TW201446757A - 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物：□其中X為N或CR1；Y為N或CR2；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、嘧啶基、□唑基、異□唑基、□二唑基或吡唑基；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基或三唑基；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環；R5為吡啶基、吡□基、或嘧啶基，其中該吡啶基、吡□基或嘧啶基為可選擇地經鹵基或烷基取代；以及n為1或2。亦說明製造式I化合物之方法。本發明亦關於包含式I化合物之醫藥組成物。本發明化合物之使用方法亦屬於本發明之範疇。

Description

經取代2-氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
本發明係關於經取代2-氮雜雙環(2-azabicyclic)化合物、包含其之醫藥組成物、製造其之方法，以及將其用於調節食慾素受體以治療由食慾素受體活性所媒介之病態、失調及病況的方法。
【相關申請案之交互引用】
本申請案主張美國臨時申請案第61/780,378號(2013年3月13日提出申請)之利益，該臨時申請案係以引用方式全文併入本申請案中。
食慾素(Orexin/hypocretin)訊息傳遞係由兩種受體和兩種胜肽促效劑所媒介。胜肽(食慾素A與食慾素B)皆為相同基因(食慾素前體，pre-pro orexin)的斷裂產物。在中央神經系統中，神經元製造之食慾素前體會在穹隆周核(perifornical nucleus)、下視丘背側(dorsal hypothalamus)與下視丘外側(lateral hypothalamus)中單獨發現(Peyron et al.,1998,J.Neurosci.18：9996-10015)。這些區域中的食慾素激導性(Orexigenic)細胞會突出至腦部的許多區域、吻向延伸至嗅球並尾向延伸至脊髓(Van den Pol,1999,J.Neurosci.19：3171-3182)。
食慾素會連結兩種高親和力受體，即食慾素1及食慾素2受體。食慾素1及食慾素2受體皆為聯結G-蛋白質者，七種透膜(transmembrane)受體彼此共用超過64%胺基酸序列一致性。兩種受體通常具有刺激性，對於食慾素誘導之受體活化的共同細胞反應為細胞內鈣增加。物種同源基因(ortholog)之間具有高同源性並且沒有已知的藥理差異。通常將食慾素A及B視為食慾素2受體之等效配體，但將食慾素B認為是 在食慾素1受體處較食慾素A弱上5至100倍的配體(Sakurai et al.,1998,Cell 92：573-585；Ammoun et al.,2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.305：507-514)。
腦部的許多區域具有食慾素1或食慾素2受體之相當具選擇性的表現(Marcus et al.,2001,J.Comp Neurology 435,6-25；Trivedi et al.,1998,FEBS Letters,438,71-75)。食慾素1受體對於邊緣系統(終紋床核及杏仁核)、扣帶皮質(cingulate cortex)與藍斑核中之去甲腎上腺素激導性神經元(noradrenergic neuron)具有選擇性。反之，食慾素2受體幾乎為結節乳突神經核內之組織胺激導性神經元(其在促醒作用中扮演關鍵角色)中、在室旁神經元及臂旁核(parabrachial nucleus)中的唯一食慾素受體。在其他腦部區域像是中縫背側、腹側蓋區或前額葉皮層(prefontal cortex)中，兩種受體皆會共表現。
細胞製造食慾素之廣泛CNS分布，以及細胞表現出食慾素受體，皆意味著食慾素涉及許多生理作用，包括進食及代謝、清醒及睡眠之調控、交感神經活化及壓力反應(de Lecea,2012,Progress in Brain Research,198,15-24；Kukkonen,2013,Am J.Physiol.Cell Physiol.,304,C2-C32)。食慾素亦在調控與攝取食物及與藥物濫用相關聯之激勵和獎賞方面扮演關鍵角色(Mahler et al.,2012,Progress in Brain Research,198,79-121)。
數種證據指出食慾素系統為一重要之醒覺調控劑。齧齒動物在腦室內投予食慾素後會花更多的時間清醒著(Piper et al.,2000,J.Neurosci.12：726-730.對於醒覺之食慾素媒介效果已連結至食慾素對於結節乳突神經核之組織胺激導性神經元的神經元投射(Yamanaka et al.,2002,Biochem.Biophys.Res.Comm.290：1237-1245)。食慾素前體基因已剔除或食慾素激導性神經元已殺死之齧齒動物，顯示類似於發作性睡病之睡眠/清醒週期改變。(Chemelli et al.,1999,Cell 98：437-451；Hara et al.,2001,Neuron 30：345-354)。發作性睡病之狗模型已顯示具有突變或非功能性食慾素2受體(Lin et al.,1999,Cell 98：365-376)。透過發現人類發作性睡病患者中之食慾素水準減弱及食慾素激導性神經元喪失，已進一步臨床確認食慾素訊息傳遞可作為促眠療法之目標(Mignot et al.,2001,Am.J.Hum.Genet.68： 686-699；Minot & Thorsby,2001,New England J.Med.344：692)，或者在罕見案例中，對於食慾素2基因之突變(Peyron et al.,2000,Nature Med.6：991-997)。睡醒週期之失調因此可能是食慾素2受體調控劑活性之目標。可藉由調升食慾素2受體媒介過程之促效劑或其他調控劑來治療的睡醒失調例子，包括發作性睡病、時差(嗜眠)及神經失調(例如憂鬱)繼發之睡眠失調。可藉由調降食慾素2受體媒介過程之促效劑或其他調控劑來治療的睡醒失調例子，包括失眠、肢體不安症候群、時差(不眠)及神經失調(例如躁狂、精神分裂症、疼痛症候群與類似者)繼發之睡眠失調。
證據已累積到可展現食慾素訊息傳遞在與藥物依賴相關聯之正向強化刺激路徑中的清楚涉入(Mahler et al.,2012,Progress in Brain Research,198,79-121)。食慾素激導性神經元會傳送投射至腹側蓋區及其他涉及正向強化刺激處理之腦部區域。食慾素配體媒介之正向強化刺激行為，以及在各種臨床前成癮模型中利用一選擇性食慾素1受體拮抗劑來拮抗這些效果，已意味著這些行為係透過食慾素1受體來媒介。具體而言，一選擇性食慾素1拮抗劑會減弱嗎啡之制約場域偏好反應及再現行為反應(morphine conditioned place preference and reinstatement)(Harris et al.,2005,Nature,437,556-5599；Narita et al.,2006,J Neurosci.,26,398-405；Harris et al.,2007,Behav Brain Res,183,43-51)、壓力誘發之可卡因再現行為反應、可卡因誘發之行為及突觸可塑性(Borgland et al.,2006,Neuron,49,589-601)，以及酒精攝取與暗示及壓力誘發之酒精再現行為反應(Lawrence et al.,2006,Br J Pharmacol,148,752-759)，此外尚會減弱催促嗎啡戒斷(precipitated morphine withdrawal)(Sharf et al.,2008,Biol Psychiatry,64,175-183)與菸鹼自我投予(Hollander et al.,2008,Proc Natl Acad Sci U S A.,105,19480-19485)。另一項新近研究亦提出OX2R之角色(Shoblock et al.,2011,Psychopharmacology,215,191-203)。
食慾素在更複雜情感行為中之角色亦正在浮現(Johnson et al.,2012,Progress in Brain Research,198,133-161)。已注意到患有恐慌及創傷後壓力失調之患者中的食慾素水準變化，會與焦慮行為於發作性睡病患者中之盛行率改變有關(Johnson et al.,2010,Nature Medicine,16,111-115；Fortuyn et al.,2010,General Hospital Psychiatry,32,49-56；Strawn et al.,2010, Psychoneuroendocrinology,35,1001-1007)。乳酸鹽輸液或急性高碳酸血症(會造成人類恐慌並作為動物恐慌模型使用)會活化穹窿周圍下視丘中之食慾素神經元。此活化會與社交互動測試或曠野測試中之焦慮有相互關係。利用siRNA或選擇性食慾素1受體拮抗劑來阻斷食慾素訊息傳遞，會減弱對於乳酸鹽之類恐慌反應(Johnson et al.,2010,Nature Medicine,16,111-115；Johnson et al.,2012,Neuropsychopharmacology,37,1911,1922)。
腦脊髓液(CSF)之食慾素水準在憂鬱或自殺患者中會較低，並且食慾素水準會與疾病嚴重性成反向關係(Brundin et al.,2007,European Neuropsychopharmacology,17,573-579；Salomon et al.,2003,Biol Psychiatry,54,96-104)。小鼠中之杏仁核內食慾素1受體mRNA與強迫游泳測試中的憂鬱行為之間的正相關已有報導(Arendt,2013,Behavioral Neuroscience,127,86-94)。
食慾素系統亦會與腦部多巴胺系統交互作用。對於小鼠進行腦室內注射食慾素會增加動作行為活性、理毛行為及印板舉動；這些行為效果會藉由投予D2多巴胺受體拮抗劑而逆轉(Nakamura et al.,2000,Brain Res.873：181-187)。因此，食慾素受體調控劑可用來治療各式神經失調；例如，用來治療緊張症之促效劑或調升劑、用來治療帕金森氏症、妥瑞氏症候群、焦慮、瞻妄及癡呆之拮抗劑或調降劑。
已同時在腸道神經系統之腸肌及黏膜下神經叢發現食慾素及其受體，食慾素在這些神經叢已顯示會增加體外運動性(motility)(Kirchgessner & Liu,1999,Neuron 24：941-951)，並且會刺激激體外胃酸分泌(Takahashi et al.,1999,Biochem.Biophys.Res.Comm.254：623-627)。食慾素對於腸道之效果可藉由一經由迷走神經之投射來驅動(van den Pol,1999,supra)，因為迷走神經切斷術或阿托平會阻止腦室內注射食慾素對於胃酸分泌的效果(Takahashi et al.,1999,supra)。食慾素受體拮抗劑或其他食慾素受體媒介系統調降劑因而為潰瘍、大腸急躁症、腹瀉及胃食道逆流之可能療法。
體重亦可能受食慾及代謝之食慾素媒介調控所影響。食慾素對於代謝及食慾之某些效果可能會在腸道中媒介，在其中如前所提及者，食慾素會改變胃運動性及胃酸分泌。食慾素拮抗劑因而可能可用於治療過 重或肥胖及關於過重或肥胖之病況，例如胰島素抗性/第II型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。反之，食慾素促效劑可能可用於治療過輕及相關病況，例如低血壓、心搏過緩、停經及相關不孕症，以及飲食失調例如食慾缺乏及暴食症。
腦室內投予食慾素已顯示會增加下列者之平均動脈壓及心率：自由運動(清醒)動物(Samson et al.,1999,Brain Res.831：248-253；Shirasaka et al.,1999,Am.J.Physiol.277：R1780-R1785)及經胺甲酸酯麻醉之動物(Chen et al.,2000,Am.J.Physiol.278：R692-R697)，兩者結果相似。食慾素受體促效劑可能因而為治療低血壓、心搏過緩及與其相關之心衰竭的候選者，而食慾素受體拮抗劑可能可用於治療高血壓、心搏過速及其他心律不整、狹心症及急性心衰竭。
由前述討論觀之，可見食慾素受體調控劑之辨識將對於治療廣泛各式透過這些受體系統所媒介之失調的治療劑開發帶來相當大的優勢。
本發明係關於式I化合物： 其中X為N或CR1；Y為N或CR2；R1為H、烷氧基(alkoxy)、鹵基(halo)、三唑基(triazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、唑基(oxazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、苯基(phenyl)或吡唑基(pyrazolyl)，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R2為 H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3、N-CH2CH2OCH3或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5員或6員雜芳環；R5為吡啶基(pyridyl)、吡基(pyrazinyl)、苯并唑基(benzoxazolyl)、嗒基(pyridazinyl)、啶基(naphthyridinyl)或嘧啶基(pyrimidinyl)，其中該吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基為可選擇地經至多兩個選自鹵基、烷氧基、羥甲基與烷基的基團取代；以及n為1或2。亦說明式I化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物，以及其醫藥上可接受鹽類。
亦說明製造式I化合物之方法。本發明亦關於包含治療有效量的式I化合物之醫藥組成物。本發明化合物之使用方法亦屬於本發明之範疇。
圖1繪示本發明之一實施例(實例13)的一橡嶺熱橢球繪圖程序(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program,ORTEP)，其在40%機率水準下顯示。
圖2繪示本發明之一實施例(實例14)的一ORTEP，其在40%機率水準下顯示。
本發明可藉由參照下列說明(包括下列用語彙編與推斷例)來更完整瞭解。
用語「烷基」係指一在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。在某些實施例中，一烷基基團為一C1-C6烷基基團。在某些實施例中，一烷基基團為一C1-C4烷基基團。烷基基團之例子包括甲基 (Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，以及按照該項技術領域中之一般技藝與本說明書中提供之教示所會認為等效於前述例子之任一者的基團。本發明之烷基基團可為經例如鹵素原子取代。一個例示性取代基為氟。本發明之較佳經取代烷基基團包括三鹵化之烷基基團，例如三氟甲基基團。
本發明之烷基基團亦可指「環烷基」分子部分(moiety)。環烷基係指具有3至7個碳原子之單環、非芳族烴基團。環烷基基團之例子包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-甲環丙基、2-甲環戊基與類似者。
用語「烷氧基」包括一具有末端氧之直鏈或支鏈烷基基團，該末端氧將該烷基基團連結至該分子之其餘部分。在某些實施例中，一烷氧基基團為一C1-C6烷氧基基團。在某些實施例中，一烷氧基基團為一C1-C4烷氧基基團。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等。
用語「芳環」代表一單或雙環芳族、烴環結構。芳環可具有6或10個碳原子在環中。
用語「鹵素」代表氯、氟、溴或碘。用語「鹵基」代表氯基、氟基、溴基或碘基。
用語「雜芳環」代表一單或雙環芳族環結構，其包括碳原子以及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳環可包括總共5、6、9或10個環原子。
用語「異唑基」代表下列分子部分：用語「異唑基」代表下列分子部分： 該異唑基分子部分可透過3、4或5位碳原子之任一者來接附。本發明之異唑基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「唑基」代表下列分子部分： 該唑基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。
用語「二唑基」代表一1,2,3-二唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑或1,3,4-二唑分子部分：
該等二唑基分子部分可透過其碳或氮原子之任一者來接附。在本發明之範疇內，「二唑基」基團可經一烷基或鹵基基團取代，較佳為一甲基基團。
用語「吡啶基」代表下列分子部分： 該吡啶基分子部分可透過2、3、4、5或6位碳原子之任一者來接附。
用語「嘧啶基」代表下列分子部分： 該嘧啶基分子部分可透過2、4、5或6位碳原子之任一者來接附。在本發明之範疇中，本發明之「嘧啶基」基團可經鹵素(例如氟)或烷基(例如甲基)取代。
用語「吡基」代表下列分子部分： 該吡基分子部分可透過2、3、5或6位碳原子之任一者來接附。
用語「嗒基」代表下列分子部分：
該「嗒基分子部分可透過3、4、5或6位碳原子之任一者來接附。
用語「吡唑基」代表下列分子部分：
該吡唑基分子部分可透過1、2、3、4或5位碳原子之任一者來接附。本發明之吡唑基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「三唑基」代表一1,2,3-三唑或一1,2,4-三唑分子部分： 該些三唑基基分子部分可透過其原子之任一者來接附。
用語「咪唑基」代表下列分子部分： 該咪唑基分子部分可透過2、4或5位碳原子之任一者來接附，或者經由該N-1氮原子來接附。本發明之咪唑基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「噻唑基」代表下列分子部分： 該噻唑基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。本發明之噻唑基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「啶基」代表下列分子部分： 該啶基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。本發明之啶基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團(例如一或兩個甲基基團)或鹵基基團取代。
用語「咪唑并噻唑基」代表下列分子部分： 該咪唑并噻唑基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。本發明之咪唑并噻唑基基團可為可選擇地經例如一或兩個烷基基團(例如兩個甲基基團)取代。
「醫藥上可接受」意指由一聯邦或州政府之管制機關或美國以外之其他國家中的對應機關所核准或核可者，或者列名於美國藥典或其他一般認可之藥典中者，其可用於動物且更特定為人類。
「醫藥上可接受鹽」係指一本發明化合物之鹽，其為醫藥上可接受者且具備其親體化合物之所欲藥理活性。特定而言，此類鹽類不具毒物，可為無機或有機酸加成鹽類及鹼加成鹽類。具體而言，此類鹽類包括：(1)酸加成鹽，以無機酸所形成，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸與類似者。或者以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸與類似者；或者(2)在下列情況中所形成之鹽類：當一存在於親體化合物中之酸性質子係以一金屬離子(例如一鹼金屬離子、一鹼土離子或一鋁離子)置換時；或者與一有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺與類似者)配位時。鹽類進一步包括(下列僅作為範例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨與類似者；以及當該化合物含有一鹼性官能性時，則包括非毒性有機或無機酸之鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽與類似者。
「醫藥上可接受媒劑」係指一稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑，一本發明化合物係利用其來投予。一「醫藥上可接受賦形劑」係指一無毒性、生物可耐受物質，並且其生物上合適於投予一對象(例如一惰性物質)、添加至一藥理組成物或以其他方式作為一媒劑、載劑或稀釋劑使用以便利一劑之投予，以及與其相容者。賦形劑之例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各式糖類及各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。
「對象」包括人類。用語「人類」、「患者」及「對象」在本說明書中係可互換使用。
任何疾病或失調之「治療」在一個實施例中，為緩解該疾病或失調(即遏止或減緩該疾病或其臨床症狀之至少一者的進展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解至少一種物理參數，其可能無法由該對象所識別。在又一實施例中，「治療」係指調節該疾病或失調，無論是物理上(例如穩定化一可識別之症狀)、生理上(例如穩定化一物理參數)或兩者皆是。在又一實施例中，「治療」係指延緩該疾病或失調之發作。
在依據本發明之治療方法中，一治療有效量的一依據本發明之藥劑係投予一罹患或經診斷患有此一疾病、失調或病況之對象。一「治療有效量」意指一量或劑量，其足以大體上帶來所欲治療或預防效益於需要此針對所指定疾病、失調或病況之治療的患者中。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法來確定，例如模型、劑量遞增研究或臨床試驗，以及藉由將例行因素納入考量來確定，例如投予或藥物遞輸模式或途徑、該化合物之藥物動力學、該疾病、失調或病況之嚴重性及進程、該對象之先前或進行中療法、該對象之健康狀態及對藥物之反應與治療醫師之判斷。劑量之例子為在每日每kg對象體重約0.001至約200mg化合物的範圍，較佳為約0.05至100mg/kg/日，或約1至35mg/kg/日，以單次或分次投劑單位(例如BID、TID、QID)。針對70-kg人類，合適劑量之說明性範圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。
「本發明化合物」及等效表示意欲包含如本說明書中所述之式(I)化合物，其表示包括醫藥上可接受鹽類及溶劑合物(例如水合物)，若上下文有如此許可者。同樣地，對於中間物之指稱(無論是否聲稱其本身)意欲包含其鹽類及溶劑合物，若上下文有如此許可者。
如本說明書中所用者，用語「同位素變化型」係指一化合物，其在構成此化合物之一或多個原子處含有非天然之同位素比例。例如，，一化合物之「同位素變化型」可為經放射性標記者，亦即含有一或多個非放射性或放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳13(13C)、氮15(15N)或類似者。吾人將理解到，在一進行此同位素取代之化合物中，下列原子(若存在)可有所變化，所以例如任何氫可為2H/D、任何碳可為13C，或任何氮可 為15N，而且此類原子之存在與放置屬於該項技術領域中可判定者。同樣地，本發明可包括以放射性同位素來製備同位素變化型，例如在所得化合物可用於藥物及/或受質組織分布研究中之情況中。經放射性標記之本發明化合物可用於診斷方法，例如單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)。放射性同位素氣(即3H)及碳14(即14C)為特別有用者，因為其容易結合並且具有現成的偵測方式。再者，可製備經正子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代之化合物，並且其可用於正子發射斷層掃描(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。
意欲將本發明化合物之所有同位素變化型(無論是否為放射性)皆涵括於本發明之範疇內。在一個態樣中，本說明書中所提供者為式I化合物之氘化類似物，如描述於實例段落中者。在一個實施例中，式I化合物之氘化類似物包含接附於2-氮雜雙環上之一或多個位置(例如該2-氮雜雙環之橋頭碳或非橋頭碳)的氘原子，並且較佳為包含一或多接附於該2-氮雜雙環之非橋頭碳的氘原子。於本說明書中所述之實施例範疇內，亦會預想到如下列所述之化合物，即式I化合物有一個質子係經一氘置換，或式I化合物中有2個質子係經氘置換，或者式I化合物中有超過2個質子係經氘置換。一式I化合物之氘化亦可實現於一或多個存在於該2-氮雜雙環上之取代基(例如環A、R1、R2或R5)上。
吾人亦會理解到，若多種化合物具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序不同或其原子在空間中之排列不同，即稱為「異構物」。若多種異構物其原子在空間中之排列不同即稱為「立體異構物」。
若立體異構物非為彼此之鏡像即稱為「非鏡像異構物」，若彼此之鏡像非為可疊合者即稱為「鏡像異構物」。當一化合物具有一不對稱中心，例如其鍵結至四個不同基團，即可能有一對鏡像異構物。一鏡像異構物可藉由其不對稱中心之絕對組態來特徵化，並且係以嵌及普洛(Cahn and Prelog)之R-及S-序列法則來描述，或者以該分子旋轉偏光平面之方式來描述，並且指定為右旋或左旋(即分別指定為(+)或(-)異構物)。一掌性化合物可存在為個別鏡像異構物或為一其混合物。一含有等比例之鏡像異構物的混合物係稱為一「外消旋混合物」。
「互變異構物」係指一特定化合物結構之可互換形式的化合物，並且其在氫原子及電子之置換上有所變化。因此，兩個結構可透過π電子及一原子(通常為H)之移動而處於平衡。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為其會藉由用酸或鹼處理而迅速互相轉換。互變異構現象之另一個例子為苯基硝基甲烷之酸形式(aci-form)及硝形式(nitro-form)，其同樣會藉由用酸或鹼處理而形成。
互變異構形式可相關於獲得一感興趣化合物之最佳化學反應性及生物活性。
本發明化合物亦可存在為「旋轉異構物」，亦即構形異構物，其會在導致不同構形之旋轉受到阻礙時發生，此阻礙從而導致需要克服一旋轉能量障壁以從一種構形異構物轉換為另一種。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物可因而製造為個別(R)-或(S)-立體異構物或者為上述者之混合物。
除非另有指明，本說明書及申請專利範圍中之一特定化合物的描述或命名係意欲同時包括其個別鏡像異構物及混合物、外消旋或另外者。用於判定立體化學及分離立體異構物之方法在該項技術領域係為熟知者。
本發明係關於式I化合物： 其中X為N或CR1；Y為N或CR2；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、 嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3、N-CH2CH2OCH3或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環；R5為苯基、吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基，其中該吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基為可選擇地經至多兩個選自鹵基、烷氧基、羥甲基與烷基的基團取代；以及n為1或2。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物： 其中X為N或CR1；Y為N或CR2；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基或吡唑基；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基或三唑基； R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環；R5為吡啶基、吡基或嘧啶基、其中該吡啶基、吡基或嘧啶基為可選擇地經鹵基或烷基取代；以及n為1或2。
本發明之式I化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物亦屬於本發明之範疇內。亦屬於本發明之範疇內者為式I化合物之醫藥上可接受鹽類，以及式I化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物的醫藥上可接受鹽類。在本發明之範疇內，亦會預想到式I化合物之同位素變化型，例如式I之氘化化合物。
在較佳實施例中，Z為NH。在其他實施例中，Z為O。在又有其他實施例中，Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3或N-CH2CH2OCH3。
在較佳實施例中，X為CR1且Y為CR2。
在其他實施例中，X為CR1且Y為N。
在又有其他實施例中，X為N且Y為CR2。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為H。在其他實施例中，R1為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為鹵基，較佳為F、Cl或Br。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中或X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為三唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，而1,2,3-三唑基為較佳者。在較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其2位氮原子來接附。在其他較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其1位氮原子來接附。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為嘧啶基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為異唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為二唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該二唑基基團可為可選擇地經烷基取代，例如甲基。在例示性實施例中，該經取代二唑基分子部分為經甲基取代的1,2,4-二唑基。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為吡啶基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該吡啶基基團可為可選擇地經烷基(例如甲基)或鹵基取代。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為咪唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該咪唑基基團可為可選擇地經烷基(例如甲基)或鹵基取代。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為苯基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該苯基基團可為可選擇地經烷基(例如甲基)或鹵基取代。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為吡唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。該吡唑基基團可為可選擇地經一或兩個C1-6烷基(例如甲基)取代。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為噻唑基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。
在其中X為CR1的這些實施例中，例如其中X為CR1且Y為CR2或X為CR1且Y為N者，則R1為嗒基，其可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代，該些取代基可透過任何可用原子來接附。
在其中Y為CR2的較佳實施例中，例如X為CR1且Y為CR2或X為N且Y為CR2者，則R2為H。在其他實施例中，R2為烷基，例如C1-6烷基例如甲基。
在其中Y為CR2的這些實施例中，例如X為CR1且Y為CR2或X為N且Y為CR2者，則R2為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在其中Y為CR2的這些實施例中，例如X為CR1且Y為CR2或X為N且Y為CR2者，則R2為鹵基，較佳為F、Cl或Br之其中一者。
在較佳實施例中，R3為H。在其他實施例中，R3為烷基例如，C1-6烷基如甲基。
在又有其他實施例中，R3為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在尚有其他實施例中，R3為鹵基，較佳為F、Cl或Br。
在其他實施例中，R3為三唑基，而1,2,3-三唑基為較佳者。在較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其2位氮原子來接附。在其他較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其1位氮原子來接附。
在較佳實施例中，R4為H。在其他實施例中，R3為烷基，例如C1-6烷基如甲基。
在替代實施例中，R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。
在其他實施例中，R3與R4連同其所接附之原子一起形成一5員雜芳環。較佳的是，該5員雜芳環包括一個氮原子。
在其他實施例中，R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。較佳的是，該6員雜芳環包括一個氮原子。
在本發明之一些實施例中，R5為一苯環，其可選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、氰基、烷氧基與鹵基所組成之群組的取代基取代或者由烷基與鹵基所組成之群組的取代基取代。在本發明之一些實施例中，R5為一雜芳環。在一些此類實施例中，R5為一雜芳基，其可選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、氰基、烷氧基與鹵基所組成之群組的取代基取代或者由烷基與鹵基所組成之群組的取代基取代。在較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的吡啶基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三鹵烷基如三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的吡啶基。
在較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的吡基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三鹵烷基如三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的吡基。
在較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的嘧啶基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三鹵烷基如三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的嘧啶基。
在其他較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的苯并唑基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的苯并唑基、嗒基或啶基。
在其他較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的嗒基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實 施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的苯并唑基、嗒基或啶基。
在其他較佳實施例中，R5為可透過任何可用原子來接附的啶基，其可選擇地經鹵基(較佳為F、Cl或Br)或烷基取代。在某些實施例中，該烷基係經一或多個鹵素原子取代。一較佳經取代烷基基團為三氟甲基。其他經取代烷基基團包括二氟甲基或單氟甲基。較佳的是，R5為在任何可用位置經三氟甲基取代的苯并唑基、嗒基或啶基。
在較佳實施例中，n為1。在其他實施例中，n為2。
在一些式I實施例中，R1為H且R3係如以上針對式I所定義者，較佳的是R3為三唑基、唑基、吡啶基或嘧啶基。在其他式I實施例中，R3為H且R1係如以上針對式I所定義者，較佳的是R1為三唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或嘧啶基。
在一些式I實施例中，該基團為一吡啶基基團 較佳的是X為N，R3為一選自三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基的環；較佳為三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4為H或烷基，較佳為甲基；Z為NH或O，較佳為O；較佳為NH，R5為一雜芳基，較佳為吡啶基或吡基。在一些此類實施例中，R3為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於相鄰於R3之間位。在一些其他此類實施例中，R3為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於非相鄰於R3之間位。R3與R5為可選擇地如上所述經取代。
在一些式I實施例中，該基團為一吡啶基基團 較佳的是Y為N，R1為一選自三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基的環；較佳為三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4為H或烷基，較佳為甲基；Z為NH或O，較佳為O；較佳為NH，R5為一雜芳基，較佳為吡啶基或吡基。在一些此類實施例中，R1為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於相鄰於R1之間位。在一些其他此類實施例中，R1為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於非相鄰於R1之間位。R1與R5為可選擇地如上所述經取代。
在一些式I實施例中，該基團為一苯基基團 R3為一選自三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基的環；較佳為位於鄰位的三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4為H或烷基，較佳為甲基；Z為NH或O，較佳為O；較佳為NH，R5為一雜芳基，較佳為吡啶基或吡基。在一些此類實施例中，R3為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於相鄰於R3之間位。在一些其他此類實施例中，R3為一位於鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R4為位於鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)，較佳的是R4為位於非相鄰於R3之間位。R3與R5為可選擇地如上所述經取代。
