RS58490B2 - Primena cirkonijum silikata za tretman hiperkalemije - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] STANJE TEHNIKE

[0005] (i) Oblast pronalaska

[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu novih mikroporoznih sastava cirkonijum silikata za tretman hiperkalemije, koji su formulisani za uklanjanje toksina, npr., kalijumovih jona ili amonijumovih jona, iz gastrointestinalnog trakta povišenom brzinom bez izazivanja neželjenih sporednih efekata. Poželjne formulacije su dizajnirane da izbegnu potencijalni ulaz čestica u krvotok i potencijalno povećanje pH urina kod pacijenata. Ovi sastavi su posebno korisni u terapijskom tretmanu hiperkalemije. Takođe su opisani mikroporozni sastavi cirkonijum silikata koji imaju povećanu čistoću i kapacitet razmene kalijuma (KEC), i postupci i uređaji za izradu takvih mikroporoznih sastava cirkonijum silikata.

[0009] (i) Opis povezane tehnike

[0011] Akutna hiperkalemija je ozbiljno stanje opasno po život koje je rezultat povišenog nivoa kalijuma u serumu. Kalijum je sveprisutni jon, uključen u brojne procese u ljudskom telu. To je najzastupljeniji intraćelijski katjon i kritično je važan za brojne fiziološke procese, uključujući održavanje ćelijskog membranskog potencijala, homeostazu ćelijske zapremine i prenos akcionih potencijala. Glavni izvori hrane su povrće (paradajz i krompir), voće (pomorandže, banane) i meso. Normalni nivo kalijuma u plazmi je između 3,5-5,0 mmol/l, gde je bubreg glavni regulator nivoa kalijuma. Eliminacija kalijuma u bubrezima je pasivna (kroz glomerule) sa aktivnom reapsorpcijom u proksimalnim tubulima i uzlaznim krakom Henle petlje. Prisutno je aktivno izlučivanje kalijuma u distalnim tubulima i sakupljačkom kanalu, i oba procesa su kontrolisana aldosteronom.

[0013] Povećani nivoi vanćelijskog kalijuma dovode do depolarizacije membranskog potencijala ćelija. Ova depolarizacija otvara neke kanale natrijuma zatvorene naponom, ali nije dovoljno da generiše akcioni potencijal. Nakon kratkog vremenskog perioda, otvoreni natrijumski kanali se deaktiviraju i postaju refraktorni, povećavajući prag za generisanje akcionog potencijala. To dovodi do oštećenja neuromuskularnih, srčanih i gastrointestinalnih sistema organa, i ovo oštećenje je odgovorno za simptome koji se vide kod hiperkalemije. Najveća briga je efekat na srčani sistem, gde oštećenje srčane provodljivosti može dovesti do fatalnih srčanih aritmija kao što je asistolna ili ventrikularna fibrilacija. Zbog potencijalnih fatalnih srčanih aritmija, hiperkalemija predstavlja akutni metabolički hitni slučaj koji se mora odmah ispraviti.

[0015] Hiperkalemija se može razviti kada postoji prekomerna proizvodnja kalijuma u serumu (oralni unos, raspad tkiva). Neefikasna eliminacija, koja je najčešći uzrok hiperkalemije, može biti hormonalna (kao kod aldosterona), farmakološka (tretman ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora) ili, češće, zbog smanjene funkcije bubrega ili uznapredovale srčane insuficijencije. Najčešći uzrok hiperkalemije je bubrežna insuficijencija, i postoji bliska korelacija između stepena otkazivanja bubrega i nivoa serumskog kalijuma (S-K). Pored toga, veliki broj različitih najčešće korišćenih lekova izaziva hiperkalemiju, kao što su ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, diuretici koji štede kalijum (npr. amilorid, spironolakton), NSAID-i (kao ibuprofen, naproksen, celekoksib), heparin i određeni citotoksični i/ili antibiotske lekove (kao što su ciklosporin i trimetoprim). Konačno, beta-blokatori, digoksin ili sukcinilholin su drugi dobro poznati uzroci hiperkalemije. Pored toga, napredni stepeni kongestivnog oboljenja srca, masivne povrede, opekotine ili intravaskularna hemoliza uzrokuju hiperkalemiju, kao i metaboličku acidozu, najčešće kao deo dijabetičke ketoacidoze.

[0017] Simptomi hiperkalemije su donekle nespecifični i generalno uključuju slabost, palpitacije i slabost mišića ili znakove srčane aritmije, kao što su palpitacije, braditahikardija ili vrtoglavica/nesvestica. Često, međutim, hiperkalemija se otkriva tokom rutinskih testova krvi za medicinski poremećaj ili nakon što su se razvile teške komplikacije, kao što su srčane aritmije ili iznenadna smrt. Dijagnoza je očigledno ustanovljena pomoću S-K merenja.

[0019] [0006] Tretman zavisi od S-K nivoa. U blažim slučajevima (SK između 5-6,5 mmol/l), akutni tretman smolom za vezivanje kalijuma (Kayexalate®), u kombinaciji sa savetima u ishrani (ishrana sa niskim sadržajem kalijuma) i eventualnom modifikacijom tretmana lekovima (ako se tretira lekovima koji izazivaju hiperkalemiju) je standard nege; ako je S-K iznad 6,5 mmol/l ili ako su prisutne aritmije, potrebno je hitno snižavanje kalijuma i pažljivo praćenje u bolnici. Sledeći tretmani se obično koriste:

[0020] • Kayexalate®, smola koja vezuje kalijum u crevima i time povećava izlučivanje fekalija, čime se smanjuju nivoi S-K. Međutim, kako se pokazalo da Kayexalate® izaziva opstrukciju creva i potencijalno rupturu. Dalje, dijareja treba istovremeno da se indukuje tretmanom. Ovi faktori su smanjili privlačnost tretmana sa Kayexalate®.

[0021] • Insulin IV (+ glukoza kako bi se sprečila hipoglikemija), koja pomera kalijum u ćelije i dalje od krvi. • Dodavanje kalcijuma. Kalcijum ne smanjuje S-K, ali smanjuje ekscitabilnost miokarda i time stabilizuje miokard, smanjujući rizik za srčane aritmije.

[0022] • Bikarbonat. Bikarbonatni jon će stimulisati razmenu K+ za Na+, što dovodi do stimulacije natrijumkalijum ATPaze.

[0023] • Dijaliza (u teškim slučajevima).

[0024] Jedini farmakološki modalitet koji zapravo povećava eliminaciju kalijuma iz organizma je Kayexalate®; međutim, zbog potrebe da se izazove dijareja, Kayexalate® se ne može primenjivati na hroničnoj osnovi, pa čak i u akutnom okruženju, potreba da se izazove dijareja, u kombinaciji sa samo marginalnom efikasnošću i smrdljivim mirisom i ukusom, smanjuje njegovu korisnost.

[0025] Upotreba mikroporoznih jonskih razmenjivača cirkonijum-silikata ili titanijum-silikata za uklanjanje toksičnih katjona i anjona iz krvi ili dijalizata opisana je u U.S. Patent Nos.6,579,460, 6,099,737, i 6,332,985. Dodatni primeri mikroporoznih jonskih razmenjivača su pronađeni u U.S. Patent Nos.6,814,871, 5,891,417, i 5,888,472. WO 02/062356 opisuje jedinjenja i postupke za tretman pacijenata koji pokazuju visoke nivoe toksina u serumu, naročito korišćenjem cirkonijum-silikatnih sorbenata.

[0026] Borun i dr. („Hydrothermal Synthesis of Sodium Zirconium Silicates and Characterization of Their Properties“, Chem. Mater.1997, 9, 1856-1864) obelodanjuje podatke o velikom broju natrijum-cirkonijumsilikata formiranih u hidrotermalnim uslovima (180-190°C).

[0027] Navascués i dr. (“Reconstruction of umbite framework variants by atomistic simulations using XRD and sorption data”, Chemical Engineering and Processing, 47, (2008), 1139-1149) obelodanjuje sintezu i karakterizaciju kristala Zr-umbita, Sn-umbita i Ti-umbita koristeći eksperimentalne i simulacione tehnike.

[0028] Anonymous („Catapleiite Mineral Data“, preuzeto sa Interneta:

[0029] URL:https://web.archive.org/web/20020811184524/http://www.webmineral.com:80/data/ Catapleiite.shtml [preuzeto 2018-02-06]) obelodanjuje i karakteriše kristal kataplejita.

[0030] Anonymous („Mineralienatlas Lexikon - Kataple“, Retrieved from the Internet:

[0031] URL:https://www.mineralienatlas.de/lexikon/index.php/MineraiData? minerai=Katapleit [retrieved on 2018-02-06]) obelodanjuje i karakteriše različite katapleiitne kristale.

[0032] Pronalazači su otkrili da poznate sastavi cirkonijum-silikata mogu pokazivati neželjene efekte kada se koriste in vivo za uklanjanje kalijuma u tretmanu hiperkalemije. Konkretno, primena molekularnih sita od cirkonijum-silikata povezana je sa učestalošću mešane leukocitne upale, minimalnom akutnom upalom urinarne bešike i posmatranjem neidentifikovanih kristala u bubrežnoj karlici i urinu u studijama na životinjama, kao i povećanjem pH urina . Dalje, poznati sastavi cirkonijum-silikata su imali problema sa kristalnim nečistoćama i nepoželjno malim kapacitetom zamene katjona.

[0033] Pronalazači su otkrili nova molekularna sita od cirkonijum-silikata za rešavanje problema vezanog za postojeće hiperkalemijske tretmane i nove metode tretmana hiperkalemije korišćenjem ovih novih sastava.

