ES2709004T3 - Uso de un silicato de circonio para el tratamiento de hiperpotasemia - Google Patents

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Abstract

Una composición para uso en el tratamiento de hiperpotasemia, en la que la composición es una composición de intercambio catiónico que comprende un silicato de circonio de fórmula (I): ApMxZr1-xSinGeyOm (I) en la que A es un ion sodio, ion rubidio, ion cesio, ion calcio, ion magnesio, ion hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal de armazón, en el que el metal de armazón es hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), terbio (4+) o mezclas de los mismos, "p" tiene un valor de 1 a 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor 0 < n <= 12, "y" tiene un valor de 0 a 12, "m" tiene un valor de 3 a 36 y 1 <= n + y <= 12, en la que la composición presenta un tamaño de partícula medio superior a 3 micrómetros y menos de un 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, y la composición presenta un contenido de sodio inferior a un 12 % en peso.

Description

DESCRIPCION
Uso de un silicato de circonio para el tratamiento de hiperpotasemia
Antecedentes de la invencion
(i) Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de nuevas composiciones microporosa silicato de circonio para el tratamiento de la hiperpotasemia que se formulan para eliminar toxinas, por ejemplo, iones potasio o iones amonio, del tracto gastrointestinal a una tasa elevada sin causar efectos secundarios indeseables. Las formulaciones preferentes se disenan para evitar la entrada potencial de partfculas en el torrente sangumeo y el aumento potencial en el pH de la orina en los pacientes. Estas composiciones son particularmente utiles en el tratamiento terapeutico de la hiperpotasemia. Tambien se desvelan composiciones microporosas de silicato de circonio que tienen una mayor pureza y capacidad de intercambio de potasio (KEC), y metodos y aparatos para preparar tales composiciones microporosas de silicato de circonio.
(i) Descripcion de la tecnica relacionada
La hiperpotasemia aguda es una afeccion grave que pone en peligro la vida debido a los niveles elevados de potasio en suero. El potasio es un ion ubicuo, implicado en numerosos procesos en el cuerpo humano. Es el cation intracelular mas abundante y tiene una importancia fundamental para numerosos procesos fisiologicos, que incluyen mantenimiento del potencial de la membrana celular, homeostasis del volumen celular y transmision de los potenciales de accion. Sus principales fuentes dieteticas son los vegetales (tomates y patatas), frutas (naranjas, platanos) y carne. Los niveles normales de potasio en plasma se encuentran entre 3,5-5,0 mmol/l, siendo el rinon el principal regulador de los niveles de potasio. La eliminacion renal de potasio es pasiva (a traves de los glomerulos) con reabsorcion activa en el tubulo proximal y la extremidad ascendente del asa de Henle. Hay una secrecion activa de potasio en los tubulos distales y el conducto colector, y ambos procesos estan controlados por la aldosterona. El aumento de los niveles de potasio extracelular da como resultado una despolarizacion del potencial de membrana de las celulas. Esta despolarizacion abre algunos canales de sodio dependientes del voltaje, pero no lo suficiente como para generar un potencial de accion. Despues de un corto periodo de tiempo, los canales de sodio abiertos se inactivan y se vuelven refractarios, aumentando el umbral para generar un potencial de accion. Esto conduce al deterioro de los sistemas de los organos neuromuscular, cardiaco y gastrointestinal, y este deterioro es responsable de los smtomas que se observan con la hiperpotasemia. Lo mas preocupante es el efecto en el sistema cardiaco, donde el deterioro de la conduccion cardiaca puede provocar arritmias cardiacas fatales, tales como fibrilacion asistolica o ventricular. Debido al potencial de arritmias cardiacas mortales, la hiperpotasemia representa una emergencia metabolica aguda que se debe corregir de inmediato.
La hiperpotasemia se puede desarrollar cuando hay una produccion excesiva de potasio en suero (ingesta oral, descomposicion del tejido). La eliminacion ineficaz, que es la causa mas comun de hiperpotasemia, puede ser hormonal (tal como en la deficiencia de aldosterona), farmacologica (tratamiento con inhibidores de ACE o bloqueadores de los receptores de angiotensina) o, mas comunmente, debido a una funcion renal reducida o insuficiencia cardiaca avanzada. La causa mas comun de la hiperpotasemia es la insuficiencia renal, y existe una estrecha correlacion entre el grado de insuficiencia renal y los niveles de potasio en suero (S-K). Ademas, un numero de farmacos de uso comun producen hiperpotasemia, tales como inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina, diureticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, espironolactona), AINE (tales como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib), heparina y ciertos citotoxicos y/o farmacos antibioticos (tales como ciclosporina y trimetoprim). Por ultimo, los agentes bloqueadores de los receptores beta, digoxina o succinilcolina son otras causas bien conocidas de hiperpotasemia. Ademas, los grados avanzados de cardiopatfa congestiva, lesiones masivas, quemaduras o hemolisis intravascular producen hiperpotasemia, al igual que la acidosis metabolica, con mayor frecuencia como parte de la cetoacidosis diabetica.
Los smtomas de hiperpotasemia son en cierto modo inespedficos y generalmente incluyen malestar general, palpitaciones y debilidad muscular o signos de arritmias cardiacas, tales como palpitaciones, bradicardia o mareos/desmayos. Sin embargo, a menudo, la hiperpotasemia se detecta durante los examenes de sangre de rutina para detectar un trastorno medico o despues de que se hayan desarrollado complicaciones graves, tales como arritmias cardiacas o muerte subita. Evidentemente el diagnostico se establece mediante mediciones de S-K.
El tratamiento depende de los niveles de S-K. En los casos mas leves (SK entre 5-6,5 mmol/l), el tratamiento agudo con una resina de union a potasio (Kayexalate®), combinado con asesoramiento dietetico (dieta baja en potasio) y la posible modificacion del tratamiento farmacologico (si se trata con farmacos que causan hiperpotasemia) es el patron de tratamiento; si S-K esta por encima de 6,5 mmol/l, o si hay arritmias, se requiere una reduccion de emergencia del potasio y una estrecha vigilancia en un hospital. Generalmente se usa en los siguientes tratamientos: • Kayexalate®, una resina que se une al potasio en el intestino y por lo tanto aumenta la secrecion fecal, reduciendo de ese modo los niveles de S-K. Sin embargo, se ha mostrado que Kayexalate® causa obstruccion intestinal y ruptura potencial. Ademas, es necesario inducir diarrea de forma simultanea con el tratamiento. Estos factores han reducido la palatabilidad del tratamiento con Kayexalate®.
• Insulina IV (+ glucosa para prevenir la hipoglucemia), que desplaza el potasio en las celulas y lo aleja de la sangre.
• Suplemento de calcio. El calcio no reduce S-K, pero disminuye la excitabilidad del miocardio y por lo tanto estabiliza el miocardio, reduciendo el riesgo de arritmias cardiacas.
• Bicarbonato. El ion bicarbonato estimulara un intercambio de K+ por Na+, conduciendo de ese modo a la estimulacion de la sodio-potasio ATPasa.
• Dialisis (en casos graves).
En la actualidad la unica modalidad farmacologica que aumenta la eliminacion de potasio del organismo es Kayexalate®; sin embargo, debido a la necesidad de inducir diarrea, Kayexalate® no se puede administrar de un modo cronico, e incluso en el estado agudo, la necesidad de inducir diarrea, en combinacion solamente con eficacia marginal y un olor y sabor desagradables, reduce utilidad.
El uso de intercambiadores ionicos microporosos de silicato de circonio o silicato de titanio para eliminar o dializar cationes y aniones toxicos de la sangre se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos N.os 6.579.460, 6.099.737, y 6.332.985. Los ejemplos adicionales de intercambiadores ionicos microporosos se encuentran en los documentos de Patente de Estados Unidos N.os 6.814.871, 5.891.417, y 5.888.472. El documento WO 02/062356 desvela compuestos y metodos para tratar pacientes que presentan niveles elevados de toxinas en suero, en particular usando sorbentes de silicato de de circonio.
Borun et al., ("Hydrothermal Synthesis of Sodium Zirconium Silicates and Characterization of Their Properties", Chem. Mater. 1997, 9, 1856-1864) desvela datos con respecto a un numero de silicatos de sodio y circonio formados en condiciones hidrotermicas (180-190 °C).
Navascues et al., ("Reconstruction of umbita framework variants by atomistic simulations using XRD and sorption data", Chemical Engineering and Processing, 47, (2008), 1139-1149) desvela la smtesis y caracterizacion de cristales de Zr-umbita, Sn-umbita y Ti-umbita usando tecnicas experimentales y de simulacion.
El documento anonimo ("Catapleiite Mineral Data", recuperado de Internet: URL:https://web.archive.org/web/20020811184524/http://www.webmineral.com:80/data/ Catapleiite.shtml [recuperado el 06-02-2018]) desvela y caracteriza un cristal de cataplefta.
El documento anonimo ("Mineralienatlas Lexikon - Katapleit", recuperado de Internet: URL:https://www.mineralienatlas.de/lexikon/index.php/MineraiData? minerai=Katapleit [recuperado el de 06-02-2018]) desvela y caracteriza diversos cristales de cataplefta.
