo 249: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000142_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 248 sustituyendo el intermedio A -2 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C22H19F4N5O2, 461,2; m/z encontrado, 461,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, rotámero mayor informado) 58,25 (s, 1H), 8,11 - 7,95 (m, 3H), 7,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14 - 5,06 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,81 - 1,41 (serie de m, 5H).
Ejemplo 250: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000142_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 248 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, Compuesto está presente como una mezcla de rotámeros) 58,96-8,78 (m, 2H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,10 - 6,88 (m, 2H), 6,76 - 6,58 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,69 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,7 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,37 (m, 3H), 1,27 - 1,14 (m, 1H).
Ejemplo 251: (R/S)-(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000143_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 248 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4, compuesto está presente como una mezcla de rotámeros) 58,87-8,74 (m, 2H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 8,05 - 7,93 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,09 - 6,86 (m, 2H), 5,13 - 5,02 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1 H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,29 (m, 4H).
Ejemplo 252: (R/S)-(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000143_0002
Etapa A: (R/S)-terc-butilo 6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. A un vial de microondas que contiene C-7A (308 mg, 1,36 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió 2-cloro-5-(trifluorometilo)pirazina (0,20 ml, 1,63 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,04 mmol), y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C de la parte superior durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción aún mostraba material de partida sin reaccionar. Se añadieron equivalentes adicionales de 2-cloro-5- pirazina (trifluorometilo) (0,20 ml, 1,63 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,04 mmol), y la mezcla de reacción se calentó de nuevo a 70°C de parte superior durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se concentraron y el concentrado se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para dar el compuesto del título de la etapa A (245 mg, 0,658 mmol, 48%) MS (ESI) masa calc. para C17H23F3N4O2; 372,2, m/z encontrado 371,1 [M+2H-fBu]+.
Etapa B: (R/S)-N-(5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-aminaxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (245 mg, 0,658 mmol) en EtOAc (1 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B (249 mg), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15F3N4, 272,1; m/z encontrado 273,0 [M+H]+.
Etapa C: (R/S)-(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (50 mg) y el intermedio A-40 (36 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió DIp Ea (0,15 ml, 0,87 mmol) y HAt U (68 mg, 0,18 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se somete directamente a purificación mediante Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (25 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 458,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,45 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 253: (R/S)-(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000144_0001
Preparado de manera análoga al Ejemplo 252, aislado de la Etapa C durante la purificación HPLC. MS (ESI): masa calculada para C21H21F3N8O, 458,2; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,26 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 254: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000144_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-1. MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 443,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,65 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 255: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000144_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 461,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,65 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 256: (R/S)-(3-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000145_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-22. MS (ESI): masa calculada para C22H22F3N7O, 457,2; m/z encontrado, 458,0 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,96 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 257: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000145_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,49 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 258: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)(6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000145_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,57 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 259: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000146_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,28 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 260: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000146_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,59 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 261: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000146_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,41 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 262: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000147_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C24H20F4N4O2, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,83 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 263: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000147_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-35. MS (ESI): masa calculada para C24H19F5N4O2, 490,1; m/z encontrado, 491,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,78 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 264: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)pir'idina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000147_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C24H22F3N5O2, 469,2; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,999 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 265: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000148_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 76 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C24H22F3N5O2, 469,2; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,73 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 266: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000148_0002
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (52 mg, 0,23 mmol) disuelto en DMF (2 mL) se añadió NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos después se añadió 2,3-difluoro-5-(trifluorometilo)piridina (63 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) dio el compuesto del título (67 mg, 0,17 mmol, 75%). MS (ESI) masa calc. para C18H22F4N2O3, 390,2; m/z encontrado 336,1 [M+2H-íBu]+.
Etapa B: (1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (67 mg, 0,17 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,22 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida en su mayoría. Se añadió más 4 M HCl en dioxano (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después se concentró la mezcla de reacción para dar el compuesto del título de la etapa B (30 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H14F4N2O, 290,1; m/z encontrado 291,1 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-2 (27 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,62 mmol) y HATU (43 mg, 0,11 mmol). Una vez completada la reacción, la purificación se realizó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (11 mg). MS (ESI): masa calculada para C24H19F5N4O2, 490,2; m/z encontrado, 491,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,35 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 267: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((LS,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000149_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B se añadió NaH (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en dMf (1,4 mL) (13 mg, 0,33 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 2-cloro-5-metilpiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis de la mezcla de reacción mostró que solamente estaba presente el material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró pequeña cantidad de formación de producto. Se añadió NaH adicional y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (8 mg, 0,03 mmol, 15%). MS (ESI) masa calc. para C18H26N2O3, 318,2; m/z encontrado 319,2 [M+H]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (8 mg, 0,03 mmol) en EtOAc (0,3 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,03 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que el material de partida todavía permanecía. Se añadió más 4 M HCl en dioxano (0,25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H18N2O, 218,1; m/z encontrado 219,2 [M+H]+.
Etapa C: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (5 mg) y el intermedio A-2 (6 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL) se añadió DIPEA (0,02 ml, 0,14 mmol) y HATU (10 mg, 0,03 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se somete directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (1 mg). MS (ESI): masa calculada para C24H23FN4O2, 418,2; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,35 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 268: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000149_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B se añadió NaH (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en DMF (1,4 mL) (13 mg, 0,33 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 5-bromo-2-fluoropiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) dio el compuesto del título (63 mg, 0,16 mmol, 100%). MS (ESI) masa calc. para C17H23BrN2O3, 382,1; m/z encontrado 383,1 [M+H]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (63 mg, 0,16 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,21 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que el material de partida todavía permanecía. Se añadió más 4 M HCl en dioxano (0,21 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15BrN2O, 282,0; m/z encontrado 283,0 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (23 mg) y el intermedio A-1 (47 mg, 0,25 mmol) en dMf (0,8 mL) se añadió DIPEA (0,08 ml, 0,49 mmol) y HATU (34 mg, 0,09 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se sometió directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (7,7 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H2üBrN5O2, 453,1; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,51 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 269: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000150_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 268 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H20BrFN4O2, 482,1; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,10 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 270: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000150_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B se añadió NaH (37 mg, 0,16 mmol) disuelto en dMf (1,4 mL) (13 mg, 0,33 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 5-cloro-2-fluoropiridina (0,03 ml, 0,26 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) dio el compuesto del título (52 mg, 0,15 mmol, 94%). MS (ESI) masa calc. para C17H23ClN2O3, 338,1; m/z encontrado 339,2 [M+H]+.
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (52 mg, 0,15 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,19 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche A. La reacción se concentró para dar el compuesto de título de la etapa B que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C12H15ClN2O, 238,1; m/z encontrado 239,1 [M+H]+.