[0034] SAŽETAK PRONALASKA

[0035] Pronalazak se odnosi na sastav za upotrebu u tretmanu hiperkalemije, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0036] Molekularna sita od cirkonijum silikata i cirkonijum germanata imaju mikroporoznu strukturu sastavljenu od ZrO<3>oktaedarske jedinice i najmanje jedne SiO<2>tetraedarske jedinice i GeO<2>tetraedarske jedinice. Ova molekularna sita imaju empirijsku formulu:

[0037] A<p>M<x>Zr<1-x>Si<n>Ge<y>O<m>(I)

[0038] gde je A zamenljiv katjon izabran od kalijum jona, natrijum jona, rubidijum jona, cezijum jona, kalcijum jona, magnezijum jona, hidronijum jona ili njihovih smeša, M je najmanje jedan metalni okvir izabran iz grupe koju čine hafnijum (4+), kalaj (4+), niobijum (5+), titanijum (4+), cerijum (4+), germanijum (4+), prazeodimijum (4+) i terbijum (4+), „p“ ima vrednost od 1 do 20, „x“ ima vrednost od 0 do manje od 1, „n“ ima vrednost od 0 do 12, „y“ ima vrednost od 0 do 12, „m“ ima vrednost od 3 do 36 i 1 ≤ n y ≤ 12. Germanijum može da zameni silicijum, cirkonijum ili njihove kombinacije. Pošto su preparati u suštini nerastvorljivi u telesnim tečnostima (pri neutralnom ili baznom pH), mogu se oralno progutati kako bi se uklonili toksini u gastrointestinalnom sistemu.

[0040] Cirkonijum silikata formule (I) pokazuje srednju veličinu čestica veću od 3 mikrona i manje od 7% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona. Poželjno, manje od 5% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 4% čestica u sastavu imaju prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 3% čestica u sastava ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 2% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 1% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 0,5% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona. Najpoželjnije, nijedna od čestica ili samo tragovi imaju prečnik manji od 3 mikrona.

[0042] Srednja i prosečna veličina čestica je poželjno veća od 3 mikrona, i čestice koje dosežu veličine od 1000 mikrona su moguće za određene primene. Poželjno, srednja veličina čestica je u rasponu od 5 do 1000 mikrona, poželjnije od 10 do 600 mikrona, poželjnije od 15 do 200 mikrona, i najpoželjnije od 20 do 100 mikrona.

[0044] Cirkonijum silikata formule (I) pokazuje srednju veličinu čestica i fragment čestica u sastavu koja ima prečnik manji od 3 mikrona, kao što je gore opisano, takođe pokazuje sadržaj natrijuma ispod 12% težine. Poželjno, sadržaj natrijuma je ispod 9% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma ispod 6% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma ispod 3% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma u rasponu od 0,05 do 3% težine, i najpoželjnije 0,01% ili manje % težini, ili što je niže moguće.

[0046] U jednom otelotvorenju, pronalazak obuhvata farmaceutski proizvod koji sadrži sastav u obliku kapsule ili tablete.

[0048] U jednom otelotvorenju, pruženo je molekularno sito koje ima povećani kapacitet razmene katjona, naročito kapacitet razmene kalijuma. Povećani kapacitet razmene katjona se postiže specijalizovanom procesnom i reaktorskom konfiguracijom koja podiže i temeljnije suspenduje kristale tokom reakcije. U jednom otelotvorenju ovog pronalaska, UZSi-9 kristali su imali kapacitet razmene kalijuma veći od 2,5 meq/g, poželjnije veći od 3,5 meq/g, poželjnije veći od 4,0 meq/g, poželjnije između 4,3 i 4,8 meq/g, još poželjnije između 4,4 i 4,7 meq/g, i najpoželjnije približno 4,5 meq/g. UZSi-9 kristali koji imaju kapacitet razmene kalijuma u rasponu od 3,7-3,9 su proizvedeni u skladu sa Primerom 13 u nastavku.

[0050] Sastavi predmetnog pronalaska se koriste u tretmanu hiperkalemije, koji se sastoji od davanja sastava pacijentu kom je to potrebno. Primenjena doza može varirati, u zavisnosti od toga da li je tretman za hroničnu ili akutnu hiperkalemiju. Doza za tretman akutne hiperkalemije je veća od one za tretman hronične hiperkalemije. Za tretman akutne hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od približno 0,7 do 1,500 mg/kg/dan, poželjnije od približno 500 do 1,000 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 700 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman akutne hiperkalemije, u zavisnosti od kapaciteta razmene kalijuma, kod čoveka će se kretati od približno 50 mg do 60 g na dan, poželjnije od približno 1 mg do 30 g na dan, poželjnije 3 do 9 g na dan, i najpoželjnije približno 3 g na dan. Za tretman hronične hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od 0,25 do 100 mg/kg/dan, poželjnije od 10 do 70 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 50 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman hronične hiperkalemije kod ljudskog pacijenta kreće se od približno 0,020 do 10 g na dan, poželjnije od 0,1 do 1 g na dan, i najpoželjnije približno 0,5 g na dan.

[0052] Za više KEC sastavi, doze će obično biti niže zbog povećane efikasnosti sastava za snižavanje nivoa kalijuma kod pacijenta. Za tretman akutne hiperkalemije, doza se poželjno kreće od približno 0,7 do 800 mg/kg/dan, poželjnije od približno 280 do 500 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 390 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman akutne hiperkalemije, u zavisnosti od kapaciteta razmene kalijuma, kod čoveka će se kretati od približno 50 mg do 33 g na dan, poželjnije od približno 1 mg do 30 g na dan, poželjnije 3 do 9 mg dnevno. g na dan, i najpoželjnije približno 3 g dnevno. Za tretman hronične hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od 0,25 do 55 mg/kg/dan, poželjnije od 5 do 40 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 30 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman hronične hiperkalemije kod ljudskog pacijenta kreće se od približno 0,020 do 5 g na dan, poželjnije od 0,05 do 0,7 g na dan, i najpoželjnije približno 0,5 g na dan.

[0054] [0024] Sastavi prema pronalasku mogu biti pripremljeni podvrgavanjem sastava cirkonijum silikata kao što je gore opisano skriningu ili kombinaciji skrininga i procesa jonske razmene, kao što je ovde dalje opisano.

[0055] KRATAK OPIS CRTEŽA

[0056]

[0057] Slika 1 je poliedarski crtež koji prikazuje strukturu mikroporoznog cirkonijum silikata

[0058] Na<2 19>ZrSi<3 01>O<9 11>.•2.71H<2>O (MW 420.71)

[0059] Slika 2 prikazuje distribuciju veličine čestica ZS-9 serije 5332-04310-A u skladu sa Primerom 8. Slika 3 prikazuje raspodelu veličine čestica ZS-9 serije 5332-15410-A u skladu sa Primerom 8. Slika 4 prikazuje raspodelu veličine čestica ZS-9 predkliničke serije u skladu sa Primerom 8.

[0060] Slika 5 prikazuje raspodelu veličine čestica serije 5332-04310A bez provere u skladu sa Primerom 9. Slika 6 prikazuje raspodelu veličine čestica mreže serije 5332-04310A 635 u skladu sa Primerom 9. Slika 7 prikazuje raspodelu veličine čestica mreže serije 5332-04310A 450 u skladu sa Primerom 9. Slika 8 prikazuje raspodelu veličine čestica mreže serije 5332-04310A 325 u skladu sa Primerom 9. Slika 9 prikazuje raspodelu veličine čestica serije partije 5332-04310A 230 u skladu sa Primerom 9. Slika 10: XRD dijagram za ZS-9 pripremljen u skladu sa Primerom 12.

[0061] Slika 11: FTIR dijagram za ZS-9 pripremljen u skladu sa Primerom 12.

[0062] Slika 12: XRD dijagram za ZS-9 pripremljen u skladu sa Primerom 13.

[0063] Slika 13: FTIR dijagram za ZS-9 pripremljen u skladu sa Primerom 13.

[0064] Slika 14: Primer hromatograma praznog rešenja

[0065] Slika 15: Primer hromatograma standardnog rastvora za testiranje.

[0066] Slika 16: Primer hromatograma uzorka.

[0067] Slika 17: Reakciona posuda sa standardnim uređajem za mešanje.

[0068] Slika 18: Reakciona posuda sa žljebovima za proizvodnju pojačanog ZS-9

[0069] Slika 19: Detalj dizajna žljebove za 200-L reakcionu posudu za proizvodnju pojačanog ZS-9 DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0070] Pronalazači su otkrili nove apsorbere molekularnih sita sa cirkonijum-silikatom koji rešavaju probleme štetnih efekata u terapijskoj upotrebi apsorbera molekularnih sita, na primer, za tretman hiperkalemije. Cirkonijum silikat ima mikroporoznu strukturu okvira sastavljenu od ZrO<2>oktaedarske jedinice i SiO<2>tetraedarske jedinice. Slika 1 je poliedarski crtež koji prikazuje strukturu mikroporoznog cirkonijum silikata Na<2 19>ZrSi<3 01>O<9 11>.•2.71H<2>O (MV 420,71) Tamni poligoni prikazuju oktaedarske jedinice cirkonijum-oksida, dok svetli poligoni prikazuju tetraedarske jedinice silicijum-dioksida. Katjoni nisu prikazani na Slici 1.