Los inventores han encontrado que las composiciones conocidas de silicato de circonio pueden presentar efectos indeseables cuando se usan in vivo para la eliminacion de potasio en el tratamiento de la hiperpotasemia. De forma espedfica, la administracion de composiciones de tamiz molecular de silicato de circonio se ha asociado con una incidencia de inflamacion leucocitaria mixta, inflamacion minima aguda de la vejiga urinaria y la observacion de cristales no identificados en la pelvis renal y la orina en estudios con animales, asf como un aumento del pH la orina. Ademas, las composiciones de silicato de circonio conocidas han tenido problemas con impurezas cristalinas y una capacidad de intercambio cationico indeseablemente baja.
Los inventores han descubierto nuevos tamices moleculares de silicato de circonio para abordar el problema asociado con los tratamientos de hiperpotasemia existentes, y nuevos metodos de tratamiento para hiperpotasemia usando estas nuevas composiciones.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a una composicion para uso en el tratamiento de la hiperpotasemia como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los tamices moleculares de silicato de circonio y germanato de circonio tienen una estructura microporosa formada por unidades octaedricas de ZrO3 y al menos una unidad tetraedrica de SiO2 y unidades tetraedricas de GeO2. Estos tamices moleculares tienen la formula empmca:
ApMxZn-xSinGeyOm (I)
en la que A es un cation intercambiable seleccionado entre ion potasio, ion sodio, ion rubidio, ion cesio, ion calcio, ion magnesio, ion hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal de armazon seleccionado entre el grupo que consiste en hafnio (4+), estano (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), y terbio (4+), "p" tiene un valor de 1 a 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de 0 a 12, "y" tiene un valor de 0 a 12, "m" tiene un valor de 3 a 36 y 1 < n y < 12. El germanio puede sustituir al silicio, circonio o combinaciones de los mismos. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o basico), se pueden ingerir por via oral con el fin de eliminar toxinas en el sistema gastrointestinal.
La composicion presenta un tamano de partfcula medio superior a 3 micrometros y menos de un 7 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros. Preferentemente, menos de un 5 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 4 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 3 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 2 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 1 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 0,5 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros. Mas preferentemente, ninguna de las partfculas o solamente cantidades traza tienen un diametro inferior a 3 micrometros.
El tamano de partfcula medio y promedio es preferentemente superior a 3 micrometros y para ciertas aplicaciones son posibles partfculas que alcanzan tamanos del orden de 1.000 micrometros. Preferentemente, el tamano de partfcula medio vana de 5 a 1000 micrometros, mas preferentemente de 10 a 600 micrometros, mas preferentemente de 15 a 200 micrometros, y lo mas preferentemente de 20 a 100 micrometros.
La composicion que presenta el tamano de partfcula medio y fraccion de partfculas en la composicion que tienen un diametro inferior a 3 micrometros que se han descrito anteriormente tambien presenta un contenido de sodio inferior a un 12 % en peso. Preferentemente, el contenido de sodio es inferior a un 9 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio es inferior a un 6 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio es inferior a un 3 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio esta en un intervalo entre un 0,05 y un 3 % en peso, y lo mas preferentemente un 0,01 % o menos en peso o estan bajo como sea posible.
En una realizacion, la invencion implica un producto farmaceutico que comprende la composicion en forma de capsula o comprimido.
En una realizacion, se proporciona un tamiz molecular que tiene una capacidad de intercambio cationico elevada, en particular capacidad de intercambio de potasio. La capacidad de intercambio cationico elevada se consigue mediante un proceso especializado y configuracion de reactor que eleva y de forma mas minuciosa suspende los cristales a traves de la reaccion. En una realizacion de la invencion, los cristales de UZSi-9 presentaban una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,5 mequiv./g, mas preferentemente superior a 3,5 mequiv./g, mas preferentemente superior a 4,0 mequiv./g, mas preferentemente entre 4,3 y 4,8 mequiv./g, incluso mas preferentemente entre 4,4 y 4,7 mequiv./g, y lo mas preferentemente aproximadamente 4,5 mequiv./g. Los cristales de UZSi-9 que tienen una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de 3,7-3,9 se produjeron de acuerdo con el Ejemplo 13 que sigue a continuacion.
Las composiciones de la presente invencion se usan en el tratamiento de la hiperpotasemia que comprende la administracion de la composicion a un paciente con necesidad del mismo. La dosis administrada puede variar, dependiendo de si el tratamiento es para hiperpotasemia cronica o aguda. La dosis para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda es mas elevada que la que se usa para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica. Para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, la dosis vana preferentemente de aproximadamente 0,7 a 1.500 mg/KgMa, mas preferentemente de aproximadamente 500 a 1.000 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 700 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, dependiendo de la capacidad de intercambio de potasio, en un paciente humano variara de aproximadamente 50 mg a 60 g al dfa, mas preferentemente de aproximadamente 1 mg a 30 g al dfa, mas preferentemente de 3 a 9 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 3 g al dfa. Para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica, la dosis vana preferentemente de 0,25 a 100 mg/KgMa, mas preferentemente de 10 a 70 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 50 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica en un paciente humano variara de aproximadamente de 0,020 a 10 g al dfa, mas preferentemente de 0,1 a 1 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 0,5 g al dfa.
Para composiciones de KEC de contenido mas elevado, las dosificaciones por lo general sean mas bajas debido a al aumento de la eficacia de las composiciones para disminuir los niveles de potasio en un paciente. Para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, la dosis vana preferentemente de aproximadamente 0,7 a 800 mg/KgMa, mas preferentemente de aproximadamente de 280 a 500 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 390 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, dependiendo de la capacidad de intercambio de potasio, en un paciente humano variara de aproximadamente 50 mg a 33 g al dfa, mas preferentemente de aproximadamente 1 mg a 30 g al dfa, mas preferentemente de 3 a 9 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 3 g al dfa. Para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica, la dosis vana preferentemente de 0,25 a 55 mg/KgMa, mas preferentemente de 5 a 40 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 30 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica en un paciente humano variara de aproximadamente de 0,020 a 5 g al dfa, mas preferentemente de 0,05 a 0,7 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 0,5 g al dfa.
Las composiciones de la invencion se pueden preparar sometiendo una composicion de silicato de circonio como se ha descrito anteriormente a tamizado o una combinacion de procesos de tamizado de intercambio ionico como se describe adicionalmente en el presente documento.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 es una figura poliedrica que muestra la estructura de silicato de circonio microporoso Na2,igZrSi3,0iOg,ii.^,71H2O (PM 420,71)
La Fig. 2 muestra la distribucion del tamano de partfcula del lote 5332-04310-A de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8.
La Fig. 3 muestra la distribucion del tamano de partfcula del lote 5332-15410-A de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8.
La Fig. 4 muestra la distribucion del tamano de partfcula del lote preclmico de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8. La Fig. 5 muestra la distribucion del tamano de partfcula del lote 5332-04310A con o sin tamizado de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Fig. 6 muestra la distribucion del tamano de partfcula de la malla 635 del lote 5332-04310A de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Fig. 7 muestra la distribucion del tamano de partfcula de la malla 450 del lote 5332-04310A de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Fig. 8 muestra la distribucion del tamano de partfcula de la malla 325 del lote 5332-04310A de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Fig. 9 muestra la distribucion del tamano de partfcula de la malla 230 del lote 5332-04310A de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Fig. 10: representacion de XRD para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.
La Fig. 11: representacion de FTIR para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.
La Fig. 12: representacion de XRD para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 13.
La Fig. 13: representacion de FTIR para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 13.
La Fig. 14: Ejemplo del Cromatograma de la Solucion Blanco
La Fig. 15: Ejemplo del Cromatograma de la Solucion Convencional de Ensayo.
La Fig. 16: Cromatograma de la Muestra a modo de Ejemplo.
La Fig. 17: Recipiente de reaccion con colocacion de agitador convencional.
La Fig. 18: Recipiente de reaccion con tabiques deflectores para produccion de ZS-9 mejorado
La Fig. 19: Detalle del diseno del tabique deflector al recipiente de reaccion de 200 l para produccion de ZS-9 mejorado.
Descripcion detallada de la invencion
Los inventores han descubierto nuevos absorbentes de tamiz molecular de silicato de circonio que abordan los problemas de los efectos adversos en el uso terapeutico de absorbentes de tamiz molecular, por ejemplo, para el tratamiento de hiperpotasemia. El silicato de circonio tiene una estructura de armazon microporoso formado por unidades octaedricas de ZrO2 y unidades tetraedricas de SiO2. La Figura 1 es una figura poliedrica que muestra la estructura de silicato de circonio microporoso Na2,19ZrSi3,mO9,11.^2,71H2O (PM 420,71). Los polfgonos de color oscuro representan las unidades octaedricas de oxido de circonio mientras que los polfgonos de color claro representan las unidades tetraedricas del dioxido de silicio. Los cationes no se representan en la Fig. 1.
