ES2677669T3 - Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina - Google Patents

Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina Download PDF

Info

Publication number
ES2677669T3
ES2677669T3 ES14191381.4T ES14191381T ES2677669T3 ES 2677669 T3 ES2677669 T3 ES 2677669T3 ES 14191381 T ES14191381 T ES 14191381T ES 2677669 T3 ES2677669 T3 ES 2677669T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thienylmethyl
bis
amino
ethyl
sulfamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14191381.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J. Biediger
IV William C. Gundlach
Robert V. Market
Michael M. Savage
Peter Vanderslice
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Texas Heart Institute
Original Assignee
Texas Heart Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Heart Institute filed Critical Texas Heart Institute
Application granted granted Critical
Publication of ES2677669T3 publication Critical patent/ES2677669T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/48—Reproductive organs
    • A61K35/51—Umbilical cord; Umbilical cord blood; Umbilical stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto químico que tiene la fórmula general (I)**Fórmula** en donde R1 es arilo, R2 es arilmetilo o ariletilo, M1 es CH2, M2 es SO2 o CO, M3 está ausente o es CH2, M4 está ausente o es CH2, M5 es (CR11R12), R11 es hidrógeno, R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, M6 es (CH2)q, o NR34(CH2)q, en donde q es un número entero de 0 a 6, R3 se selecciona del grupo que consiste en CONR13R14, SO2NR13R14, NR15COR16, NR15CONR13R14, y NR15SO2R16, R15, cuando está presente, se selecciona del grupo de hidrógeno, C1-DO6alquilo y aralquilo, R16, cuando está presente, es aralquilo, R13, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo, R14, cuando está presente, es aralquilo, R34, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, COR35, y SO2R35, R35, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, y aralquilo, y R1, R2, R13, R14, R15, R16, R34 y R35, cuando está presente, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, azido, haloalcoxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino, siempre que cuando sea CO, entonces M6 es NR34(CH2)q donde q no es 0, y en donde el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aromático heterocíclico, y en donde el término "aralquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo, en donde el término "arilo" es como se definió anteriormente.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Agonistas que mejoran la union de celulas que expresan integrina a receptores de integrina
Antecedentes
Campo tecnico
La presente descripcion se refiere en general a compuestos amida, carbamato, urea y sulfonamida N,N-bisustituidos y a su uso como agonistas de integrina para mejorar la union de celulas que expresan integrina a ligandos de union a integrina o a receptores de integrina.
Descripcion de la tecnica relacionada
Muchas enfermedades de los seres humanos se caracterizan por un dano tisular severo que conduce a una funcion defectuosa o disminuida de los organos. Se ha demostrado que las terapias que usan celulas madre o celulas progenitoras son prometedoras para mejorar los resultados funcionales y regenerar el tejido. Estos efectos positivos parecen ser el resultado de la diferenciacion de las celulas inyectadas al tipo de celula relevante y/o de la liberation de factores paracrinos que estimulan la restauracion del tejido del huesped. Las celulas generalmente consideradas para el uso en estos procedimientos son celulas madre embrionarias, celulas madre/progenitoras adultas o celulas madre pluripotentes inducidas. Las celulas se inyectan tfpicamente por vfa intravenosa o directamente en, o alrededor, del tejido danado. Independientemente del tipo de celula, el mecanismo de action o la forma en que se suministran, es fundamental que las celulas migren a y permanezcan en el tejido lesionado relevante. Los bajos niveles de retention celular observados en modelos animales y en los ensayos clfnicos se consideran uno de los principales impedimentos para el progreso de la terapia basada en celulas. Incluso cuando las celulas se inyectan de manera local, tfpicamente menos del 10 % de las celulas inyectadas son retenidas despues de una hora y este numero disminuye con el tiempo. Las tasas de retencion son aun mas bajas cuando se suministran de manera sistemica. Los metodos que aumentan la tasa de retencion de las celulas suministradas de manera exogena senan aun mas necesarios en la medicina regenerativa.
El proceso mediante el cual las celulas se adhieren a los tejidos es mediado por moleculas de adhesion expresadas en la superficie de las celulas. Estas moleculas de adhesion se unen a sus respectivos ligandos en las celulas y en la matriz extracelular que comprende el tejido. Una de las clases predominantes de moleculas de adhesion que median estas interacciones es una familia de receptores de superficie celular llamados integrinas. Las integrinas son protemas heterodimericas compuestas por una subunidad a y una p. Actualmente, se han identificado 18 subunidades a y 8 subunidades p que se combinan para formar no menos de 24 pares de receptores integrina diferentes, cada uno con su propia especificidad por el ligando. Los ligandos reconocidos por las integrinas incluyen moleculas de la matriz extracelular (porejemplo, fibronectina, vitronectina, laminina, colageno) y miembros de la super familia de genes de inmunoglobulinas (por ejemplo, molecula de adhesion de celulas vasculares (VCAM)-1, molecula de adhesion intracelular (ICAM)-1, molecula de adhesion celular adresina mucosal (MAdCAM)-1). Como receptores de adhesion celular, las integrinas no solo estan implicadas en el retorno celular, sino tambien en la migration, la proliferation y la supervivencia celular.
En modelos animales de la enfermedad isquemica, se demostro que el pretratamiento de celulas progenitoras con anticuerpos u otros compuestos biologicos que pueden activar integrinas aumenta la incorporation de las celulas en el tejido relevante y mejora la neovascularization (Chavakis, E., y otros 2005. Role of beta2-integrins for homing and neovascularization capacity of endothelial progenitor cells. J Exp Med 201:63-72; y Chavakis, E., A., y otros 2007. High- mobility group box 1 activates integrin-dependent homing of endothelial progenitor cells. Circ Res 100:204-212). Existeun interes continuo en la adhesion mediada por integrinas y en sus posibles aplicaciones terapeuticas.
Resumen
De acuerdo con algunas modalidades de la invention, se describen compuestos qufmicos que pueden mejorar la union mediada por integrinas de celulas a sus respectivos ligandos. En varias modalidades, las integrinas dirigidas a estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. En varias modalidades, los ligandos incluyen, pero no se limitan a, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, lCAM-1, ICAM-2 y vitronectina.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto qufmico que tiene la formula general (I)
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en donde R1 es arilo,
R2 es arilmetilo o ariletilo M1 es CH2,
M2 es SO2 o CO,
M3 esta ausente o es CH2,
M4 esta ausente o es CH2,
M5 es (CR11R12),
R11 es hidrogeno,
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo,
M6 es (CH2)q, o NR34(CH2)q, en donde q es un entero de 0 a 6,
R3 se selecciona del grupo que consiste en CONR13R14, SO2NR13R14, NR15COR16, NR15CONR13R14, y NR15SO2R16,
R15, cuando esta presente, se selecciona del grupo de hidrogeno, C1-C6alquilo y aralquilo,
R16, cuando esta presente, es aralquilo,
R13, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y aralquilo,
R14, cuando esta presente, es aralquilo,
R34, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, COR35, y SO2R35,
R35, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, y aralquilo, y
R1, R2, R13, R14, R15, R16, R34 y R35, cuando estan presentes, pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, azido, haloalcoxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino,
siempre que cuando M2 es CO, entonces M6 es NR34(CH2)q en donde q no es 0, y en donde el termino "arilo" se refiere a un grupo aromatico carbodclico quetiene de 6 a 12 atomos de carbono o un grupo aromatico heterodclico, y en donde el termino "aralquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo, en donde el termino "arilo" es como se definio anteriormente.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}- N,N-bis(2-tienilmetil) etanosulfonamida; 2-{[bis (2-tienilmetil)carbamoil](butil) amino}-N,N-bis (2- tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis (2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2-tienil)acetamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida; 3-[{2-[bis (2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-[{2-[bis (2-
tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)aminoj-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(butil)amino]- N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-[{2- [bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-(acetil-2-[bis (2-
tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; y 2-(acetil-2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)acetamida.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2- tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida;N-{3-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]propil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-
sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil} amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida; 3-({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil} amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)propanamida; (2S)-2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2- ({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil] etil} amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; and 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]- N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida
De acuerdo con determinadas modalidades, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto descrito anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable de este; y un portador farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con determinadas modalidades, se proporciona un metodo para tratar celulas que expresan integrina. La integrina puede ser una o mas de, por ejemplo, a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2. En algunas modalidades, el metodo para tratar celulas que expresan integrina comprende poner en contacto al menos una celula que expresa integrina in vitro con un agonista de dicha integrina, donde dicho agonista es un compuesto que tiene la formula general (I), en donde R1 es arilo,
R2 es arilmetilo o ariletilo,
M1 es CH2,
M2 es SO2 o CO,
M3 esta ausente o es CH2,
M4 esta ausente o es CH2,
M5 es (CR11R12),
R11 es hidrogeno,
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo,
M6 es (CH2)q, o NR34(CH2)q, en donde q es un numero entero de 0 a 6,
R3 se selecciona del grupo que consiste en CONR13R14, SO2NR13R14, NR15COR16, NR15CONR13R14, y NR15SO2R16,
R15, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, C1-C6 alquilo, y aralquilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R16, cuando esta presente, es aralquilo,
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y aralquilo,
R14, cuando esta presente, es aralquilo,
R34, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, COR35, y SO2R35, R35, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo, y
R1, R2, R13, R14, R15, R16, R34 y R35, cuando esta presente, puede estar no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, azido, haloalcoxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino, siempre que cuando M2 es CO, entonces M6 es NR34(CH2)q en donde q no es 0.
En algunas modalidades, el metodo para tratar celulas que expresan integrina comprende poner en contacto al menos una celula que expresa integrina in vitro con un agonista de dicha integrina, donde dicho agonista se selecciona del grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; N-{3-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]propil}-N-(2-
tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-
tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-
tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil} amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida; 3-({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil} amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)propanamida; (2S)-2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2- ({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; y 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N- bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida
De acuerdo con determinadas modalidades, se proporciona un metodo para mejorar la union de celulas a un ligando de union a integrina, en donde el metodo comprende tratar in vitro celulas que expresan integrina con un agonista de integrina descrito anteriormente, en donde dicha integrina se selecciona del grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2; y poner en contacto las celulas tratadas con un ligando de union a integrina.
En algunas modalidades, el agonista de integrina utilizado en un metodo descrito anteriormente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2- {butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N- bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2-tienil)acetamida; N-{2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2-
tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-[{2-[bis(2-
tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida; 2- (acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; y 2-(acetil{2-[bis(4-
metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida.
De acuerdo con algunas modalidades, dichas celulas que expresan integrina se seleccionan del grupo que consiste en celulas madre adultas, celulas madre embrionarias, celulas progenitoras y celulas madre pluripotentes inducidas.
En algunas modalidades adicionales del metodo descrito anteriormente para mejorar la union de celulas a un ligando de union a integrina, poner en contacto las celulas tratadas con un ligando de union a integrina incluye poner en contacto una superficie que comprende un ligando de union a integrina con las celulas tratadas con agonista, para unir las celulas tratadas con agonista a dicha superficie, en donde la union de dichas celulas tratadas con agonista se mejora con relacion a la union de celulas que expresan integrina no tratadas mediante este metodo.
En algunas modalidades de un metodo descrito anteriormente, se unen a dicha superficie al menos 3 veces mas las celulas tratadas con agonista en comparacion con las celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista. En algunas modalidades, la superficie que porta el ligando esta en un tejido que comprende una protema de union a integrina que se selecciona del grupo que consiste en molecula de adhesion celular vascular-1 (VCAM-1), fibronectina, molecula de adhesion celular adhesina mucosal-1 (MAdCAM-1), molecula de adhesion intercelular-1 (ICAM-1), molecula de adhesion intercelular-2 (ICAM-2) y vitronectina.
En algunas modalidades adicionales, se proporciona un agonista para el uso en un metodo para mejorar la retencion de celulas introducidas de manera exogena en un sitio objetivo in vivo en un mairnfero, que comprende:(a) tratar in vitro las celulas que expresan integrina con un agonista de integrina, en donde dicho agonista es un compuesto identificado anteriormente; (b) introducir las celulas tratadas con agonista en un sitio objetivo in vivo en el mamffero; y (c) provocar que un mayor numero de dichas celulas introducidas tratadas con agonista permanezcan en dicho sitio objetivo con relacion al numero de celulas que se retendnan si se introducen celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista en dicho sitio objetivo.
De acuerdo con ciertas modalidades se proporcionan celulas madre o celulas progenitoras que expresan integrina tratadas con agonista para su uso en un metodo para el tratamiento de tejido vascular danado o enfermo de un mamffero, el metodo comprende: (a) administrar a un sitio vascular danado o enfermo, que incluye la medula osea, en un vaso del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mai^ero, una pluralidad de celulas madre que expresan integrina tratadas con agonista o celulas progenitoras tratadas de acuerdo con el metodo descrito anteriormente, en donde dicha integrina se selecciona del grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2; (b) provocar que un mayor numero de dichas celulas tratadas con agonista administradas permanezcan en dicho sitio vascular en relacion al numero de celulas retenidas si se administraron celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista a dicho sitio vascular danado o enfermo, en donde dicho sitio comprende celulas que portan un ligando de union a integrina en una superficie celular; y (c) permitir que dichas celulas en dicho sitio vascular proliferen/se diferencien y/o liberen factores paracrinos.
Estas y otras modalidades, caractensticas y ventajas de la presente invencion se haran evidentes con referencia a la siguiente descripcion.
Descripcion detallada
Definiciones
Ademas de tener su significado acostumbrado y habitual, las siguientes definiciones se aplican cuando el contexto lo permita en la especificacion y las reivindicaciones:
"Composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de uno o mas productos qmmicos, o sales farmaceuticamente aceptables de estos, con un portador adecuado, para la administracion a un mairnfero como un medicamento.
"Cantidad con eficacia terapeutica" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra que aliviara al menos en alguna medida uno o mas de los smtomas del trastorno que se trata. Por ejemplo, una cantidad eficaz del compuesto para evitar, aliviar o mejorar los smtomas de la enfermedad o prolongar la sobrevivencia del sujeto que se trata.
Con respecto a una enfermedad o trastorno, el termino "tratamiento" se refiere a evitar, impedir la aparicion de la enfermedad o trastorno, detener, hacer retroceder o proporcionar alivio de los smtomas o efectos secundarios de la enfermedad o trastorno y/o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
El termino "alquilo" como se usa en la presente descripcion solo o en combinacion se refiere a radicales de cadena C1- C12 lineales o ramificadas, sustituidos o no sustituidos que se derivan de hidrocarburos saturados por la eliminacion de un atomo de hidrogeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo entre otros.
El termino "alquenilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquenilo de cadena lineal sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a, etenilo, E-y Z-pentenilo, decenilo y similares.
El termino "alquinilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal sustituido o no sustituido o ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexenilo, decinilo y similares.
El termino "inferior" que modifica "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi" se refiere a una unidad C1-C6 para una funcionalidad particular. Por ejemplo, alquilo inferior significa C1-C6 alquilo.
El termino "cicloalquilo" como se usa en la presente descripcion, solo o en combinacion, se refiere a un sistema de anillo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 atomos de carbono y de 1 a 3 anillos, que incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y adamantilo entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldetudo, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Este termino pretende abarcar los grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo. "Cicloalquilo" incluye formas cis o trans. Ademas, los sustituyentes pueden estar ya sea en las posiciones endo o exo en los sistemas bidclicos con puentes.
El termino "cicloalquenilo" como se usa en la presente descripcion solo o en combinacion se refiere a un carbociclo dclico que contiene de 4 a 8 atomos de carbono y uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El termino "cicloalquilalquilo" como se usa en la presente descripcion se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior, que incluye, pero no se limita a, ciclohexilmetilo.
Los terminos "halo" o "halogeno" como se usa en la presente descripcion se refieren a I, Br, Cl o F.
El termino "haloalquilo" como se usa en la presente descripcion se refiere a un radical alquilo inferior, al que se une al menos un sustituyente halogeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo entre otros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino "alcoxi", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquil eter, en donde el termino "alquil" es como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil eter adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El termino "alquenoxi", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula alquenilo-O--, siempre y cuando el radical no sea un enol eter, en donde el termino "alquenilo" es como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, aliloxi, E- y Z-3-metil-2-propenoxi y similares.
El termino "alquinoxi", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula alquinilo-O—, siempre y cuando el radical no sea un -inol eter. Los ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, propargiloxi, 2-butiniloxi y similares.
El termino "carboxilo" como se usa en la presente descripcion se refiere al radical --CO2 H.
El termino "tioalcoxi", se refiere a un radical tioeter de formula alquilo-S—, en donde "alquilo" es como se definio anteriormente.
El termino "carboxaldelddo" como se usa en la presente descripcion se refiere a --C(O)R en donde R es hidrogeno.
El termino "carboxamida" como se usa en la presente descripcion se refiere a --C(O)NR2 en donde R es hidrogeno, alquilo o cualquier otro sustituyente adecuado.
El termino "alcoxialcoxi" como se usa en la presente descripcion se refiere a Rb O—Rc O-- en donde Rb es alquilo inferior como se definio anteriormente y Rc es alquileno en donde alquileno es --(CH2V -- en donde n' es un numero entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi y t-butoximetoxi entre otros.
El termino "alquilamino" como se usa en la presente descripcion se refiere a Rd NH-- en donde Rd es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.
El termino "alquenilamino" solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula alquenil-NH-- o (alquenil)2 N--, en donde el termino "alquenilo" es como se definio anteriormente, siempre y cuando el radical no sea enamina. Un ejemplo de tales radicales alquenilamino es el radical alilamino.
El termino "alquinilamino", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula alquinil-NH— o (alquinil)2 N-- en donde el termino "alquinilo" es como se definio anteriormente, siempre y cuando el radical no sea una amina. Un ejemplo de tales radicales alquinilamino es el radical propargilamino.
El termino "dialquilamino" como se usa en la presente descripcion se refiere a Re Rf N-- en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo inferior, por ejemplo, dietilamino, y metil propilamino, entre otros.
El termino "amino" como se usa en la presente descripcion se refiere a H2 N--.
El termino "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente descripcion se refiere a un grupo alcoxilo como se definio anteriormente unido a la porcion molecular progenitora a traves de un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo entre otros.
El termino "arilo" o "aromatico" como se usa en la presente descripcion solo o en combinacion se refiere a un grupo aromatico carbodclico sustituido o no sustituido que tiene aproximadamente de 6 a 12 atomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo aromatico heterodclico que se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, IH-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-nafrididinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo, pirazolo[1,5-c]triazinilo y similares. "Arilalquilo" y "alquilarilo" emplean el termino "alquilo" como se definio anteriormente. Los anillos pueden ser multisustituidos. Los anillos aromaticos pueden fusionarse con otros anillos aromaticos o no aromaticos para formar anillos multidclicos, y tambien son abarcados por el termino "aromatico", como se usa en la presente descripcion.
El termino "aralquilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo, en donde los terminos "alquilo" y "arilo" son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de radicales aralquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilmetilo, fenetilo, fenilhexilo, difenilmetilo, piridilmetilo, tetrazolil metilo, furilmetilo, imidazolil metilo, indolilmetilo, tienilpropilo y similares.
El termino "aralquenilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquenilo sustituido con arilo, en donde los terminos "arilo" y "alquenilo" son como se definieron anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino "arilamino", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula aril-NRg--, en donde "arilo" es como se definio anteriormente. Rg puede seleccionarse del grupo que consiste en H, alquilo inferior, arilo y aralquilo entre otros. Los ejemplos de radicales arilamino incluyen, pero no se limitan a, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- y 4-piridilamino y similares.
El termino "biarilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula arilo-arilo, en donde el termino "arilo" es como se definio anteriormente.
El termino "tioarilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula arilo-S--, en donde el termino "arilo" es como se definio anteriormente. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo.
El termino "aroilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical de formula arilo-CO--, en donde el termino "arilo" es como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales acilo aromaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, 4-halobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, naftoilo, piridilcarbonilo y similares.
El termino "heterociclilo", solo o en combinacion, se refiere a un anillo no aromatico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un atomo de N, O o S endodclico. El heterociclo puede fucionarse opcionalmente al arilo. El heterociclo tambien puede sustituirse opcionalmente con al menos un sustituyente que se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo entre otros.