[0071] Mikroporozni razmenjivač pronalaska ima veliki kapacitet i jak afinitet, tj, selektivnost, za kalijum ili amonijum. Na raspolaganju je jedanaest tipova cirkonijum silikata, UZSi-1 do UZSi-11, od kojih je svaki razvio različite afinitete prema jonima. Pogledati npr., U.S. Patent No.5,891,417. UZSi-9 (inače poznat kao ZS-9) je posebno efikasan apsorber cirkonijum-silikata za apsorbovanje kalijuma i amonijaka. Ovi cirkonijum silikati imaju empirijsku formulu:

[0072] A<p>M<x>Zr<1-x>Si<n>Ge<y>O<m>(I)

[0073] gde je A zamenljiv katjon izabran od kalijum jona, natrijum jona, rubidijum jona, cezijum jona, kalcijum jona, magnezijum jona, hidronijum jona ili njihovih smeša, M je najmanje jedan metalni okvir izabran iz grupe koju čine hafnijum (4+), kalaj (4+), niobijum (5+), titanijum (4+), cerijum (4+), germanijum (4+), prazeodimijum (4+) i terbijum (4+), „p“ ima vrednost od oko 1 do oko 20, „x“ ima vrednost od 0 do manje od 1, „n“ ima vrednost od oko 0 do oko 12, „y“ ima vrednost od 0 do oko 12, „m“ ima a vrednost od oko 3 do oko 36 i 1 ≤ n y ≤ 12. Germanijum može da zameni silicijum, cirkonijum ili njihove kombinacije. Poželjno je da su x i y nula, ili da oba teže nuli, jer su germanijum i drugi metali često prisutni u tragovima. Pošto su preparati u suštini nerastvorljivi u telesnim tečnostima (pri neutralnom ili baznom pH), mogu se oralno progutati kako bi se uklonili toksini u gastrointestinalnom sistemu.

[0075] Metali cirkonijuma se pripremaju pomoću hidrotermalne kristalizacije reakcione smeše dobijene kombinovanjem reaktivnog izvora cirkonijuma, silikona i/ili germanijuma, opciono jednog ili više M metala, najmanje jednog alkalnog metala i vode. Alkalni metal deluje kao šablonski agens. Može se koristiti bilo koje cirkonijum jedinjenje, koje se može hidrolizovati u cirkonijum oksid ili cirkonijum hidroksid. Specifični primeri ovih jedinjenja uključuju cirkonijum alkoksid, na primer, cirkonijum n-propoksid, cirkonijum hidroksid, cirkonijum acetat, cirkonijum oksihlorid, cirkonijum hlorid, cirkonijum fosfat i cirkonijum oksinitrat. Izvori silicijum dioksida uključuju koloidni silicijum dioksid, fumirani silicijum dioksid i natrijum silikat. Izvori germanijuma su germanium oksid, germanijum alkoksidi i germanijum tetraklorid. Alkalni izvori uključuju kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, rubidijum hidroksid, cezijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, rubidijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum halid, kalijum halid, rubidijum halid, cezijum halid, natrijum etilendiamin tetraacetat (EDTA), kalijum EDTA, rubidijum EDTA i cezijum EDTA. Izvori M metala obuhvataju metalne okside, alkokside, soli halogenida, acetatne soli, soli nitrata i sulfatne soli. Specifični primeri M-izvora metala uključuju, ali nisu ograničeni na titanijum-alkokside, titanijum-tetrahlorid, titanijum-trihlorid, titanijum-dioksid, kalaj-tetrahlorid, kalaj-izopropoksid, niobijumizopropoksid, vodeni niobijum-oksid, hafnijum-izopropoksid, hafnijum-hlorid, hafnijum-oksiklorid, cerijum hlorid, cerijum oksid i cerijum sulfat.

[0077] Generalno, hidrotermički proces koji se koristi za pripremu sastava razmenjivača jona cirkonijummetalata ili titanijum-metalata ovog pronalaska uključuje formiranje reakcione smeše koja se u smislu molarnih odnosa oksida izražava formulama:

[0079] aA<2>O:bMO<q/2>:1-bZrO<2>:cSiO<2>:dGeO<2>:eH<2>O

[0081] gde „a“ ima vrednost od oko 0,25 do oko 40, „b“ ima vrednost od oko 0 do oko 1, „x“ je valenca od M, „c“ ima vrednost od oko 0,5 do oko 30, „d“ ima vrednost od oko 0 do oko 30 i „e“ ima vrednost od 10 do oko 3000. Reakciona smeša se priprema mešanjem željenih izvora cirkonijuma, silicijuma i opciono germanijuma, alkalnog metala i opcionog M metala u bilo kom redosledu kako bi se dobila željena smeša. Takođe je neophodno da smeša ima bazni pH i poželjno pH od najmanje 8. Bazičnost smeše se kontroliše dodavanjem viška alkalnog hidroksida i/ili baznih jedinjenja drugih sastojaka smeše. Nakon formiranja reakcione smeše, ona je zatim reagovana na temperaturi od oko 100°C do oko 250°C tokom perioda od oko 1 do oko 30 dana u zatvorenoj reakcionoj posudi pod autogenim pritiskom. Posle proteklog vremena, smeša se filtrira kako bi se izdvojio čvrsti proizvod koji se ispira sa dejonizovanom vodom, kiselinom ili razblaženom kiselinom, i suši. Mogu se koristiti brojne tehnike sušenja, uključujući vakuumsko sušenje, sušenje na posudi, sušenje u fluidizovanom sloju. Na primer, filtrirani materijal može biti sušen u peći na vazduhu pod vakuumom.

[0083] Kako bi se omogućila spremna referenca, različiti tipovi struktura molekularnih sita od cirkonijumsilikata i molekularnih sita od cirkonijum-germanata dobili su proizvoljne oznake UZSi-1 gde

[0084] „1“ predstavlja okvir strukture tipa „1“. To jest, jedno ili više molekularnih sita sa cirkonijum-silikatom i/ili cirkonijum-nemetatom sa različitim empirijskim formulama može imati isti tip strukture.

[0086] Rendgenski obrasci prikazani u sledećim primerima su dobijeni korišćenjem standardnih tehnika rendgenske difrakcije rendgenskih zraka i prikazani su u U.S. Patent No.5,891,417. Izvor zračenja bio je rendgenska cev visokog intenziteta koja je radila na 45 Kv i 35 ma. Difrakcioni obrazac bakarnog K-alfa zračenja je dobijen odgovarajućim kompjuterskim tehnikama. Ravni uzorci komprimovanog praška su kontinuirano skenirani na 2°(2θ) u minuti. Interplanarni razmaci (d) u jedinicama Angstroma dobijeni su iz položaja difrakcijskih vrhova izraženih kao 2 θ, gde je θ Bragg-ov ugao kako se posmatra iz digitalizovanih podataka. Intenziteti su određeni iz integrisane oblasti difrakcijskih vrhova nakon oduzimanja pozadine, „I“ je intenzitet najjače linije ili vrha, i „I“ je intenzitet svakog drugog vrha.

[0088] Kao što će biti razumljivo stručnjacima u oblasti, određivanje parametra 28 podložno je i ljudskoj i mehaničkoj grešci, koja u kombinaciji može nametnuti nesigurnost od oko ± 0,4 na svaku prijavljenu vrednost od 2θ. Ova nesigurnost se, naravno, manifestuje i u prijavljenim vrednostima d-razmaka, koje se izračunavaju iz θ vrednosti. Ova nepreciznost je opšta u celoj struci i nije dovoljna da spreči razlikovanje predmetnih kristalnih materijala jednih od drugih, kao ni i od sastava iz prethodnog stanja tehnike. U nekim prijavljenim rendgenskim uzorcima relativni intenziteti d-razmaka su označeni oznakama vs, s, m i w, koje predstavljaju vrlo jak, jak, srednji i slab. U smislu 100xI/I<ο>gore navedene oznake su definisane kao w=0-15; m=15-60; s=60-80 i vs=80-100.

[0089] U određenim slučajevima, čistoća sintetisanog proizvoda može se proceniti u odnosu na njen rendgenski difraktogram praška. Tako, na primer, ako je uzorak naveden kao čist, namera mu je samo da rendgenski uzorak uzorka bude bez linija koje se mogu pripisati kristalnim nečistoćama, ne i da ne postoje prisutni amorfni materijali.

[0091] Kristalni sastavi ovog pronalaska mogu biti okarakterisani svojim rendgenskim difraktogramima praška, i takvi mogu imati jedan od rendgenskih uzoraka koji sadrže d-razmake i intenzitete navedene u sledećim tabelama. Rendgenski snimak za ZS-11 kako je objavljeno u U.S. Patent No.5,891,417, je kao što sledi:

[0093]

[0095] Rendgenski difraktogram za visoku čistoću, visoki KEC ZS-9, kao što je napravljen u skladu sa Primerom 13 (XRD prikazan na Slici 13), imao je sledeće karakteristike d-razmaka i intenziteta:

[0097]

[0100] Formiranje cirkonijum silikata uključuje reakciju natrijum silikata i cirkonijum acetata u prisustvu natrijum hidroksida i vode. Reakcija se tipično izvodi u malim reakcionim sudovima reda veličine 1-5 galona. Manje reakcione posude su korišćene za proizvodnju različitih kristalnih oblika cirkonijum silikata uključujući ZS-9. Pronalazači su prepoznali da je ZS-9 proizveden u ovim manjim reaktorima imao neadekvatan ili nepoželjno nizak kapacitet razmene katjona (CEC).