El intercambiador microporoso de la invencion tiene una gran capacidad y una fuerte afinidad, es decir, selectividad, hacia el potasio o el amonio. Hay disponibilidad de once tipos de silicato de circonio, UZSi-1 a UZSi-11, cada uno con diversas afinidades con respecto a iones que se han desarrollado. Vease por ejemplo, documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.891.417. UZSi-9 (conocido de otro modo como ZS-9) es un absorbente de silicato de circonio particularmente eficaz para absorber potasio de amonio. Estos silicatos de circonio tienen la formula empmca:
ApMxZn-xSinGeyOm (I)
en la que A es un cation intercambiable seleccionado entre ion potasio, ion sodio, ion rubidio, ion cesio, ion calcio, ion magnesio, ion hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal de armazon seleccionado entre el grupo que consiste en hafnio (4+), estano (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), and terbio (4+), "p" tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 12, "y" tiene un valor de 0 a aproximadamente 12, "m" tiene un valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 y 1 < n y < 12. El germanio puede sustituir al silicio, circonio o combinaciones de los mismos. Es preferente que x es y sean cero o que ambos se aproximen a cero, ya que el germanio y otros metales a menudo estan presentes en cantidades traza. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en fluidos corporales (a pH neutro o basico), se pueden ingerir por via oral con el fin de eliminar toxinas del sistema gastrointestinal.
Los metalatos de circonio se preparan mediante una cristalizacion hidrotermica de una mezcla de reaccion preparada por combinacion de una fuente reactiva de circonio, silicio y/o germanio, opcionalmente uno o mas metales M, al menos un metal alcalino y agua. El metal alcalino actua como un agente de templado. Se puede usar cualquier compuesto de circonio, que se pueda hidrolizar a oxido de circonio o hidroxido de circonio. Los ejemplos espedficos de estos compuestos incluyen alcoxido de circonio, por ejemplo, n-propoxido de circonio, hidroxido de circonio, acetato de circonio, oxicloruro de circonio, de circonio cloruro, fosfato de circonio y oxinitrato de circonio. Las fuentes de sflice incluyen sflice coloidal, sflice ahumada y silicato sodico. Las fuentes de germanio incluyen oxido de germanio, alcoxidos de germanio y tetracloruro de germanio. Las fuentes de alcali incluyen hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de rubidio, hidroxido de cesio, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, haluro sodico, haluro potasico, haluro de rubidio, haluro de cesio, acido etilendiamin tetraacetico (EDTA), EDTA potasico, EDTA de rubidio, y EDTA de cesio. Las fuentes de metales M incluyen los oxidos, alcoxido, sales de haluro, sales de acetato, sales de nitrato y sales de sulfato del metal M. Los ejemplos espedficos de las fuentes del metal M incluyen, pero no se limitan a, alcoxidos de titanio, tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, dioxido de titanio, tetracloruro de estano, isopropoxido de estano, isopropoxido de niobio, oxido de niobio hidratado, isopropoxido de hafnio, cloruro de hafnio, oxicloruro de hafnio, cloruro de cerio, oxido de cerio y sulfato de cerio.
Generalmente, el proceso hidrotermico usado para preparar las composiciones de intercambio ionico de metalato de circonio o metalato de titanio de la presente invencion implica la formacion de una mezcla de reaccion que, en terminos de proporciones morales de los oxidos, se expresa con las formulas:
aA2O:bMOq/2:1-bZrO2:cSiO2:dGeO2:eH2O
en la que "a" tiene un valor de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 40, "b" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 1, "q" es la valencia de M, "c" tiene un valor de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30, "d" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 y "e" tiene un valor de 10 a aproximadamente 3000. La mezcla de reaccion se prepara mezclando las fuentes deseadas de circonio, silicio y opcionalmente germanio, metal alcalino y metal M opcional en cualquier orden para dar la mezcla deseada. Tambien es necesario que la mezcla tenga un pH basico y preferentemente un pH de al menos 8. La basicidad de la mezcla se controla mediante la adicion de por exceso de hidroxilo de alcali y/o compuestos basicos de los otros componentes de la mezcla. Una vez que se ha formado la mezcla de reaccion, a continuacion se hace reaccionar a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 dfas en un recipiente de reaccion sellado compresion autogena. Despues del tiempo asignado, la mezcla se filtra para aislar el producto solido que se lava con agua desionizada, acido o acido diluido se seca. Se pueden usar numerosas tecnicas de secado que incluyen secado a vado, secado en bandeja, secado de lecho fluidizado. Por ejemplo, el material filtrado se puede secar al horno en aire al vado.
Para permitir una referencia rapida, a los diferentes tipos de estructura de tamices moleculares de silicato de circonio y tamices moleculares de germanato de circonio se les han dado designaciones arbitrarias de UZSi-1 en las que "1" representa un armazon de tipo de estructura "1". Es decir, uno o mas tamices moleculares de silicato de circonio y/o germanato de circonio con diferentes formulas empmcas pueden tener el mismo tipo de estructura.
Los patrones de rayos X presentados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando tecnicas convencionales de difraccion de rayos X con el metodo de polvo y se informaron en el documento Patente de Estados Unidos N.° 5.891.417. La fuente de radiacion era un tubo de rayos X de alta intensidad que funcionaba a 45 Kv y 35 ma. El patron de difraccion de la radiacion K-alfa de cobre se obtuvo mediante tecnicas informaticas apropiadas. Se hizo un barrido de las muestras de polvo comprimido plana continuamente a 2° (20) por minuto. Los espaciados interplanares (d) en unidades Angstrom se obtuvieron a partir de la posicion de los picos de difraccion expresados como 20 en los que 0 es el angulo de Bragg tal como se observa a partir de datos digitalizados. Las intensidades se determinan a partir del area integrada de picos de difraccion despues de restar el fondo, siendo "Io" la intensidad de la lmea o pico mas fuerte, e "I" siendo la intensidad de cada uno de los otros picos.
Como entenderan las personas con experiencia en la materia, la determinacion del parametro 20 esta sujeta a errores tanto humanos como mecanicos, que en combinacion pueden imponer una incertidumbre de aproximadamente ± 0,4 en cada valor informado de 20. Esta incertidumbre, por supuesto, tambien se manifiesta en los valores informados de los espaciados d, que se calculan a partir de los valores de 0. Esta imprecision es general en toda la tecnica y no es suficiente para excluir la diferenciacion de los presentes materiales cristalinos entre sf y de las composiciones de la tecnica anterior. En algunos de los patrones de rayos X informados, las intensidades relativas de los espaciados d se indican mediante las notaciones vs, s, m y w que representan muy fuerte, fuerte, medio y debil, respectivamente. En terminos de 100 x I/Io, las denominaciones anteriores se definen como w = 0-15; m = 15-60; s = 60-80 y vs = 80-100.
En algunos casos, la pureza de un producto sintetizado se puede evaluar con referencia a su patron de difraccion de rayos X con el metodo de polvo. Por lo tanto, por ejemplo, si se dice que una muestra es pura, solo se pretende que el patron de rayos X de la muestra este libre de lmeas que se puedan atribuir a las impurezas cristalinas, no que no haya materiales amorfos presentes.
Las composiciones cristalinas de la presente invencion se pueden caracterizar por sus patrones de difraccion de rayos X con el metodo de polvo y tales pueden tener uno de los patrones de rayos X que contienen los espaciados d e intensidades que se presentan en las siguientes Tablas. El patron de rayos X para ZS-11 como se informa en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.891.417, es como sigue a continuacion:
Figure imgf000007_0001
El patron de rayos X para ZS-9 de KEC elevado, de alta pureza que se preparo de acuerdo con el Ejemplo 13 del presente documento (el XRD se muestra en la Fig. 13), presentaba los siguientes intervalos e intensidades de espaciado d caractensticos:
Figure imgf000007_0002
La formacion of silicato de circonio implica la reaccion de silicato sodico y acetato de circonio en presencia de hidroxido sodico y agua. La reaccion generalmente se ha realizado en recipientes de reaccion pequenos del orden de 3,8-18,9 l (1-5 Galones). Los recipientes de reaccion mas pequenos se han usado para producir diversas formas cristalinas de silicato de circonio que incluyen ZS-9. Los inventores reconocieron que el ZS-9 que se estaba produciendo en estos reactores mas pequenos presentaba una capacidad de intercambio cationico inadecuada o indeseablemente baja (CEC).
Los inventores han descubierto que el uso y la colocacion apropiada de una estructura similar a un tabique deflector en relacion con el agitador dentro del recipiente de cristalizacion produce un producto de cristal de UZSi-9 que presenta pureza cristalina (tal como se muestra mediante espectros de XRD y FTIR) y una capacidad de intercambio de potasio inesperadamente elevada. En reactores de escala mas pequena (18,9 l (5-gal)), las bobinas de refrigeracion se colocaron dentro del reactor para proporcionar una estructura similar a un tabique deflector. Las bobinas de refrigeracion no se usaron para intercambio de calor. Hay disponibilidad de varios tipos de bobinas de refrigeracion y los diferentes disenos pueden tener un cierto efecto en los resultados que se presentan en el presente documento, pero los inventores usaron bobinas de tipo serpentm que se enrollan a lo largo de la pared interna del recipiente de reaccion.
