ES2910654T3 - Composiciones y métodos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas - Google Patents

Abstract

Composición para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, comprendiendo la composición: células madre hematopoyéticas (CMH), y una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos de la fórmula (I): R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I) donde: R1 es arilo, R2 es aralquilo, M1 es CH2, M2 es CO, M3 está ausente o es O, M4 está ausente, M5 está ausente, M6 es (CH2)q o (CH2CH2O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo, donde el uno o la pluralidad de compuestos químicos son capaces de mejorar la unión mediada por integrina de células a sus respectivos ligandos y, donde la cantidad efectiva es de entre aproximadamente 1 fM y aproximadamente 300 μM.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

[0001] Los modos de realización de la presente invención se refieren a composiciones y métodos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH).

[0002] En concreto, los modos de realización de la presente invención se refieren a composiciones y métodos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH) en la médula ósea, donde los métodos incluyen el tratamiento ex vivo de las CMH con uno o una pluralidad de agonistas selectivos de molécula pequeña o agentes de unión de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

2. Descripción de la materia relacionada

[0003] La medicina regenerativa tiene por objetivo mantener, mejorar e incluso restaurar la función de células, tejidos y órganos dañados o enfermos. Un modo en el que la medicina regenerativa pretende revolucionar la práctica de la medicina es el empleo de terapias celulares para tratar pacientes. No obstante, para que las terapias celulares se hagan realidad, la tolerancia de las células terapéuticas debe ser buena cuando se introducen en un paciente, las células también deben alojarse o migrar a los lugares donde la terapia es necesaria, al igual que las células deben ser capaces de proporcionar la terapia deseada. Se han dado intentos para emplear terapias basadas en células madre y células progenitoras en la materia con poco o ningún éxito en un entorno clínico humano.

[0004] Un área de la medicina regenerativa que se beneficiaría de las terapias celulares mejoradas consiste en trasplantes de células madre, p. ej., trasplantes de médula ósea y trasplantes de células madre hematopoyéticas para tratar varias enfermedades genéticas, cánceres y trastornos degenerativos. Según el National Marrow Donor Program 7 (NMDP), se estima que se realizan entre 45 000 y 50000 trasplantes anuales de células hematopoyéticas para tratar a pacientes con enfermedades malignas potencialmente mortales y no malignas. No obstante, el trasplante de médula ósea presenta numerosos inconvenientes: la donación de médula ósea es dolorosa y en ocasiones es complicada y requiere mucho tiempo, y a menudo no es posible encontrar tejido donado que presente compatibilidad HLA; y los trasplantes alogénicos se asocian a una incidencia significativa de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Además, aunque los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas se han realizado empleando sangre del cordón umbilical, que resulta más fácil de obtener, los trasplantes de sangre del cordón umbilical también presentan riesgo de EICH. Entre otros inconvenientes de los modelos existentes de trasplantes de sangre del cordón umbilical se incluyen un menor número de células trasplantables y, migración e injerto deficientes de las células del donante; ambos de los cuales exponen al paciente a un alto riesgo de infecciones potencialmente mortales. Además, los trasplantes de células del cordón umbilical, por lo general, presentan los mismos riesgos que los trasplantes de médula y de sangre periférica.

[0005] Se ha tratado de aumentar el número de células madre y progenitoras hematopoyéticas en la sangre del cordón dentro de injertos aislados en entornos ex vivo para reducir la incidencia de EICH o para aumentar la capacidad de migración e injerto de las células mediante numerosos planteamientos, sin embargo, el éxito de estos esfuerzos se ha visto limitado.

[0006] En la publicación de solicitud de patente PCT/US2012/066987 se divulgan métodos mejorados de terapia celular. Concretamente, la invención proporciona composiciones terapéuticas de células madre y progenitoras hematopoyéticas mejoradas que presentan propiedades de injerto y migración mejoradas, y métodos para elaborar las composiciones terapéuticas que comprenden prostaglandina E2 y derivados. La invención también proporciona métodos para mejorar la eficacia del trasplante de células madre y progenitoras hematopoyéticas, incluyendo trasplantar la composición terapéutica a sujetos que necesiten una reconstitución del sistema hematopoyético. No obstante, los métodos empleados en dicha publicación dan lugar a una célula terapéutica que se ha modificado exhaustivamente, donde la expresión de la variedad de superficie celular y otras moléculas de señalización se ven alteradas de forma radical, lo que plantea cuestiones sobre su seguridad y eficacia. Por lo tanto, resulta necesario un planteamiento no farmacológico sencillo que mejore la migración y el injerto de células madre y progenitoras hematopoyéticas, donde se manipule lo mínimo la célula resultante.

[0007] En la solicitud de patente publicada de EE. UU. N.° 20130236434A1 se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina que comprende tratar in vitro las células que expresan integrina con un antagonista de integrina, donde la integrina se selecciona de entre el grupo que consiste en a4p1 (p-1 integrina, antígeno 4 muy tardío VLA-4)) y que las células tratadas entren en contacto con un ligando de unión de integrina; compuestos agonistas de integrina. El objetivo de la aplicación es mejorar la migración y el injerto de las células progenitoras endoteliales para la reparación y neovascularización del tejido mediante compuestos concebidos como candidatos a ingredientes farmacéuticos activos para indicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, se considera que las células finales resultantes tras el tratamiento ex vivo se han modificado de forma significativa y, por consiguiente, sometido a la revisión previa a la comercialización por parte de la FDA. Aunque la solicitud divulga la inyección de células que expresan integrina tratadas ex vivo como las CMH directamente o alrededor de la médula ósea dañada, la solicitud no divulga la inyección directa de las CMH tratadas ex vivo con un agonista VLA-4, y con anterioridad a la infusión, en un medio o portador, de células esencialmente libres del agonista VLA-4, que aún conserva la capacidad de injerto en la médula ósea por medio de inyección intravenosa, intraarterial y/o intraósea. El beneficio del tratamiento con el agonista y su posterior eliminación previamente a la introducción de las células tratadas consiste en que la exposición sistémica del agonista se ve reducida. Por lo tanto, se reduce cualquier toxicidad asociada. Al emplear los compuestos para estabilizar una interacción molecular preexistente entre un ligando y un receptor endógenos, como es el caso de los cationes divalentes, los compuestos empleados en la producción de terapias celulares se consideran ingredientes y/o excipientes inactivos en el producto farmacológico final.

[0008] Una característica no reconocida de las moléculas pequeñas de la solicitud y Vanderslice et al (The Journal of Biological Chemistry, 288, (27), p 19414B 19428, 2013) es que las moléculas pequeñas actúan como un conservante en un ingrediente activo o un excipiente al estabilizar las interacciones normales célula-célula o célula estromal, o conservar el potencial de adhesión mediado por VLA4 y VCAM-1. Por lo tanto, estos denominados agonistas se pueden emplear como ingredientes y/o excipientes inactivos en la producción de productos médicos o portadores celulares, y el uso de productos médicos o portadores celulares para estabilizar y preservar las interacciones ex vivo célula-célula y/o la interacción potencial in situ célula-célula tras la infusión y posterior impregnación de dichas células en la médula ósea. Según el MnCl² media de forma sinérgica las interacciones de VLA-4 y VCAM-1, y el agonista de molécula pequeña se ve desplazado por VLA-4, aumentando la interacción ligando/receptor endógenos de un estado de baja afinidad a un estado de alta afinidad, el tratamiento inicial en presencia de Mn++ y la posterior eliminación de la molécula pequeña, con los medios finales resultantes, que están esencialmente libres de la molécula pequeña y/o en presencia de aprox. 1 mM de MnCl², que transporta la CMH con el receptor de VLA-4 estabilizado y conservado en el estado de alta afinidad, puede mediar lo suficiente en la migración y el injerto. La aplicación divulga la concentración preferida en medios de cultivo tisular; «en la mayoría de las solicitudes, el compuesto agonista presente en los medios de tratamiento se encuentra en una concentración en un intervalo de aprox. 100 nM a aprox. 300 pM. En algunos casos, la concentración de agonista se encuentra en un intervalo de aprox.1 pM a aprox. 10 pM. Las células tratadas con agonista resultantes presentan una capacidad de unión a un ligando cognado mejorada». No obstante, el inventor no reconoció que los propios medios que contienen la molécula pequeña podrían usarse como un producto médico (p. ej., un medio o un portador de células) por sí solo o como parte de un instrumento de tratamiento celular para el tratamiento ex vivo de CMH y otras células progenitoras.

[0009] Acorde con esta aplicación, Vanderslice et al probaron el uso de dichos agonistas para mejorar la adhesión de las células progenitoras endoteliales y las CMH para aplicaciones cardíacas. Sin embargo, no se ha contemplado el uso de dichos agonistas para mejorar la migración y el injerto de las CMH en la médula ósea para el tratamiento de cánceres hematológicos o enfermedades genéticas. Aunque las interacciones entre la integrina del antígeno 4 muy tardío (VLA-4) y VCAM-1 se conocen por mediar la migración y el injerto de CMH al estoma de la médula ósea, Vanderslice et al no reconocen que el uso de dichos agonistas para el injerto de células madre hematopoyéticas para reconstituir la médula ósea comprometida debido a la terapia de mielosupresión o inherentemente debido a cánceres hematológicos o enfermedades genéticas. Las CMH expresan VLA-4 y se conoce que dicha expresión media la migración e injerto de CMH en la médula ósea y media la reconstitución de las células sanguíneas de linajes mieloides, así como de otros linajes. Pese al hecho de que Vanderslice et al muestren que el agonista de molécula pequeña de la integrina del antígeno 4 muy tardío (VLA-4) aumenta la adhesión de una línea celular que expresa VLA-4 sobre una superficie de VCAM-1 (tal como se detalla a continuación), dichos investigadores no reconocieron que las CMH, que expresan VLA-4, se podrían tratar ex vivo para mejorar la reconstitución de la médula ósea y mejorar los resultados de las modalidades de tratamiento de diversos cánceres hematológicos y enfermedades genéticas.