亦提供於本說明書中者為一式IA化合物： 其中環A為一選自呋喃基、噻唑基、咪唑并噻唑基與吡基的雜芳環；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3、N-CH2CH2OCH3或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環；R5為吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基，其中該吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基為可選擇地經至多兩個選自鹵基、烷氧基、羥甲基與烷基的取代基取代；以及n為1或2。
本發明之式IA化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物亦屬於本發明之範疇內。亦屬於本發明之範疇內者為式IA化合物之醫藥上可接受鹽類，以及式IA化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物的醫藥上可接受鹽類。在本發明之範疇內，亦會預想到式IA化合物之同位素變化型，例如式IA之氘化化合物。
在一些實施例中，環A為一呋喃環。在一些實施例中，環A為一噻唑環。在一些實施例中，環A為一咪唑并噻唑環。在其他實施例中，環A為一吡環。
所有針對式I所述之以上實施例，涉及變項R1、R2、Z、R3、R4、R5及n者亦適用於式IA，並且已在本說明書中明示預想到。
本發明關於使用本說明書中所述化合物來治療經診斷患有或罹患一由食慾素受體活性所媒介之疾病、失調或病況的對象之方法。這些方法係藉由投予該對象一本發明化合物而達成。在一些實施例中，本說明書中所述化合物係對於食慾素1受體活性具有選擇性。在一些實施例中，本說明書中所述化合物對於食慾素1受體活性所具有之選擇性超過食慾素2受體活性。
由食慾素受體活性所媒介之疾病、失調及病況包括睡醒週期失調、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型態紊亂、神經失調繼發之睡眠失調、躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症、疼痛症候群、肌纖維痛、神經性疼痛、緊張症、帕金森氏病、妥瑞氏症、焦慮、譫妄、癡呆、過重、肥胖或者與過重或肥胖相關之病況、胰島素抗性、第II型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、大腸急躁症、腹瀉、胃食道逆流、情感性疾患、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
本發明化合物尤其適用於治療情感性疾患、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
在一個態樣中，本發明化合物尤其適用於治療情感性疾患。情感性疾患之非限定例子包括焦慮相關的情感性疾患、憂鬱、恐慌相關的 情感性疾患、壓力相關的情感性疾患與類似者。在另一個態樣中，本發明化合物適用於治療創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用(例如嗎啡濫用、可卡因濫用、酒精濫用與類似者)。吾人將理解到，某些失調例如憂鬱及/或精神分裂症及/或物質濫用及/或認知損傷亦具有焦慮及/或恐慌及/或與其相關聯之壓力的元素，並且在本說明書所呈現實施例之範疇內亦會預想到此類病況及/或病況組合之治療。在一些實施例中，有利的是，本發明化合物治療一情感性疾患(例如焦慮)並且會降低伴發鎮靜作用及/或降低對睡眠的效果(例如減弱醒覺效果)。在一個實施例中，本發明化合物尤其適用於治療焦慮性憂鬱(anxious depression)。在另一實施例中，本發明化合物尤其適用於治療恐慌、精神分裂症及物質濫用。
睡眠失調包括但不限於睡醒過渡失調、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型態紊亂及神經失調繼發之睡眠失調(例如躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症以及疼痛症候群(例如肌纖維痛、神經痛)。
代謝失調包括但不限於治療過重或肥胖及與過重或肥胖相關之病況，例如胰島素抗性/第II型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。
神經失調包括但不限於帕金森氏病、阿滋海默症、妥瑞氏症、緊張症、焦慮、譫妄及癡呆。
在依據本發明之治療方法中，一治療有效量的一依據本發明之藥劑係投予一罹患或經診斷患有此一疾病、失調或病況之對象。一「治療有效量」意指一量或劑量，其足以大體上帶來所欲治療或預防效益於需要此針對所指定疾病、失調或病況之治療的患者中。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法來確定，例如模型、劑量遞增研究或臨床試驗，以及藉由將例行因素納入考量來確定，例如投予或藥物遞輸模式或途徑、該化合物之藥物動力學、該疾病、失調或病況之嚴重性及進程、該對象之先前或進行中療法、該對象之健康狀態及對藥物之反應與治療醫師之判斷。劑量之例子為在每日每kg對象體重約0.001至約200mg化合物的範圍，較佳為約0.05至100mg/kg/日，或約1至35mg/kg/日，以單次或分次 投劑單位(例如BID、TID、QID)。針對70-kg人類，合適劑量之說明性範圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。
一旦患者之疾病、失調或病況有所改善，即可調整劑量以進行預防性或維持性治療。例如，投予之劑量或頻率(或兩者皆是)可隨症狀變化而有所不同，並且降低至能維持所欲治療或預防效果之水準。當然，若症狀已減輕至適當程度，治療可停止。然而，患者可能會需要以任何症狀復發為長期基準來進行間歇性治療。
此外，本發明化合物可與額外活性成分組合使用於治療以上病況。該等額外活性成分可與一本發明化合物分開共投予，或者與此一劑內含於一依據本發明之醫藥組成物中。在一例示性實施例中，額外活性成分為已知或已發現對於治療由食慾素活性所媒介之病況、失調或疾病有效者，例如另一種食慾素調控劑或一對於對抗與該特定病況、失調或疾病相關聯之另一目標具有活性的化合物。該組合可用來提高效力(例如藉由將一強化一依據本發明活性劑之效力或有效性的化合物內含於該組合中)、降低一或多種副作用或減少一依據本發明活性劑之所需劑量。
本發明化合物會單獨使用或與一或多種額外活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。一本發明醫藥組成物包含：(a)一有效量的至少一種依據本發明化合物；以及(b)一醫藥上可接受賦形劑。
該等醫藥組成物(含有該等活性劑之一或多種劑量單位)之遞輸形式可使用合適醫藥賦形劑及熟悉該項技術領域者習知或成為可用之調製技術來製備。該些組成物可藉由一合適遞輸途徑以本發明方法來投予，例如經口、非經腸、直腸、局部或經眼途徑或藉由吸入。
其製劑可為下列形式：片劑、膠囊、藥包、糖衣錠、粉劑、粒劑、潤喉片、重組用粉劑、液體製劑或栓劑。較佳的是，該些組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予或經口投予。
針對經口投予，本發明化合物可提供為片劑或膠囊之形式，或者作為一溶液、乳液或懸浮液。如果要製備經口組成物，該些化合物可經配製以產生下列劑量：例如每日約0.05至約100mg/kg，或每日約0.05至約35mg/kg，或每日約0.1至約10mg/kg。例如，每日約5mg至5g之總每日劑量可藉由每日投劑一次、兩次、三次或四次來達成。
經口片劑可包括一與醫藥上可接受賦形劑混合之依據本發明化合物，賦形劑例如惰性稀釋劑、崩散劑、黏結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。合適惰性填充劑包括碳酸鈣及碳酸鈉、磷酸鈣及磷酸鈉、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇與類似者。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、甘油、水與類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及藻酸皆為合適之崩散劑。黏結劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若有需要，該等片劑可塗覆有一材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延緩胃腸道中之吸收，或者可塗覆有一腸溶膜。
用於經口投予之膠囊包括硬質及軟質明膠膠囊。若要製備硬質明膠膠囊，本發明化合物可與一固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟質明膠膠囊可藉由混合本發明化合物與下列者來製備：水、一油如花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單與二甘油酯的一混合物、聚乙二醇400或丙二醇。
用於經口投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或者可經凍乾，或存在為一用於在使用前與水或其他合適媒劑重組之乾產物。此類液體組成物可選擇地可含有：醫藥上可接受賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠與類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；以及若有需要，風味或著色劑。
本發明之活性劑亦可藉由非經口途徑來投予。例如，該些組成物可經配製以作為一用於直腸投予之栓劑。針對非經腸(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下途徑)使用，本發明化合物可提供於無菌水溶液或懸浮液中、經緩衝至適當pH及等滲性或於非經腸可接受油中。合適水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。此類形式將會存在為單位劑量形式如安瓿或拋棄式注射裝置、為多次劑量形式如小瓶(可由其抽取出適當劑量)，或者為固體形式或預濃縮物(可用來製備一可注射製劑)。說明性輸液劑量可在約1至1000mu.g/kg/分鐘的化合物(與一醫藥載劑摻合)之範圍，輸液期間可在數分鐘至數日之範圍。
針對局部投予，該等化合物可與一醫藥載劑混合，濃度為約0.1%至約10%的藥物對媒劑。另一種投予本發明化合物之模式可利用一貼劑來影響經皮遞輸。
本發明化合物或可在本發明方法中藉由吸入來投予，其吸入可經由經鼻或經口途徑，例如於亦含有一合適載劑之噴霧製劑中。
可用於本發明方法中之例示性化合物，現將以參照以下用於其一般性製備之說明性合成方案及隨後之具體實例的方式來說明。技藝人士將會認知到，若要獲得本說明書中之各式化合物，起始材料可經適當選擇，以使最終所欲取代基將會被攜帶經過該反應方案(視情況有或無保護)以產出所欲產物。或者，必要或理想者可能是利用(在該最終所欲取代基之處)一可被攜帶經過該反應方案之合適基團，然後視情況將其用該所欲取代基來置換。除非另有指定，其變項係如以上參照式(I)所定義者。反應可在溶劑之熔點與回流溫度間執行，並且較佳為在0℃與溶劑回流溫度間。反應可利用傳統加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在密封壓力容器中在超過正常溶劑回流溫度下進行。
具有結構之例示性中間物的合成係描述於以下方案1-6中以及於以下實例段落(中間物A-1至A-59)中
方案1
式(IIIa)與(IIIb)之中間化合物可如方案1中所述，製備自市售可得或合成可得之式(A)化合物(其中R3A、R4A為-H、鹵基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基或R3A與R4A連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環且X與Y係如上式(I)中所定義者。式(IIa)及(IIb)化合物係藉由使一式(A)化合物與市售可得之1,2,3-三唑反應而獲得，此係於K2CO3存在下在DMF或二烷中，在約60℃至約100℃範圍的溫度下進行。式(IIIa)及(IIIb)化合物係藉由使式(II)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如EtOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。熟習該項技術者將會認知到，1,2,3-三唑可存在為兩種互變異構形式(定義為2H-[1,2,3]三唑及1H-[1,2,3]三唑)，因而解釋(IIIa)及(IIIb)之形成。
式(III)中間化合物可如方案2中所述者製備自市售可得或合成可得之式(IVa-c)化合物。式(Va)及(Vb)化合物係藉由使式(IVa)、(IVb)及(IVc) 與市售可得之1,2,3-三唑反應而獲得，其中Hal為-Br或-I；W為CO2H、CO2烷基或CN且R3A與R4A為-H、鹵基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基或R3A與R4A連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環，而X與Y係如以上式I中所定義者，此係於例如碘化銅(I)、Cs2CO3與反N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺存在下在例如DMF或二烷中在約60℃至約120℃範圍的溫度下進行。式(IVc)化合物可藉由下列方式而轉化為其對應酯(Vb)，即於一鹼如K2CO3存在下在一溶劑如DMF中用例如碘烷處理。式(III)化合物係藉由使一式(Va)及(Vb)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如EtOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。熟習該項技術者將認知到，1,2,3-三唑可存在為兩種互變異構形式(界定為2H-[1,2,3]三唑及1H-[1,2,3]三唑)，因而式(Va)、(Vb)及(III)化合物亦可存在為其N1聯結之變化型(結構未顯示)。吾人將會理解到，(Va)及(Vb)中之雜環並不限於三唑並且可為任何其他合適雜環。
式(IX)之中間化合物可如方案3中所述，製備自市售可得或合成可得之式(VI)化合物，其中R3A、R4A為-H、鹵基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基或R3A與R4A連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環且X與Y係如以上式(I)中所定義者，G為SnBu3或4,4,5,5四甲基-1，二硼烷，且HAL為Cl或Br，較佳為Br。式(VIII)化合物係藉由使一(VI)式與市售可得之(VII)反應而獲得，此係於一觸媒如1,1'-雙(二-三級丁基膦)鐵莘二氯化鈀及一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑如2-MeTHF或THF中在約60℃至約90℃範圍的溫度下進行。式(IX)化合物係藉由使一式(VIII)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃ 範圍的溫度下進行，或者於酸如H2SO4存在下在溶劑如H2O中在約80℃至約100℃的溫度下進行。吾人將會理解到，(VII)中之雜環並不限於嘧啶並且可為任何其他合適雜環。
式(XIV)之中間化合物係如方案4中所述而製備自市售可得之化合物(X)。化合物(XI)係藉由使化合物(X)與市售可得之丙烯醛反應而獲得，此係在一溶劑如1,4二烷中在約200℃的溫度下在例如一微波反應器中進行。化合物(XII)可藉由用一酸如HBr處理而製備自化合物(XI)，此係在一溶劑如甲苯中在約90℃的溫度下進行。化合物(XIII)可藉由用例如市售可得之碘乙烷與一鹼如K2CO3處理化合物(XII)而獲得，此係在一溶劑如DMF中在約45℃至約65℃範圍的溫度下進行。化合物(XIV)係藉由用一鹼如NaOH處理化合物(XIII)而獲得，此係在一溶劑如MeOH在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。
式(XVI)中間化合物係如方案5中所述製備自市售可得之或合成可得之式(XIV)化合物，其中R2B為-H、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基或者R2B為-H、鹵基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基且HAL為鹵基，較佳為Cl或Br。式(XV)化合物係藉由使一式(XIV)化合物與市售可得之(VII)反應而獲得，此係於一觸媒如Pd(dppf)Cl2與一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑如2-MeTHF中在約75℃至約150℃範圍的溫度下進行。式(XVI)化合物係藉由使一式(XV)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。吾人將會理解到，(VII)中之雜環並不限於嘧啶並且可為任何其他合適雜環。
式(XXI)中間化合物可如方案6中所述者製備自市售可得或合成可得之式(XVII)化合物，其中Hal為Br或I；且其中R3A與R4A為-H、鹵基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或者R3A與R4A連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環。式(XVIIIa)化合物可藉由用例如亞硫醯氯在一溶劑如MeOH中處理而轉化為其對應酯(XVIIIb)。式(XX)化合物係藉由使式(XVIIIb)化合物與市售可得之式XIX化合物反應而獲得，其中L為一雜環如吡唑、吡啶基或唑或者任何其他本說明書中所述之雜環；G為SnBu3或4,4,5,5四甲基-1，二硼烷且R1A與R2A為-H、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基， 或者R1A與R2A為-H、鹵基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基；此係於一觸媒如Pd(Ph3P)4與一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑混合物如DME與H2O中在約100℃至約150℃範圍的溫度下進行。式(XXI)化合物係藉由使一式(XX)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。
根據方案7，化合物(XXV)(其中n為1或2者)係藉由(XXII)、(XXIII)(其中H2N-PG的PG為H、苄基(Bn)、甲基苄基與類似者)與(XXIV)在一水介質中的反應而獲得，其中H+為HCl、AcOH與類似者，如描述於C.Chiu et al.Synthetic Communications 1996,26,577-584 and S.Larsen et al.J.Am.Chem.Soc. 1985,107,1768-1769中者。在一尤為較佳之實施例中，一式(XXV)化合物(其中n為1者)係藉由使例如市售可得之環戊二烯、(+)-α-甲基-苄基胺與甲醛在一水介質中與AcOH反應而獲得。鏡像異構富集之式(XXVa)與(XXVb)化合物係藉由下列方式而獲得，即使用一掌性酸(如市售可得之L或D-二苯甲醯酒石酸與類似者)來掌性離析(XXV)，接著使用一鹼如NaOH水溶液與類似者來形成其自由鹼，如描述於C.Chiu et al.Synthetic Communications 1996,26,577-584中者。在一較佳實施例中，一式(XXV)化合物係用例如D-二苯甲醯酒石酸接著用一鹼如NaOH水溶液來處理以提供一鏡像異構富集之式(XXVa)化合物。化合物(XXVII)係透過下 列方式而得自(XXVa)，即依序硼氫化/氧化該烯烴以設置該羥基基團；接著例如進行一可選擇之一鍋(one-pot)鈀媒介氫解與PG「交換」(即甲基苄基換為Boc)；然後接著使用一氧化劑如IBX、SO3-吡啶、斯文條件(Swern condition)[(COCl)2、DMSO、Et3N]與類似者氧化該羥基基團，此係在一溶劑如EtOAc、DMSO、DCM與類似者中在約-78℃至室溫(約23℃)範圍的溫度下進行。在一較佳實施例中，一式(XXVa)化合物(其中PG為甲基苄基者)係用例如BH3接著用H2O2與NaOH處理以設置該羥基基團，然後例如在EtOH中在室溫(23℃)下使用氫氣(1atm)、Pd/C與Boc2O進行一鍋鈀媒介氫解以將該甲基苄基交換為Boc基團。將該經Boc保護之中間物用例如IBX在回流EtOAc(舉例而言)中氧化以提供一式(XXVII)化合物。亦可使化合物(XXVb)經歷如同化合物(XXVa)之轉化程序以獲得對應之相反鏡像異構物(結構未顯示)。
一式(XXVIII)化合物(其中Z為OH者)係得自一式(XXVII)化合物中之酮的還原([R])(用一還原劑如L-Selectride、NaBH4與類似者)，此係在一溶劑如THF、MeOH與類似者在約-78℃至室溫(約23℃)範圍的溫度下進行。或者，一式(XXVIII)化合物之外消旋形式可得自市售可得之6-側氧-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯的還原，如描述於R.Nencka et al.Tetrahedron 2012,68,1286-1298中者。
一式(XXVII)化合物之替代途徑可為製備自市售可得之(1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(XXVI)。一式(XXV)化合物係得自用一還原劑如LiAlH4與類似者來處理化合物(XXVI)，接著用一合適保護基來保護其自由胺。一式(XXVII)化合物係藉由下列方式而得自一式(XXV)化合物，即依序硼氫化/氧化該烯烴以設置該羥基基團；接著使用一氧化劑如IBX、SO3-吡啶、斯文條件[(COCl)2、DMSO、Et3N]與類似者氧化該羥基基團，此係在一溶劑如EtOAc、DMSO、DCM與類似者中在約-78℃至室溫(約23℃)範圍的溫度下進行；然後，可選擇地，進行一鍋鈀媒介氫解與PG「交換」(即Bn換為Boc)。在一較佳實施例中，使一式(XXV)化合物(其中PG為Bn者)經歷描述於F.Carroll et al.J.of Med.Chem. 1992,35,2184-2191中者之條件，接著進行PG交換(Bn換為Boc)以獲得一式(XXVII)化合物(其中PG為Boc者)。
一式(XXVIII)化合物(其中Z為NH2者)係藉由下列方式而獲得，亦即使一式(XXVII)化合物與一胺NH2-Q(其中Q為OH或Bn)反應，接著在一溶劑如MeOH與類似者中用一合適還原劑如NaBH4(有或無一金屬鹽添加劑如NiCl2與類似者)、Raney Ni(H2氣氛)、Zn(BH4)2與類似者來還原對應之肟或亞胺。在一特定實施例中，來自一式化合物(XXVII)與一胺NH2-Q(其中Q為OH)之反應的肟中間物，係藉由使一式(XXVII)化合物與市售可得之羥胺鹽酸鹽與三乙胺反應而獲得，此係在EtOH中在室溫(約23℃)至回流範圍的溫度下進行。該肟中間物係在MeOH中用NaBH4並結合NiCl2來還原以提供一式(XXVIII)化合物(其中Z為NH2者)。或者，來自一式化合物(XXVII)與一胺NH2-Q(其中Q為Bn)之反應的亞胺中間物係藉由使一式(XXVII)化合物與市售可得之苄胺反應而獲得。用一還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉與類似者來就地還原該亞胺中間物，接著在例如在鈀媒介氫解下進行去苄化而提供一(XXVIII)式化合物(其中Z為NH2者)。
請參照方案7，n為2之化合物的合成係描述於實例段落，例如在中間物C-1-C-11中以及在實例248-283中。
根據方案8，一式(XXIX)化合物(其中Z為O或NH者)係藉由與一化合物R5-U之SNAr反應或金屬媒介之交叉偶合反應而得自一式(XXVIII)化合物；其中R5-U為一合適市售可得或合成可得之經鹵素取代雜芳基化合物，其中R5係如以上定義於式(I)中者且W為F、Cl、Br、I或OTf。一式(XXIX)化合物(其中Z為O者)係藉由與一如上所述之化合物R5-W進行SNAr偶合而得自一式(XXVIII)化合物(其中Z為OH者)，此係於一鹼如NaH、K2CO3與類似者存在下在一溶劑如DMF中在室溫(約23℃) 至約90℃範圍的溫度下進行。在一較佳實施例中，該鹼為NaH而該溶劑為DMF。一式(XXIX)化合物(其中Z為NH者)係藉由與一如上所述之化合物R5-W進行金屬媒介交叉偶合而得自一式(XXVIII)化合物(其中Z為NH2)，此係於一鈀觸媒、一膦配位基如BINAP與類似者、一鹼如NaOtBu與類似者存在下，在一溶劑如甲苯、DME與DMF中，在室溫(約23℃)至約100℃範圍的溫度下進行。在一較佳實施例中，該鈀觸媒為Pd(OAc)2，該配位基為BINAP，該鹼為NaOtBu而該溶劑為甲苯。或者，一式(XXIX)化合物(其中Z為NH者)係藉由與一如上所述之化合物R5-W進行SNAr偶合而得自一式(XXVIII)化合物(其中Z為NH2者)，此係在一鹼如NaH、K2CO3存在下在一溶劑如DMF中在室溫(約23℃)至約90℃範圍的溫度下進行。在一較佳實施例中，該鹼為K2CO3而該溶劑為DMF。移除式(XXIX)化合物中的PG(其中PG為Boc、Bn、甲基苄基與類似者)係藉由使用熟習該項技術者所習知的方法來達成以提供式(XXX)化合物。在一較佳實施例中，若PG在一式(XXIX)化合物中為Boc且Z為O或NH，則其係例如以二烷中的HCl來處理以提供一式(XXX)化合物。
一式(XXXI)化合物係藉由一式(XXX)化合物與一式(XXXII)化合物在醯胺鍵形成條件下進行反應而得自一式(XXX)化合物。式(XXXII)化合物(其中X、Y、R3與R4係如式(I)中所定義者)如所述為市售可得者，或者為合成可得之經適當取代的芳基或雜芳基羧酸或酸鹽。使一式(XXX)化合物(無論是為一自由鹼或一酸鹽)與一式(XXXII)化合物反應，此係於一脫水劑如HOBt/EDAC、CDI、HATU、HOAT、T3P；一適當選擇的鹼如DIPEA、TEA存在下；在一有機溶劑如甲苯、MeCN、EtOAc、DMF、THF、DCM或其混合物中進行以提供一式(XXXI)化合物。在一尤為較佳之實施例中，一式(XXXI)化合物係使用例如脫水劑HATU、鹼DIPEA及溶劑DMF來獲得；或脫水劑T3P、鹼Et3N及DCM/DMF溶劑混合物來獲得。或者，熟習該項技術者可在與一式(XXX)化合物進行醯胺形成前，將一式(XXXII)化合物轉化為對應之醯氯或一活化酯。
請參照方案8，n為2之化合物的合成係描述於實例段落，例如在中間物C-1-C-11中以及在實例248-283中。
在一組實施例中，本說明書中所提供者為實例1-84之一式I化合物，並且其結構及名稱係如實例段落中所提出者。在另一組實施例中，本說明書中所提供者為實例1-4、7-92、94-204、206、208-660之一式I化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在又一實施例中，本說明書中所提供者為實例85-92、94-204、206、208-660之一式I化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在一組實施例中，本說明書中所提供者為一選自實例5、6、93、205及207之一式IA化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在一組實施例中，本說明書中所提供者為一式I或IA化合物，並且其結構及名稱如以下表2中所提出者。
實例 用語縮寫：
化學：
在獲得以下實例所述之化合物及對應分析數據時，係依照下列實驗及分析規程，除非另有指明。
除非另有說明，反應混合物係在室溫(rt)下在一氮氣氛中磁性攪拌。若將溶液「乾燥」，通常將其以一乾燥劑(如Na2SO4或MgSO4)乾燥。若將混合物、溶液及萃取物「濃縮」，典型將其在一旋轉蒸發器上於 減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係於Biotage Initiator或CEM Discover儀器上進行。
若化合係係「經由矽膠層析法純化」，則使用預填充卡式管柱於矽膠(SiO2)上執行正相快速管柱層析法，並且以所指示之溶劑溶析。
若化合物係以「Shimadzu Method X」純化，則所使用之方法為下列其中一者：製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)於Shimadzu LC-8A Series HPLC上執行，其動相為5% ACN在H2O(皆含有0.05% TFA)保持1min，接著梯度為5-99% ACN經過6min，然後在99% ACN保持3min，而流率為80mL/min。或製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)於Shimadzu LC-8A Series HPLC上執行，其動相為5% ACN在H2O(皆含有0.05% TFA)保持1min，接著梯度為5-99% ACN經過14min，然後在99% ACN保持10min，而流率為80mL/min。
若化合物係以「Agilent Prep Method X」純化，則所使用之方法為下列其中一者：製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用XBridge C18 OBD管柱(5μm,30×100mm)於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其動相為5% ACN在20mM NH4OH保持2min，接著梯度為5-99% ACN經過15min，接著在99% ACN保持5min，而流率為40mL/min。或製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其動相為5% ACN在20mM NH4OH中保持2min，接著梯度為5-99% ACN經過15min，接著在99% ACN保持5min，而流率為80mL/min。
若化合物係以「Gilson Prep Method X」純化，則所使用之方法為下列其中一者：製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)於Gilson HPLC上執行，其動相為5-99% ACN 在20mM NH4OH中經過10min然後在99 ACN保持2min，而流率為80mL/min。
質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用電灑游離(ESI)以正模式獲得，除非另有指明。質量之計算值(calcd.)符合正確質量。
若使用酸來進行醯胺鍵偶合，則該自由酸或酸鹽可互換使用。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜計上獲得。以下1H NMR數據之格式為：相對於四甲基矽烷參考物以低磁場ppm表示之化學位移(多重態，偶合常數J以Hz表示，積分值)。多重態之定義如下：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰。針對存在為旋轉異構體之混合物的化合物，其比例係以使總合為1的方式來表示，例如0.80：0.20。或者，1H NMR數據可僅針對指示為主要旋轉異構體者來記述，或此數據可針對一或多種旋轉異構體來記述而使總合小於1。吾人將理解到，針對包含一可交換質子之化合物，該質子在一NMR光譜上可為或可非為可見者，取決於選擇用於運行該NMR光譜之溶劑及溶液中之該化合物濃度。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生。
指定為(R/S)的化合物係外消旋化合物，其相對立體化學係如所繪示者。
實例63-65、68-72、75、78-79、81-82、84、164-165、303-419、421-660皆適合使用類似於合成方案及實例段落中所述之方法的方法來製備。
中間物
3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(中間物A-2之合成中的中間物)之合成
於3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲腈(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile)(4.98g,19.1mmol)及2-溴嘧啶(3.85g,23mmol)在THF(96mL)中之溶液中加入Na2CO3(6g,57.4mmol)，接著加入水(43mL)。將反應混合物用N2除氣10 分鐘。將PdCl2(dtbpf)(374mg,0.57mmol)加入然後將反應混合物在80℃下攪拌5h。將溶液冷卻至室溫然後將EtOAc與水之混合物加入。將水層用EtOAc萃取兩次然後將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。藉由將殘餘物溶於最少量的EtOAc中接著加入己烷而使標題化合物沉澱。將固體過濾、用己烷洗滌然後乾燥以提供標題化合物(2.46g,64%)。MS(ESI)：C11H6FN3之計算質量為199.1；m/z發現為200.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.02-8.91(m,2H),7.65(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.41(t,J=4.9Hz,1H).
中間物A-19：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶(5-methyl-3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)picolinonitrile)。於3-溴-5-甲基2-吡啶甲酸(1.5g,7.6mmol)(在DMF(19mL)中)中加入K2CO3(1.2g,8.4mmol)及2H-1,2,3-三唑(440μL,7.6mmol)。將混合物加熱至100℃歷時16h、冷卻至室溫然後用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(5-60%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(490mg,35%)1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.58-8.53(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.98(s,2H),2.54(s,3H)及5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-氰吡啶(387mg,27%)。
步驟B：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸鈉)。於步驟A標題化合物(489mg,2.6mmol)在EtOH(7mL)中之溶液中加入4N NaOH(660μL,2.6mmol)。將反應混合物在100℃下加熱24h。在真空中將反應混合物濃縮為白色固體，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)：C9H8N4O2之計算質量為204.1；m/z發現為205.0[M+H]+。
中間物A-20：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶。於3-溴-6-甲基2-氰吡啶(2.2g,11mmol)(在DMF(28mL)中)中加入K2CO3(1.7g,12mmol)及2H-1,2,3-三唑(650μL,11mmol)。將混合物加熱至100℃歷時36h、冷卻至rt然後用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(10-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1g,48%)。
步驟B：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。於步驟A標題化合物(730mg,4mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中加入4N NaOH(1mL,4mmol)。將反應混合物在100℃下加熱24h。在真空中將反應混合物濃縮為白色固體，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)：C9H8N4O2之計算質量為204.1；m/z發現為205.1[M+H]+。
中間物A-21：3-乙氧異喹啉-4-甲酸。
步驟A：3-羥基異喹啉-4-甲酸乙酯。於3-胺基異喹啉-4-甲酸乙酯(583mg,2.70mmol)在6.8mL的H2SO4 5N中之懸浮液(冷卻至0℃)中加入亞硝酸鈉(223mg，3.24mmol，溶於1mL的水中)。將反應混合物在0℃下攪拌2.5h，接著將NaOH(aq)1N加入直到pH=7。將水相用DCM萃 取兩次然後將合併之有機相以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發以提供步驟A之標題化合物，其未經進一步純化即使用於下一個步驟(583mg,99%)中。MS(ESI)：C12H11NO3之計算質量為217.1；m/z發現為218.1[M+H]+。
步驟B：3-乙氧異喹啉-4-甲酸乙酯。於步驟A標題化合物(583mg,2.68mmol)(THF(13mL)中)中加入三苯基膦(1.06g,4.03mmol)、乙醇(0.24mL,4.03mmol)及DIAD(0.79mL,4.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h接著將溶劑蒸發。將粗產物經由矽膠層析法(0-30%在己烷中EtOAc)純化以提供步驟B標題化合物(498mg,76%)。MS(ESI)：C14H15NO3之計算質量為245.1；m/z發現為246.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.97(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.36(m,1H),4.59-4.48(m,4H),1.48-1.39(m,6H).
步驟C：3-乙氧異喹啉-4-甲酸。將步驟B標題化合物(492mg,2mmol)(溶於MeOH(15mL)中)加入NaOH(aq)2M(2.5mL)。將反應混合物在60℃下攪拌16h接著將NaOH(aq)4M(2mL)加入，然後將混合物在70℃攪拌4h。將MeOH蒸發然後將水相冷卻至0℃並利用加入HCl(aq)6N來酸化。將固體過濾、用冷水洗滌然後乾燥以提供標題化合物(285mg,65%)。MS(ESI)：C12H11NO3之計算質量為217.1；m/z發現為218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.36(s,1H),9.15(s,1H),8.13-8.06(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.54-7.47(m,1H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H).