Los inventores encontraron que la reaccion de cristalizacion usada para producir UZSi-9 se ve beneficiada particularmente con los tabiques deflectores cuando se colocaban de forma apropiada con respecto al agitador. Los inventores inicialmente produjeron UZSi-9 con niveles significativos de impureza de UZSi-11 no deseada. Veanse las Figs. 10-11. Se cree que esta reaccion incompleta resulta de cantidades significativas de solidos que permanecen cerca del fondo del recipiente de reaccion. Estos solidos cerca del fondo del recipiente permanecen incluso con agitacion convencional. Cuando se colocan de forma apropiada, los tabiques deflectores y el agitado mejoraban las condiciones de reaccion creando fuerzas dentro del reactor que elevaban los cristales dentro del recipiente permitiendo la transferencia de calor y agitacion necesarias para preparar una forma de UZSi-9 de pureza elevada. Las Figs. 11-12 muestran espectros de XRD y FTIR de cristales de UZSi-9 de alta pureza. Como se muestra en la Tabla 3 que sigue a continuacion, estos cristales presentan niveles significativamente mas elevados de capacidad de intercambio de potasio (KEC) que las composiciones de ZS-9 menos puras. En una realizacion de la invencion, los cristales de UZSi-9 presentaban una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,5 mequiv./g, mas preferentemente superior a 3,5 mequiv./g, mas preferentemente superior a 4,0 mequiv./g, mas preferentemente entre 4,3 y 4,8 mequiv./g, incluso mas preferentemente entre 4,4 y 4,7 mequiv./g, y lo mas preferentemente aproximadamente 4,5 mequiv./g. Los cristales de UZSi-9 que tienen una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de 3,7-3,9 se produjeron de acuerdo con el Ejemplo 13 que sigue a continuacion.
Otro beneficio inesperado que se obtuvo al usar el reactor que tema un agitador convencional en combinacion con tabiques deflectores es que los cristales de ZS-9 de alta capacidad de intercambio de potasio, de pureza cristalina elevada, se pudieron producir sin usar cristales de semilla. Los intentos anteriores para preparar cristales homogeneos que teman una alta pureza cristalina de una forma cristalina unica han usado cristales de semilla. La capacidad para eliminar el uso de cristales de semilla fue, por lo tanto, una mejora inesperada con respecto a procesos de la tecnica anterior.
Como se ha indicado, las composiciones microporosas de la presente invencion tienen una estructura de armazon de unidades octaedricas de ZrO3, al menos una de unidades tetraedricas de SiO2 y unidades tetraedricas de GeO2, y opcionalmente unidades octaedricas de MO3. Este armazon da como resultado una estructura microporosa que tiene un sistema de poros intracristalinos con diametros de poros uniformes, es decir, los tamanos de poro son cristalograficamente regulares. El diametro de los poros puede variar considerablemente de aproximadamente 3 angstroms y tamanos superiores.
Tal como se sintetizan, las composiciones microporosas de la presente invencion contendran una cierta cantidad del agente de templado de metal alcalino en los poros. Estos metales se describen como cationes intercambiables, lo que significa que se pueden intercambiar por otros cationes A' (secundarios). Generalmente, los cationes intercambiables A se pueden intercambiar por los cationes A' seleccionados de otros cationes de metales alcalinos (K+, Na+, Rb+, Cs+), cationes alcalinoterreos (Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+), ion hidronio o mezclas de los mismos. Se entiende que el cation A' es diferente del cation A. Los metodos usados para intercambiar un cation por otro se conocen bien en la tecnica e implican la puesta en contacto de las composiciones microporosas con una solucion que contiene el cation deseado (generalmente en exceso molar) en condiciones de intercambio. Por lo general, las condiciones de intercambio incluyen una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C y un tiempo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 2 horas. El uso de agua para intercambiar iones para reemplazar iones sodio por iones hidronio puede requerir mas tiempo, del orden de ocho a diez horas. El cation particular (o mezcla de los mismos) que esta presente en el producto final dependera del uso particular y la composicion espedfica que se este usando. Una composicion particular es un intercambiador ionico en el que el cation A' es una mezcla de iones Na+, Ca+2 and H+.
Cuando se forma ZS-9 de acuerdo con estos procesos, se puede recuperar en la forma Na-ZS-9. El contenido de sodio de Na-ZS-9 es aproximadamente de un 12 a un 13 % en peso cuando el proceso de fabricacion se realiza a un pH superior a 9. El Na-ZS-9 es inestable en concentraciones de de acido clorhudrico (HCl) que superen a 0,2 M a temperatura ambiente, y sufrira un colapso estructural despues de una exposicion de una noche. Aunque ZS-9 es ligeramente estable en HCl 0,2 M a temperatura ambiente, a 37 °C el material pierde rapidamente la cristalinidad. A temperatura ambiente, el Na-ZS-9 es estable en soluciones de HCl 0,1 M y/o a pH entre aproximadamente 6 y 7. En estas condiciones, el nivel de Na disminuye de un 13 % a un 2 % despues de un tratamiento durante una noche.
La conversion de Na-ZS-9 en H-ZS-9 se puede realizar a traves de una combinacion de procesos de lavado con agua e intercambio ionico, es decir, intercambio ionico usando un acido fuerte diluido, por ejemplo, HCl 0,1 M o mediante lavado con agua. El lavado con agua disminuira el pH y protonara una fraccion significativa del silicato de circonio, disminuyendo de ese modo la fraccion de peso de Na en el silicato de circonio. Puede ser deseable realizar un intercambio ionico inicial en acido fuerte usando concentraciones mas altas, siempre y cuando la protonacion del silicato de circonio impida de manera eficaz que el pH caiga a niveles en los que se descompone el silicato de circonio. Se puede realizar un intercambio ionico adicional con el lavado en agua o acidos diluidos para reducir aun mas el nivel de sodio en el silicato de circonio. El silicato de circonio preparado de acuerdo con la presente invencion presenta un contenido de sodio inferior a un 12 % en peso. Preferentemente, el contenido de sodio es inferior a un 9 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio es inferior a un 6 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio es inferior a un 3 % en peso, mas preferentemente el contenido de sodio esta en el intervalo entre un 0,05 y un 3 % en peso, y lo mas preferentemente 0,01 % o menos en peso o tan bajo como sea posible.
El intercambiador ionico en la forma de sodio, por ejemplo, Na-ZS-9, es eficaz para eliminar el exceso de iones potasio del tracto gastrointestinal de un paciente en el tratamiento de la hiperpotasemia. Cuando la forma de sodio se administra a un paciente, los iones hidronio reemplazan los iones sodio en el intercambiador, lo que conduce a un aumento no deseado del pH en el estomago y el tracto gastrointestinal del paciente. A traves de ensayos in vitro, son necesarios aproximadamente veinte minutos en acido para estabilizar el intercambiador de ion sodio.
La forma de hidronio generalmente tiene una eficacia equivalente a la forma de sodio para eliminar iones de potasio in vivo, al tiempo que se evitan algunas de las desventajas de la forma de sodio relacionadas con los cambios de pH en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, la forma hidrogenada tiene la ventaja de evitar la liberacion excesiva de sodio en el cuerpo despues de la administracion. Esto puede mitigar el edema resultante de los niveles excesivos de sodio, en particular cuando se usa para tratar afecciones agudas. Ademas, los pacientes a los que se les administra la forma de hidronio para tratar enfermedades cronicas se beneficiaran de los niveles mas bajos de sodio, especialmente los pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Ademas, se cree que la forma de hidronio tendra el efecto de evitar un aumento indeseable de pH en la orina del paciente.
Los cristales de ZS-9 tienen una amplia distribucion de tamano de partfcula. Se ha teorizado que las partfculas pequenas, de menos de 3 micrometros de diametro, podnan ser absorbidas en el torrente sangumeo de un paciente y provocar efectos indeseables, tales como la acumulacion de partfculas en el tracto urinario del paciente, y en particular en los rinones del paciente. Los silicatos de circonio disponibles en el mercado se fabrican de manera que algunas de las partfculas por debajo de 1 micrometro se retiran por filtracion. Sin embargo, se ha encontrado que las partfculas pequenas se retienen en la torta de filtro y que la eliminacion de partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros requiere el uso de tecnicas de tamizado adicionales.
Los inventores han encontrado que el tamizado se puede usar para eliminar partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros y que la eliminacion de tales partfculas es beneficiosa para los productos terapeuticos que contienen las composiciones de silicato de circonio de la invencion. Se pueden usar muchas tecnicas para tamizado de partfculas para conseguir los objetivos de la invencion, incluyendo tamizado a mano, tamizado con chorro de aire, cribado o filtracion, flotamiento o cualquier otro medio conocido de clasificacion de partfculas. Las composiciones de silicato de circonio que se han sometido a tecnicas de tamizado presentan una distribucion del tamano de partfcula deseado que evita complicaciones potenciales que implican al uso terapeutico del silicato de circonio. En general, la distribucion del tamano de partfculas no es cntica, siempre y cuando se eliminen las partfculas con tamanos excesivamente pequenos. Las composiciones de silicato de circonio de la invencion presentan un tamano de partfcula medio superior a 3 micrometres, e inferior a un 7 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros. Preferentemente, menos de un 5 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 4 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 3 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 2 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 1 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, mas preferentemente menos de un 0,5 % de las partreulas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros. Mas preferentemente, ninguna de las partreulas o solamente cantidades traza tienen un diametro inferior a 3 micrometros. El tamano de partreula medio es preferentemente superior a 3 micrometros y las partreulas que alcanzan tamanos del orden de 1.000 micrometros Son posibles para ciertas aplicaciones. Preferentemente, el tamano de partreula medio vana de 5 a 1000 micrometros, mas preferentemente de 10 a 600 micrometros, mas preferentemente de 15 a 200 micrometros, y lo mas preferentemente de 20 a 100 micrometros.