[0010] En estos estudios, se incubaron células TF-1, una línea celular progenitora hematopoyética, en una superficie que contenía VCAM-1 y se expusieron a flujo de corte alto y se midió el número de células adherentes. Los agonistas de VLA-4 demostraron aumentar de forma significativa la velocidad y el grado de adhesión de células a esta superficie. Al examinar estos datos, el solicitante descubrió que mientras que el compuesto (THI0019) estabiliza VLA-4 y otras integrinas en un estado de afinidad más alto y por lo tanto, aumenta el potencial de unión del ligando endógeno y, al unirse el ligando, se desplaza el compuesto, se podría eliminar el compuesto de medios de tratamiento celulares ex vivo y las células suspendidas en un portador esencialmente libre del compuesto se podrían impregnar en un paciente, sin pérdida de migración e injerto.

[0011] Mientras que se han propuesto varios métodos y composiciones para la migración y el injerto de células CMH, en la materia se da una necesidad continuada de nuevas metodologías para la mejora eficiente, eficaz, segura y de bajo coste de la migración y el injerto de las células madre hematopoyéticas dirigidas a tejidos como la médula ósea.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0012] De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona una composición para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, de acuerdo con la reivindicación 1. En ciertos modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. En varios modos de realización, los ligandos incluyen, sin carácter limitativo, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICa M-1, ICAM-2 y vitronectina.

[0013] De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona una composición para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, de acuerdo con la reivindicación 2. En ciertos modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. En varios modos de realización, los ligandos incluyen, sin carácter limitativo, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICa M-1, ICAM-2 y vitronectina.

[0014] De acuerdo con un tercer aspecto, se proporciona una composición de portador de células para el tratamiento de un paciente que padece cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, de acuerdo con la reivindicación 3. En ciertos modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. En varios modos de realización, los ligandos incluyen, sin carácter limitativo, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2 y vitronectina.

[0015] De acuerdo con un cuarto aspecto, se proporciona una composición para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH), donde la composición se impregna en un tejido objeto de un paciente, de acuerdo con la reivindicación 8. En ciertos modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. En varios modos de realización, los ligandos incluyen, sin carácter limitativo, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICa M-1, ICAM-2 y vitronectina.

[0016] La composición puede incluir una cantidad adicional de uno o de una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos.

DEFINICIONES EMPLEADAS EN LA INVENCIÓN

[0017] Además de tener su significado habitual y común, las siguientes definiciones son de aplicación cuando el contexto lo permite en la especificación y las reivindicaciones:

[0018] «Composición farmacéutica» se refiere a una mezcla de uno o más químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, con un portador adecuado, para administrarse a un mamífero en forma de medicina.

[0019] «Cantidad terapéuticamente efectiva» se refiere a una cantidad del compuesto administrada que aliviará, al menos en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno tratado. Por ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto para prevenir, aliviar o mitigar los síntomas de la enfermedad o prolongar la vida del sujeto tratado.

[0020] Con respecto a la enfermedad o al trastorno, el término «tratamiento» se refiere a prevenir, impedir la aparición de la enfermedad o el trastorno, frenar o revertir, o proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad o el trastorno y/o prolongar la vida del sujeto tratado.

[0021] El término «alquil/o», tal como se emplea en la presente memoria, por sí solo o en combinación, se refiere a radicales de cadena saturada C¹-C¹² rectos o ramificados, sustituidos o no sustituidos, derivados de hidrocarburos saturados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y terc-butilo, entre otros.

[0022] El término «alquenil/o», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de alquenilo de cadena recta sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, sin carácter limitativo, etenilo, E- y Z-pentenilo, decenilo y similares.

[0023] El término «alquinil/o», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de alquinilo de cadena recta sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, sin carácter limitativo, etenilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo y similares.

[0024] El término «inferior», que modifica «alquilo», «alquenilo», «alquinilo» o «alcoxi» se refiere a una unidad C¹-C⁶ con una función concreta. Por ejemplo, alquilo inferior significa alquilo C¹-C⁶.

[0025] El término «cicloalquil/o», tal como se emplea en la presente memoria, por sí solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo alifático sustituido o no sustituido que presenta entre 3 y 10 átomos de carbono y entre 1 y 3 anillos, incluyendo, sin carácter limitativo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y adamantilo, entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Este término pretende abarcar grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo. «Cicloalquil/o» incluye formas cis o trans. Asimismo, los sustituyentes pueden estar en posiciones endo o exo en los sistemas biciclo puenteados.

[0026] El término «cicloalquenilo», tal como se emplea en la presente memoria, por sí solo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico que contiene entre 4 y 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquenilo incluyen, sin carácter limitativo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.

[0027] El término «cicloalquilalquilo», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior, incluyendo, sin carácter limitativo, ciclohexil metilo.

[0028] El término «halo» o «halogenado» tal como se emplea en la presente se refiere a I, Br, Cl o F.

[0029] El término «haloalquilo», tal como se emplea en la presente se refiere a un radical alquilo inferior, al que se une al menos un sustituyente halogenado, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo, entre otros.

[0030] El término «alcoxi», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, donde el término «alquil/o» es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil éter incluyen, sin carácter limitativo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

[0031] El término «alquenoxi», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenil-OB, siempre que el radical no sea un éter de enol, donde el término «alquenil/o» es tal como se define anterioremente. Los ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, sin carácter limitativo, alliloxi, EB y Z-3-metil-2-propenoxi y similares.

[0032] El término «alquinoxi», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinil-O B, siempre que el radical no sea un éter de inol. Los ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, sin carácter limitativo, propargiloxi, 2-butiniloxi y similares.

[0033] El término «carboxilo», tal como se emplea en la presente memoria se refiere a BCO²H.

[0034] El término «tioalcoxi» se refiere a un radical tioéter de fórmula alquil-SB, donde «alquil/o» es tal como se ha definido anteriormente.

[0035] El término «carboxaldehído», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a BC(O)R, donde R es hidrógeno.

[0036] El término «carboxamida», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a BC(O)NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente adecuado.

[0037] El término «alcoxialcoxi», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a RbOBRcOB, donde Rb es alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente y Rc es alquileno donde alquileno es B(CH²)nB, donde n' es un número entero entre 1 y 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, y tbutoximetoxi, entre otros.

[0038] El término «alquilamino», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a RdNHB, donde Rd es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.

[0039] El término «alquenilamino», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenil-NHB o (alquenil)²NB, donde el término «alquenilo» es tal como se ha definido anteriormente, siempre que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de dichos radicales alquenilamino es el radical alilamino.

[0040] El término «alquinilamino», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinil-NHB o (alquinil)²NB, donde el término «alquinil/o» es tal como se ha definido anteriormente, siempre que el radical no sea una amina. Un ejemplo de dichos radicales alquinilamino es el radical propargilamino.

[0041] El término «dialquilamino», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a ReRfNB donde Re y Rf se seleccionan independientemente de entre alquilo inferior, por ejemplo, dietilamino y metil propilamino, entre otros.

[0042] El término «amino», tal como se emplea en la presente memoria se refiere a H²NB.

[0043] El término «alcoxicarbonilo», tal como se emplea en la presente memoria se refiere a un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente, unido a una fracción molecular parental a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo, entre otros.

[0044] El término «aril/o» o «aromático», tal como se emplea en la presente memoria, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbocíclico que presenta entre aprox. 6 y 12 átomos de carbono como fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o a un grupo aromático heterocíclico seleccionado de entre el grupo que consiste en furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinio, pirazolo[1,5-c]triazinilo y similares. «Arilalquilo» y «alquilarilo» emplean el término «alquil/o» tal como se ha definido anteriormente. Los anillos se pueden sustituir de forma múltiple. Los anillos aromáticos se pueden fusionar con otros anillos aromáticos o no aromáticos de anillos multicíclicos, y también los abarca el término «aromático», tal como se emplea en la presente memoria.

[0045] El término «aralquil/o», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo sustituido por arilo, donde los términos «alquil/o» y «aril/o» son tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales aralquilo adecuados incluyen, sin carácter limitativo, fenilmetilo, fenetilo, fenilhexilo, difenilmetilo, piridilmetilo, tetrazolilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, indolilmetilo, tienilpropilo y similares.

[0046] El término «aralquenilo», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo sustituido por arilo, donde los términos «aril/o» y «alquenil/o» son tal como se ha definido anteriormente.

[0047] El término «arilamino», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-NRg-, donde «arilo» es tal como se ha definido anteriormente. Rg se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, arilo y aralquilo, entre otros. Los ejemplos de radicales arilamino incluyen, sin carácter limitativo, fenilamino(anilido), naftlamino, 2-, 3-, y 4-piridilamino y similares.

[0048] El término «biarilo», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-aril, donde el término «aril/o» es tal como se ha definido anteriormente.

[0049] El término «tioarilo», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-S-, donde el término «arilo» es tal como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo.

[0050] El término «aroilo», por sí solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-COB, donde el término «aril/o» es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales acilo aromáticos adecuados incluyen, sin carácter limitativo, benzoilo, 4-halobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, naftoilo, piridilcarbonil y similares.