Etapa C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (18 mg) y el intermedio A-1 (44 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,8 mL) se añadió DIPEA (0,08 ml, 0,45 mmol) y HATU (44 mg, 0,23 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y la mezcla de reacción en bruto se sometió directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (16 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H2üCIN5O2, 409,1; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,35 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 271: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona
Figure imgf000151_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 270 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C23H20CIFN4O2, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,94 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 272: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000151_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-34. MS (ESI): masa calculada para C23H19F4N5O2, 473,1; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,16 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 273: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000152_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-35. MS (ESI): masa calculada para C23H18F5N5O2, 491,1; m/z encontrado, 492,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,29 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 274: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000152_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-16. MS (ESI): masa calculada para C21H19F4N7O, 461,2; m/z encontrado, 462,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,71 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 275: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((LS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000152_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-1. MS (ESI): masa calculada para C21H20F3N7O, 443,2; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,67 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 276: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000153_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con el intermedio A-2 (paso C), y sustituyendo el intermedio C-7B con su enantiómero (paso A), (1R,4S,6S)-terc-butilo 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]octano boxilate-2-car-. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,39 min (rotámero mayor) a 254 nm. Ejemplo 277: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000153_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-23. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,62 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 278: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000153_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-7. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,44 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 279: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona
Figure imgf000154_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C23H20F4N6O, 472,2; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,27 min (rotámero mayor) y 6,95 a 254 nm.
Ejemplo 280: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000154_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 83 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrado, 455,4 [M+H]+. La HPLC analítica usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 2 minutos y luego manteniéndose a 100% de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Ta = 2,01 y 1,98 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 281: ((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000154_0003
Etapa A: (1 S,4R,6R)-terc-butilo 6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. Al intermedio C-5B (100 mg, 0,44 mmol) disuelto en DMF (4 mL) se añadió NaH (35 mg, 0,88 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 5 minutos 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina (86 ml, 0,66 mmol) se añadió entonces y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El análisis de la mezcla de reacción mostró material de partida en su mayoría. Se añadió NaH adicional. El análisis todavía mostró conversión incompleta, sin embargo, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) dio el compuesto del título (38 mg, 0,093 mmol, 21%). MS (ESI) masa calc. para C18H22CF3N2O3, 406,1; m/z encontrado 351,1 [M+2H-íBu]+.
Etapa B: (1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octanoxHCl. Al compuesto de título de la etapa A (38 mg, 0,093 mmol) en EtOAc (1,2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,12 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de la mezcla de reacción mostró que el material de partida todavía estaba presente. Se añadió más 4 M HCl en dioxano (0,12 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se concentró la mezcla de reacción para dar el compuesto del título de la etapa B (29 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C13H14CF3N2O, 306,1; m/z encontrado 307,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (27 mg) y el intermedio A-2 (23 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,9 mL) se añadió DIPEA (0,09 ml, 0,53 mmol) y HATU (37 mg, 0,097 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con MeOH, la jeringa se filtró y se sometió directamente a purificación utilizando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (11 mg). MS (ESI): masa calculada para C24H1gClF4N4O2, 506,1; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 7,87 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 282: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000155_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C23H21F3N6O2, 470,2; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 30°C). Ta = 6,77 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 283: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000155_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 266 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C24H21F4N5O2, 487,2; m/z encontrado, 488,2 [M+H]+. HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, a una velocidad de flujo de 1 mL/min (Temperatura = 30°C). Ta = 7,38 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 284: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000156_0001
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Al intermedio B-5 se añadió (150 mg, 0,70 mmol) y 2,5-dicloropirimidina (225 mg, 1,51 mmol) disuelto en DMF (2 mL) NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% dispersión en aceite mineral). Después de 3h, el análisis LCMS mostró que la reacción era incompleta y adicional NaH (40 mg, 1,0 mmol dispersión al 60% en aceite mineral) se añadió y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 45 minutos adicionales y después se inactivó con H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, 5% de LiCl acuoso, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40% en hexanos) dio el título del compuesto (211 mg, 0,65 mmol, 92%) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C15H2üCIN3O3, 325,1; m/z encontrado 370,1 [M+2H-fBu]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, ambos rotámeros reportados) 5 8,44 y 8,39 (dos s, 2H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,68-4,65 y 4,56-4,52 (dos m, 1H), 3,42-3,37 y 3,35-3,31 (dos m, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,77­ 1,40 (m, 3H), 1,35 y 1,12 (2s, 9H).
Etapa B: (1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptanoxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (211 mg, 0,65 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (155 mg) como un sólido de color blanquecino y se usó sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C10H12C1N3O, 225,1; m/z encontrado 226,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-2 (27 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,4 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (48 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH, se filtró, y se purificó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (27 mg). MS (ESI): masa calculada para C21H17CIFN5O2, 425,1; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,72: 0,28), rotámero mayor informado) 58,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 (s, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 3H), 4,95 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 2H), 1,07 - 0,97 (m, 1H).
Ejemplo 285: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000156_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C21H19CIN6O2, 422,1; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,63: 0,37), rotámero mayor informado) 58,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 1,67 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 286: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000157_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C23H21N7O2, 427,2; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,86 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 9,9, 3,1 Hz, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,69 - 2,66 (m, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,58 - 1,50 (m, 3H).
Ejemplo 287: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000157_0002
Etapa A: (1S,4R,6R)-terc-butilo 6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. Para intermedio B-5 se añadió NaH (37 mg, 0,91 mmol, dispersión al 60% (150 mg, 0,70 mmol) y 2-cloro-1,8-naftiridina (225 mg, 1,37 mmol) disuelto en DMF (2 mL) en aceite mineral). Después de 50 min la mezcla se inactivó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 5%, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) dio el compuesto del título (200 mg) como un sólido incoloro. MS (ESI) masa calc. para C19H23N3O3, 341,2; m/z encontrado 342,2 [M+H]+.
Etapa B: 2-((1S,4R,6R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-iloxi)-1,8-naftiridinaxHCl. Al compuesto del título de la etapa A (200 mg, 0,59 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió 4 M HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la reacción se concentró para dar el compuesto del título de la etapa B (192 mg) como un sólido y se utiliza incoloro sin purificación adicional. MS (ESI) masa calc. para C14H15N3O3, 241,1; m/z encontrado 242,1 [M+H]+.
Etapa C: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona. Al compuesto del título de la etapa B (30 mg) y el intermedio A-1 (20 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (40 mg, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró, y se purificó usando Agilent Prep Method X para dar el compuesto del título (22 mg). MS (ESI): masa calculada para C23H20N6O2, 412,2; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. 1H rMn (400 MHz, cloroformo-d) 58,87 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 3H).
Ejemplo 288: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000158_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 121 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C23H21F2N5O2, 437,2; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,28 - 8,19 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,21 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,61 - 1,35 (m, 3H).