El tamizado de la partreula se puede realizar antes, durante o despues de un proceso de intercambio ionico tal como se ha descrito anteriormente de modo que el contenido de sodio del material de silicato de circonio se reduce por debajo de un 12 %. La disminucion del contenido de sodio por debajo de un 3 % se puede producir durante varias etapas en conjunto con el tamizado o se pueden producir totalmente antes o despues de la etapa de tamizado. Las partreulas que tienen un contenido de sodio inferior a un 3 % pueden ser eficaces con o sin tamizado de los tamanos de las partreulas como se describe en el presente documento.
Ademas de tamizado o cribado, la distribucion del tamano de partreula deseada se puede conseguir usando una granulacion u otra tecnica de aglomeracion para producir partreulas con tamanos apropiados.
Ademas dentro del alcance de la invencion tambien estan estas composiciones microporosas de intercambio ionico que se pueden usar en forma de polvo que se pueden formar dandoles diversas formas con medios bien conocidos en la tecnica. Los ejemplos de estas diversas formas incluyen pfldoras, fracciones extruidas, esferas, microgranulos y partreulas con formas irregulares.
Como se ha indicado, estas composiciones tienen utilidad en particular para la adsorcion de diversas toxinas de fluidos seleccionados entre fluidos corporales, soluciones dializadas, y mezclas de los mismos. Como se usa en el presente documento, los fluidos corporales incluiran, pero no se limitaran a, sangre y fluidos gastrointestinales. Ademas como corporal se hace referencia a cualquier cuerpo de mairnfero que incluye, pero no se limita, seres humanos, vacas, cerdos, ovejas, monos, gorilas, caballos, perros, etc. El presente proceso es particularmente adecuado para eliminar toxinas de un cuerpo humano.
Los metalatos de circonio tambien se pueden formar en pfldoras u otras formas que se puedan ingerir por via oral y recoger toxinas en el fluido gastrointestinal a medida que el intercambiador ionico se desplaza a traves de los intestinos y por ultimo se secreta. Con el fin de proteger los intercambiadores ionicos del contenido acido elevado en el estomago, los artreulos conformados se pueden en revestir con diversos revestimientos que no se disolveran en el estomago, pero que se disolveran en los intestinos.
Como ya se ha indicado tambien, aunque las presentes composiciones se sintetizan con una diversidad de cationes intercambiables ("A"), es preferente intercambiar el cation por cationes secundarios (A') que son mas compatibles con la sangre o no afectan a la sangre de forma adversa. Por esta razon, los cationes preferentes son sodio, calcio, hidronio y magnesio. Las composiciones preferentes son las que contienen iones sodio y calcio o sodio, calcio e hidronio. La cantidad relativa de sodio y calcio puede variar considerablemente y depende de la composicion microporosa y la concentracion de estos iones en la sangre. Como se ha analizado anteriormente, cuando el cation intercambiable es el sodio, es deseable sustituir los iones sodio por iones hidronio reduciendo de este modo el contenido de sodio de la composicion.
Las composiciones de la presente invencion se usan en el tratamiento de la hiperpotasemia que comprende la administracion de la composicion un paciente con necesidad de la misma. La dosis administrada puede variar, dependiendo de si el tratamiento es para hiperpotasemia cronica o aguda. La dosis para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda es mas elevada que para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica. Para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, la dosis vana preferentemente de aproximadamente 0,7 a 1.500 mg/KgMa, mas preferentemente de aproximadamente 500 a 1.000 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 700 mg/Kg/dfa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, dependiendo de la capacidad de intercambio de potasio, en un paciente humano variara de aproximadamente 50 mg a 60 g al dfa, mas preferentemente de aproximadamente 1 mg a 30 g al dfa, mas preferentemente de 3 a 9 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 3 g al dfa. Para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica, la dosis vana preferentemente de 0,25 a 100 mg/KgMa, mas preferentemente de 10 a 70 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 50 mg/Kg/dfa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica en un paciente humano variara de aproximadamente de 0,020 a 10 g al dfa, mas preferentemente de 0,1 a 1 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 0,5 g al dfa.
Para composiciones de KEC mas elevadas, las dosificaciones generalmente seran menores debido al aumento de la eficacia de las composiciones para disminuir los niveles de potasio en un paciente. Para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, la dosis vana preferentemente de aproximadamente de 0,7 a 800 mg/Kg/dfa, mas preferentemente de aproximadamente de 280 a 500 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 390 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda, dependiendo de la capacidad de intercambio de potasio, en un paciente humano variara de aproximadamente 50 mg a 33 g al dfa, mas preferentemente de aproximadamente de 1 mg a 30 g al dfa, mas preferentemente de 3 a 9 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 3 g al dfa. Para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica, la dosis vana preferentemente de 0,25 a 55 mg/KgMa, mas preferentemente de 5 a 40 mg/KgMa, y lo mas preferentemente aproximadamente 30 mg/KgMa. Una dosis diaria habitual para el tratamiento de la hiperpotasemia cronica en un paciente humano variara de aproximadamente de 0,020 a 5 g al dfa, mas preferentemente de 0,05 a 0,7 g al dfa, y lo mas preferentemente aproximadamente 0,5 g al dfa.
Con el fin de ilustrar la invencion de forma mas completa, se establecen los siguientes ejemplos. Se debe observar que los ejemplos son solamente a modo de ilustracion y no pretenden ser una limitacion indebida del amplio alcance de la invencion tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Una solucion se preparo mezclando 2058 g de sflice coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox™ AS-40), 2210 g de KOH en 7655 g de H2O. Despues de varios minutos de agitacion vigorosa se anadieron 1471 g de una solucion de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO2). Esta mezcla se agito durante un periodo adicional de 3 minutos y el gel resultante se transfirio a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar por via hidrotermica durante 36 horas a 200 °C. El reactor se enfrio a temperatura ambiente y la mezcla se filtro a vado para aislar solidos que se lavaron con agua desionizada y se secaron al aire.
El producto de reaccion solido se analizo y se encontro que contema un 21,2 % en peso de Si, un 21,5 % en peso de Zr, K 20,9 % en peso de K, perdida durante la ignicion (LOI) de un 12,8 % en peso, que proporciono una formula de K2,aZrSi3,2Og,5*3,7H2O. Este producto se identifico como muestra A.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Una solucion se preparo mezclando 121,5 g de sflice coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox® AS-40), 83,7 g de NaOH en 1051 g de H2O. Despues de varios minutos de agitacion vigorosa se anadieron 66,9 g una solucion de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO2). Esto se agito durante un periodo adicional de 3 minutos y el gel resultante se transfirio a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar por via hidrotermica con agitacion durante 72 horas a 200 °C. El reactor se enfrio a temperatura ambiente y la mezcla se filtro a vado para aislar solidos que se lavaron con agua desionizada y se secaron al aire.
El producto de reaccion solido se analizo y se encontro que contema un 22,7 % en peso de Si, un 24,8 % en peso de Zr, un 12,8 % en peso de Na, LOI de un 13,7 % en peso, que proporciona una formula Na2,0ZrSi3,0O9,0 *3,5H2O. Este producto se identifico como muestra B.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
Una solucion (60,08 g) de sflice coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox® AS-40) se anadio lentamente durante un periodo de 15 minutos a una solucion en agitacion de 64,52 g de KOH disuelto en 224 g de H2O desionizada. Esto fue seguido por la adicion de 45,61 g de acetato de circonio (Aldrich, un 15-16 % en peso de Zr, en acido acetico diluido). Cuando se completo esta adicion, se anadieron 4,75 g de Nb2O5 hidratado (30 % en peso de LOI) y se agito durante un periodo adicional de 5 minutos. El gel resultante se transfirio a un reactor autoclave agitado y se trato por via hidrotermica durante 1 dfa a 200 °C. Despues de este tiempo, el reactor se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla se filtro a vado, el solido se lavo con agua desionizada y se seco al aire. El producto de reaccion solido se analizo y se encontro que contema un 20,3 % en peso de Si, un 15,6 % en peso de Zr, un 20,2 % en peso de K, un 6,60 % en peso de Nb, LOI de un 9,32 % en peso, que proporciona una formula de K2,i4Zro,7iNbo,29 Si3Og,2*2,32H2O. El barrido electronico (SEM) de una parte de la muestra, incluyendo EDAX de un cristal, indico la presencia de elementos de armazon de niobio, circonio, y silicio. Este producto se identifico como muestra C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
A una solucion preparada mezclando 141,9 g de microgranulos de NaOH en 774,5 g de agua, se anadieron 303,8 g de silicato sodico con agitacion. A esta mezcla se anadieron gota a gota, 179,9 g de acetato de circonio (15 % de Zr en una solucion de acido acetico al 10 %). Despues de una mezcla minuciosa, la mezcla se transfirio a un reactor Hastalloy™ y se calento a 200 °C bajo presion autogena con agitacion durante 72 horas. Al final del tiempo de reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y el producto solido se lavo con una solucion de NaOH 0,001 M y a continuacion se seco a 100 °C durante 16 horas. El analisis de difraccion de rayos X con el metodo de polvo mostro que el producto era ZS-11 puro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
A un recipiente se anadio una solucion de 37,6 g de microgranulos de NaOH disueltos en 848,5 g de agua y a esta solucion se anadieron 322,8 g de silicato sodico con mezcla. A esta mezcla se anadieron gota a gota 191,2 g de acetato de circonio (15 % de Zr en acido acetico al 10 %). Despues de una mezcla minuciosa, la mezcla se transfirio a un reactor Hastalloy™ y el reactor se calento a 200 °C en condiciones autogenas con agitacion durante 72 horas. Despues de la refrigeracion, el producto se filtro, se lavo con una solucion de NaOH 0,001 M y a continuacion se seco a 100 °C durante 16 horas. El analisis de difraccion de rayos X con el metodo de polvo mostro que el producto era ZS-9.