[0051] El término «heterociclil/o», por sí solo o en combinación, se refiere a un anillo no aromático de entre 3 y 10 miembros que contiene al menos un átomo endocíclico N, O o S. El heterociclo se puede fusionar con arilo de forma opcional. También se puede sustituir el heterociclo con al menos un sustituyente que se selecciona de independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo, entre otros.

[0052] El término «alquilheterociclilo», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente unido a una fracción molecular parental a través de un grupo heterocíclico.

[0053] El término «heterociclilalquilo», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocíclico tal como se ha definido anteriormente unido a una fracción molecular parental a través de un grupo alquilo.

[0054] El término «aminal», tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un hemiacetal de la estructura RCH(NH2)(OH).

[0055] Los términos «aceptor de electrones» o «donante de electrones» se refieren a la capacidad de un sustituyente para aceptar o donar electrones respecto a la del hidrógeno si el hidrógeno ocupaba la misma posición en la molécula. Un experto en la materia comprende bien estos términos, que se tratan en ADVANCED ORGANIC CHEMISTRYde J. March, 1985, pp. 16-18. Los grupos aceptores de electrones incluyen halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxialdehído, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometil y arilo inferior alcanoilo, entre otros. Los grupos donantes de electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquilitio inferior, alquilmercapto inferior y disulfuro, entre otros. Un experto en la técnica tendrá en cuenta que los sustituyentes anteriormente mencionados pueden presentar 53925652-1 propiedades de donación de electrones o de aceptación de electrones en diferentes condiciones químicas. Por otra parte, la presente invención contempla cualquier combinación de sustituyentes seleccionados de entre los grupos identificados anteriormente.

[0056] Los sustituyentes donantes y aceptores de electrones preferidos son halo, nitro, alcanoilo, carboxaldehído, arilalcanoilo, ariloxi, carboxilo, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, mercapto alquilo inferior amina, mercaptoalquilo, alquiltio y alquilditio.

[0057] Se espera que el uso de los términos anteriores englobe las fracciones sustituidas y no sustituidas. La sustitución puede tener lugar en uno o más grupos, como alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alkoxialkoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalkoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los sustituyentes de los párrafos precedentes o cualquiera de esos sustituyentes unidos directamente o mediante enlaces adecuados. Los enlaces suelen consistir en cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- o de -S(O)O-. Los anillos se pueden sustituir múltiples veces.

[0058] El término «mamíferos» incluye seres humanos y otros animales.

[0059] El término «heteroátomo», tal como se emplea en la presente memoria, abarca nitrógeno, sulfuro y oxígeno.

[0060] El término «alfa», tal como se emplea en la presente memoria, indica la posición inmediatamente contigua a la posición descrita.

[0061] El término «ingrediente inactivo», tal como se emplea en la presente memoria, indica un fármaco inocuo que habitualmente se emplea como un ingrediente inactivo, como un colorante, emulsionante, excipiente, aromatizante, lubricante, conservante o disolvente, en la preparación de otros fármacos, estará exento del artículo 502(f)(1) de la ley (21 CFR 201.117).

[0062] El término «excipiente», tal como se emplea en la presente memoria, significa cualquier sustancia aparte del fármaco o producto activo cuya seguridad se ha evaluado de forma adecuada y que se ha incluido en un sistema de administración de fármacos ya sea para contribuir al tratamiento del sistema de administración de fármacos durante su fabricación; proteger, fomentar o mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad del paciente; contribuir a la identificación del producto; o mejorar cualquier otro atributo de seguridad o efectividad general del sistema de administración de fármacos durante su almacenamiento o uso (40 CFR 63.1251).

[0063] El término «portador de células», tal como se emplea en la presente memoria, significa cualquier solución isotónica empleada como medio de suspensión de células.

[0064] El término «célula madre hematopoyética», tal como se emplea en la presente memoria, significa cualquier célula que posee el potencial para autorrenovarse, migrar e injertarse en la médula ósea y/o diferenciarse en otras células sanguíneas como las células del linaje mieloide, incluyendo, entre otros, neutrófilos y plaquetas.

[0065] El término «infusión intraósea», tal como se emplea en la presente memoria, significa la ruta de administración de cualquier agente mediante inyección directa en la médula ósea.

[0066] El término «mínimamente manipulado», tal como se emplea en la presente memoria, significa que el tratamiento de las células no altera las características biológicas originales relevantes.

ABREVIATURAS EMPLEADAS EN LA INVENCIÓN

[0067] En la presente memoria se emplean las abreviaturas que siguen: Ac es acetil, AcOH es ácido acético, 6-Ahx-OH es ácido 6-aminohexanoico, Bn es bencilo, Boc es terc-butiloxicarbonilo, nBu es n-butilo, nBuLi es n-butil-litio, 1.6 M en hexanos (a menos que se indique otra concentración), Cbz es benciloxicarbonilo, CDI es N,N'-carbonildiimidazol, COMU es (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi) dimetilamino-morfolino-carbenio hexafluorofosfato, Dab es 2,4-diaminobutirilo, DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCE es 1,2-dicloroetano, DCHA es diciclohexilamina, DCM es diclorometano (cloruro de metileno), dioxano es 1,4-dioxano, DIPEA es N,N-diisopropiletilamina, DMED es N,N'-dimetiletileno diamina, DMF es N,N-dimetilformamido, DMSO es dimetilsulfoxido, Et es etil, EtOH es etanol, Fmoc es 9H-fluoren-9-ilmetiloxicarbonil, Glu es ácido glutámico, Gly es glicina, HBTU es 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, HMDS es hexametildisilazano, iPr es isopropilo, KHMDS es potasio bis(trimetilsilil)amida, Lys es lisina, LHMDS es litio bis(trimetilsilil)amida, Me es metil, MeOH es metanol, Nle es norleucina, NMM es 4-metilmorfolina, NSMC es N-succinimidil-N-metilcarbamato, OAc es acetato, Orn es ornitina, pTsOH es ácido para-toluenosulfónico, Ph es fenilo, TA es temperatura ambiente, tBu es terc-butilo, TEA es trietilamina, Tfa es trifluoroacetilo, THF es tetrahidrofurano, Tol es tolueno, Tyr es tirosina, y Z es benciloxicarbonil.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0068] El inventor ha comprobado que ciertos compuestos de molécula pequeña o mezclas de estos, que mejoran la adhesión mediada por integrina, pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH) en tejidos objeto. Por consiguiente, se ha sintetizado un grupo de compuestos químicos que aumenta las células de unión mediada por integrina a sus respectivos ligandos, las integrinas objeto de estos compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a4p1, a4p7, a5p1, aLp2 y aVp3. Los ligandos correspondientes incluyen, sin carácter limitativo, VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICa M-1, ICAM-2 y vitronectina.

[0069] A continuación se describen con más detalle los compuestos agonistas, la habilidad de los compuestos representativos para mejorar la unión de las células que expresan integrina y las aplicaciones terapéuticas de las células tratadas con agonistas.

[0070] En un modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición de medios para CMH que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

[0071] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición de medios para el tratamiento ex vivo de CMH que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

[0072] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición de medios para el tratamiento ex vivo de CMH que comprende el agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío en cantidades suficientes para mejorar la adhesión de CMH en la médula ósea.

[0073] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una CMH tratada ex vivo con un agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío en cantidades suficientes para mejorar la adhesión de CMH en la médula ósea.

[0074] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una CMH tratada ex vivo con un agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío donde la CMH está esencialmente libre de un agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, entre 1 fM (1 femtomolar o 1 H 10-15 M) y menos de 100 nM (100 nanomolar o 1 H 10-9 M), integrina previa a la infusión de CMH para permitir la adhesión de CMH en la médula ósea.

[0075] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición de medios para transportar CMH que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) en una solución electrolítica. Los medios o portadores de células representativos pueden incluir, sin carácter limitativo: 1) inyección múltiple electrolitos, tipo 1, USP con intervalos nominales de pH de 5.5 a 8.0. Estos medios pueden consistir en solución isotónica no pirogénica estéril, 2) medios de cultivo tisular (ej., RPMI-1640 [RPMI]) sin rojo de fenol, 3) medios mínimos que comprenden una solución salina (NaCl de 0.9 %) que contiene 5% de seroalbúmina humana (Baxter o Talecris) y 8 % de Dextran 40 (Hospira) (LMD/HSA), 4) medio de cultivo y expansión como StemSpan-SFEM (Stem Cell Technologies), y 5) cualquier solución isotónica que comprenda MnCl². Los medios representativos pueden contener un estabilizador osmótico de células o membranas celulares que comprenden, sin carácter limitativo, la proteína derivada de suero o plasma (presente en cantidades de entre 0.5 % en peso y 50 % en peso).

[0076] En otro modo de realización de las presentes invenciones, una composición de medios para recoger CMH, que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

[0077] En otro modo de realización de las presentes invenciones, una composición de medios para trasplantar CMH, que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

[0078] En un modo de realización de la presente invención, una composición para trasplante que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios y una cantidad terapéuticamente efectiva de CMH, donde las CMH proceden de la médula ósea, sangre del cordón umbilical, sangre periférica o donde las CMH consisten esencialmente en CMH CD34+.

[0079] En la presente también se divulga un método de trasplante mediante la administración de una composición que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios y una cantidad terapéuticamente efectiva de CMH a través de inyección intravenosa o intraarterial.

[0080] En la presente también se divulga un método de trasplante mediante la administración de una composición que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios y una cantidad terapéuticamente efectiva de CMH a través de infusión intraósea, donde el punto de acceso al cuerpo es, sin carácter limitativo, la cresta ilíaca posterior, la tibia o el esternón.