中間物A-24：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸
步驟A：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。於微波小瓶中將2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.71mmol)(CAS 1146214-77-8)及2-溴嘧啶(344mg,2.05mmol)溶於THF(8.5mL)中。接著將Na2CO3(544mg,5.14mmol)加入隨後將水加入(4mL)，然後將反應混合物用N2除氣10分鐘。接著將PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(45mg,0.069mmol)加入然後將反應混合物在80℃下加熱4h。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機層以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-70%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(265mg,63%)。MS(ESI)：C13H12N2O3之計算質量為244.1；m/z發現為245.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.78(d,J=4.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=4.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
步驟B：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸。於步驟A標題化合物(265mg,1.09mmol)在THF(4mL)中之溶液中加入2M NaOH(2mL)。將反應混合物在50℃下加熱72h。將反應混合物冷卻至室溫然後在真空中濃縮以移除THF。接著，將1M HCl(aq)加入然後將水溶液用10：1 DCM/2,2,2-三氟乙醇萃取(3X)。將合併之有機層以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以提供中間物A-24，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)：C12H10N2O3之計算質量為230.1；m/z發現為231.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.63(s,1H),8.86(d,J=4.9Hz,2H),7.77(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=4.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
中間物A-25：7-乙氧喹啉-8-甲酸
步驟A：7-甲氧喹啉-8-甲酸。於分開批次(1g)中，將2-胺基-6-甲氧苯甲酸(11g,66mmol)及丙烯醛(4.8mL,72mmol)在1,4-二烷(66mL)中之混合物在微波反應器中在200℃下加熱20min。在合併反應物後，將混合物濃縮然後經由矽膠層析法(0-10%在DCM中之MeOH)純化以提供標題化合物(2.8g,20%)。MS(ESI)：C11H19NO3之計算質量為203.1；m/z發現為204.0[M+H]+。
步驟B：7-羥基喹啉-8-甲酸。將步驟A標題化合物(2.9g,14.1mmol)(在HBr(14mL)中)在90℃下加熱1h。接著將混合物濃縮、用PhCH3洗滌然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。
步驟C：7-乙氧喹啉-8-甲酸乙酯。於步驟B標題化合物(800mg,3.9mmol)及K2CO3(1.4g,10.4mmol)(在DMF(15mL)中)中加入碘乙烷(560mL,6.9mmol)。在室溫下攪拌整夜後，將反應物濃縮然後經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C14H15NO3之計算質量為245.1；m/z發現為246.0[M+H]+。
步驟D：7-乙氧喹啉-8-甲酸。於步驟C標題化合物(1.3g,5.4mmol)(在THF(22mL)及H2O(11mL)中)中加入LiOH水合物(675mg,16.5mmol)及MeOH。將混合物在67℃下加熱12h。將額外LiOH水合物(675mg,16.5mmol)加入然後使加熱在70℃下持續1日。將額外LiOH水合物(1.4g,33mmol)加入然後使加熱在75℃下持續1日。讓反應物冷卻至室溫、將其用1N HCl(aq)酸化至pH=3然後濃縮。經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(1g,84%)。MS(ESI)：C12H11NO3之計算質量為217.1；m/z發現為218.0[M+H]+。
中間物A-27：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸
步驟A：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸乙酯。於微波小瓶中將2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(627mg,2.16mmol)及2-(三丁基錫)唑(0.54mL,0.07mmol)溶於DME(2.59mL)中。將溶液用N2除氣5分鐘接著將CuI(21mg,0.11mmol)及Pd(PPh3)4(125mg,0.11mmol)加入。將反應物用N2吹洗然後在150℃下加熱1h。將反應物冷卻至室溫、通過矽藻土墊過濾然後經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供步驟A標題化合物(333mg,67%)。MS(ESI)：C13H13NO3之計算質量為231.1；m/z發現為232.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.89-7.82(m,1H),7.79(d,J=0.8Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30(d,J=0.9Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸於步驟A標題化合物(166mg,0.72mmol)中加入MeOH(7.2mL)及1M NaOH(aq)(7.2mL)。將MeOH蒸發接著將1M HCl(aq)加入。於溶液中加入DCM然後將水層用DCM(3X)萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發以提供標題化合物(145mg)。MS(ESI)：C11H9NO3之計算質量為203.1；m/z發現為204.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.79-7.68(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.35(s,1H),4.34(s,1H),2.20(s,3H)。
中間物A-30：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸
步驟A：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸乙酯。於微波小瓶中將2-溴-6-甲氧苯甲酸乙酯(500mg,1.54mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1H-吡唑(330mg,1.70mmol)溶於DME(10mL)及水(2mL)中。接著將Na2CO3(259mg,3.09mmol)加入隨後將Pd(PPh3)4(89mg,0.077mmol)加入，然後將反應混合物用N2除氣10分鐘。接著將反應混合物在微波中在100℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫、通過矽藻土過濾然後用EtOAc及DCM洗滌。將粗溶液在真空中濃縮然後直接經由矽膠層析法(10-80%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(125mg,33%)。MS(ESI)：C13H14N2O3之計算質量為246.3；m/z發現為247.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.25-1.16(m,3H)。
步驟B：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸。其製備類似於中間物A-24步驟B以提供標題化合物。MS(ESI)：C11H10N2O3之計算質量為218.1；m/z發現為219.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 12.85(br.s,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.04(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),6.51(d,J=2.3Hz,1H),3.80(s,3H)。
中間物A-31：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸
步驟A：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯。其製備類似於中間物A-30步驟A以提供標題化合物。MS(ESI)：C13H14N2O2之計算質量為230.1；m/z發現為231.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.04(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.61(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.28(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.58(s,3H),1.84(s,3H)。
步驟B：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸。於步驟A標題化合物(680mg,2.95mmol)在MeOH(15mL)中之溶液中加入4M LiOH(4mL)。將混合物在50℃下加熱整夜。將MeOH移除然後將HCl加入直到pH=2。白色固體自反應混合物沉澱出來然後將沉澱物過濾、用EtOAc洗滌然後收集以提供中間物A-31，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)：C12H12N2O2之計算質量為216.1；m/z發現為217.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),7.95(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.67(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.59(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.25(s,1H),3.48(s,3H),1.77(s,3H)。
中間物A-33：3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸
於3-氟-2-碘苯甲酸(4.5g,16.9mmol)(溶於二烷(33.8mL)與H2O(0.09mL)中)中加入Cs2CO3(11.02g,33.8mmol)、CuI(161mg,0.85mmol)、2H-1,2,3-三唑(1.96mL,33.8mmol)與反N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.53mL,3.38mmol)。接著將混合物加熱至100℃經過整夜、冷卻至室溫、用H2O稀釋然後用EtOAc萃取。接著將水層酸化然後用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥然後濃縮。固體會自此濃縮物沉澱出來而提供中間物A-33(285mg,8%)。MS(ESI)：C9H6FN3O2之計算質量為207.0；m/z發現為208.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 6.81-6.77(m,1H),6.46-6.40(m,2H),6.30-6.23(m,1H),6.18-6.12(m,1H)。
中間物A-34：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：5-氟-2-碘嘧啶。於2-氯-5-氟嘧啶(4mL,32mmol)在丙腈(33mL)中之溶液中加入三甲基氯矽烷(12mL,97mmol)及碘化鈉(15g,97mmol)，然後將反應混合物加熱至150℃歷時1h。一旦反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫然後將溶劑移除。將殘餘物置於EtOAc及飽和NaHCO3溶液中。將有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.82g,39%)。
步驟B：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲腈。於微波小瓶中將2-氰基苯硼酸(500mg,3.40mmol)溶於THF(15mL)中，然後將反應混合物用N2除氣。接著，將步驟A標題化合物(915mg,4.08mmol)、Na2CO3(1.08g,10.2mmol)、水(5mL)及PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(89mg,0.14mmol)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h接著經由微波加熱以加熱至75℃歷時2h。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-30%在己烷中EtOAc)純化以提供標題化合物(280mg,41%)。MS(ESI)：C11H6FN3之計算質量為199.1；m/z發現為200.0[M+H]+。
步驟C：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。將步驟B標題化合物(1.24g,6.22mmol)在H2SO4(6mL)及水(6mL)中之溶液在80℃下攪拌1h。接著，將反應混合物冷卻至0℃然後將水相用DCM萃取(2X)。將20M NaOH(11mL)溶液加入至水層直到pH~3-4。將水層再次以EtOAc及DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(672mg,50%)。MS(ESI)：C11H7FN2O2之計算質量為218.1；m/z發現為219.1[M+H]+。
中間物A-35：3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
其製備類似於中間物A-34，但以(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(CAS 656235-44-8)取代2-氰基苯硼酸。MS(ESI)：C11H6F2N2O2之計算質量為236.0；m/z發現為237.1[M+H]+。
中間物A-36：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸
步驟A：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯。將3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(CAS 887234-98-2)(3g,11mmol)在THF(30mL)中之溶液用N2除氣。接著，將2-氯-5-氟嘧啶(1.6mL,13.04mmol)、Na2CO3(3.45g,32.6mmol)、水(10mL)及Pd(dppf)Cl2(354mg,0.434mmol)加入，然後將反應混合物在100℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-40%在己烷中EtOAc)純化以提供標題化合物(1.07g,40%)。
步驟B：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸。於步驟A標題化合物(1.46g,5.93mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中加入1M NaOH(12mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將溶劑移除然後將粗產物用水稀釋直到pH=10。以EtOAc萃取水層。將水層進一步用12M HCl(aq)酸化直到pH=2然後用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(1.19g,83%)。MS(ESI)：C12H9FN2O2之計算質量為232.1；m/z發現為233.1[M+H]+。
中間物A-46：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸。
步驟A：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸甲酯。於含有2-氯-5-甲基菸鹼酸甲酯(CAS 65169-43-9)(745mg,4.01mmol、CuI(38mg,0.2mmol)、LiCl(169mg,4.01mmol)及Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)(在甲苯(15mL)中)的密封管中加入2-(三丁錫烷基)嘧啶(1.5mL,4.4mmol)，然後將反應混合物在120℃下加熱整夜。將反應混合物用水稀釋然後用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(494mg,52%)。MS(ESI)：C12H11N3O2之計算質量為229.1；m/z發現為229.99。
步驟B：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸。於步驟A標題化合物(466mg,2.03mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中加入10M NaOH(1mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑移除然後將粗殘餘物用水稀釋並用6M HCl(aq)酸化直到pH=3。將水層用固體NaCl飽和然後用20% iPrOH(在CHCl3中)萃取(3X)。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(432mg,99%)。MS(ESI)：C11H9N3O2之計算質量為215.1；m/z發現為216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.90(br.s,2H),8.64(br.s,1H),8.17(s,1H),7.55(br.s,1H),2.51(s,3H).
中間物A-47：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸鋰。
步驟A：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸甲酯。其製備類似於中間物A-46，步驟A，但以3-溴-5-吡啶甲酸甲酯取代2-氯-5-甲基菸鹼酸甲酯。MS(ESI)：C12H11N3O2之計算質量為229.1；m/z發現為230.0[M+H]+。
步驟B：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸鋰。於步驟A標題化合物(592mg,2.58mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入4M LiOH(0.8mL)及水(1.5mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2.5h。將溶劑移除然後將粗反應混合物置於真空中整夜以提供標題化合物(591mg)，其未經進一步純化即使用於下一個步驟中。MS(ESI)：C11H9N3O2之計算質量為215.1；m/z發現為216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.39(br.s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),2.44(s,3H).
中間物A-48：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。
步驟A：2-溴-N-(2,2-二甲氧乙基)-6-氟苯甲醯胺。於2-溴-6-氟苯甲酸(2g,9.1mmol)在DMF(27mL)中之溶液中加入HBTU(5.20g,13.7mmol)及DIPEA(4.7mL,27mmol)，然後將反應混合物攪拌10min。接著，將2,2-二甲氧乙胺(1.3mL,11.9mmol)加入然後將反應混合物在室溫下攪拌12h。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.3g,82%)。
步驟B：2-(2-溴-6-氟苯基)唑。於P2O5(6.4g,22.6mmol)中加入甲磺酸(52mL,801mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。接著，將步驟A標題化合物(2.3g,7.54mmol)加入至反應混合物，然後將混合 物加熱至140℃歷時2h。將DCM加入然後將混合物緩慢倒入在冰上之NaHCO3飽和溶液中。將混合物用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-10%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.5g,82%)。MS(ESI)：C9H5BrFNO之計算質量為240.95；m/z發現為242.0[M+H]+。
步驟C：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。將步驟B標題化合物(2.18g,8.99mmol),Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)、1,1’-雙(二苯膦)鐵莘(199mg,0.36mmol)及Et3N(3.7mL,27mmol)在1：1MeOH/1,4-二烷(36mL)中之溶液用N2除氣15min。接著，將混合物在95℃下在一氧化碳氣氛中攪拌整夜。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用NaHCO3溶液洗滌。將有機層分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-12%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.7g,83%)。MS(ESI)：C11H8FNO3之計算質量為221.1；m/z發現為222.0[M+H]+。
步驟D：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。於步驟A標題化合物(1.65g,C7.46mmol)在MeOH(22mL)中之溶液中加入2M NaOH(7.5mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用1M HCl(aq)酸化然後將溶劑在真空中蒸發。將混合物用水稀釋然後用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(905mg,58%)。MS(ESI)：C10H6FNO3之計算質量為207.0；m/z發現為208.0[M+H]+。MP=182℃。
中間物A-49：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。
步驟A：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。於2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.1g,4.8mmol)及2-(三-正丁基錫烷基)唑(1.3mL,6.2mmol)在甲 苯(14mL)中之溶液中加入Pd(PPh3)4(550mg,0.476mmol)，然後將反應混合物經由微波加熱而加熱至150℃歷時30min。將反應混合物用水稀釋然後用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc，接著通過第二管柱，0-10%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(553mg,52%)。MS(ESI)：C11H6FNO3之計算質量為221.1；m/z發現為222.1[M+H]+。
步驟B：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。其製備類似於中間物48，步驟D以提供標題化合物(858mg,99%)。MS(ESI)：C10H6FNO3之計算質量為207.0；m/z發現為208.1[M+H]+。
中間物A-50：2-氟-6-(唑-2-基)苯甲酸。
其製備類似於中間物48，但以2-溴-3-氟苯甲酸取代2-溴-6-氟苯甲酸。MS(ESI)：C10H6FNO3之計算質量為207.0；m/z發現為208.0[M+H]+。
中間物A-51：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸
步驟A：5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑。於溴-5-氟苯甲醯氯(2.17g,9.13mmol)在THF(18mL)中之溶液中加入DIPEA(1.7mL, 10mmol)。接著，將乙醯胺肟(676mg,9.13mmol)分批加入，然後將反應混合物在70℃下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3溶液洗滌。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.35g,57%)。MS(ESI)：C9H6BrFN2O之計算質量為255.96；m/z發現為257.0[M+H]+。
步驟B：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。其製備類似於中間物48，步驟C與D以提供標題化合物。MS(ESI)：C10H7FN2O3之計算質量為222.0；m/z發現為223.0[M+H]+。
鏡像異構物純質(Enantiopure)途徑A(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇)： 中間物B-1：(1S,4R)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯
中間物B-1係依據下列文獻之程序來製備：C.Chiu et al.[Synthetic Communications 1996,26,577-584]，並且以(+)-α-甲基-苄胺取代(-)-α-甲基-苄胺以及以D-二苯甲醯酒石酸取代L-二苯甲醯酒石酸。MS(ESI)：C14H17N之計算質量為199.1；m/z發現為200.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.36-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,1H),6.35-6.30(m,1H),6.11(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.05(q,J=6.5Hz,1H),2.89(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),2.85-2.81(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.37-1.31(m,4H)。
中間物B-2：(1S,4R,6S)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇
中間物B-2係在類似基質上依據下列文獻之程序來合成：F.Carroll et al.[J.Med.Chem. 1992,35,2184-2191]。將BH3-THF的1M溶液(1M BH3-THF在THF中，359.3mL，359.3mmol)在0℃下經由添加漏斗逐滴加入至中間物B-1(35.8g,179.6mmol)在THF(359mL)中之攪拌溶液中。一旦BH3-THF加入完成，將反應混合物在0℃下攪拌2h。接著，將過量BH3用THF-H2O溶液淬熄。將3M NaOH(132mL)溶液加入接著逐滴加入H2O2(30% w/w在H2O中，140mL)，然後將反應混合物回溫至40℃並且攪拌1.5h。接著將雙相混合物冷卻至室溫然後將K2CO3(17g)一次性加入。將所得混合物在減壓下濃縮以移除THF然後再溶於DCM。將粗反應混合物用H2O洗滌然後將水相用DCM萃取(3X)。接著將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以提供澄清油液，其進一步以矽膠層析法(5-10% MeOH(含10% 2M NH3)在DCM中)純化以提供呈澄清油液之中間物B-2(20.2g,93.0mmol,52%)。MS(ESI)：C14H19NO之計算質量為217.2；m/z發現為218.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.34-7.27(m,4H),7.24-7.19(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,1H),3.46(q,J=6.5Hz,1H),3.01(s,1H),2.56-2.48(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.25(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),1.82(ddd,J=13.1,6.9,2.2Hz,1H),1.53-1.43(m,2H),1.33-1.28(m,1H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)。
中間物B-3：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6S)-三級丁酯
於中間物B-2(500mg,2.3mmol)在EtOH(11.5mL)中之溶液中加入Boc2O(603mg,2.76mmol)與10wt% Pd/C濕Degussa(490mg,0.46mmol)。將反應混合物在H2氣氛(氣球)中在室溫下攪拌22h。接著，使反應混合物通過矽藻土墊過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液濃縮為澄清油液以提供標題化合物(產率接近100%)，其未經進一步純化即使用。MS (ESI)：C11H19NO3之計算質量為213.1；m/z發現為158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 4.08-3.99(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.80(dd,J=28.1,9.2Hz,1H),2.18-1.37(m,14H)。
中間物B-4：6-側氧-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R)-三級丁酯
於中間物B-3(7g,33mmol)在EtOAc(219mL)中之溶液中加入IBX(24.5g,39.4mmol)，然後將異相反應混合物在80℃攪拌整夜。一旦完成，接著使反應混合物通過矽藻土過濾、用EtOAc洗滌然後濃縮為白色固體。將粗反應混合物再溶於EtOAc中然後用5% Na2CO3水溶液洗滌一次。將水層進一步用EtOAc萃取(2X)然後將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以提供呈淺黃色固體之中間物B-4(6.12g,28.9mmol,88%)，其未經進一步純化即使用於下一個步驟中。MS(ESI)：C11H17NO3之計算質量為211.1；m/z發現為156.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.32-4.04(m,1H),3.45(ddd,J=9.6,3.1,1.8Hz,1H),3.25-3.04(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.21(ddd,J=18.0,4.6,1.8Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.45(s,9H)。
中間物B-5：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯
在-78℃下將L-Selectride的1M溶液(1M在THF中，19.8mL，19.8mmol)加入至中間物B-4(1.67g,7.91mmol)在無水THF(40mL) 中之溶液中，然後將反應混合物在此溫度下攪拌3h。接著，將反應混合物回溫至0℃然後將3M NaOH(8.4mL)溶液加入接著將H2O2(30% w/w在H2O中，4.3mL)溶液加入。將所得混合物回溫至室溫然後攪拌2小時。接著將雙相混合物在真空中濃縮以移除THF然後將水層用DCM萃取(3X)。將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮為油液，其進一步以矽膠層析法(10-90% EtOAc在己烷中)純化以提供呈白色固體之中間物B-2(1.16g,5.44mmol,67%)。MS(ESI)：C11H19NO3之計算質量為213.1；m/z發現為158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 4.38-4.10(m,2H),3.36(br.s,1H),3.09(dd,J=9.6,1.4Hz,1H),2.54-1.38(m,14H),1.16-1.00(m,1H)。
中間物B-5亦可製備自市售可得之(1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
其程序如下：
鏡像異構物純質途徑B(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇)： 中間物B-6：(1S,4R,6S)-2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇
於含有市售可得之(1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2.0g,18.3mmol)(在THF(100mL)中)的圓底燒瓶中在0℃下加入LiAlH4溶液(1M在THF中，40.3mL，40.3mmol)，然後將反應混合物回流整夜。接著將反應混合物冷卻至0℃然後小心藉由逐滴加入H2O(15mL)來淬熄。將矽藻土與固體Na2CO3加入至漿體中然後將反應混合物將室溫下劇烈攪拌3h。接著將漿體過濾然後將固體用THF洗滌。將溴化苄基(2.4mL,20.2mmol)與Na2CO3水溶液(3.2g在30mL H2O)加入至濾液然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。一旦反應完成，將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供呈黃色油液之粗(1S,4R)-2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯，依據下列文獻之程序將其直接硼氫化：F.Carroll et al.[J.Med.Chem. 1992,35,2184-2191]。 將粗醇以矽膠層析法(0-15% MeOH(含5% NH4OH)在DCM中)純化以提供呈澄清油液之中間物B-6(2.66g，13.1mmol，經過3個步驟為71%)。MS(ESI)：C13H17NO之計算質量為203.1；m/z發現為204.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.39-7.28(m,4H),7.26-7.21(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.06(br.s,1H),2.51(dt,J=9.0,3.0Hz,1H),2.44-2.35(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.68-1.53(m,2H),1.38-1.30(m,1H)。
中間物B-7：(1S,4R,6R)-2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇
中間物B-7係依據下列文獻之程序而製備自中間物B-6：F.Carroll et al.[J.Med.Chem. 1992,35,2184-2191]。MS(ESI)：C13H17NO之計算質量為203.1；m/z發現為204.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.22(m,5H),4.56(s,1H),4.05-3.94(m,1H),3.80(d,J=13.0Hz,1H),3.62(d,J=12.9Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),2.77(d,J=9.2Hz,1H),2.45-2.34(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.30(d,J=10.4Hz,1H),0.99(dt,J=13.3,2.9Hz,1H)。
中間物B-5：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯
於中間物B-7(3.41g,16.8mmol)在EtOH(168mL)中之溶液中加入Boc2O(5.49g,25.2mmol)與20wt% Pd(OH)2/C(2.36g,3.36mmol)。將反應混合物在H2氣氛(氣球)中在室溫下攪拌整夜。接著，使反應混合 物通過矽藻土墊過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液濃縮為澄清油液，其進一步以矽膠層析法(10-60% EtOAc在己烷中)純化以提供呈白色固體之中間物B-5(3.1g,1.5mmol,87%)。[α]D 20-11.2(c 0.0065,MeOH)。MS(ESI)：C11H19NO3之計算質量為213.1；m/z發現為158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 4.39-4.12(m,2H),3.35(br.s,1H),3.08(dd,J=9.4,1.4Hz,1H),2.56-1.39(m,14H),1.15-0.99(m,1H)。
外消旋途徑(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇)： 中間物B-8：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
中間物B-8係依照下列文獻之程序製備自市售可得之6-側氧-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯：R.Nencka et.al.[Tetrahedron 2012,68,1286-1298]。MS(ESI)：C11H19NO3之計算質量為213.1；m/z發現為158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.39-4.08(m,2H),3.36(br.s,1H),3.10(dd,J=9.6,1.4Hz,1H),2.56-1.41(m,14H),1.17-1.01(m,1H)。
鏡像異構物純質途徑(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺)： 中間物B-9：6-(羥亞胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R)-三級丁酯
於含有中間物B-4(1.0g,4.7mmol)(溶於EtOH(20mL)中)的燒瓶中加入NEt3(2.0ml,14.4mmol)與羥胺鹽酸鹽(789mg,2.40mmol)， 然後使反應混合物回流。一旦完成，將反應混合物濃縮、以H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。接著將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供呈灰白色固體的中間物B-9(1.018g)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H18N2O3之計算質量為226.1；m/z發現為171.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.71 and 7.41(2s,1H),4.62 and 4.48(2s,1H),3.40-3.33(m,1H),3.15-2.96(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.87-1.64(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.45(s,9H)。
中間物B-10：6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯
將NiCl2(1.15g,8.84mmol)與中間物B-9(1.0g,4.4mmol)在MeOH(30mL)中之混合物冷卻至-35℃然後將NaBH4(3.34g,88.4mmol)逐份加入至反應混合物經過30min。一旦NaBH4加入完成，將反應混合物攪拌額外25min接著回溫至室溫。在30min後在室溫下，將反應混合物用H2O淬熄然後在減壓下濃縮為暗棕色殘餘物，將其再溶於DCM與15%NaOH水溶液的混合物中，然後將水層用DCM萃取(3X)。將合併之有機物用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供中間物B-10(209mg)。接著將5N NH4OH溶液連同DCM、NaCl與矽藻土加入至水層，然後在數分鐘的攪拌後將混合物過濾以移除固體。接著將濾液轉移至分液漏斗、將層分離然後將水層用DCM萃取(2X)。將合併之有機物用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供額外的中間物B-10(582mg)，將其與上一份合併以提供呈棕色油液之中間物B-10(791mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H20N2O2之計算質量為212.2；m/z發現為213.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.13-3.92(m,1H),3.41-3.27(m,2H),2.99(dd,J=24.3,9.6Hz,1H), 2.51-2.39(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.47(s,10H),1.22-1.07(m,2H),0.85-0.74(m,1H)。
途徑A(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇及2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-胺)： 中間物C-1：(R/S)-2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯
中間物C-1係依據下列文獻之程序來製備：S.Larsen et al.[J.Am.Chem.Soc. 1985,107,1768-1769]。於苯基甲胺(3.92g,27.3mmol)在H2O(5mL)中之溶液中加入甲醛水溶液(2.03mL，27.3mmol，37wt.%在H2O中)。在2分鐘後，將1,3-環己二烯(2mL,21mmol)加入然後將反應混合物加熱至55℃歷時4日。將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋然後用Et2O萃取(2X)。將有機層拋棄並且將水層以固體KOH鹼化然後進一步用Et2O萃取(2X)。將有機層用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將濃縮物進一步以矽膠層析法(100% DCM至100% MeOH(含10% 2M NH3)在DCM中)純化以提供呈棕色油液之中間物C-1，其含有極微量的雜質。中間物C-1未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C14H17N之計算質量為199.1；m/z發現為200.1[M+H]+。
中間物C-2：(R/S)-2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-醇
中間物C-2係在類似基質上依據下列文獻之程序來合成：F.Carroll et al.[J.Med.Chem. 1992,35,2184-2191]。將BH3-THF的1M溶液(1M BH3-THF在THF中，1.11L，1.11mol)在0℃下經由添加漏斗逐滴加入至中間物C-1(37g,186mmol)在THF(250mL)中之攪拌溶液中。一旦 BH3-THF加入完成，將反應混合物在0℃下攪拌3h。接著，將過量BH3用THF-H2O溶液淬熄。將4M NaOH(100mL)溶液加入接著逐滴加入H2O2(30% w/w在H2O中，100mL)，然後將反應混合物回溫至40℃並且攪拌整夜。接著將雙相混合物冷卻至室溫然後將K2CO3逐份加入。將所得混合物在減壓下濃縮以移除THF。將固體NaCl加入至剩餘水層然後將粗混合物用EtOAc萃取(3X)。接著將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以提供黃橘色油，其進一步以矽膠層析法(0-100% EtOAc在己烷中接著10% MeOH(含10% 2M NH3)在DCM中)純化以提供呈黃色油液之中間物C-2(20.7g,95.3mmol,51%)，其含有極微量的雜質。中間物C-2未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C14H19NO之計算質量為217.2；m/z發現為218.2[M+H]+。
中間物C-3：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
於中間物C-2(20.7g,95.3mmol)在EtOH(477mL)中之溶液中加入Boc2O(27.1g,124mmol)與10wt% Pd/C濕Degussa(5g,4.77mmol)。將反應混合物在H2氣氛(氣球)中在室溫下攪拌48h。粗反應混合物之分析結果顯示，大部分的混合物為去保護之胺，即2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-醇。將額外當量的Boc2O(27.1g,124mmol)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。接著，使反應混合物通過矽藻土墊過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液濃縮為黃色油液以提供中間物C-3，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H21NO3之計算質量為227.2；m/z發現為172.2[M+2H-tBu]+。
中間物C-4A：6-側氧-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
於中間物C-3(21.6g,95.0mmol)在EtOAc(380mL)中之溶液中加入IBX(31.9g,114mmol)，然後將異相反應混合物在80℃下攪拌整夜。一旦完成，接著使反應混合物通過矽藻土過濾、用EtOAc洗滌然後濃縮。將粗反應混合物再溶於EtOAc中然後用5% Na2CO3水溶液洗滌一次。將水層進一步用EtOAc萃取(2X)然後將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮為棕色固體殘餘物。將濃縮物進一步以矽膠層析法(0-35% EtOAc在己烷中)純化以提供呈黃色油液之中間物C-4A。MS(ESI)：C12H19NO3之計算質量為225.1；m/z發現為170.1[M+2H-tBu]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=1.91min(在280nm下)。
中間物C-4B：6-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R)-三級丁酯
標題化合物係藉由掌性SFC純化中間物C-4A而獲得為單鏡像異構物，此係使用Chiralpak IC管柱(5μm,250×20mm)來執行，動相為20% iPrOH：80% CO2，而流率為80mL/min(溫度=35℃)。溶析係追蹤在250nm下的吸光度而監測。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IC管柱(5μm,150×4.6mm)，動相為20% iPrOH+(0.3% iPrNH2)：80% CO2，而流率為3mL/min經過7分鐘(溫度=35℃)。溶析係追蹤在250nm下的吸光度而監測。鏡像異構純度100%，其溶析在一個峰(1.56min滯留時間)。MS(ESI)：C12H19NO3之計算質量為225.1；m/z發 現為170.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 4.42-4.15(m,1H),3.62-3.34(m,2H),2.49-2.32(m,3H),2.21-2.06(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.45(s,9H)。
中間物C-4C：6-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1R,4S)-三級丁酯
標題化合物係藉由掌性SFC純化中間物C-4A而獲得為單鏡像異構物，此係使用Chiralpak IC管柱(5μm,250×20mm)來執行，動相為20% iPrOH：80% CO2，而流率為80mL/min(溫度=35℃)。溶析係追蹤在250nm下的吸光度而監測。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IC管柱(5μm,150×4.6mm)，動相為20% iPrOH+(0.3% iPrNH2)：80% CO2，而流率為3mL/min經過7分鐘(溫度=35℃)。溶析係追蹤在250nm下的吸光度而監測。鏡像異構純度100%，其溶析在一個峰(2.18min滯留時間)。MS(ESI)：C12H19NO3之計算質量為225.1；m/z發現為170.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 4.41-4.13(m,1H),3.57-3.31(m,2H),2.46-2.31(m,3H),2.22-2.08(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.45(s,9H)。
中間物C-5A：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
在-78℃下將L-Selectride的1M溶液(1M在THF中，1.7mL，1.7mmol)加入至中間物C-4A(150mg,0.666mmol)在無水THF(3mL)中之溶液中，然後將反應混合物在此溫度下攪拌3h。接著，將反應混合物回溫至0℃然後將3M NaOH(0.71mL)溶液加入接著將H2O2(30% w/w在H2O中，0.37mL)溶液加入。將所得混合物回溫至室溫然後攪拌2小時。接著將雙相混合物在真空中濃縮以移除THF然後將水層用DCM萃取(3X)。將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮為油液，其進一步以矽膠層析法(10-100% EtOAc在己烷中)純化以提供呈白色固體之C-5A(114mg,0.502mmol,75%)。MS(ESI)：C12H21NO3之計算質量為227.2；m/z發現為172.2[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 3.97-3.86(m,2H),3.38-3.20(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.62-1.48(m,3H),1.46(d,J=4.9Hz,9H),1.43-1.37(m,1H)。
中間物C-5B：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯
中間物C-5B的製備類似於中間物C-5A，但以外消旋中間物C-4A取代鏡像異構物純質的中間物C-4B。MS(ESI)：C12H21NO3之計算質量為227.2；m/z發現為172.1[M+2H-tBu]+。
中間物C-6A：6-(羥亞胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
於含有中間物C-4A(324mg,1.44mmol)(溶於EtOH(5mL)中)的燒瓶中加入NEt3(1ml,7.2mmol)與羥胺鹽酸鹽(300mg,4.32mmol)，然後將反應混合物加熱至70℃經過整夜。一旦完成，將反應混合物冷卻至室溫、濃縮、以H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。接著將合併之有機物用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供呈淡紫色固體的中間物C-6A(351mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H20N2O3之計算質量為240.2；m/z發現為184.1[M+2H-tBu]+。
中間物C-6B：6-(羥亞胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R)-三級丁酯
中間物C-6B的製備類似於中間物C-6A，但以外消旋中間物C-4A取代鏡像異構物純質的中間物C-4B。MS(ESI)：C12H20N2O3之計算質量為240.2；m/z發現為241.2[M+H]+。
中間物C-7A：6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
將NiCl2(373mg,2.88mmol)與中間物C-6A(346mg)在MeOH(12mL)中之混合物冷卻至-35℃然後將NaBH4(1.09g,28.8mmol)逐份加入至反應混合物。一旦NaBH4加入完成，將反應混合物回溫至室溫。在2h在室溫下將反應混合物用H2O淬熄。將矽藻土加入然後將粗反應混合物攪拌30min。將粗反應混合物過濾然後將濾液在減壓下濃縮為暗棕色殘餘物，將其再溶於DCM與15%NaOH水溶液的混合物中。將水層以DCM萃取(3X)。使合併之有機物通過矽藻土過濾、用MgSO4乾燥、過濾然後濃 縮以提供呈棕色油液的中間物C-7A(308mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H22N2O2之計算質量為226.2；m/z發現為227.2[M+H]+。
中間物C-7B：6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯
中間物C-7B的製備類似於中間物C-7A，但以外消旋中間物C6A-取代鏡像異構物純6B質的中間物C-。MS(ESI)：C12H22N2O2之計算質量為226.2；m/z發現為227.2[M+H]+。
替代途徑(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-醇)： 中間物C-8：(R/S)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯
中間物C-8係在類似基質上依據下列文獻之程序來製備：C.Chiu et al.[Synthetic Communications 1996,26,577-584]。於H2O(5.4mL)與12M HCl(5mL)的溶液中加入(+)-α-甲基-苄胺(6.95mL,54.6mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著，將甲醛水溶液(4.06mL，54.6mmol，37wt.%在H2O中)與1,3-環己二烯(4mL,42mmol)加入然後將反應混合物加熱至55℃歷時4日。將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋然後將粗反應混合物用Et2O萃取(2X)。將水相用KOH鹼化、用Et2O萃取(2X)、用固體NaCl飽和然後用Et2O多萃取一次。將合併之有機物用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以提供橘色油液，其進一步以矽膠層析法(0-10% MeOH(含10% 2M NH3)在DCM中)純化以提供呈黃橘色油液之中間物C-8(ca. 3：1 dr)。中間物C-8係以非鏡像異構物的混合物而向前帶出。MS(ESI)：C15H19N之計算質量為213.2；m/z發現為214.2[M+H]+。
中間物C-9：(R/S)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-醇
中間物C-9係在類似基質上依據下列文獻之程序來合成：F.Carroll et al.[J.Med.Chem. 1992,35,2184-2191]。將BH3-THF的1M溶液(1M BH3-THF在THF中，68mL，68mmol)在0℃下經由添加漏斗逐滴加入至中間物C-8(2.88g,13.5mmol)在THF(42mL)中之攪拌溶液中。一旦BH3-THF完成加入，將反應混合物在0℃下攪拌2h。接著，將過量BH3用THF-H2O溶液淬熄。將4M NaOH(8mL)溶液加入接著將H2O2(30% w/w在H2O中，8mL)逐滴加入，然後將反應混合物回溫至40℃並且攪拌2h。接著將雙相混合物冷卻至室溫然後將K2CO3一次性加入。將所得混合物在減壓下濃縮以移除THF然後再溶於DCM。將粗反應混合物用H2O洗滌然後將水相用DCM萃取(3X)。接著將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮，然後將濃縮物進一步以矽膠層析法(0-10% MeOH(含10% 2M NH3)在DCM中)純化以提供呈橘棕色泡沫之中間物C-9(1.35g,5.84mmol,43%)。MS(ESI)：C15H21NO之計算質量為231.2；m/z發現為232.2[M+H]+。
中間物C-10：6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯
中間物C-10的製備類似於中間物C-3，但以外消旋中間物C2-取代schlemic的中間物C-9。MS(ESI)：C12H21NO3之計算質量為227.2；m/z發現為172.2[M+2H-tBu]+。可將中間物C-10向前帶為中間物C-4A，其可藉由如上所述之掌性SFC純化而獲得為單鏡像異構物(中間物C-4B或C-4C)。
中間物C-11：(R/S)-2-苄基-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮
中間物C-11係依據US3674793中之程序來合成。將7-氧雜雙環并[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(268.0g,1.72mol)與苄胺(170.0g,1.58mol)在乙醇(1.3L)中之混合物加熱以回流20h，然後將反應混合物蒸發。將油狀殘餘物在200℃下攪拌2h以蒸餾掉低熔點副產物。將所得油液冷卻至室溫、用氫氧化鈉(51.0g,1.27mol)在甲醇(1.0L)中之溶液稀釋然後加熱以回流10min。將反應混合物冷卻至室溫、然後用鹽水(1.5L)與水(750mL)的混合物稀釋。將水層用二氯甲烷(3X)萃取然後將合併之有機層用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將油狀殘餘物用二異丙醚(400mL)研製以提供呈白色固體之中間物C-11(190.0g,0.82mol,48%)。MS(ESI)：C14H17NO2之計算質量為231.1；m/z發現為232.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.43-7.12(m,5H),4.99(d,J=3.3Hz,1H),4.48(d,J=14.7Hz,1H),4.39(d,J=14.7Hz,1H),3.76-3.61(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.15-1.91(m,2H),1.79-1.51(m,2H),1.45-1.16(m,2H)。
中間物C-2：2-苄基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-醇
於鋁氫化鋰(54.4g,1.43mol)在THF(180mL)中的懸浮液中在氬氣中在0℃下逐滴加入中間物C-11(170.0g,716.4mmol)溶液(在THF(720mL)中的溶液)。讓反應混合物回溫至室溫，然後小心加熱至60℃並且攪拌2h。將所得懸浮液冷卻至0℃然後用二乙醚(540mL)稀釋。於此懸浮液中以小份加入硫酸鈉十水合物(450g)。將混合物在室溫下攪拌16h。將懸浮液過濾然後將濾液蒸發。將殘餘物用己烷(100mL)研製以提供呈白色固體之中間物C-2(130.2g,0.60mol,84%)。MS(ESI)：C14H19NO之計算質量為217.2；m/z發現為218.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.41-7.25(m,4H),7.25-7.10(m,1H),4.50(d,J=3.6Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.71(d,J=14.7Hz,1H),3.66(d,J=14.4Hz,1H),2.61(d,J=9.3Hz,1H),2.48-2.32(m,2H),1.94(t,J=11.1Hz,1H),1.82-1.66(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.52-1.37(m,2H),1.32-1.15(m,1H)。可將中間物C-2向前帶出為中間物C-4A，其可藉由如上所述之掌性SFC純化而獲得為單鏡像異構物(中間物C-4B或C-4C)。
實例1：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯。於中間物B-8(100mg,0.469mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(28mg，0.70mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.087mL,0.70mmol)加入然後將混合物加熱至90℃。在90℃下加熱3.5h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由 矽膠層析法(0-20% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(151mg,0.420mmol,90%)。MS(ESI)：C16H20F3N3O3之計算質量為359.1；m/z發現為304.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d.化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.46-8.41(m,1H),8.27-8.24與8.16-8.12(2m,1H),5.45-5.30(m,1H),4.63-4.48(m,1H),3.48-3.33(m,1H),3.28-3.13(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.85-1.04(m,12H)。
步驟B：(R/S)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(151mg,0.42mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(6mL)(在二烷中)。在3.25h後，將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H12F3N3O之計算質量為259.1；m/z發現為260.1[M+H]+。
步驟C：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(43mg)與中間物A-1(24mg,0.13mmol)(在DMF(1.5mL)中)加入DIPEA(0.4mL,2.32mmol)與HATU(48mg,0.13mmol)。一旦完成反應，即用Agilent Prep Method X執行純化以提供標題化合物(9mg)。MS(ESI)：C20H17F3N6O2之計算質量為430.1；m/z發現為431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，記述主要旋轉異構體)δ 8.25(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.87-7.79(m,3H),7.32(ddd,J=8.2,7.4,1.5Hz,1H),7.04(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.81(t,J=7.5Hz,1H),4.97(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.62(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.68-2.63(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.48(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.40(d,J=10.6Hz,1H),1.33-1.25(m,1H)。
實例2：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物A-20取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H18F3N7O2之計算質量為445.1；m/z發現為446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，記述主要旋轉異構體)δ 8.30-8.27(m,1H),8.05-8.00(m,2H),7.83(s,2H),7.11-7.07(m,1H),5.01(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.70(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.49(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),2.72-2.67(m,1H),2.30-2.21(m,4H),1.60-1.48(m,3H)。
實例3：(R/S)-(3-乙氧異喹啉-4-基)((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例1，但以中間物A-21取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21F3N4O3之計算質量為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.72(d,J=0.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.30(ddd,J=8.1,6.8,1.1Hz,1H),4.87(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.68-4.39(m,3H),3.87(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.56(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.56-1.38(m,4H)。
實例4：(R/S)-5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例1，但以中間物A-19取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H18F3N7O2之計算質量為445.1；m/z發現為446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.34(d,J=1.3Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.62-7.59(m,1H),5.10(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),3.71(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.49(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.34-2.22(m,4H),1.71-1.54(m,3H)。
實例5：(R/S)-(5-(4-氟苯基)-2-甲噻唑-4-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮.