EJEMPLO 6
Aproximadamente 57 g (base libre no volatil, lote 0063-58-30) de Na-ZS-9 se suspendieron en aproximadamente 25 ml de agua. Una solucion de HCl 0,1 N se anadio gradualmente, con agitacion suave, y el pH es el monitor hizo con un medidor de pH. Se anadio un total de aproximadamente 178 mililitros de HCl 0,1 N con agitacion, la mezcla se filtro y a continuacion se aclaro adicionalmente con unos lavados adicionales de 1,2 litros de HCl 0,1 N. El material se filtro, se seco y se lavo con agua DI. El pH del material resultante fue 7,0. El polvo de H-ZS-9 que resulto de este intercambio ionico en tres lotes con HCl 0,1 N tiene < 12 % de Na.
Como se ilustra en este ejemplo, el intercambio ionico discontinuo con un acido fuerte diluido es capaz de reducir el contenido de sodio de una composicion de NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.
EJEMPLO 7
Aproximadamente 85 gramos (base libre no volatil, lote 0063-59-26) de Na-ZS-9 se lavaron con aproximadamente 31 litros de agua DI a incrementos de 2 litros durante 3 dfas hasta que el pH de la fraccion aclarada alcanzo 7. El material se filtro, se seco y se lavo con agua DI. El pH del material resultante fue 7. El polvo de H-ZS-9 que resulto del intercambio ionico discontinuo y el lavado con agua tiene < 12 % de Na.
Como se ilustra en este ejemplo, el lavado con agua es capaz de reducir el contenido de sodio de una composicion de NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.
EJEMPLO 8
Se analizaron lotes separados de cristales de ZS-9 usando tecnicas de difraccion por dispersion de luz. La distribucion del tamano de partfcula y otros parametros medidos se muestran en las Figs. 2-4. Los valores d(0,1), d(0,5), and d(0,9) representan los valores de tamano de un 10 %, un 50 %, y un 90 %. La distribucion de tamano de partfcula acumulativa se muestra en la Fig. 4-6. Como se puede observar a partir de las siguientes figuras, el volumen acumulativo de las partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros vana de aproximadamente un 0,3 % a un aproximadamente 6 %. Ademas, diferentes lotes de ZS-9 tienen diferentes distribuciones de tamano de partfcula con niveles variables de partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros.
EJEMPLO 9
Los cristales de ZS-9 se sometieron a tamizado para eliminar partfculas de pequeno diametro. La distribucion del tamano de partfcula resultante de los cristales de ZS-9 tamizado los usando diferentes tamanos de tramites se analizo. Como se ilustra en las siguientes figuras, la fraccion de partfculas que teman un diametro inferior a 3 micrometros se puede reducir y eliminar usando un tamiz con un tamano de malla apropiado. Sin tamizado, aproximadamente un 2,5 % por ciento de las partfculas tema un diametro inferior a 3 micrometros. Vease la Fig. 5.
Despues de tamizado con un tamiz de malla 635, la fraccion de partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros se redujo a aproximadamente un 2,4 %. Vease la Fig. 6. Despues de tamizado con un tamiz de malla 450, la fraccion de partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros se redujo adicionalmente a aproximadamente un 2 %. Vease la Fig. 7. Cuando se usa un tamiz de malla 325, la fraccion de partfculas que tienen un diametro inferior a 3 micrometros se reduce adicionalmente a aproximadamente un 0,14 %. Vease la Fig. 8. Por ultimo, un tamiz de malla 230 reduce la fraccion de partfculas con un diametro inferior a 3 micrometros a un 0 %. Vease la Fig. 9.
Las tecnicas de tamizado que se presentan en este ejemplo ilustran que para ZS-9 se pueden obtener distribuciones de tamano de partfcula que proporcionan pocas partfculas o ninguna partfcula con un diametro inferior a 3 micrometros. Se observara que ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 5 o H-ZS-9 de acuerdo con los Ejemplos 6 y 7 se pueden tramitar como se ensena en este ejemplo para proporcionar una distribucion de tamano de partfcula deseada. De forma espedfica, las distribuciones de tamano de partfcula preferentes que se desvelan en el presente documento se pueden obtener usando las tecnicas en este ejemplo tanto para ZS-9 como para H-ZS-9.
EJEMPLO 10
Se realizo un estudio de toxicidad oral de dosis con repeticion a los 14 Dfas en perros Beagle con Recuperacion. Este estudio de toxicidad oral de acuerdo con GLP se realizo en perros Beagle para evaluar la toxicidad para el potencial de ZS-9 cuando se administraba a intervalos de 6 h durante un periodo de 12 h, tres veces al dfa, en alimento, durante al menos 14 dfas consecutivos. En el Estudio Principal, ZS-9 se administro a 3/perros/sexo/dosis a dosificaciones de 0 (control), 325, 650 o 1300 mg/kg/dosis. 2 perros/sexo/dosis adicionales, asignados al Estudio de Recuperacion, recibieron 0 o 1300 mg/kg/dosis de forma simultanea con los animales del estudio Principal y se mantuvieron fuera del tratamiento durante un periodo adicional de 10 dfas. Un factor de correccion de 1,1274 se uso para corregir ZS-9 para contenido de agua. Los registros de las dosis se usaron para confirmar la precision de la administracion de la dosis.
Durante el periodo de aclimatacion (Dfa -7 a Dfa -1) los perros entrenaron para que comieran 3 porciones de comida parar perro humeda a intervalos de 6 h. Durante el tratamiento, la cantidad necesaria de artfculo de ensayo (basada en el peso corporal registrado mas recientemente) se mezclo con ~100 g de comida para perro humeda y se le ofrecio a los perros a intervalos de 6 h. Ademas se ofrecio comida seca despues del consumo de la ultima dosis diaria. Cada error recibio la misma cantidad de pienso para perro humedo. Los pesos corporales se registraron en el momento de la llegada y en los Dfas -2, -1, 6, 13 y 20. se realizaron observaciones clmicas dos veces al dfa durante los periodos de aclimatacion, tratamiento recuperacion. El consumo de alimento humedo y seco se midio diariamente durante el periodo de tratamiento. Las muestras de sangre y orina para analisis de parametros de qrnmica de suero, hematologfa, coagulacion y analisis de orina se recogieron antes del ensayo (Dfa -1) y Dfa 13. Se realizaron examenes oftalmologicos antes del ensayo (Dfa -6/7) y en el Dfa 7 (hembras) u 8 (machos). Se realizaron evaluaciones electrocardiograficas antes del ensayo (Dfa -1) y en el Dfa 11. Al final del estudio (Dfa 14- Estudio Principal y Dfa 24- Estudio de Recuperacion), se realizaron examenes de necropsia, los pesos de los organos especificados de acuerdo con el protocolo se pesaron, y los tejidos seleccionados se examinaron por via microscopica.
La administracion oral de 325, 650 y 1300 mg de ZS-9/kg/dosis con el alimento, tres veces al dfa a intervalos de 6 h durante un periodo de 12 horas durante 14 dfas se tolero bien. Los signos clmicos se limitaron a la observacion de material de color blanco, que supuestamente era el artfculo de ensayo, en las heces de algunos perros en el grupo de 325 mg/kg/dosis y en todos los animales que recibieron > 650 mg/kg/dosis durante la segunda semana de tratamiento. No se produjeron efectos adversos en el peso corporal, cambio de peso corporal, consumo de alimento, parametros de hematologfa y coagulacion u oftalmostopicas y de ECG.
No se produjeron hallazgos macroscopico su asociados con la administracion de ZS-9. Por via microscopica, se observo una inflamacion minima con respecto a la focal moderada y/o multifocal en los rinones de animales tratados pero no en los animales de Control. Las lesiones presentaban una incidencia y gravedad similar a 650 y 1300 mg/kg y eran menos frecuentes y graves a 325 mg/kg. En algunos perros, la inflamacion era unilateral en lugar de bilateral y en algunos casos estaba asociada con la inflamacion de la vejiga urinaria y origen del ureter. Tomadas en conjunto estas observaciones sugieren que otros factores distintos a la lesion renal directa, tales como alteraciones en la composicion de la orina de perros tratados con ZS-9 pueden haber dado como resultado un aumento de la susceptibilidad a infecciones urinarias subclmicas, aunque en estos tejidos no se observaron microorganismos. En los animales en recuperacion, la inflamacion se resolvio completamente en las hembras y se resolvio parcialmente en los machos, lo que sugiere que sea cual sea la causa de la inflamacion, era reversible despues de parar la dosificacion. El aumento de la incidencia de inflamacion leucocitaria mixta observada en perros Beagle tratados con ZS-9 se resume a continuacion.