[0081] En la presente también se divulga un método de trasplante mediante la administración de una composición que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios y una cantidad terapéuticamente efectiva de CMH a través de inyección intravenosa o intraarterial, donde la CMH se ha tratado previamente con agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío y previamente a la infusión en un animal, la CMH está esencialmente libre del agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4).

[0082] En la presente también se divulga un método de trasplante mediante la administración de una composición que comprende agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios y una cantidad terapéuticamente efectiva de CMH a través de inyección intraósea, donde el punto de acceso al cuerpo es, sin carácter limitativo, la cresta ilíaca posterior, la tibia o el esternón, donde la CMH se ha tratado previamente con agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío y previamente a la infusión en un animal, la CMH está esencialmente libre del agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío.

[0083] En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una bolsa de infusión, agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, medios para transportar las CMH que comprenden agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío en una solución electrolítica. Los medios representativos pueden incluir, entre otros: 1) inyección múltiple electrolitos, tipo 1, USP con intervalos nominales de pH de 5.5 a 8.0. Estos medios pueden consistir en solución isotónica no pirogénica estéril, 2) medios de cultivo tisular (ej., RPMI-1640 [RPMI]) sin rojo de fenol, 3) medios mínimos que comprenden una solución salina (NaCl de 0.9 %) que contiene 5 % de seroalbúmina humana (Baxter o Talecris) y 8 % de Dextran 40 (Hospira) (LMD/HSA), 4) medio de cultivo y expansión como StemSpan-SFEM (Stem Cell Technologies), y 5) cualquier solución isotónica que comprenda MnCl².

[0084] En la presente también se divulga un producto médico que comprende una bolsa de infusión que contiene un agonista de molécula pequeña de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío, donde el compuesto de pequeña molécula que facilita la interacción de integrina (VLA-4) del antígeno 4 muy tardío con un ligando endógeno es un ingrediente y/o excipiente inactivo.

[0085] Los compuestos de esta invención tienen la habilidad de mejorar la unión de las células que expresan integrina y las aplicaciones terapéuticas de las células tratadas con agonista se describen con más detalle a continuación.

Composiciones y métodos generales

[0086] Los modos de realización de esta invención se refieren a composiciones que incluyen células madre hematopoyéticas (CMH), y una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, donde la cantidad efectiva de entre aprox. 1 fM y aprox. 300 pM y donde la composición se emplea para tratar un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas. En cierto modo de realización, el cáncer o el trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond. En otros modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3 y mezclas o combinaciones de estas. En otros modos de realización, los ligandos se seleccionan de entre el grupo que consiste en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos. Los compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0087] En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 100 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 50 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 25 nM.

[0088] Los modos de realización de esta invención se refieren a composiciones que incluyen células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt) que comprenden células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con uno o una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, donde la composición se emplea para tratar un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas. En ciertos modos de realización, el cáncer o el trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond. En otros modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3 y mezclas o combinaciones de estas. En otros modos de realización, los ligandos se seleccionan de entre los grupos que consisten en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos. Los compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2 es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0089] En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 100 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 50 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 25 nM.

[0090] Los modos de realización de esta invención se refieren a métodos para mejorar la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH), incluyendo impregnar una composición en un tejido objeto de un paciente, donde la composición comprende células madre hematopoyéticas (CMH) y una cantidad efectiva de uno o una pluralidad de compuesto químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, donde los compuestos químicos están presentes en una cantidad efectiva de entre aprox. 1 fM y aprox. 300 pM, y/o células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt) que comprenden células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con uno o una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, donde el tejido objeto es la médula ósea y donde el paciente padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas. En ciertos modos de realización, además se incluye lavar las células madre hematopoyéticas tratadas hasta que alcancen una concentración de los compuestos químicos entre aprox. 1 fM y aprox. 300 pM. En otros modos de realización, el cáncer o trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond. En otros modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3 y mezclas o combinaciones de estas. En otros modos de realización, los ligandos se seleccionan de entre el grupo que consiste en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos. Los compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0091] En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 100 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 50 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 25 nM.

[0092] Los modos de realización de esta invención se refieren a composiciones de portadores de células que incluyen células madre hematopoyéticas (CMH), y una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, y/o las células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt) que comprenden células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con uno o una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión mediada por integrina de las células a sus respectivos ligandos, donde la cantidad efectiva de entre aprox. 1 fM y aprox. 300 pM y la composición se emplean para tratar un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas. En ciertos modos de realización, el cáncer o trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond. En otros modos de realización, las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3 y mezclas o combinaciones de estas. En otros modos de realización, los ligandos se seleccionan de entre los grupos que consisten en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos. Los compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0093] En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 100 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 50 nM. En otros modos de realización, la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 25 nM.

Células pretratadas con agonista

[0094] Una o más células que expresan integrina se tratan inicialmente (pretratan) con un compuesto agonista que presenta la fórmula general I, tal como se describe en la presente memoria, para formar moléculas de integrina ligadas a agonistas en la superficie de la célula. Las células que expresan integrina pueden ser células madre embrionarias, células madre/progenitoras adultas o células madre pluripotentes inducidas, por ejemplo. En algunos casos, las células expresan una o más de las integrinas a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2. En general, el tratamiento de las células incluye que las células que expresan integrina entren en contacto in vitro con el agonista. En la mayoría de las solicitudes, el compuesto agonista presente en los medios de tratamiento se encuentra en una concentración en un intervalo de entre aprox. 100 nM y aprox. 30 pM. En algunos casos, la concentración de agonista se encuentra en un intervalo de entre aprox. 1 pM y aprox. 10 pM. En otros casos, se puede eliminar el agonista mediante el lavado con una solución isotónica de manera que los medios, el portador de células o la suspensión de células están esencialmente libres del agonista. Las células tratadas con agonista resultantes presentan una capacidad de unión a un ligando cognado mejorada. La integrina se expresa en la superficie de las células y se puede producir de forma natural o expresar de forma transgénica por una célula que se ha trasformado para expresar un gen exógeno de integrina. La proteína u otro ligando cognado al que se une la integrina se expresa en una superficie celular o es parte de la matriz extracelular.

Unión mejorada de células pretratadas a ligandos de unión de integrina

[0095] El agonista, tal como se describe en la presente memoria, disuelto en un diluyente farmacéuticamente aceptable, se añade a los medios de cultivo celular o suspensión celular y se mezcla. Las células resultantes tratadas con agonista se introducen en un ligando de unión de integrina o sitio de unión, tras lo cual, las células tratadas se unen, fijan o adhieren a los ligandos cognados en la solución, o en una superficie o tejido objeto. En algunos casos, una proteína de unión de integrina es una molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAm 1), fibronectina, molécula 1 de adhesión celular de direccionamiento vascular de la mucosa (MAdCAM-1), molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1), molécula 2 de adhesión intercelular (ICAM-2) o vitronectina. Como resultado del tratamiento con agonista, la unión de las células tratadas con agonista al ligando se ve mejorada o aumentada en comparación con la unión de las células que expresan integrina que no han sido tratadas con el agonista. En algunos casos, al menos 3 veces más células tratadas con agonista se unen a una superficie revestida con ligando que células no tratadas de expresión de integrina. En algunos casos, hasta 3 veces más células tratadas con agonista se unen a una proteína de unión de integrina que células no tratadas.

Retención mejorada de células pretratadas en tejidos que expresan ligandos de unión de integrina

[0096] Independientemente del tipo de célula, del mecanismo de acción o de cómo se administren, para muchas aplicaciones es imprescindible que las células migren a la médula ósea y se queden retenidas en ella. Los niveles bajos de retención celular observados en los modelos animales y ensayos clínicos se consideran uno de los mayores impedimentos del progreso de las terapias basadas en CMH. Incluso si las células se inyectan de forma local, se retienen menos del 10 % de las células inyectadas después de una hora, número que disminuye con el tiempo en las terapias convencionales basadas en células. Cuando se administran de forma sistémica, las tasas de retención son incluso más bajas. En comparación, muchos modos de realización de los métodos divulgados en la presente memoria aumentan la tasa de retención de las células administradas de forma exógena e impulsarán potencialmente los esfuerzos de la medicina regenerativa.

[0097] Por lo general, un método para mejorar la retención de las células introducidas de forma exógena en un sitio objeto in vivo en un mamífero incluye (a) tratar in vitro las células que expresan integrina con un agonista de integrina, donde el agonista es un compuesto que presenta la formula I general, tal como se describe en la presente memoria; (b) de forma opcional, eliminar el agonista de manera que la célula que expresa integrina esté esencialmente libre del agonista; (c) introducir las células tratadas con agonista en un sitio objeto in vivo en un mamífero; y (d) provocar que un número mayor de dichas células introducidas tratadas con agonista se queden retenidas en dicho sitio objeto en relación con el número de células retenidas si las células que expresan integrina que no han sido tratadas con dicho agonista se introdujeran en dicho sitio objeto. El sitio objeto incluye una molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM 1), fibronectina, molécula 1 de adhesión celular de direccionamiento vascular de la mucosa (MAdCAM-1), molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1), molécula 2 de adhesión intercelular (ICAM-2) o vitronectina, por ejemplo.

[0098] Un método para mejorar la retención de las células introducidas de forma exógena en un sitio objeto in vivo en un paciente que padece leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis o síndrome de Blackfan-Diamond.