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯。於中間物B-8(200mg,0.94mmol)(溶於DMF(5mL)中)中加入NaH(56mg，1.41mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(340mg,1.87mmol)加入然後將混合物加熱至80℃。在80℃下加熱5.75h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和 NH4Cl溶液淬熄、用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-30% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(300mg,0.84mmol,89%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為359.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.47-8.37(m,1H),7.84-7.69(m,1H),6.87-6.68(m,1H),5.45-5.29(m,1H),4.63-4.52(m,1H),3.47-3.34(m,1H),3.26-3.11(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.80-1.09(一連串m,12H)。
步驟B：(R/S)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl.於步驟A標題化合物(300mg,0.84mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(5mL)(在二烷中)。在7h後，將反應濃縮以提供步驟B標題化合物(243mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(R/S)-(5-(4-氟苯基)-2-甲噻唑-4-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-14(24mg,0.10mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(38mg,0.10mmol)。一旦完成，將反應物用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(40.3mg)。MS(ESI)：C23H19F4N3O2S之計算質量為477.1 m/z發現為478.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.19-8.14(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.61-6.54(m,1H),5.03(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),3.56-3.51(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.44(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.53(d,J=10.8Hz,1H),1.45-1.35(m,2H)。
實例6：(R/S)-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5，但以中間物A-17取代中間物A-14。MS(ESI)：C19H17F3N4O2S之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.08(br.s,1H),7.54-7.37(m,2H),6.68(d,J=4.5Hz,1H),6.53-6.41(m,1H),5.22-5.08(m,1H),4.98-4.85(m,1H),3.87-3.65(m,1H),3.57-3.46(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.39(s,3H),2.36-2.24(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.85(d,J=10.5Hz,1H),1.49(dt,J=13.6,3.5Hz,1H)。
實例7：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F3N5O2之計算質量為429.2；m/z發現為430.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.02-7.99(m,1H),7.87-7.74(m,4H),7.35-7.29(m,1H),7.03(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.84-6.78(m,2H),5.00(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.61(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.45-1.37(m,2H),1.33-1.25(m,1H)。
實例8：(R/S)-(3-乙氧異喹啉-4-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-21並且使用Shimadzu Prep Method X進行額外純化。MS(ESI)：C24H22F3N3O3之計算質量為457.2； m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.71(s,1H),7.81- 7.76(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4, 6.8,1.3Hz,1H),7.29-7.23(埋藏的m,1H),7.10(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.11 (d,J=8.6Hz,1H),4.91(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),4.65- 4.58(m,1H),4.49-4.40(m,1H),3.86(dt,J=11.2,3.2Hz,1H),3.58(dd,J= 11.1,1.7Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.99-1.94(m,1H), 1.80(d,J=10.4Hz,1H),1.50(dt,J=13.7,3.8Hz,1H),1.44(t,J=7.1Hz, 3H)。
實例9：(R/S)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-19。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋 轉異構體)δ 7.98-7.95(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.82(s,2H),7.71(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),6.88-6.83(m,1H),5.02(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.68(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.45(dd,J=11.0,1.2Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.28(s,3H),2.28-2.17(m,1H),1.59-1.46(m,3H)。
實例10：(R/S)-(7-乙氧喹啉-8-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-25。MS(ESI)：C24H22F3N3O3之計算質量為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.49min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例11：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-2。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.14-8.10(m,1H),7.79(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.95-6.81(m,3H),5.06(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.34-3.30(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.36(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),0.94-0.87(m,1H)。
實例12：(R/S)-(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
於實例5步驟B標題化合物(20mg)與中間物A-15(15mg,0.066mmol)中加入DCM(0.8mL)與DIPEA(0.05mL,0.29mmol)。接著將T3P(0.11mL，0.18mmol，50%在DMF中之溶液)逐滴加入然後將混合物加熱至45℃。一旦完成，將反應物用NaHCO3溶液淬熄後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(9.3mg)。MS(ESI)：C24H21F3N4O3之計算質量為470.2；m/z發現為471.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.78(d,J=4.8Hz,2H),8.11-8.09(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.70(d,J=2.6Hz,1H),7.20(t,J=4.9Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.45(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),5.03(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.81(s,3H),3.62(dt,J= 10.9,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.45-1.35(m,2H),1.29-1.17(m,1H)。
實例13：(R/S)-4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-5。MS(ESI)：C22H20F3N5O3之計算質量為459.1；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.11-8.07(m,1H),7.84-7.75(m,3H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.37(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.01(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.80(s,3H),3.58(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.39(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.45-1.35(m,2H),1.30-1.22(m,1H)。
實例13之一ORTEP係繪示於圖1。
實例14：(R/S)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-10。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.09-8.05(m,1H),7.85-7.78(m,4H),7.00(ddd,J=9.0,7.6,2.9Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),5.02(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.06-4.01(m,1H),3.59(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.34-1.27(m,1H)。
實例14之一ORTEP係繪示於圖2。
實例15：(R/S)-2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-13。MS(ESI)：C22H20F3N5O3之計算質量為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.00-7.95(m,1H),7.82(s,2H),7.73(d,J=10.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.42(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),4.82(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.37(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。
實例16：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-16。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 8.14-8.09(m,1H),7.89(s,2H),7.83-7.78(m,1H),7.16(ddd,J=9.9,8.1,1.6Hz,1H),6.98-6.81(m,3H),5.06(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),3.38-3.30(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.39-1.30(m,1H),1.19-1.10(m,1H)。
實例17：(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-22。MS(ESI)：C22H20F3N5O2之計算質量為443.2 m/z發現為444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.15-8.11(m,1H),7.86-7.77(m,3H),7.24-7.19(m,1H),6.99-6.82(m,3H),5.09(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),3.31-3.23(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.27-2.11(m,4H),1.53-1.47(m,1H),1.37-1.28(m,1H),1.27-1.21(m,1H)。
實例18：(R/S)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-11。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.04-8.02(m,1H),7.85-7.72(m,4H),7.32-7.26(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.61(td,J=8.4,1.0Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.65(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.31-1.25(m,1H)。
實例19：(R/S)-(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-7。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.77(d,J=4.9Hz,2H),8.22(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.82(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.19(t,J=4.9Hz,1H),6.98(ddd,J=8.8,7.9,2.7Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.7Hz,1H), 5.03(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.66(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.42(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.70-2.63(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.35-1.27(m,1H)。
實例20：(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-23。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.84：0.16)，記述主要旋轉異構體)δ 8.80(d,J=4.8Hz,2H),8.12-8.09(m,1H),7.93(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.01(dd,J=8.4,5.6Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.63-6.55(m,1H),5.03(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.65(dt,J=10.8,3.3Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.48-1.37(m,2H),1.31-1.23(m,1H)。
實例21：(R/S)-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-9。MS(ESI)：C21H18F3N5O2之計算質量為429.1；m/z發現為430.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.84：0.16)，記述主要旋轉異構體)δ 8.44(s,2H),8.03-7.95(m,1H),7.80(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.08-6.92(m,2H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),3.90(br.s,1H),3.47-3.32(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.52-1.33(m,2H),1.05-0.86(m,1H)。
實例22：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例5但使用中間物A-20。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.05-7.98(m,2H),7.83(s,2H),7.71-7.66(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.86-6.80(m,1H),5.01-4.93(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.68(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=10.9,1.2Hz,1H),2.67-2.62(m,1H),2.28-2.16(m,4H),1.53-1.42(m,3H)。
實例23：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R,4S,6S)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
標題化合物(絕對組態以實例25確認)係以掌性SFC純化實例22而獲得為單鏡像異構物，此係使用Chiralpak IC管柱(5um 250×21mm)，動相為20% EtOH：80% CO2，而流率為40mL/min(溫度=40℃)。溶析係追蹤在270nm下的吸光度而監測。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IC管柱(5um 250×4.6mm)，動相為20% EtOH：80% CO2，而流率為2mL/min經過45分鐘(溫度=40℃)。溶析係追蹤在270nm下的吸光度而監測。(鏡像異構純度>98%)，其溶析為兩個峰而初始為次要峰接著為第二主峰(由於旋轉異構體)，6.77min與23.40min滯留時間)。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR數據符合實例22。
實例24：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
標題化合物(絕對組態以實例25確認)係掌性SFC純化實例22而獲得為單鏡像異構物，此係使用Chiralpak IC管柱(5um 250×21mm)，動相為20% EtOH：80% CO2，而流率為40mL/min(溫度=40℃)。溶析係追蹤在270nm下的吸光度而監測。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IC管柱(5um 250×4.6mm)，動相為20% EtOH：80% CO2，而流率為2mL/min經過45分鐘(溫度=40℃)。溶析係 追蹤在270nm下的吸光度而監測。(鏡像異構純度>98%)，其溶析為兩個峰而初始為次要峰接著為第二主峰(由於旋轉異構體)，7.75min與11.79min滯留時間)。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR數據符合實例22。
實例25：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(422mg,1.98mmol)(溶於DMF(8mL)中)中加入NaH(119mg，2.97mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(718mg,3.96mmol)加入然後將混合物加熱至80℃。在80℃下加熱4.75h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄、用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(622mg,1.74mmol,88%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.75：0.25))δ 8.44-8.37(m,1H),7.80-7.74(m,0.75H),7.73-7.66(m,0.25H),6.82-6.77(m,0.75H),6.73-6.68(m,0.25H),5.44-5.37(m,0.25H),5.34(dt,J=10.1,3.2Hz,0.75H),4.58-4.53(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.20(dd,J=9.6,1.3Hz,0.75H),3.13(d,J=9.5Hz,0.25H),2.61-2.52(m,1H),2.29-2.15(m,1H),1.79-1.58(m,2H),1.47-1.23(m,3H),1.12(s,7H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl.於步驟A標題化合物(622mg,1.74mmol)(在EtOAc (1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(10mL)中)。在2h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(507mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
於步驟B標題化合物(100mg)與中間物A-20(84mg,0.37mmol)(在DMF(4mL)中)加入DIPEA(0.3mL,1.74mmol)與HATU(142mg,0.37mmol)。一旦完成，將反應物用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(112mg)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IC管柱(5um 250×4.6mm)，動相為20% EtOH：80% CO2，而流率為2mL/min經過45分鐘(溫度=40℃)。溶析係追蹤在270nm下的吸光度而監測。(100%單鏡像異構物)其溶析為兩個峰而初始為次要峰接著為第二主峰(由於旋轉異構體)，7.69min與11.90min滯留時間)。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR數據符合實例22。
實例26：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-23取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.80(d,J=4.8Hz,2H),8.13-8.07(m,1H),7.95- 7.90(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.23(t,J=4.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,5.6Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.59(ddd,J=8.5,7.9,2.7Hz,1H),5.03(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.15-4.10(m,1H),3.65(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.48-1.37(m,2H),1.34-1.23(m,1H)。
實例27：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-2取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.14-8.08(m,1H),7.79(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.95-6.80(m,3H),5.06(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),3.34-3.30(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.45-1.40(m,1H),1.36(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),0.95-0.86(m,1H)。
實例28：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-19取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 7.98-7.92(m,2H),7.83(s,2H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.63(m,1H),6.89-6.83(m,1H),5.02(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),3.69(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.51-3.42(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.33-2.16(m,4H),1.58-1.46(m,3H)。
實例29：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-3取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H19F3N6O2,444.2 m/z發現為445.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 8.06-8.02(m,1H),7.88(s,2H),7.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),4.98(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.62(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.41(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.27-2.14(m,1H),1.48-1.40(m,2H),1.37-1.29(m,1H)。
實例30：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-28取代中間物A-20。MS(ESI)：C20H17F3N6O2之計算質量為430.1。m/z發現為431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，記述主要旋轉異構體)δ 8.17(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.88-7.81(m,3H),7.72(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),5.03(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.47(dd,J=11.0,1.3Hz,1H),2.71-2.66(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.64-1.48(m,3H)。
實例31：(3-氟-2-甲氧苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-18取代中間物A-20。MS(ESI)：C20H18F4N2O3之計算質量為410.1。m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 8.01-7.97(m,1H),7.74-7.71(m,1H),6.92(ddd,J=11.5,8.1,1.7Hz,1H),6.79(d,8.7Hz,1H),6.67-6.49(m,2H),5.07(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.43-4.38(m,1H),3.90(d,J=1.7Hz,3H),3.69(dt,J=11.1,3.3Hz,1H),3.45(dd,J=11.1,1.5Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.33- 2.21(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.44(dt,J=13.5,3.6Hz,1H)。
實例32：(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-27取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H20F3N3O3之計算質量為443.1。m/z發現為444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.07-8.03(m,1H),7.81-7.73(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.91-6.80(m,3H),5.04(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.40-3.33(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44(s,3H),2.26-2.16(m,1H),1.49(d,J=10.4Hz,1H),1.41-1.26(m,2H)。
實例33：(3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-33取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1。m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.76：0.24)，記述主要旋轉異構體)δ 8.20-8.15(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.92-6.85(m,2H),5.14(dt,J=9.9,3.2Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.32-2.21(m,1H),1.42-1.31(m,2H),0.94-0.89(m,1H)。
實例34：(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-4取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2。m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),5.05(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.73(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.38(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.21(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.51-1.40(m,2H)。
實例35：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-16取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1。m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.14-8.08(m,1H),7.89(s,2H),7.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.16(ddd,J=9.9,8.2,1.6Hz,1H),6.98-6.81(m,3H),5.06(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.39-3.30(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.51-1.43(m,1H),1.39-1.30(m,1H),1.20-1.10(m,1H)。
實例36：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-1取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H18F3N5O2之計算質量為429.1。m/z發現為430.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.04-7.98(m,1H),7.89-7.74(m,4H),7.36-7.28(m,1H),7.02(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),4.99(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.61(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.47-1.23(m,3H)。
實例37：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-8取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H22F3N3O3之計算質量為421.2。m/z發現為422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 7.92-7.88(m,1H),7.71-7.66(m,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.87-6.82(m,2H),5.00(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.05-3.85(m,2H),3.72(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.51(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.74-2.68(m,1H),2.31-2.16(m,4H),1.96-1.88(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.48(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.43-1.35(m,3H)。
實例38：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-6取代中間物-20，並且以矽膠層析法(15-80% EtOAc(含10% MeOH)在己烷中)取代Agilent Prep Method X純化。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，記述主要旋轉異構體)δ 8.81(d,J=4.9Hz,2H),8.11-8.05 (m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.77(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23(t,J=4.8Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),6.72-6.64(m,1H),4.97(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.68(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.65(s,1H),2.28-2.18(m,1H),1.48-1.38(m,2H),1.25-1.18(m,1H)。
實例39：(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-5-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-30取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H21F3N4O3之計算質量為458.2；m/z發現為459.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.00(s,1H),7.75(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.84(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.54-3.46(m,4H),3.34(d,J=10.8Hz,1H),2.49(s,1H),2.19-2.07(m,1H),1.55-1.22(m,3H)。
實例40：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-24取代中間物A-20。MS(ESI)：C24H21F3N4O3之計算質量為470.2；m/z發現為471.1[M+H]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=2.01與2.24min(主要旋轉異構體，在254nm下)。
實例41：(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-31取代中間物A-20。MS(ESI)：C24H23F3N4O2之計算質量為456.2；m/z發現為457.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，記述主要旋轉異構體)δ 7.95-7.90(m,1H),7.75(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.13(dd,J=7.7,0.7Hz,1H),7.03(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.61(s,3H),3.39-3.35(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.08(s,3H),1.44-1.34(m,2H),0.95-0.89(m,1H)。
實例42：(1H-吲哚-7-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-29取代中間物-20，並且以矽膠層析法(0-60% EtOAc(含10% MeOH)在己烷中)取代Agilent Prep Method X純化。MS(ESI)：C21H18F3N3O2之計算質量為401.1；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.82(s,1H),7.92(br.s,1H),7.62(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.21(t,J=2.8Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),6.69(t,J=7.5Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.32-6.25(m,1H),5.06(dt,J=10.0,3.1Hz,1H),4.67(br.s,1H),3.60-3.53(m,1H),3.52-3.44(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.73(d,J=10.2Hz,1H),1.30(dt,J=13.4,3.5Hz,1H)。
實例43：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-10取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.2；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.09-8.03(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.81-7.78(m,3H),7.05-6.95(m,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),5.01(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.58(dt,J=11.0,3.2 Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.33-1.27(m,1H)。
實例44：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-12取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.2；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.13-8.07(m,1H),7.83(s,2H),7.81-7.78(m,1H),7.63(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.52(td,J=8.1,2.5Hz,1H),5.01(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.03(s,1H),3.63(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.46-1.38(m,2H),1.38-1.28(m,1H)。
實例45：(2-溴-3-氟苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-32取代中間物A-20。MS(ESI)：C19H15BrF4N2O2之計算質量為458.0；m/z發現為459.1[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.03(s,1H),7.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.94(td,J=8.3,1.5Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.73(br.s,1H),6.63(br.s,1H),5.15-5.06(m,1H),4.23(br.s,1H),3.73(dt,J=11.1,3.3Hz,1H),3.45(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.37-2.25(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.46(dt,J=13.6,3.6Hz,1H)。
實例46：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例25，但以中間物A-11取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.2；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.05-8.00(m,1H),7.83(s,2H),7.80-7.77(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.60(td,J=8.4,1.0Hz,1H),4.96(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.64(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.69-2.60(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.51-1.34(m,2H),1.30-1.22(m,1H)。
實例47：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
步驟A：6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(101mg,0.474mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(38mg，0.95mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1.0mL)潤洗接著將5-溴-2-氟吡啶(0.078mL,0.76mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱3.25h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄、用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(149mg,0.40mmol,85%)。MS(ESI)：C16H21BrN2O3之計算質量為368.1；m/z發現為369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.75：0.25))δ 8.20-8.11(m,1H),7.63(dd,J=8.8,2.6Hz,0.75H),7.58(dd,J=8.8,2.6Hz,0.25H),6.63(dd,J=8.8,0.7Hz,0.75H),6.57-6.52(m,0.25H),5.29(dt,J=9.8,3.0Hz,0.25H),5.22(dt,J=10.1,3.2Hz,0.75H),4.57-4.49(m,1H),3.43-3.31(m,1H),3.19(dd,J=9.5,1.3Hz,0.75H),3.15-3.09(m,0.25H),2.59-2.50(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.43(s,2H),1.41-1.23(m,1H),1.16(s,7H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(149mg,0.404mmol)(在EtOAc(1.5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(5mL)中)。在3.25h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(128mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13BrN2O之計算質量為268.0；m/z發現為269.0[M+H]+。
步驟C：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-6(24mg,0.11mmol)(在DMF(1.5mL)中)加入DIPEA(0.25mL,1.45mmol)與HATU(41mg,0.11mmol)。一旦完成，將反應物用H2O稀釋 然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(20mg)。MS(ESI)：C22H18BrFN4O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.79：0.21)，記述主要旋轉異構體)δ 8.80(d,J=4.8Hz,2H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=2.5Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.23(t,J=4.9Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),4.86(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.65(dt,J=10.9,3.1Hz,1H),3.44(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.42-1.34(m,2H),1.22-1.13(m,1H)。
實例48：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例47，但以中間物A-2取代中間物A-6。MS(ESI)：C22H18BrFN4O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),7.90-7.83(m,1H),7.66(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.16-7.07(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.91(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),6.67(d,J=8.7Hz,1H),4.96(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),3.34-3.24(m,2H),2.52(s,1H),2.23-2.11(m,1H),1.40(d,J=10.8Hz,1H),1.31(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),0.98-0.87(m,1H)。
實例49：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例47，但以中間物A-1取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H18BrN5O2之計算質量為439.1；m/z發現為440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 7.85(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.81(s,2H),7.75(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),7.64(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.05(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.91(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),4.89(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.59(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.38(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.63-2.56(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.41-1.33(m,2H),1.29-1.23(m,1H)。
實例50：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
其製備類似於實例47，但以中間物A-20取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H19BrN6O2之計算質量為454.1；m/z發現為455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,2H),7.70(dd,J=2.6, 0.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),4.82(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),3.65(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.43(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.30(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.48-1.33(m,3H)。
實例51：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(101mg,0.474mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(38mg，0.95mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1.0mL)潤洗接著將2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.091mL,0.76mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-35%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈白色固體之標題化合物(87mg,0.24mmol,51%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為303.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.68：0.32)，記述主要旋轉異構體)δ 8.35-8.25(m,1H),7.90-7.82(m,1H),6.96(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.32(dt,J=10.1,3.1Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),3.42(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.15(d,J=9.5Hz,1H),2.61-2.56(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.63(br.s,1H),1.48(dt,J=13.5,3.5Hz,1H),1.08(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(86mg,0.24mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)。在2h後，將反應物濃縮以提供呈白色固體之步驟B標題化合物(76.5mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(25mg)與中間物A-1(18mg,0.093mmol)(在DMF(0.8mL)中)中加入DIPEA(75μL,0.44mmol)與HATU(36mg,0.093mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-60%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(29mg)。MS(ESI)：C21H18F3N5O2之計算質量為429.1；m/z發現為430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.76：0.24)，記述主要旋轉異構體)δ 7.93-7.82(m,4H),7.81(s,2H),7.07(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),6.75(td,J=7.6,1.2Hz,1H),5.04(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.66(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.38(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.48(dt,J=13.3,3.6Hz,1H),1.44-1.37(m,1H),1.36-1.28(m,1H)。
實例52：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例51，但以中間物A-20取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.72：0.28)，記述主要旋轉異構體)δ 8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.83-7.78(m,4H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.78(m,1H),4.97(dt,J=10.4,3.3Hz,1H),4.31(br.s,1H),3.70(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.42(d,J=10.9Hz,1H),2.66-2.62(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.10(s,3H),1.58-1.15(m,3H)。
實例53：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(9mL)的微波小瓶中加入Pd(OAc)2(24mg,0.035mmol)與外消旋BINAP(22mg,0.035mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(159mg,0.874mmol)、中間物B-10(204mg)與三級丁氧化鈉(121mg,1.22mmol)加入然後將反應混合物加熱至70℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後將濾墊用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(198mg,0.554mmol,63%)。MS(ESI)：C17H22F3N3O2之計算質量為357.2；m/z發現為358.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.33(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),5.11-4.97(m,1H),4.41(s,1H),4.27-4.18(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.08(d,J=9.7Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.39-2.26(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.48與1.22(two s,9H)。
步驟B：步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(198mg,0.554mmol)(在EtOAc(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(14mL)中)。在1h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(183mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H14F3N3之計算質量為257.1；m/z發現為258.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-1(19mg,0.10mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(94μL,0.55mmol)與HATU(38mg,0.10mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用4：1 EtOAc/己烷萃取(3×X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(25-100% EtOAc(含10% MeOH)在己烷中)純化以提供標題化合物(20mg)。MS(ESI)：C21H19F3N6O之計算質量為428.2；m/z發現為429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.10(s,2H),7.94-7.77(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.49(m,2H),7.28(td,J=7.7,1.5Hz,1H),6.96-6.82(m,1H),6.77-6.56(m,2H),3.96(br.s,1H),3.64(br.s,1H),3.33-3.25(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.23-1.03(m,2H),*1 H埋藏於DMSO-d6峰下。
實例54：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-20取代中間物A-1，並且以Agilent Prep Method X取代以矽膠層析法純化。MS(ESI)質量針對 C21H20F3N7O之計算質量為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.92min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例55：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-22取代中間物A-1，並且以Agilent Prep Method X取代以矽膠層析法純化。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O之計算質量為442.2；m/z發現為443.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.85min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例56：(7-乙氧喹啉-8-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-25取代中間物A-1，並且以Agilent Prep Method X取代以矽膠層析法純化。MS(ESI)質量針對C24H23F3N4O2之計算質量為456.2；m/z發現為457.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.45min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例57：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95(s,2H),7.91-7.84(m,1H),7.81(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.02(m,1H),6.78-6.67(m,1H),6.67-6.47(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.85(br.s,1H),3.42(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.30-3.27(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.51-1.40(m,1H),1.28-1.16(m,2H)。
實例58：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-7取代中間物A-1，並且以Agilent Prep Method X取代以矽膠層析法純化。MS(ESI)質量針對C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.03(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.88(br.s,1H),7.64-7.49(m,2H),7.45(t,J=4.9Hz,1H),7.04(td,J=8.6,2.8Hz,1H),6.70-6.53(m,2H),3.96(br.s,1H),3.73(br.s,1H),3.23-3.13(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.37(d,J=9.7Hz,1H),1.21-0.99(m,3H).*1 H埋藏於DMSO-d6峰下。
實例59：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸1S,4S,6R)-三級丁酯。於中間物B-10(44mg)與2-氯-5-(三氟甲基)吡(45mg,0.25mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入K2CO3(43mg,0.31mmol)然後將混合物加熱至70℃。在70℃加熱3.5h後，將混合物冷卻至室溫、用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-45% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(31mg,0.087mmol,42%)。MS(ESI)： C16H21F2N4O2之計算質量為358.2；m/z發現為303.1[M+2H-tBu]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.38-8.25(m,1H),7.93-7.76(m,1H),6.25-6.12與5.57-5.44(2m,1H),4.50-4.38(m,1H),4.34-4.11(m,1H),3.46-3.33(m,1H),3.16-3.01(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.42-2.29(m,1H),1.95-0.80(m,12H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(31mg,0.087mmol)(在EtOAc(0.5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)。在1.5h後將額外4M HCl(在二烷(2mL)中)加入。在額外1.25h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(31mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13F3N4之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(29mg)與中間物A-1(18mg,0.096mmol)(在DMF(2.0mL)中)加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(37mg,0.096mmol)。一旦完成，將反應物用H2O稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(8mg)。MS(ESI)：C20H18F3N7O之計算質量為429.2；m/z發現為430.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.27min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例60：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(218mg,1.03mmol)(在MeCN(5mL)中)的微波小瓶中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(225mg,1.23mmol)與Et3N(0.21mL,1.54mmol)，然後將反應混合物密封並加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(263mg,0.734mmol,71%)。MS(ESI)：C16H21F3N4O2之計算質量為358.2，m/z發現為303.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.54-8.36(m,2H),6.18-6.09與5.82-5.71(two m,1H),4.49-4.36(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.45-3.31(m,1H),3.12(3.00,1H),2.63-2.55(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.77-1.18(m,12H),1.12-1.02(m,1H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(263mg,0.73mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(6mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(230mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13F3N4之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(35mg)與中間物A-1(25mg,0.13mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(50mg,0.13mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilient Prep Method X)以提供標題化合物(34mg)。MS(ESI)：C20H18F3N7O之計算質量為429.2； m/z發現為430.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.18min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例61：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19F3N8O之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.23(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,2H),7.73(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.72(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.33(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.60(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.21(dt,J=13.2,3.6Hz,1H)。
實例62：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例60，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19F3N8O之計算質量為444.2；m/z發現為445.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.73：0.27)，記述主要旋轉異構體)δ 8.52-8.44(m,1H),8.36-8.30(m,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.99(s,2H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12-4.00(m,1H),3.60(dt,J=11.1,3.3Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.48(s,3H),2.43-2.30(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.39-1.29(m,1H)。
實例63：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例64：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例65：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例66：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=5.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.57(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.91-6.83(m,1H),6.84-6.76(m,1H),6.60-6.52(m,1H),4.17(s,1H),4.14-4.03(m,1H),3.23(s,2H),2.57-2.49(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.54(d,J=11.3Hz,1H),1.26-1.17(m,1H),1.04(d,J=10.0Hz,1H)。
實例67：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.12(s,1H),7.72(d,J=1.4Hz,1H),7.37(t,J=5.0Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.41-4.28(m,1H),3.59-3.48(m,1H),3.24(d,J=11.6Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.15-1.05(m,1H)。1H埋藏於溶劑下。
實例68：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=4.9Hz,2H),8.55-8.50(m,1H),8.24-8.19(m,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),7.06-6.96(m,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),4.16(s,1H),4.14-4.07(m,1H),3.28-3.26(m,1H),3.26-3.21(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.54(d,J=10.0Hz,1H),1.34-1.28(m,1H),1.09-1.01(m,1H)。
實例69：(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例70：(3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例71：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例72：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮.