El termino "alquilheterociclilo", como se usa en la presente descripcion se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente unido a la porcion molecular progenitora a traves de un grupo heterociclilo.
El termino "heterociclilalquilo" como se usa en la presente descripcion se refiere a un grupo heterociclilo como se definio previamente unido a la porcion molecular progenitora a traves de un grupo alquilo.
El termino "aminal", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un hemi-acetal de la estructura RCH(NH2)(OH).
Las expresiones "extraccion de electrones" o "donacion de electrones" se refieren a la capacidad de un sustituyente de extraer o donar electrones con relacion a la del hidrogeno si el hidrogeno ocupa la misma posicion en la molecula. Estos terminos son bien entendidos por un experto en la tecnica y se discuten en ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY por J. March, 1985, pags. 16-18Los grupos que retiran electrones incluyen halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehfdo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo y alcanoilo inferior de arilo, entre otros. Los grupos que donan electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior) amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior y disulfuro entre otros. Un experto en la tecnica apreciara que los sustituyentes mencionados anteriormente pueden tener propiedades de donacion de electrones o de extraccion de electrones en diferentes condiciones qrnmicas. Ademas, la presente invencion contempla cualquier combinacion de sustituyentes seleccionados de los grupos identificados anteriormente.
Los sustituyentes donadores de electrones o que extraen electrones mas preferidos son halo, nitro, alcanoilo, carboxaldehfdo, arilalcanoilo, ariloxi, carboxilo, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulfoxido, heterociclilo, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, mercapto alquilo inferior amina, mercaptoalquilo, alquiltio y alquilditio.
El uso de los terminos anteriores pretende abarcar porciones sustituidas y no sustituidas. La sustitucion puede ser por uno o mas grupos tales como alcoholes, eteres, esteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroatomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halogenos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los sustituyentes de los parrafos precedentes o cualquiera de esos sustituyentes ya sea unido directamente o mediante enlazadores adecuados. Los enlazadores son tfpicamente cadenas cortas de 1-3 atomos que contienen cualquier combinacion de --C--, --C(O)--, --NH--, --S--, --S(O)--, --O--,-C(O)O-- o --S(O)O--. Los anillos pueden estar sustituidos varias veces.
El termino "mairnferos" incluye seres humanos y otros animales.
El termino "heteroatomo" como se usa en la presente descripcion abarca nitrogeno, azufre y oxfgeno.
El termino "alfa" como se usa en la presente descripcion indica la posicion inmediatamente adyacente a la posicion descrita.
Abreviaturas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente descripcion:
Ac acetilo
AcOH acido acetico
6-Ahx-OH acido 6-aminohexanoico
Bn bencilo
Boc terc-butiloxicarbonilo nBu n-butilo
nBuLi n-butillitio, 1,6 M en hexanos (a menos que se indique otra concentracion)
Cbz benciloxicarbonilo CDI N,N'-carbonildiimidazol
COMU (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio hexafluorofosfato
Dab 2,4-diaminobutirilo
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DCHA diciclohexilamina
DCM diclorometano (cloruro de metileno)
dioxano 1,4-dioxano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMED N,N'-dimetiletileno diamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
Et etilo
EtOH etanol
Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetiloxicarbonilo Glu acido glutamico Gly Glicina
HBTU 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato HMDS hexametildisilazano iPr isopropilo
KHMDS potasio bis(trimetilsilil)amida Lys lisina
LHMDS litio bis(trimetilsilil)amida
Me metilo
MeOH metanol
Nle norleucina
NMM 4-metilmorfolina
NSMC N-succinimidil-N-metilcarbamato
OAc acetato
Orn Ornitina
pTsOH acido para-toluensulfonico Ph fenilo
RT temperatura ambiente tBu terc-butilo TEA trietilamina Tfa trifluoroacetilo THF tetrahidrofurano Tol tolueno Tyr tirosina Z benciloxicarbonilo
Los inventores plantearon la hipotesis de que los compuestos de molecula pequena que mejoran la adhesion mediada por integrina pueden ser beneficiosos como agentes terapeuticos, y que algunos de estos compuestos pueden resultar utiles en muchas enfermedades o afecciones que son susceptibles a la terapia basada en celulas. Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades o afecciones son infarto del miocardio, insuficiencia cardfaca, enfermedad arterial periferica, diabetes, insuficiencia renal, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, fibrosis pulmonar, hipertension pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, infertilidad y trasplante de medula osea. En consecuencia, se han sintetizado un grupo de compuestos qmmicos que mejoran la union mediada por integrina de las celulas a sus respectivos ligandos. Las integrinas dirigidas por estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. Los ligandos correspondientes incluyen, pero no se limitan a, vCAM-1, fibronectina, MAdcAM-1, ICAM-1, ICAM-2 y vitronectina.
Se describen adicionalmente a continuacion los compuestos agonistas, la capacidad de los compuestos representativos de mejorar la union de celulas que expresan integrina y las aplicaciones terapeuticas de las celulas tratadas con agonista.
Celulas pretratadas con agonistas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una o mas celulas que expresan integrina setratan primero (pretratadas) con un compuesto agonista quetiene la formula general I, como se describe en la presente descripcion, para formar moleculas de integrina unidas a agonista en la superficie de la celula. Las celulas que expresan integrina pueden ser, por ejemplo, celulas madre embrionarias, celulas madre/progenitoras adultas, o celulas madre pluripotentes inducidas. En algunos casos, las celulas expresan una o mas de las integrinas a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2. El tratamiento de las celulas generalmente incluye poner en contacto in vitro las celulas que expresan integrina con el agonista. En la mayona de las aplicaciones, el compuesto agonista esta presente en los medios de tratamiento a una concentracion en el intervalo de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 30 pM. En algunos casos la concentracion de agonista esta en el intervalo de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 10 pM. Despues de la exposicion al agonista, las celulas resultantes tratadas con agonista tienen una capacidad mejorada para unirse a un ligando afrn. La integrina se expresa en la superficie de las celulas, y puede ser de origen natural o expresadas transgenicamente por una celula transformada para que exprese un gen de integrina exogeno. La protema u otro ligando afrn a los que se une la integrina se expresa ya sea en una superficie celular o es parte de la matriz extracelular.
Union Mejorada de Celulas Pretratadas a Ligandos de union a Integrina
El agonista, como se describe en la presente descripcion, disuelto en un diluyente farmaceuticamente aceptable, se anade a medios de cultivo celular o suspension celular y se mezclan. Las celulas resultantes tratadas con agonista se introducen en un ligando de union o sitio de union a integrina, tras lo cual las celulas tratadas se unen, se acoplan o se adhieren en solucion a los ligandos afines, o en una superficie o tejido objetivo. En algunos casos, una protema de union a integrina es la molecula de adhesion celular vascular-1 (VCAM 1), fibronectina, molecula de adhesion celular adhesina mucosal-1 (MAdCAM-1), molecula de adhesion intercelular-1 (ICAM-1), molecula de adhesion intercelular-2 (ICAM-2) o vitronectina. Como resultado del tratamiento con agonista, la union al ligando de las celulas tratadas con agonista mejora o aumenta en comparacion con la union de celulas que expresan integrina no tratadas con el agonista. En algunos casos, las celulas tratadas con agonista se unen al menos 3 veces mas a una superficie recubierta con ligando que las celulas que expresan integrina no tratadas. En algunos casos, se unen a una protema de union a integrina hasta mas de 3 veces las celulas tratadas con agonista que las celulas no tratadas.
Retencion Mejorada de Celulas Pretratadas a Tejidos que expresan Ligandos de Union a Integrina
Independientemente del tipo de celula, el mecanismo de accion o la forma en que se suministran, para muchas aplicaciones es fundamental que las celulas migren y permanezcan en un tejido lesionado relevante. Los bajos niveles de retencion celular observados en modelos animales y ensayos clmicos se consideran uno de los principales impedimentos para el progreso de las terapias basadas en celulas. Incluso cuando las celulas se inyectan de manera local, tfpicamente menos del 10 % de las celulas inyectadas son retenidas despues de una hora y este numero disminuye con el tiempo en las terapias convencionales basadas en celulas. Las tasas de retencion son aun mas bajas cuando se suministran de manera sistemica. En comparacion, muchas modalidades de los metodos descritos en la presente aumentan la tasa de retencion de las celulas suministradas de manera exogena y potencialmente necesitaran aun mas esfuerzos en la medicina regenerativa.
Un metodo para mejorar la retencion de celulas introducidas de manera exogena en un sitio objetivo in vivo en un marnffero generalmente incluye (a) tratar in vitro las celulas que expresan integrina con un agonista de integrina, en donde el agonista es un compuesto que tiene la formula general I, como se describe en la presente descripcion; (b) introducir las celulas tratadas con agonista en un sitio objetivo in vivo en el marnffero; y (c) provocar que un mayor numero de dichas celulas tratadas con agonista introducidas permanezcan en dicho sitio objetivo con relacion al numero de celulas que se retendnan si se introducen celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista en dicho sitio objetivo. El sitio objetivo incluye una protema de union a integrina tal como, por ejemplo, molecula de adhesion celular vascular-1 (VCAM 1), fibronectina, molecula de adhesion celular adhesina mucosal-1 (MAdCAM-1), molecula de adhesion intercelular-1 (ICAM-1) molecula de adhesion intercelular-2 (ICAM-2) o vitronectina.
Tratamiento Terapeutico del Tejido Vascular Danado o Enfermo
Las celulas tratadas con agonista preparadas como se describio anteriormente se administran a un sitio vascular danado o enfermo en un vaso de un marnffero. Las celulas se inyectan directamente dentro o alrededor de un sitio de tejido vascular danado o enfermo, como ocurre a menudo en el tejido debido a la isquemia despues de un ataque cardfaco o en una enfermedad arterial periferica. Alternativamente, en algunos casos las celulas tratadas con agonista se inyectan por via intravenosa para que migren a un sitio danado o enfermo donde se desea el tratamiento. El tejido danado o enfermo contiene celulas (por ejemplo, celulas endoteliales) que expresan VCAM-1, y en las que VCAM-1 se encuentra en la superficie de la celula. La expresion de VCAM-1 se induce en muchos casos por citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-a, la interleucina-4 y la interleucina-1p. En algunos casos, las celulas o la matriz extracelular en un sitio de tratamiento o adyacente a el, expresan y contienen en su superficie una o mas protemas de union a integrinas tales como fibronectina, molecula de adhesion celular adhesina mucosal-1 (MAdCAM-1), molecula de adhesion intercelular-1 (ICAM-1), molecula de adhesion intercelular-2 (ICAM-2) o vitronectina. En esos casos, las celulas tratadas con agonista se adhieren a los ligandos afines en el sitio del tejido lesionado o enfermo, lo que provoca que un mayor numero de celulas tratadas con agonista permanezcan en el sitio de tratamiento en comparacion con el numero de celulas no tratadas que expresan integrina que se retendnan si se administraran en su lugar. Las celulas tratadas con agonistas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que permanecen en el sitio de tratamiento pueden crecer y/o liberar factores paracrinos, para regenerar tejido vascular en el sitio danado o enfermo, por ejemplo, dano debido a isquemia, reacciones autoinmunitarias o lesion mecanica. Los factores paracrinos son sustancias liberadas por una celula que tienen efectos sobre una celula vecina, tales como los factores de crecimiento o citocinas.
Terapias basadas en Celulas para el Tratamiento de Otras Enfermedades y Afecciones
Tambien se contempla en varias modalidades el uso de celulas tratadas con agonista descritas anteriormente, para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos que son susceptibles a la terapia basada en celulas. Por ejemplo, infarto del miocardio, enfermedad arterial periferica, diabetes, insuficiencia renal, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, fibrosis pulmonar, hipertension pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, infertilidad y trasplante de medula osea, en algunas modalidades se tratan mediante la inyeccion de una suspension celular descrita anteriormente por via intravenosa, intraarterial o directamente en el area lesionada o alrededor de esta. Se genera nuevo tejido ya sea mediante la proliferacion y diferenciacion de las celulas inyectadas y/o mediante liberacion de factores paracrinos por las celulas inyectadas que inducen la proliferacion y la diferenciacion de las celulas huesped vecinas.
Los compuestos y procesos descritos en la presente descripcion se entenderan mejor en relacion con los siguientes esquemas sinteticos que ilustran los metodos mediante los cuales los compuestos descritos pueden prepararse. Una descripcion detallada de la preparacion de compuestos agonistas representativos se expone en los Ejemplos. Debe entenderse que los metodos sinteticos iguales o similares tambien pueden usarse para sintetizar otros compuestos agonistas descritos en la presente descripcion. Estos Ejemplos se presentan para describir modalidades preferidas y los usos de los compuestos y de las celulas tratadas con agonistas, y no estan destinados a limitar la invencion a menos que se indique de cualquier otra manera en las reivindicaciones adjuntas a esta.
EJEMPLOS
Materiales
Reactivos y Lmeas Celulares CS1 conjugado a BSA (CS1-BSA) se adquirio de New England Peptide (Gardner, MA). La fibronectina y la vitronectina serica se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). La quimera MAdCAM-1 Fc humana, la quimera lCAM-1 Fc y VCAM-1 se adquirieron de R&D Systems (Minneapolis, MN). Las lmeas celulares K562, HUVEC, HSB y Jurkat se obtuvieron de ATCC (Manassus, VA) y se mantuvieron en el medio de cultivo recomendado. La lmea celular K562 a4p1 se desarrollo mediante la electroporacion del ADNc de a4 de integrina en toda su longitud (1) en celulas K562 de tipo silvestre. Despues de la seleccion por farmaco en geneticina (1 mg/ml), las celulas se clasificaron mediante FACS para la expresion de la integrina a4 mediante el uso del mAb HP2/1, despues se clonaron las celulas individuales mediante dilucion limitante. Se selecciono un clon (K562-a4p1) por la alta expresion de integrina a4, y se verifico la adhesion celular espedfica a VCAM-1 con el bloqueo de la funcion de a4 y pi con mAb HP2/1 y 33B6 (2) respectivamente (datos no mostrados). K562-a4p7 se genero mediante la cotransfeccion de celulas K562 con ADNc de a4 y ADNc de p7 en toda su longitud (adquirido de Origene Technologies y con secuencia verificada) en pIRES2-EGFP (Clontech). Despues de la seleccion por farmaco en kanamicina (30 ug/ml), las celulas se clasificaron por FACS basado en la expresion de EGFP, seguido por la clasificacion basado en la expresion de a4 y p7 mediante el uso de mAb conjugado 9F10 y FIB504 (BD Biosciences, San Jose, CA), respectivamente. Las lmeas clonales se desarrollaron como se describio para la lmea K562-a4p1. Todos los reactivos usados en la smtesis de compuestos estuvieron disponibles comercialmente de proveedores comunes. Los nombres de los compuestos se generaron con ACD/Name Chemist Version Release 12.00, Version del Producto 12.01 de ACD Labs.
Ejemplo 1: Preparacion de clorhidrato de 1-(2-tienil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-1).
imagen2
imagen3
1) PhCM . Reflujo -HjO 2a) NaBHj, EtOH, 0 "C b) HCI 0
1) THE. MgSOj 2a I NaBH4, EtOH OX b) HCI
I. Metodo A
A una solucion de 2-tiofenometilamina (3,87 g, 34,5 mmol) en tolueno (69 mL), se anadio 2-tiofenocarboxaldetndo (3,90 g, 34,5 mmol). La solucion resultante se calento a reflujo vigoroso durante 1,75 horas mientras se eliminaba el agua formada por medio de una trampa Dean-Stark. La mezcla resultante se enfno a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en etanol anhidro (69 mL), la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio borohidruro de sodio (2,71 g, 69 mmol) en porciones en el transcurso de 30 minutos. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
durante toda la noche, se vertio en hielo y se acidifico lentamente con acido clor^drico acuoso (2 N). El precipitado se filtro y se seco al vado para obtener el compuesto del trtulo 1-1 como un solido blanquecino a tostado (5,35 g).
Alternativamente, la amina libre de partida podria generarse a partir del clorhidrato de amina mediante la extraccion con tres porciones de acetato de etilo a partir de bicarbonato de sodio acuoso con metanol anadido para solubilidad. Las capas organicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. Esta variacion se uso para preparar clorhidrato de
1-(4-nitrofenil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-27) a partir de clorhidrato de 4-nitrobencilamina.
II. Metodo B
A una solucion de 2-tiofenometilamina (4,10 g, 36,6 mmol) y 2-tiofenocarboxaldehido (4,12 g, 36,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se anadio sulfato de magnesio anhidro (6,9 g). La mezcla se calento a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro, con lavado con etanol (40 mL) y dietil eter (40 mL). Se anadio borohidruro de sodio (2,00 g, 52,9 mmol) en tres porciones a tempratura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla se acidifico con acido clorhidrico acuoso (2 N) y el precipitado resultante se colecto (tres cultivos) mediante filtracion y se seco al vado para obtener el compuesto del trtulo 1-1 como un solido blanco (7,78 g).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: Clorhidrato de 1-(4-bromofenil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-45) a partir de 4-bromobencilamina y 2-tiofenocarboxaldehido; clorhidrato de 1-(3-tienil)-N-(3-tienilmetil)metanamina (1-50) a partir de 3-tiofenometilamina y 3-tiofenocarboxalidido; y terc-butil {5-[(2-tienilmetil)amino]pentil}carbamato (5-34) a partir de N-Boc-cadaverina y 2-tiofenocarboxaldehido.
Alternativamente, una sal de clorhidrato aislada podria convertirse en la base libre mediante la division entre acetato de etilo o diclorometano y bicarbonato de sodio saturado, el lavado de la capa organica con agua y salmuera, y el secado sobre sulfato de magnesio, el filtrado y la concentracion. Esta variacion se uso para preparar: 1-(3-tienil)-N-(3- tienilmetil)metanamina (1-47) a partir de 1-50; N-(4-metilbencil)-1-(4-metilfenil)metanamina (1-43) a partir de 4- metilbencilamina y p-tolualdehido; N-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)metanamina (1-44) a partir de 4-clorobencilamina y 4- clorobenzaldehido; 1-(4-bromofenil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-46) a partir de 1-45; 1-ciclopropil-N- (ciclopropilmetil)metanamina (1-48) a partir de ciclopropanocarboxaldehido y ciclopropilmetil-amina; y 1-ciclopropil-N-(2- tienilmetil)metanamina (1-49) a partir de ciclopropanometilamina y 2-tiofenocarboxaldehido.
Ejemplo 2: Preparacion de clorhidrato de 1-(3-metoxifenil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-2).
dK * tV"2
1-2
imagen4
A una solucion de 3-metoxibencilamina (1,37 g, 9,99 mmol) y 2-tiofenocarboxaldehido (1,12 g, 10,0 mmol) en tolueno (10 mL), se anadio sulfato de magnesio anhidro (2 g). La mezcla se dejo reposar durante toda la noche a temperatura ambiente y se anadio borohidruro de sodio (0,5 g, 13 mmol) seguido de etanol (10 mL). La mezcla resultante se agito durante 3 horas y se acidifico con acido clorhidrico acuoso (2 N). El precipitado resultante se filtro y se seco al vado para obtener el compuesto del trtulo 1-2 como un solido blanco (1,19 g).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: Clorhidrato de N-(3-metoxibencil)-1-(3-metoxifenil)metanamina (1-3) a partir de 3-metoxibencilamina y 3-metoxibenzaldehido; y clorhidrato de 2-(2-tienil)-N-(2-tienilmetil)etanamina (1-5) a partir de 2-tiofenoetilamina y 2-tiofenocarboxaldehido.
Alternativamente, podria usarse tetrahidrofurano en lugar de tolueno. Esta variacion se uso para preparar clorhidrato de N-(4-metoxibencil)-1-(4-metoxifenil)metanamina (1-6) a partir de 4-metoxibencilamina y 4-metoxibenzaldehido. Esta variacion se modifico mas aun mediante la no adicion de etanol a la reaccion despues de anadir el borohidruro de sodio. Esta modificacion se uso para preparar: Clorhidrato de N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]metanamina (1-41) a partir de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y 4-(trifluorometoxi)benzaldehido; y clorhidrato de 1-(4-metoxifenil)-N-(2- tienilmetil)metanamina (1-42) a partir de 4-metoxibencilamina y 2-tiofenocarboxaldehido (cloruro de sodio solido anadido a la mezcla acidificada para ayudar a la precipitacion).