Composiciones de medios

[0099] Los compuestos empleados en la producción de los medios ex vivo descritos en la presente memoria se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a las sales que son, dentro del ámbito de alcance de un juicio médico racional, adecuadas para uso en contacto con tejidos humanos y animales sin presentar toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y que se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable. En la materia se conocen sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables detalladamente en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y lo que sigue. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado al hacer reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, sin carácter limitativo, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforado, alcanfor sulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato(isotionato), lactato, maleato, metano sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Igualmente, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con dichos agentes como haluros de alquilo inferior como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.

[0100] En algunos modos de realización, las sales de adición básicas se preparan in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto divulgado mediante la reacción de la fracción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitativo, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y amonio cuaternario no tóxico y cationes de amina, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles en la formación de sales de adición básicas incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.

[0101] La concentración real de los ingredientes de las composiciones de medios puede variar para obtener una cantidad del/de los compuesto(s) que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada mediada por la célula terapéutica tratada con medios para un paciente, composiciones y modo de administración concretos. El nivel de concentración seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la afección tratada y, la afección y el historial médico anterior del paciente tratado. Sin embargo, comenzar las dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar la dosis gradualmente hasta que se logre el efecto deseado se contempla dentro de la habilidad en la materia.

[0102] Cuando se emplea en la producción de células para varios tratamientos terapéuticos, una cantidad terapéuticamente efectiva es uno o más de los compuestos divulgados empleados en estado puro o, cuando existan en estos estados, como sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el compuesto se administra en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés junto con uno o más ingredientes o excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables distintos. La expresión «cantidad terapéuticamente efectiva» de un compuesto divulgado se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para generar una composición terapéutica celular para tratar trastornos, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. La concentración específica terapéuticamente efectiva del compuesto y la dosis de células para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, género y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos administrados en combinación o de forma fortuita con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las ciencias médicas. Por ejemplo, comenzar las dosis del compuesto en niveles más bajos de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar la dosis gradualmente hasta que se logre el efecto deseado se contempla dentro de la habilidad en la materia.

[0103] La concentración de los compuestos divulgados en los medios de tratamiento ex vivo por sí solos o junto con las células terapéuticas en un medio adecuado para infusión a un ser humano o animal puede oscilar entre 1 fM (1 femtomolar o 1 H 10-15 M) y menos de 10 pM. Si se desea, la concentración efectiva se puede dividir en múltiples dosis a efectos de administración; por consiguiente, las composiciones monodosis pueden contener estas cantidades o submúltiplos de estas para completar la dosis diaria de la célula o del compuesto.

[0104] Las concentraciones totales diarias de los compuestos divulgados administrados junto con las células terapéuticas en un medio adecuado para un ser humano o animal pueden oscilar entre 1 fM (1 femtomolar o 1 H 10-15 M) y menos de 10 pM. Si se desea, la concentración diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis a efectos de administración; por consiguiente, las composiciones monodosis pueden contener estas cantidades o submúltiplos de estas para completar la dosis diaria de la célula o del compuesto.

[0105] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones y dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables como etil-oleato, y mezclas adecuadas de estos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. Se puede garantizar la prevención de la acción de microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. El uso de agentes que retrasan la absorción puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0106] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearilo etoxilados, sorbitol polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agaragar, tragacanto y mezclas de estos. Por ejemplo, se puede mantener una fluidez adecuada mediante el uso de materiales de revestimiento, como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño deseado de las partículas en caso de dispersiones y mediante el uso de tensoactivos.

[0107] En algunos casos, para compuestos con solubilidad mínima, los potenciadores de solubilidad, sin carácter limitativo, incluyen tensoactivos como fosfolípidos zwitteriónicos, ácidos grasos no esterificados, mono-, di- o triglicéridos por sí solos o en combinación. Se pueden emplear tensoactivos secundarios.

[0108] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o al incorporar agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.

[0109] En algunos modos de realización, se proporciona un compuesto químico que presenta la fórmula general (I)

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0110] En algunos modos de realización, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-7-metil-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmeti1)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-9-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; etil(6S,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-7-metil-3,8-dioxo-1 -(-2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil 3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,-9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-{[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)carbamoil]amino}hexil bis(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,10S)-6-butil-3,8-dioxo-10-fenil-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadode can-12-oato; (2S)-2-({[(1 S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-il)- 3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-[(bencilcarbamoil)amino]hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-{[(3-metoxipropil)carbamoil]amino}hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-{[(2-metoxietil)carbamoil]amino}hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; (2S)-2-[(terc-butilcarbamoil)amino]hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-[(isopropilcarbamoil)amino]hexilbis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-[(metilcarbamoil)amino]hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; terc-butil[(2R)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; bencil{(5S)-6-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]hexil}carbamato; metil(9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-({[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}metil)-3,11 -dioxo-1 -fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oato; (2S)-2-acetamidohexil bis(2-tienilmetil)carbamato; metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2S)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoil]amino}propanoato; metil(3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino} hexanoil]amino}propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}hexanoil]amino}propanoato; metil(6R,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6R,10R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(2S)-2-{[bis(2-tienilmetil)-carbamoil]amino}hexanoato; metil(2R)-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil] amino }hexanoato; 3-[(2S)-1-hidroxihexan-2-il]-1,1-bis(2-tienilmetil)urea; 3-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-1,1-bis(2-tienilmetil)urea; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[bis(2-tienilmetil)carbamo-il]amino}hexanoato; metil{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](metil)amino}acetato; metil{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}acetato; metil {[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}acetato; 3-(3-hidroxipropil)-1,1-bis(2-tienilmetil)urea; metil(2R)-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}(fenil)acetato; terc-butil{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}acetato; terc-butil{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}acetato; bencil{(5S)-6-{[bis(4 metoxibencil)carbamoil]oxi}-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil}carbamato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(4-metoxibencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metoxibencil)-1 -(4-metoxifenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-({[(1 S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil bis(4-metoxibencil)carbamato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil dibencilcarbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bencil-6-butil-3,8-dioxo-1 -fenil-4-oxa-2,7,9-triazadod ecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1{[bis(4-metilbencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metilbencil)-1-(4-metilfenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(4-clorobencil) carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il) -6-butil-2-(4-clorobencil)-1 -(4--clorofenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil (4-bromobencil)(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-bromobencil)-6-but-il-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-2-(4-azidoobencil)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexilfenil(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,100S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-2-fenil-1 -(2 -tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1 -{[bis(3-tienilmetil) carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il) -6-butil-3,8-dioxo-1-(3-tienil)-2-(3-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[butil(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil butil(2-tienilmetil)carbamato; metil(3S,7S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-7-butil-5,10-dioxo-[1-(2-tienilmetil)-9-oxa-4,6,11-triazapentadecan-1-oato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato; (2S)-2-[(tercbutoxicarbonil) amino]hexil(2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato; metil(9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-butil-6,11-dioxo-5-(-2-tienilmetil)-2,7-dioxa-5,10,12-triazapentadecan-15-oato; (2S)-2-[({3-[(metilsulfonil) amino]bencil}carbamoil)amino]hexil(2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-{[(4-bromobencil)carbamoil]amino}hexilbis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-{[(4-azidobencil)carbamoil]amino}hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]tio}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-tia-2,7,9-triazadodecan-12-oato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0111] En algunos modos de realización, un compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en (2R)-2-({[(1S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil )hexanamida; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- il)-3-[({3-[bis(2-tienilmetil)amino]-3-oxopropil}carbamoil)amino]propanoato; (2S)-2-[(terc-butilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; terc-butil{(2R)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; (2S)-2-acetamido-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{(5S)-5-acetamido-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamate; (2R)-2-acetamido-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{(5S)-5-(benzoilamino)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; (2S)-2-[(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmeyil)hexanamida; 2-[(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 2-[metil(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; (2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-({[3-(4-metoxifenoxi)propil]sulfonil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-[(2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(3-metoxibencil)(2-tienil-metil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(3-metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 6-[(3-metoxibencil) (2-tienil-metil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-6-[bis(3-metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil[(5S)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino] -6-oxo-6-{[2-(2-tienil)etil] (-2-tienilmetil)amino }hexil]carbamato; bencil[(5R)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{[2-(2-tienil)etil](-2-tienilmetil)amino} hexil]carbamato; bencil[(5S)- 5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-(dibencilamino) -6-oxohexil]carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(4-nitrobencil) (2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-[(4-nitrobencil) (2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; terc-butil[(2R)-1-[(4-aminobencil) (2-tienilmetil)amino]-6-{[(benciloxi)-carbonil]amino} -1 -oxohexan-2-il]carbamato; terc-butil[(2S)-1 -[(4-aminobencil)(2-tienilmetil)amino]-6-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-1-oxohexan-2-il]carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-[metil(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[butil(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(4-metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-[(piridin-4-ilmetil) (-2-tienilmetil)amino]hexil} carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-oxo-6-[(piridin-3-ilmetil)(-2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(pindin-4-ilmetil)amino]-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; terc-butil{(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)amino]hexan-2-il}carbamato; terc-butil {(2S)-6-acetamido-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil) amino]-1 -oxo-6-[(trifluoroacetil)amino]hexan-2-il}carbamato; tercbutil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-6-[(metilsulfonil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxo-6-[(2-tienilcarbonil) amino]hexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]hexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil) amino]-1 -oxo-6-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]hexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilacetil)amino]hexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-6-hidroxi-1 -oxohexan-2-il}carbamato; terc-butil[(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}hexan-2-il]carbamato; terc-butil{(2S)-6-[(bencilsulfonil)amino]-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; terc-butil{(2S)-6-[bencil(trifluoroacetil)amino]-1 -[bis (2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; terc-butil[(1 R)-2-[bis(2-tienilmetil) amino]-1 -(4-hidroxifenil)-2-oxoetiljcarbamato; metil(4S)-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentanoato; bencil{(3S)-4-[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-oxobutil}carbamato;bencil{(4S)-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentil}carbamato; terc-butil{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamato; terc-butil{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}metilcarbamato; N,N-bis(2-tienilmetil)-6-[(2-tienilsulfonil)amino]hexanamida; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}tiofeno-2-carboxamida; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; N-bencil-N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}tiofeno-2-carboxamida; 6-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; 6-[metil(2-tienilsulfonil)amino]- N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; 6-[(bencilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; 6-[(2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N-(3-metoxibencil)tiofeno- -2-carboxamida; 6-[(3-metoxibencil)(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; 6-[(bencilsulfonil)(3-metoxibencil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; terc-butil{6-[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; tercbutil[(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopr- opan-2-il]carbamato; Metil(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexanoato; (2S)-2-[acetil(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{(5S)-5-[acetil(metil)amino]-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-ilacetato; terc-butil{(2S)-6-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamato; bencil{(5S)-6-{bis[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{(2-tienilmetil)[2-(trifluorometil)bencil]amino}hexil]carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{(2-tienilmetil) [2-(trifluorometoxi) bencil]amino}hexil]carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[2-(difluorometoxi)bencil]-(2-tienilmetil)amino}-6-oxohexil]carbamato; terc-butil{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}carbamato; N-{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}-4-metoxibenzamida; N-{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}-4-metoxi-N-(4-metoxibencil- )benzamida; N-{6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}-N-metiltiofeno-2-carboxamida; 6-[(3-metoxibencil)(2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)h-exanamida; terc-butil{4-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-oxobutil}carbamato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({4-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-oxobutil} carbamoil)amino]propanoato; 6-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-N,N-bis (4-metoxibencil)hexanamida; 6-(1,1 -dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)-N,N-bis (4-metoxibencil)hexanamida; N,N-bis(4-metoxibencil)-6-({ [2-(morfolin-4-il)etil] sulfonil} amino)hexanamida; 3-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; terc-butil{3-[bis(2-tienilmetil)amino]-3-oxopropil} butilcarbamato; 3-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}-N,N-bis (2-tienilmetil)propanamida; 3-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis (2-tienilmetil)propanamida; 4-(1, 1 -dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)-N,N-bis (2-tienilmetil)butanamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-3-{[(2-tienilmetil)carbamoil]amino} propanamida; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-hidroxi-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-ciano-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-5-azido-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; S-{(2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}etanotioato; terc-butil[(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-({[(4-bromobencil)oxi]carbonil}amino)-1-oxohexan-2-il]carbamato; 4-azidobencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(tercbutoxicarbonil)-amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[(4-bromobencil)(2-tienilmetil)amino]-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; terc-butil[(2S)-1-[(4-azidobencil)(2-tienilmetil)amino]-6-{[(benciloxi)-carbonil]amino} -1 -oxohexan-2-il]carbamato; terc-butil{(2S)- 1 -[(4-bromobencil)(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(3-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ciclopropilmetil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato, y mezclas o combinaciones de estos.