實例73：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-2取代中間物A-40。標題化合物之鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak AZ-H管柱(5μm,250×4.6mm)，動相為35% EtOH+(0.2%TEA)：65% CO2，而流率為2mL/min經過45分鐘(溫度=40℃)。溶析係追蹤在220nm下的吸光度而監測。鏡像異構純度100%，其溶析為一主要峰(Rt=10.8min)。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.18min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例74：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例77，但以中間物A-2取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H19F4N5O2之計算質量為473.2；m/z發現為474.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm, 100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.39min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例75：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例76：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(196mg,0.862mmol)(溶於DMF(7mL)中)中加入NaH(69mg，1.7mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(250mg,1.38mmol)加入然後在室溫下將混合物攪拌90min。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(250mg,0.671mmol,78%)。MS(ESI)：C18H23F3N2O3之計算質量為372.2；m/z發現為373.0[M+H]+。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(250mg,0.671mmol)(在EtOAc(8mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.84mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。接著將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H15F3N2O之計算質量為272.1；m/z發現為273.1[M+H]+。
步驟C：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(35mg)與中間物A-40(75mg,0.15mmol,42%純度)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.13mL,0.77mmol)與HATU(54mg,0.14mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用MeOH稀釋然後使其直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(28mg)。MS(ESI)：C22H21F3N6O2之計算質量為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.14min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例77：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(52mg,0.23mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(18mg，0.46mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡(45μL,0.37mmol)加入然後 將混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(75mg,0.20mmol,88%)。MS(ESI)：C17H22F3N3O3之計算質量為373.1；m/z發現為317.9[M+2H-tBu]+。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(75mg,0.20mmol)(在EtOAc(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.25mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。反應混合物之分析顯示有未反應的起始材料。將額外當量的4M HCl(在二烷(0.25mL)中)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(55mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H14F3N3O之計算質量為273.1；m/z發現為274.1[M+H]+。
步驟C：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(27mg)與中間物A-40(58mg,0.12mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.59mmol)與HATU(41mg,0.11mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物用MeOH稀釋然後使其直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(5.2mg)。MS(ESI)：C21H20F3N7O2之計算質量為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.28-8.24(m,1H),8.15-8.11(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.83-7.79(s,2H),7.13-7.09(d,J=8.3Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),3.84-3.75(m,2H),3.68-3.58(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.29-2.24(s,3H),2.25-2.18(m,3H),1.93-1.81(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.50-1.43(m,1H)。
實例78：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例79：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例80：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例83，但以中間物A-2取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為472.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.44min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例81：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例82：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例83：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於含有中間物C-7B(193mg,0.853mmol)(在MeCN(4mL)中)的微波小瓶中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.1mL,0.82mmol)與Et3N(0.14mL,1.02mmol)，然後將反應混合物密封並且在實驗台上加熱以回流整夜。一旦反應完成，將粗反應混合物濃縮然後使其直 接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(245mg,0.658mmol,77%)MS(ESI)：C17H23F3N4O2之計算質量為372.2，m/z發現為373.2[M+H]+。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(245mg,0.658mmol)(在EtOAc(8mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.82mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(179mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H15F3N4之計算質量為272.1；m/z發現為273.1[M+H]+。
步驟C：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(35mg)與中間物A-40(75mg,0.15mmol,42%純度)(在DMF(1.3mL)中)中加入DIPEA(0.13mL,0.77mmol)與HATU(54mg,0.14mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物用MeOH稀釋然後使其直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(26mg)。MS(ESI)：C21H21F3N8O之計算質量為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.97min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例84：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
實例85：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-(6-2H)-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例27，但中間物B-5之還原係用NaBD4而非L-Selectride來進行。MS(ESI)：C23H17DF4N4O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),8.19-8.13(m,1H),7.96(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.50(t,J=5.0Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.88(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),3.27-3.24(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.54(d,J=10.6Hz,1H),1.37(dd,J=13.5,3.6Hz,1H),1.01-0.91(m,1H)。
實例86：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]-(3-2H,2H)-庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例27，但中間物B-1之狄耳士-阿德爾(Diels-Alder)反應係用甲醛-d2而非甲醛來進行。MS(ESI)：C23H16D2F4N4O2之計算質量為460.1；m/z發現為461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.15-8.09(m,1H),7.79(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.30 -7.27(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.96-6.86(m,2H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),5.07(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.27-2.12(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.36(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),0.96-0.86(m,1H)。
實例87：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-39取代中間物A-20。MS(ESI)：C20H17F3N6O2之計算質量為430.1；m/z發現為431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.43(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),8.11-8.02(m,2H),7.95(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.71-7.55(m,1H),7.12-6.90(m,2H),5.08(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.01(s,1H),3.57(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),2.75-2.64(m,1H),2.37-2.24(m,1H),1.57(d,J=10.4Hz,1H),1.53-1.35(m,2H)。
實例88：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-38取代中間物A-20。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.26-8.21(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.05(s,2H),7.98(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),5.06(dt,J=10.4,3.2Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.54(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.68-2.62(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.08(s,3H),1.56(d,J=10.7Hz,1H),1.47-1.35(m,2H)。
實例89：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-34取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85-8.80(m,2H),8.17(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),8.09-8.03(m,1H),7.95(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.05-6.96(m,2H),6.92(td,J=7.5,1.2Hz,1H),5.11(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.61(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.35-3.33(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.46(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),1.41-1.32(m,1H)。
實例90：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-35取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H17F5N4O2之計算質量為476.1；m/z發現為477.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=0.7Hz,2H),8.21-8.15(m,1H),7.96(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.91(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),5.17(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.39(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.20-1.05(m,1H)。
實例91：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-36取代中間物A-20。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=0.8Hz,2H),8.21-8.10(m,1H),7.96(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.96-6.79(m, 2H),5.17(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),3.27-3.16(m,2H),2.58(s,1H),2.33-2.22(m,4H),1.62-1.56(m,1H),1.37(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.21-1.02(m,1H)。
實例92：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-41取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H20F3N5O2之計算質量為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.47(d,J=8.2Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.86(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),4.99(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.66(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.39(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.71-2.66(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.19(s,3H),1.62-1.54(m,1H),1.49(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),1.44-1.32(m,1H)。
實例93：(3-苯吡-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-43取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H19F3N4O2之計算質量為440.1；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.93(d,J=2.5Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.56-7.53(m,3H),6.91-6.84(m,1H),4.95(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.27-2.12(m,1H),1.45-1.35(m,2H),0.68-0.59(m,1H)。
實例94：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(50mg,0.23mmol)(溶於DMF(1mL)中)中加入NaH(19mg，0.47mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(0.045mL,0.38mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌整夜。將混合物用飽和NH4Cl溶液淬熄、用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈澄清油液之標題化合物(29mg,0.080mmol,34%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為303.1[M+2H-tBu]+。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(28mg,0.078mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.1mL)中)。在4h後，將反應物濃 縮以提供呈粉紅色固體之步驟B標題化合物(23mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(23mg)與中間物A-2(25mg,0.094mmol)(在DMF(1.1mL)中)中加入DIPEA(81μL,0.47mmol)與HATU(33mg,0.086mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(15mg)。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.84：0.16)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),7.95-7.88(m,1H),7.48(t,J=5.0Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.86(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),5.12(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.26(t,J=3.0Hz,1H),3.25(s,1H),2.58(s,1H),2.32-2.24(m,1H),1.60(d,J=10.1Hz,1H),1.38(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.11-1.05(m,1H)。
實例95：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(101mg,0.47mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(38mg，0.95mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氯-4-(三氟甲基) 吡啶(0.10mL,0.76mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈黃棕色固體之標題化合物(16mg,0.045mmol,10%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34-8.23(m,1H),7.12-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.35(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),3.41(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.53-0.93(m,10H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(16mg,0.045mmol)(在EtOAc(0.1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.1mL)中)。在3h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(16mg)，並且其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.2[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(16mg)與中間物A-2(13mg,0.060mmol)(在DMF(0.6mL)中)中加入DIPEA(56μL,0.33mmol)與HATU(23mg,0.060mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(3.4mg)。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=5.0Hz,2H),8.07(d,J=5.3Hz,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.20-7.11(m,3H),7.03-6.97(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.16(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),3.28-3.24(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.32-2.20(m,1H),1.56(d,J=10.6Hz,1H),1.38(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.04-0.96(m,1H)。
實例96：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(101mg,0.47mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(38mg，0.95mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.10mL,0.76mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-35%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈白色固體之標題化合物(87mg,0.24mmol,51%)。MS(ESI)：C17H21F3N2O3之計算質量為358.2；m/z發現為303.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35-8.25(m,1H),7.90-7.82(m,1H),6.96(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.32(dt,J=10.1,3.1Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),3.42(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.15(d,J=9.5Hz,1H),2.61-2.56(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.48(dt,J=13.5,3.5Hz,1H),1.08(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(86mg,0.24mmol)(在EtOAc(0.9mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)。在2h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(77mg)，並且其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F3N2O之計算質量為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(28 mg)與中間物A-2(23mg,0.11mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(98μL,0.57mmol)與HATU(40mg,0.11mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(5.4mg)。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=5.0Hz,2H),8.05-8.01(m,2H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.77(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),5.20(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),3.29-3.26(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.29-2.21(m,1H),1.53(d,J=10.4Hz,1H),1.40(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),0.95-0.89(m,1H)。
實例97：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(70mg,0.33mmol)與2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(90mg,0.49mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(18mg，0.46mmol，60%在礦物油中之分散液)然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜，而後反應混合物之分析顯示主要為起始材料。接著將額外2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.05mL)加入然後將反應混合物加熱至70℃並攪拌整夜，而後反應混合物之分析仍顯示有殘餘起始材料。再次將額外2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.05mL)加入然後將反應混合物在70℃加 熱額外4.5小時，之後將額外2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.05mL)加入然後將反應物攪拌整夜。在此次後分析仍顯示轉化不完全，然而將反應物冷卻至室溫然後用H2O淬熄。將水層用EtOAc萃取(3X)然後將合併之有機物用5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C17H20F4N2O3之計算質量為376.1；m/z發現為321.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.67：0.33)，記述主要旋轉異構體)δ 8.21-8.18(m,1H),7.51(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),5.37(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.57-4.50(m,1H),3.41(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.22(dd,J=9.5,1.4Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.48(dt,J=13.7,3.6Hz,1H),1.12(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(130mg,0.345mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供呈黃色油液之步驟B標題化合物(114mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H12F4N2O之計算質量為276.1；m/z發現為277.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(28.5mg)與中間物A-1(19mg,0.1mmol)(在DMF(0.9mL)中)中加入DIPEA(0.13mL,0.73mmol)與HATU(38mg,0.1mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(18mg)。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 7.87(s,1H),7.81(s,2H),7.57-7.50(m,2H),7.37-7.30(m,2H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),5.05(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.03(s,1H),3.64(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.42(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.36-2.20(m,1H),1.51-1.36(m,3H)。
實例98：(1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例97，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F4N6O2之計算質量為462.1；m/z發現為463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.79：0.21)，記述主要旋轉異構體)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.81(s,2H),7.72-7.69(m,1H),7.39(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),4.96(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),3.72(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.48(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.29-2.21(m,4H),1.66-1.61(m,1H),1.57-1.50(m,2H)。
實例99：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例97，但以中間物A-37取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H18F4N4O2之計算質量為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.8Hz,2H),8.21-8.18(m,1H),7.89- 7.84(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),7.01(td,J=7.5,1.3Hz,1H),5.06(dt,J=10.0,3.3Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.69(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.43(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.51-1.43(m,2H),1.42-1.30(m,1H)。
實例100：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例97，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H17F5N4O2之計算質量為476.1；m/z發現為477.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.8Hz,2H),8.00-7.94(m,1H),7.55(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.19(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),5.10(dt,J=10.0,3.3Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),3.45-3.29(m,2H),2.65-2.53(m,1H),2.35-2.23(m,1H),1.48(d,J=9.9Hz,1H),1.40(dt,J=13.6,3.7Hz,1H),1.18-0.99(m,1H)。
實例101：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(101mg,0.47mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(38mg，0.95mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氯-5-甲吡啶(0.08mL,0.76mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-35%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈白色固體之標題化合物(16mg,0.053mmol,11%)。MS(ESI)：C17H24N2O3之計算質量為304.2；m/z發現為305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.97-7.89(m,1H),7.37(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.61(d,J=8.5Hz,1H),5.25(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),3.38(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.19(d,J=9.5Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.23(s,3H),2.20-2.14(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.35(dt,J=13.4,3.6Hz,1H),1.14(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(16mg,0.053mmol)(在EtOAc(0.1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.1mL)中)。在3h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(15mg)，並且其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H16N2O之計算質量為204.1；m/z發現為205.2[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(16mg)與中間物A-2(16mg,0.07mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(69μL,0.40mmol)與HATU(28mg,0.073mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(6mg)。MS(ESI)：C23H21FN4O2之計算質量為404.2；m/z發現為405.1[M+H]+。 1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.52(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.48(t,J=4.9Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.92(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.02(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),3.26-3.18(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.08-1.02(m,1H)。
實例102：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(150mg,0.70mmol)(溶於DMF(5mL)中)中加入NaH(37mg，0.91mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氟吡啶(0.10mL,1.13mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱7h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(73mg,0.25mmol,36%)。MS(ESI)：C16H22N2O3之計算質量為290.2；m/z發現為291.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.11(ddd,J=5.1,2.0,0.8Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.70(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),5.29(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.61-4.49(m,1H),3.39(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.20(dd,J=9.5,1.3Hz,1H),2.59-2.50(m, 1H),2.26-2.15(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.38(dt,J=13.3,3.6Hz,1H),1.12(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(73mg,0.25mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物攪拌整夜。接著，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(68mg)，並且其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H14N2O之計算質量為190.1；m/z發現為191.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(23mg)與中間物A-1(18mg,0.094mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.17mL,0.99mmol)與HATU(36mg,0.094mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(22mg)。MS(ESI)：C20H19N5O2之計算質量為361.2；m/z發現為362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 7.84(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.82-7.77(m,3H),7.60-7.54(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.16(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.88(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.03(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.60(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.39(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.68-2.56(m,1H),2.27-2.13(m,1H),1.48-1.31(m,3H)。
實例103：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例102，但以中間物A-3取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H20N6O2之計算質量為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 7.86(s,2H),7.82-7.78(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),6.74-6.64(m,2H),4.98(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.61(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.56(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.48-1.33(m,3H)。
實例104：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例102，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19FN4O2之計算質量為390.1；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),7.92-7.85(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.09-6.96(m,2H),6.85-6.80(m,1H),6.76(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),5.10(dt,J=10.0,3.3Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),3.34-3.30(m,2H),2.59-2.48(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.45(d,J=11.0Hz,1H),1.32(dt,J=13.4,3.6Hz,1H),1.13-1.01(m,1H)。
實例105：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-3取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H19BrN6O2之計算質量為454.1；m/z發現為455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 7.87(s,2H),7.76(d,J=2.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),4.83(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.59(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.38(d,J=11.0Hz,1H),2.66-2.56(m,4H),2.23-2.10(m,1H),1.44-1.33(m,2H),1.32-1.23(m,1H)。
實例106：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-16取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H17BrFN5O2之計算質量為457.1；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 7.87(s,2H),7.85(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),7.66(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.91(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),4.95(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.60-2.49(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.31(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.21-1.09(m,1H)。
實例107：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-12取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H17BrFN5O2之計算質量為457.1；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.82(s,2H),7.71-7.61(m,2H),7.05(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),6.68-6.58(m,2H),4.91(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.00(s,1H),3.61(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.38(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.47-1.25(m,3H)。
實例108：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-10取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H17BrFN5O2之計算質量為457.1；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 7.84-7.81(m,2H),7.80(s,2H),7.68(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.07(ddd,J=9.0,7.6,2.9Hz,1H),6.81(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),6.66 (d,J=8.8Hz,1H),4.90(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.56(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.37(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.50-1.32(m,2H),1.32-1.23(m,1H)。
實例109：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-11取代中間物A-6。MS(ESI)：C20H17BrFN5O2之計算質量為457.1；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 7.83(s,2H),7.79-7.76(m,1H),7.75(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),6.76-6.66(m,2H),4.85(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.62(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.42(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.42-1.31(m,2H),1.30-1.17(m,1H)。
實例110：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-23取代中間物A-6。MS(ESI)：C22H18BrFN4O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.9Hz,2H),7.93(dd,J=10.0,2.7Hz,1H),7.86(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.22(t,J=4.9Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,5.6Hz,1H),6.70-6.64(m,2H),4.93(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(dt,J=10.9,3.1Hz,1H),3.43-3.34(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.46-1.33(m,2H),1.31-1.23(m,1H)。
實例111：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以中間物A-7取代中間物A-6。MS(ESI)：C22H18BrFN4O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.76(d,J=4.9Hz,2H),8.23(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.83(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.18(t,J=4.9Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.81(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),4.93(dt,J=10.0,3.3Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.64(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.7,1.5Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.47-1.35(m,2H),1.34-1.24(m,1H)。
實例112：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(150mg,0.70mmol)(溶於DMF(5mL)中)中加入NaH(37mg，0.91mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將5-氯-2-氟吡啶(0.11mL,1.13mmol)加入然後將混合物加熱至70℃。在70℃下加熱7h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(149mg,0.46mmol,65%)。MS(ESI)：C16H21ClN2O3之計算質量為324.1；m/z發現為325.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),5.22(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),3.38(dt,J=9.6,3.1Hz,1H),3.18(dd,J=9.5,1.3Hz,1H),2.58-2.54(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.36(dt,J=13.4,3.6Hz,1H),1.15(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(149mg,0.46mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌3h。接著，將反應物濃縮以提供呈無色固體之步驟B標題化合物(129mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13ClN2O之計算質量為224.1；m/z發現為225.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(32mg) 與中間物A-1(25mg,0.14mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.25mL,1.5mmol)與HATU(51mg,0.135mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(34mg)。MS(ESI)：C20H18ClN5O2之計算質量為395.1；m/z發現為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 7.85(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.81(s,2H),7.67(d,J=2.6Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.07(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.91(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),4.90(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.59(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.38(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.42-1.34(m,2H),1.31-1.23(m,1H)。
實例113：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例112，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17ClFN5O2之計算質量為413.1；m/z發現為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 7.85-7.79(m,3H),7.72(d,J=2.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),6.81(dd,J=8.2,2.9Hz,1H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),4.91(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.11-3.98(m,1H),3.56(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.37(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.68-2.56(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.47-1.32(m,2H),1.32-1.22(m,1H)。
實例114：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例112，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19ClN6O2之計算質量為410.1；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),4.83(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.65(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.43(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.29(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.48-1.32(m,3H)。
實例115：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例112，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18ClFN4O2之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.84：0.16)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=4.9Hz,2H),7.80(d,J=2.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.26-7.18(m, 1H),7.14-7.05(m,1H),6.95-6.81(m,2H),5.02(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.29-4.20(m,1H),3.28-3.17(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.52(d,J=10.6Hz,1H),1.33(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.04-0.89(m,1H)。
實例116：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例112，但以中間物A-34取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18ClFN4O2之計算質量為424.1；m/z發現為425.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.81(d,J=0.6Hz,2H),8.21-8.15(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),5.00(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.60(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.34-3.32(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.41(dt,J=13.3,3.6Hz,1H),1.38-1.33(m,1H)。
實例117：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例112，但以中間物A-35取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H17ClF2N4O2之計算質量為442.1；m/z發現為443.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=0.7Hz,2H),7.82(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.93(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),5.06(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.26-4.20(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.35(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.17-1.09(m,1H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例118：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：(1S,4R,6R)-三級丁基6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯。於中間物B-5(200mg,0.94mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(41mg，1.03mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2,5-二氟吡啶(0.11mL,1.22mmol)加入然後將混合物加熱至60℃。在60℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(193mg,0.63mmol,67%)。MS(ESI)：C16H21FN2O3之計算質量為308.2；m/z發現為309.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，僅記述主要旋轉異構體) δ 7.95(d,J=3.1Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),6.67(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),5.21(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.53-4.50(m,1H),3.39(dt,J=9.6,3.1Hz,1H),3.19(dd,J=9.5,1.4Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.36(dt,J=13.4,3.6Hz,1H),1.15(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(193mg,0.63mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮以提供呈灰白色固體之步驟B標題化合物(182mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13FN2O之計算質量為208.1；m/z發現為209.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(32mg)與中間物A-1(27mg,0.13mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(48mg,0.13mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(31mg)。MS(ESI)：C20H18FN5O2之計算質量為379.1；m/z發現為380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 7.85(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.81(s,2H),7.60(d,J=3.1Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.12(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.92(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),4.91(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.59(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.38(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.44-1.20(m,3H)。
實例119：((1S,4R,6R)-6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例118，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19FN6O2之計算質量為394.2；m/z發現為395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,2H),7.53(d,J=3.1Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=9.0,3.7Hz,1H),4.84(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),3.65(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.30(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.47-1.33(m,3H)。
實例120：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例118，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F2N4O2之計算質量為408.1；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),7.70(d,J=3.1Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.28-7.27(m,1H),7.15-7.05(m,1H),7.06-6.94(m,2H),6.72(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),4.98(dt,J=10.0,3.3Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),3.35-3.26(m,2H),2.60-2.48(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.42(d,J=10.3Hz,1H),1.30(dt,J=13.4,3.5Hz,1H),1.00-0.92(m,1H)。
實例121：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(200mg,0.94mmol)(溶於DMF(3mL)中)中加入NaH(41mg，1.03mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘後將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(0.15mL,1.22mmol)加入然後將混合物加熱至60℃。在60℃下加熱3h後，將混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(76mg,0.22mmol,24%)。MS(ESI)：C17H22F2N2O3之計算質量為340.2；m/z發現為341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.27-8.23(m,1H),7.72(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.83-6.46(m,2H),5.32(dt,J=10.1,3.2Hz,1H),4.57-4.52(m,1H),3.40(dt,J=9.6,3.1Hz,1H),3.20(dd,J=9.5,1.3Hz,1H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.40(dt,J=13.5,3.8Hz,1H),1.12(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(76mg,0.22mmol)(在EtOAc(4mL)中)中加入4M HCl(在二烷(1mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮以提供呈灰白色固體之步驟B標題化合物(74 mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H14F2N2O之計算質量為240.1；m/z發現為241.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(24mg)與中間物A-1(20mg,0.095mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(36mg,0.095mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(29mg)。MS(ESI)：C21H19F2N5O2之計算質量為411.2；m/z發現為412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 7.88-7.85(m,1H),7.83(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.81(s,2H),7.77-7.70(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.05(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.60(t,J=56.0Hz,1H),5.00(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.60(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.44-1.35(m,2H),1.33-1.25(m,1H)。
實例122：((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例121，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H20F2N6O2之計算質量為426.2；m/z發現為427.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.81(m,3H),7.64(dd,
J=8.7,2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.57(t,J=56.0Hz,1H),4.95(dt,J=10.4,3.3Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.67(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=11.0,1.4Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.27-2.16(m,4H),1.50-1.40(m,3H)。
實例123：((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例121，但以中間物A-2取代中間物A-1。 MS(ESI)：C23H19F3N4O2之計算質量為440.1；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),7.98-7.92(m,1H),7.75(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.96-6.88(m,2H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.61(t,J=55.9Hz,1H),5.07(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.43(d,J=10.3Hz,1H),1.35(dt,J=13.5,3.5Hz,1H),1.01-0.89(m,1H)。
實例124：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(125mg,0.59mmol)(溶於DMF(5mL)中)中加入NaH(47mg，1.17mmol，60%在礦物油中之分散液)。在5分鐘將燒瓶側邊用額外DMF(1mL)潤洗接著將2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.12mL,0.94mmol)加入然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。接著，將混合物用飽和NH4Cl溶液淬熄、用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(89mg,0.25mmol,42%)。MS(ESI)：C16H20F3N3O3之計算質量為359.2；m/z發現為304.0[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.60(s,1H),8.35-8.26(m,1H),5.49-5.39(m,1H),4.59-4.53(m,1H),3.39(dt,J=9.6,3.2Hz,1H),3.15(d,J=9.5Hz,1H),2.67-2.62(m,1H),2.37-2.22(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.08(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(89mg,0.25mmol)(在EtOAc(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供呈黃色油液之步驟B標題化合物(80mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H12F3N3O之計算質量為259.1；m/z發現為260.1[M+H]+。
步驟C：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(24mg)與中間物A-10(20mg,0.097mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(84μL,0.49mmol)與HATU(34mg,0.089mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Gilson Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(17mg)。MS(ESI)：C20H16F4N6O2之計算質量為448.1；m/z發現為449.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，記述主要旋轉異構體)δ 8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.96(s,2H),7.90(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),5.10(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.02(s,1H),3.52(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.35(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.71-2.63(m,1H),2.35-2.24(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.49(dt,J=13.5,3.7Hz,1H),1.46-1.21(m,1H)。
實例125：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-40取代中間物A-10。MS(ESI)：C20H18F3N7O2之計算質量為445.1；m/z發現為446.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.28(d,J=1.3Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.00(s,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),5.08(dt,J=10.4,3.2Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.61(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.41(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.66-1.59(m,1H),1.60-1.49(m,2H)。
實例126：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-2取代中間物A-10。MS(ESI)：C22H17F4N5O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.76：0.24)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),8.42(d,J=1.3Hz,1H),8.26-8.23(m,1H),7.50(t,J=5.0Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.95(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),5.14(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),3.29-3.27(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.56(d,J=11.1Hz,1H),1.44(dt,J=13.7,3.6Hz,1H),1.05-0.91(m,1H)。
實例127：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-23取代中間物A-10。MS(ESI)：C22H17F4N5O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.92(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.08(dd,J=8.4,5.5Hz,1H),6.66(td,J=8.2,2.7Hz,1H),5.09(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.60(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.36(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.35-1.27(m,1H)。
實例128：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-7取代中間物A-10。MS(ESI)：C22H17F4N5O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.40(s,1H),8.26(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.78(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),5.11(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.14(s,1H),3.61(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.36(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.58-1.54(m,1H),1.52(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.40-1.33(m,1H)。
實例129：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-6取代中間物A-10。MS(ESI)：C22H17F4N5O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.35-8.33(m,1H),8.17-8.12(m,2H),7.43(t,J=4.9Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.07(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),3.64(dt,J=11.0,3.2Hz, 1H),3.39(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.72-2.68(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.55-1.53(m,1H),1.32-1.25(m,1H)。
實例130：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例124，但以中間物A-37取代中間物A-10。MS(ESI)：C22H18F3N5O2之計算質量為441.1；m/z發現為442.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.38(s,1H),8.16(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.44-7.33(m,2H),7.01(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.91(t,J=7.5,1.3Hz,1H),5.08(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.58(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.37(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.73-2.66(m,1H),2.35-2.22(m,1H),1.56-1.48(m,2H),1.28-1.21(m,1H)。