Ejemplo 289: (2-metoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000158_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con A-13 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C22H20F3N5O3, 459,2; m/z encontrado, 460,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 6,84 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 290: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000158_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-46. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 58,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 2,1,0,8 Hz, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,9 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 291: (4-fluoro-2-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000159_0001
Preparado análogamente para Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el intermedio A-51. MS (ESI): masa calculada para C22H18F4N4O3, 462,1; m/z encontrado, 463,4 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5,5,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 - 6,68 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,1,3,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,77 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,59 -1,55 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 292: (2-fluoro-6-(oxazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000159_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-50. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N3O3, 447,1; m/z encontrado, 448,5 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 7,18 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 293: (5-fluoro-2-(oxazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000159_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-49. MS (ESI): masa calculada para C22H17F4N3O3, 447,1; m/z encontrado, 448,5 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,05 -8,02 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 294: (5-metilo-3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000160_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con el isómero N-1, 5-metilo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)picolinonitrilo, de intermedio A-19. MS (ESI): masa calculada para C21H19F3N6O2, 444,2; m/z encontrado, 445,6 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,97 -7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 3,48 (dt, J = 11,2, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,34 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 295: (4-metoxi-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000160_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo A- intermedio 20 con A-15 intermedio. MS (ESI): masa calculada para C24H21F3N4O3, 470,2; m/z encontrado, 471,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 -8,06 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 1H).
Ejemplo 296: (3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000161_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-42. MS (ESI): masa calculada para C22H18F3N5O2, 441,1; m/z encontrado, 442,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,81: 0,19), rotámero mayor informado) 58,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,35 -4,20 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,13 (m, 1H), 1,60 -1,44 (m, 3H).
Ejemplo 297: (2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000161_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-37. MS (ESI): masa calculada para C23H19F3N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,88: 0,12), rotámero mayor informado) 58,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 1H).
Ejemplo 298: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000161_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 25 sustituyendo el intermedio A-20 con intermedio A-47. MS (ESI): masa calculada para C23H20F3N5O2, 455,2; m/z encontrado, 456,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros (0,87: 0,13), rotámero mayor informado) 58,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,59 - 1,45 (m, 3H).
Ejemplo 299: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000162_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-40. MS (ESI): masa calculada para C19H1sClN7O2, 411,1; m/z encontrado, 412,3 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 5,23 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 300: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-cloropirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000162_0002
Preparado análogamente al Ejemplo 284 sustituyendo el intermedio A-2 con intermedio A-1. MS (ESI): masa calculada para C19H17ClN6O2, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, Compuesto presente como una mezcla de rotámeros, importante reportado) 58,22 (s, 2H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 1,54 (dt, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 301: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000162_0003
Preparado análogamente al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-2. MS (ESI): masa calculada para C25H20FN5O2, 441,2; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 4,68 min a 254 nm.
Ejemplo 302: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000163_0001
Preparado análogamente al Ejemplo 287 sustituyendo el intermedio A-1 con intermedio A-41. MS (ESI): masa calculada para C25H22N6O2, 438,2; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 gm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 4,33 min (rotámero mayor) a 254 nm.
Ejemplo 303: (2-(piridazin-3-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000163_0002
Ejemplo 304: (2-(piridazin-4-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000163_0003
Ejemplo 305: (2-(piridina-2-ilo)fenilo)((LS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000164_0001
Ejemplo 306: (2-(piridina-3-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona
Figure imgf000164_0002
Ejemplo 307: (2-(piridina-4-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000164_0003
Ejemplo 308: (2-(pirazina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000164_0004
Ejemplo 309: (2-(3-metilpiridina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000165_0001
Ejemplo 310: (2-(5-metilisoxazol-3-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000165_0002
Ejemplo 311: (2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000165_0003
Ejemplo 312: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000165_0004
Ejemplo 313: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000166_0001
Ejemplo 314: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000166_0002
Ejemplo 315: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000166_0003
Ejemplo 316: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(hidroximetilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000166_0004
Ejemplo 317: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(fluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000167_0001
Ejemplo 318: ((1S,4R,6R)-6-((5-(hidroximetilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000167_0002
Ejemplo 319: ((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina 2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000167_0003
Ejemplo 320: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000167_0004
E je m p lo 321 : (2 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo ) -6 -m e t ilp ir id in -3 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000168_0001
Ejemplo 322: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilpiridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 323: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridin-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000168_0003
Ejemplo 324: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilpiridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000168_0004
E je m p lo 325 : (3 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000169_0001
Ejemplo 326: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000169_0002
Ejemplo 327: (5’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000169_0003
Ejemplo 328: (6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000169_0004
E je m p lo 329 : ( 6 '-m e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo )( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000170_0001
Ejemplo 330: (5-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000170_0002
Ejemplo 331: (4’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000170_0003
Ejemplo 332: [2,3’-bipiridina]-2'-ilo((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000170_0004
E je m p lo 333 : [2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 - ( (5 - ( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 -ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000171_0001
Ejemplo 334: (3,5’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000171_0002
Ejemplo 335: (3’,6-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000171_0003
Ejemplo 336: (3,6’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000171_0004
E je m p lo 337 : (3 ’ ,5 -d im e t ilo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000172_0001
Ejemplo 338: (3,4’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000172_0002
Ejemplo 339: (3-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000172_0003
Ejemplo 340: (3’-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000172_0004
E je m p lo 341 : ( 3 - f lu o ro -5 '-m e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo )( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 342: (3’-fluoro-6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000173_0002
Ejemplo 343: (3-auoro-6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000173_0003
Ejemplo 344: (3’-fluoro-5-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000173_0004
E je m p lo 345 : ( 3 - f lu o ro -4 ’- m e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000174_0001
Ejemplo 346: (3-fluoro-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000174_0002
Ejemplo 347: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000174_0003
Ejemplo 348: (5-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000174_0004
Ejemplo 349: (6-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2 azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000175_0001
Ejemplo 350: (6-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000175_0002
Ejemplo 351: (5-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000175_0003
Ejemplo 352: (4-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000175_0004
E je m p lo 353 : (3 -(o x a z o l-2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000176_0001