[0102] Pronalazači su otkrili da upotreba i pravilno pozicioniranje strukture nalik na žljebove u odnosu na mešalicu u posudi za kristalizaciju proizvodi kristal UZSi-9 koji pokazuje kristalnu čistoću (kao što je pokazano XRD i FTIR spektrima) i neočekivano visok kapacitet razmene kalijuma. U reaktorima manjeg obima (5 gal), rashladne spirale su postavljene unutar reaktora kako bi se dobila struktura nalik na žljebove. Za razmenu topline nisu korištene rashladne spirale. Dostupno je nekoliko tipova rashladnih kalema i različiti dizajni mogu imati određeni efekat na rezultate koji su ovde prikazani, ali su pronalazači koristili kaleme tipa zmija koji se uvijaju duž unutrašnjeg zida reaktorske posude.

[0104] [0037] Pronalazači su otkrili da reakcija kristalizacije koja se koristi za proizvodnju UZSi-9 naročito ima koristi od žljebova koje su pravilno postavljene u odnosu na mešalicu. Pronalazači su inicijalno proizveli UZSi-9 sa značajnim nivoima neželjene nečistoće UZSi-11. Pogledati Slike 10-11. Veruje se da je ova nepotpuna reakcija rezultat značajnih količina čvrstih supstanci koje ostaju blizu dna reakcione posude. Ove čvrste materije blizu dna posude ostaju čak i sa konvencionalnim mešanjem. Kada su pravilno postavljene, žljebove i mešalica poboljšavaju reakcione uslove stvaranjem sila unutar reaktora koje podižu kristale u posudi, omogućavajući neophodan prenos toplote i mešanje kako bi se dobio UZSi-9 oblik visoke čistoće. Slike 11-12 prikazuju XRD i FTIR spektre kristala UZSi-9 visoke čistoće. Kao što je prikazano u Tabeli 3 u nastavku, ovi kristali pokazuju značajno više nivoe kapaciteta razmene kalijuma (KEC) nego manje čisti ZS-9 sastavi. U jednom otelotvorenju ovog pronalaska, kristali UZSi-9 su imali kapacitet razmene kalijuma veći od 2,5 meq/g, poželjnije veći od 3,5 meq/g, poželjnije veći od 4,0 meq/g, poželjnije između 4,3 i 4,8 meq/g, još poželjnije između 4,4 i 4,7 meq/g, i najpoželjnije približno 4,5 meq/g. UZSi-9 kristali koji imaju kapacitet razmene kalijuma u rasponu od 3,7-3,9 su proizvedeni u skladu sa Primerom 13 u nastavku.

[0106] Još jedna neočekivana korist koja je proistekla iz upotrebe reaktora sa standardnom mešalicom u kombinaciji sa žljebovima je da se ZS-9 kristali visoke kristalne čistoće, visokog kapaciteta razmene kalijuma, mogu proizvesti bez upotrebe semenskih kristala. Prethodni pokušaji da se naprave homogeni kristali koji imaju visoku kristalnu čistoću jednog kristalnog oblika koriste semenske kristale. Sposobnost da se eliminiše upotreba semenskog kristala je stoga neočekivano poboljšanje u odnosu na prethodne postupke.

[0108] Kao što je navedeno, mikroporozni sastavi ovog pronalaska imaju okvirnu strukturu oktaedarskih ZrO<3>jedinica, najmanje jedne od tetraedarske SiO<2>jedinice i tetraedarske GeO<2>jedinice, i opciono oktaedarske MO<3>jedinice. Ovaj okvir rezultuje mikroporoznom strukturom koja ima intrakristalni sistem pora sa jednakim prečnicima pora, tj, veličine pora su kristalografski pravilne. Prečnik pora može značajno varirati od oko 3 angstroma i više.

[0110] Kao što je sintetisano, mikroporozni sastavi ovog pronalaska će sadržati nešto agenasa za alkalni metal u porama. Ovi metali su opisani kao zamenljivi katjoni, što znači da se oni mogu zameniti sa drugim (sekundarnim) A' katjonima. Generalno, i izmenljivi katjoni mogu da se zamene sa A' katjonima odabranim od drugih katjona alkalnih metala (K<+>, Na<+>, Rb<+>, Cs<+>), katjona zemno alkalnih metala (Mg<2+>, Ca<2+>, Sr<2+>, Ba<2+>), hidronijum jona ili njihove smeše. Podrazumeva se da se A' katjon razlikuje od A katjona. Postupci koji se koriste za razmenu jednog katjona za drugi dobro su poznati u struci i uključuju dovođenje u dodir mikroporoznih sastava sa rastvorom koji sadrži željeni katjon (obično u molarnom višku) u uslovima razmene. Tipično, uslovi razmene uključuju temperaturu od oko 25°C do oko 100°C i vreme od oko 20 minuta do oko 2 sata. Upotreba vode za razmenu jona za zamenu natrijum jona sa hidronijum jonima može zahtevati više vremena, od osam do deset sati. Određeni katjon (ili njihova mešavina) koji je prisutan u finalnom proizvodu će zavisiti od posebne upotrebe i specifičnog sastava koja se koristi. Jedna posebna sastava je jonski razmenjivač gde je A' katjon mešavina Na<+>, Ca<+2>i H<+>jona.

[0112] Kada se ZS-9 formira prema ovim procesima, može se dobiti u obliku Na-ZS-9. Sadržaj natrijuma u Na-ZS-9 je približno 12 do 13% težine kada se proces proizvodnje izvodi na pH većem od 9. Na-ZS-9 je nestabilan u koncentracijama hlorovodonične kiseline (HCl) iznad 0,2 M na sobnoj temperaturi, i proći će strukturni kolaps nakon izlaganja preko noći. Dok je ZS-9 malo stabilan u 0,2 M HCl na sobnoj temperaturi, na 37°C materijal brzo gubi kristalnost. Na sobnoj temperaturi, Na-ZS-9 je stabilan u rastvorima od 0,1 M HCl i/ili pH između približno 6 do 7. Pod ovim uslovima, nivo Na je smanjen sa 13% na 2% nakon tretmana preko noći.

[0114] Konverzija Na-ZS-9 u H-ZS-9 može se postići kombinacijom procesa pranja vodom i procesa jonske razmene, tj, jonska razmena upotrebom razređene jake kiseline, na primer, 0,1 M HCl ili pranje vodom. Pranje vodom će smanjiti pH i protonirati značajni fragment cirkonijum silikata, čime se snižava težinski udeo Na u cirkonijum silikatu. Može biti poželjno da se izvrši početna jonska razmena u jakoj kiselini korišćenjem viših koncentracija, sve dok protonacija cirkonijum silikata efektivno održava pH od pada do nivoa na kojima se cirkonijum silikat razlaže. Dodatna jonska razmena može se postići ispiranjem u vodi ili razblaženim kiselinama kako bi se dalje smanjio nivo natrijuma u cirkonijum silikatu. Cirkonijum silikat napravljen u skladu sa ovim pronalaskom pokazuje sadržaj natrijuma ispod 12% težine. Poželjno, sadržaj natrijuma je ispod 9% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma ispod 6% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma ispod 3% težine, poželjnije je da je sadržaj natrijuma u rasponu od 0,05 do 3% težine, i najpoželjnije 0,01% ili ispod % težine, ili što je niže moguće.

[0116] Jonski razmenjivač u obliku natrijuma, na primer, Na-ZS-9 je efikasan u uklanjanju viška kalijumovih jona iz gastrointestinalnog trakta pacijenta u tretmanu hiperkalemije. Kada se pacijentu primenjuje u oblik natrijuma, hidronijumski joni zamenjuju natrijumove jone na razmenjivaču, što dovodi do neželjenog porasta pH vrednosti u stomaku i gastrointestinalnom traktu pacijenta. Kroz in vitro testiranje treba oko dvadeset minuta u kiselini kako bi se stabilizovao natrijum razmenjivač jona.

[0118] [0044] Oblik hidronijuma tipično ima ekvivalentnu efikasnost kao oblik natrijuma za uklanjanje kalijumovih jona in vivo dok se izbegavaju neki od nedostataka oblika natrijuma u vezi sa promenama pH u telu pacijenta. Na primer, hidrogenizovani oblik ima prednost da izbegava prekomerno oslobađanje natrijuma u organizmu nakon primene. Ovo može ublažiti edem koji je rezultat prekomernog nivoa natrijuma, posebno kada se koristi za tretman akutnih stanja. Dalje, pacijentu kom se daje hidronijumski oblik za tretman hroničnih stanja biće od koristi niži nivoi natrijuma, posebno kod pacijenata sa rizikom od kongestivnog zatajenja srca. Dalje, veruje se da će oblik hidronijuma imati efekat izbegavanja neželjenog povećanja pH u urinu pacijenta.

[0120] Kristali ZS-9 imaju široku distribuciju veličine čestica. Teoretisano je da se male čestice, manje od 3 mikrona u prečniku, potencijalno mogu apsorbovati u krvotok pacijenta što rezultuje neželjenim efektima kao što su akumulacija čestica u urinarnom traktu pacijenta, i naročito u bubrežnim sistemima patenta. Komercijalno dostupni cirkonijum silikati se proizvode na način da se neke od čestica ispod 1 mikrona filtriraju. Međutim, otkriveno je da su male čestice zadržane u filter kolaču, i da eliminacija čestica koje imaju prečnik manji od 3 mikrona zahteva upotrebu dodatnih tehnika skrininga.