En otra variacion, cuando no se formo precipitado despues de la acidificacion, la capa acuosa se basifico con hidroxido de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano o eter dietflico. El extracto se lavo con salmuera, se seco, se filtro y se concentro para obtener la amina libre. Esta variacion se uso para preparar: N-(2-tienilmetil)butan-1-amina (1-9) a partir de
2-tiofenometilamina y butiraldehido; 1-(2-furil)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-10) a partir de 2-aminometilfurano y 2- tiofenocarboxaldehido; 1-(2-furil)-N-(2-furilmetil)metanamina (1-11) a partir de 2-aminometilfurano y 2-furaldehido; 2- metoxi-N-(2-tienilmetil)etanamina (1-12) a partir de 2-metoxietilamina y 2-tiofenocarboxaldehido; y 3-[(2- tienilmetil)amino]propan-1-ol (1-13) a partir de 3-amino-1-propanol y 2-tiofenocarboxaldehido. Esta variacion se modifico mas aun mediante la no adicion etanol a la reaccion en tetrahidrofurano despues de anadir el borohidruro de sodio. Esta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
modificacion se uso para preparar: 1-(2-tienil)-N-[2-(trifluorometil)bencil]metanamina (1-38) a partir de 2-tiofenometilamina y 2-(trifluorometil)benzaldel'ndo; 1-(2-tienil)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]metanamina (1-39) a partir de 2-tiofenometilamina y 2-(trifluorometoxi)benzaldel'ndo; y 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-40) a partir de 2- tiofenometilamina y 2-(difluorometoxi)benzaldetndo.
Las aminas libres preparadas de acuerdo con el procedimiento de la variacion anterior tambien podnan tomarse en acido clortndrico acuoso y concentrarse para obtener las sales de clorhidrato. Este metodo se uso para aislar: Diclorhidrato de
1-(piridin-3-il)-N-(2-tienilmetil)metanamina (1-4) a partir de 3-aminometilpiridina y 2-tiofenocarboxaldetndo en tolueno; triclorhidrato de 1-(piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)metanamina (1-7) a partir de 3-(aminometil)piridina y 3- piridincarboxaldetndo en tetrahidrofurano; triclorhidrato de 1-(piridin-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)metanamina (1-8) a partir de
4-(aminometil)piridina y 4-piridincarboxaldetndo en tetrahidrofurano; y diclorhidrato de 1-(piridin-4-il)-N-(2- tienilmetil)metanamina (1-15) a partir de 4-aminometilpiridina y 2-tiofenocarboxaldetndo en tolueno.
Aun en otra variacion, se uso una diamina en lugar de la amina, que reacciona con 2,25 equivalentes de aldehndo y exceso de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano. Despues de la acidificacion, se anadio cloruro de sodio a la mezcla acuosa para ayudar a precipitar el producto. Este procedimiento se uso para preparar: Diclorhidrato de N,N'-bis(2- tienilmetil)heptano-1,7-diamina (5-19) a partir de 1,7-heptandiamina y 2-tiofenocarboxaldetndo; diclorhidrato de N,N'-bis(2- tienilmetil)hexano-1,6-diamina (5-25) a partir de hexametilenodiamina y 2-tiofenocarboxaldetndo; y diclorhidrato de NN'- bis(3-metoxibencil)hexano-1,6-diamina (5-27) a partir de hexametilendiamina y 3-metoxibenzaldetndo.
Ejemplo 3: Preparacion de clorhidrato de 4-{[(2-tienilmetil)amino]metil}fenol (1-14).
imagen5
Una solucion de 4-hidroxibenzaldetndo (0,65 g, 5,2 mmol) y 2-tiofenometilamina (0,59 g, 5,3 mmol) en tolueno (25 mL) se calento a reflujo vigoroso durante 4 horas mientras se eliminaba el agua formada, por medio de una trampa Dean-Stark. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron borohidruro de sodio (exceso) y etanol (exceso) y la mezcla se agito durante toda la noche. La mezcla se acidifico con acido clortndrico acuoso (2 N) y se calento suavemente hasta que ceso el desprendimiento de gas. La solucion se ajusto a pH 6-7 y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 1-14 en forma de un aceite naranja (0,44 g).
Ejemplo 4: Preparacion de metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}propanoato (1-19).
imagen6
I. Metil (2E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)acrilato (1-16).
A una solucion de acido 3,4-(metilendioxi)cinamico (6,2 g, 32 mmol) en metanol (0,4 L), se le anadio hidrato de acido p- toluensulfonico (0,28 g, 1,5 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante toda la noche, se concentro a presion reducida (hasta aproximadamente 0,1 L), se diluyo con acetato de etilo caliente, y se lavo con agua (3 veces) y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de terc-butil metil eter/metanol para obtener el compuesto del titulo 1-16 como un polvo incoloro (5,35 g).
Alternativamente, el ester de etilo podna prepararse mediante el uso de etanol en lugar de metanol. Esta variacion se uso para preparar etil (2E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)acrilato (1-35).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
II. Metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{bencil[(1R)-1-feniletil]amino}propanoato (1-17).
A una solucion de (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina (6.14 g, 29.1 mmol) en tetrahidrofurano (78 mL) enfriada a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota n-butillitio durante 30 minutes (1,6 M en hexanos, 15,7 mL, 25,2 mmol). Una vez completada la adicion de butil litio, se anadio gota a gota una solucion de 1-16 (3,43 g, 16,6 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) durante 30 minutos. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 4 horas, se anadio metanol (8 mL) y la mezcla se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 veces), y las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (anhidro), se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (30:1 a 19:1) para obtener el compuesto del tftulo 1-17 (5,71 g).
Alternativamente, podna usarse (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina en lugar de (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina en la etapa II para obtener la configuracion opuesta de los centros quirales. Este procedimiento se uso para preparar: etil (3R)-
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{bencil[(1S)-1-feniletil]amino}propanoato (1-36) a partir de 1-35; y metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-
5- il)-3-{bencil[(1S)-1-feniletil]amino}propanoato (1-28) a partir de 1-16.
III. Metil (3S)-3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoato (1-18).
A una solucion de 1-17 (4,73 g, 11,3 mmol) en metanol (75 mL), acido acetico glacial (0,4 mL), se anadio metal paladio sobre carbon (Degussa tipo E101 NE/W, 50 % de H2O, 10 % de Pd en base al peso en seco, 1,8 g, 0,83 mmol de Pd). La atmosfera se reemplazo con hidrogeno (alternando varias veces entre el vacte y el hidrogeno de un tanque) y la reaccion se agito durante toda la noche. La mezcla se filtro a traves de Celite® y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se llevo a acetato de etilo, se lavo con carbonato de sodio acuoso saturado y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 1-18 como un aceite amarillo palido (2,1 g).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: etil (3R)-3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoato (1-20) a partir de 1-36; y metil (3R)-3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoato (1-29) a partir de 1-28.
IV. Metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}propanoato (1-19).
A una solucion de 4-nitrofenilocloroformiato (1,28 g, 6,35 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,46 mL, 8.4 mmol) en dicloroetano (50 mL) enfriada a 0 °C, se anadio mediante una jeringa una solucion de 1-18 (1,3 g, 5,6 mmol) en dicloroetano (11 mL). El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito durante toda la noche y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (9:1 a 2:1) para obtener el compuesto del tftulo 119 como un aceite amarillo (0,92 g).
Para este procedimiento o cualquiera de las siguientes variaciones, puede usarse un clorhidrato de amina con un equivalente adicional de base de amina terciaria en lugar de la amina.
Este procedimiento se uso para preparar: etil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-1[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}propanoato (1-21) a partir de 1-20; bencil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-54) a partir de 3-13 y bencilcloroformiato; bencil ({5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(etoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-76) a partir de 3-66^HCl y cloroformiato de etilo; y bencil {(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2- il}carbamato (3-77) a partir de 3-66 y bencilcloroformiato.
Alternativamente, puede usarse diclorometano o tetrahidrofurano en lugar de dicloroetano. Esta variacion se uso para preparar: 4-nitrofenil bis(2-tienilmetil)carbamato (1-33) a partir de 1-1 en tetrahidrofurano; 4-nitrofenil [(2S)-1-{[bis(2- tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-10) a partir de 2-4 en diclorometano; y bencil {6-[bis(2-tienilmetil)amino]-
6- oxohexil}carbamato (3-113) a partir de 3-103 y cloroformiato de bencilo en diclorometano.
En otra variacion, se uso piridina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. Esta variacion se uso para preparar: metil (3R)-3- (1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}propanoato (1-32) a partir de 1-29; 4-nitrofenil{(2S)-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-44) a partir de 3-13 en diclorometano; bencil [(5S)-6-[bis(2- tienilmetil)amino]-5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}-6-oxohexil]carbamato (3-67) a partir de 3-66 en dicloroetano; y (2S)-2- {[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}hexil (2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato (2-106) a partir de 2-104 en dicloroetano;
Aun en otra variacion, se uso un biscloroformiato en lugar del cloroformiato, que reacciona con 2 equivalentes de 1-1 y 6 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina en diclorometano. Este metodo se uso para preparar: 3-oxo-1-(2-tienil)-2-(2- tienilmetil)-4,7,10-trioxa-2-azadodecan-12-il bis(2-tienilmetil)carbamato (6-20) a partir de trietilenglicol biscloroformiato; y etano-1,2-diil bis[bis(2-tienilmetil)carbamato] (6-25) a partir de etileno(bisclorformiato).
Ejemplo 5: Preparacion de clorhidrato de N-[3-(aminometil)fenil]metanosulfonamida (1-25).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen7
I. terc-Butil (3-nitrobencil)carbamato (1-22).
A una solucion de clorhidrato de 3-nitrobencilamina (0,847 g, 4,5 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (4,0 mL, 23 mmol), en
I. 2-dicloroetano (15 mL) a 0 °C y bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio una solucion de di-ferc-butil dicarbonato (1,24 g, 5,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente, se agito durante toda la noche, se diluyo con acetato de etilo:hexanos 1:1 y se lavo con agua, acido clortndrico acuoso (1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice, eluyendo con hexanos: acetato de etilo (19:1 a 1:1) para obtener el compuesto del titulo 1-22 como un solido blanquecino (1,1 g).
Alternativamente, puede usarse una amina libre en lugar del clorhidrato de amina y la base de amina terciaria, y puede usarse tetrahidrofurano en lugar de dicloroetano. Esta variacion de este procedimiento se uso para preparar terc-butil(2- tienilmetil)carbamato (2-30) a partir de 2-tienilmetilamina.
En otra variacion, se usaron trietilamina y diclorometano en lugar de N,N-diisopropiletilamina y dicloroetano. Esta variacion se uso para preparar metil 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoato (3-143) a partir de clorhidrato de ester metilico de acido
4-aminobutmco.
II. terc-Butil (3-aminobencil)carbamato (1-23).
A una solucion de 1-22 (0,53 g, 2,10 mmol) en etanol absoluto (25 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio metal paladio sobre carbon (Degussa tipo E101 NE/W, 50 % de H2O, 10 % de Pd en base al peso en seco, 0,22 g, 0.10 mmol de Pd). La atmosfera se reemplazo con hidrogeno (alternando varias veces entre el vado y el hidrogeno de un tanque) y la reaccion se agito durante toda la noche, se lavo con N2 y se filtro a traves de un agente de filtro Celite®, con enjuague con etanol. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 1-23 como un jarabe marron oscuro (0,38 g).
III. terc-Butil {3-[(metilsulfonil)amino]bencil}carbamato (1-24).
A una solucion de 1-23 (71 mg, 0,32 mmol) en piridina (0,13 mL, 1,61 mmol) y 1,2-dicloroetano (0,4 mL), se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,028 mL, 0,36 mmol). El recipiente de reaccion se sello y se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas, se diluyo con acetato de etilo, se lavo secuencialmente con agua (3 veces) y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa automatizada en gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (de 10 a 100 %) para obtener el compuesto del titulo 1-24 como un solido amarillo claro (72 mg).
IV. Clorhidrato de N-[3-(Aminometil)fenil]metanosulfonamida (1-25).
A una solucion de 1-24 (55 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,5 mL, 2 mmol). La mezcla resultante se agito durante 2 dfasy se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 1-25 como un solido blanquecino (52 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: Clorhidrato de N-metil-1-(2-tienil)metanamina (2-32) a partir de 2-31; clorhidrato de (2S)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-57) a partir de 2-56; clorhidrato de (2R)-2-aminohexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-61) a partir de 2-60; clorhidrato de 2-(metilamino)-N,N- bis(2-tienilmetil)acetamida (3-17) a partir de 3-9; clorhidrato de bencil {(5R)-5-amino-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6- oxohexil}carbamato (3-63) a partir de 3-62; clorhidrato de bencil {(5S)-5-amino-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6- oxohexil}carbamato (3-66^HCl) a partir de 3-65; clorhidrato de bencil [(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-(metilamino)-6- oxohexil]carbamato (3-84) a partir de 3-83; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil bis(4-metoxibencil)carbamato (2-68) a partir de 2-67; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil dibencilcarbamato (2-73) a partir de 2-72; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil bis(4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metilbencil)carbamato (2-77) a partir de 2-76; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil bis(4-clorobencil)carbamato (2-81) a partir de 2-80; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil (4-bromobencil)(2-tienilmetil)carbamato (2-85) de 2-84; clorhidrato de (2S)-2- aminohexil fenil(2-tienilmetil)carbamato (2-90) a partir de 2-89; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil bis(3-tienilmetil)carbamato (2-94) a partir de 2-93; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil butil(2-tienilmetil)carbamato (2-99) a partir de 2-98; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil (2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato (2-104) a partir de 2-103; clorhidrato de (2S)-2-aminohexil diisobutilcarbamato (2-115) a partir de 2-114; y clorhidrato de S-[(2S)-2-aminohexil] bis(2-tienilmetil)carbamotioato (2-119) a partir de 2-118.
Ejemplo 6: Preparacion de N-(2-tienilmetil)anilina (1-30).
H ®-\
1-30
imagen8
A una solucion de anilina (186 mg, 2,0 mmol), se anadio 2-tiofenocarboxaldehndo (673 mg, 6,0 mmol) y acido acetico (0,7 mL, 12,0 mmol) en dicloroetano (7 mL) a 0 °C, triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 6,0 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante toda la noche. La reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 1-30 como un aceite ambar (135 mg).
Ejemplo 7: Preparacion de 1-(6-metoxipiridin-3-il)metanamina (1-31).
imagen9
A una solucion agitada de 2-metoxipiridin-5-carbonitrilo (0,95 g, 7,1 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio gota a gota borano^THF (1,0 M en THF, 8,0 mL, 8,0 mmol). La solucion resultante se calento a reflujo durante toda la noche, se anadio borano^THF adicional (8 mL, 8,0 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante toda la noche. Se anadio borano^THF adicional (18 mL, 18,0 mmol) y la mezcla se agito a reflujo durante toda la noche, despues a temperatura ambiente durante 7 dfas. La reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con agua, se acidifico con acido clorhndrico acuoso (6 N) y se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (4 veces). La capa acuosa se basifico con hidroxido de sodio acuoso (1 N) y se extrajo con diclorometano (5 veces). Se combinaron los extractos organicos de la capa acuosa basica, se lavaron secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (dos veces) y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 1-31 como un jarabe marron denso (0,30 g).
Ejemplo 8: Preparacion de bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-hidroxihexil}carbamato (1-34).
j^NHCte
imagen10
a) EtOCOCI EtjN, DMF, -10 "C
b) NaBH*, THF. McOH -10 "C 3. t,a
^'NHCbz
H
1-34
A una solucion de Boc-Lys(Z)-OH (3,00 g, 7,89 mmol) y trietilamina (1,2 mL, 8,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a -10 °C bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (0,83 mL, 8,7 mmol). La reaccion se agito durante 30 minutos y se filtro, con enjuague con tetrahidrofurano (3 veces con 2 mL). El filtrado se enfrio a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno seco, y se anadio borohidruro de sodio (895 mg, 23,7 mmol). A esta mezcla, se anadio gota a gota metanol (100 mL). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante 1 hora, se acidifico cuidadosamente con acido clortndrico acuoso (2 N) y se concentro a presion reducida. El residuo se dividio entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron sucesivamente con acido clorhndrico acuoso (1 N), agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el producto del titulo 1-34 como un aceite incoloro (2,58 g).
Alternativamente, podna usarse N-metilmorfolina en lugarde trietilamina. Esta variacion del procedimiento en este ejemplo se uso para preparar: terc-butil [(2S)-1-hidroxihexan-2-il]carbamato (2-2) a partir de N-terc-butoxicarbonilnorleucina (Boc- Nle-OH); y terc-butil [(2R)-1-hidroxihexan-2-il]carbamato (2-59) a partir de Boc-D-Nle-OH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 9: Preparation de terc-butil [(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-3).
imagen11
I. Cloruro de bis(2-tiofenilmetil)carbamico (2-1).
A una solution agitada de trifosgeno (381 mg, 1.28 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.60 mL, 3.5 mmol) en diclorometano (15 mL) a-10 °C bajo nitrogeno, se anadio gota a gota una solucion de 1-1 (757 mg, 3.08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.60 mL, 3.5 mmol) en diclorometano (5 mL). La reaction se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. Se anadio trifosgeno adicional (162 mg, 0.54 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo:hexanos (1:1), se lavo secuencialmente con agua, acido clorhidrico (1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tUulo 2-1 como un aceite ambar (934 mg). Este material se uso sin purification.
Este procedimiento tambien se uso para preparar: cloruro de metil(2-tienilmetil)carbamico (2-33) a partir de 2-32; y cloruro de {2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}butilcarbamico (7-5) a partir de 7-4. Alternativamente, puede usarse tetrahidrofurano como disolvente. Esta variation se uso para preparar: cloruro de bis(4-metoxibencil)carbamico (2-65) a partir de 1-6; cloruro dibencilcarbamico (2-71) a partir de dibencilamina; cloruro de bis(4-metilbencil)carbamico (2-75) a partir de 1-43; cloruro de bis(4-clorobencil)carbamico (2-79) a partir de 1-44; cloruro de (4-bromobencil)(2-tienilmetil)carbamico (2-83) a partir de 1-46; cloruro de fenil(2-tienilmetil)carbamico (2-88) a partir de 1-30; cloruro de bis(3-tienilmetil)carbamico (2-92) a partir de 1-47; cloruro de butil(2-tienilmetil)carbamico (2-96) a partir de 1-9; cloruro de (2-metoxietil)(2- tienilmetil)carbamico (2-101) a partir de 1-12; cloruro de bis(ciclopropilmetil)carbamico (2-109) a partir de 1-48; y cloruro de diisobutilcarbamico (2-113) a partir de diisobutilamina.
Alternativamente, podria usarse una amina primaria en lugar del clorhidrato de amina secundaria, obteniendose un isocianato en lugar de un cloruro carbamico. Esta variacion se uso para preparar 2-tienilmetilisocianato (3-157) a partir de
2-tiofenilmetilamina.
II. terc-Butil [(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-3).
A una solucion agitada de 2-2 (0,66 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexanos, 2,2 mL, 3,4 mmol). Despues de 10 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 2-1 en tetrahidrofurano (1 mL). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente y se agito durante 2 dias. La reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (9:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tUulo como un solido amarillo (0,37 g).
Este procedimiento tambien se uso para preparar los siguientes compuestos: terc-butil (2-{[bis(2- tienilmetil)carbamoil]oxi}etil)carbamato (2-15) a partir de terc-butil 2-hidroxietilcarbamato y 2-1; y (2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]hexil metil(2-tienilmetil)carbamato (2-34) a partir de 2-2 y 2-33.