Ejemplo 354: (2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000176_0002
Ejemplo 355: (5-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000176_0003
Ejemplo 356: (6-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000176_0004
E je m p lo 357 : (6 -m e t i lo -3 -( t ia z o l-2 - ilo )p ir id in a -2 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000177_0001
Ejemplo 358: (5-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000177_0002
Ejemplo 359: (4-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000177_0003
Ejemplo 360: (3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000177_0004
E je m p lo 361 : (2 -( t ia z o l-2 - ilo )p ir id in a -3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000178_0001
Ejemplo 362: (2-(piridazin-3-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000178_0002
Ejemplo 363: (2-(piridazin-4-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000178_0003
Ejemplo 364: (2-(piridina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000178_0004
E je m p lo 365 : (2 -(p ir id in a -3 - i lo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000179_0001
Ejemplo 366: (2-(piridina-4-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000179_0002
Ejemplo 367: (2-(pirazina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000179_0003
Ejemplo 368: (2-(3-metilpiridina-2-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000179_0004
E je m p lo 369 : (2 -(5 -m e t il is o x a z o l-3 - i lo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000180_0001
Ejemplo 370: (2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)fenilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000180_0002
Ejemplo 371: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000180_0003
Ejemplo 372: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilpiridin-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000180_0004
E je m p lo 373 : (3 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo ) -6 -m e t ilp ir id in a -2 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000181_0001
Ejemplo 374: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridin-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000181_0002
Ejemplo 375: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilpiridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000181_0003
Ejemplo 376: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000181_0004
E je m p lo 377 : (2 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000182_0001
Ejemplo 378: (5’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000182_0002
Ejemplo 379: (6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000182_0003
Ejemplo 380: (6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000182_0004
E je m p lo 381 : ( 5 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000183_0001
Ejemplo 382: (4’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000183_0002
Ejemplo 383: [2,3’-bipiridina]-2'-ilo((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000183_0003
Ejemplo 384: [2,2’-bipiridina]-3-ilo((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000183_0004
E je m p lo 385 : (3 ,5 ’- d im e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000184_0001
Ejemplo 386: (3’,6-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000184_0002
Ejemplo 387: (3,6’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000184_0003
Ejemplo 388: (3’,5-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(triauorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000184_0004
E je m p lo 389 : (3 ,4 ’- d im e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000185_0001
Ejemplo 390: (3-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000185_0002
Ejemplo 391: (3’-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000185_0003
Ejemplo 392: (3-fluoro-5'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000185_0004
E je m p lo 393 : (3 ’- f lu o r o -6 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000186_0001
Ejemplo 394: (3-fluoro-6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000186_0002
Ejemplo 395: (3’-fluoro-5-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000186_0003
Ejemplo 396: (3-fluoro-4’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000186_0004
E je m p lo 397 : ( 3 - f lu o ro -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo )( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000187_0001
Ejemplo 398: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000187_0002
Ejemplo 399: (5-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((LS,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000187_0003
Ejemplo 400: (6-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000187_0004
E je m p lo 401 : (6 -m e t i lo -3 -(o x a z o l-2 - ilo )p ir id in a -2 - ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000188_0001
Ejemplo 402: (5-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000188_0002
Ejemplo 403: (4-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(triauorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000188_0003
Ejemplo 404: (3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000188_0004
E je m p lo 405 : (2 -(o x a z o l-2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo ) ( (L S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000189_0001
Ejemplo 406: (5-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000189_0002
Ejemplo 407: (6-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000189_0003
Ejemplo 408: (6-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(triauorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000189_0004
Ejemplo 409: (5-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(triauorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2 azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 410: (4-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000190_0002
Ejemplo 411: (3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000190_0003
Ejemplo 412: (2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(triauorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000190_0004
Ejemplo 413: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000191_0001
Ejemplo 414: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000191_0002
Ejemplo 415: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000191_0003
Ejemplo 416: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000191_0004
Ejemplo 417: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000192_0001
Ejemplo 418: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-ilo piridina-2)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000192_0002
Ejemplo 419: (5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-ilo piridina-3)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000192_0003
Ejemplo 420: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000192_0004
Preparado análogamente al Ejemplo 77 sustituyendo el intermedio A-40 con intermedio A-6. MS (ESI): masa calculada para C23H19F4N5O2, 473,2; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+. La HPLC analítica se obtuvo en una serie Agilent 1100 usando una columna XBridge C18 (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en 20 mM de NH4OH durante 8 min y después se mantuvo a 100% de ACN durante 3 min, en una tasa de flujo de 1 mL/min (temperatura = 45°C). Ta = 6,79 min (rotámero mayor) a 254 nm.
E je m p lo 421 : (6 -m e tilo -2 -(p ir im id in a -2 - ilo )p ir id in a -3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000193_0001
Ejemplo 422: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000193_0002
Ejemplo 423: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000193_0003
Ejemplo 424: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000193_0004
Ejemplo 425: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000194_0001
Ejemplo 426: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000194_0002
Ejemplo 427: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000194_0003
Ejemplo 428: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000194_0004
E je m p lo 429 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 - f lu o ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (2 - f lu o ro -6 -(p ir im id in a -2 - ilo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000195_0001
Ejemplo 430: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000195_0002
Ejemplo 431: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000195_0003
Ejemplo 432: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000195_0004
E je m p lo 433 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 - f lu o ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (6 -m e t i lo -2 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000196_0001
Ejemplo 434: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000196_0002
Ejemplo 435: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000196_0003
Ejemplo 436: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000196_0004
E je m p lo 437 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 - f lu o ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (5 -m e t i lo -2 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000197_0001
Ejemplo 438: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000197_0002
Ejemplo 439: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000197_0003
Ejemplo 440: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000197_0004
E je m p lo 441 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (2 - f lu o ro -6 -(p ir im id in a -2 - i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000198_0001
Ejemplo 442: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000198_0002
Ejemplo 443: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 444: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000198_0004
E je m p lo 445 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (6 -m e t i lo -2 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000199_0001
Ejemplo 446: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000199_0002
Ejemplo 447: ((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000199_0003
Ejemplo 448: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000199_0004
E je m p lo 449 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (5 -m e t i lo -3 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 450: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 451: ((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000200_0003
Ejemplo 452: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000200_0004
E je m p lo 453 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (3 - f lu o ro -2 -)m e ta n o n a (2 H -1 ,2 ,3 - tr ia z o l-2 - i lo ) fe n ilo .