[0122] Pronalazači su otkrili da se skrining može koristiti za uklanjanje čestica koje imaju prečnik ispod 3 mikrona i da je uklanjanje takvih čestica korisno za terapeutske proizvode koji sadrže sastave cirkonijum silikata prema pronalasku. Mnoge tehnike za skrining čestica mogu se koristiti za postizanje ciljeva pronalaska, uključujući ručni skrining, skrining vazdušnim mlazom, prosejavanje ili filtriranje, plutajući ili bilo koje drugo poznato sredstvo klasifikacije čestica. Sastavi cirkonijum-silikata koji su bile podvrgnute tehnikama skrininga pokazuju željenu raspodelu veličine čestica koja izbegava potencijalne komplikacije koje uključuju terapeutsku upotrebu cirkonijum silikata. Generalno, distribucija veličine čestica nije kritična, sve dok se uklone prekomerno male čestice. Cirkonijum-silikat formule (I) ovog pronalaska pokazuje srednju veličinu čestica veću od 3 mikrona, i manje od 7% čestica u sastavu imaju prečnik manji od 3 mikrona. Poželjno, manje od 5% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 4% čestica u sastavu imaju prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 3% čestica u sastava ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 2% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 1% čestica u sastavu imaju prečnik manji od 3 mikrona, poželjnije manje od 0,5% čestica u sastavu imaju prečnik manji od 3 mikrona. Najpoželjnije, nijedna od čestica ili samo tragovi imaju prečnik manji od 3 mikrona. Srednja veličina čestica je poželjno veća od 3 mikrona i čestice koje dosežu veličine od 1000 mikrona su moguće za određene primene. Poželjno, srednja veličina čestica je u rasponu od 5 do 1000 mikrona, poželjnije od 10 do 600 mikrona, poželjnije od 15 do 200 mikrona, i najpoželjnije od 20 do 100 mikrona.

[0124] Skrining čestica može se obaviti pre, tokom, ili posle procesa jonske razmene, kao što je gore opisano, gde je sadržaj natrijuma u cirkonijum silikatnom materijalu smanjen ispod 12%. Snižavanje sadržaja natrijuma ispod 3% može se desiti u nekoliko koraka u vezi sa skriningom, ili se može dogoditi potpuno pre ili posle koraka skrininga. Čestice koje imaju sadržaj natrijuma ispod 3% mogu biti efikasne sa ili bez skrininga veličina čestica, kako je ovde opisano.

[0126] Pored skrininga ili prosejavanja, željena distribucija veličine čestica može se postići upotrebom granulacije ili druge tehnike aglomeracije za proizvodnju čestica odgovarajuće veličine.

[0128] Takođe je u okviru pronalaska da ovi mikroporozni sastavi razmenjivača jona mogu da se koriste u obliku praška ili mogu da se formiraju u različite oblike pomoću načina dobro poznatih u tehnici. Primeri ovih različitih oblika uključuju pilule, ekstrudate, sfere, pelete i čestice nepravilnog oblika.

[0130] Kao što je navedeno, ovi sastavi imaju posebnu korisnost u adsorpciji različitih toksina iz fluida izabranih iz telesnih tečnosti, rastvora dijalizata i njihovih smeša. Kao što se ovde koristi, telesne tečnosti će uključivati, ali neće biti ograničene na krv i gastrointestinalne fluide. Pod telom se podrazumeva svako telo sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na ljude, krave, svinje, ovce, majmune, gorile, konje, pse itd. Trenutni proces je naročito pogodan za uklanjanje toksina iz ljudskog tela.

[0132] Metali iz cirkonijuma mogu se formirati u pilule ili druge oblike koji se mogu oralno unositi i sakupljati toksine u gastrointestinalnoj tečnosti dok razmenjivač jona prolazi kroz creva i konačno se izlučuje. Kako bi se zaštitili razmenjivači jona od visokog sadržaja kiseline u želucu, oblikovani predmeti mogu biti obloženi različitim premazima koji se ne rastvaraju u želucu, već se rastvaraju u crevima.

[0134] Kao što je takođe navedeno, iako su trenutni sastavi sintetisani sa različitim zamenjivim katjonima („A“), poželjno je da se katjon razmeni sa sekundarnim katjonima (A') koji su kompatibilniji sa krvlju ili ne utiču negativno krv. Iz tog razloga, poželjni katjoni su natrijum, kalcijum, hidronijum i magnezijum.

[0135] Poželjne sastavi su oni koje sadrže jone natrijuma i kalcijuma ili natrijuma, kalcijuma i hidronijuma.

[0136] Relativna količina natrijuma i kalcijuma može značajno varirati i zavisi od mikroporoznog sastava i koncentracije ovih jona u krvi. Kao što je gore razmotreno, kada je natrijum zamenljiv katjon, poželjno je da se natrijum joni zamene jonima hidronijuma, čime se smanjuje sadržaj natrijuma u sastavu.

[0138] Sastavi predmetnog pronalaska se koriste u tretmanu hiperkalemije, koji se sastoji od davanja sastava pacijentu kom je to potrebno. Primenjena doza može varirati, u zavisnosti od toga da li je tretman za hroničnu ili akutnu hiperkalemiju. Doza za tretman akutne hiperkalemije je veća od one za tretman hronične hiperkalemije. Za tretman akutne hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od približno 0,7 do 1,500 mg/kg/dan, poželjnije od približno 500 do 1,000 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 700 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman akutne hiperkalemije, u zavisnosti od kapaciteta razmene kalijuma, kod čoveka će se kretati od približno 50 mg do 60 g na dan, poželjnije od približno 1 mg do 30 g na dan, poželjnije 3 do 9 mg dnevno. g na dan, i najpoželjnije približno 3 g dnevno. Za tretman hronične hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od 0,25 do 100 mg/kg/dan, poželjnije od 10 do 70 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 50 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman hronične hiperkalemije kod ljudskog pacijenta kreće se od približno 0,020 do 10 g na dan, poželjnije od 0,1 do 1 g na dan, i najpoželjnije približno 0,5 g na dan.

[0140] Za više KEC sastave, doze će obično biti niže zbog povećane efikasnosti sastava za snižavanje nivoa kalijuma kod pacijenta. Za tretman akutne hiperkalemije, doza se poželjno kreće od približno 0,7 do 800 mg/kg/dan, poželjnije od približno 280 do 500 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 390 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman akutne hiperkalemije, u zavisnosti od kapaciteta razmene kalijuma, kod čoveka će se kretati od približno 50 mg do 33 g na dan, poželjnije od približno 1 mg do 30 g na dan, poželjnije 3 do 9 g na dan, i najpoželjnije približno 3 g dnevno. Za tretman hronične hiperkalemije, doza je poželjno u rasponu od 0,25 do 55 mg/kg/dan, poželjnije od 5 do 40 mg/kg/dan, i najpoželjnije približno 30 mg/kg/dan. Tipična dnevna doza za tretman hronične hiperkalemije kod ljudskog pacijenta kreće se od približno 0,020 do 5 g na dan, poželjnije od 0,05 do 0,7 g na dan, i najpoželjnije približno 0,5 g na dan.

[0142] Kako bi se potpunije ilustrovao pronalazak, navedeni su sledeći primeri. Treba razumeti da su primeri samo kao ilustracija i nisu zamišljeni kao suvišno ograničenje širokog obima pronalaska kako je izloženo u priloženim patentnim zahtevima.

[0144] REFERENTNI PRIMER 1

[0146] Rastvor je pripremljen mešanjem 2058 g koloidnog silicijum dioksida (DuPont Corp. identifikovan kao Ludox™ AS-40), 2210 g KOH u 7655 g H<2>O. Nakon nekoliko minuta snažnog mešanja, 1471 g rastvora cirkonijum acetata (22,1% težine ZrO<2>) je dodato. Ova smeša je mešana još 3 minuta i dobijeni gel je prebačen u reaktor od nerđajućeg čelika i hidrotermalno je reagovan 36 sati na 200°C. Reaktor je ohlađen do sobne temperature i smeša je filtrirana pod vakuumom kako bi se izolovale čvrste supstance koje su isprane sa dejonizovanom vodom i osušene na vazduhu.

[0148] Čvrsti reakcioni proizvod je analiziran i otkriveno je da sadrži 21,2% težine Si, 21,5% težine Zr, K 20,9% težine K, gubitak pri paljenju (LOI) 12,8% težine, što je dalo formulu K<23>ZrSi<3 2>O<9 5>*3.7H<2>O. Ovaj proizvod je identifikovan kao uzorak A.

[0150] REFERENTNI PRIMER 2

[0152] Rastvor je pripremljen mešanjem 121,5 g koloidnog silicijum dioksida (DuPont Corp. identifikovan kao Ludox® AS-40), 83,7 g NaOH u 1051 g H<2>O. Nakon nekoliko minuta snažnog mešanja, 66,9 g rastvora cirkonijum acetata (22,1% težine ZrO<2>) je dodato. Ovo se meša još 3 minuta i dobijeni gel je prebačen u reaktor od nerđajućeg čelika i hidrotermalno reagovan uz mešanje tokom 72 sata na 200°C. Reaktor je ohlađen do sobne temperature i smeša je filtrirana pod vakuumom kako bi se izolovale čvrste supstance koje su isprane sa dejonizovanom vodom i osušene na vazduhu.

[0154] Čvrsti reakcioni produkt je analiziran i otkriveno je da sadrži 22,7% težine Si, 24,8% težine Zr, 12,8% težine Na, LOI 13,7% težine, što daje formulu Na<2 0>ZrSi<3 0>O<9 0>*3.5H<2>O. Ovaj proizvod je identifikovan kao uzorak B.