Figure imgf000013_0001
Como se resume a continuacion tambien se observaron inflamacion aguda minima de la vejiga urinaria y cristales sin identificar en la pelvis renal y orina de hembras dosificadas a 650 mg/kg/dosis como se resume a continuacion
Figure imgf000013_0002
Los cristales no se identificaron en el grupo 2 o 4 de hembras o en cualquiera de los machos tratados con ZS-9. En ambos estudios, se observo que el pH de la orina era elevado en comparacion con el control y se postulo que el cambio en el pH de la orina y/o composicion urinaria afectaba a la solubilidad del soluto de la orina dando como resultado la formacion de cristales que causaban irritacion del tracto urinario y/o aumento de la susceptibilidad a infecciones del tracto urinario (UTIs).
La descripcion de los cristales urinarios (grupos puntiagudos largos y delgados) acoplada con el perfil de tamano de partfcula y solubilidad del artfculo de ensayo hadan improbable que estos cristales fueran de ZS-9.
EJEMPLO 11
Los cristales de ZS-9 se preparan y se denominan "ZS-9 Sin tamizar". El tamizado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10 se realiza sobre una muestra de cristales de ZS-9 y la muestra tamizada se denomina "ZS-9 > 5 pm". Otra muestra de Cristales de ZS-9 se somete a un intercambio ionico de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 6 que se ha mencionado anteriormente a continuacion se tamiza de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10. Los cristales de H-ZS-9 resultantes se denominan "ZS-9 > 5 pm".
El siguiente estudio de 14 dfas se disena para mostrar el efecto del tamano de partfcula y la forma de la partfcula en el pH de la orina y presencia de cristales en la orina. Los compuestos que se han mencionado anteriormente se administran a perros Beagle por via oral mezclados con alimento humedo para perro. El regimen se administra 3 veces al dfa a intervalos de 6 horas durante un periodo de 12 horas de la siguiente manera:
DISENO DEL ESTUDIO
Grupo mg/kg/dosis* Hembra
Control 0 3
ZS-9 Sin tamizar 750 3
ZS-9 > 5 pm 750 3
ZS-9 > 5 pm 750 3
ZS-9 Sin tamizar 100 3
ZS-9 > 5 pm 100 3
ZS-9 > 5 pm 100 3
NaHCOa 50 3
* sin corregir para agua
ZS-9+ = cristal a pH neutro
Numero total de perros 24 hembras
Edad 5 meses de edad en el momento de la llegada
Aclimatacion > 10 dfas
Formulacion del Artfculo de Ensayo Mixto con comida para perro humeda
Administracion del Artfculo de Ensayo Dentro de los 30 minutos de administracion
Analisis de Formulacion de Dosis Los registros de la dosis se usaran para confirmar la dosificacion.
Se registrara el peso de cualquier alimento humedo restante. La siguiente tabla destaca las observaciones, evaluacion toxicocinetica, investigacion de laboratorio (hematologfa, analisis de orina), y procedimientos terminales.
Observaciones
Mortalidad y Signos de enfermedad y salud o Dos veces al dfa (despues del tratamiento y por la tarde) reaccion al tratamiento incluyendo evaluacion de heces
Examen Detallado Duracion de la aclimatacion, semanalmente en el estudio Pesos Corporales Llegada, Dfa -1, Dfa 7 y 14
Consumo de Alimentos Diariamente (Alimento Humedo y Seco) Oftalmoloscopia Ninguna
Toxicocinetica (para analisis de Zr potencial)
3 X 1 ml de sangre completa/muestra Dfa -1: Antes de la dosis
con los presos de la muestra Dfa 13: Antes de la dosis y 4 h despues de la 2a dosis registrados
Investigaciones de Laboratorio
Hematologfa/Qmmica Tratamiento previo y durante las Semanas 1 y 2 en el estudio clmica (vease el listado)
Analisis de orina (vease el listado) Tratamiento previo y durante las Semanas 1 y 2 en el estudio (Jaula metabolica, muestra de orina que se debe mantener fria) Alfcuotas de orina restante y que se mantienen
congeladas para posible analisis de Zr en el futuro Procedimientos Terminales
Necropsia Todos los animales independientemente del modo de muerte.
Todos los tejidos recogidos en NBF (vease el listado)
Histopatologfa Solo tracto urinario (Rinon y vejiga)
Estos ensayos muestran que los silicatos de circonio de la presente invencion son particularmente adecuados para el tratamiento de hiperpotasemia.
EJEMPLO 12
Los cristales de UZSi-9 se prepararon por reaccion en un recipiente de cristalizacion de 18,9 l (5 G) convencional. Los reactivos se prepararon como sigue a continuacion. Un matraz Morton de 22 l se equipo con un agitador en la parte superior, termopar, y un embudo de adicion equilibrado. El matraz se cargo con agua desionizada (3,25 l). La agitacion comenzo a aproximadamente 100 rpm y se anadio hidroxido sodico (1091 g de NaOH) al matraz. Los contenidos del matraz produjeron una reaccion exotermica a medida que el hidroxido sodico se disolvfa. La solucion se agito y se enfrio a menos de 34 °C. Se anadio una solucion de silicato sodico (5672,7 g). A esta solucion se anadio una solucion de acetato de circonio (3309,5 g) durante 43 minutos. La suspension resultante se agito durante otros 22 minutos. Los cristales semilla de ZS-9 (223,8 g) se anadieron al recipiente de reaccion y se agito durante aproximadamente 17 minutos.
La mezcla se transfirio a un recipiente de presion Parr de 18,9 l (5 G) con la ayuda de agua desionizada (0,5 l). El recipiente tema paredes lisas y un agitador convencional. El reactor no tema una bobina de refrigeracion. El recipiente se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a aproximadamente 275-325 rpm y se calento a 185 /- 10 °C durante 4 horas, a continuacion se mantuvo a 184-186 °C y se empapo durante 72 horas. Por ultimo, los reactivos se enfriaron a continuacion a 80 °C durante 12,6 horas. El solido de color blanco resultante se filtro con La ayuda de agua desionizada (18 l). Los solidos se lavaron con agua desionizada (125 l) hasta que el pH del filtrado de elucion era inferior a 11 (9,73). La torta humeda se seco al vado ((84,7 kPa) (25 pulgadas de Hg)) durante 48 horas a 95-105 °C para dar 2577,9 g (107,1 %) de ZS-9 en forma de un solido de color blanco.
La representacion de XRD del ZS-9 obtenido en este ejemplo se muestra en la Fig. 10. La representacion de FTIR de este material se muestra en la Fig. 11. Estos espectros de XRD y FTIR se caracterizan por la presencia de picos de absorcion asociados generalmente con la forma cristalina ZS-11. Ademas, los picos que se asocian con ZS-9 presentan una extension significativa debido a las simplezas del cristal (por ejemplo, la presencia de cristales de ZS-11 en una composicion de ZS-9). Por ejemplo, los espectros de FTIR muestran una solucion significativa a aproximadamente 764 y 955 cm-1. La representacion de XRD para este ejemplo presenta un ruido significativo y picos poco definidos a los valores 2-theta de 7,5, 32, y 42,5.
EJEMPLO 13
Se prepararon cristales de UZSi-9 de alta capacidad se prepararon de acuerdo con el siguiente ejemplo representativo.
Los reactivos se prepararon como sigue a continuacion. Un matraz Morton de 22 l se equipo con un agitador en la parte superior, termopar, y un embudo de adicion equilibrado. El matraz se cargo con agua desionizada (8.600 g, 477,37 moles). La agitacion comenzo a aproximadamente 145-150 rpm y se anadio hidroxido sodico (661,0 g, 16,53 moles de NaOH, 8,26 moles de Na2O) al matraz. Los contenidos del matraz produjeron una reaccion exotermica de 24 °C a 40 °C durante un periodo de 3 minutos a medida que el hidroxido sodico se disolvfa. La solucion se agito durante una hora para permitir que la exotermica inicial disminuyera. Se anadio una solucion de silicato sodico (5,017 g, 22,53 moles de SO2, 8,67 moles de Na2O). A esta solucion, por medio del embudo de adicion, se anadio una solucion de acetato de circonio (2,080 g, 3,76 moles de ZrO2) durante 30 min. La suspension resultante se agito durante un periodo adicional de 30 min.
La mezcla se transfirio a un recipiente de presion Parr, Modelo 4555, de 18,9 l (5 G) con la ayuda de agua desionizada (500 g, 27,75 moles). El reactor se equipo con una bobina de refrigeracion que tema una configuracion de serpentm para proporcionar una estructura similar a un tabique deflector dentro del reactor adyacente al agitador. La bobina de refrigeracion no se cargo con fluido intercambio de calor ya que se estaba usando en esta reaccion simplemente para proporcionar una estructura similar a un tabique deflector adyacente al agitador.
El recipiente se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a aproximadamente 230-235 rpm y se calento de 21 °C a -145 °C durante 7,5 horas y se mantuvo a 140-145 °C durante 10,5 horas, a continuacion se calento a 210-215 °C durante 6,5 horas cuando se obtuvo la presion maxima de 2,03-2,07 MPa (295-300 psi), a continuacion se mantuvo a 210-215 °C durante 41,5 horas. Posteriormente, el reactor se enfrio a 45 °C durante un periodo de 4,5 horas. El solido de color blanco resultante se filtro con la ayuda de agua desionizada (1,0 KG). Los solidos se lavaron con agua desionizada (40 l) hasta que el pH la de la fraccion filtrada de elucion era inferior a 11 (10,54). Una parte representativa de la torta humeda se seco al vacfo ((84,7 kPa) (25 pulgadas de Hg)) durante una noche a 100 °C para dar 1,376 g (87,1 %) de ZS-9 en forma de un solido de color blanco.