Figure imgf000201_0001
Ejemplo 454: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000201_0002
Ejemplo 455: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000201_0003
Ejemplo 456: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000201_0004
Ejemplo 457: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2 azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000202_0001
Ejemplo 458: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000202_0002
Ejemplo 459: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((-2-ilo 5-metilpiridin)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000202_0003
Ejemplo 460: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000202_0004
Ejemplo 461: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000203_0001
Ejemplo 462: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((LS,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000203_0002
Ejemplo 463: (5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000203_0003
Ejemplo 464: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000203_0004
Ejemplo 465: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000204_0001
Ejemplo 466: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000204_0002
Ejemplo 467: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000204_0003
Ejemplo 468: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000204_0004
E je m p lo 469 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (4 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 -i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000205_0001
Ejemplo 470: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000205_0002
Ejemplo 471: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000205_0003
Ejemplo 472: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000205_0004
E je m p lo 473 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (5 -m e t i lo -2 -(p ir im id in a -2 -i lo )p ir id in a -3 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000206_0001
Ejemplo 474: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000206_0002
Ejemplo 475: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000206_0003
Ejemplo 476: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000206_0004
E je m p lo 477 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (6 -m e t i lo -3 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 -i lo )p ir id in a -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000207_0001
Ejemplo 478: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000207_0002
Ejemplo 479: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000207_0003
Ejemplo 480: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000207_0004
E je m p lo 481 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -b ro m o p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (4 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000208_0001
Ejemplo 482: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000208_0002
Ejemplo 483: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000208_0003
Ejemplo 484: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo) piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000208_0004
Ejemplo 485: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo) piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000209_0001
Ejemplo 486: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo) piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000209_0002
Ejemplo 487: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo) piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000209_0003
Ejemplo 488: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000209_0004
Ejemplo 489: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000210_0001
Ejemplo 490: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 491: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000210_0003
Ejemplo 492: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-ilo piridina-2)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000210_0004
E je m p lo 493 : (5 -m e tilo -2 -(2 H -1 ,2 ,3 - tr ia z o l-2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo ) ( (L S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000211_0001
Ejemplo 494: (2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000211_0002
Ejemplo 495: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000211_0003
Ejemplo 496: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000211_0004
E je m p lo 497 : (6 -m e tilo -3 -(p ir im id in a -2 - ilo )p ir id in a -2 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000212_0001
Ejemplo 498: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000212_0002
Ejemplo 499: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000212_0003
Ejemplo 500: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000212_0004
Ejemplo 501: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000213_0001
Ejemplo 502: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000213_0002
Ejemplo 503: (6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000213_0003
Ejemplo 504: (5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000213_0004
E je m p lo 505 : (2 - f lu o ro -6 -(p ir im id in a -2 - i lo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -m e t i lp ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n 2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000214_0001
Ejemplo 506: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000214_0002
Ejemplo 507: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000214_0003
Ejemplo 508: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000214_0004
Ejemplo 509: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000215_0001
Ejemplo 510: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000215_0002
Ejemplo 511: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000215_0003
Ejemplo 512: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000215_0004
Ejemplo 513: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000216_0001
Ejemplo 514: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000216_0002
Ejemplo 515: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000216_0003
Ejemplo 516: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000216_0004
E je m p lo 517 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (5 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 -¡ lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000217_0001
Ejemplo 518: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000217_0002
Ejemplo 519: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000217_0003
Ejemplo 520: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000217_0004
E je m p lo 521 : (2 -(2 H -1 ,2 ,3 - tr ia z o l-2 - ilo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 -i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000218_0001
Ejemplo 522: ((1 S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000218_0002
Ejemplo 523: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000218_0003
Ejemplo 524: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000218_0004
E je m p lo 525 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -b ro m o p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (6 -m e t i lo -3 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - ilo )p ir id in a -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000219_0001
Ejemplo 526: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000219_0002
Ejemplo 527: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000219_0003
Ejemplo 528: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000219_0004
E je m p lo 529 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -b ro m o p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (4 - f lu o ro -2 -(p ir im id in a -2 -i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 530: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000220_0002
Ejemplo 531: ((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000220_0003
Ejemplo 532: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000220_0004
E je m p lo 533 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -b ro m o p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (3 - f lu o ro -2 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - ilo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000221_0001
Ejemplo 534: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-¡lo)fenilo)metanona.
Figure imgf000221_0002
Ejemplo 535: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000221_0003
Ejemplo 536: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000221_0004
E je m p lo 537 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 - f lu o ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (5 -m e t i lo -2 -(2 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l-2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000222_0001
Ejemplo 538: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-fluoro-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000222_0002
Ejemplo 539: (5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000222_0003
Ejemplo 540: (4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000222_0004
E je m p lo 541 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 - f lu o ro -5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - ilo ) (6 -m e t i lo -3 (p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000223_0001
Ejemplo 542: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000223_0002
Ejemplo 543: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000223_0003
Ejemplo 544: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000223_0004
Ejemplo 545: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000224_0001
Ejemplo 546: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000224_0002
Ejemplo 547: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000224_0003
Ejemplo 548: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-3-ilo)metanona.
Figure imgf000224_0004
E je m p lo 549 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (2 - f lu o ro -6 -(p ir im id in a -2 - i lo ) fe n ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000225_0001
Ejemplo 550: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000225_0002
Ejemplo 551: ((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(4-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000225_0003
Ejemplo 552: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000225_0004
E je m p lo 553 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (6 -m e t i lo -2 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000226_0001
Ejemplo 554: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000226_0002
Ejemplo 555: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-)metanona (2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo.
Figure imgf000226_0003
Ejemplo 556: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000226_0004
E je m p lo 557 : ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (3 -c lo ro -5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (5 -m e t i lo -3 -(p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000227_0001
Ejemplo 558: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000227_0002
Ejemplo 559: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000227_0003
Ejemplo 560: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000227_0004
E je m p lo 561 : ((1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -c lo ro p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo ) (6 -m e t i lo -2 -(p ir im id in a -2 -i lo )p ir id in a -3 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000228_0001
Ejemplo 562: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)metanona.
Figure imgf000228_0002
Ejemplo 563: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000228_0003
Ejemplo 564: (5-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000228_0004
Ejemplo 565: (6-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2 a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000229_0001
Ejemplo 566: (6-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000229_0002
Ejemplo 567: (5-metilo-2-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000229_0003
Ejemplo 568: (5-metilo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-ilo piridina-3)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000229_0004
Ejemplo 569: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000230_0001
Ejemplo 570: ((1S,4R,6R)-6-((5-cloropiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000230_0002
Ejemplo 571: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpiridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000230_0003
Ejemplo 572: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000230_0004
Ejemplo 573: ((1S,4R,6R)-6-((3-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000231_0001
Ejemplo 574: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000231_0002
Ejemplo 575: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000231_0003
Ejemplo 576: (2-metoxi-6-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000231_0004
Ejemplo 577: (3-fluoro-2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000232_0001
Ejemplo 578: ((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirazina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)(2-(pirimidina-2-ilo)fenilo)metanona.