[0156] REFERENTNI PRIMER 3

[0158] Rastvor (60,08 g) koloidnog silicijum dioksida (DuPont Corp. identifikovan kao Ludox® AS-40) je polako dodavan tokom perioda od 15 minuta do mešanja 64,52 g KOH rastvorenog u 224 g dejonizovanog H<2>O. Ovo je praćeno dodavanjem 45,61 g cirkonijum acetata (Aldrich 15-16% težine Zr, u razblaženoj sirćetnoj kiselini). Kada je ovo dodavanje završeno, 4,75 g vodenog Nb<2>O<5>(30% težine LOI) i mešano još 5 minuta. Dobijeni gel je prebačen u reaktor sa autoklavom sa mešanjem i hidrotermalno tretiran tokom 1 dana na 200°C. Nakon ovog vremena, reaktor je ohlađen do sobne temperature, smeša je filtrirana pod vakuumom, čvrsta supstanca je isprana dejonizovanom vodom i osušena na vazduhu.

[0159] Čvrsti reakcioni proizvod je analiziran i otkriveno je da sadrži 20,3% težine Si, 15,6% težine Zr, 20,2% težine K, 6,60% težine Nb, LOI 9,32% težine, što je dalo formulu K<2 14>Zr<0 71>Nb<0 29>Si<3>O<9 2>*2.32H<2>O. Scanning Electron (SEM) dela uzorka, uključujući EDAX kristala, ukazuje na prisustvo niobijumskih, cirkonijumskih i silicijumskih okvirnih elemenata. Ovaj proizvod je identifikovan kao uzorak C.

[0160] REFERENTNI PRIMER 4

[0161] U rastvor pripremljen mešanjem 141,9 g peleta NaOH u 774,5 g vode, dodat je 303,8 g natrijum silikata uz mešanje. U ovu smešu se u kapima doda 179,9 g cirkonijum acetata (15% Zr u 10% rastvoru sirćetne kiseline). Posle temeljnog mešanja, smeša se prenese u Hastalloy™ reaktor i zagreje na 200°C pod autogenim pritiskom uz mešanje tokom 72 sata. Na kraju reakcionog vremena, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i čvrsti proizvod je ispran sa 0,001 M rastvorom NaOH i zatim osušen na 100°C 16 sati. Analiza rendgenskom difrakcijom praška pokazala je da je proizvod čist ZS-11.

[0162] REFERENTNI PRIMER 5

[0163] U posudu je dodat rastvor 37,6 g NaOH peleta rastvorenih u 848,5 g vode i tom rastvoru je dodato 322,8 g natrijum silikata uz mešanje. U ovu smešu doda se u kapima 191,2 g cirkonijum acetata (15% Zr u 10% sirćetnoj kiselini). Posle temeljnog mešanja, smeša se prenese u Hastalloy™ reaktor i reaktor se zagreje na 200°C pod autogenim uslovima uz mešanje tokom 72 sata. Nakon hlađenja, proizvod je filtriran, ispran sa 0,001 M rastvorom NaOH i zatim osušen na 100°C 16 sati. Analiza rendgenskom difrakcijom praška pokazala je da je proizvod ZS-9.

[0164] PRIMER 6

[0165] Približno 57 g (bez isparljivih supstanci, serija 0063-58-30) Na-ZS-9 je suspendovano u oko 25 mL vode. Rastvor 0,1N HCI se dodaje postepeno, blagim mešanjem, i pH se prati sa pH metrom. Uz mešanje je dodato ukupno oko 178 mililitara 0,1 N HCI, smeša je filtrirana i dalje isprana sa dodatnih 1,2 litara 0,1 N HCl ispiranja. Materijal je filtriran, osušen i ispran sa DI vodom. pH dobijenog materijala je 7,0. H-ZS-9 prašak koji je rezultat ove tri jonske razmene iz serija sa 0,1 N HCl ima <12% Na.

[0166] Kao što je ilustrovano u ovom primeru, jonska razmena iz serija sa razređenom jakom kiselinom je sposobna da smanji sadržaj natrijuma u NA-ZS-9 sastavu u okviru željenog raspona.

[0167] PRIMER 7

[0168] Približno 85 grama (bez isparljivih supstanci, serija 0063-59-26) Na-ZS-9 je oprano sa približno 31 litrom DI vode u koracima od 2 litra tokom 3 dana dok pH vrednosti ispiranja nije dostigla 7. Materijal je filtriran, osušen i ispran sa DI vodom. pH dobijenog materijala je bio 7. Prašak H-ZS-9 koji je nastao iz jonske razmene iz serija i ispiranja vodom imao je <12% Na.

[0169] Kao što je ilustrovano u ovom primeru, ispiranje vodom je sposobno da smanji sadržaj natrijuma u sastavu NA-ZS-9 u okviru željenog raspona.

[0170] PRIMER 8

[0171] Odvojene serije kristala ZS-9 analizirane su tehnikama difrakcije svetlosti. Distribucija veličine čestica i drugi parametri su prikazani na Slikama 2-4. Vrednosti d(0,1), d(0,5) i d(0,9) predstavljaju vrednosti veličine od 10%, 50% i 90%. Kumulativna distribucija veličine čestica je prikazana na Slikama 4-6. Kao što se može videti iz sledećih slika, kumulativna zapremina čestica koje imaju prečnik ispod 3 mikrona se kreće od približno 0,3% do približno 6%. Pored toga, različite serije ZS-9 imaju različite raspodele veličine čestica sa različitim nivoima čestica koje imaju prečnik manji od 3 mikrona.

[0172] PRIMER 9

[0173] Kristali ZS-9 su bili podvrgnuti skriningu kako bi se uklonile čestice malog prečnika. Analizirana je dobijena distribucija veličine čestica kristala ZS-9, prosejanih korišćenjem sita različitih veličina. Kao što je ilustrovano na narednim slikama, fragment čestica koje imaju prečnik ispod 3 mikrona može da se spusti i eliminiše korišćenjem odgovarajuće veličine mreže sita. Bez skrininga, približno 2,5% procenta čestica je imalo prečnik ispod 3 mikrona. Pogledati Sliku 5. Posle skrininga sa sitom sa 635 mrežica, fragment čestica koje imaju prečnik ispod 3 mikrona je smanjena na približno 2,4%. Pogledati Sliku 6. Nakon skrininga sa sitom 450 mrežica, fragment čestica koja ima prečnik ispod 3 mikrona je smanjena dalje na oko 2%.

[0174] Pogledati Sliku 7. Kada se koristi sito od 325 mrežica, fragment čestica koja ima prečnik ispod 3 mikrona je dalje smanjen na približno 0,14%. Pogledati Sliku 8. Konačno, sito od 230 mrežica smanjuje fragment čestica ispod 3 mikrona na 0%. Pogledati Sliku 9.

[0176] Tehnike skrininga predstavljene u ovom primeru ilustruju da se distribucija veličine čestica može dobiti za ZS-9 koji pruža malo ili je bez čestica ispod 3 mikrona. Treba imati na umu da se ZS-9 prema Primeru 5 ili H-ZS-9 prema Primerima 6 i 7 mogu skriingovati kako je opisano u ovom primeru, kako bi se dobila željena distribucija veličine čestica. Specifično, poželjna distribucija veličine čestica koja je ovde opisana može se dobiti korišćenjem tehnika u ovom primeru za ZS-9 i H-ZS-9.

[0178] PRIMER 10

[0180] Izvedena je 14-dnevna studija oralne toksičnosti ponavljajuće doze kod bigl pasa sa oporavkom. Studija oralne toksičnosti koja je usaglašena sa GLP-om izvršena je kod bigl pasa kako bi se procenila potencijalna oralna toksičnost ZS-9 kada se primenjuje u intervalima od 6 sati tokom perioda od 12 sati, tri puta dnevno, u hrani, najmanje 14 uzastopnih dana. U glavnom ispitivanju ZS-9 je primenjen na 3/pas/pol/doza u dozama od 0 (kontrola), 325, 650 ili 1300 mg/kg/doza. Dodatna 2 psa/pol/doza, dodeljena su studiji oporavka, primila je 0 ili 1300 mg/kg/dozu istovremeno sa životinjama iz glavne studije i zadržane su na tretmanu dodatnih 10 dana. Za korekciju ZS-9 za sadržaj vode korišćen je korekcioni faktor 1,1274. Zapisi o dozi su korišćeni da se potvrdi tačnost primene doze.

[0182] Tokom perioda aklimatizacije (Dan -7 do Dana -1) psi su obučeni da jedu 3 porcije vlažne hrane za pse u intervalima od 6 sati. Tokom tretmana, potrebna količina test materijala (na osnovu poslednje zabeležene telesne težine) je pomešana sa 100g vlažne hrane za pse i ponuđena psima u intervalima od 6 sati. Dodatna suva hrana je ponuđena nakon konzumacije poslednje dnevne doze. Svaki pas je primio istu količinu vlažne hrane za pse. Telesne težine su zabeležene pri dolasku i na Dane -2, -1, 6, 13 i 20. Klinička posmatranja su vršena dva puta dnevno tokom perioda aklimatizacije, tretmana i oporavka. Potrošnja vlažne i suve hrane je merena dnevno tokom perioda tretmana. Uzorci krvi i urina za analizu hemije seruma, hematologije, parametara koagulacije i analize urina prikupljeni su pre testa (Dan -1) i na Dan 13.

[0183] Oftalmološka ispitivanja su obavljena pre testa (Dan -6/7) i na Dan 7 (ženke) ili 8 (mužjaci).

[0184] Elektrokardiografske procene su izvršene pre testa (Dan -1) i Dana 11. Na završetku studije (Dan 14 - glavna studija i Dan 24 - studija oporavka), izvršena su ispitivanja na obdukciji, izmerene su težine organa određene protokolom, i odabrana tkiva su mikroskopski ispitana.