Alternativamente, podria usarse bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno) en lugar de butillitio. Esta variacion se uso para preparar: bencil {(5S)-6-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil}carbamato (2-56) a partir de 1-34 y 2-1; y terc-butil[(2R)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il] carbamato (2-60) a partir de 2-59 y 2-1. Esta variacion tambien se realizo mediante el uso de litio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M en tetrahidrofurano) como base para preparar: bencil {(5S)-6-{[bis(4-metoxibencil)carbamoil]oxi}-5-[(terc-butil)butoxicarbonil)amino]hexil}carbamato (2-66) a partir de 1-34 y 2-65; terc-butil [(2S)-1-{[bis(4-metoxibencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-67) a partir de 2-2 y 265; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil dibencilcarbamato (2-72) a partir de 2-2 y 2-71; terc-butil [(2S)-1-{[bis(4- metilbencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-76) a partir de 2-2 y 2-75; terc-butil [(2S)-1-{[bis(4- clorobencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-80) a partir de 2-2 y 2-79; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil (4- bromobencil)(2-tienilmetii)carbamato (2-84) a partir de 2-2 y 2-83; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil fenil(2- tienilmetil)carbamato (2-89) a partir de 2-2 y 2-88; terc-butil [(2S)-1-{[bis(3-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-93) a partir de 2-2 y 2-92; bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[butil(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato (2-97) a partir de 1-34 y 2-96; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil butil(2-tienilmetil)carbamato (2-98) a partir de 2-2 y 2-96; bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato (2-102) a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
partir de 1-34 y 2-101; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil (2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato (2-103) a partir de 22 y 2-101; y terc-butil [(2S)-1-{[bis(cidopropilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato (2-110) a partir de 2-2 y 2-109; y (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil diisobutilcarbamato (2-114) a partir de 2-2 y 2-113.
Ejemplo 10: Preparacion de metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-
2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-5).
imagen12
I. (2S)-2-Aminohexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-4).
A una solucion de 2-3 (0,49 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 2,7 mL, 11 mmol). El recipiente de la reaccion se sello con un tapon de goma y se agito durante toda la noche. La mezcla se enfrio despues a 0 °C y se basifico con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 2-4 como un aceite de color marron oscuro (0,40 g). Este material se uso sin purificacion adicional.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento: (S)-2-(metilamino)hexil bis(2- tienilmetil)carbamato (2-7) a partir de 2-6; 2-aminoetil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-16) a partir de 2-15; (2S)-2-aminohexil metil(2-tienilmetil)carbamato (2-35) a partir de 2-34; (2S)-2-amino-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-13) a partir de 312; (2R)-2-amino-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-57) a partir de 3-10; y bencil {{5S)-5-amino-6-[bis(2- tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-66) a partir de 3-65.
En otra variacion, podna usarse acido trifluoroacetico en lugar de cloruro de hidrogeno. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con esta variacion del procedimiento: 2-amino-N,N-bis(tiofen-2-ilmetil)acetamida (3-2) a partir de
3- 1; y 3-amino-N,N-bis(tiofen-2-ilmetil)propanamida (3-5) a partir de 3-4. Esta variacion tambien se modifico adicionalmente mediante el uso de diclorometano como disolvente para preparar: 6-amino-N,N-bis(2- tienilmetil)hexanamida (3-103) a partir de 3-102; 6-amino-N,N-bis(4-metoxibencil)hexanamida (3-135) a partir de 3-134;
4- amino-N,N-bis(2-tienilmetil)butanamida (3-146) a partir de 3-145; y 3-(butilamino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (3155) a partir de 3-154; y 3-(metilamino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (7-33) a partir de 7-32.
II. Metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-5).
A una solucion de 1-19 (86 mg, 0,22 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 mL), se anadio una solucion de 2-4 (87 mg, 0,25 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,080 mL, 0,46 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 mL). La mezcla de reaccion resultante de color amarillo brillante se sello y se agito durante 2 dfas, se diluyo con acetato de etilo/hexanos (1:1), se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8-9 veces) y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de silice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (13:7 a 11:9) para obtener el compuesto del titulo 2-5 como un jarabe de color amarillo claro a tostado (107 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-7-metil-3,8-dioxo-1-(2- tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-8) a partir de 2-7 y 1-19; etil (6S,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5- il)-6-butil-7-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-9) a partir de 2-7 y 1-21; (2S)- 2-{[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)carbamoil]amino}hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-11) a partir de piperonilamina y 2-10; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-9-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano- 12-ato (2-38) a partir de 2-10 y 2-37; (2S)-2-{[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2- tienilmetil)hexanamida (3-46) a partir de 3-44 y piperonilamina; (2S)-2- {[(4-hidroxibencil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2- tienilmetil)hexanamida (3-47) a partir de 3-44 y 4-hidroxibencilamina; (2S)-2-({[3-(morfolin-4-il)bencil]carbamoil}amino)- N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-50) a partir de 3-44 y (3-morfolinofenil)metilamina; (2S)-2-{[(piridin-3- ilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-51) a partir de 3-44 y 3-(aminometil)piridina; (2s)-2-({[(6- metoxipiridin-3-il)metil]carbamoil}amino)-N,N-bis (2-tienilmetil)hexanamida (3-52) a partir de 3-44 y 1-31; metil (3S)-3-(1,3- benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3-58) a partir de 357 y 1-19; bencil [(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-{[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]amino}hexil]carbamato (3-79) a partir de 3-(aminometil)piridina y 3-67; bencil [(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-({[3-(morfolin-4-il)bencil]carbamoil}amino)- 6-oxohexil]carbamato (3-80) a partir de (3-morfolinofenil)metilamina y 3-67; etil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2S)-1- [bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3-120) a partir de 3-13 y 1-21; y etil (3R)-3-(1,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il)carbamoilo)amino]propanoato (3-126) a partir de 357 y 1-21.
Alternativamente, la sal de clorhidrato de la amina puede usarse mediante el aumento de la cantidad de base. Esta variacion se uso para preparar: metil (6S)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-14) a partir de clorhidrato de ester metflico de □-alanina y 2-10; metil (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-({[bis(2- tienilmetil)carbamoil]oxi}metil)-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oato (2-58) a parir de 2-57 y 1-19; metil (6R,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-62) a partir de 2-61 y 1-19; metil (6R,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-
2.7.9- triazadodecan-12-oato (2-63) a partir de 2-61 y 1-32; (2S)-2-({[4-(dimetilamino)bencil]carbamoil}amino)-N,N-bis(2-
tienilmetil)hexanamida (3-48) a partir de 3-44 y diclorhidrato de 4-dimetilaminobencilamina; metil 3-[({(2S)-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3-49) a partir de 3-44 y clorhidrato de ester metflico de beta-alanina; metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-1- oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3-64) a partir de 3-63 y 1-19; bencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[({3- [(metilsulfonil)amino]bencil}carbamoil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-68) a partir de 3-67 y 1-25; metil (6S,10S)-10-(1,3- benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metoxibencil)-1-(4-metoxifenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-69) a partir de 2-68 y 1-19; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bencil-6-butil-3,8-dioxo-1-fenil-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12- oato (2-74) a partir de 2-73 y 1-19; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metilbencil)-1-(4-metilfenil)-3,8- dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-78) a partir de 2-77 y 1-19; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2- (4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-82) a partir de 2-81 y 1-19; metil (6S,10S)- 10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-bromobencil)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato (2-86) a partir de 2-85 y 1-19; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-2-fenil-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12- oato (2-91) a partir de 2-90 y 1-19; metil (3S,7S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-7-butil-5,10-dioxo-11-(2-tienilmetil)-9-oxa-4,6,11- triazapentadecan-1-oato (2-100) a partir de 2-99 y 1-19; metil (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-butil-6,11-dioxo-5-(2- tienilmetil)-2,7-dioxa-5,10,12-triazapentadecan-15-oato (2-105) a partir de 2-104 y 1-19; (2S)-2-[({3-
[(metilsulfonil)amino]bencil}carbamoil)amino]hexil (2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato (2-107) a partir de 1-25 y 2-106; (2S)-2-{[(4-bromobencil)carbamoil]amino }hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-111) a partir de 4-bromobencilamina y 2-10; metil (8s,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-butil-4-isobutil-2-metil-5,10-dioxo-6-oxa-4,9,11-triazatetradecan-14-oato (2116) a partir de 2-115 y 1-19; y metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-tia-
2.7.9- triazadodecan-12-oato (2-120) a partir de 2-119 y 1-19.
En otra variacion, podna usarse tetrahidrofurano en lugar de dicloroetano. Este procedimiento se uso para preparar: etil (6S,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-28) a partir de 2-4 y 1-21; metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9- triazadodecano-12-ato (2-36) a partir de 1-19 y 2-35; metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2- oxoetil}carbamoil)amino]propanoato (3-3) a partir de 3-2 y 1-19; y metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({3-[bis(2- tienilmetil)amino]-3-oxopropil}carbamoil)amino]propanoato (3-6) a partir de 3-5 y 1-19.
Se uso diclorometano como disolvente para preparar: metil (6S,10S)-6-butil-3,8-dioxo-10-fenil-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)- 4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-13) a partir de 2-10 y 2-12; metil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil](metil)amino}acetato (2-50) a partir de clorhidrato de ester metflico de sarcosina y 1-33; y metil (2R)-[({(2S)-1-[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-1- oxohexan-2-il}carbamoil)amino](fenil)etanoato (3-45) a partir de 3-44 y (R)-(-)-clorhidrato de ester metflico de 2-fenilglicina.
Ejemplo 11: Preparacion deterc-butil [(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]metilcarbamato (2-6).
imagen13
A una solucion agitada de 2-3 (153 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 mL) a -10 °C bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS, 0,5 M en tolueno, 0,7 mL, 0,35 mmol). Despues de 15 minutos, se anadio yodometano (0,028 mL, 0,45 mmol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 dfas. Se anadieron KHMDS (0,2 mL, 0,10 mmol) y yodometano (0,02 mL, 0,32 mmol) adicionales secuencialmente y la mezcla se agito durante 2 dfas. Se anadieron mas KHMDS (0,4 mL, 0,20 mmol) y yodometano (0,02 mL, 0,32 mmol) secuencialmente y la mezcla se agito durante toda la noche. La reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (23:2 a 17:3) para obtener el compuesto del titulo 2-6 como un jarabe incoloro (80 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este procedimiento tambien se uso para preparar terc-butil metil(2-tienilmetil)carbamato (2-31) a partirde 2-30.
Alternativamente, podrta usarse dioxano en lugar de tetrahidrofurano. Esta variation se uso para preparar (2S)-2- [acetil(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-55) a partirde 3-37.
En otra variacion, podria usarse hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral) y N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente en lugar de KHMDS y tetrahidrofurano. En algunos casos, la reaction se calento despues de mezclartodos los reactivos. Esta variacion se uso para preparar: terc-butil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}acetato (2-52) a partir de 2-51 y n-butilyoduro; metil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}acetato (2-54) a partir de 2-53 y n- butilyoduro; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-carboxamida (3-115) a partirde 3-107y bromuro de 3-metoxibencilo; terc-butil {(2S)-6-[bencil(trifluoroacetil)amino]-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2- il}carbamato (3-123) a partir de 3-90 y cloruro de bencilo; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N-metiltiofeno-2- carboxamida (3-139) a partir de 3-107 y yodometano a 50 °C; 6-[(3-metoxibencil)(2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)hexanamida (3-140) a partir de 3-112 y bromuro de 3-metoxibencilo; terc-butil {3-[bis(2-tienilmetil)amino]-3- oxopropil}butilcarbamato (3-154) a partir de 3-4 y butilyoduro a 50 °C; y terc-butil {3-[bis(2-tienilmetil)amino]-3- oxopropil}metilcarbamato (7-32) a partir de 3-4 y yodometano a 50 °C. Esta variacion tambien se uso para alquilar sulfonamida 7-8 con alquil cloruro 7-9 a 50 °C para obtener N-{3-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]propil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-
2-sulfonamida (7-10).
Aun en otra variacion, la disulfonamida 5-32 se trato con 0,5 equivalentes de hidruro de sodio en tetrahidrofurano seguido de 0,75 equivalentes de bromuro de 3-metoxibencilo para obtener N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2- tienilsulfonil)amino]pentilo}tiofeno-2-sulfonamida (5-33).
En otra variacion, la diamida simetrica, 5-36, se trato con 1,1 equivalentes de litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano seguido de 1,1 equivalentes de 3-metoxibencilbromuro para obtener predominantemente N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2- tienilcarbonil)amino]pentil}tiofeno-2-carboxamida (5-37). Se preparo N,N'-pentano-1,5-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2- carboxamida] (5-38) mediante esta variacion con el aumento a 2,2 equivalentes de cada uno de bis(trimetilsilil)amida de litio y 3-metoxibencilbromuro.
Ejemplo 12: Preparation de metil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato (2-12).
imagen14
A una solution agitada de etil (S)-3-amino-3-fenilpropanoato (102 mg, 0,44 mmol) en metanol (10 mL), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en 1,4-dioxano anhidro, 0,2 mL, 0,8 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante toda la noche, se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo 2-12 como un aceite amarillo (36 mg). Este material se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 13: Preparacion de metil (10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9- triazadodecano-12-ato (2-18).
imagen15
I. 2-Isocianatoetil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-17)
A una mezcla agitada de 2-16 (90 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (1 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mL) a 0 °C, se anadio una solucion de trifosgeno (38 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (0,2 mL). Despues de 2,5 h, la reaccion se diluyo con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase acuosa se lavo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo 2-17 en forma de un aceite amarillo pardo (75 mg). Este material se uso sin purification.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
II. Metil(10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-18).
A una solution de 2-17 (75 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (0,50 mL), se anadio una solution de 1-18 (66 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (0,25 mL) seguido de dos enjuagues con diclorometano (0,25 mL). Despues de 2 dias, la reaction se purifico directamente mediante cromatografia en columna en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo/hexanos (2:3 a 1:4) para obtenerel compuesto del fitulo2-18 como un solido incoloro (72 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: (2S)-2-[(bencilcarbamoil)amino]hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-20) a partir de 2-4 e isocianato de bencilo; (2S)-2-[(terc-butilcarbamoil)amino]hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-21) a partir de 2-4 e isocianato de terc-butilo; (2S)-2-[(isopropilcarbamoil)amino]hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-22) a partir de 2-4 e isopropil isocianato; (2S)-2-[(terc-butilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-38) a partir de 3-13 y terc- butilisocianato; (2S)-2-[(isopropilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-39) a partir de 3-13 e isopropilisocianato en dicloroetano; (2S)-2-[(bencilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-53) a partir de 313 e isocianato de bencilo; y (2R)-2-[(bencilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-61) a partir de 3-57 e isocianato de bencilo.
Alternativamente, el isocianato podria hacerse reaccionar con una amina o clorhidrato de amina en presencia de una base de amina terciaria, tal como N,N-diisopropiletilamina o piridina, y la mezcla de reaccion en bruto se sometio a un tratamiento acuoso estandar. Esta variation se uso para preparar: metil 3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9- triazadodecano-12-ato (2-19) a partir de 2-17 y clorhidrato de ester metflico de beta-alanina con N,N-diisopropiletilamina; bencil ({5S)-5-[(bencilcarbamoil)amino]-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-78) a partir de isocianato de bencilo y 3-66^HCl con piridina; y 3-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil) propanamida (3-158) a partir de 3-157 y 3-155 con N,N-diisopropiletilamina.
Ejemplo 14: Preparation de (2S)-2-[(metilcarbamoil)amino]hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-23).
imagen16
A una suspension de 2-4 (39 mg, 0,11 mol) en 1,2-dicloroetano (0,25 mL), se anadio una solucion de N-succinimidil-N- metilcarbamato (NSMC, 29 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 dia y se anadio N,N-dimetilformamida (0,50 mL) para mejorar la solubilidad. La mezcla se agito durante 2 dias y se anadio NSMC adicional (38 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agito durante 2 dias mas y se anadio NSMC (98 mg, 0,57 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,2 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas, se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo:hexanos (1:1). La capa organica se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, acido clorhidrico (0,1 N), agua (3 veces) y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con metanol (1 a 1,5 %) en acetato de etilo:hexanos (3:2) para obtener el compuesto del fitulo 2-23 en forma de un solido incoloro (22 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar (2S)-2-[(metilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-40) a partir de 3-13.
Ejemplo 15: Preparacion de (2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil bis(2- tienilmetil)carbamato (2-24).
imagen17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 2-5 (90 mg, 0,15 mmol) en eter dietflico (1,5 mL), se anadio borohidruro de litio (7 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agito durante 90 minutos y se diluyo con acetato de etilo, agua y HCl (2 N). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio (anhidro), se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo 2-24 como un solido blanco (44 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: 3-[(2S)-1-hidroxihexan-2-il]-1,1-bis(2-tienilmetil)urea (2-45) a partir de
2-40; y 3-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-1,1-bis(2-tienilmetil)urea (2-46) a partir de 2-39.
Alternativamente, podria usarse tetrahidrofurano en lugar de eter dietflico. Esta variation se uso para preparar: (2R)-2- ({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-59) a partir de 3-58; 2-(hidroximetil)-N,N-bis(3-metoxibencil)tiofeno-3-sulfonamida (4-40) a partir de 4-16; y (2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-
5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil bis(4-metoxibencil)carbamato (2-70) a partir de 2-69.
Ejemplo 16: Preparation de (2S)-2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]hexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-25).
imagen18
A una solucion de 2-4 (39,6 mg, 0,113 mmol) en THF a 0 °C, se anadio carbonildiimidazol (24,3 mg, 0,150 mmol), y se retiro el bano de hielo para permitir que la solucion alcanzara la temperatura ambiente. Se anadio una solucion de morfolina (15,5 mg, 0,180 mmol) en THF (0,5 mL) a temperatura ambiente con una jeringa. La mezcla resultante se agito durante 60 horas y se purifico directamente mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (1:1 a 1:3) para obtener el compuesto del tflulo. La mezcla de reaction se purifico directamente mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2-25 (50,4 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: (2S)-2-{[(3-metoxipropil)carbamoil]amino}hexil bis(2- tienilmetil)carbamato (2-26) a partir de 2-4 y 3-metoxipropilamina; (2S)-2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}hexil bis(2- tienilmetil)carbamato (2-27) a partir de 2-4 y 2-metoxietilamina; y metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({2-[bis(2- tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamoil)amino]propanoato (3-7) a partir de 1-29 y 3-2. Este procedimiento tambien podria realizarse mediante la adicion de N-metilmorfolina a la mezcla de reaccion. Esta modification se uso para preparar: metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({4-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-oxobutil}carbamoil)amino]propanoato (3-147) a partir de 3146 y 1-18 con N,N-diisopropiletilamina (1,3 equivalentes); N,N-bis(2-tienilmetil)-3-{[(2- tienilmetil)carbamoil]amino}propanamida (3-164) a partir de 3-5 y 2-tiofenometilamina con N-metilmorfolina (0,8 equivalentes); y N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida (7-18) a partir de 7-13 y 2- tiofenometilamina con N-metilmorfolina (0,8 equivalentes).
Alternativamente, puede usarse un clorhidrato de amina junto con N,N-diisopropiletilamina para cualquiera de las aminas que reaccionan o ambas. Esta variacion se uso para preparar metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[{2-[bis(2- tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(metil)carbamoil]amino}propanoato (3-19) a partir de 1-29 y 3-17. Esta variacion se modifico adicionalmente mediante el uso de N-metilmorfolina como base y la adicion de N,N-dimetilformamida despues de combinar todos los reactivos para mejorar la solubilidad. Este metodo se uso para preparar: metil (2S)-6- {[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoato (2-47) a partir de H-Lys(Z )-OMe^HCl y 1-1; y metil (2R)-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}(fenil)acetato (2-48) a partir de (R)-metil 2-amino-2-fenilacetato y 1-1.