Figure imgf000232_0002
Ejemplo 579: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000232_0003
Ejemplo 580: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilpiridin-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000232_0004
E je m p lo 581 : (3 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - ilo ) -6 -m e t ilp ir id in a -2 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000233_0001
Ejemplo 582: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridin-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000233_0002
Ejemplo 583: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilpiridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000233_0003
Ejemplo 584: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000233_0004
E je m p lo 585 : (2 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo )p ir id in a -3 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000234_0001
Ejemplo 586: (5’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000234_0002
Ejemplo 587: (6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000234_0003
Ejemplo 588: (6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000234_0004
E je m p lo 589 : ( 5 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000235_0001
Ejemplo 590: (4’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000235_0002
Ejemplo 591: [2,3’-bipiridina]-2'-ilo((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000235_0003
Ejemplo 592: [2,2’-bipiridina]-3-ilo((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000235_0004
E je m p lo 593 : ( 3 ,5 ’- d im e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo )( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000236_0001
Ejemplo 594: (3’,6-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((LS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000236_0002
Ejemplo 595: (3,6’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000236_0003
Ejemplo 596: (3’,5-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000236_0004
E je m p lo 597 : ( 3 ,4 ’- d im e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo )( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000237_0001
Ejemplo 598: (3-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000237_0002
Ejemplo 599: (3’-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000237_0003
Ejemplo 600: (3-fluoro-5'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000237_0004
E je m p lo 601 : (3 ’- f lu o ro -6 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000238_0001
Ejemplo 602: (3-fluoro-6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000238_0002
Ejemplo 603: (3’-fluoro-5-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000238_0003
Ejemplo 604: (3-fluoro-4’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000238_0004
Ejemplo 605: (3-fluoro-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000239_0001
Ejemplo 606: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000239_0002
Ejemplo 607: (5-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((LS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000239_0003
Ejemplo 608: (6-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000239_0004
E je m p lo 609 : (6 -m e tilo -3 -(o x a z o l-2 - ilo )p ir id in a -2 - i lo ) ( (L S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - ilo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000240_0001
Ejemplo 610: (5-metilo-2-(oxazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000240_0002
Ejemplo 611: (4-metilo-3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000240_0003
Ejemplo 612: 3-(oxazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000240_0004
E je m p lo 613 : (2 -(o x a z o l-2 - ilo )p ir id in a -3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000241_0001
Ejemplo 614: 5-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000241_0002
Ejemplo 615: (6-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000241_0003
Ejemplo 616: (6-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000241_0004
Ejemplo 617: (5-metilo-2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2 azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000242_0001
Ejemplo 618: (4-metilo-3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000242_0002
Ejemplo 619: (3-(tiazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000242_0003
Ejemplo 620: (2-(tiazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000242_0004
E je m p lo 621 : (2-(1 -m e tilo -1 H - im id a z o l-2 - ilo ) fe n ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 - ( (5 - ( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000243_0001
Ejemplo 622: (2-(1 -metilo-1 H-imidazol-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000243_0002
Ejemplo 623: (3-(1 -metilo-1 H-imidazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-)oxi ((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000243_0003
Ejemplo 624: (5-metilo-3-(1 -metilo-1 H-imidazol-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000243_0004
E je m p lo 625 : (6 -m e tilo -2 -(1 -m e tilo -1 H - im id a z o l-2 - ilo )p ir id in a -3 - ilo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 - ( (5 - ( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )o x i) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000244_0001
Ejemplo 626: (6-metilo-4-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000244_0002
Ejemplo 627: (2-metilo-4-(pirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000244_0003
Ejemplo 628: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilpiridin-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000244_0004
E je m p lo 629 : (2 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo ) -5 -m e t ilp ir id in -3 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ira z in a -2 - ilo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000245_0001
Ejemplo 630: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000245_0002
Ejemplo 631: (5’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1 S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000245_0003
Ejemplo 632: (6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000245_0004
E je m p lo 633 : ( 5 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ira z in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000246_0001
Ejemplo 634: [2,2’-bipiridina]-3-ilo((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000246_0002
Ejemplo 635: (3,5’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000246_0003
Ejemplo 636: (3’,6-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000246_0004
E je m p lo 637 : (3 ’,5 -d im e t ilo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ira z in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - ilo )m e ta n o n a .
Figure imgf000247_0001
Ejemplo 638: (3’-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000247_0002
Ejemplo 639: (3-fluoro-5'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000247_0003
Ejemplo 640: (3’-fluoro-6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000247_0004
E je m p lo 641 : (3 ’- f lu o ro -5 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - ilo ) ( (1 S ,4 S ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ira z in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000248_0001
Ejemplo 642: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometilo)pirazina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-ilo)metanona.
Figure imgf000248_0002
Ejemplo 643: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000248_0003
Ejemplo 644: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilpiridin-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000248_0004
E je m p lo 645 : (3 -(5 - f lu o ro p ir im id in a -2 - i lo ) -6 -m e t ilp ir id in a -2 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000249_0001
Ejemplo 646: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-metilpiridin-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000249_0002
Ejemplo 647: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilpiridina-2-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000249_0003
Ejemplo 648: (5’-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000249_0004
E je m p lo 649 : ( 6 -m e t i lo -[2 ,2 ’-b ip ir id in a ]-3 - i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e t i lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000250_0001
Ejemplo 650: (6'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000250_0002
Ejemplo 651: (3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000250_0003
Ejemplo 652: (2-(5-fluoropirimidina-2-ilo)piridina-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000251_0001
Ejemplo 653: (3,5’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000251_0002
Ejemplo 654: (3’,6-dimetilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000251_0003
Ejemplo 655: (3,6’-dimetilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000251_0004
Ejemplo 656: (3-fluoro-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000252_0001
Ejemplo 657: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1 S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000252_0002
Ejemplo 658: (3-fluoro-5'-metilo-[2,3’-bipiridina]-2'-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000252_0003
Ejemplo 659: (3’-fluoro-6-metilo-[2,2’-bipiridina]-3-ilo)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo)metanona.
Figure imgf000252_0004
E je m p lo 660 : ( 3 - f lu o ro -6 '-m e t i lo -[2 ,3 ’-b ip ir id in a ]-2 '- i lo ) ( (1 S ,4 R ,6 R ) -6 -( (5 -( t r i f lu o ro m e ti lo )p ir id in a -2 - i lo )a m in o ) -2 -a z a b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -2 - i lo )m e ta n o n a .
Figure imgf000253_0001
Ensayos:
La afinidad in vitro de los compuestos de la invención para la orexina 1 de rata/humana y receptores de orexina 2 humana se determinó por unión usando radioligando competitivo de [3H] (1-(5-(2-fluoro-fenilo)-2-metilotiazol-4-ilo)-1-((S)-2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1-ilo)-metanona)(Langmead et. al, 2004) y [3H]EMPA (n-etilo-2[96-metoxi-piridina-3-ilo)-(tolueno-2-sulfonilo)-amino]-N-piridina-3-ilmetilo acetamida), respectivamente (Langmead et al, 2004, British Journal of Pharmacology 141: 340-346; Malherbe et al, 2004, British Journal of Pharmacology 156: 1326-1341).
El antagonismo funcional in vitro de los compuestos sobre los receptores de orexina 1 y de orexina 2 humana se determinó utilizando ensayos de calcio en base a un lector de placas de imágenes fluorométrico (FLIPR).
Los datos se analizaron utilizando pc-Sandy macro y se graficaron en Graphpad Prism 5. Para el análisis, cada punto de concentración se promedió a partir de valores por triplicado y los valores promediados se representan en Graphpad Prism. La CI50 se determinó aplicando la siguiente ecuación (GraphPad Prism 5.0, SanDiego) para un sitio de competición donde X = log (concentración) y Y = unión específica. La parte superior denota la unión total de [3H]-(1 -(5-(2-fluoro-fenilo)-2-metilo-tiazol-4-ilo)-1 -((S)-2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1 -ilo)-metanona), parte inferior indica la unión no específica de [3H]-(1-(5-(2- fluoro-fenilo)-2-metilo-tiazol-4-ilo)-1-((S)-2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1-ilo)-metanona). Graphpad Prism calcula el valor Ki de CI50 y los valores predeterminados de Kd para [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenilo)-2-metilo-tiazol-4-ilo)-1-((S)2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1-ilo)-metanona) y [3H]-EMPA. La Ki para cada compuesto se carga entonces en 3DX. Cada ejecución comprende compuestos individuales por triplicado. Los datos de la Tabla 1 y la Tabla 2 corresponden a las medias de entre 2-20 ejecuciones.