[0186] Oralno davanje 325, 650 i 1300 mg ZS-9/kg/dozi sa hranom, tri puta dnevno u intervalima od 6 sati tokom 12-časovnog perioda tokom 14 dana je dobro tolerisano. Klinički znaci su ograničeni na posmatranje belog materijala, za koji se pretpostavlja da je test materijal, u fekalijama nekih pasa sa dozom od 325 mg/kg/i kod svih životinja koje primaju ≥ 650 mg/kg/doze tokom druge nedelje tretmana. Nije bilo neželjenih efekata na telesnu težinu, promenu telesne težine, potrošnju hrane, hematološke i koagulacione parametre ili oftalmoskopske i EKG procene.

[0188] Nije bilo makroskopskih nalaza povezanih sa primenom ZS-9. Mikroskopski, minimalna do blaga fokalna i/ili multifokalna upala je uočena u bubrezima tretiranih životinja, ali ne kod kontrolnih životinja. Lezije su imale sličnu učestalost i težinu na 650 i 1300 mg/kg i bile su manje česte i teške na 325 mg/kg. Kod nekih pasa je upala jednostrana, i ne bilateralna, i u nekim slučajevima bila je povezana sa upalom mokraćne bešike i početkom uretera. Uzeta zajedno, ova opažanja ukazuju da faktori koji nisu direktne povrede bubrega, kao što su promene u sastavu pasa koji su tretirani sa ZS-9, mogu dovesti do povećane osetljivosti na subkliničke infekcije urinarnog trakta, iako u ovim tkivima nisu primećeni mikroorganizmi. Kod životinja koje su se oporavile, upala je potpuno razrešena kod ženki i delimično razrešena kod mužjaka, što ukazuje da je, bez obzira na uzrok upale, ona bila reverzibilna nakon prestanka doziranja. Povećana učestalost mešane leukocitne upale koja je primećena kod bigl pasa tretiranih sa ZS-9 rezimirana je u nastavku.

[0190]

[0191]

[0194] Minimalna akutna upala mokraćne bešike i neidentifikovani kristali su takođe primećeni u bubrežnoj karlici i urinu ženki doziranih pri dozama od 650 mg/kg/doza kako je prikazano u nastavku.

[0196]

[0199] Kristali nisu identifikovani u grupi 2 ili 4 ženki, ili u bilo kom mužjaku tretiranom sa ZS-9.

[0200] U obe studije primećeno je da je pH urina povećan u poređenju sa kontrolom i pretpostavljeno je da je promena pH vrednosti u urinu i/ili sastava urina uticala na rastvorljivost rastvora u urinu, što je rezultovalo formiranjem kristala koji je izazvao iritaciju urinarnog trakta i/ili povećanu osetljivost na infekcije urinarnog trakta (IMS).

[0201] Opis urinarnih kristala (dugi, tanki bodljikavi klasteri) u kombinaciji sa profilom veličine čestica i nerastvorljivosti ispitivanog materijala, čini malo verovatnim da su ovi kristali ZS-9.

[0202] PRIMER 11

[0203] Pripremljeni su kristali ZS-9 i označeni su „ZS-9 neskrinigovani“. Skrining u skladu sa procedurama iz Primera 10 se izvodi na uzorku kristala ZS-9 i skriningovan uzorak je označen kao „ZS-9 >5µm.“ Drugi uzorak kristala ZS-9 podvrgnut je jonskoj razmnei u skladu sa procedurama gore navedenog Primera 6 i zatim je skriningovan u skladu sa procedurama iz Primera 10. Dobijeni kristali H-ZS-9 su označeni kao „ZS-9 >5µm.“

[0204] Sledeća 14-dnevna studija je dizajnirana da pokaže uticaj veličine čestica i oblika čestica na urinarni pH i prisustvo kristala u urinu. Gore navedena jedinjenja se primenjuju biglovima oralno mešanjem sa vlažnom hranom za pse. Režim se daje 3 puta dnevno u intervalima od 6 sati tokom perioda od 12 sati na sledeći način:

[0205] DIZAJN STUDIJA

[0206]

[0208]

[0209]

[0212] Sledeća tabela prikazuje opažanja, procenu toksikokinetike, laboratorijska ispitivanja (hematologija, analiza urina) i terminalne procedure.

[0213] Opažanja

[0214]

[0216]

[0219] Toksikokinetika (za potencijalnu Zr analizu)

[0220]

[0222]

[0225] Ispitivanja laboratorije

[0226]

[0228]

[0231] Terminalna procedura

[0232]

[0234]

[0237] Ovi testovi pokazuju da su cirkonijum silikati ovog pronalaska posebno pogodni za tretman hiperkalemije.

[0238] PRIMER 12

[0239] Kristali UZSi-9 su pripremljeni reakcijom u standardnoj 5-G kristalizacionoj posudi.

[0240] [0089] Reaktanti su pripremljeni na sledeći način.22-L Morton bočica je opremljena gornjom mešalicom, termoelementom i izjednačenim levkom za dodavanje. Bočica je napunjena sa dejonizovanom vodom (3,25 L). Mešanje je započeto sa približno 100 rpm i natrijum hidroksida (1091 g NaOH) je dodat u bocu. Sadržaj boce je egzotermovan kao rastvor natrijum hidroksida. Rastvor je mešan i ohlađen na manje od 34°C. Dodaje se rastvor natrijum-silikata (5672,7 g). U ovaj rastvor je dodat rastvor cirkonijum acetata (3309,5 g) tokom 43 minuta. Dobijena suspenzija je mešana još 22 minuta. U reakcionu posudu su dodati kristali zrna ZS-9 (223,8 g) i mešani približno 17 minuta.

[0241] Smeša je prebačena u 5-G Parr sud po pritiskom uz pomoć dejonizovane vode (0,5 L). Posuda je imala glatke zidove i standardnu mešalicu. Reaktor nije imao prisutan rashladna spirala. Posuda je zapečaćena i reakciona smeša je mešana na približno 275-325 rprn i zagrevana do 185 /- 10°C tokom 4 sata, zatim je održavana na 184-186°C i natopljena je tokom 72 sata. Konačno, reaktanti su zatim ohlađeni na 80°C tokom 12,6 sati. Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana uz pomoć dejonizovane vode (18L). Čvrste materije su isprane sa dejonizovanom vodom (125 L) sve dok pH eluirajućeg filtrata nije bio manji od 11 (9,73). Vlažni kolač je osušen u vakuumu (25 inča Hg) tokom 48 sati na 95-105°C kako bi se dobilo 2577,9 g (107,1%) ZS-9 kao bela čvrsta supstanca.

[0242] XRD dijagram ZS-9 dobijen u ovom primeru je prikazan na Slici 10. FTIR dijagram ovog materijala je prikazan na Slici 11. Ovi XRD i FTIR spektri su karakterisani prisustvom vrhova apsorpcije koji su tipično povezani sa ZS-11 kristalni oblik. Pored toga, vrhovi koji su povezani sa ZS-9 pokazuju značajno širenje zbog kristalnih nečistoća (npr. Prisustvo ZS-11 kristala u ZS-9 sastavu). Na primer, FTIR spektri pokazuju značajnu apsorpciju oko 764 i 955 cm<-1>. XRD dijagram za ovaj primer pokazuje značajnu buku i slabo definisane vrhove na vrednostima 2-teta od 7,5, 32 i 42,5.

[0243] PRIMER 13

[0244] UZSi-9 kristali velikog kapaciteta su pripremljeni u skladu sa sledećim reprezentativnim primerom.

[0245] Reaktanti su pripremljeni na sledeći način.22-L Morton boca je opremljena gornjom mešalicom, termoelementom i izjednačenim levkom za dodavanje. Bočica je napunjena sa dejonizovanom vodom (8,600 g, 477,37 mola). Mešanje je započeto sa približno 145-150 rpm i natrijum hidroksid (661,0 g, 16,53 mol NaOH, 8,26 mol Na20) je dodat u bocu. Sadržaj boce egzotermovan je od 24°C do 40°C tokom perioda od 3 minuta dok je natrijum hidroksid rastvoren. Rastvor je mešan jedan sat kako bi se omogućilo da početni egzoterm opadne. Dodaje se rastvor natrijum-silikata (5,017 g, 22,53 mol SO2, 8,67 mol Na20). Ovom rastvoru, pomoću levka za dodavanje, dodat je rastvor cirkonijum acetata (2,080 g, 3,76 mol Zr02) tokom 30 minuta. Dobijena suspenzija je mešana još 30 minuta.

[0246] Smeša je prebačena u 5-G Parr sud po pritiskom Model 4555 uz pomoć dejonizovane vode (500g, 27,75 mola). Reaktor je bio opremljen sa rashladnom spiralom koji je imao serpentinsku konfiguraciju kako bi obezbedio strukturu nalik žljebovima u reaktoru pored mešalice. Rashladna spirala nije bio napunjen tečnosti za razmenu toplote, pošto je bio korišćen u ovoj reakciji samo kako bi obezbedio strukturu nalik na žljebove u blizini mešalice.

[0247] Posuda je zapečaćena i reakciona smeša je mešana na približno 230-235 rprn i zagrevana od 21°C do 140-145°C tokom 7,5 sati i držana na 140-145°C tokom 10,5 sati, zatim je zagrejana do 210-215°C C tokom 6,5 sati, gde je postignut maksimalni pritisak od 295-300 psi, zatim je održavan na 210-215°C tokom 41,5 sati. Zatim je reaktor ohlađen na 45°C tokom perioda od 4,5 sati. Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana uz pomoć dejonizovane vode (1,0 KG). Čvrste materije su isprane sa dejonizovanom vodom (40 L) dok pH eluirajućeg filtrata nije bio manji od 11 (10,54). Reprezentativni deo vlažnog kolača je osušen u vakuumu (25 inča Hg) preko noći na 100°C kako bi se dobilo 1,376 g (87,1%) ZS-9 kao bela čvrsta supstanca.