Ejemplo 17: Preparacion de metil (6S,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-
2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-29).
imagen19
A una solucion de 2-28 (0,11 g, 0,18 mmol) en metanol (1,8 mL), se anadio acido sulfurico (4 gotas). La solucion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente y despues se calento a reflujo brevemente. La solucion se enfrio, se diluyo con diclorometano y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio (anhidro), se filtro y se concentro a presion reducida para obtener un aceite amarillo palido que se solidifica en un soporte. Este material se purifico mediante recristalizacion en hexanos y acetato de etilo para obtener el compuesto del fitulo 2-29 como un solido blanco (40,6 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 18: Preparation de metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(metilamino)propanoato (2-37).
imagen20
A una solution de 1-18 (275 mg, 1,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,1 mL) a temperatura ambiente, se anadio yodometano (0,084 mL, 1,36 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 40 horas y despues se calento a 50 °C durante 2 horas. Se anadio una portion adicional de yodometano (0,084 mL, 1,36 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio Na2CO3 (260 mg, 2,46 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas. Se anadio una porcion adicional de yodometano (0,084 mL, 1,36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (4 veces) y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se filtro a traves de una pequena almohadilla de gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (3:2) seguido de acetato de etilo:metanol (9:1). El lavado con acetato de etilo:metanol se concentro a presion reducida para obtener un aceite amarillo palido (103 mg) que contema el compuesto del trtulo 2-37 junto con el material de partida y otras impurezas. Este material se uso sin purification adicional.
Ejemplo 19: Preparacion de metil (2R)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoato (2-39).
imagen21
A una solucion de clorhidrato de ester metflico de D-norleucina (134 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (3 mL) y N,N- diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,6 mmol) a 0 °C, se anadio 2-1 (0,07 g/ml en diclorometano, 3,0 mL, 0,78 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 3 dias, y se aplico directamente al gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (3:1) para producir el compuesto del trtulo 2-39 en forma de un aceite incoloro (169 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: metil (2S)-2-{[bis(2-tienilmetil)-carbamoil]amino}hexanoato (2-40) a partir de clorhidrato de ester metflico de D-norleucina; terc-butil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}acetato (2-51) a partir de clorhidrato de terc-butilglicina; metil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}acetato (2-53) a partir de clorhidrato de ester metflico de glicina; 2-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil) etanosulfonamida (7-6) a partir de 7-5 y 2- tiofenometilamina; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-7) a partir de 7-5 y 1-1; y 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-14) a partir de 7-13 y 2-1; 3-{[bis(2- tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (3-153) de 3-5 y 2-1; y 3-{[bis(2- tienilmetil)carbamoil](butil)amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (3-156) a partir de 3-155 y 2-1; y 3-butil-1,1-bis(2- tienilmetil)urea (3-159) a partir de butilamina y 2-1.
Ejemplo 20: Preparacion de metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]
amino}hexanoil]amino}propanoato (2-41).
imagen22
A una solucion de 2-39 (103 mg, 0,272 mmol) en dimetilformamida (1,0 mL) a temperatura ambiente, se anadio hidroxido de litio en polvo (9,0 mg, 0,380 mmol). La solucion se agito durante 1 hora, se calento a 65 °C y se agito durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se anadio HBTU (103 mg, 0,22 mmol) para formar una solucion concentrada del acido carboxflico activado de 2-39. A una solucion de 1-29 (34 mg, 0,148 mmol) en THF (0,5 mL), se anadio la solucion concentrada del acido carboxflico activado (0,5 mL, 0,136 mmol). La mezcla resultante se agito durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyo con hexanos:diclorometano (2:1) y se lavo con HCl acuoso (2 N,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dos veces) y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se filtro a traves de gel de sflice. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se llevo a dietileter y hexanos. El precipitado resultante se filtro y se seco a vado para obtener el compuesto del fitulo 2-41 como un solido blanco (20,6 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-{[bis(2- tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoilo]amino}propanoato (2-42) a partir de 2-39 y 1-18; metil (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-
3-{[(2S)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoil]amino}propanoato (2-43) a partir de 2-40 y 1-18, y metil (3R)-3-(1,3- benzodioxol-5-il)-3-{[(2S)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoil]amino}propanoato (2-44) a partir de 2-40 y 1-19.
Ejemplo 21: Preparacion de 3-(3-hidroxipropil)-1,1-bis(2-tienilmetil)urea (2-49).
imagen23
A una solucion de 1-33 (0,100 g, 0,258 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,25 mL), se anadio 3-amino-1-propanol (0,080 mL, 1,1 mmol) y se calento a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 hora, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl acuoso (2 N) y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se decanto y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto del fitulo 2-49 como un polvo amarillo (36,8 mg).
Ejemplo 22: Preparacion de (2S)-2-acetamidohexil bis(2-tienilmetil)carbamato (2-64).
imagen24
A una solucion de 2-4 HCl (22 mg, 0,057 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 mL) a temperatura ambiente, se anadio N,N- diisopropiletilamina (0,040 mL, 0,23 mmol) y anddrido acetico (0,0065 mL, 0,069 mmol). La mezcla se agito durante toda la noche, se diluyo con hexanos:acetato de etilo 1:1 y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (3:1 a 1:1) para obtener el compuesto del fitulo 2-64 como un solido blanco (17 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: (2R)-2-acetamido-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-60) a partir de
3-57; bencil ({5S)-5-acetamido-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-73) a partir de 3-66^HCl; y bencil {(5S)- 5-[acetil(metil)amino]-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-85) a partir de 3-84.
Alternativamente, podria usarse trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina y/o diclorometano en lugar de dicloroetano. Esta variacion se uso para preparar (2S)-2-acetamido-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-37) a partir de 313.
Ejemplo 23: Preparacion de terc-butil [(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]tio}hexan-2-il]carbamato (2-118).
imagen25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
I. S-{(2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]hexil} etanotioato (2-117).
A una solucion agitada de 2-2 (0,192 g, 0,88 mmol) y trietilamina (0,37 mL, 2,6 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno seco se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,10 mL, 1,3 mmol). Despues de 50 minutos, se anadio tioacetato de potasio (132 mg, 1,2 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente y se agito durante toda la noche. La reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con hexanos:acetato de etilo (1:1, tres veces). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con acido clortndrico acuoso (0,1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa automatizada en gel de sflice (Biotage®), eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo 2-117 como un solido de bajo punto de fusion (34 mg).
II. terc-Butil [(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]tio}hexan-2-il]carbamato (2-118).
A una solucion de 2-117 (29 mg, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadio metoxido de sodio (7,2 mg, 0,13 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio metoxido de sodio adicional (2 mg, 0,037 mmol) y la reaccion se agito durante 1,5 horas. A la mezcla resultante, se le anadio gota a gota 2-2 (0,050 g, 0,18 mmol) y la reaccion se agito durante 75 minutos y se diluyo con hexanos:acetato de etilo (1:1). La mezcla se lavo con agua (3 veces) y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa automatizada en gel de sflice (Biotage®), eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo 2-118 en forma de un solido cristalino incoloro (25 mg).
Ejemplo 24: Preparacion deterc-butil {2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamato (3-1).
imagen26
A una solucion de Boc-Gly-OH (200 mg, 1,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,5 mL), se anadieron secuencialmente diisopropiletilamina (0,44 mL, 2,5 mmol) y HBTU (500 mg, 1,25 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se anadio 1-1 (278 mg, 1,14 mmol). La mezcla resultante se agito durante 48 horas, se diluyo con hexanos:acetato de etilo (1:1) y se lavo con HCl acuoso (2 N), agua, cloruro de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico en gel de silice con hexanos:acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto del titulo 3-1 en forma de un aceite transparente (0,30 g).
La amina/clorhidrato de amina y el acido carboxflico tfpicamente se premezclaron antes de anadir N,N-diisopropiletilamina y HBTU. Este procedimientotambien se uso para preparar: terc-butil {3-[bis(2-tienilmetil)amino]-3-oxopropil}carbamato (34) a partir de Boc-^-alanina y 1-1; terc-butil {2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(metil)carbamato (3-9) a partir de 3-8 y 11; terc-butil {(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-10) a partir de Boc-D-Nle-OH y 1-1; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-12) a partir de Boc-Nle-OH y 1-1; bencil {(5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-[(4-nitrobencil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil} carbamato (3-21) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 127; bencil {(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(4-nitrobencil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-23) a partir de Boc-D-Lys(Z)-OH y 1-27; bencil {(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(3-metoxibencil)(2-tienilmetil)amino]-6- oxohexil}carbamato (3-25) a partir de Boc-D-Lys(Z)-OH y 1-2; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(3- metoxibencil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-26) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-2; bencil {(5R)-6-[bis(3- metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-27) a partir de Boc-D-Lys(Z)-OH y 1-3; bencil {(5S)-6-[bis(3-metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil} carbamato (3-28) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-3; bencil [(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{[2-(2-tienil)etil](2-tienilmetil)amino}hexil]carbamato (3-29) Boc- D-Lys(Z)-OH y 1-5; - bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{[2-(2-tienil)etil](2-
tienilmetil)amino}hexil]carbamato (3-30) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-5; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6- [butil(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil} carbamato (3-31) a partir de Boc-Lys(Z)-oH y 1-9; bencil {(5S)-6-[bis(4- metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-32) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-6; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-[(piridin-3-ilmetil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (3-33) a partir de Boc- Lys(Z)-OH y 1-4; bencil {(5S)-6-[bis(piridin-4-ilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-34) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-8; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-[(piridin-4-ilmetil)(2- tienilmetil)amino]hexil}carbamato (3-36) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-15; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-6- hidroxi-1-oxohexan-2-il} carbamato (3-41) a partir de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-hidroxihexanoico y 1-1; metil (5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexanoato (3-43) a partir de 3-42 y 1-1; bencil {(5R)-6- [bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-62) a partir de Boc-(D)-Lys(Z)-OH y 1-1; bencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-65) a partir de Boc-Lys(Z)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
OH y 1-1; y N,N,N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-2) a partir de 6-1 y 2-tiofenometilamina; N-(3-metoxibencil)-N,N',N'- tris(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-3) a partir de 6-1 y 1-2; N'-[2-(2-tienil)etil]-N,N-bis(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-4) a partir de 6-1 y 2-(2-tienil)etilamina; N-[2-(2-tienil)etil]-N,N',N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-5) a partir de 6-1 y 1-5; N,N-bis(3-metoxibencil)-N',N'-bis(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-6) a partir de 6-1 y 1-3; N,N-bis(piridin-4-ilmetil)-N',N'- bis(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-7) a partir de 6-1 y 1-8; N,N-bis(piridin-3-ilmetil)-N',N'-bis(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-8) a partir de 6-1 y 1-7; bencil {(5S)-6-{bis[4-(trifluorometoxi)bencil] amino} -5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil} carbamato (3-130) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-41; bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{(2-tienilmetil)[2- (trifluorometil)bencil]amino}hexil]carbamato (3-131) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-38; bencil [(5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{(2-tienilmetil)[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}hexil]carbamato (1-132) a partir de Boc- Lys(Z)-OH y 1-39; bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[2-(difluorometoxi)bencil](2-tienilmetil)amino}-6-
oxohexil]carbamato (1-133) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-40; terc-butil {6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6- oxohexil}carbamato (3-134) a partir de Boc-6-Ahx-OH y 1-6; 8-hidroxi-N,N-bis(2-tienilmetil)quinolina-2-carboxamida (4-45) a partir de acido 8-hidroxiquinolina-2-carbox^lico y 1-1; 6-bromo-N,N-bis(2-tienilmetil)nicotinamida (4-46) a partir de acido
6-bromonicotmico y 1-1; metil 3-[bis(2-tienilmetil)carbamoil]benzoato (4-47) a partir de mono-metil isoftalato y 1-1; terc- butil {4-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-oxobutil}carbamato (3-145) a partir de 3-144 y 1-1; 4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)-N,N- bis(2-tienilmetil)butanamida (3-163) a partir de 3-162 y 1-1; bencil {(5S)-6-[bis(ciclopropilmetil)amino]-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil} carbamato (3-176) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-48; bencil {(5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-[(cyclopropilmetil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-177) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-49; terc-butil {(2S)-1,6-bis[bis(2-tienilmetil)amino]-1,6-dioxohexan-2-il}carbamato (6-34) a partir de 6-33 y 1-1; 2-({2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (7-21) a partir de 7-20 y 1-1 (3 equivalentes); 3-({2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (7-28) a partir de 7-27 y 1-1 (3 equivalentes); 3- ({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida (7-29) a partir de 7-27 y 1-6 (3 equivalentes); 2-(acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil] etil} amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (7-40) a partir de 7-39 y
1- 1; y 2-(acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil] etil} amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (7-44) a partir de 7-43 y 1-1.
Alternativamente, un acido dicarboxflico podna hacerse reaccionar con 2 equivalentes de cada uno de un clorhidrato de amina y HBTU en presencia de 8 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina. Esta variacion se uso para preparar: N,N,N',N'- tetrakis(2-tienilmetil)piridina-3,5-dicarboxamida (6-27) a partir de acido 3,5-piridindicarboxflico y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(2- tienilmetil)piridina-2,6-dicarboxamida (6-28) a partir de acido 2,6-piridindicarboxflico y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(2- tienilmetil)piridina-2,4-dicarboxamida (6-29) a partir de acido 2,4-piridindicarboxflico y 1-1; y 2,2'-(1,4-fenileno) bis[N,N- bis(2-tienilmetil)acetamida] (6-30) a partir de acido 1,4-fenilendiacetico y 1-1.
En otra variacion, COMU® podna usarse en lugar de HBTU. Esta variacion se uso para preparar: bencil {(3S)-4-[bis(tiofen-
2- ilmetil)amino]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-oxobutil}carbamato (3-69) a partir de Boc-Dab(Z)-OH (preparado a partir a partir de Boc-Dab(Z)-OH^DCHA de acuerdo con el procedimiento descrito en notas tecnicas en
https://www.bachem.com/service-support/technical-library/technical-notes/Conversion of a DCHA salt to the free acid) y 1-1; bencil ({(4S)-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentil}carbamato (3-70) a partir de Boc- Orn(Z)-OH y 1-1; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[metil(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-72) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 2-32; bencil ({5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-[(3-fenoxipropanil)amino]hexil}carbamato (3-75) a partir de 3-66 y acido 3-fenoxipropionico; metil (4S)-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- oxopentanoato (3-81) a partir de Boc-Glu(OMe)-OH (preparado a partir de Boc-Glu(OMe)-OH^DCHA) y 1-1; terc-butil [(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato (3-82) a partir de Boc-Tyr-OH y 1-1; bencil ({5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-83) a partir de Boc-N-Me- Lys(Z)-OH (preparado a partir de Boc-N-Me-Lys(Z)-OH^DCHA) y 1-1; terc-butil {(2S)-6-acetamido-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-89) a partir de H-Lys(Ac)-OH y 1-1; terc-butil {(2S)-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(trifluoroacetil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-90) a partir de Boc-Lys(Tfa )-OH y 1-1; 9H- fluoren-9-ilmetil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-91) a partir de Boc-Lys(Fmoc)-OH y 1-1; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilcarbonil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-95) a partir de acido 2-tiofenocarboxflico y 3-92; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(piridin-3- ilcarbonil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-97) a partir de Boc-Lys(nicotinoil)-OH y 1-1; terc-butil {6-[bis(tiofen-2- ilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-102) a partir de Boc-6-Ahx-OH y 1-1; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N- (2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida (3-106) a partir de 3-105 y acido 2-tiofenocarboxflico; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6- oxohexil}tiofeno-2-carboxamida (3-107) a partir de 3-103 y acido 2-tiofenocarboxflico; bencil [(5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-(dibencilamino)-6-oxohexil]carbamato (3-117) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y dibencilamina; terc- butil [(1R)-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]carbamato (3-119) de 3-118 y 1-1; bencil ({5S)-6-[(4- bromobencil)(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-172) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-45, terc-butil {(2S)-1-[(4-bromobencil)(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-174) a partir de Boc-Nle-OH y 1-45; y bencil {{5S)-6-[bis(3-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-175) a partir de Boc-Lys(Z)-OH y 1-50.
Ejemplo 25: Preparacion de acido [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino] acetico (3-8).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen27
A una suspension de sarcosina (223 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (4 mL), se anadieron bicarbonato de sodio (0,28 g, 3,3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,55 g, 2,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, despues se diluyo con hexanos:acetato de etilo (3:1). La capa acuosa se acidifico con HCl acuoso (2 N) y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los dos extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del titulo 3-8 como un aceite transparente (0,53 g).
Este procedimiento tambien se uso para preparar acido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metoxi-6-oxohexanoico (342) a partir de clorhidrato de (S)-2-amino-6-metoxi-6-acido oxohexanoico (H-Aad(OMe)-O^HCl).
Alternativamente, podna usarse hidroxido de sodio y dioxano en lugar de bicarbonato de sodio y tetrahidrofurano. Esta variacion se uso para preparar acido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)amino](4-hidroxifenil)acetico (3-118) a partir de D-(-)-4- hidroxifenilglicina.
Ejemplo 26: Preparacion de (2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-14).
imagen28
A una solucion de 3-13 (50 mg, 0,15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,028 mL, 0,16 mmol) en diclorometano (0,750 mL) a 0 °C, se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,013 mL, 0,16 mmol). El bano de hielo se retiro, y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con diclorometano, se lavo con HCl acuoso (2 N) y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 3-14 como un solido tostado (46,2 mg).
Para este procedimiento, o cualquiera de las siguientes variaciones, puede usarse clorhidrato de amina en lugar de la amina mediante el aumento de la cantidad de base de la amina terciaria. Ademas, el dicloroetano o el tetrahidrofurano podnan usarse indistintamente con diclorometano.
Este procedimiento tambien se uso para preparar: (2S)-2-[(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-15) a partir de 3-13 y cloruro de bencenosulfonilo; 2-[metil(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (3-18) a partir de 3-17 y cloruro de bencenosulfonilo; y (2S)-2-({[3-(4-metoxifenoxi)propil]sulfonil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-56) a partir de 3-13 y cloruro de 3-(4-metoxifenoxi)-1-propanosulfonilo.