Estudios de unión de radioligando de receptor de orexina 1 de rata y humana
Células de riñón embrionarias humanas 293 (HEK293) que expresan de forma estable el receptor de orexina de rata 1 (Genebank número de acceso NM_001525) o células de ovario chino (CHO) que expresan de forma estable receptor de orexina 1 humana (Genebank número de acceso NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en Dm Em (Hyclone, n° de cat SH30022), 10% de FBS, 1X Pen/Strep, piruvato sódico 1X, HEPES 10 mM, 600 pg/ml de G418 y DMEM/F12 (Gibco, Cat n° 11039), 10% de FBS, 1X Pen/Strep, 600 pg/ml de medio G418, respectivamente en placas de cultivo de tejido 150 cm2, se lavaron con 5 mM de EDTA en PBS (solución salina tamponada con fosfato 1X de HyClone Dulbecco con calcio y magnesio, Cat n° SH30264.01, denominado en lo sucesivo simplemente PBS) y raspado en tubos de 50 ml. Después de la centrifugación (2K xg, 5 min a 4°C), el sobrenadante se aspiró y los sedimentos se congelaron y se almacenaron a -80°C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel inhibidor de proteasa (Roche, Cat n° 11836145001) por 50 mL. Cada sedimento de células de una placa de 15 cm se resuspendió en 10 pL, almacenado en el hielo, y se homogeneizaron durante 45 seg antes de la adición a las reacciones. Se llevaron a cabo experimentos de unión en placas de 96 pocillos de polipropileno de competencia utilizando [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenilo)-2-metilo-tiazol-4-ilo)-1-((S)-2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1-ilo)-metanona) (Moraveck Corporation, actividad específica = 35,3 Ci/mmol), se diluyó a una concentraronción de 10 nM en PBS (4 nM final). Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100% (Acros Organics, Cat n° 61042-1000) y se ensayaron en un intervalo de 7 concentraciones (de 0,1 nM a 10 mM). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual a o menor que 0,1%. Unión total y no específica se determinó en ausencia y presencia de 10 mM de almorexant. El volumen total de cada reacción es de 200 pL (20 pL de compuestos diluidos, 80 pL de [3H]-(1-(5-(fenilo 2-fluoro-)-2-metilo-tiazol-4-ilo)-1-((S)-2-(5-fenilo-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetilo)-pirrolidina-1-ilo)-metanona) diluido en PBS y 100 ml de la suspensión celular). Las reacciones se realizaron durante 60 min a temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas de filtro GF/C (PerkinElmer, Cat n° 6005174) remojados previamente en polietilenimina al 0,3% utilizando el recogedor de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces por aspiración 30 ml de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en horno a 55°C durante 60 min, se añadió fluido de centelleo, y se contó la radiactividad en un Topcount (Packard).
Los valores de CI50 (es decir, concentración de compuesto no marcado requerido para competir por el 50% de la unión específica al radioligando) se calculó usando el software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste a una curva de dosis-respuesta sigmoidal. Los valores de Ki aparentes se calcularon como Ki = CI50/(1+C/Kd), donde C es concentración de radioligando y Kd = 4 nM para receptor de orexina 1 de rata y 6 nM para el receptor de orexina 1 humana.
Estudios de unión de radioligandos de receptor de orexina 2 humana
HEK293 que expresan establemente receptor de orexina 2 humana (Genebank número de acceso NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en dMeM (Hyclone, Cat n° SH30022), 10% de FBS, 1X Pen/Strep, 1X NaPyruvate, HEPES 10 mM, 600 ug/ml de medios G418 en placas de cultivo de tejidos de 150 cm2, se lavaron con 5 mM de EDTA en PBS (solución salina tamponada con fosfato 1X de HyClone Dulbecco con calcio y magnesio, Cat n° SH30264.01, denominado en lo sucesivo simplemente como PBS) y se rasparon en tubos de 50 ml. Después de la centrifugación (2K xG, 5 min a 4°C), el sobrenadante se aspiró y los sedimentos se congelaron y se almacenaron a -80°C. Las células se resuspendieron en PBS en presencia de 1 tableta de cóctel inhibidor de proteasa (Roche, Cat n° 11836145001) por 50 ml. Cada sedimento de células de una placa de 15 cm se resuspendió en 10 pL, almacenado en el hielo, y se homogeneizaron durante 45 segundos justo antes de la adición a las reacciones. Los experimentos de unión de competencia en placas de 96 pocillos de polipropileno se realizaron utilizando [3H]-EMPA (Moraveck Corporation, actividad específica = 29,6 Ci/mmol), se diluyeron a una concentración de 5 nM en PBS (2 nM de concentración final). Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100% (Acros Organics, Cat n° 61042-1000) y se ensayaron en un intervalo de concentración 7 (de 0,1 nM a 10 pM). La concentración final de DMSO en las reacciones es igual a o menor que 0,1%. La unión total y no específica se determinó en ausencia y presencia de 10 pM de almorexant. El volumen total de cada reacción es de 200 pL (20 pL de compuestos diluidos, 80 pL de [3H]-EMPA diluido en PBS y 100 pL de la suspensión celular). Las reacciones se realizaron durante 60 min a temperatura ambiente y se terminaron por filtración a través de placas GF/C filtro (PerkinElmer, Cat n° 6005174) remojadas previamente en polietilenimina al 0,3% utilizando el recogedor de células (PerkinElmer Filtermate). Las placas se lavaron 3 veces por aspiración 30 ml de PBS a través de las placas. Las placas se secaron en horno a 55°C durante 60 min, se añadió fluido de centelleo, y se contó la radiactividad en un Topcount (Packard).
Los valores de CI50 (es decir, concentración de compuesto no marcado requerido para competir por el 50% de la unión específica al radioligando) se calcularon usando el software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) con un ajuste a una curva de dosis-respuesta sigmoidal. Los valores de Ki aparentes se calcularon como Ki = CÍ50/(1 C/Kd), donde C es concentración de radioligando y Kd = 2 nM.