[0112] En algunos modos de realización, un compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[bencil(fenilsulfonil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilcarbonil-)(2-tienilmetil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilacetil)(2-tienilm-etil)amino]hexanoato; metil(2S)-2-[bencil(isobutilsulfonil)amino]-6-{[(benciloxi) carbonil]amino}hexanoato; bencil{(5S)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilmetil)(2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilacetil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-6-[(fenilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)benzamida]; N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil) tiofeno-2-carboxamida]; bencil[(5 S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(4-metoxifenil)sulfonil]-(2-tienilmetil)amino}hexil]carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(4-metoxibenzoil)(2-tienilmetil)amino]hexil} carbamato; N,N'-hexano-1,6-diilbis[N-(2-tienilmetil) tiofeno-2-carboxamida]; N,N'-hexano-1,6-diilbis[N-(3-metoxibencil) tiofeno-2-carboxamida]; terc-butil{5-[(4-metoxibencil)(2-tienilsulfonil) amino]pentil } carbamato; N,N'-pentano-1,5-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-sulfonamida]; N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2-tienilsulfonil)amino]pentil}tiofeno-2-sulfonamida; terc-butil{5-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]pentil} carbamato; N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2-tienilcarbonil)amino]pentil}tiofeno-2-carboxamida; N,N'-pentano-1,5-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-carboxamida]; y mezclas o combinaciones de estos.

[0113] En algunos modos de realización, un compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)pentanodiamida; N-(3-metoxibencil)-N,N',N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N,N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida; N'-[2-(2-tienil)etil]-N,N-bis(2-tienilmetil)pentanodiamida; N-[2-(2-tienil)etil]-N,N',N'-tris (2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N-bis(piridin-4-ilmetil)-N',N'-bis(2-tienilmetil) pentanodiamida; N,N-bis(piridin-3-ilmetil)-N',N'bis(2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N-bis(3-metoxibencil)-N',N'-bis(2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis (4-metoxibencil)pentanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)hexanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)hexanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(3-metoxibencil) hexanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)heptanodiamida; 2,2'-(1,3-fenileno)bis[N,N-bis (2-tienilmetil)acetamida]; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)heptanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)octanodiamida; (3E)-N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil) hex-3-enodiamida; 2,2'-oxibis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida]; 3-oxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4,7,10-trioxa-2-azadodecan-12-il bis(2-tienilmetil)carbamato; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)succinamidaetano-1,2-diil bis[bis(2-tienilmetil)carbamato]; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)octanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)piridina-3,5-dicarboxamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil) piridina-2,6-dicarboxamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)piridina-2,4-dicarboxamida; 2,2'-(1,4-fenileno)bis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida]; 8-{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetoxi}-N,N-bis(2-tienilmetil)quinolina-2-carboxamida; N,N'-bis(4-metoxibencil)-N,N'-bis(2-tienilmetil)hexanodiamida; terc-butil{(2S)-1,6-bis[bis(2-tienilmetil)amino] -1,6-dioxohexan-2-il}carbamato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0114] En algunos modos de realización, un compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{3-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]propil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-2-(2-tienil)acetamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-carboxamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}etanosulfonamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(4-metoxibencil)propanamida; 3-({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-[{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}(metil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil) propanamida; (2S)-2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)- N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-({2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; 2-(acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)- N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 2-(acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)- N,N-bis(2-tienil-metil)acetamida; y mezclas y combinaciones de estos.

[0115] En algunos modos de realización, un compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en terc-butil[(2S)-1-{[bis(ciclopropilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexildiisobutilcarbamato; metil(8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-butil-4-isobutil-2-metil-5,10--dioxo-6-oxa-4,9,11-triazatetradecan-14-oato; bencil{(5S)-6-[bis(ciclopropilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino-]-6-oxohexil}carbamato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0116] De acuerdo con ciertos modos de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los anteriormente descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0117] En la presente memoria también se divulga un método para tratar células que expresan integrina. La integrina puede ser una o más de entre a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2, por ejemplo. El método para tratar células que expresan integrina puede comprender hacer que al menos una célula que expresa integrina entre en contacto in vitro con un agonista de dicha integrina, donde dicho agonista es un compuesto que presenta la fórmula general (I), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, uno de M1 y M2 es CO o SO² y el otro es (CR4R5)l, siempre que M2 sea CO, M3 sea O, S, NR6 o (CR7R8)m, y siempre que M2 sea SO² o (CR4R5)l, M3 sea (CR7R8)m, M4 esté ausente o sea (CR9R10)n, M5 esté ausente o sea O o (CR11R12)p, M6 esté ausente o se seleccione de entre un grupo que consiste en (CH²)q, (CH²)qBCH=CHB(CH²)r, (CH²)qBarilenoB(CH²)r, (CH²CH²O)q, y NR34(CH²)q, y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, OR16, CONR13R14, NR15COOR16, NR15COR16, NR15CONR13R14, NR15SO²R16, OCOR16, COOR16, alquilo, arilo, aralquilo, SR16, heterociclilo, hidroxialquilo y guanadino, R34, si está presente, se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, COR35, y SO²R³⁵, R35, si está presente, se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo, y R12, si está presente, se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, OH, N³ , CN, NR21CONR22R23, NR21COR24, NR21COOR24, NR21SO²R24, CONR22R23, COOR24, OCOR24, OR24, SCOR24, SR24, azido, CN, y O(CH²CH²O)sR24, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, y R21, cada uno de los cuales, si está presente, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y aralquilo, R13, R14, R16, R22, R23 y R24, cada uno de los cuales, si está presente, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, 1, m, n y p son números enteros independientemente seleccionados de entre 0 y 1, q, r y s son números enteros independientemente seleccionados de entre 0 y 6, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22, R23, R24, R34 y R35, cada uno de los cuales, si está presente, no se sustituye o se sustituye independientemente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, azido, hidroxialquilo, ariloxi, hidroxiarilo, alcoxiarilo, halo, haloalquilo, haloarilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, BNHCO(alquilo), BNHCO(arilo), BNHCO(haloalquilo), BNHSO²(alquilo), BNHSO²(arilo), alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, BOCO(alquilamino), BOCO(dialquilamino), y mezclas y combinaciones de estos.

[0118] También se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina, donde el método comprende tratar las células que expresan integrina in vitro con un agonista de integrina descrito anteriormente, donde dicha integrina es una integrina seleccionada de entre el grupo que consiste en a4p1, a5p1, a4p7, avp3 y aLp2; y hacer que las células tratadas entren en contacto con un ligando de unión de integrina.