實例131：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(106mg,0.497mmol)與2-氯-5-甲 基嘧啶(93mg,0.72mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(40mg，0.99mmol，60%在礦物油中之分散液)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。接著，將反應混合物用H2O淬熄、用EtOAc稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-60%在己烷中之EtOAc)純化濃縮物以提供呈無色固體之標題化合物(129mg,0.422mmol,85%)。MS(ESI)：C16H23N3O3之計算質量為305.2；m/z發現為306.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.68：0.32)，記述主要旋轉異構體)δ 8.29(s,2H),5.22-5.14(m,1H),4.59-4.51(m,1H),3.37(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.20(dd,J=9.4,1.4Hz,1H),2.55-2.51(m,1H),2.21(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.07(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(129mg,0.422mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物濃縮以提供呈無色固體之步驟B標題化合物(147mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H15N3O之計算質量為205.1；m/z發現為206.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(34mg)與中間物A-1(29mg,0.16mmol)(在DMF(0.8mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(59mg,0.16mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌6h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(20mg)。MS(ESI)：C20H20N6O2之計算質量為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，記述主要旋轉異構體)δ 8.11(s,2H),7.83(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.80(s,2H),7.30-7.26(m,1H),7.20(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.82(t,J=7.6Hz,1H),4.92(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.15-3.99(m,1H),3.62(dt,J=10.9, 3.2Hz,1H),3.41(d,J=10.8Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.24-2.20(m,4H),1.53(dt,J=13.5,3.4Hz,1H),1.41(d,J=3.2Hz,2H)。
實例132：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H21N7O2之計算質量為391.2；m/z發現為392.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，記述主要旋轉異構體)δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=0.9Hz,2H),7.80(s,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),4.81(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),3.72(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.67-2.65(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.16(s,3H),1.66-1.61(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.51-1.47(m,1H)。
實例133：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以中間物A-2取代中間物A-1。
MS(ESI)：C22H20FN5O2之計算質量為405.2；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.75：0.25)，記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.18(d,J=0.9Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.08(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.00(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.22(s,3H),1.52-1.41(m,2H),1.12-1.07(m,1H)。1H埋藏於水峰下。
實例134：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以中間物A-47取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H22N6O2之計算質量為402.2；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.60：0.40)，記述主要旋轉異構體)δ 8.76(d,J=4.8Hz,2H),8.28(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.03(d,J=0.9Hz,2H),7.81(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),7.19(t,J=4.8Hz,1H),4.88(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.76(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.45(dd,J=10.7,1.4Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.74-1.53(m,3H)。1H埋藏於溶劑下。
實例135：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(120mg,0.563mmol)與2-氯-5-乙嘧啶(128mg,0.9mmol)(溶於DMF(4mL)中)中加入NaH(29mg，0.73mmol，60%在礦物油中之分散液)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物用H2O淬熄、用EtOAc與稀釋然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化濃縮物以提供呈無色固體之標題化合物(160mg,0.501mmol,89%)。MS(ESI)：C17H25N3O3之計算質量為319.2；m/z發現為320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.34(s,2H),5.21(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.60-4.55(m,1H),3.40(dt,J=9.5,3.1Hz,1H),3.23(dd,J=9.5,1.4Hz,1H),2.61-2.55(m,3H),2.22-2.15(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.55(dt,J=13.5,3.8Hz,1H),1.25-1.22(m,3H),1.09(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(160mg,0.501mmol)(在EtOAc(1.5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。接著，將反應物濃縮以提供呈無色固體之步驟B標題化合物(148mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H17N3O之計算質量為219.1；m/z發現為220.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1].庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(37mg)與中間物A-1(30mg,0.16mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)與HATU(61mg,0.16mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併 之有機物濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供標題化合物(33mg)。MS(ESI)：C21H22N6O2之計算質量為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.14-7.16(m,7H),6.79(t,J=7.6Hz,1H),4.92(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),4.05(s,1H),3.62(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.41(d,J=10.8Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),2.28-2.12(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.53(dt,J=13.3,3.2Hz,1H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
實例136：((1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H23N7O2之計算質量為405.2；m/z發現為406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.69：0.31)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.08-8.01(m,3H),7.80(s,2H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),4.82(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.47-4.30(m,1H),3.73(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.47(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.27-2.16(m,4H),1.65(dt,J=13.3,3.7Hz,1H),1.64-1.47(m,2H),1.27-1.18(m,3H)。
實例137：((1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H22FN5O2之計算質量為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.20(s,2H),7.07(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.94-6.89(m,1H),5.00(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.37-3.29(m,2H),2.57(q,J=7.6Hz,3H),2.25-2.16(m,1H),1.53-1.44(m,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.15-1.06(m,1H)。1H埋藏於溶劑下。
實例138：((1S,4R,6R)-6-((5-乙嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H24N6O2之計算質量為416.2；m/z發現為417.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.63：0.37)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.74(d,J=4.8Hz,2H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.00(s,2H),7.17(t,J=4.8Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),4.81(dt,J=10.4,3.4Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),3.80(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.47(dd,J=10.6,1.4Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.48(q,J=7.6Hz,2H),2.28-2.17(m, 4H),1.67(dt,J=13.3,3.7Hz,1H),1.61-1.54(m,2H),1.21(t,J=7.7Hz,3H)。
實例139：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(106mg,0.457mmol)與3-氯-6-(三氟甲基)嗒120mg,0.66mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(40mg，0.99mmol，60%在礦物油中之分散液)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。接著，將混合物用飽和NH4Cl溶液淬熄、用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化濃縮物以提供呈灰白色固體之標題化合物(189mg)。MS(ESI)：C16H20F3N3O3之計算質量為359.2；m/z發現為304.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，記述主要旋轉異構體)δ 7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.59(dt,J=10.1,3.1Hz,1H),4.76-4.67(m,1H),3.43(dt,J=9.6,3.1Hz,1H),3.23-3.17(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.10(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(189mg,0.53mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌6h。將反應物濃縮以提供呈灰白色固體之步驟B標題化合物(146 mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H12F3N3O之計算質量為259.1；m/z發現為260.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(34mg)與中間物A-1(24mg,0.126mmol)(在DMF(0.5mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(48mg,0.126mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。反應混合物之分析顯示有未反應的起始材料，然後將額外中間物A-1(10mg)加入。在室溫下將反應混合物攪拌額外15分鐘。接著將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮然後使其直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(33mg)。MS(ESI)：C20H17F3N6O2之計算質量為430.1；m/z發現為431.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.08min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例140：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H18F3N7O2之計算質量為445.1；m/z發現為446.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，記述主要旋轉異構體)δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.81(s,2H),7.62(d,J=9.1Hz,1H),7.15(dd,J=9.2,0.7Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.31(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.70(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.47(dd, J=11.0,1.5Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.23(s,3H),1.63-1.58(m,1H),1.57-1.49(m,2H)。
實例141：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H17F4N5O2之計算質量為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.28(t,J=4.9Hz,1H),7.15(dd,J=9.2,0.7Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.98(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),5.39(dt,J=9.9,3.3Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.32(dd,J=11.0,1.3Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.41-2.33(m,1H),1.53-1.48(m,1H),1.38(dt,J=13.7,3.6Hz,1H),1.20-1.10(m,1H)。
實例142：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F3N6O2之計算質量為456.2；m/z發現為457.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.78：0.22)，記述主要旋轉異構體)δ 8.77(d,J=4.8Hz,2H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),5.34(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.47-4.42(m,1H),3.75(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.49(dd,J=10.8,1.3Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.20(s,3H),1.58-1.51(m,3H)。
實例143：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-3取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H20F3N7O之計算質量為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.80min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例144：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-16取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.00(s,2H),7.91(s,1H),7.58(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),6.92-6.84(m,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.64-6.53(m,1H),4.15-3.93(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.55(d,J=10.2Hz,1H),1.29-1.09(m,2H)。
實例145：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-12取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=2.05min(在254nm下)。
實例146：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例53，但以中間物A-11取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.98(s,2H),7.78(s,1H),7.75(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),6.66-6.56(m,1H),6.49(t,J=8.6Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.49(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.34-3.32(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.44(d,J=10.1Hz,1H),1.32-1.19(m,2H)。
實例147：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-6取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.06(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.83-7.73(m,1H),7.56(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.41(t,J=4.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.58-6.53(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.55(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.44(d,J=10.4Hz,1H),1.33-1.26(m,1H),1.19-1.13(m,1H)。
實例148：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-37取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H20F3N5O之計算質量為439.2；m/z發現為440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.13(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.65-7.54(m,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.29(td,J=7.7,1.4Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),6.87-6.76(m,1H),6.66-6.49(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.52(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.35-1.19(m,3H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例149：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-47取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.82(d,J=4.9Hz,2H),8.41-8.37(m,1H),8.33 (dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),7.70-7.58(m,1H),7.45(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.28(t,J=4.9Hz,1H),6.38(d,J=8.8Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),4.22-4.11(m,1H),3.72(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.32(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.46-2.36(m,4H),1.94-1.87(m,1H),1.71(d,J=10.0Hz,1H),1.20(dt,J=13.0,3.5Hz,1H)。
實例150：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.9Hz,2H),8.45(d,J=8.1Hz,1H),8.31-8.23(m,1H),7.70-7.59(m,1H),7.47(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.24(t,J=4.9Hz,1H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),4.13(s,1H),3.73(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.31(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.62(s,3H),2.51-2.37(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.70(d,J=10.2Hz,1H),1.20(dt,J=13.5,3.5Hz,1H)。
實例151：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-46取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.33min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例152：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-51取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F4N5O2之計算質量為461.1；m/z發現為462.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.84(s,1H),7.70(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.02(dd,J=8.5,5.3Hz,1H),6.72(td,J=8.2,2.6Hz,1H),6.62-6.47(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.61(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.44(s,3H),2.34-2.23(m,1H),1.74-1.60(m,2H),1.35-1.26(m,1H)。
實例153：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
於實例53標題化合物(10mg,0.023mmol)(溶於DMF(0.5mL)中)中加入NaOtBu(2.5mg,0.026mmol)。在5分鐘後，將MeI(1.5μL,0.025mmol)加入然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜。接著，將混合物用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用H2O洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供呈棕色固體之標題化合物(3mg)。MS(ESI)：C22H21F3N6O之計算質量為442.2；m/z發現為443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.06(s,1H),7.95(s,2H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.82-6.75(m,1H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),4.58-4.46(m,1H),3.88(s,1H),3.49-3.42(m,2H),3.11(s,3H),2.69(s,1H),2.09-1.98(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.49(d,J=9.9Hz,1H),1.27-1.17(m,1H)。
實例154：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-16取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C22H20F4N6O之計算質量為460.2；m/z發現為461.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 7.98(s,3H),7.76-7.70(m,1H),7.65(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),6.59-6.50(m,1H),4.49-4.40(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.51(dt,J=11.4,3.0Hz,1H),3.43(dd,J=11.4,1.6Hz,1H),3.09(d,J=1.3Hz,3H),2.69(s,1H),2.08-1.93(m,2H),1.46(d,J=9.7Hz,1H),1.19-1.12(m,1H)。
實例155：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-10取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C22H20F4N6O之計算質量為460.2；m/z發現為461.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.08(s,1H),7.95(s,2H),7.79(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.63(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.69(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.10(s,3H),2.70-2.65(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.19-1.11(m,1H)。
實例156：((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-40取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C22H22F3N7O之計算質量為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(s,2H),7.66(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=9.1Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.54(dt,J=11.4,3.1Hz,1H),3.51-3.42(m,1H),3.12(s,3H),2.77-2.69(m,1H),2.15(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.57(d,J=10.4Hz,1H),1.47-1.38(m,1H)。
實例157：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-2取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C24H21F4N5O之計算質量為471.2；m/z發現為472.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=5.0Hz,2H),8.20-8.12(m,1H),7.66(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.49(t,J=4.9Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.72-6.66(m,2H),4.62-4.53 (m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.36(dd,J=11.5,1.6Hz,1H),3.20(dt,J=11.5,3.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.66-2.57(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.90(dt,J=13.8,3.7Hz,1H),1.54(d,J=10.1Hz,1H),0.95-0.87(m,1H)。
實例158：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-7取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C24H21F4N5O之計算質量為471.2；m/z發現為472.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.15(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.63(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),6.98(ddd,J=8.8,8.1,2.7Hz,1H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),6.58(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.51(dt,J=11.3,3.1Hz,1H),3.48-3.41(m,1H),3.14(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.49(d,J=10.1Hz,1H),1.19-1.09(m,1H)。
實例159：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-6取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C24H21F4N5O之計算質量為471.2；m/z發現為472.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.02(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.68(d,J=9.2Hz,1H),6.63-6.58(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.55(dt,J=11.3,3.0Hz,1H),3.46-3.41(m,1H),3.11-3.09(m,3H),2.72-2.68(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.48-1.42(m,1H),1.07-1.02(m,1H)。
實例160：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
於實例66標題化合物(38mg,0.066mmol)(溶於DMF(1.3mL)中)中加入NaOtBu(7.mg,0.072mmol)。在5分鐘後，將EtI(5.5μL,0.069mmol)加入然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜。反應混合物之分析顯示，起始材料(實例66)仍有剩餘。將NaH(5mg，0.13mmol，60%在礦物油中之分散液)與額外EtI(5.5μL,0.069mmol)加入至反應燒瓶，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。接著，將混合物用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用H2O洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Agilent Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供呈白色固體之標題化合物(16mg)。MS(ESI)：C25H23F4N5O之計算質量為485.2；m/z發現為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=5.0Hz,2H), 8.12(s,1H),7.63(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.71-6.64(m,2H),4.48-4.39(m,1H),4.13(s,1H),3.88-3.75(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.16(dt,J=11.4,3.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.14-2.05(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.53(d,J=10.1Hz,1H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),0.86-0.79(m,1H)。
實例161：((1S,4S,6R)-6-((環丙甲基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
於實例66之標題化合物(30mg,0.053mmol)(溶於DMF(1mL)中)加入NaH(6mg,0.16mmol,60%在礦物油中之分散液)。在10分鐘後，將(溴甲基)環丙烷(10μL,0.11mmol)加入然後在室溫下將反應混合物整夜。接著，將混合物用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用H2O洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Gilson Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供呈白色固體之標題化合物(19mg)。MS(ESI)：C27H25F4N5O之計算質量為511.2；m/z發現為512.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.13(s,1H),7.61(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.48(t,J=5.0Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.75(d,J=9.1Hz,1H),6.68(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.57-1.51(m,1H),1.29(s,1H),0.99-0.90(m,1H),0.86-0.77(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.49-0.42(m,1H),0.37-0.28(m,1H)。
實例162：N-((1S,4R,6R)-2-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
於實例66之標題化合物(30mg,0.053mmol)中加入Ac2O(0.1mL,1.05mmol)，然後在100℃下將反應混合物攪拌整夜。接著，將混合物濃縮然後將濃縮物直接使用Gilson Prep Method X純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C25H21F4N5O2之計算質量為499.2；m/z發現為500.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.79：0.21)，記述主要旋轉異構體)δ 9.02-8.98(m,1H),8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.31(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),7.64-7.46(m,4H),7.38-7.32(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.08(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),2.68(d,J=11.2Hz,1H),2.39(s,1H),1.91-1.81(m,1H),1.75(s,3H),1.52(d,J=10.4Hz,1H),0.96-0.90(m,1H),0.69-0.61(m,1H)。
實例163：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((2-甲氧乙基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
於實例66之標題化合物(43mg,0.094mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(19mg,0.47mmol,60%在礦物油中之分散液)。在10分鐘後，將2-氯乙基甲醚(26μL,0.28mmol)加入然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜。反應混合物之分析顯示，起始材料(實例66)仍有剩餘。將NaH(19mg，0.47mmol，60%在礦物油中之分散液)與額外2-氯乙基甲醚(26μL,0.28mmol)加入至反應燒瓶，然後將反應混合物在50℃下攪拌3h。接著，將混合物用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用H2O洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。使用Gilson Prep Method X來執行濃縮物之純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(10mg)。MS(ESI)：C26H25F4N5O2之計算質量為515.2；m/z發現為516.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=5.0Hz,2H),8.16(s,1H),7.61(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),6.71(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),4.46-4.36(m,1H),4.16(s,1H),4.04-3.90(m,1H),3.61-3.43(m,3H),3.38-3.32(m,3H),3.16(dt,J=12.1,3.1Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.54(d,J=10.3Hz,1H),0.83(d,J=10.3Hz,1H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例164：(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例165：(6-甲基-4-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例166：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有5-溴-2-碘吡啶(669mg,2.36mmol)與除氣THF(12mL)的微波小瓶中加入NaOtBu(453mg,4.71mmol)、Xantphos(98mg,0.17mmol)與Pd2(dba)3(86mg,0.094mmol)。將反應混合物用N2吹洗10分鐘接著將中間物B-10(500mg,2.36mmol)加入，然後將反應混合物加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-60% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(91mg)。進一步用0-10% MeOH(含10% 2M NH3)(在DCM中)沖洗管柱以提供(1S,4R,6R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺(483mg)。6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯：MS(ESI)：C16H22BrN3O2之計算質量為367.1；m/z發現為370.0[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.49(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.07(d,J=9.6Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.70-1.67(m,2H),1.18-1.09(m,10H)。(1S,4R,6R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-6-胺：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.11(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,0.7Hz,1H),4.44(dd,J=3.1,2.0Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.21(dt,J=10.9,3.4Hz,1H),3.11(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),2.74-2.70(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.38(dt,J=13.4,3.5Hz,1H)。
步驟B：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於來自步驟A的(1S,4R,6R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺(70mg,0.26mmol)與中間物A-1(63mg,0.33mmol)(在DMF(2mL)中)中加入DIPEA(0.27mL,1.57mmol)與HATU(109mg,0.29mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供呈灰白色粉末之標題化合物(42mg)。MS(ESI)：C20H19BrN6O之計算質量為438.1；m/z發現為439.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.94(s,2H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40(td,J=7.9,1.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(s,1H),6.46(s,1H),3.85(s,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.58(s,1H),2.26-2.15(m,1H),1.53-1.38(m,1H),1.35-1.24(m,1H),1.23-1.14(m,1H)。
實例167：((1S,4S,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例166，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19BrFN5O之計算質量為467.1；m/z發現為470.0[M+H]+。 1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.07(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),6.70-6.62(m,1H),6.47(d,J=9.4Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.53(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.44-1.39(m,1H),1.29-1.18(m,1H),1.16-1.11(m,1H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例168：((1S,4S,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例166，但以中間物A-6取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19BrFN5O之計算質量為467.1；m/z發現為468.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),7.48(t,J=5.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.43(d,J=8.9Hz,1H),4.15(s,1H),4.01-3.91(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.52(s,1H),2.27-2.15(m,1H),1.52(d,J=11.7Hz,1H),1.22-1.13(m,1H),1.06(d,J=10.2Hz,1H)。
實例169：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(3mL)的微波小瓶中加入Pd(OAc)2(6mg,0.028mmol)與外消旋BINAP(17mg,0.028mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將2-溴-5-氯吡啶(90mg,0.47mmol)、中間物B-10(109mg)與三級丁氧化鈉(63mg,0.66mmol)加入然後將反應混合物加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-10% MeOH(含10% 2N NH3)在DCM中)以提供步驟A標題化合物。MS(ESI)：C16H22ClN3O2之計算質量為323.1；m/z發現為324.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.12-4.06(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.70-1.67(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.12(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(252mg,0.701mmol)(在EtOAc(9mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.9mL)中)。在1h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(231mg,90%純度)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H14ClN3之計算質量為223.1；m/z發現為224.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(40mg)與中間物A-1(28mg,0.15mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.2mL,1.2mmol)與HATU(56mg,0.15mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(4X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(30mg)。MS(ESI)：C20H19ClN6O之計算質量為394.1；m/z 發現為395.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.25min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例170：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例169，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19ClFN5O之計算質量為423.1；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.84：0.16)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.33(t,J=4.9Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.12-7.06(m,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.14(d,J=8.9Hz,1H),4.42(s,1H),4.24-4.13(m,1H),3.46(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.22(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.42-2.27(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.09-0.99(m,1H)。
實例171：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例169，但以中間物A-23取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19ClFN5O之計算質量為423.1；m/z發現為424.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),7.88(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),7.58(d,J=2.6Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.64-6.56(m,1H),6.51-6.43(m,1H),3.93(s,1H),3.91-3.86(m,1H),3.52(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.47(d,J=10.0Hz,1H),1.33-1.26(m,1H),1.24-1.17(m,1H)。
實例172：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例169，但以中間物A-7取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19ClFN5O之計算質量為423.1；m/z發現為424.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.8Hz,2H),8.19(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.55(d,J=2.6Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.08(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.72-6.64(m,1H),6.50-6.42(m,1H),3.95(s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.50(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.46(d,J=10.1Hz,1H),1.28-1.17(m,2H)。
實例173：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(6mL)的微波小瓶中加入Pd(OAc)2(25mg,0.038mmol)與外消旋BINAP(27mg,0.043mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(70μL,0.59mmol)、中間物B-10(137mg)與三級丁氧化鈉(81mg,0.82mmol)加入然後將反應混合物加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-60% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(71mg,0.21mmol,36%)。MS(ESI)：C17H23F2N3O2之計算質量為339.2；m/z發現為340.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.12-8.07(m,1H),7.56(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.80-6.49(m,2H),4.49-4.44(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.09(d,J=9.5Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.31-2.18(m,1H),1.74-1.68(m,2H),1.22-1.16(m,1H),1.09(s,9H)。1 H埋藏於溶劑峰下。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(71mg,0.21mmol)(在EtOAc(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.3mL)中)。在1h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(65mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H15F2N3之計算質量為239.1；m/z發現為240.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(33mg)與中間物A-1(24mg,0.13mmol)(在DMF(1.5mL)中)中加入DIPEA(0.11mL,0.63mmol)與HATU(44mg,0.12mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(27mg)。MS(ESI)：C21H20F2N6O之計算質量為410.2；m/z發現為411.1[M+H]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=1.83與2.03min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例174：((1S,4S,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例173，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H20F3N5O之計算質量為439.2；m/z發現為440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=5.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.53(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.48(t,J=4.9Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),6.91-6.82(m,1H),6.82-6.51(m,3H),4.20-4.13(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.27-3.22(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.55(d,J=9.6Hz,1H),1.25-1.17(m,1H),1.11(d,J=9.5Hz,1H)。
實例175：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(4mL)的微波小瓶中加入Pd(OAc)2(9mg,0.038mmol)與外消旋BINAP(24mg,0.038mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將2-氯-5-甲氧吡啶(75μL,0.63mmol)、中間物B-10(148mg,0.695mmol)與三級丁氧化鈉(85mg,0.89mmol)加入然後將反應混合物加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-10% MeOH(含10% 2N NH3)在DCM中)以提供步驟A標題化合物(158mg,0.49mmol,90%純度，70%)MS(ESI)：C17H25N3O3之計算質量為319.2；m/z發現為320.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.65(d,J=3.0Hz,1H),7.18(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),6.55(d,J=9.1Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.75(s,3H),3.30-3.26(m,1H),3.07(d,J=9.4Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.48-1.45(m,1H),1.11(s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(176mg,0.49mmol,90%純度)(在EtOAc(6mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.6mL)中)。在3h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(150mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H17N3O之計算質量為219.1；m/z發現為220.2[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-1(21mg,0.11mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.10mL,0.55mmol)與HATU(39mg,0.10mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(17mg)。MS(ESI)：C21H22N6O2之計算質量為390.2；m/z發現為391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 7.93(s,2H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.17-7.10(m,1H), 7.02-6.92(m,1H),6.85-6.69(m,1H),6.57-6.38(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.49-3.41(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.57(s,1H),2.27-2.16(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.41-1.26(m,1H),1.20-1.12(m,1H)。
實例176：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例175，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H22FN5O2之計算質量為419.2；m/z發現為420.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=5.0Hz,2H),7.47(t,J=4.9Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.44(d,J=9.1Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.76(s,3H),3.23(t,J=3.0Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.57(d,J=11.2Hz,1H),1.22-1.16(m,1H),1.16-1.11(m,1H)。
實例177：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(170mg,0.801mmol)(在DMF(2.5mL)中)的微波小瓶中加入2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(176mg,0.961mmol)與Et3N(0.17mL,1.20mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將反應物冷卻至室溫然後使其直接經歷矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)以提供步驟A標題化合物(322mg)。MS(ESI)：C17H21F4N3O2之計算質量為375.16，m/z發現為376.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.15(s,1H),7.33-7.28(m,1H),5.37-5.23(m,1H),4.42-4.34(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.11(d,J=9.3Hz,1H),2.64-2.60(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.26(s,9H),1.10-1.04(m,1H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(322mg)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(327mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H13F4N3之計算質量為275.1；m/z發現為276.0[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(40mg)與中間物A-1(24mg,0.126mmol)(在DMF(0.5mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(48mg,0.13mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(26mg)。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 7.95(s,2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.58-7.44(m,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.83-6.72(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.50-3.33(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.51-1.41(m,2H),1.29-1.18(m,1H)。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲 得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.81min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例178：((1S,4S,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例177，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為462.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,2H),7.84-7.78(m,1H),7.43(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.56(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.72-2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.35-2.27(m,1H),1.65-1.61(m,2H),1.44-1.38(m,1H)。
實例179：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例177，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H18F5N5O之計算質量為475.1；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=4.9Hz,2H),7.80-7.73(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.80(d,J=7.7Hz,1H),4.20(s,1H),4.17-4.10(m,1H),3.33-3.32(m,1H),3.19(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.52(d,J=9.8Hz,1H),1.45-1.36(m,1H),0.93(d,J=10.1Hz,1H)。
實例180：((1S,4S,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例177，但以中間物A-34取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H18F5N5O之計算質量為475.1；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.81(d,J=0.6Hz,2H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.62-7.42(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.01-6.90(m,1H),6.90-6.79(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.53(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,1.6Hz,1H),2.68-2.63(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.38-1.28(m,1H)。
實例181：((1S,4S,6R)-6-(苯并[d]唑-2-基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步驟A：6-(苯并[d]唑-2-基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S)-三級丁酯。於含有中間物B-10(183mg,0.862mmol)(在MeCN(2mL)中)的微波小瓶中加入2-氯苯并唑(0.12mL,1.03mmol)與Et3N(0.18mL,1.29mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加熱至100℃經過整夜。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(199mg,0.604mmol,70%)。MS(ESI)：C18H23N3O3之計算質量為329.2，m/z發現為330.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)差量7.40-7.34(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.88-5.78與5.29-5.19(two m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.33-4.19(m,1H),3.45-3.33(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.46-2.31(m,1H),1.80-0.99(一連串m,12H)。
步驟B：N-((1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)苯并[d]唑-2-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(199mg,0.604mmol)(在EtOAc(1.5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)。在1h後，將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(194mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H15N3O之計算質量為229.1；m/z發現為230.1[M+H]+。
步驟C：((1S,4S,6R)-6-(苯并[d]唑-2-基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(40mg)與中間物A-40(30mg,0.15mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.13mL,0.75mmol)與HATU(55mg,0.15mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(24mg)。MS(ESI)：C22H21N7O2之計算 質量為415.2；m/z發現為416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.12-8.05(m,1H),7.99(s,2H),7.26-7.21(m,1H),7.16-7.08(m,3H),7.08-7.01(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.59(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.35(d,J=11.0Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.09(s,3H),1.68-1.60(m,2H),1.40-1.33(m,1H)。
實例182：((1S,4S,6R)-6-(苯并[d]唑-2-基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-16取代中間物A-40。MS(ESI)：C22H19FN6O2之計算質量為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.00(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12(d,J=7.1Hz,2H),6.91(d,J=8.2Hz,2H),6.49-6.37(m,1H),4.12(s,1H),4.01-3.88(m,1H),3.63(s,1H),3.27-3.22(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.59(d,J=10.3Hz,1H),1.32-1.19(m,2H)。
實例183：((1S,4S,6R)-6-(苯并[d]唑-2-基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-2取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H20FN5O2之計算質量為429.2；m/z發現為430.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.21-7.06(m,3H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),6.62-6.49(m,1H),4.27(s,1H),4.05-3.97(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.27(s,1H),2.67-2.56(m,1H),2.37-2.25(m,1H),1.63(d,J=10.2Hz,1H),1.35-1.23(m,2H)。
實例184：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(對甲苯基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-(對甲苯基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S)-三級丁酯。於含有除氣二烷(2mL)、中間物B-10(60mg,0.28mmol)與4-溴甲苯(73mg,0.42mmol)的微波小瓶中加入BrettPhos Palladacycle(11mg,0.014mmol)、BrettPhos(8mg,0.014mmol)與三級丁氧化鈉(33mg,0.34mmol)。將反應混合物在實驗台上加熱至90℃歷時3h。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O與EtOAc稀釋。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)然後將合併之有機物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥然後過濾。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(0-40% EtOAc在己 烷中)以提供步驟A標題化合物(68mg,0.22mmol,80%)。MS(ESI)：C18H26N2O2之計算質量為302.2；m/z發現為303.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 6.91(d,J=8.1Hz,2H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),4.39(s,1H),3.86-3.73(m,1H),3.27(dt,J=9.4,3.2Hz,1H),3.05(d,J=9.3Hz,1H),2.52-2.48(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.18(s,3H),1.74-1.40(m,3H),1.08(s,9H)。
步驟B：(1S,4R)-N-(對甲苯基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(68mg,0.22mmol)(在EtOAc(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(70mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H18N2之計算質量為202.2；m/z發現為203.3[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(對甲苯基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(61mg)與中間物A-2(71mg,0.27mmol,82%純度)(在DMF(2mL)中)中加入DIPEA(0.23mL,1.33mmol)與HATU(93mg,0.24mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(31mg)。MS(ESI)：C24H23FN4O之計算質量為402.2；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=5.0Hz,2H),7.48(t,J=5.0Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.85-6.77(m,4H),6.34-6.27(m,2H),4.10(s,1H),3.73-3.64(m,1H),3.29-3.11(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.21(s,3H),1.60(d,J=10.1Hz,1H),1.26-1.19(m,1H),1.15-1.09(m,1H)。
實例185：(1H-吲哚-7-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-29取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H19F3N4O之計算質量為400.2；m/z發現為401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.53(s,1H),7.32-7.25(m,1H),7.23(d,J=3.1Hz,1H),7.17(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),6.70-6.60(m,2H),6.37(dd,J=3.1,0.9Hz,1H),6.33(s,1H),4.59(s,1H),3.98-3.89(m,1H),3.63(dt,J=11.1,3.3Hz,1H),3.51(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.36-1.25(m,1H)。
實例186：(1H-吲唑-7-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以中間物A-44取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H18F3N5O之計算質量為401.1；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.88(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.22(d,J=7.1Hz,1H),7.09(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.89-6.80(m,1H),6.11(d,J=8.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.00-3.92(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.83(d,J=10.4Hz,1H),1.33-1.22(m,1H)。
實例187：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例59，但以中間物A-19取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19F3N8O之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.32-8.26(m,1H),8.18(s,1H),8.11-8.06(m,1H),7.88(s,3H),7.56(s,1H),4.31(s,1H),4.26-4.12(m,1H),3.72(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),2.85-2.72(m,1H),2.47-2.36(m,4H),1.98-1.89(m,1H),1.72(d,J=10.5Hz,1H),1.21(dt,J=13.4,4.0Hz,1H)。
實例188：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-39取代中間物A-1。MS(ESI)：C19H17F3N8O之計算質量為430.1；m/z發現為431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.36(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.07(s,2H),7.98-7.83(m,2H),7.61-7.48(m,1H),6.89-6.75(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.85- 3.70(m,1H),3.51(dt,J=11.2,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),2.64(s,1H),2.30-2.19(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.32-1.21(m,1H)。
實例189：(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-42取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H18F3N7O之計算質量為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.53(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.02(d,J=4.8Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.44(t,J=4.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.63(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.35(d,J=10.9Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.40-1.30(m,1H)。
實例190：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-47取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H20F3N7O之計算質量為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.33(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.89-7.88(m,1H),7.82(s,1H),7.43(t,J=4.9Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.60(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.35(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),2.33(s,3H),2.32-2.26(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.38-1.31(m,1H)。