Ensayo de movilización de receptor Ca2+ de orexina 1 humana
Las células CHO transfectadas de forma estable con el receptor de orexina 1 humana (número de acceso Genebank NM_001526) se cultivaron hasta la confluencia en DMEM/F12 , 10% de FBS, 1X pen-strep, 400 pg/ml de G418. Las células se sembraron en viewplates Packard 384 pocillos a una densidad de 10.000 células/pocillo y se incubaron durante la noche a 37°C, 5% de CO2. Las células se cargaron de tinte con el kit de ensayo de calcio BD (BD, Cat n° 640178) en HBSS (Gibco, Cat n° 14025-092) con probenecid 2,5 mM y se incubaron a 37°C, 5% de CO2 durante 45 min. Las células se pre-incubaron con compuestos (diluidos en DMEM/F-12) durante 15-30 minutos antes de estimulación de agonista (orexina A, 10 nM). Liberación de Ca2+ inducida por ligando se midió utilizando un lector de placas de imágenes fluorométrico (FLÍPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como la intensidad del pico de fluorescencia menos la basal. La concentración de agonista que produjo una respuesta semi-máxima está representada por el valor CE50. Valores de potencia antagonistas se convirtieron en valores de pKb aparentes utilizando una corrección Cheng-Prusoff modificada. pKB aparente = - log CÍ50/1 [ conc agonista /CE50].
Ensayo de movilización de receptor Ca2+ de orexina 2 humana
Células PFSK-1 que expresan endógenamente el receptor de orexina 2 humana se cultivaron hasta la confluencia en RPMI 1640 (Hyclone, Cat n° 30027.02), 10% de fBs , 1X pen-strep. Las células se sembraron en 384 pocillos viewplates Packard a una densidad de 5.000 células/pocillo y se incubaron durante la noche a 37°C, 5% de CO2. Las células se cargan con colorante-kit de ensayo de calcio BD (BD, Cat n° 640178) en HBSS (Gibco, Cat n° 14025-092) con 2,5 mM de probenecid y se incubaron a 37°C, 5% de CO2 durante 45 min. Las células se pre­ incubaron con compuestos (diluidos en DMEM/F-12) durante 15-30 minutos antes de estimulación de agonista (orexina B, 100 nM). Liberación de Ca2+ inducida por ligando se midió utilizando un lector de placas de imágenes fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las respuestas funcionales se midieron como intensidad del pico de fluorescencia menos basal. La concentración de agonista que produjo una respuesta semi-máxima está representada por el valor CE50. valores de potencia antagonistas se convirtieron en valores de pKb aparentes utilizando una corrección Cheng-Prusoff modificada. pKb aparente = - log CI50/1+[conc agonista/CE50].
[1318] Los compuestos preferidos de la invención se exponen en la tabla siguiente. La actividad del receptor de orexina de ciertos compuestos de la invención también se expone en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
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Los compuestos preferidos de la invención se exponen en la tabla siguiente. La actividad del receptor de orexina de ciertos compuestos de la invención también se expone en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2
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1,2), -2-
,2),
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Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en terapia.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno del sueño, un trastorno metabólico, un trastorno neurológico, arritmias, insuficiencia cardíaca aguda, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea, reflujo gastroesofágico, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de estrés postraumático, un trastorno de pánico, un trastorno por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de estrés postraumático, un trastorno de pánico, un trastorno por déficit de atención, deficiencias cognitivas o abuso de sustancias.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno del sueño.
6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno del sueño es un trastorno de la transición sueño-vigilia, insomnio, síndrome de piernas inquietas, jet-lag, sueño alterado, o un trastorno del sueño secundario a trastornos neurológicos.
7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno metabólico.
8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 7, en donde el trastorno metabólico es sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensión, disnea, taquicardia, infertilidad, apnea del sueño, dolor de espalda y articulaciones, venas varicosas, o osteoartritis
9. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno neurológico.
10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Tourette, catatonia, ansiedad, delirio o demencia.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para administración oral.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en forma de un comprimido, una cápsula, una solución, una emulsión, o una suspensión.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en forma de un comprimido.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde los excipientes se seleccionan de diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde las cargas inertes se seleccionan de carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde los agentes disgregantes se seleccionan de almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y ácido algínico.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde los agentes aglutinantes se seleccionan de almidón y gelatina.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en donde los agentes lubricantes se seleccionan de estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en forma de cápsula.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120105449A (ko) 2009-10-23 2012-09-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
JP6262885B2 (ja) 2014-03-06 2018-01-17 シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈａｉｙａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
KR102455043B1 (ko) * 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도
WO2016100157A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
EP3336088B1 (en) * 2015-08-14 2021-04-21 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Crystal form of orexin receptor antagonist compound, and preparation method and application thereof
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017088759A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA2960253A1 (en) 2016-03-10 2017-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
SG11201810600WA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2018098361A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
JP6906626B2 (ja) 2017-03-28 2021-07-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ
AU2018326734B2 (en) * 2017-09-01 2023-08-17 Chronos Therapeutics Limited Substituted 2-azabicyclo(3.1.1)heptane and 2-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives as orexin receptor antagonists
GB2558975B (en) * 2017-09-01 2019-01-23 Chronos Therapeutics Ltd Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
WO2020123925A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazolopyridine inhibitors of c-jun-n-terminal kinases and uses thereof
CN113302190A (zh) 2019-01-15 2021-08-24 吉利德科学公司 Fxr(nr1h4)调节化合物
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674793A (en) 1967-03-29 1972-07-04 Sterling Drug Inc 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)octan-3-ones and 2-azabicyclo(2.2.2.)octane-3,6-diones
US6505492B2 (en) 2001-04-11 2003-01-14 Bethlehem Steel Corporation Method and apparatus for forming deep-drawn articles
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AU2003202753A1 (en) 2003-02-07 2004-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
MXPA05008108A (es) 2003-02-21 2005-09-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Exo-(2r)(+))-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carboxilato de terc-butilo, compuestos intermedios y procedimiento para prepararlos y aislarlos.
US20090005363A1 (en) 2005-12-20 2009-01-01 Ralf Glatthar Organic Compounds
KR20090061041A (ko) 2006-09-11 2009-06-15 노파르티스 아게 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 니코틴산 유도체
WO2008065626A2 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-heteroaryl (amino or amido)-1- (biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivativesas orexin receptor inhibitors
CL2007003827A1 (es) 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
US8030495B2 (en) * 2007-05-23 2011-10-04 Coleman Paul J Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
AR067569A1 (es) 2007-07-17 2009-10-14 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para la modulacion del receptor acoplado a la proteina g gpr 119 y compuestos seleccionados
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2009104155A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2009133522A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine and pyrrolidine compounds
CA2730593A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8357700B2 (en) 2008-10-21 2013-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
US8710076B2 (en) 2008-10-21 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
AU2009324239A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP2012524760A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして使用される３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
KR20120105449A (ko) 2009-10-23 2012-09-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EP2491034B1 (en) 2009-10-23 2013-12-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
CA2778684A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
JP2013513664A (ja) 2009-12-14 2013-04-22 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 架橋二環式ｒｈｏキナーゼ阻害化合物、組成および使用
US8697691B2 (en) 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US20130096141A1 (en) 2010-06-18 2013-04-18 Bernard R. Neustadt Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014066196A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-substituted-4-nitrile orexin receptor antagonists
KR20150082613A (ko) 2012-11-16 2015-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
AU2015214366B2 (en) 2014-02-06 2019-04-18 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
KR102455043B1 (ko) 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도

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