Alternativamente, puede usarse trietilamina en lugar de N,N-diisopropiletilamina. Esta variacion se uso para preparar: bencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-[(2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato (3-88) a partir de 3-66 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-96) a partir de 3-92 y cloruro de bencenosulfonilo; terc-butil {(2S)-6-[(bencilsulfonil)amino]-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1- oxohexan-2-il}carbamato (3-99) a partir de 3-92 y cloruro de fenilmetanosulfonilo; terc-butil [(2S)-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxo-6-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}hexan-2-il]carbamato (3-101) a partir de 3-92 y cloruro de trifluorometanosulfonilo; N,N-bis(2-tienilmetil)-6-[(2-tienilsulfonil)amino]hexanamida (3-104) a partir de 3-103 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; 6-[(bencilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-111) a partir de 3-103 y cloruro de fenilmetanosulfonilo; 2-[(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (3-125) a partir de 3-2^HCl y cloruro de bencenosulfonilo; N,N-bis(2-tienilmetil)metanosulfonamida (4-3) a partir de 1-1 y cloruro de metanosulfonilo; N,N-bis(2-
tienilmetil)bencenosulfonamida (4-4) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-5) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-6) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-7) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-8) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-9) tienilmetil)bencenosulfonamida (4-10)
a partir de 1-1 a partir de 1-1 y partir de 1-1 y partir de 1-1 y
y cloruro de bencenosulfonilo; cloruro de 2-clorobencenosulfonilo; cloruro de 3-clorobencenosulfonilo; cloruro de 4-clorobencenosulfonilo;
partir de 1-1 y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo; partir de 1-1 y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo; partir de 1-1 y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo;
2- cloro-N,N-bis(2-
3- cloro-N,N-bis(2-
4- cloro-N,N-bis(2- 4-metoxi-N,N-bis(2- 3-metoxi-N,N-bis(2-
4-metil-N,N-bis(2-
2-metil-N,N-bis(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tienilmetil)bencenosulfonamida (4-11) a partir de 1-1 y cloruro de 2-metilbencenosulfonilo; 3-metil-N,N-bis(2- tienilmetil)bencenosulfonamida (4-12) a partir de 1-1 y cloruro de 3-metilbencenosulfonilo; N,N-bis(4- metoxibencil)bencenosulfonamida (4-13) a partir de 1-6 y cloruro de bencenosulfonilo en tetrahidrofurano; N,N-bis(4- metoxibencil)tiofeno-2-sulfonamida (4-14) a partir de 1-6 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; N,N-bis(3-metoxibencil)tiofeno-2- sulfonamida (4-15) a partir de 1-3 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; metil 3-[bis(3-metoxibencil)sulfamoil]tiofeno-2-carboxilato (4-16) a partir de 1-3 y cloruro de 2-carbometoxi-3-tiofenosulfonilo N-(2-metoxietil)-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida (4-17) a partir de 1-12 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; N-butil-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-18) a partir de 1-9 y cloruro de bencenosulfonilo en tetrahidrofurano; N-(3-hidroxipropil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-19) a partir de 1-13 y cloruro de bencenosulfonilo; N,N-bis(piridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida (4-20) a partir de 1-7 y cloruro de bencenosulfonilo; N,N-bis(piridin-4-ilmetil)bencenosulfonamida (4-21) a partir de 1-8 y cloruro de bencenosulfonilo; N- (piridin-3-ilmetil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-22) a partir de 1-4 y cloruro de bencenosulfonilo en tetrahidrofurano; N-(2-furylmetil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-23) a partir de 1-10 y cloruro de bencenosulfonilo; N,N-bis(2-furilmetil)bencenosulfonamida (4-24) a partir de 1-11 y cloruro de bencenosulfonilo; N-(3-metoxibencil)-N-(2- tienilmetil)bencenosulfonamida (4-25) a partir de 1-2 y cloruro de bencenosulfonilo; N,N-bis(3- metoxibencil)bencenosulfonamida (4-26) a partir de 1-3 y cloruro de bencenosulfonilo en dicloroetano; N-[2-(2-tienil)etil]- N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-27) a partir de 1-5 y cloruro de bencenosulfonilo en dicloroetano; N,N- dibencilbencenosulfonamida (4-28) a partir de dibencilamina y cloruro de bencenosulfonilo; 2-metil-N,N-bis(2- tienilmetil)propano-1-sulfonamida (4-29) a partir de 1-1 y cloruro de isobutanosulfonilo; N-fenil-N-(2- tienilmetil)bencenosulfonamida (4-30) a partir de 1-30 y cloruro de bencenosulfonilo; N-(2-tienilmetil)propano-2- sulfonamida (4-32) a partir de 2-tiofenometilamina y cloruro de isopropilsulfonilo; 2-metil-N-(2-tienilmetil)propano-1- sulfonamida (4-34) a partir de 2-tiofenometilamina y cloruro de isobutanesulfonilo; N-feniltiofeno-2-sulfonamida (4-36) a partir de anilina y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; N-fenilbencenosulfonamida (4-38) a partir de anilina y cloruro de bencenosulfonilo; N-(2-metoxietil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida (4-41) a partir de 1-12 y cloruro de
bencenosulfonilo; 1-fenil-N,N-bis(2-tienilmetil)metanosulfonamida (4-43) a partir de 1-1 y cloruro de fenilmetanosulfonilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(fenilsulfonil)amino]hexanoato (5-1) a partir de H-Lys(Z)-OMe^HCl y cloruro de bencenosulfonilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilsulfonil)amino]hexanoato (5-3) a partir de H-Lys(Z)- OMe^HCl y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(isobutilsulfonil)amino]hexanoato (57) a partir de H-Lys(Z)-OMe^HCl y cloruro de isobutanesulfonilo; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2- tienilmetil)(2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato (5-12) a partir de 5-11 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; bencil {(5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-[(fenilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (5-13) a partir de 5-11 y cloruro de
bencenosulfonilo; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (5-15) a partir de 5-11 y cloruro de metanosulfonilo;bencil [(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(4-metoxifenil)sulfonil](2- tienilmetil)amino}hexil]carbamato (5-17) a partir de 5-11 y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo; 6-{[(3- cloropropil)sulfonil]amino}-N,N-bis(4-metoxibencil)hexanamida (3-150) a partir de 3-135 y cloruro de 3-
cloropropanesulfonilo; metil 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}butanoato (3-160) a partir de clorhidrato de ester metilico del acido 4-aminobutmco y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo; terc-butil {5-[(2-tienilsulfonil)amino]pentil} carbamato (5-29) a partir de clorhidrato de N-1-Boc-1-5-diaminopentano y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N- (2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida (7-2) a partir de 7-1 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; N-(2-tienilmetil)tiofeno-2- sulfonamida (7-8) a partir de 2-tiofenometilamina y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; 3-cloro-N,N-bis(2-tienilmetil)propano-1- sulfonamida (7-9) a partir de 1-1 y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo; 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)etanosulfonamida (7-11) a partir de 7-1 y cloruro de metanosulfonilo; 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-12) a partir de 1-1 y cloruro de 2-(ftalimido)etanosulfonilo; y N-{2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (7-15) a partir de 7-13 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo.
Cuando se uso cloruro de 2-cloroetanosulfonilo en esta variacion, la eliminacion beta concomitante de HCl acompano la formacion de sulfonamida. Este metodo se uso para preparar: N,N-bis(2-tienilmetil)etenosulfonamida (4-48) a partir de 11; N,N-bis(4-metoxibencil)-6-[(vinilsulfonil)amino]hexanamida (3-149) a partir de 3-135; y N,N-bis(4-
metoxibencil)etenosulfonamida (7-30) a partir de 1-6.
Tambien se uso piridina en lugarde N,N-diisopropiletilamina. Esta variacion se uso para preparar: terc-butil {(2S)-1-[bis(2- tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-93) a partir de cloruro de 3-92 y 2- tiofenosulfonilo; terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-[(metilsulfonil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-94) a partir de 3-92 y cloruro de metanosulfonilo; N-fenil-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida (4-31) a partir de 1-30 y cloruro de 2-tiofenosulfonilo; 3-(4-metoxifenoxi)-N,N-bis(2-tienilmetil)propano-1-sulfonamida (4-42) a partir de 1-Vbase libre (preparada dividiendo 1-1 entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y secado, filtrando y concentrando al vado) y cloruro de 3-(4-metoxifenoxi)-1-propanosulfonilo en dicloroetano; y N-(4-hidroxibencil)-3-metoxi-N-(2- tienilmetil)bencenosulfonamida (4-44) a partir de cloruro de 1-14 y 3-metoxibencenosulfonilo.
En otra variacion, se uso una diamina simetrica o diclorhidrato de diamina en lugar de la amina, mediante el uso de 2,2 equivalentes de cloruro de sulfonilo y N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, cada uno, (4,4 equivalentes de base para el diclorhidrato) en diclorometano, para obtener disulfonamidas simetricas. Esta variacion del procedimiento se uso para preparar: N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida] (5-22) a partir de cloruro de 5-19 y cloruro de 2- tiofenosulfonilo; N,N'-heptano-1,7-diilditiofeno-2-sulfonamida (5-23) a partir de 1,7-heptandiamina y cloruro de 2- tiofenosulfonilo; y N,N'-pentano-1,5-diilditiofeno-2-sulfonamida (5-31) a partir de cadaverina y cloruro de 2-tiofenosulfonilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 27: Preparation de (2S)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-16).
imagen29
A una solution de 3-15 (0,15 mmol teoricos) en N,N-dimetilformamida (0,7 mL) a temperatura ambiente, se anadio carbonato de sodio (0,25 g) y yoduro de metilo (0,070 mL). La mezcla de reaction se calento a 90 °C en un tubo sellado y despues se enfrio a temperatura ambiente cuando el material de partida se consumio completamente. La mezcla resultante se diluyo con HCl acuoso (2 N) y se extrajo con hexanos:acetato de etilo (2:1). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice mediante el uso de hexanos:acetato de etilo (4:1 a 3:1) para obtener el compuesto del trtulo dando 3-16 como un semisolido de color amarillo claro (27,9 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar6-[metil(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-110) a partir de 3-104 a 50 °C.
Alternativamente, puede usarse carbonato de cesio en lugar de carbonato de sodio y la reaccion tiene lugar a temperatura ambiente. Esta variation se uso para preparar: terc-butil {(2S)-6-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-
1-oxohexan-2-il}carbamato (3-100) a partir de 3-93 y cloruro de bencilo; 6-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)hexanamida (3-109) a partir de 3-104 y cloruro de bencilo; N-(3-metoxibencil)-N-(2-tienilmetil)propano-2- sulfonamida (4-33) a partir de 4-32 y bromuro de 3-metoxibencilo; N-(3-metoxibencil)-2-metil-N-(2-tienilmetil)propano-1- sulfonamida (4-35) a partir de 4-34 y bromuro de 3-metoxibencilo; N-(3-metoxibencil)-N-feniltiofeno-2-sulfonamida (4-37) a partir de 4-36 y bromuro de 3-metoxibencilo calentando a 40 °C; N-(3-metoxibencil)-N-fenilbencenosulfonamida (4-39) a partir de 4-38 y bromuro de 3-metoxibencilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2- [bencil(fenilsulfonil)amino]hexanoato (5-2) a partir de 5-1 y cloruro de bencilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2- [bencil(2-tienilsulfonil)amino]hexanoato (5-4) a partir de 5-3 y cloruro de bencilo; metil (2S)-2-[bencil(isobutilsulfonil)amino]- 6-{[(benciloxi)carbonil]amino} hexanoato (5-8) a partir de 5-7 y cloruro de bencilo; terc-butil {5-[(4-metoxibencil)(2- tienilsulfonil)amino]pentil}carbamato (5-30) a partir de 5-29 y cloruro de 4-metoxibencilo. Este procedimiento tambien se uso para afectar la ciclacion intramolecular de 3-160 (1,1 equivalentes de morfolina anadidos ademas del carbonato de cesio) para obtener metil 4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)butanoato (3-161), y la alquilacion de 4-45 con bromuro de alquilo 1-37 para obtener 8-{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetoxi}-N,N-bis(2-tienilmetil)quinolina-2-carboxamida (6-31).
En otra variacion, la reaccion se intento en diclorometano a temperatura ambiente mediante el uso de N,N- diisopropiletilamina como la base. Cuando la reaccion no se produjo, se anadio carbonato de cesio y la reaccion se completo despues de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Esta variacion se uso para preparar 6-[(3- metoxibencil)(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-114) a partir de 3-104 y bromuro de 3- metoxibencilo; 6-[(bencilsulfonil)(3-metoxibencil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-116) a partir de 3-111 y bromuro de 3-metoxibencilo;
Aun en otra variacion, se hizo reaccionar una disulfonamida simetrica, 5-23, con 4,2 equivalentes de bromuro de 3- metoxibencilo, 3.4 equivalentes de carbonato de sodio, 2,4 equivalentes de yoduro de sodio en DMF a 85 °C para obtener N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-sulfonamida] (5-24). Otra disulfonamida simetrica, 5-31, se trato con bromuro de 3-metoxibencilo y carbonato de cesio a temperatura ambiente en DMF para obtener N,N'-pentano-1,5- diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-sulfonamida] (5-32).
Ejemplo 28: Preparacion de terc-butil [(2S)-1-[(4-aminobencil)(2-tienilmetil)amino]-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1- oxohexan-2-il]carbamato (3-22).
imagen30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 3-21 (105 mg, 0,172 mmol) en metanol (2,5 mL), se anadieron zinc (45 mg, 0,69 mmol) y cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 3 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se filtro a traves de Celite®, lavando con metanol. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se recogio en acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo crudo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice eluyendo con hexanos:acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto del titulo 3-22 como un solido amarillo (45 mg).
Este procedimiento se uso para preparar terc-butil [(2R)-1-[(4-aminobencil)(2-tienilmetil)amino]-6- {[(benciloxi)carbonil]amino}-1-oxohexan-2-il]carbamato (3-24) a partir de 3-23.
Ejemplo 29: Preparacion de acetato de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-ilo (387).
imagen31
I. Acido (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxihexanoico (3-86).
A una suspension de H-Lys(Z)-OH (2,0 g, 7,2 mmol) en acido acetico acuoso (50 % v/v, 140 mL) a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de nitrito de sodio (3,7 g, 54 mmol) en agua (10 mL) enfriada a 0 °C. La mezcla resultante se agito durante 35 minutos, y la reaccion fria se extrajo con dietileter 4 veces. Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el titulo del compuesto 3-86. Este material contema acido acetico y otras impurezas ademas de 3-86 pero se uso en la reaccion posterior sin purificacion.
Acetato de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-ilo (3-87).
A una solucion de 3-86 (material en bruto de la etapa I, 7 mmol teoricos, contiene acido acetico), se anadieron 1-1 (4,5 g, 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL), N,N-diisopropiletilamina (6,5 mL, 37 mmol) y HBTU (7,5 g, 20 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se diluyo con agua y se extrajo con hexanos:acetato de etilo (3:1, cinco veces). La capa organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con un gradiente en etapas de hexanos:acetato de etilo (20 a 55 % en 7 etapas de 5 %). Las fracciones que conteman el residuo de interes se concentraron y el residuo se purifico adicionalmente mediante cromatograffa automatizada en columna (Biotage®) en gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (30 a 50 %) con metanol (constante 1 %) para obtener 3-87 como un jarabe amarillo claro (0,45 g).
Ejemplo 30: Preparacion de terc-butil {(2S)-6-amino-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato (3-92).
imagen32
A una solucion de 3-91 (382 mg, 0,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL), se anadio piperidina (1,0 mL) a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 2 horas, se anadio piperidina adicional (1,0 mL). La reaccion se agito durante toda la noche, se diluyo con agua y el precipitado se filtro y se lavo con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua (varias veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 3-92 como un aceite ligeramente amarillo (194 mg).
En una preparacion alternativa, una mezcla de 3-90 (500 mg, 0,94 mmol) y carbonato de potasio anhidro (518 mg, 3,75 mmol) en metanol (5 mL) se calento a reflujo durante toda la noche, y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 3-92 como un aceite ligeramente amarillo (291 mg).
Ejemplo 31: Preparacion de terc-butil {(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilacetil)amino]hexan-2-il}carbamato (3-98).
imagen33
A una solucion de 3-92 (40 mg, 0,091 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,2 mmol) en diclorometano (0,3 mL), se anadio gota a gota cloruro de 2-tiofenoacetilo (0,012 mL, 0,1 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 15 minutos, el bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa automatizada en columna (Biotage®) en gel de silice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo 3-98 en forma de un solido tostado (34 mg).
El dicloroetano podna usarse indistintamente con diclorometano. Este procedimiento tambien se uso para preparar: bencil {(5S)-5-(benzoilamino)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-74) a partir de 3-66^HCl y cloruro de benzoilo en dicloroetano; 6-[(2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (3-112) a partir de 3-103 y cloruro de 2- tiofenoacetilo; bencil [(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-(butirilamino)-6-oxohexil]carbamato (3-124) a partir de 3-66^HCl y cloruro de n-butirilo en dicloroetano; N,N-bis(2-tienilmetil)benzamida (4-2) a partir de 1-1 y cloruro de benzoilo; metil (2 S)- 6- { [(benciloxi)carbonil] amino } -2-[(2-tienilacetil)(2-tienilmetil)amino]hexanoato (5-6) a partir de 5-5 y cloruro de 2- tiofenoacetilo; metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]hexanoato (5-9) a partir de 5-5 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; bencil ({5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilacetil)(2- tienilmetil)amino]hexil}carbamato (5-14) a partir de 5-11 y cloruro de 2-tiofenoacetilo; bencil ({5S)-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (5-16) a partir de 5-11 y cloruro de 2- tiofenocarbonilo; bencil ({5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(4-metoxibenzoil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (518) a partir de 5-11 y cloruro de 4-metoxibenzoilo; 2-bromo-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (1-37) a partir de 1-1 y cloruro de bromoacetilo; N-{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}-4-metoxibenzamida (3-136) a partir de 3-135 y cloruro de 4- metoxibenzoilo; N-{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}-4-metoxi-N-(4-metoxibencil)benzamida (3-138) a partir de 3137 y cloruro de 4-metoxibenzoilo; terc-butil {5-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]pentil}carbamato (5-35) a partir de 534 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida (7-3) a partir de 7-1 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2-tienil)acetamida (7-16) a partir de 7-13 y cloruro de 2-tiofenoacetilo; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida (7-17) a partir de 7-13 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; metil (acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)acetato (7-38) a partir de 7-19 y cloruro de acetilo; y metil (acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)acetato (7-42) a partir de 7-41 y cloruro de acetilo.
En otra variacion, se uso una diamina simetrica/diclorhidrato de diamina en lugar de la amina, mediante el uso de 2,2 equivalentes de cloruro acido y N,N-diisopropiletilamina en exceso en diclorometano para obtener diamidas simetricas. Los siguientes compuestos se prepararon mediante esta variacion: N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)tiofeno-2- carboxamida] (5-20) a partir de 5-19 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)benzamida] (5-21) a partir de cloruro de benzoilo; N,N'-hexano-1,6-diilbis[N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida] (5-26) a partir de 525 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; N,N'-hexano-1,6-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-carboxamida](5-28) a partir de 527 y cloruro de 2-tiofenocarbonilo; y N,N'-pentano-1,5-diilditiofeno-2-carboxamida (5-36) a partir de cadaverina y cloruro de 2-tiofenocarbonilo.
En otra variacion mas, se uso un cloruro de diacido simetrico en lugar del cloruro de acido, que reacciona con 2 equivalentes del clorhidrato de amina y 6 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina. Esta variacion del procedimiento se uso para preparar: N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)hexanodiamida (6-9) a partir de cloruro de adipoilo y 1-1; N,N,N',N'- tetrakis(3-metoxibencil)hexanodiamida (6-10) a partir de cloruro de adipoilo y 1-3; N,N,N',N'-tetraquis(4- metoxibencil)hexanodiamida (6-11) a partir de cloruro de adipoilo y 1-6; (3E)-N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)hex-3- enediamida (6-14) a partir de 6-13 y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)pentanodiamida (6-15) a partir de cloruro de glutarilo y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)pentanodiamida (6-16) a partir de cloruro de glutarilo y 1-6; 2,2'- oxibis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida] (6-17) a partir de dicloruro de diglicolilo y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(2- tienilmetil)octandiamida (6-18) a partir de cloruro de suberoilo y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)heptanodiamida (6-19) a partir de cloruro de pimeloilo y 1-1; 2,2'-(1,3-fenileno)bis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida] (6-22) a partir de 6-21 y 1-1; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)heptanodiamida (6-23) a partir de cloruro de pimeloilo y 1-6; N,N,N',N'-tetraquis(4- metoxibencil)succinamida (6-24) a partir de cloruro de succinilo y 1-6; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)octanodiamida (6-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
26) a partirde cloruro de suberoilo y 1-6; y N,N'-bis(4-metoxibencil)-N,N'-bis(2-tienilmetil)hexanodiamida (6-32) a partirde cloruro de adipoilo y 1-42.
Ejemplo 32: Preparacion de N,N-bis(2-tienilmetil)-6-[(2-tienilmetil)amino]hexanamida (3-105).
imagen34
A una solution de 3-103 (170 mg, 0,53 mmol) y 2-tiofenocarboxalde^do (0,044 mL, 0,48 mmol) en dicloroetano (2,7 mL) y acido acetico (0,18 mL, 3,2 mmol) a 0 °C, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (337 mg, 1,6 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La reaction se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el producto del trtulo 3-105 como un aceite amarillo (130 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar N,N-bis(4-metoxibencil)-6-[(4-metoxibencil)amino]hexanamida (3-137) a partir de 3-135 y p-anisaldehido.
Ejemplo 33: Preparacion de N-bencil-N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}tiofeno-2-carboxamida (3-108).
imagen35
A una solucion de 3-107 (50 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) a temperatura ambiente, se anadio carbonato de cesio (113 mg, 0,35 mmol). La mezcla se agito durante una hora, se anadio cloruro de bencilo (0,015 mL, 0,13 mmol) y la reaccion se calento a 50 °C durante toda la noche. Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral, 5,2 mg, 0,13 mmol) y la reaccion se calento a 50 °C durante toda la noche. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las fases organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice eluyendo con hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del trtulo 3-108 como un aceite amarillo (46 mg).
Ejemplo 34: Preparacion de metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2- il)carbamoil)amino]propanoato (3-122).
imagen36
I. Acido (3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoico (3121).
A una solucion de 3-120 (85 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 mL), se anadio hidroxido de sodio acuoso (2 N, 0,9 mL, 1,8 mmol) y metanol (0,4 mL). La reaccion se agito 15 minutos, se diluyo con agua, se acidifico con hidrogeno sulfato de potasio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo como un jarabe lechoso blanquecino (69 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: acido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]- 1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoico (3-127) a partirde 3-126; y acido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico (3144) a partir de 3-143; acido 4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)butanoico (3-162) a partir de 3-161; acido (5S)-6-[bis(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexanoico (6-33) a partir de 3-43; acido (acetil {2-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)acetico (7-39) a partir de 7-38; y acido (acetil{2-[bis(4- metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)acetico (7-43) a partir de 7-42.