實例191：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H20F3N7O之計算質量為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 7.37(d,J=4.9Hz,2H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.45(s,1H),6.33(d,J=1.4Hz,1H),5.91(t,J=4.9Hz,1H),5.74(d,J=8.1Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.11(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),1.83(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),1.20-1.18(m,1H),0.87-0.75(m,4H),0.17- -0.00(m,2H),-0.13- -0.27(m,1H)。
實例192：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例59，但以中間物A-16取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.35min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例193：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例59，但以中間物A-12取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。]+.分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.56min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例194：((5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.36min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例195：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例59，但以中間物A-11取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.41min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例196：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-22取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H20F3N7O之計算質量為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+.]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.61min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例197：(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-5取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H20F3N7O2之計算質量為459.2；m/z發現為460.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.30min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例198：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-23取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.24min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例199：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-7取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.8Hz,2H),8.19(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.04(td,J=8.4,2.7Hz,1H),6.74-6.64(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.54(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.36-3.33(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.50(d,J=10.0Hz,1H),1.34-1.24(m,2H)。
實例200：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-6取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z found,459.2[M+H]+.]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.16min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例201：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-37取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.30(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.02-6.92(m,1H),6.87-6.75(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.52 (dt,J=11.0,3.1Hz,1H),3.36-3.33(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.31-2.20(m,1H),1.47(d,J=10.0Hz,1H),1.32-1.26(m,1H),1.25-1.15(m,1H)。
實例202：(5-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-49取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.30(s,1H),8.11(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.99-7.89(m,1H),7.85(d,J=1.4Hz,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.21(ddd,J=8.9,7.9,2.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.85-4.70(m,1H),3.22(dt,J=8.9,2.9Hz,1H),2.95(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.49-2.31(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.18-1.11(m,1H)。
實例203：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-34取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.81(s,2H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),7.97-7.87(m,1H),7.86-7.76(m,1H),7.29(td,J=7.7,1.4Hz,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.85-6.70(m,1H),4.08-3.90(m,2H),3.55(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),2.66(s,1H),2.31-2.18(m,1H),1.51(d,J=10.0Hz,1H),1.41-1.24(m,2H)。
實例204：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-35取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H17F5N6O之計算質量為476.1；m/z發現為477.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=0.7Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.11-7.03(m,1H),6.93-6.81(m,2H),4.20(s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.28-3.25(m,2H),2.58(s,1H),2.32-2.19(m,1H),1.57(d,J=10.1Hz,1H),1.32-1.21(m,1H),1.15-1.02(m,1H)。
實例205：(3-苯吡-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-43取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.48(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.56-7.50(m,3H),3.90-3.82(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.34(dd,J=11.3,1.6Hz,1H),3.27(dt,J=11.3,3.2Hz,1H),2.53-2.48(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.38-1.28(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.66-0.55(m,1H)。
實例206：[1,1'-聯苯]-2-基((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以[1,1'-聯苯]-2-甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)：C24H21F3N4O之計算質量為438.2；m/z發現為439.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.91(br.s,1H),7.76(br.s,1H),7.49-7.33(m,6H),7.25(td,J=7.6,1.4Hz,1H),6.87(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.68(td,J=7.5,1.3Hz,1H),3.93-3.72(m,2H),3.25(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),3.09(dt,J=11.2,3.2Hz,1H),2.43-2.33(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.26-1.11(m,3H)。
實例207：(3-苯呋喃-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-45取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F3N4O2之計算質量為428.1；m/z發現為429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.09-8.05(m,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.36-7.31(m,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.41(d,J=1.8Hz,1H),4.50-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.32-1.24(m,1H)。
實例208：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-2取代中間物A-1，接著進行實例153的烷基化步驟。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=5.0Hz,2H),8.18-8.16(m,1H),8.14-8.12(m,1H),7.50(t,J=5.0Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.91-6.83(m,1H),6.78(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),4.56-4.47(m, 1H),4.15-4.09(m,1H),3.37(dd,J=11.5,1.6Hz,1H),3.22-3.16(m,4H),2.63-2.59(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.55-1.48(m,1H),0.84-0.77(m,1H)。
實例209：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例208，但以中間物A-7取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.18(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.64(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.54(dt,J=11.3,3.1Hz,1H),3.45(dd,J=11.3,1.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.78-2.69(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.57-1.46(m,1H),1.23-1.11(m,1H)。
實例210：((1S,4S,6R)-6-(甲基(5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例208，但以中間物A-37取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.10(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.08(s,2H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.26(td,J=7.7,1.4Hz,1H),6.92(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.82(td,J=7.5,1.3Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.52(dt,J=11.3,3.1Hz,1H),3.44(dd,J=11.3,1.5Hz,1H),3.23(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.19-1.07(m,1H)。
實例211：((1S,4S,6R)-6-((環丙基甲基)(5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例59，但以中間物A-2取代中間物A-1，接著進行實例161的烷基化步驟。MS(ESI)：C26H24F4N6O之計算質量為512.2；m/z發現為513.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.18(br.s,1H),8.15(br.s,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.78(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.84(dd,J=16.1,5.9Hz,1H),3.39-3.33(m,2H),3.14(dt,J=11.4,3.2Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.53(d,J=10.3Hz,1H),1.01-0.92(m,1H),0.77-0.70(m,1H),0.65-0.52(m,2H),0.51-0.43(m,1H),0.38-0.30(m,1H)。
實例212：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(300mg,1.41mmol)(在MeCN(3mL)中)的微波小瓶中加入2,5-二氯吡(0.17mL,1.70mmol)與Et3N(0.30mL,2.12mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷矽膠層析法(0-60% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(153mg,0.471mmol,33%)。MS(ESI)：C15H21ClN4O2之計算質量為324.1，m/z發現為269.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.99(d,J=1.4Hz,1H),7.71(d,J=1.4Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.08(d,J=10.1Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.22-1.16(m,1H),1.11(s,9H)。1 H埋藏於溶劑下。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-氯吡-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(150mg,0.46mmol)(在EtOAc(5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.6mL)中)，然後將反應混合物攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(137mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C10H13ClN4之計算質量為224.1；m/z發現為225.1[M+H]+。
步驟C：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(34mg)與中間物A-16(28mg,0.14mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.12mL,0.69mmol)與HATU(48mg,0.13mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取 (2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(35mg)。MS(ESI)：C19H17ClFN7O之計算質量為413.1；m/z發現為414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.01(s,2H),7.70-7.66(m,1H),7.62(d,J=1.4Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.02-6.93(m,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),4.02(s,1H),3.95-3.86(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.53(s,1H),2.27-2.15(m,1H),1.52(d,J=10.3Hz,1H),1.22-1.05(m,2H)。
實例213：1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例212，但以中間物A-10取代中間物A-16。MS(ESI)：C19H17ClFN7O之計算質量為413.1；m/z發現為414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.95(s,2H),7.84(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.81-6.70(m,1H),3.92-3.74(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.59(s,1H),2.27-2.16(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.29-1.16(m,2H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例214：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例212，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),7.63(dd,J=9.3,1.5Hz,2H),7.50(t,J=5.0Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.01-6.93(m,1H),6.85(d,J=6.9Hz,1H),4.15(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.56-2.48(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.50(d,J=10.3Hz,1H),1.22-1.15(m,1H),0.94(d,J=10.2Hz,1H)。
實例215：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例212，但以中間物A-37取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H19ClN6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.43-7.34(m,2H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),3.94(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.50(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.30-3.29(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.51-1.42(m,J=10.1Hz,1H),1.27-1.14(m,2H)。
實例216：((1S,4S,6R)-6-((5-氯吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例212，但以中間物A-35取代中間物A-16。MS(ESI)：C23H18F5N5O之計算質量為475.1；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(s,2H),7.93(s,1H),7.58(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.13-7.00(m,1H),6.90-6.82(m,1H),6.82-6.75(m,1H),6.65-6.54(m,1H),4.17(s,1H),4.13-4.04(m,1H),3.28-3.21(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.59(d,J=10.2Hz,1H),1.27-1.08(m,2H)。
實例217：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(9mL)的微波小瓶中加入Pd(OAc)2(24mg,0.035mmol)與外消旋BINAP(22mg,0.035mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將2-氯-5-甲吡(112mg,0.87 mmol)、中間物B-10(204mg)與三級丁氧化鈉(121mg,1.22mmol)加入然後將反應混合物加熱至70℃經過整夜。一旦反應完成，將混合物冷卻至室溫、透過矽藻土過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮然後使粗殘餘物直接經歷矽膠層析法(10-80% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(139mg,0.457mmol,52%)。MS(ESI)：C16H24N4O2之計算質量為304.2；m/z發現為305.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.93-7.79(m,2H),4.45-4.40(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.09(dd,J=9.5,1.2Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.33(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.20-1.15(m,1H),1.08(s,9H)。1 H埋藏於溶劑下。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-甲吡-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(139mg,0.46mmol)(在EtOAc(5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.6mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(140mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H16N4之計算質量為204.1；m/z發現為205.2[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(31mg)與中間物A-16(28mg,0.13mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.12mL,0.67mmol)與HATU(47mg,0.12mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(18mg)。MS(ESI)：C20H20FN7O之計算質量為393.2；m/z發現為394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.00(s,2H),7.80-7.75(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.93-6.78(m,2H),4.10-3.97(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.25-3.20(m,2H),2.53(s,1H),2.33(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.54(d,J=10.1Hz,1H),1.23-1.11(m,2H)。
實例218：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以中間物A-10取代中間物A-16。MS(ESI)：C20H20FN7O之計算質量為393.2；m/z發現為394.5[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 7.95(s,2H),7.82(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.19-7.11(m,1H),6.69(s,1H),3.91-3.77(m,2H),3.48-3.38(m,1H),2.58(s,1H),2.32(s,3H),2.27-2.18(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.29-1.14(m,2H)。1H埋藏於溶劑下。
實例219：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：C22H21FN6O之計算質量為404.2；m/z發現為405.5[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=5.0Hz,2H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.92-6.86(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.27-3.20(m,2H),2.53(s,1H),2.33(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.53(d,J=10.3Hz,1H),1.21-1.14(m,1H),1.06-1.00(m,1H)。
實例220：((1S,4S,6R)-6-((5-甲吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例217，但以中間物A-37取代中間物A-16。MS(ESI)：C22H22N6O之計算質量為386.2；m/z發現為387.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.43(s,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.87-6.76(m,1H),4.03-3.84(m,2H),3.51(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.33(s,3H),2.28-2.14(m,1H),1.48(d,J=9.8Hz,1H),1.34-1.18(m,2H)。1H埋藏於溶劑峰下。
實例221：5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)胺基)吡-2-甲酸甲酯
步驟A：6-((5-(甲氧基羰基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(100mg,0.471mmol)(在DMF(2mL)中)的微波小瓶中加入5-氯吡-2-甲酸酯(98mg,0.57mmol)與Et3N(0.1mL,0.72mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加 熱至70℃經過整夜。在14小時後，反應混合物的LCMS分析顯示起始材料未完全轉化。將溫度升至100℃然後將反應混合物加熱整夜。一旦反應完成，將反應物冷卻至室溫然後使其直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(112mg)。MS(ESI)：C17H24N4O4之計算質量為348.2，m/z發現為349.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.78-8.68(m,1H),7.93-7.74(m,1H),6.30-6.18與5.90-5.77(two m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.33-4.12(m,1H),3.91(s,3H),3.41-3.30(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.39-2.25(m,1H),1.78-1.59(m,2H),1.51-1.01(m,10H)。
步驟B：5-((1S,4R,6R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基胺基)吡-2-甲酸甲酯‧xHCl。於步驟A標題化合物(112mg,0.321mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(99mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H16N4O2之計算質量為248.1；m/z發現為249.1[M+H]+。
步驟C：5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)胺基)吡-2-甲酸甲酯。於步驟B標題化合物(99mg)與中間物A-1(70mg,0.37mmol)(在DMF(2mL)中)中加入DIPEA(0.3mL,1.7mmol)與HATU(129mg,0.339mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物MS(ESI)：C21H21N7O3之計算質量為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=4.75min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例222：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-39取代中間物A-1。MS(ESI)：C19H17F3N8O之計算質量為430.1；m/z發現為430.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.15min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例223：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-16取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.56(d,J=3.2Hz,1H),8.20(d,J=3.1Hz,1H),8.01(s,2H),7.28-7.19(m,1H),7.06-6.95(m,1H),6.93-6.85(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.20(dt,J=11.2,3.2Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.54(d,J=10.3Hz,1H),1.39-1.28(m,1H),1.23-1.08(m,1H)。
實例224：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-12取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.56(s,1H),8.22-8.13(m,1H),7.98(s,2H),7.64(dd,J=9.6,2.6Hz,1H),7.12-6.99(m,1H),6.68-6.50(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.80(s,1H),3.54-3.43(m,1H),3.36(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.62(s,1H),2.26-2.14(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.29(m,2H)。
實例225：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為447.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體))δ 8.52(s,1H),8.17(d,J=3.1Hz,1H),7.95(s,2H),7.85(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),6.86-6.74(m,1H),4.07-3.97(m,1H), 3.80(s,1H),3.47-3.33(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.47(d,J=10.2Hz,1H),1.38-1.31(m,1H),1.31-1.21(m,1H)。
實例226：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-11取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H17F4N7O之計算質量為447.1；m/z發現為447.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.18min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例227：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-23取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.64-8.47(m,1H),8.16(d,J =3.1Hz,1H),7.89(dd,J=10.0,2.7Hz,1H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.12-6.93(m,1H),6.68(s,1H),4.09-3.85(m,2H),3.53(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.36(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.30-2.16(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.41-1.34(m,1H),1.33-1.23(m,1H)。
實例228：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-7取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.8Hz,2H),8.51(s,1H),8.21(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),8.16(d,J=3.1Hz,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.05(td,J=8.3,2.7Hz,1H),6.80-6.71(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.94(s,1H),3.52(dt,J=10.7,3.1Hz,1H),3.36(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.49(d,J=10.1Hz,1H),1.41-1.33(m,1H),1.33-1.23(m,1H)。
實例229：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-6取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.56-8.51(m,1H),8.12-8.04(m,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.73-6.67(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.56(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.36(dd,J=10.9,1.7Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.49-1.39(m,2H),1.20-1.14(m,1H)。
實例230：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-37取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.56-8.48(m,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),4.11-3.91(m,2H),3.52(dt,J=11.0,3.3Hz,1H),3.35(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.64(s,1H),2.28-2.16(m,1H),1.56-1.44(m,1H),1.41-1.16(m,2H)。
實例231：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-34取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.82(s,2H),8.58-8.47(m,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.13-8.04(m,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.10-6.83(m,2H),4.12-4.03(m,1H),4.04-3.89(m,1H),3.56(dt,J=10.9,3.3Hz,1H),3.36(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.61-1.14(m,3H)。
實例232：(2-氟-6-(唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
其製備類似於實例60，但以中間物A-50取代中間物A-1。MS(ESI)：C21H17F4N5O2之計算質量為447.1；m/z發現為447.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.15min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例233：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例60，但以中間物A-8取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H22F3N5O2之計算質量為421.2；m/z發現為422.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.47(d,J=3.2Hz,1H),8.11(d,J=3.1Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,1H),4.47-4.42(m,1H),4.08-3.95(m,3H),3.60(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.38(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.26(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.42-1.35(m,4H)。
實例234：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(305mg,1.44mmol)(在(6mL DMF)中)的微波小瓶中加入2,5-二氯嘧啶(257mg,1.72mmol)與DIPEA(0.99mL,5.75mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加熱至80℃經過整夜。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋。將反 應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用5% LiCl水溶液洗滌、乾燥(Na2(SO4)、過濾然後濃縮。使濃縮物直接經歷矽膠層析法(10-90% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(433mg,1.33mmol,93%)。MS(ESI)：C15H21ClN4O2之計算質量為324.1，m/z發現為269.1[M+2H-tBu]+.
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(433mg,1.33mmol)(在EtOAc(7mL)中)中加入4M HCl(在二烷(2mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(370mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C10H13ClN4之計算質量為224.1；m/z發現為225.1[M+H]+。
步驟C：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-16(25mg,0.12mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.10mL,0.61mmol)與HATU(42mg,0.11mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(32mg)。MS(ESI)：C19H17ClFN7O之計算質量為413.1；m/z發現為414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.35-8.20(m,1H),8.00(s,2H),7.94-7.82(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.88(d,J=7.7Hz,1H),4.01(s,1H),3.98-3.92(m,1H),3.27(dd,J=11.1,1.6Hz,1H),3.18(dt,J=10.8,3.0Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.52(d,J=10.3Hz,1H),1.30-1.22(m,1H),1.18-1.10(m,1H)。
實例235：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-10取代中間物A-16。MS(ESI)：C19H17ClFN7O之計算質量為413.1；m/z發現為414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.25(s,1H),8.14-8.01(m,1H),7.95(s,2H),7.85(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),7.17(ddd,J=9.0,7.8,2.9Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.36-3.32(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.34-1.20(m,2H)。
實例236：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),8.35-8.15(m,1H),8.02-7.85(m,1H),7.49(t,J=5.0Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.14(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.26-3.21(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.52(d,J=9.5Hz,1H),1.31-1.18(m,1H),1.03(d,J=10.1Hz,1H)。1H埋藏於溶劑下。
實例237：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-23取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.34-8.19(m,1H),8.03-7.76(m,2H),7.41(t,J=4.9Hz,1H),7.10-6.98(m,1H),6.80-6.67(m,1H),4.01-3.85(m,2H),3.51(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.37-3.31(m,1H),2.62(s,1H),2.25-2.14(m,1H),1.47(d,J=9.9Hz,1H),1.37-1.20(m,2H)。
實例238：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-7取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.8Hz,2H),8.29-8.19(m,2H),7.86(br.s,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.11(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.50(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.34(dd,J =11.0,1.7Hz,1H),2.64-2.59(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.47(d,J=10.0Hz,1H),1.35-1.19(m,2H)。
實例239：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-6取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5(一)m,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=1.85與2.12min(主要旋轉異構體，在254nm下)。
實例240：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-37取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H19ClN6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.29-8.18(m, 1H),8.14(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.92-7.70(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.07-6.92(m,2H),4.10-3.86(m,2H),3.50(dt,J=10.8,3.3Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.27-2.13(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.36-1.19(m,2H)。
實例241：((1S,4S,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例234，但以中間物A-34取代中間物A-16。MS(ESI)：C21H18ClFN6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.81(s,2H),8.38-8.17(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.93-7.75(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.11-6.91(m,2H),4.06-3.86(m,2H),3.54(dt,J=10.8,3.3Hz,1H),3.34(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.29-2.15(m,1H),1.59-1.46(m,1H),1.45-1.27(m,2H)。
實例242：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
步驟A：6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。於含有中間物B-10(100mg,0.471mmol)(在MeCN(2mL)中)的小瓶中加入3-氯-6-(三氟甲基)嗒(103mg,0.565mmol)與Et3N(0.15mL,1.1mmol)，然後將反應混合物密封並在實驗台上加熱至90℃經過整夜。一旦反應完成，將反應物冷卻至室溫然後使其直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(143mg)，其含有少量雜質。將標題化合物依照原樣向前帶往下一個步驟。MS(ESI)：C16H21F3N4O2之計算質量為358.2，m/z發現為359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 7.45-7.33(m,1H),6.71-6.56(m,1H),6.12 and 5.60(2 br.s,1H),4.53-4.21(m,2H),3.44-3.29(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.50-2.28(m,1H),1.77-1.06(m,12H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(6-(三氟甲基)嗒-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(143mg,0.399mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(130mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H13F3N4之計算質量為258.1；m/z發現為259.2[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(33mg)與中間物A-1(21mg,0.11mmol)(在DMF(0.5mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(42mg,0.11mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(26mg)。MS(ESI)：C20H18F3N7O之計算質量為429.2；m/z發現為430.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=5.48min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例243：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例242，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C20H19F3N8O之計算質量為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.86：0.14)，記述主要旋轉異構體)δ 8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,2H),7.36(d,J=9.3Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),3.72(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.32(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.62-2.44(m,5H),2.01-1.92(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.26(dt,J=13.4,3.4Hz,1H)。
實例244：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例242，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H20F3N7O之計算質量為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.8Hz,2H),8.48(d,J=8.1Hz,1H),8.16 -7.96(m,1H),7.37(d,J=9.3Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.77(d,J=9.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.74(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.33(dd,J=10.8,1.6Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.64-2.49(m,5H),2.03-1.90(m,1H),1.73(d,J=10.1Hz,1H),1.27(dt,J=13.2,3.5Hz,1H)。
實例245：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例242，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C22H18F4N6O之計算質量為458.1；m/z found,459.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.85：0.15)，記述主要旋轉異構體)δ 8.90(d,J=4.9Hz,2H),7.39(t,J=5.0Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.47(d,J=9.3Hz,1H),4.67(s,1H),3.55(dt,J=11.1,3.2Hz,1H),3.26(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.54-2.42(m,1H),1.95-1.72(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.20-1.07(m,1H)。
實例246：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
步驟A：6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4S,6R)-三級丁酯。在室溫下於含有除氣甲苯(2mL)的微波小瓶中加入5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(116mg,0.514mmol)、中間物B-10(120mg)與外消旋BINAP(13mg,0.021mmol)，然後將反應混合物用N2吹洗5min。接著，將Pd(OAc)2(14mg,0.021mmol)與三級丁氧化鈉(71mg,0.72mmol)加入然後將反應混合物加熱至70℃經過整夜。一旦反應完成，將反應物冷卻至室溫然後使粗材料直接經歷矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(184mg)。MS(ESI)：C17H22F3N3O2之計算質量為357.2；m/z發現為358.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.02與7.90(two s,1H),7.46-7.35(m,1H),6.88-6.81與6.77-6.68(two m,1H),5.39-5.29與4.72-4.62(two m,1H),4.47-4.33(m,1H),3.87-3.72(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.37-2.17(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.53-1.01(m,11H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(77mg,0.22mmol)(在EtOAc(0.6mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2.5h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(72mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H14F3N3之計算質量為257.1；m/z發現為258.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(36mg)與中間物A-1(25mg,0.13mmol)(在DMF(1mL)中)中加入DIPEA(0.2mL,1.2mmol)與HATU(46mg,0.12mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應物藉由加入H2O來淬熄然後將水層用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷純化(經由Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(29mg)。MS(ESI)：C21H19F3N6O之計算質量為428.2；m/z發現為429.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率 為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.07min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例247：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例246，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，記述主要旋轉異構體)δ 8.91(d,J=5.0Hz,2H),7.87(d,J=2.7Hz,1H),7.50(t,J=5.0Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.87-6.80(m,2H),6.73(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.80-3.71(m,1H),3.28-3.22(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.59(d,J=10.8Hz,1H),1.24-1.18(m,1H),1.11(d,J=10.3Hz,1H)。
實例248：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯。於中間物C-5A(50mg,0.22mmol)(溶於DMF (2mL)中)中加入NaH(18mg，0.44mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(64mg,0.35mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-40% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(67mg,0.18mmol,82%)。MS(ESI)：C18H23F3N2O3之計算質量為372.2；m/z發現為373.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.68：0.32)，記述主要旋轉異構體)δ 8.49-8.45(m,1H),7.94(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.90(d,J=8.7,0.8Hz,1H),5.22(dt,J=9.7,2.9Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),3.42(dt,J=10.9,2.5Hz,1H),3.25(dt,J=11.0,2.6Hz,1H),2.27-2.18(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.68-1.59(m,3H),1.13(s,9H)。
步驟B：(R/S)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷‧xHCl。於步驟A標題化合物(67mg,0.18mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.23mL)中)。在3h後，將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H15F3N2O之計算質量為272.1；m/z發現為273.1[M+H]+。
步驟C：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(46mg)與中間物A-2(54mg,0.20mmol,82%純度)(在DMF(1.7mL)中)中加入DIPEA(0.18mL,1.01mmol)與HATU(71mg,0.19mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用H2O與EtOAc稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)然後將合併之有機物濃縮並使其直接經歷純化(使用Gilson Prep Method X)以提供標題化合物(20mg)。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.1[M+H]+。分析HPLC係使用XBridge C18管柱(5um,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=2.18與2.29min(主要旋轉異構體，在254nm下)。實例248之鏡像異構物可藉由掌性SFC純化來分離，此係使用Chiralpak AZ-H管柱(5μm 250 ×21mm)，動相為35% EtOH+(0.2%TEA)：65% CO2，而流率為40mL/min(溫度=40℃)。
實例249：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例248，但以中間物A-16取代中間物A-2。MS(ESI)：C22H19F4N5O2之計算質量為461.2；m/z found,461.9[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.25(s,1H),8.11-7.95(m,3H),7.27(t,J=9.3Hz,1H),7.14-7.00(m,2H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),5.14-5.06(m,1H),3.82(s,1H),3.60(d,J=12.8Hz,1H),3.24(d,J=12.7Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.11(s,1H),1.81-1.41(一連串m,5H)。
實例250：(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例248，但以中間物A-23取代中間物A-2。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為472.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.96-8.78(m,2H),8.22-8.14(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.92(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.10-6.88(m,2H),6.76-6.58(m,1H),5.05-4.98(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.69(d,J=12.3Hz,1H),3.55-3.48(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.74-1.37(m,3H),1.27-1.14(m,1H)。
實例251：(R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例248，但以中間物A-34取代中間物A-2。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為，472.9[M+H]+.1H NMR(500MHz，甲醇-d4，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.87-8.74(m,2H),8.20-8.12(m,2H),8.05-7.93(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.09-6.86(m,2H),5.13-5.02(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.60-3.51(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.73-1.29(m,4H)。
實例252：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
步驟一：6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(R/S)-三級丁酯。於含有中間物C-7A(308mg,1.36mmol)(在MeCN(5mL)中)的微波小瓶中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.20mL,1.63mmol)與Et3N(0.28mL,2.04mmol)，然後將反應混合物密封並且在實驗台上加熱至70℃以回流整夜。反應混合物之分析顯示仍有未反應的起始材料。將額外當量2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.20mL,1.63mmol)與Et3N(0.28mL,2.04mmol)加入，然後再次將反應混合物密封並且在實驗台上加熱至70℃以回流整夜。一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫然後用H2O稀釋。將反應混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物濃縮然後使濃縮物直接經歷矽膠層析法(0-30% EtOAc在己烷中)以提供步驟A標題化合物(245mg,0.658mmol,48%)。MS(ESI)：C17H23F3N4O2之計算質量為372.2，m/z發現為371.1[M+2H-tBu]+。
步驟B：(R/S)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-6-胺‧xHCl。於步驟A標題化合物(245mg,0.658mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應物濃縮以提供步驟B標題化合物(249mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H15F3N4之計算質量為272.1；m/z發現為273.0[M+H]+。
步驟C：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(50mg)與中間物A-40(36mg,0.18mmol)(在DMF(0.5mL)中)中加入DIPEA(0.15mL,0.87mmol)與HATU(68mg,0.18mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應物用MeOH稀釋然後使其直接經歷純化(經由Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(25mg)。MS(ESI)：C21H21F3N8O之計算質量為458.2；m/z發現為458.9[M+H]+。分析PLC係 於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.45min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例253：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，在HPLC純化期間分離自步驟C。MS(ESI)：C21H21F3N8O之計算質量為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.26min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例254：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，但以中間物A-1取代中間物A-40。MS(ESI)：C21H20F3N7O之計算質量為443.2；m/z發現為443.9[M+H]+。分 析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.65min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例255：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，但以中間物A-16取代中間物A-40。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為461.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.65min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例256：(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，但以中間物A-22取代中間物A-40。MS(ESI)：C22H22F3N7O之計算質量為457.2；m/z發現為458.0 [M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.96min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例257：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，但以中間物A-2取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為472.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.49min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例258：(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例252，但以中間物A-23取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為472.9 [M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.57min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例259：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-23取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.28min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例260：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-7取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分 析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.59min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例261：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例76，但以中間物A-6取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.41min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例262：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-34取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H20F4N4O2之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.83min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例263：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-35取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H19F5N4O2之計算質量為490.1；m/z發現為491.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.78min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例264：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-47取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H22F3N5O2之計算質量為469.2；m/z發現為470.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.999min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例265：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例76，但以中間物A-41取代中間物A-40。MS(ESI)：C24H22F3N5O2之計算質量為469.2；m/z發現為470.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.73min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例266：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
步驟A：6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(52mg,0.23mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(18mg，0.46mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(63mg,0.34mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(67mg,0.17mmol,75%)。MS(ESI)：C18H22F4N2O3之計算質量為390.2；m/z發現為336.1[M+2H-tBu]+。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷．xHCl。於步驟A標題化合物(67mg,0.17mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.22mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。反應混合物之分析顯示大部分為起始材料。將額外4M HCl(在二烷(0.5mL)中)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌5h。接著將反應混合物濃縮以提供步驟B標題化合物(30mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H14F4N2O之計算質量為290.1；m/z發現為291.1[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-2(27mg,0.12mmol)(在DMF(1mL)中)加入DIPEA(0.11mL,0.62mmol)與HATU(43mg,0.11mmol)。一旦完成反應，即用Agilent Prep Method X執行純化以提供標題化合物(11mg)。MS(ESI)：C24H19F5N4O2之計算質量為490.2；m/z發現為491.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.35min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例267：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(37mg,0.16mmol)(溶於DMF(1.4mL)中)中加入NaH(13mg，0.33mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將2-氯-5-甲吡啶(0.03mL,0.26mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌2h。反應混合物之分析顯示僅有起始材料存在。將反應混合物加熱至70℃經過整夜。反應混合物之分析顯示少量產物形成。將額外NaH加入然後將反應混合物加熱至70℃經過周末。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(8mg,0.03mmol,15%)。MS(ESI)：C18H26N2O3之計算質量為318.2；m/z發現為319.2[M+H]+.
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷．xHCl。於步驟A標題化合物(8mg,0.03mmol)(在EtOAc(0.3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.03mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。反應混合物之分析顯示，起始材料仍有剩餘。將額外4M HCl(在二烷(0.25mL)中)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H18N2O之計算質量為218.1；m/z發現為219.2[M+H]+.
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2.]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(5mg)與中間物A-2(6mg,0.03mmol)(在DMF(0.3mL)中)中加入DIPEA(0.02mL, 0.14mmol)與HATU(10mg,0.03mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用MeOH稀釋然後使粗反應混合物直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(1mg)。MS(ESI)：C24H23FN4O2之計算質量為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.35min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例268：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
步驟A：6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(37mg,0.16mmol)(溶於DMF(1.4mL)中)中加入NaH(13mg，0.33mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將5-溴-2-氟吡啶(0.03mL,0.26mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(63mg,0.16mmol,100%)。MS(ESI)：C17H23BrN2O3之計算質量為382.1；m/z發現為383.1[M+H]+.
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷．xHCl。於步驟A標題化合物(63mg,0.16mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.21mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。反應混合物之分析顯示，起始材料仍有剩餘。將額外4M HCl (在二烷(0.21mL)中)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H15BrN2O之計算質量為282.0；m/z發現為283.0[M+H]+.
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(23mg)與中間物A-1(47mg,0.25mmol)(在DMF(0.8mL)中)中加入DIPEA(0.08mL,0.49mmol)與HATU(34mg,0.09mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用MeOH稀釋然後使粗反應混合物直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(7.7mg)。MS(ESI)：C21H20BrN5O2之計算質量為453.1；m/z發現為454.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.51min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例269：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例268，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H20BrFN4O2之計算質量為482.1；m/z發現為483.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.10min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例270：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
步驟A：6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(37mg,0.16mmol)(溶於DMF(1.4mL)中)中加入NaH(13mg，0.33mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將5-氯-2-氟吡啶(0.03mL,0.26mmol)加入然後將混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(52mg,0.15mmol,94%)。MS(ESI)：C17H23ClN2O3之計算質量為338.1；m/z發現為339.2[M+H]+.
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷．xHCl。於步驟A標題化合物(52mg,0.15mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.19mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應濃縮以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C12H15ClN2O之計算質量為238.1；m/z發現為239.1[M+H]+.