[0119] El agonista de integrina empleado en un método anteriormente descrito puede ser un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(tiofen-2-il metil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2R)-1 -[bis(tiofen-2-ilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il} carbamoil)amino]propanoato; metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamoil)amino ]propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)- 3-[({2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamoil)amino]propanoato; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[{2-[bis (2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(metil)carbamoil]amino}propanoato; metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)- 3-{[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil} (metil)carbamoil]amino}propanoato; metil(3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({2-[bis (2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}carbamoil)amino]propanoato; metil(2R)-[({(2S)-1 -[bis (tiofen-2-ilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamoil)amino](fenil)etanoato; metil 3-[({(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxohexan-2-il}carbamoil)amino]propanoato; (2S)-2-[(isopropilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-[(metilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-[(bencilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2R)-2-[(bencilcarbamoil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil{(5S)-5-[(bencilcarbamoil)amino]-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-ox-ohexil}carbamato; (2S)-2-{[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil[(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-{[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]amino} hexil]carbamato; (2S)-2-{[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil) hexanamida; (2S)-2-({[(6-metoxipiridin-3-il)metil]carbamoil}amino)-N,N-bis(-2-tienilmetil) hexanamida; (2S)-2-({[3-(morfolin-4-il)bencil]carbamoil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-{[(4-hidroxibencil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-({[4-(dimetilamino)bencil]carbamoil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil[(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-({[3-(morfolin-4-il)bencil]carbamoil}amino)-6-oxohexil]carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[({3-[(metilsulfonil)amino]bencil}carbamoil) amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; bencil{(2S)-1 -[bis(2-tienilmetil)amino]-1 -oxohexan-2-il}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil) amino]-5-[(etoxicarbonil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil[(5S)-6-[bis(2-tienilmetil) amino]-5-(butirilamino)-6-oxohexil]carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5-[(3-fenoxipropanoil)amino]hexil}carbamato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0120] En la presente memoria también se divulga un agonista de integrina empleado en un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos que presentan la

fórmula general (I)

donde:

R1 es arilo,

R2 es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo.

[0121] De acuerdo con algunos modos de realización adicionales, un agonista de integrina empleado en un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina se selecciona de entre el grupo que consiste en N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida; 1 -fenil-N,N-bis(2-tienilmetil)metanosulfonamida; 2-metil-N,N-bis(2-tienilmetil) propano-1 -sulfonamida; N-(3-metoxibencil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N-(3metoxibencil)-N-(2-tienilmetil)propano-2-sulfonamida; N-(3-metoxibencil)-2-metil-B (2-tienilmetil)propano-1-sulfonamida; N-(4-hidroxibencil)-3-metoxi-N-(2-tienilmetil) bencenosulfonamida; N-[2-(2-tienil)etil]-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N,N-dibencilbencenosulfonamida; N-(piridin-3-ilmetil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N-butil-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N-(3-hidroxipropil)-N-(2-tienilmetil) bencenosulfonamida; N-(2-metoxietil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N-(2-metoxietil)-N-(2-tienilmetil)tiofene-2-sulfonamida; N,N-bis(3-metoxibencil)bencenosulfonamida; N,N-bis(4-metoxibencil) tiofeno-2-sulfonamida; 2-cloro-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; 3-cloro-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; 4-cloro-N,N-bis(2-tienilmetil) bencenosulfonamida; 3-metoxi-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; 4-metoxi-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N,N-bis(piridin-4-ilmetil )bencenosulfonamida; N,N-bis(piridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida; N-(2-furilmetil)-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N,N-bis(2-furilmetil) bencenosulfonamida; N,N-bis(3 -metoxibencil)tiofeno-2-sulfonamida; metil 3-[bis(3-metoxibencil)sulfamoil]tiofeno-2-carboxilato; 2-(hidroximetil)-N,N-bis (3-metoxibencil)tiofeno-3-sulfonamida; N,N-bis(4-metoxibencil)-3-metilbencenosulfonamida; N-fenil-N-(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; N-fenil-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(3-metoxibencil)-B feniltiofeno-2-sulfonamida; N-(3-metoxibencil)-N-fenilbencenosulfonamida; 3-(4-metoxifenoxi)-N,N-bis(2-tienilmetil)propano-1-sulfonamida; 4-metil-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; 2-metil-N,N-bis(2-tienilmetil) bencenosulfonamida; 3-metil-N,N-bis(2-tienilmetil)bencenosulfonamida; y mezclas o combinaciones de estos.

[0122] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina, donde dicho agonista de integrina es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-7-metil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1 -{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; (2S)-2-{[(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)carbamoil]amino}hexil-bis(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,100S)-6-butil-3,8-dioxo-10-fenil-1 -(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-[(bencilcarbamoil)amino]hexil bis(2-tienilmetil) carbamato; (2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil bis(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,100R)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; bencil{(5S)-6-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil}carbamato; metil(9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-({[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}metil)-3,11 -dioxo-1 -fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oato; terc-butil[(2R)-1 -{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; terc-butil{[bis(2-tienilmetil)carbamoil](butil)amino}acetato; bencil{(5S)-6-{[bis(4-metoxibencil)carbamoil]oxi}-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil} carbamato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(4-metoxibencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metoxibencil)-1 -(4-metoxifenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-({[(1 S)-1 -(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}amino)hexil-bis(4-metoxibencil)carbamato; (2S)-2-[(tercbutoxicarbonil)amino]hexildibencilcarbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bencil-6-butil-3,8-dioxo-1-fe-nil-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(4-metilbencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato-metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-metilbencil)-1 -(4-metilfenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; tercbutil[(2S)-1 -{[bis(4-clorobencil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-2-(4-clorobencil)-1-(4--clorofenil)-3,8-dioxo-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-bromobencil)-6-butil-3,8-dioxo-1 -(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; metil(6S,10S)-2-(4-azidoobencil)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-d-ioxo-1-(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexil fenil(2-tienilmetil)carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-2-fenil-1 -(2-tienil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; terc-butil[(2S)-1 -{[bis(3-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(3-tienil)-2-(3-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato; bencil[(5S)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino] - 6-{[butil(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato; (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil) amino]hexilbutil(2-tienilmetil)carbamato; metil(3S,7S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-7-butil-5,10-dioxo-11-(2-tienilmetil)-9-oxa-4,6,11-triazapentadecan-1-oato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(2-metoxietil)(2-tienilmetil)carbamoil]oxi}hexil]carbamato; (2S)-2-{[(4-bromobencil)carbamoil]amino}hexil bis(2-tienilmetil)carbamato; (2S)-2-{[(4-azidobencil)carbamoil]amino}hexil bis(2-tienilmetil)carbamato; terc-butil[(2S)-1-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]tio} hexan-2-il]carbamato; metil(6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil- 3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-tia-2,7,9-triazadodecan-12-oato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0123] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina, donde dicho agonista de integrina es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en bencil{(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(3-metoxibencil)(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-6-[bis(3-metoxibencil)amino]- 5-[(terc-butoxicarbonil)amino] -6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(4-metoxibencil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-oxohexil} carbamato; bencil {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-[(piridin-3-ilmetil)(-2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-[(piridin-4-ilmetil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; (2S)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]-N,N-bis (2-tienilmetil)hexanamida; (2S)-2-({[3-(4-metoxifenoxi)propil]sulfonil}amino)-N,N-bis (2-tienilmet-il)hexanamida; bencil{(5R)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil) amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxo-5- [(2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato; tercbutil{(2S)-1-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)amino]hexan-2-il}carbamato; 6-[metil(2-tienilsulfonil)amino]-N,N-bis (2-tienilmetil)hexanamida; 6-[(2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; bencil(4S)-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentil}carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo6-{(2-tienilmetil)[2-(trifluorometil)bencil]amino}hexil]carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxo-6-{(2-tienilmetil) [2-(trifluorometoxi)bencil]amino}hexil]carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[2-(difluorometoxi)bencil]-(2-tienilmetil)amino}-6-oxohexil]carbamato; terc-butil{6-[bis(4-metoxibencil)amino]-6-oxohexil}carbamato; N-{6-[bis(4-metoxibencil) amino]-6-oxohexil}-4-metoxi-N-(4-metoxibencil)benzamida; N-{6-[bis(2-tienilmetil) amino]-6-oxohexil}-N-metiltiofeno-2-carboxamida; 6-[(3-metoxibencil) (2-tienilacetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)hexanamida; metil(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({4-[bis(2-tienilmetil)amino]-4-oxobutil}carbamoil)amino]propanoato; 6-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-N,N-bis(4-metoxibencil)hexanamida; 3-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; 3-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)propanamida; bencil{(5S)-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-ciano-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5R)-5-azido-6-[bis(2-tienilmetil)amino]-6-oxohexil}carbamato; bencil{(5S)-6-[bis(3-tienilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbon-il)amino]-6-oxohexil}carbamato; y mezclas o combinaciones de estos.

[0124] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina, donde dicho agonista de integrina es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en N-(3-metoxibencil)-N,N',N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida; N-[2-(2-tienil)etil]-N,N',N'-tris(2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N-bis(3-metoxibencil)-N',N'-bis (2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N-bis(piridin-4-ilmetil)-N',N'-bis (2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)hexanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(3-metoxibencil)hexanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil) hexanodiamida; (3E)-N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)hex-3-enodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)pentanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil) pentanodiamida; 2,2'-oxibis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida]; N,N,N',N'-tetrakis (2-tienilmetil)octanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)heptanodiamida; 3-oxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4,7,10-trioxa-2-azadodecan-12-il bis(2-tienilmetil)carbamato; 2,2'-(1,3-fenileno)bis[N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida]; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)heptanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)succinamidaetano-1,2-diil bis[bis(2-tienilmetil)carbamato]; N,N,N',N'-tetrakis(4-metoxibencil)octanodiamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil) piridina-3,5-dicarboxamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)piridina-2,6-dicarboxamida; N,N,N',N'-tetrakis(2-tienilmetil)piridina-2,4-dicarboxamida; 2,2'-(1,4-fenileno)bis [N,N-bis(2-tienilmetil)acetamida]; N,N'-bis(4-metoxibencil)-N,N'-bis (2-tienilmetil)hexanodiamida; y mezclas o combinaciones de estos.