[0248] XRD dijagram dobijenog ZS-9 je prikazan na Slici 12. FTIR dijagram ovog materijala je prikazan na Slici 13. Ovi XRD i FTIR spektri, kada se uporede sa onima za Primer 12 (Slike 10-11), pokazali su dobro ocrtane vrhove bez širenja i odsustvo vrhova povezanih sa kristalnim oblicima koji nisu ZS-9 (npr. ZS-11 vrhovi). Ovaj primer pokazuje kako prisustvo strukture nalik na žljebove unutar reaktora drastično i neočekivano poboljšava kvalitet tako dobijenih kristala. Bez želje da se veže teorijom, pronalazači razumeju da žljebove pružaju dodatnu turbulenciju koja podiže čvrste materije (tj. kristale) i rezultuje u ravnomernijoj suspenziji kristala u reakcionom sudu dok je reakcija u toku. Ova poboljšana suspenzija omogućava potpuniju reakciju do željenog kristalnog oblika i smanjuje prisustvo neželjenih kristalnih oblika cirkonijum silikata u krajnjem proizvodu.

[0249] PRIMER 14

[0250] Kapacitet razmene kalijuma (KEC) cirkonijum silikata (ZS-9) je određen prema sledećem protokolu.

[0251] [0098] Ovaj postupak testiranja je koristio HPLC sposoban za uvođenje gradijenta rastvarača i detektovanje katjonske razmene. Kolona je bila IonPac CS12A, Analytical (2 x 250 mm). Brzina protoka bila je 0,5 mL/min sa vremenom trajanja od približno 8 minuta. Temperatura kolone je podešena na 35°C. Zapremina injekcije bila je 10 uL i ispiranje iglom bilo je 250 uL. Pumpa je radila u izokratskom režimu i rastvarač je bio DI voda.

[0252] Osnovni standard je pripremljen preciznim merenjem i beleženjem težine od oko 383 mg kalijum hlorida (ACS stepen), koji je prebačen u 100-mL plastičnu volumetrijsku bocu. Materijal je rastvoren i razblažen do zapremine sa razblaživačem, što je praćeno mešanjem. Osnovni standard je imao K<+>koncentraciju od 2000 ppm (2 mg/mL). Uzorci su pripremljeni preciznim merenjem, snimanjem i prenosom oko 112 mg ZS-9 u plastičnu posudu od 20 mL.20,0 mL 2000 ppm standardnog rastvora kalijuma je pipetirano u bočicu i kontejner je zatvoren. Bočice za uzorke su stavljene na zglobnu mešalicu i potresane su najmanje 2 sata, ali ne više od 4 sata. Rastvor za pripremu uzorka je filtriran kroz 0,45 pm PTFE filter u plastičnu posudu.750 pL rastvora uzorka je prebačeno u plastičnu volumetrijsku bočicu od 100 mL. Uzorak je razblažen do zapremine sa DI vodom i pomešan. Početna K<+>koncentracija je bila 15 ppm (1 SpgImL).

[0253] Uzorci su ubrizgani u HPLC. Slika 14 prikazuje primer hromatograma praznog rastvora. Slika 15 prikazuje primer hromatograma standardnog rastvora za analizu. Slika 16 prikazuje primer uzorka hromatograma. Kapacitet razmene kalijuma izračunat je sledećom formulom:

[0256]

[0258] KEC je kapacitet razmene kalijuma u mEq/g. Početna koncentracija kalijuma (ppm) je IC. Konačna koncentracija kalijuma (ppm) je FC. Ekvivalentna težina (atomska težina/valencija) je Eq wt. Volumen (L) standarda u pripremi uzorka je V. Težina ZS-9 (mg) koja se koristi za pripremu uzorka je Wt<spl>. Procenat (%) sadržaja vode (LOD) je % vode.

[0259] Tri uzorka ZS-9 proizvedena u skladu sa postupcima iz Primera 12, tj., u reaktoru bez žljebova (npr., unutrašnja struktura rashladne spirale), testirana su na kapacitet razmene kalijuma (KEC) u skladu sa gore navedenom procedurom. Isto tako, tri uzorka ZS-9 proizvedena u skladu sa Primerom 13 u reaktoru sa rashladnim spiralama koji služe kao žljebovi su testirani u skladu sa ovim postupkom. Rezultati u Tabeli 3 ispod pokazuju da su procedura iz Primera 13 i prisustvo žljebova unutar kristalne posude rezultovali dramatičnim povećanjem kapaciteta razmene kalijuma.

[0261]

[0264] PRIMER 15

[0265] Upotreba unutrašnje rashladne spirale za pružanje strukture nalik na žljebove unutar reaktora je izvodljivo samo za male reaktore reda veličine od 5 galona, jer se veći reaktori ne mogu lako opremiti i obično ne koriste rashladne spirale.

[0266] Pronalazači su konstruisali reaktor za proizvodnju, velikih razmera visoke čistoće, ZS-9 kristala visokog KEC. Reaktori velikih razmera obično koriste omotač za postizanje prenosa toplote u reakcionu komoru, a ne spirale suspendovane unutar reakcione komore. Konvencionalni 200-L reaktor 100 je prikazan na Slici 17. Reaktor 100 ima glatke zidove i mešalicu 101 koja se pruža u centar reakcione komore. Reaktor 100 ima i termokomoru 102 i donji izlazni ventil 103. Pronalazači su konstruisali poboljšani reaktor 200, Slika 18, koji takođe ima mešalicu 201, termokomoru 202 i donji izlazni ventil 203. Poboljšani reaktor 200 ima strukture žljebova 204 na bočnim zidovima, koje u kombinaciji sa mešalicom 201 pružaju značajno podizanje i suspenziju kristala tokom reakcije, i stvaranje ZS-9 kristala visoke čistoće i visokog KEC.

[0267] Poboljšani reaktor takođe može da obuhvati i rashladni ili grejni omotač za kontrolu reakcione temperature tokom kristalizacije pored struktura žljebova 204. Detalji primernog i neograničavajućeg dizajna žljebova prikazani su na Slici 19. Poželjno je da reaktor ima zapreminu od najmanje 20-L, poželjnije 200-L ili više, ili u rasponu od 200-L do 30,000-L.

[0268] Namera je da specifikacija i primeri budu smatrani samo kao primeri, i da je pravi obim pronalaska naznačen sledećim patentnim zahtevima.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi

1. Sastav za upotrebu u tretmanu hiperkalemije, gde je sastav za katjonsku razmenu sastav koji sadrži cirkonijum silikat formule (I):

A<p>M<x>Zr<1-x>Si<n>Ge<y>O<m>(I)

gde

A je natrijum jon, rubidijum jon, cezijum jon, kalcijum jon, magnezijum jon, hidronijum jon ili njihove smeše,

M je najmanje jedan metalni okvir, gde je metalni okvir hafnijum (4+), kalaj (4+), niobijum (5+), titanijum (4+), cerijum (4+), germanijum (4+), prazeodimijum (4+), terbijum (4+) ili njihove smeše, „p“ ima vrednost od 1 do 20,

„k“ ima vrednost od 0 do manje od 1,

„n“ ima vrednost 0 <n ≤ 12,

„i“ ima vrednost od 0 do 12,

„m“ ima vrednost od 3 do 36 i 1 ≤ n y ≤ 12,

gde cirkonijum silikata formule (I) ima srednju veličinu čestica veću od 3 mikrona, i manje od 7% čestica u sastavu ima prečnik manji od 3 mikrona, i gde cirkonijum silikata formule (I) pokazuje sadržaj natrijuma ispod 12% težine.

2. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je sadržaj natrijuma manji od 6% težine.

3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je sadržaj natrijuma između 0,05 do 3% težine.

4. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je sadržaj natrijuma manji od 0,01% težine.

5. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je srednja veličina čestica u rasponu od 5 do 1000 mikrona.

6. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je srednja veličina čestica u rasponu od 20 do 100 mikrona,

7. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde sastav pokazuje spektar rendgenske difrakcije praška koji je generisan korišćenjem bakarnog K-alfa izvora zračenja koji pokazuje najmanje sledeće vrednosti drazmaka:

prvi d-razmak u rasponu od 2,7-3,5 angstroma, koji ima prvu vrednost intenziteta,

drugi d-razmak u rasponu od 5,3-6,1, koji ima drugu vrednost intenziteta, gde je druga vrednost intenziteta manja od prve vrednosti intenziteta,

treći d-razmak u rasponu od 1,6-2,4 angstroma, koji ima treću vrednost intenziteta,

četvrti d-razmak u rasponu od 2,0-2,8 angstroma, koji ima vrednost četvrtog intenziteta, i peti d-razmak u rasponu od 5,9-6,7 angstroma, koji ima petu vrednost intenziteta, gde su vrednosti trećeg, četvrtog i petog intenziteta niže od vrednosti prvog i drugog intenziteta.

8. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je sastav u obliku kapsule ili tablete.

9. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde pacijent pati od akutne hiperkalemije.

10. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, gde se pacijentu daje doza od 0,7 do 1,500 mg/kg/dan.

11. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde pacijent pati od hronične hiperkalemije.

12. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde se pacijentu daje doza od 0,25 do 100 mg/kg/dan.

13. Sastava za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je pacijent izložen riziku od kongestivnog zatajenja srca.