La representacion de XRD del ZS-9 obtenido se muestra en la Fig. 12. La representacion de FTIR de este material se muestra en la Fig. 13. Estos espectros de XRD y FTIR, cuando se comparan con los del Ejemplo 12 (Figs. 10-11), presentaban picos bien delimitados sin extension y la ausencia de picos asociados con formas cristalinas distintas a ZS-9 (por ejemplo, picos de ZS-11). Este ejemplo ilustra como la presencia de una estructura similar a un tabique deflector dentro del reactor mejora de forma radical e inesperada la calidad de los cristales obtenidos de ese modo. Aunque no se desea quedar ligado a la teona, los inventores entienden que los tabiques deflectores proporcionan truculencia anadida que eleva los solidos (es decir, cristales) y da como resultado una suspension mas uniforme de cristales dentro del recipiente de reaccion mientras que la reaccion esta en desarrollo. Esta suspension mejorada permite una reaccion mas completa a la forma cristalina deseada y reduce la presencia de formas cristalinas no deseadas de silicato de circonio en el producto final.
EJEMPLO 14
La capacidad de intercambio de potasio (KEC) del silicato de circonio (ZS-9) se determino de acuerdo con el siguiente protocolo.
Este metodo de ensayo uso una HPLC capaz de introduccion de gradiente de disolvente y deteccion de intercambio cationico. La columna era una columna lonPac CS12A, Analytical (2 x 250 mm). El caudal fue 0,5 ml/minuto con un tiempo de desarrollo de aproximadamente 8 minutos. La temperatura de la columna se ajusto a 35 °C. El volumen de eyeccion fue 10 pl y el lavado de aguja fue de 250 pl. La bomba funcionaba en modo Isocratico y el disolvente fue agua DI.
Una solucion de reserva convencional se preparo pesando de forma precisa y registrando el peso de aproximadamente 383 mg de cloruro potasico (calidad para ACS), que se transfirio a un matraz volumetrico de plastico de 100-rnL. El material se disolvio y se diluyo hasta volumen con diluyente seguido de mezcla. La solucion de reserva convencional tema una concentracion de K+ de 2000 ppm (2 mg/ml). Las muestras se prepararon pensando de forma precisa, registrando y transfiriendo aproximadamente 112 mg de ZS-9 en mundial de plastico de 20 ml. 20,0 ml de la solucion de reserva convencional de potasio de 2000 ppm se pipeteo en el vial y el recipiente se cerro. Los viales con la muestra se colocaron sobre un agitador de accion con la muneca y se agitaron durante al menos 2 horas pero no mas de 4 horas. La solucion de precipitacion de la muestra se filtro a traves de un filtro de PTFE de 0,45 pm en un recipiente de plastico. 750 pl de la solucion de muestra se transfirieron a un matraz volumetrico de plastico de 100 ml. La muestra se diluyo a volumen con agua Dl y se mezclo. La concentracion inicial de K+ fue 15 ppm (1 Spglml).
Las muestras se inyectaron en el aparato de HPLC. La Fig. 14 muestra un ejemplo el cromatograma de la solucion blanco. La Fig. 15 muestra un ejemplo del cromatograma de la solucion convencional de ensayo. La Fig. 16 muestra un cromatograma de la muestra a modo de ejemplo. La capacidad de intercambio de potasio se calculo usando la siguiente formula:
Figure imgf000016_0001
KEC es la capacidad de intercambio de potasio en mEq/g. La concentracion inicial de potasio (ppm) es IC. La concentracion final de potasio (ppm) es FC. El peso equivalente (peso atomico/Valencia) es p. Eq. El volumen (l) de patron en la preparacion de la muestra es V. El peso de ZS-9 (mg) usado para la preparacion de la muestra es Pspl. El porcentaje (%) de contenido de agua (LOD) es % de agua.
Tres muestras de ZS-9 producido de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 12, es decir, en un reactor sin tabiques deflectores (por ejemplo, estructura de bobina de refrigeracion interna), se sometieron a ensayo para capacidad de intercambio de potasio (KEC) de acuerdo con el procedimiento que se ha mencionado anteriormente. De forma analoga, tres muestras de ZS-9 producidas de acuerdo con el Ejemplo 13 un reactor con bobinas de refrigeracion que sernan como tabiques deflectores se sometieron a ensayo de acuerdo con este procedimiento. Los resultados en la Tabla 3 que sigue a continuacion muestran que el procedimiento del Ejemplo 13 y la presencia de tabiques deflectores dentro del recipiente de cristalizacion dio como resultado un aumento espectacular de la capacidad de intercambio de potasio.
Figure imgf000017_0001
EJEMPLO 15
El uso de una bobina de refrigeracion interna para proporcionar una estructura similar a la de un bate de deflector dentro del reactor solamente es posible para pequenos reactores del orden de 18,9 l (5 galones) porque los de mayor tamano no se pueden equipar facilmente, y por lo general no pueden usar, bobinas de refrigeracion.
Los inventores han disenado un reactor para produccion a mayor escala de cristales de ZS-9 de alto contenido KEC, de alta pureza. Generalmente los reactores a gran escala usan una camisa para conseguir transferencia de calor a la camara de reaccion en lugar de bobinas suspendidas dentro de la camara de reaccion. Un reactor de 200 l convencional, 100, se muestra en la Fig. 17. El reactor 100 tiene paredes lisas y un agitador 101 que se extiende en el centro de la camara de reaccion. El reactor 100 tambien tiene un termopar 102 y una valvula de salida en la parte inferior 103. Los inventores han disenado un reactor 200 mejorado, Fig. 18, que tambien tiene un agitador 201, termopar 202, y valvula de salida en la parte inferior 203. El reactor 200 mejorado tiene estructuras de tabique deflector 204 en sus paredes laterales, que en combinacion con el agitador 201 proporcionan una elevacion significativa y suspension de los cristales durante la reaccion y la creacion de cristales de ZS-9 de alto contenido de KEC, de alta pureza. El reactor mejorado tambien puede incluir una camisa de refrigeracion o calentamiento para controlar la temperatura de la reaccion durante la cristalizacion ademas de las estructuras de tabique deflector 204. Los detalles de un diseno de tabique deflector a modo de ejemplo y no limitante se muestra en la Fig. 19. Preferentemente el reactor tiene un volumen de al menos 20 l, mas preferentemente 200 l o mas, o dentro del intervalo de 200 l a 30.000 l.
Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solamente a modo de ejemplo, con el alcance real de la invencion indicado con las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion para uso en el tratamiento de hiperpotasemia, en la que la composicion es una composicion de intercambio cationico que comprende un silicato de circonio de formula (I):
ApMxZr-i-xSinGeyOm (I)
en la que
A es un ion sodio, ion rubidio, ion cesio, ion calcio, ion magnesio, ion hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal de armazon, en el que el metal de armazon es hafnio (4+), estano (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), terbio (4+) o mezclas de los mismos,
"p" tiene un valor de 1 a 20,
"x" tiene un valor de 0 a menos de 1,
"n" tiene un valor 0 < n < 12,
"y" tiene un valor de 0 a 12,
"m" tiene un valor de 3 a 36 y 1 < n y < 12,
en la que la composicion presenta un tamano de partfcula medio superior a 3 micrometros y menos de un 7 % de las partfculas en la composicion tienen un diametro inferior a 3 micrometros, y la composicion presenta un contenido de sodio inferior a un 12 % en peso.
2. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el contenido de sodio es inferior a un 6 % en peso.
3. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el contenido de sodio esta entre un 0,05 y un 3 % en peso.
4. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el contenido de sodio es inferior a un 0,01 % en peso.
5. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el tamano de partfcula medio vana de 5 a 1000 micrometres.
6. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el tamano de partfcula medio vana de 20 a 100 micrometros,
7. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion presenta un espectro de difraccion de rayos X con el metodo de polvo generado usando una fuente de radiacion K-alfa de cobre que indica al menos los siguientes valores de espaciado d:
un primer espaciado d dentro del intervalo de 2,7-3,5 angstroms que tiene un primer valor de intensidad, un segundo espaciado d dentro del intervalo de 5,3-6,1 que tiene un segundo valor de intensidad, en el que el segundo valor de intensidad es inferior al primer valor de intensidad,
un tercer espaciado d dentro del intervalo de 1,6-2,4 angstroms que tiene un tercer valor de intensidad, un cuarto espaciado d dentro del intervalo de 2,0-2,8 angstroms que tiene un cuarto valor de intensidad, y un quinto espaciado d dentro del intervalo de 5,9-6,7 angstroms que tiene un quinto valor de intensidad, en el que el tercer, cuarto, y quinto valores de intensidad son cada uno menores que el primer y segundo valores de intensidad.
8. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion esta en forma de capsula o comprimido.
9. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el paciente padece hiperpotasemia aguda.
10. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que al paciente se le va a administrar una dosis de 0,7 a 1.500 mg/KgMa.
11. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el paciente padece hiperpotasemia cronica.
12. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que al paciente se le va a administrar una dosis de 0,25 a 100 mg/Kg/dfa.
13. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el paciente presenta riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva.
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