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。於步驟B標題化合物(18mg)與中間物A-1(44mg,0.23mmol)(在DMF(0.8mL)中)中加入DIPEA(0.08mL,0.45mmol)與HATU(44mg,0.23mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用MeOH稀釋然後使粗反應混合物直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(16mg)。MS(ESI)：C21H20ClN5O2之計算質量為409.1；m/z發現為410.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6 mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.35min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例271：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例270，但以中間物A-2取代中間物A-1。
MS(ESI)：C23H202ClFN4O之計算質量為438.1；m/z發現為439.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.94min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例272：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例77，但以中間物A-34取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H19F4N5O2之計算質量為473.1；m/z發現為474.2[M+H]+。分 析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.16min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例273：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例77，但以中間物A-35取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H18F5N5O2之計算質量為491.1；m/z發現為492.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.29min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例274：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例83，但以中間物A-16取代中間物A-40。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為462.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.71min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例275：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例83，但以中間物A-1取代中間物A-40。MS(ESI)：C21H20F3N7O之計算質量為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.67min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例276：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,4S,6S)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例83，但以中間物A-2(步驟C)取代中間物A-40，並且以中間物C-7B之鏡像異構物(步驟A)6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1R,4S,6S)-三級丁酯取代中間物C-7B。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為472.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.39min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例277：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例83，但以中間物A-23取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.62min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例278：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例83，但以中間物A-7取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.44min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例279：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮
其製備類似於實例83，但以中間物A-6取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H20F4N6O之計算質量為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.27min(主要旋轉異構體)與6.95(在254nm下)。
實例280：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例83，但以中間物A-37取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.4[M+H]+。分析PLC係使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)獲得，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過2min，接著在100% ACN下保持2min，流率為2.5mL/min(溫度=45℃)。Rt=2.01與1.98min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例281：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物C-5B(100mg,0.44mmol)(溶於DMF(4mL)中)中加入NaH(35mg，0.88mmol，60%在礦物油中之分散液)。接著在5分鐘後將3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(86μL,0.66mmol)加入然後在室溫下將混合物攪拌經過周末。反應混合物之分析顯示大部分為起始材料。將額外NaH加入。分析仍顯示轉化不完全，然而將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬熄然後用EtOAc與H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100% EtOAc在己烷中)純化以提供標題化合物(38 mg,0.093mmol,21%)。MS(ESI)：C18H22ClF3N2O3之計算質量為406.1；m/z發現為351.1[M+2H-tBu]+.
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷．xHCl。於步驟A標題化合物(38mg,0.093mmol)(在EtOAc(1.2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.12mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。反應混合物之分析顯示起始材料仍存在。將額外4M HCl(在二烷(0.12mL)中)加入，然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜。接著將反應混合物濃縮以提供步驟B標題化合物(29mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C13H14ClF3N2O之計算質量為306.1；m/z發現為307.1[M+H]+.
步驟C：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(27mg)與中間物A-2(23mg,0.11mmol)(在DMF(9mL)中)中0加入DIPEA(0.09mL,0.53mmol)與HATU(37mg,0.097mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌整夜。將粗反應混合物物用MeOH稀釋、注射器過濾然後使其直接經歷純化(使用Agilent Prep Method X)以提供標題化合物(11mg)。MS(ESI)：C24H19ClF4N4O2之計算質量為506.1；m/z發現為507.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.87min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例282：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例77，但以中間物A-47取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H21F3N6O2之計算質量為470.2；m/z發現為471.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.77min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例283：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例266，但以中間物A-47取代中間物A-2。MS(ESI)：C24H21F4N5O2之計算質量為487.2；m/z發現為488.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.38min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例284：((1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S,4R,6R)-三級丁酯。於中間物B-5(150mg,0.70mmol)與2,5-二氯嘧啶(225mg,1.51mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(37mg，0.91mmol，60%在礦物油中之分散液)。在3h後LCMS分析顯示反應不完全並將額外NaH(40mg,1.0mmol,60%在礦物油中之分散液)加入，然後讓反應混合物攪拌額外45min接著用H2O淬熄。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用H2O、5% LiCl水溶液洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(211mg,0.65mmol,92%)。MS(ESI)：C15H20ClN3O3之計算質量為325.1；m/z發現為370.1[M+2H-tBu]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述兩種旋轉異構體)δ 8.44與8.39(two s,2H),5.25-5.16(m,1H),4.68-4.65與4.56-4.52(two m,1H),3.42-3.37與3.35-3.31(two m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.77-1.40(m,3H),1.35與1.12(2s,9H)。
步驟B：(1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷．xHCl。於步驟A標題化合物(211mg,0.65mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。接著，將反應物濃縮以提供呈灰白色固體之步驟B標題化合物(155mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C10H12ClN3O之計算質量為225.1；m/z發現為226.1[M+H]+.
步驟C：((1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-2(27mg,0.13mmol)(在DMF(4mL)中)0.中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(48mg,0.13mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物用MeOH稀釋、過濾、然後使用Agilent Prep Method X純化以提供標題化合物(27mg)。MS(ESI)：C21H172ClFN5O之計算質量為425.1；m/z發現為426.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.72：0.28)，記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.29(s,2H),7.29-7.26(m,1H),7.12-6.97(m,3H),4.95(dt,J=10.1, 3.3Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),3.39-3.31(m,2H),2.63-2.47(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.07-0.97(m,1H)。
實例285：((1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例284，但以中間物A-41取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H19ClN6O2之計算質量為422.1；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.63：0.37)，記述主要旋轉異構體)δ 8.76(d,J=4.8Hz,2H),8.43-8.41(m,1H),8.11(s,2H),7.19(t,J=4.9Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),4.79(dt,J=10.3,3.2Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),3.78(dt,J=10.8,3.0Hz,1H),3.46(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.30(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.67(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),1.56-1.45(m,2H)。
實例286：((1S,4R,6R)-6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例287，但以中間物A-40取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21N7O2之計算質量為427.2；m/z發現為428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.86(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.06(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.81(s,2H),7.33(dd,J=7.9,4.4Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),5.39(dt,J=9.9,3.1Hz,1H),4.54-4.43(m,1H),3.71(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.49(d,J=11.0Hz,1H),2.69-2.66(m,1H),2.39-2.23(m,1H),2.03(s,3H),1.58-1.50(m,3H)。
實例287：((1S,4R,6R)-6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(1S,4R,6R)-三級丁。於中間物B-5(150mg,0.70mmol)與2-氯-1,8-啶(225mg,1.37mmol)(溶於DMF(2mL)中)中加入NaH(37mg，0.91mmol，60%在礦物油中之分散液)。在50min後，將混合物用H2O淬熄，然後將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用5% LiCl水溶液、鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供呈無色固體之標題化合物(200mg)。MS(ESI)：C19H23N3O3之計算質量為341.2；m/z發現為342.2[M+H]+.
步驟B：2-((1S,4R,6R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基氧基)-1,8-啶．xHCl。於步驟A標題化合物(200mg,0.59mmol)(在EtOAc(2mL)中)中加入4M HCl(在二烷(4mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。接著，將反應物濃縮以提供呈無色固體之步驟B標題化合物(192mg)，並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C14H15N3O3之計算質量為241.1；m/z發現為242.1[M+H]+.
步驟C：((1S,4R,6R)-6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg)與中間物A-1(20mg,0.11mmol)(在DMF(0.5mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.58mmol)與HATU(40mg,0.11mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物用MeOH稀釋、過濾然後使用Agilent Prep Method X純化以提供標題化合物(22mg)。MS(ESI)：C23H20N6O2之計算質量為412.2；m/z發現為413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.87(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.74(m,3H),7.35(dd,J=7.9,4.4Hz,1H),7.10(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.54(t,J=7.6Hz,1H),5.44(dt,J=10.2,3.2Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),3.65(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.43(d,J=9.5Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.52-1.42(m,3H)。
實例288：((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例121，但以中間物A-47取代中間物A-1。MS(ESI)：C23H21F2N5O2之計算質量為437.2；m/z發現為438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(d,J=4.9Hz,2H),8.28-8.19(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.21(t,J=4.9Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.59(t,J=56.1Hz,1H),5.02(dt,J=10.3,3.4Hz,1H),4.33-4.21(m,1H),3.70(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=10.7,1.4Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.61-1.35(m,3H)。
實例289：(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-13取代中間物A-20。MS(ESI)：C22H20F3N5O3之計算質量為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=6.84min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例290：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-46取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H20F3N5O2之計算質量為455.2；m/z發現為456.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.8Hz,2H),8.47(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),7.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),6.83-6.78(m,1H),5.02(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),3.65(dt,J= 10.9,3.2Hz,1H),3.43(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.04(s,3H),1.47-1.38(m,2H),1.32-1.24(m,1H)。
實例291：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-51取代中間物A-20。MS(ESI)：C22H18F4N4O3之計算質量為462.1；m/z發現為463.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.10-8.01(m,1H),7.80(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,5.4Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.76-6.68(m,1H),5.06(dt,J=10.1,3.3Hz,1H),4.14-4.08(m,1H),3.77(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.45(s,3H),2.35-2.22(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.46(dt,J=13.6,3.6Hz,1H)。
實例292：(2-氟-6-(唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-50取代中間物A-20。MS(ESI)：C22H17F4N3O3之計算質量為447.1；m/z發現為448.5[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=7.18min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例293：(5-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-49取代中間物A-20。MS(ESI)：C22H17F4N3O3之計算質量為447.1；m/z發現為448.5[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.05-8.02(m,1H),7.92(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.21(d,J=0.8Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),5.03(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.74(dt,J=11.0,3.2Hz,1H),3.44(dd,J=10.9,1.5Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.45(dt,J=13.5,3.6Hz,1H)。
實例294：(5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-20之N-1異構物(5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-氰吡啶)取代中間物A-20，該異構物來自中間物A-19。MS(ESI)：C21H19F3N6O2之計算質量為444.2；m/z發現為445.6[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.12(d,J=1.1Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.81(d,J=1.1Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.72(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),4.99(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),3.48(dt,J=11.2,3.1Hz,1H),3.41(dd,J=11.2,1.5Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.34(s,3H),2.25-2.17(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.40(dt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.34-1.27(m,1H)。
實例295：(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-15取代中間物A-20。MS(ESI)：C24H21F3N4O3之計算質量為470.2；m/z發現為471.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.78(d,J=4.8Hz,2H),8.14-8.06(m,1H),7.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.70(d,J=2.6Hz,1H),7.19(t,J=4.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.45(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.04(dt,J=10.1,3.4Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),3.81(s,3H),3.62(dt,J=10.9,3.2Hz, 1H),3.40(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.44-1.35(m,2H),1.29-1.17(m,1H)。
實例296：(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-42取代中間物A-20。MS(ESI)：C22H18F3N5O2之計算質量為441.1；m/z發現為442.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，記述主要旋轉異構體)δ 8.78(d,J=4.8Hz,2H),8.47(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.83(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.22(t,J=4.9Hz,1H),7.15(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),5.04(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.73(dt,J=10.8,3.2Hz,1H),3.47(d,J=10.9Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.30-2.13(m,1H),1.60-1.44(m,3H)。
實例297：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-37取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H19F3N4O2之計算質量為440.1；m/z發現為441.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，記述主要旋轉異構體)δ 8.78(d,J=4.8Hz,2H),8.17(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.30(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.19(t,J=4.8Hz,1H),7.00(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.88(td,J=7.5,1.3Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),5.01(dt,J=10.2,3.4Hz,1H),4.24-4.10(m,1H),3.64(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.41(dd,J=10.8,1.5Hz,1H),2.66-2.61(m,1H),2.27-2.12(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.34-1.19(m,1H)。
實例298：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例25，但以中間物A-47取代中間物A-20。MS(ESI)：C23H20F3N5O2之計算質量為455.2；m/z發現為456.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，記述主要旋轉異構體)δ 8.78(d,J=4.8Hz,2H),8.27-8.21(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.74(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.22(t,J=4.8Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),5.03(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),3.71(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.46(dd,J=10.8,1.4Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.18(m,1H),1.59-1.45(m,3H)。
實例299：((1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例284，但以中間物A-40取代中間物A-2。MS(ESI)：C19H18ClN7O2之計算質量為411.1；m/z發現為412.3[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=5.23min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例300：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
其製備類似於實例284，但以中間物A-1取代中間物A-2。MS(ESI)：C19H17ClN6O2之計算質量為396.1；m/z發現為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d，化合物存在為旋轉異構體之混合物，major reported)δ 8.22(s,2H),7.88-7.85(m,1H),7.81(s,2H),7.40-7.31(m,1H),7.17(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),4.87(dt,J=10.2,3.3Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.63(dt,J=10.9,3.2Hz,1H),3.42(dd,J=10.9,1.4Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.29-2.12(m,1H),1.54(dt,J=13.6,3.5Hz,1H),1.42-1.33(m,2H)。
實例301：((1S,4R,6R)-6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例287，但以中間物A-2取代中間物A-1。MS(ESI)：C25H20FN5O2之計算質量為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=4.68min(在254nm下)。
實例302：((1S,4R,6R)-6-((1,8-啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例287，但以中間物A-41取代中間物A-1。MS(ESI)：C25H22N6O2之計算質量為438.2；m/z發現為439.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=4.33min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例303：(2-(嗒-3-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例304：(2-(嗒-4-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例305：(2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例306：(2-(吡啶-3-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮
實例307：(2-(吡啶-4-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例308：(2-(吡-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例309：(2-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例310：(2-(5-甲基異唑-3-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例311：(2-(3,5-二甲基異唑-4-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例312：((1S,4R,6R)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例313：((1S,4R,6R)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例314：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例315：((1S,4R,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例316：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例317：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例318：((1S,4R,6R)-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例319：((1S,4R,6R)-6-((5-(氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例320：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例321：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例322：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例323：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例324：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例325：(3-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例326：(2-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例327：(5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例328：(6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例329：(6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例330：(5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例331：(4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例332：[2,3'-聯吡啶]-2'-基((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例333：[2,2'-聯吡啶]-3-基((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例334：(3,5'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例335：(3',6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例336：(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例337：(3',5-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例338：(3,4'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例339：(3-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例340：(3'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例341：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例342：(3'-氟-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例343：(3-氟-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例344：(3'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例345：(3-氟-4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例346：(3-氟-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例347：(3'-氟-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例348：(5-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例349：(6-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例350：(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例351：(5-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例352：(4-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例353：(3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例354：(2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例355：(5-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例356：(6-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例357：(6-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例358：(5-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例259：(4-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例360：(3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例361：(2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例362：(2-(嗒-3-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例363：(2-(嗒-4-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例364：(2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例365：(2-(吡啶-3-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例366：(2-(吡啶-4-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例367：(2-(吡-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例368：(2-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例369：(2-(5-甲基異唑-3-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例370：(2-(3,5-二甲基異唑-4-基)苯基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例371：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例372：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例373：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例374：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例375：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例376：(3-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例377：(2-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例378：(5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例379：(6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例380：(6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例381：(5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例382：(4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例383：[2,3'-聯吡啶]-2'-基((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例384：[2,2'-聯吡啶]-3-基((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例385：(3,5'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例386：(3',6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例387：(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例388：(3',5-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例389：(3,4'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例390：(3-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例391：(3'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例392：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例393：(3'-氟-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例394：(3-氟-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例395：(3'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例396：(3-氟-4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例397：(3-氟-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例398：(3'-氟-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例399：(5-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例400：(6-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例401：(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例402：(5-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例403：(4-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例404：(3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例405：(2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例406：(5-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例407：(6-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例408：(6-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例409：(5-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例410：(4-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例411：(3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例412：(2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例413：((1S,4S,6R)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例414：((1S,4S,6R)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例415：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例416：((1S,4S,6R)-6-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例417：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例418：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例419：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例420：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
其製備類似於實例77，但以中間物A-6取代中間物A-40。MS(ESI)：C23H19F4N5O2之計算質量為473.2；m/z發現為474.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=45℃)。Rt=6.79min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例421：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例422：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例423：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例424：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例425：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例426：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例427：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例428：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例429：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例430：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例431：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例432：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例433：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例434：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例435：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例436：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例437：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例438：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例439：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例440：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例441：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例442：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例443：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例444：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例445：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例446：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例447：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例448：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例449：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例450：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例451：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例452：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例453：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例454：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例455：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例456：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例457：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例458：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例459：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例460：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例461：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例462：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例463：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例464：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)methanone。
實例465：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)methanone。
實例466：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例467：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例468：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例469：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例470：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例471：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例472：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例473：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例474：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例475：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例476：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例477：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例478：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例479：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例480：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例481：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例482：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例483：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例484：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例485：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例486：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例487：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例488：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例489：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例490：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例491：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例492：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例493：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例494：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例495：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例496：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例497：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例498：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例499：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例500：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例501：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例502：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例503：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例504：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例505：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例506：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例507：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例508：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例509：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例510：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例511：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例512：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例513：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例514：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例515：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例516：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例517：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例518：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例519：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例520：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例521：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例522：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例523：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例524：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例525：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例526：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例527：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例528：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例529：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例530：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例531：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例532：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例533：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例534：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例535：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例536：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例537：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例538：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例539：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例540：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例541：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例542：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例543：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例544：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例545：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例546：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例547：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例548：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例549：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例550：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例551：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例552：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例553：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例554：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例555：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例556：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例557：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例558：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例559：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例560：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例561：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例562：((1S,4R,6R)-6-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例563：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例564：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例565：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例566：(6-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例567：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例568：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例569：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例570：((1S,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例571：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例572：((1S,4R,6R)-6-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例573：((1S,4R,6R)-6-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例574：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例575：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例576：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例577：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-甲吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例578：((1S,4R,6R)-6-((5-甲吡-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例579：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例580：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例581：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例582：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例583：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例584：(3-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例585：(2-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例586：(5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例587：(6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例588：(6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例589：(5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例590：(4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例591：[2,3'-聯吡啶]-2'-基((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例592：[2,2'-聯吡啶]-3-基((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例593：(3,5'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例594：(3',6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例595：(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例596：(3',5-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例597：(3,4'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例598：(3-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例599：(3'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例600：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例601：(3'-氟-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例602：(3-氟-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例603：(3'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例604：(3-氟-4'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例605：(3-氟-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例606：(3'-氟-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例607：(5-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例608：(6-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例609：(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例610：(5-甲基-2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例611：(4-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例612：3-(唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例613：(2-(唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例614：5-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例615：(6-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例616：(6-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例617：(5-甲基-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例618：(4-甲基-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例619：(3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例620：(2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例621：(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例622：(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例623：(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例624：(5-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例625：(6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例626：(6-甲基-4-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例627：(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例628：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例629：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例630：(2-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例631：(5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例632：(6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例633：(5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
例子634：[2,2'-聯吡啶]-3-基((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例635：(3,5'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例636：(3',6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例637：(3',5-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例638：(3'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例639：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例640：(3'-氟-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例641：(3'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例642：(3'-氟-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4S,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
實例643：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例644：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例645：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例646：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例647：(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例648：(5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例649：(6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例650：(6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例651：(3-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例652：(2-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例653：(3,5'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例654：(3',6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例655：(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例656：(3-氟-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例657：(3'-氟-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例658：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例659：(3'-氟-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
實例660：(3-氟-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)((1S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
檢定：
本發明化合物對於大鼠/人類食慾素1及人類食慾素2受體之體外親和力係藉由競爭性放射性配體結合來測定，此係分別使用[3H](1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)(Langmead et al.,2004)及[3H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺醯基)-胺基]-N-吡啶-3-基甲基乙醯胺)(Langmead et al.,2004,British Journal of Pharmacology 141：340-346；Malherbe et al.,2004,British Journal of Pharmacology 156：1326-41)。
化合物在人類食慾素1及食慾素2受體上之體外功能性拮抗作用係使用基於螢光成像盤式分析儀(fluorometric imaging plate reader,FLIPR)之鈣檢定。
數據係使用pc-Sandy macro分析且在Graphpad Prism 5上繪圖。針對分析，各濃度點係自三重複值平均而來，而其平均值係繪於Graphpad Prism上。其IC50係藉由應用下列針對一個位點競爭之方程式來 決定(GraphPad Prism 5.0,SanDiego)，其中X=log(濃度)而Y=專一性結合。上面代表總[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)結合，下面代表非專一性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)結合。Graphpad Prism會針對下列者從IC50計算出Ki值及預定之Kd值：[3H]-(1-(5-(2-fluoro-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)及[3H]-EMPA。接著會將各化合物之Ki上傳至3DX中。每次運行皆包含個別成分之三重複。表1及表2中之數據代表來自2-20次運行之間的平均
大鼠及人類食慾素1受體放射性配體結合研究
使穩定表現大鼠食慾素1受體(Genebank登錄號NM_001525)之人類胚胎腎293細胞(HEK293)或穩定表現人類食慾素1受體(Genebank登錄號NM_001526)之中國卵巢細胞(CHO)分別在150cm2組織培養盤上生長至匯合，此係分別於DMEM(Hyclone,cat # SH30022))、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、1X丙酮酸鈉、10mm HEPES、600μg/mL G418及DMEM/F12(Gibco,Cat #11039)、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、600μg/mL G418培養基中進行，將其用5mM EDTA(在PBS(HyClone達爾伯克磷酸鹽緩衝液1X且含鈣及鎂，Cat # SH30264.01，此後簡稱PBS)中)洗滌然後刮入50ml管中。在離心(2K xG，在4℃下5min)後，將上層液吸出然後將沉澱物冷凍並儲存在-80℃下。將細胞再懸浮於PBS中，此係於每50mL有1錠的蛋白酶抑制劑混合物(Roche,Cat.#11836145001)存在下進行。將來自15cm盤之各細胞沉澱物再懸浮於10mL中、儲存於冰上然後在加入至反應物前先均質45sec。96孔聚丙烯盤中之競爭結合實驗係使用[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，專一性活性=35.3Ci/mmol)來執行，將其在PBS中稀釋為10nM濃度(最終4nM)。將化合物溶解化於100% DMSO(Acros Organics,Cat.#61042-1000)中然後在7個濃度的範圍內測試(從0.1nM至10μM)。反應中DMSO的最終濃度係等於或少於0.1%。總計及非特定性結合係在10μM almorexant不存在或存在下測得。 各反應之總體積為200μL(20μL的稀釋化合物，80μL稀釋於PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)及100μL的細胞懸浮液)。使反應在室溫下運行60min然後藉由將其過濾通過GF/C濾盤(PerkinElmer,Cat.#6005174)而中止，該濾盤係預浸於0.3%聚乙烯亞胺中並且使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。藉由抽吸30ml PBS通過濾板將濾板清洗3次。將濾盤在55℃烘箱中乾燥60min、將閃爍液加入然後在Topcount(Packard)上計數放射性。
IC50值(競爭50%對該放射性配體之特定性結合所需的未標記化合物濃度)係使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.,San Diego,CA)來計算，並且適配於S形劑量-反應曲線。表觀Ki值係計算如下：Ki=IC50/(1+C/Kd)，其中C為放射性配體濃度而針對大鼠食慾素1受體Kd=4nM，針對人類食慾素1受體則為6nM。
人類食慾素2受體放射性配體結合研究
使穩定表現人類食慾素2受體(Genebank登錄號NM_001526)之HEK293生長至匯合，此係於DMEM(Hyclone,cat # SH30022)、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、1X丙酮酸鈉、10mM HEPES、600ug/ml G418培養基中在150cm2組織培養盤上進行，將其用5mM EDTA(在PBS(HyClone達爾伯克磷酸鹽緩衝液1X且含鈣及鎂，Cat # SH30264.01，此後簡稱PBS)中)洗滌然後刮入50ml管中。在離心(2K xG，在4℃下5min)後，將上層液吸出然後將沉澱物冷凍並儲存在-80℃下。將細胞再懸浮於PBS中，此係於每50mL有1錠的蛋白酶抑制劑混合物(Roche,Cat.#11836145001)存在下進行。將來自15cm盤之各細胞沉澱物再懸浮於10mL中、儲存於冰上然後在即將加入至反應物前先均質45sec。96孔聚丙烯盤中之競爭結合實驗係使用[3H]-EMPA(Moraveck Corporation，專一性活性=29.6Ci/mmol)來執行，將其在PBS中稀釋為5nM濃度(最終濃度2nM)。將化合物溶解化於100% DMSO(Acros Organics,Cat.#61042-1000)中然後在7個濃度的範圍內測試(從0.1nM至10μM)。反應中DMSO的最終濃度係等於或少於0.1%。總計及非特定性結合係在10μM almorexant不存在或存在下測得。各反應之總體積為200μL(20μL的稀釋化合物，80 μL稀釋於PBS中的[3H]-EMPA及100μL的細胞懸浮液)。使反應在室溫下運行60min然後藉由將其過濾通過GF/C濾盤(PerkinElmer,Cat.#6005174)而中止，該濾盤係預浸於0.3%聚乙烯亞胺中並且使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。藉由抽吸30ml PBS通過濾板將濾板清洗3次。將濾盤在55烘箱中乾燥60min、將閃爍液加入然後在Topcount(Packard)上計數放射性。
IC50值(競爭50%對該放射性配體之特定性結合所需的未標記化合物濃度)係使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.,San Diego,CA)來計算，並且適配於S形劑量-反應曲線。表觀Ki值係計算如下：Ki=IC50/(1+C/Kd)，其中C為放射性配體濃度而Kd=2nM。
人類食欲激素1受體Ca2+動員分析法(mobilization assay)
使以人類食慾素1受體(Genebank登錄號NM_001526)穩定轉染之CHO細胞生長至匯合，此係於DMEM/F12、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、400μg/ml G418中進行。將細胞以10,000細胞/孔的密度接種於384孔Packard觀察盤(viewplate)中然後在37℃、5% CO2下培養整夜。將細胞在含2.5mM丙磺舒之HBSS(Gibco,cat# 14025-092)中用BD Calcium Assay套組(BD,cat # 640178)進行染料上樣，然後在37℃、5% CO2下培養45min。將細胞用化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預培養15-30分鐘，之後進行促效劑(食慾素A，10nM)刺激。利用螢光成像分析儀(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA))測量配體誘導的Ca2+釋放。功能反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度表示為EC50值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB值。表觀pKB=-log IC50/1+[促效劑濃度/EC50]。
人類食欲激素2受體Ca2+動員分析法(mobilization assay)
使內生表現人類食慾素2受體之PFSK-1細胞生長至匯合，此係於RPMI1640(Hyclone,cat# 30027.02)、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素中進行。將細胞以5,000細胞/孔的密度接種於384孔Packard觀察盤(viewplate) 中然後在37℃、5% CO2下培養整夜。將細胞在含2.5mM丙磺舒之HBSS(Gibco,cat# 14025-092)中用BD Calcium Assay套組(BD,cat # 640178)進行染料上樣，然後在37℃、5% CO2下培養45min。將細胞用化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預培養15-30分鐘，之後進行促效劑(食慾素B，100nM)刺激。利用螢光成像分析儀(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA))測量配體誘導的Ca2+釋放。功能反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度表示為EC50值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB值。表觀pKB=-log IC50/1+[促效劑濃度/EC50]。
較佳本發明化合物係提出於下表中。某些本發明化合物之食慾素受體活性亦提出於下表1中。
較佳本發明化合物係提出於下表中。某些本發明化合物之食慾素受體活性亦提出於下表2中。

Claims (45)

  1. 一種式I化合物， 或其鏡像異構物或非鏡像異構物；或其醫藥上可接受之鹽類；其中X為N或CR1；Y為N或CR2；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3、N-CH2CH2OCH3或O；R3為H、烷基、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環； R5為苯基、吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基，其中該吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基為可選擇地經至多兩個選自鹵基、烷氧基、羥甲基與烷基的基團取代；以及n為1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為NH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為O。
  4. 如申請專利範圍第1至3項其中任一項之化合物，其中X為CR1且Y為CR2。
  5. 如申請專利範圍第1至3項其中任一項之化合物，其中X為CR1且Y為N。
  6. 如申請專利範圍第1至3項其中任一項之化合物，其中X為N且Y為CR2。
  7. 如申請專利範圍第1至5項其中任一項之化合物，其中R1為烷氧基、鹵基、三唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基或吡唑基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1為烷氧基、鹵基、三唑基或嘧啶基。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中吡唑基為甲基-吡唑基或二甲基-吡唑基。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中二唑基為甲基-二唑基。
  11. 如申請專利範圍第1至4或6項其中任一項之化合物，其中R2為H。
  12. 如申請專利範圍第1至4或6項其中任一項之化合物，其中R2為烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中烷基為-CH3。
  14. 如申請專利範圍第1至4或6項其中任一項之化合物，其中R2為烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第1至4或6項其中任一項之化合物，其中R2為鹵基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中鹵基為F。
  17. 如先前申請專利範圍其中任一項之化合物，其中R3為H。
  18. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3為烷基。
  19. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3為烷氧基。
  20. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3為鹵基。
  21. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3為三唑基。
  22. 如先前申請專利範圍其中任一項之化合物，其中R4為H。
  23. 如申請專利範圍第1至21項其中任一項之化合物，其中R4為烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中烷基為-CH3。
  25. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。
  26. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3與R4連同其所接附之原子一起形成一含有一個N的6員雜芳環。
  27. 如申請專利範圍第1至16項其中任一項之化合物，其中R3與R4連同其所接附之原子一起形成一含有一個N的5員雜芳環。
  28. 如先前申請專利範圍其中任一項之化合物，其中R5為可選擇地經鹵基或烷基取代的吡啶基。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  30. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R5為可選擇地經三氟甲基取代的吡啶基。
  31. 如申請專利範圍第1至27項其中任一項之化合物，其中R5為可選擇地經鹵基或烷基取代的吡基。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  33. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中R5為可選擇地經三氟甲基取代之吡基。
  34. 如申請專利範圍第1至27項其中任一項之化合物，其中R5為可選擇地經鹵基或烷基取代的嘧啶基。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  36. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R5為可選擇地經三氟甲基取代之嘧啶基。
  37. 如先前申請專利範圍其中任一項之化合物，其中n為1。
  38. 如申請專利範圍第1至36項其中任一項之化合物，其中n為2。
  39. 一種選自由下列所組成之群組的化合物：
  40. 一種醫藥組成物，其包含一治療有效量的一如先前申請專利範圍其中任一項之化合物以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  41. 一種如申請專利範圍第1至39項其中任一項之化合物用於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品用於治療一罹患或經診斷患有一由食慾素受體活性所媒介疾病、失調或病況之對象。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該由食慾素受體活性所媒介疾病、失調或病況為一睡醒週期失調、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型 態紊亂、一神經失調繼發之睡眠失調、躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症、一疼痛症候群、肌纖維痛、神經性疼痛、緊張症、帕金森氏病、妥瑞氏症、焦慮、譫妄、癡呆、過重、肥胖或一與過重或肥胖相關之病況、胰島素抗性、第II型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、大腸急躁症、腹瀉、胃食道逆流、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
  43. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病、失調或病況為情感性疾患、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
  44. 一種式IA化合物， 或其鏡像異構物或非鏡像異構物；或其藥學上可接受之鹽類；其中環A為一選自呋喃基、噻唑基、咪唑并噻唑基與吡基的雜芳環；R1為H、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基或鹵基；Z為NH、N-CH3、N-CH2CH3、N-CH2-環丙基、N-C(=O)CH3、N-CH2CH2OCH3或O； R3為H、烷基、烷氧基、鹵基、三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、嗒基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基為可選擇地經至多兩個選自鹵基與烷基的取代基取代；R4為H或烷基；或R3與R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或一5或6員雜芳環；R5為吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基，其中該吡啶基、吡基、苯并唑基、嗒基、啶基或嘧啶基為可選擇地經至多兩個選自鹵基、烷氧基、羥甲基或烷基的取代基取代；以及n為1或2。
  45. 一種選自下列的化合物：
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