Alternativamente, el tratamiento se modified para permitir el aislamiento de aminoacidos. Una vez completada la hidrolisis de un aminoester, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clor^drico (2 N). Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solucion hasta que se volvio turbia. El precipitado se recolecto mediante filtracion y se anadio bicarbonato de sodio adicional a la fase acuosa para precipitar mas producto, que se recolecto. Los solidos se combinaron y se secaron al vado. Esta modificacion se uso para preparar: Acido ({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)acetico (7-20) de 7-19; y acido 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)propanoico (7-27) a partir de 7-26.
II. Metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3122).
A una solucion de 3-121 (69 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno seco, se anadieron carbonato de sodio (30 mg, 0,28 mmol) y yodometano (0,010 mL, 0,16 mmol). La reaccion se agito 1 diay se anadieron N,N-dimetilformamida (0,5 mL)y yodometano (0,030 mL, 0,48 mmol) adicionales. La reaccion se agito durante 5 dias y se anadio yodometano adicional (0,020 mL, 0,32 mmol). La reaccion se agito durante toda la noche, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo:hexanos (1:1, cuatro veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (3 veces) y salmuera saturada (dos veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (7:3 a 13:7) para obtener el compuesto como un 3-122 como un solido tostado claro (56 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar metil (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]- 1-oxohexano-2-il}carbamoil)amino]propanoato (3-129) a partir de 3-128.
Ejemplo 35: Preparacion de (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2- il)carbamoil)amino]propanoato (3-128).
imagen37
Una solucion de 3-127 (1,68 g, 3,01 mmol) en acetonitrilo (30 mL) e hidroxido de sodio acuoso (0,1000 N, 30,7 mL) se agito, se filtro y se diluyo con agua (100 mL). La solucion turbia se congelo a -78 °C y se liofilizo a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo como un 3-128 como un solido blanquecino (1,73 g).
Ejemplo 36: Preparacion de 6-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)hexanamida (3-151).
imagen38
A una solucion de 3-150 (85 mg, 0,17 mmol) en tolueno (1,7 mL), se anadio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,03 mL, 0,18 mmol). La mezcla se calento a 50 °C durante cuatro horas, y despues a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl acuoso (0,5 N), agua y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna automatizada (Biotage®) en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del fitulo 3-151 como un aceite transparente (42 mg).
Ejemplo 37: Preparacion de bencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-ciano-6-oxohexil}carbamato (3-167).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen39
A una solucion de 3-87 (446 mg, 0,87 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C, se anadieron hidroxido de litio (27 mg, 1,1 mmol) y metanol (2 mL). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 3-165 como un jarabe turbio blanquecino (352 mg).
II. Metanosulfonato de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il (3-166).
A una solucion de 3-165 (160 mg, 0,338 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) enfriada a 0 °C, se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,060 mL, 0,77 mmol). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante toda la noche, y se diluyo con hexanos:acetato de etilo (1:1) y agua. La capa organica se lavo con bicarbonato de sodio saturado (dos veces), agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para obtener el compuesto del titulo 3-166 como un jarabe de color amarillo claro (140 mg).
III. Bencil 1(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-ciano-6-oxohexil}carbamato (3-167).
Una mezcla de 3-166 (21 mg, 0,038 mmol) y cianuro de sodio (3,8 mg, 0,078 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (0,2 mL) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (dos veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatogratia en columna automatizada (Biotage®) en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (3:1 a 3:2 con metanol al 1 %) para obtener el compuesto del titulo 3-167 como un jarabe amarillo (10 mg). Alternativamente, podnan usarse otros nucleofilos en lugar de cianuro de sodio y dimetilformamida como disolvente. Esta variacion se uso para preparar: bencil {(5R)-5-azido-6- [bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-168) a partir de 3-166 y azida sodica; y S-{(2R)-6- {[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il} etanotioato (3-169) a partir de 3-166 y tioacetato de potasio.
imagen40
Ejemplo 38: Preparacion de 4-azidobencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6- oxohexil}carbamato (3-171).
I. terc-Butil[(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-({[(4-bromobencil)oxi]carbonil}amino)-1-oxohexan-2-il]carbamato (3-170).
A una solucion de fosgeno (20 % en tolueno, 1,0 mL, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a 0 °C bajo nitrogeno, se anadio gota a gota una solucion de alcohol 4-bromobendlico (301 mg, 1,61 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,32 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos, despues a temperatura ambiente durante 75 minutos. A la mezcla resultante, se anadio gota a gota una solucion de 3-92 (400 mg, 0,91 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla se agito durante toda la noche, despues se diluyo con hexanos:acetato de etilo (1:1) y se lavo con agua, HCl (1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatogratia en columna automatizada (Biotage®) en gel de sflice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (4:1 a 1:3) para obtener el compuesto del titulo 3-170 como un solido blanquecino (305 mg).
II. 4-Azidobencil {(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (3-171).
A una suspension de yoduro de cobre(I) (7,7 mg, 0,040 mmol) en metanol:agua 1:1 (2 mL, burbujeado con N2 antes de su uso), se anadio secuencialmente N,N'-dimetiletilendiamina (DMED, 7,4 mg, 0,084 mmol), ascorbato de sodio (2,2 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0,011 mmol) y azida sodica (9,0 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutosy despues se anadio a una solution de 3-170 (77 mg, 0,12 mmol) en metanol:agua 1:1 (1 mL, burbujeado con N2 antes del uso) bajo una atmosfera de nitrogeno seco. La mezcla se calento a 80 °C durante 6 horas, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia automatizada en gel de sflice (Biotage®), eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del fitulo 3-171 como un solido incoloro (60 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: terc-butil [(2S)-1-[(4-azidobencil)(2-tienilmetil)amino]-6- {[(benciloxi)carbonil]amino}-1-oxohexan-2-il]carbamato (3-173) a partir de 3-172; metil (6S,10S)-2-(4-azidoobencil)-10- (1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecano-12-ato (2-87) a partir de 2-86; y (2S)-2-{[(4- azidobencil)carbamoil]amino}hexilbis(2-tienilmetil)carbamato (2-112) a partir de 2-111.
Ejemplo 39: Preparation de N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (4-1).
imagen41
A una suspension de 1-1 (100 mg, 0,410 mmol) en anhidrido acetico (2,0 mL), se anadio acetato de sodio (0,5 g, 3,7 mmol). La mezcla resultante se agito a 50 °C durante toda la noche, se diluyo con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se agito hasta que ceso todo el desprendimiento de gases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, se filtraron a traves de gel de sflice y se concentraron para obtener el compuesto del fitulo 4-1 como un aceite (73 mg).
Ejemplo 40: Preparacion de 2-(morfolin-4-il)-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (4-49).
imagen42
A una solucion de 4-48 (100 mg, 0,33 mmol) en etanol (3 mL), se anadio morfolina (0,29 mL, 3,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyo con HCl acuoso (0,5 N) y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del fitulo 4-49 como un aceite ambar (23 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: N,N-bis(2-tienilmetil)-2-[(2-tienilmetil)amino]etanosulfonamida (7-1) a partir de 4-48 y 2-tiofenometilamina; y N,N-bis(4-metoxibencil)-6-({[2-(morfolin-4-il)etil]sulfonil}amino)hexanamida (3-152) a partir de 3-149 y morfolina.
Alternativamente, podria anadirse a la reaction trietilamina (6,5 a 10 equivalentes). En algunos casos se requirio calentamiento. Esta variation se uso para preparar: 2-(butilamino)-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-4) a partir de
4-48 y n-butilamina; 2-amino-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-13) a partir de 4-48 y amoniaco (2M en etanol); 2- (metilamino)-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida (7-23) a partir de 4-48 y metilamina (2,0 M en tetrahidrofurano); 3-({2- [bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (7-31) a partir de 7-30 y 3-5 a 50 °C; 3-[{2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (7-34) a partir de 4-48 y 7-33 a 50 °C; 3-[{2- [bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida (7-35) a partir de 7-30 y 7-33 a 50 °C; (2S)-2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (7-36) a partir de 4-48 y 3-13 a 50 °C; y (2S)-2-({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida (7-37) a partir de 7-30 y 3-13. Esta variacion tambien se uso cuando se uso un clorhidrato de amina como la fuente del nucleofilos. Esta modification se uso para preparar: metil ({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)acetato (7-19) a partir de 4-48 y clorhidrato de ester metflico de glicina a 90 °C; metil 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)propanoato (7-26) a partir de 4-48 y clorhidrato de ester metflico de □-alanina a 70 °C (se produjo un poco de esterification trans); y metil ({2-[bis(4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)acetato (7-41) a partir de 7-30 y clorhidrato de ester metflico de glicina a 70 °C (reaction realizada en metanol).
Ejemplo 41: Preparation de metil (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilmetil)amino] hexanoato (5-5).
imagen43
A una solution agitada de H-Lys(Z)-OMe^HCl (500 mg, 1,51 mmol) y 2-tiofenocarboxaldeMdo (186 mg, 1,7 mmol) en dicloroetano (5 mL) y acido acetico (0,26 mL, 4,53 mmol) a 0 °C, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (640 mg, 3,02 mmol). El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera dos veces, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de silice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (9:1 a 1:1). El producto del tftulo 5-5 se aislo como un aceite transparente (364 mg).
Alternativamente, puede usarse una amina libre en lugar del clorhidrato de amina. Esta variation se uso para preparar bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato (5-11) a partir de 5-10 y 2-tiofeno- metilamina.
Ejemplo 42: Preparacion de bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato (5-10).
imagen44
A una solucion de cloruro de oxalilo (0,57 mL, 5,97 mmol) en diclorometano (30 mL) a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota dimetilsulfoxido (0,85 mL). Despues de agitar durante 10 minutos, la reaccion se transfirio mediante el uso de una canula a una solucion de 1-34 en diclorometano (30 mL) a -78 °C bajo una atmosfera de gas nitrogeno. Esta solucion se agito a -78 °C durante 30 minutos, se anadio trietilamina (1,7 mL, 11,9 mmol) y se retiro el bano de hielo seco/acetona. La reaccion se agito durante 30 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente, y se diluyo con diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con acido clorhidrico acuoso (0,5 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 5-10 como un aceite (1,38 g).
Ejemplo 43: Preparacion de acido 5-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-oxopentanoico (6-1).
imagen45
A una solucion de anhidrido glutarico (374 mg, 3,28 mmol) en diclorometano (10 mL) y trietilamina (0,750 mL), se anadio 1-1 (811 mg, 3,28 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyo con dietileter y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso diluido (2 veces). Las capas acuosas combinadas se acidificaron con HCl acuoso (2 N) y se extrajeron con dietileter. El extracto de dietileter de la mezcla acuosa acida se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 6-1 como un aceite transparente (1,00 g).
Ejemplo 44: Preparacion de dicloruro de (3E)-Hex-3-enedioilo (6-13).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(COCI>2, DMF
9 CHjOjU. 9
hoX^'^YOH -------------- a'X^*^Ya
o o
6-13
A una solucion de acido trans-^-hidromuconico (186 mg, 1,29 mmol) en diclorometano (6 mL) a temperatura ambiente, se anadieron secuencialmente N,N-dimetilformamida (4-5 gotas) y cloruro de oxalilo (0,275 mL puro, 3,2 mmol, disuelto en diclorometano). La mezcla se agito durante toda la noche y se concentro hasta desecacion a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (6 ml) para producir una solucion concentrada que se uso en reacciones posteriores. Este procedimiento tambien se uso para preparar una solucion concentrada de cloruro de 2,2'-(1,3-fenileno)diacetilo (621) a partir de acido 1,3-fenilendiacetico.
Ejemplo 45: Preparacion de 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida (7-24).
imagen46
A una solucion de 7-23 (155 mg, 0,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) enfriada a 0 °C en atmosfera de nitrogeno seco, se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral, 21 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agito durante 10 minutos y se anadio una solucion de 1-37 (172 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante toda la noche, se diluyo con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl (0,5 N), agua, y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de silice automatizada (Biotage®), eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo 7-24 como un aceite ligeramente amarillo (170 mg).
Este procedimiento tambien se uso para preparar: 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)propanamida (7-22) a partir de 3-155 y 1-37; y 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(butil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)acetamida (7-25) a partir de 7-4 y 1-37.
Ejemplo 46: Ensayos de adhesion
Los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente (Vanderslice, P., D. G. Woodside, A. R. Caivano, E. R. Decker, C. L. Munsch, S. J. Sherwood, W. S. Lejeune, Y. J. Miyamoto, B. W. McIntyre, R. G. Tilton, y R. A. Dixon. Potent in vivo suppression of inflammation by selectively targeting the high affinity conformation of integrin alpha4beta1. Biochem Biophys Res Commun 400:619-624.) Ensayos para evaluar la union celular potenciada mediada poram^m^m^m^vmm^Lmmyrn^mmediante el uso de celulas K562-mrn que se unen a CS1-BSA, celulas K562 que se unen a fibronectina, HUVEC que se une a vitronectina, celulas HSB que se unen a ICAM-1 y celulas K562-rnrn que se unen a MAdCAM-1, respectivamente. Para cada ensayo, las celulas expresaron el receptor de integrina apropiado ya sea en forma recombinante (K562-rnrn, K562-rnm) o de manera endogena (K562-rnrn, HUVEC-ctv^ □□HsB). Se recubrieron placas Pro-Bind de 96 pocillos directamente con sustrato de adhesion (fibronectina, vitronectina, CS1-BSA, VCAM-1, ICAM-1 o MAdCAM-1) a 4 °C durante toda la noche. La concentracion de protema sustrato anadida a los pocillos fue una dosis suboptima para la adhesion celular (~EC10) como se determino previamente mediante curvas de union dependiente de la dosis. Los pocillos se bloquearon con BSA al 1 % a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se lavaron con tampon de union antes de la adicion de las celulas. Las celulas que expresan integrina se marcaron con calcema-AM (Molecular Probes) durante 30 minutos a 37 °C. Las HUVEC se digirieron con tripsina y se resuspendieron en medio de cultivo antes del marcaje. Las celulas se resuspendieron en tampon de union. Los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener una solucion concentrada a 100 mM. Se realizaron diluciones seriadas en DMSO de manera que las concentraciones del compuesto de trabajo fueron a 100X. Los compuestos se diluyeron despues 1:100 en tampon de union que contema las celulas para producir las concentraciones de trabajo deseadas y una concentracion final de DMSO de 1 %, y 2 x 105 celulas dispensadas en cada pocillo. El tampon de union fue TBS, pH 7,4 con MnC12 1 mM para todos los ensayos. Despues de 30 min de incubacion a 37 °C, los pocillos se lavaron con el tampon de union apropiado y se cuantifico el numero de celulas unidas en un lector de placas fluorescentes TECAN Ultra384 o SAFIRE2. EC50 se define como la concentracion de compuesto necesaria para alcanzar el 50 % de la respuesta maxima.
Para los siguientes compuestos, a los que se hace referencia mediante sus numeros de identificacion en los Ejemplos anteriores, EC50 <10 pM: 2-3, 2-5, 2-8, 2-9, 2-11,2-18, 2-20, 2-21, 2-24, 2-38, 2-52, 2-56, 2-60, 2-62, 2-63, 2-66, 2-67, 269, 2-70, 2-72, 2-74, 2-76, 2-80, 2-86, 2-87, 2-89, 2-91, 2-93, 2-95, 2-97, 2-98, 2-100, 2-102, 2-110, 2-111, 2-112, 2-116,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2- 118, 2-120, 3-6, 3-15, 3-16, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-31, 3-32, 3-33, 3-36, 3-45, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-52, 3-54, 3-58,
3- 61, 3-62, 3-64, 3-65, 3-68, 3-69, 3-70, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 3-80, 3-82, 3-83, 3-85, 3-87, 3-88, 3-90, 3-93, 3-95, 3-96, 3-99, 3-104, 3-106, 3-108, 3-110, 3-111, 3-112, 3-113, 3-115, 3-118, 3-122, 3-129, 3-131, 3-132,
3- 133, 3-134, 3-138, 3-139, 3-140, 3-147, 3-150, 3-158, 3-167, 3-168, 3-169, 3-173, 3-175, 3-176, 4-14, 4-15, 4-26, 4-40,
4- 43, 4-46, 4-47, 5-2, 5-4, 5-6, 5-9, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-20, 5-21, 5-26, 5-28, 5-30, 5-33, 6-3, 6-5, 66, 6-9, 6-10, 6-11,6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30. 6-32, 6-34,
7-3, 7-6, 7-11, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-21, 7-22, 7-24, 7-28, 7-29, 7-31, 7-34, 7-35, 7-36, 7-40 y 7-44.
Para los siguientes compuestos, 10 pM<EC50<30 pM: 2-13, 2-19, 2-22, 2-23, 2-25, 2-26, 2-36, 2-41, 2-46, 2-51, 2-54, 278, 2-103, 2-105, 3-1, 3-7, 3-9, 3-10, 3-12, 3-14, 3-19, 3-29, 3-30, 3-34, 3-51, 3-56, 3-59, 3-53, 3-81, 3-94, 3-97, 3-107, 3109, 3-116, 3-117, 3-136, 3-151, 3-152, 3-153, 3-164, 3-174, 4-4, 4-9, 4-13, 4-25, 4-29, 4-30, 4-35, 5-8, 6-2, 6-7, 6-8, y 737.
Para los siguientes compuestos, EC50>30 pM: 2-27, 2-39, 2-40, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 2-53, 282, 2-84, 2-107, 3-3, 3-18, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-43, 3-55, 3-60, 3-89, 3-100, 3-114, 3124, 3-125, 3-130, 3-156, 3-163, 3-170, 3-171, 3-172, 4-2, 4-33, 4-42, 4-44, 4-45, 4-49, 5-22, 5-24, 5-32, 6-31, 7-2, 7-7, 710 y 7-25.
Aunque muchas modalidades de los compuestos agonistas descritos son compuestos sinteticos de formula I, en algunas modalidades se forma un compuesto agonista mediante la conversion in vivo de un compuesto precursor en un compuesto descrito. Por ejemplo, un compuesto descrito puede existir como un estereoisomero en donde estan presentes centros asimetricos o quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" en dependencia de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de estos. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. Los estereoisomeros individuales de algunos compuestos agonistas pueden prepararse sinteticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimetricos o quirales o mediante la preparacion de mezclas racemicas seguido de metodos de resolucion bien conocidos por los expertos en la tecnica en la tecnica. Estos metodos de resolucion estan ejemplificados por (1) la union de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, la separacion de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalizacion o cromatograffa y la liberacion del producto opticamente puro a partir del auxiliar o (2) la separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
Pueden existir varias modalidades de los compuestos agonistas descritos en formas no solvatadas o solvatadas, que incluyen formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta descripcion. Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos agonistas descritos se describen a continuacion.
Composiciones farmaceuticas
Los compuestos que se describen en la presente descripcion pueden usarse en forma de sales farmaceuticamente aceptables derivadas de acidos inorganicos u organicos. La frase "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio medico, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares y estan acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos o por separado mediante la reaccion de una funcion de base libre con un acido organico adecuado. Las sales de adicion acidas representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato(isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Ademas, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden convertirse en cuaternarios con agentes tales como los haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tal como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos que se obtienen son solubles en agua, en aceite o pueden dispersarse. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos como acido oxalico, acido maleico, acido succmico y acido dtrico.
En algunas modalidades, las sales de adicion basicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos descritos en la invencion mediante la reaccion de una porcion que contiene acido carboxflico con una base adecuada tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de aminas y amonio cuaternario no toxicos, que incluyen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio entre otros. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion basicas incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificacion para administracion topica de un compuesto agonista descrito incluyen polvos, aerosoles, unguentos e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y con cualquiera de conservantes, tampones, o propelentes necesarios que puedan necesitarse. Las formulaciones oftalmicas, unguentos oculares, polvos y soluciones tambien se contemplan en algunas modalidades.
Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas pueden variarse para obtener una cantidad del(de los) compuesto(s) activos que es eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administracion en particular. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de la actividad del compuesto particular, la via de administracion, la gravedad de la afeccion que se trata y la afeccion y el historial medico previo del paciente que se trata. Sin embargo, esta dentro de la experiencia de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles menores que los necesarios para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logra el efecto deseado.
Cuando se usa para varios tratamientos terapeuticos, se emplea una cantidad con eficacia terapeutica de uno o mas de los compuestos descritos en forma pura o, cuando existen tales formas, en forma de sal, ester o profarmaco, farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, el compuesto se administra como una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de interes en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La frase "cantidad con eficacia terapeutica" de un compuesto agonista descrito significa una cantidad suficiente del compuesto paratratartrastornos, con una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquiertratamiento medico. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos se decidira por el medico que lo atiende dentro del alcance del criterio medico. El nivel de dosis espedfico con eficacia terapeutica para cualquier paciente particular u organismo dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, estado general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administracion, la ruta de administracion, y la tasa de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos usados en combinacion o simultaneamente con el compuesto espedfico empleado, y factores similares bien conocidos en la tecnica medica. Porejemplo, esta dentro de la experiencia de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles menores que los necesarios para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logra el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos descritos administrados a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1,000 mg/kg/dfa. Para propositos de administracion oral, en algunas modalidades, las dosis estan en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/dfa. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis multiples para propositos de administracion; en consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para componer la dosis diaria.
En algunos casos, una composicion farmaceutica comprende uno o mas de los compuestos que se describen formulados junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables no toxicos. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse especialmente para administracion oral en forma solida o lfquida, para inyeccion parenteral o para administracion rectal.
Las composiciones farmaceuticas descritas pueden administrarse a seres humanos y otros animales de forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, en forma topica (como polvos, unguentos, o gotas), bucal o como un aerosol oral o nasal. El termino " de forma parenteral", como se usa en la presente descripcion, se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular. En algunas implementaciones, una composicion farmaceutica comprende un compuesto descrito y un diluyente, portador, adyuvante o veldculo fisiologicamente tolerable o aceptable, que colectivamente se denominan aqrn diluyentes, para inyeccion parenteral, para administracion intranasal, para administracion oral en forma solida o lfquida, para administracion rectal o topica, o similares.
En algunos casos, se suministra una composicion a traves de un cateter para el suministro local en un sitio objetivo, a traves de una endoprotesis vascular intracoronaria (un dispositivo tubular compuesto por una malla de alambre fino), o mediante un polfmero biodegradable. En algunas modalidades, un compuesto agonista se acompleja con un ligando tal como un anticuerpo, para suministro dirigido.
Las composiciones adecuadas para la inyeccion parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas fisiologicamente aceptables esteriles, y polvos esteriles para reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehfculos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tal como oleato de etilo y mezclas adecuadas de estos. Estas composiciones pueden contener ademas adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
emulsionantes y dispersantes. La prevencion de la accion de los microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Ademas, puede ser conveniente incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede provocarse mediante el uso de agentes que retrasan la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las suspensiones, adicionalmente a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension, como, por ejemplo, alcoholes isostearil etoxilados, sorbitol de polioxietileno, y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un farmaco, es conveniente ralentizar la absorcion del farmaco a partir de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorcion del farmaco depende entonces de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retrasada de una forma del farmaco administrado de forma parenteral se realiza mediante la disolucion o suspension del farmaco en un velmculo aceitoso. Las formas de deposito inyectables se crean formando matrices de microencapsulacion del farmaco en polfmeros biodegradables tales como polilactido-poliglicolida. En dependencia de la relacion del farmaco con respecto al polfmero y la naturaleza del polfmero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberacion del compuesto. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(antndridos). Las formulaciones inyectables de deposito se preparan tambien mediante el atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves del filtro de retencion de bacterias, o mediante la incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes del uso.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, tabletas, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte, farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) rellenos o cargas tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silfcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegracion tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de papa o tapioca, acido algmico, determinados silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores en solucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato calcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de estos. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras, la forma de dosificacion puede comprender tambien agentes tamponantes. Las composiciones solidas de un tipo similar pueden emplearse como rellenos en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azucar de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificacion solidas de las tabletas, confites, capsulas, pfldoras, y granulos pueden prepararse con revestimientos y capas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulacion farmaceutica. Estos pueden contener, opcionalmente, agentes opacificadores y tambien pueden ser de una composicion de manera que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Los compuestos activos pueden estar ademas en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificacion lfquida para la administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes que se utilizan comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodon, mam, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de estos.
Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir tambien adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de emulsificacion y suspension, agentes endulzantes, saborizantes, y perfumantes. Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando uno o mas de los compuestos descritos con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son solidos a temperatura ambiente, pero lfquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Para algunas aplicaciones, un compuesto descrito se administra en forma de liposomas. Como se conoce en la tecnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por
cristales Kquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier Kpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. En algunas modalidades, una composicion en forma de liposoma contiene, ademas de un compuesto agonista descrito, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lfpidos preferidos son fosfoUpidos naturales y sinteticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados 5 por separado o en conjunto. Los metodos para formar liposomas se conocen en la tecnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pag. 33 et seq.
La frase "profarmacos farmaceuticamente aceptables" como se usa en la presente descripcion significa aquellos profarmacos de los compuestos descritos que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para el uso en 10 contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin exceso de toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, asf como tambien las formas zwitterionicas, donde sea posible, de los compuestos descritos. Los profarmacos de acuerdo con determinadas modalidades pueden transformarse rapidamente in vivo en el compuesto progenitor de la formula anterior, por ejemplo, mediante hidrolisis en sangre. Se proporciona un analisis exhaustivo en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery 15 Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto qmmico que tiene la formula general (I)
    imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    (I)
    en donde R1 es arilo,
    R2 es arilmetilo o ariletilo,
    M1 es CH2,
    M2 es SO2 o CO,
    M3 esta ausente o es CH2,
    M4 esta ausente o es CH2,
    M5 es (CR11R12),
    R11 es hidrogeno,
    R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo,
    M6 es (CH2)q, o NR34(CH2)q, en donde q es un numero entero de 0 a 6,
    R3 se selecciona del grupo que consiste en CONR13R14, SO2NR13R14, NR15COR16, NR15CONR13R14, y NR15SO2R16, R15, cuando esta presente, se selecciona del grupo de hidrogeno, C1-DO6alquilo y aralquilo, R16, cuando esta presente, es aralquilo,
    R13, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y aralquilo,
    R14, cuando esta presente, es aralquilo,
    R34, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, COR35, y SO2R35,
    R35, cuando esta presente, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, y aralquilo, y R1, R2, R13, R14, R15, R16, R34 y R35, cuando esta presente, puede estar no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, azido, haloalcoxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino,
    siempre que cuando sea CO, entonces M6 es NR34(CH2)q donde q no es 0, y en donde el termino "arilo" se refiere a un grupo aromatico carbodclico que tiene de 6 a 12 atomos de carbono o un grupo aromatico heterodclico, y en donde el termino "aralquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo, en donde el termino "arilo" es como se definio anteriormente.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en 2-{butil[(2-
    tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}- N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-
    tienilmetil)etanosulfonamida; N- {2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2-tienil)acetamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2- {[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2- tienilmetil)propanamida; 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 2-[{2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-[{2-[bis(2-
    tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-[{2-[bis(4-
    metoxibencil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-(acetil{2-[bis(2-
    tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; y 2-(acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil] etil} amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida.
  3. 3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-
    2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; N-{3-[bis(2- tienilmetil)sulfamoil]propil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2- sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; 2-({2-[bis(2-
    tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N- bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil} amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida; 3- ({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; (2S)-2-({2-[bis(2-
    tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-({2-[bis(4-
    metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; y 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N- bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable de este; y
    un portador farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Un metodo para tratar celulas que expresan integrina, comprende:
    poner en contacto in vitro al menos una celula que expresa integrina con un agonista de dicha integrina, en donde dicho agonista es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  6. 6. El metodo de conformidad con la reivindicacion 5, en donde dicha integrina se selecciona del grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2.
  7. 7. Un metodo para mejorar la union de celulas a un ligando de union a integrina, comprende:
    tratar in vitro celulas que expresan integrina con un agonista de integrina de acuerdo con el metodo de conformidad con la reivindicacion 6, en donde dicha integrina se selecciona del grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2; y
    poner en contacto las celulas tratadas con un ligando de union a integrina.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en donde dicho agonista de integrina es un compuesto seleccionado del grupo
    que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-{butil[(2- tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N- bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil] amino} -N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida;N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2- tienil)acetamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2- tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-
    tienilmetil)acetamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-[{2- [bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-
    tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N- bis(4-metoxibencil)propanamida; 2-(acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; y 2-(acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 7, en donde dichas celulas que expresan integrina se seleccionan del grupo que consiste en celulas madre adultas, celulas madre embrionarias, celulas progenitoras y celulas madre pluripotentes inducidas.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 7, en donde poner en contacto las celulas tratadas con un ligando de union a integrina incluye poner en contacto una superficie que comprende un ligando de union a integrina con las celulas tratadas con agonista, para unir las celulas tratadas con agonista a dicha superficie, donde la union de dichas celulas tratadas con agonista mejora con relacion a la union de celulas que expresan integrina no tratadas por este metodo.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, en donde a dicha superficie se unen al menos 3 veces mas celulas tratadas con agonista en comparacion con las celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 10, en donde dicha superficie esta sobre un tejido que comprende una protema de union a integrina que se selecciona del grupo que consiste en molecula de adhesion celular vascular-1 (VCAM-1), fibronectina, molecula de adhesion celular adhesina mucosal-1 (MAdCAM-1), molecula de adhesion intercelular-1 (ICAM-1), molecula de adhesion intercelular-2 (ICAM-2) y vitronectina.
  13. 13. Un agonista de integrina para su uso en un metodo para mejorar la retencion de celulas introducidas de manera exogena en un sitio objetivo in vivo en un marnffero, el metodo comprende:
    (a) tratar in vitro las celulas que expresan integrina con dicho agonista de integrina;
    (b) introducir las celulas tratadas con agonista en un sitio objetivo in vivo en el marnffero; y
    (c) provocar que un mayor numero de dichas celulas introducidas tratadas con agonista permanezcan en dicho sitio objetivo con relacion al numero de celulas que se retienen si se introdujeran celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista en dicho sitio objetivo;
    en donde dicho agonista es un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  14. 14. Celulas madre o celulas progenitoras que expresan integrina tratadas con agonista para su uso en un metodo para tratar tejido vascular danado o enfermo de un marnffero, el metodo comprende:
    (a) administrar a un sitio vascular danado o enfermo, que incluye medula osea, en un vaso del marnffero, una pluralidad de dichas celulas madre o celulas progenitoras que expresan integrina tratada con agonista;
    (b) provocar que un mayor numero de dichas celulas introducidas tratadas con agonista permanezcan en dicho sitio objetivo con relacion al numero de celulas que se retienen si se introducen celulas que expresan integrina no tratadas con dicho agonista en dicho sitio vascular danado o enfermo, en donde dicho sitio comprende celulas que contienen un ligando de union a integrina en una superficie celular;
    5 (c) permitir que dichas celulas en dicho sitio vascular proliferen/se diferencien y/o se liberen factores paracrinos;
    en donde dichas celulas madre o celulas progenitoras que expresan integrina tratadas con agonista se han tratado de acuerdo con el metodo de conformidad con la reivindicacion 5, dicha integrina seleccionada del grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2.
    10
ES14191381.4T 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina Active ES2677669T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41427110P 2010-11-16 2010-11-16
US414271P 2010-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2677669T3 true ES2677669T3 (es) 2018-08-06

Family

ID=46084618

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11841201.4T Active ES2675914T3 (es) 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina
ES14191381.4T Active ES2677669T3 (es) 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina
ES14191380.6T Active ES2677668T3 (es) 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11841201.4T Active ES2675914T3 (es) 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14191380.6T Active ES2677668T3 (es) 2010-11-16 2011-11-16 Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina

Country Status (10)

Country Link
US (5) US9512109B2 (es)
EP (4) EP2881392B1 (es)
AU (4) AU2011328904A1 (es)
CA (3) CA2818336C (es)
DK (3) DK2881392T3 (es)
ES (3) ES2675914T3 (es)
HK (2) HK1211292A1 (es)
IL (3) IL226382B (es)
NZ (2) NZ746605A (es)
WO (1) WO2012068251A2 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2881392T3 (en) 2010-11-16 2018-07-23 Texas Heart Inst Agonists that enhance the binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
US9925303B2 (en) 2012-11-13 2018-03-27 Edwards Lifesciences Corporation Methods for cross-linking bioprosthetic tissue using bio-orthogonal binding pairs
US20150250883A1 (en) * 2014-02-12 2015-09-10 7 Hills Pharma, Llc Compositions and methods to improve the homing and grafting of hematopoetic stem cells
US10597633B2 (en) 2014-05-16 2020-03-24 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Culture method for organoids
AU2015284263B2 (en) * 2014-07-01 2021-02-25 7 Hills Pharma LLC Compositions and methods to improve adoptive cell therapies
US11311619B2 (en) 2016-04-28 2022-04-26 7 Hills Pharma Inc. and Texas Heart Institute Integrin activator vaccine compositions
US10342866B2 (en) 2015-04-29 2019-07-09 7 Hills Interests Llc Compositions and methods for immunotherapies comprising small molecule integrin receptor-ligand agonist adjuvants
EP3288585A4 (en) * 2015-04-29 2019-05-01 7 Hills Interests, Llc NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNOTHERAPY WITH AGONIST ADJUVANTS WITH SMALL MOLECULAR INTEGRIN RECEPTOR LIGAND
GB201603569D0 (en) 2016-03-01 2016-04-13 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Improved differentiation method
WO2017205448A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Richard Michael Hesketh-Prichard Hydrate remediation systems, apparatuses and methods of making and using same
US20200187502A1 (en) 2017-03-10 2020-06-18 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AU2019373244B2 (en) 2018-10-30 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
PE20211866A1 (es) 2018-10-30 2021-09-21 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
GB201906978D0 (en) * 2019-05-17 2019-07-03 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Improved culture method using integrin agonist
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
CN110627694B (zh) * 2019-10-18 2021-06-15 山东邹平大展新材料有限公司 一种回收3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲基磺酰基)甲基]-苯甲胺的方法
US20220118086A1 (en) * 2020-09-10 2022-04-21 7 Hills Pharma LLC Integrin agonists or activating compounds and methods for making and using same
WO2022060459A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Massachusetts Institute Of Technology High-throughput method to rapidly add chemical moieties to a small molecule library
KR20240046893A (ko) * 2021-08-10 2024-04-11 텍사스 하트 인스티튜트 아미노아릴-인테그린 작용제 화합물

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1318221A (en) * 1970-10-22 1973-05-23 Beecham Group Ltd Malonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2556849B2 (ja) * 1986-02-13 1996-11-27 三共株式会社 グリセリン誘導体
US4921855A (en) 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
SU1447813A1 (ru) * 1987-06-24 1988-12-30 Ленинградский Институт Киноинженеров N,N,N @ ,N @ -тетра-(2-окси-6-хлор-3-оксиметилфенилметил)-диамид малоновой кислоты в качестве дубител эмульсионных желатиновых светочувствительных слоев
US5250517A (en) 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
IE902446A1 (en) 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5214206A (en) * 1990-11-07 1993-05-25 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl urea acat inhibitors
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
JPH0826994A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Eisai Co Ltd 脳血管攣縮治療剤
CA2325741C (en) 1998-03-26 2007-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives having tnf- .alpha. production inhibitory effects
NZ507534A (en) 1998-04-16 2002-02-01 Texas Biotechnology Corp N,N-disubstituted amide substituted propanoic acid derivatives useful for inhibiting the binding of intergrins to their receptors
AU5584399A (en) 1998-08-24 2000-03-14 Valentis, Inc. Acid labile cationic amphiphiles
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
JP2001089463A (ja) * 1999-09-20 2001-04-03 Hokko Chem Ind Co Ltd ビス−イソオキサゾール誘導体及び農園芸用植物病害防除剤
CA2397831A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pharmaceuticals
JP2001213869A (ja) * 2000-01-28 2001-08-07 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾールカルボン酸誘導体および病害防除剤
US6511980B2 (en) * 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
WO2002020463A2 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
KR100944580B1 (ko) 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
JP2003277340A (ja) * 2002-03-22 2003-10-02 Toray Ind Inc 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
RS95304A (en) * 2002-05-07 2006-12-15 Altana Pharma Ag. New combination fortreating airway disorders
TW200418835A (en) * 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
NO323474B1 (no) 2003-04-29 2007-05-21 Jotun As Anvendelse av polyanhydrider for fremstilling av begroingshindrende maling og begroingshindrende maling inneholdende polyanhydrider
WO2006022454A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd 塩基性基を含有する化合物およびその用途
CN101227885A (zh) * 2005-07-26 2008-07-23 株式会社资生堂 皱纹防止·改善剂
JP2009542645A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
US20120065196A1 (en) * 2006-07-21 2012-03-15 Shuji Kitamura Amide compounds
US8673970B2 (en) * 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
DK2881392T3 (en) 2010-11-16 2018-07-23 Texas Heart Inst Agonists that enhance the binding of integrin-expressing cells to integrin receptors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012068251A2 (en) 2012-05-24
ES2677668T3 (es) 2018-08-06
AU2018236756B2 (en) 2019-11-14
US10071980B2 (en) 2018-09-11
ES2675914T3 (es) 2018-07-13
HK1211291A1 (en) 2016-05-20
US20130236434A1 (en) 2013-09-12
CA2818336A1 (en) 2012-05-24
EP3388429A1 (en) 2018-10-17
CA2818336C (en) 2018-04-24
IL257518B (en) 2018-12-31
IL226382B (en) 2018-02-28
EP2881392B1 (en) 2018-06-06
CA2997471C (en) 2020-12-01
US20150291571A1 (en) 2015-10-15
DK2640721T3 (en) 2018-07-02
US20150368234A1 (en) 2015-12-24
IL257517B (en) 2018-12-31
US20190210992A1 (en) 2019-07-11
AU2017201804B2 (en) 2019-01-24
AU2018236763A1 (en) 2018-10-18
DK2881393T3 (en) 2018-07-23
US20170044130A1 (en) 2017-02-16
IL226382A0 (en) 2013-07-31
AU2018236756A1 (en) 2018-10-18
NZ746605A (en) 2020-05-29
US10035784B2 (en) 2018-07-31
AU2018236763B2 (en) 2019-09-12
DK2881392T3 (en) 2018-07-23
WO2012068251A3 (en) 2012-07-12
CA2997474C (en) 2020-12-15
EP2640721A4 (en) 2014-04-02
EP2640721B1 (en) 2018-06-06
CA2997474A1 (en) 2012-05-24
HK1211292A1 (en) 2016-05-20
EP2881393A1 (en) 2015-06-10
AU2017201804A1 (en) 2017-04-06
NZ746603A (en) 2020-05-29
EP2881393B1 (en) 2018-06-06
AU2011328904A1 (en) 2013-06-06
US10287264B2 (en) 2019-05-14
CA2997471A1 (en) 2012-05-24
US9512109B2 (en) 2016-12-06
EP2640721A2 (en) 2013-09-25
EP2881392A1 (en) 2015-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2677669T3 (es) Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina
ES2672624T3 (es) Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
TWI283240B (en) VLA-4 inhibitor compounds
CA2726610C (en) Sulfonamide compounds and use thereof
AU2014362150A1 (en) Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
BG63628B1 (bg) Заместени (сулфинова киселина, сулфонова киселина, сулфониламино или сулфиниламино) n-[(аминоиминометил) фенилалкил]-азахетероциклиламидни съединения
JP2019503340A (ja) α４β７インテグリンを標的とする環状ペプチド
DK2875026T3 (en) IMIDAZOPYRIDINE DERIVATE USED TO TREAT DIABETES
CA2613545A1 (en) Substituted n-cinnamyl benzamides
AU2003303639A1 (en) Anti-cancer medicaments