[0125] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina que emplea un compuesto agonista de integrina seleccionado de entre el grupo que consiste en metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[bencil(fenilsulfonil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[bencil(2-tienilsulfonil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilacetil)(2-tienilmetil)amino]hexanoato; metil(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino] hexanoato; bencil{(5S)-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilmetil) (2-tienilsulfonil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(fenilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilacetil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]hexil} carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil) amino]hexil}carbamato; bencil[(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-{[(4-metoxifenil)sulfonil]-(2-tienilmetil)amino}hexil]carbamato; bencil{(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(4-metoxibenzoil)(2-tienilmetil)amino]hexil}carbamato; N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida]; N,N'-heptano-1,7-diilbis[N-(2-tienilmetil)benzamida; N,N'-hexano-1,6-diilbis [N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida]; N,N'-hexano-1,6-diilbis[N-(3-metoxibencil) tiofeno-2-carboxamida]; terc-butil{5-[(4-metoxibencil)(2-tienilsulfonil) amino]pentil}carbamato; N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2-tienilsulfonil)amino]pentil} tiofeno-2-sulfonamida; terc-butil{(2S)-1,6-bis[bis(2-tienilmetil)amino]-1,6-dioxohexan-2-il} carbamato; terc-butil{5-[(2-tienilcarbonil)(2-tienilmetil)amino]pentil}carbamato; N-(3-metoxibencil)-N-{5-[(2-tienilcarbonil)amino]pentil}tiofeno-2-carboxamida; N,N'-pentano-1,5-diilbis[N-(3-metoxibencil)tiofeno-2-carboxamida]; y mezclas o combinaciones de estos.

[0126] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células que expresan integrina a un ligando de unión de integrina que emplea un compuesto agonista de integrina seleccionado de entre el grupo que consiste en N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}-N-(2-tienilmetil)tiofeno-2-carboxamida; 2-{butil[(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-[(metilsulfonil)(2-tienilmetil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; 2-{[bis(2-tienilmetil)carbamoil]amino}-N,N-bis(2-tienilmetil)etanosulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil) sulfamoil] etil} -2-(2-tienil)acetamida; N-{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil} tiofeno-2-carboxamida; N,N-bis(2-tienilmetil)-2-{[(2-tienilmetil)carbamoil]amino} etanosulfonamida; 2-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil) acetamida; 3-[{2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}(butil)amino]-N,N-bis(2-tienilmetil) propanamida; 2-[{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}(metil)amino] -N,N-bis(2-tienilmetil) acetamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil) propanamida; 3-({2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(4-metoxibencil) propanamida; 2-(acetil{2-[bis(2-tienilmetil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil) acetamida; 2-(acetil{2-[bis(4-metoxibencil)sulfamoil]etil}amino)-N,N-bis(2-tienilmetil) acetamida; y mezclas o combinaciones de estos.

[0127] En la presente memoria también se divulga un método para mejorar la unión de células a un ligando de unión de integrina, donde dicho agonista de integrina es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en tercbutil[(2S)-1-{[bis (ciclopropilmetil) carbamoil]oxi} hexan-2-il]carbamato; (2S)-[(tercbutoxicarbonil)amino]hexildiisobutilcarbamato; metil(8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-il)butil-4-isobutil-2-metil-5,10-dioxo-6-oxa-4,9,11-triazatetradecan-14-oato; bencil{(5S)-6-[bis(ciclopropilmetil)amino]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino-]-6-oxohexil} arbamato; y mezclas o combinaciones de estos.

EXPERIMENTOS DE LA INVENCIÓN

Ensayos de desprendimiento de flu jo en placa paralela

[0128] Los ensayos de desprendimiento se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente. Se inmovilizó VCAM-1 humana recombinante (10 ug/mL o 5 ug/mL en 0.1 M de NaHCO3 (pH 9.5)) durante la noche a 4 °C en portaobjetos de 24 H 50 mm tomados de de placas de Petri de poliestireno de 15 H 100 mm. Los portaobjetos se lavaron con solución tampón de fosfatos (STF), se bloquearon con 2 % (p/v) de albúmina de suero bovino (ASB) durante 2 h a temperatura ambiente y se ensamblaron en una cámara de flujo de placas paralelas. En los ensayos de desprendimiento, el vehículo, 10 pM de metil (6S,10S)-10-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-butil-3,8-dioxo-1-(2-tienil)-2-(2-tienilmetil)-4-oxa-2,7,9-triazadodecan-12-oato se mezclaron con células TF-1, una línea de células madre hematopoyéticas, en baja afinidad que atravesaba el portador de células, y luego se inyectaron 2.0 H 106 de células en la cámara de flujo y se dejó que se asentaran en los portaobjetos durante 10 min. Se aplicó un gradiente lineal creciente de flujo de cortante sobre las células adheridas durante 300 s mediante una bomba de jeringa controlada por ordenador (Harvard Apparatus). Se determinaron los cálculos de esfuerzo cortante cada 50 s. El esfuerzo cortante en dinas/cm2 se define como (6 pQ)/(wh2), donde p es la viscosidad del medio (0.007); Q es el caudal en cm3/s; w es el ancho de la cámara (0.3175 cm), y h es el alto de la cámara (0.01524 cm). Se registró el número de células adheridas mediante microscopía digital. Vanderslice et al han demostrado que un agonista de VLA-4 mejora de forma drástica la adhesión a una superficie revestida con VCAM-1. Al examinar estos datos, el solicitante halló que el compuesto (THI0019) estabiliza la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, y que el compuesto se desplaza cuando se produce la unión del ligando endógeno. Se puede eliminar el compuesto de los medios de tratamiento celular ex vivo y las células que están esencialmente libres del compuesto podrían impregnarse en un paciente. Para más detalles, el lector puede dirigirse a Vanderslice et al The Journal of Biological Chemistry, 288, (27), p 19414B19428, 2013.

Concentraciones efectivas

[0129] Se evaluó la concentración efectiva de un compuesto agonista representativo, THI0019, en un portador de células mediante una adhesión estática de células que expresan integrina a un ligando de integrina in vitro, tal como se describe a continuación. Tal como se ilustra en la Figura 1, la cantidad efectiva del compuesto agonista presente en el portador de células es de al menos 1 femtomolar (fM) a 10 pM. Tras la exposición al agonista, las células tratadas con agonista resultantes presentaron una capacidad de unión a un ligando cognado mejorada en minutos. El compuesto en el portador de células se redujo de 10 pM mediante diluciones en serie de 1000 veces hasta que los portadores de células bajaron hasta 1 fM, pero las células en los portadores diluidos conservaron la capacidad de exhibir un potencial de adhesión aumentado, pese a las concentraciones consideradas efectivas en Vanderslice et al o el documento PCT/US2012/066987. Por tanto, el estado de la técnica actual (1) expande el radio de concentración efectiva, (2) proporciona métodos de tratamiento y composiciones de portadores de células que están esencialmente libres del compuesto (entre 1 fM y menos de 100 nM), y (3) redefine el compuesto agonista NO como un agonista clásico del receptor, sino como un ingrediente inactivo, que es un conservante que estabiliza el receptor de integrina en un estado de alta afinidad y aumenta el potencial de adhesión de la célula que expresa integrina a una superficie o célula que expresa un ligando de integrina. A efectos normativos, designar las funciones de los componentes de los portadores, se considera la acción conservante del compuesto como un ingrediente inactivo y/o excipiente.

Métodos para evaluar la adhesión estática

[0130] Se evaluó la concentración efectiva de THI0019, el compuesto agonista representativo empleado en este ejemplo, mediante la adhesión estática de células que expresan integrina a un ligando de integrina inmovilizado. Se sintetizó la secuencia de fibronectina de 25 aminoácidos empalmados alternativamente denominada segmento conector 1 (CS1) y se conjugó a ASB. Se añadió CS1-ASB a 0.3 ug/mL en 50 pL de un portador de células representativo a los pocillos de una placa de 96 pocillos y se dejó revestirse durante la noche a 4 °C. El portador de células representativo es una solución salina isotónica tamponada con Tris que comprende 50 Mm de Tris-HCl (pH 7.4), 150 Mm de NaCl y 1Mm de MgCl² , y es un tampón isotónico modelo. Las placas se lavaron con el portador de células y se bloquearon con ASB al 2 % en peso durante 1 h. Se marcaron 32 H 106 de células Jurkat con calceína AM (Molecular Probes) durante 30 minutos, se lavaron dos veces con el portador de células, se suspendieron nuevamente en 8 mL del portador de células, y se dividieron en partes iguales entre dos tubos. Se trató un tubo de la suspensión de células con 40 pL de DMSO (control) y el otro con 40 pL de 1 Mm de THI0019 en DMSO. Tanto el tubo que contenía la solución de control como el tubo que contenía THI0019 se dividieron adicionalmente en partes iguales entre cuatro tubos Eppendorf (tubos 1-4 para cada grupo) de manera en que cada uno contenía 4 H 106 de las células en 1 mL de la solución de control o del portador de células que contenía THI0019. No se procesó más allá el tubo 1 de cada grupo («sin tratamiento»). Los tubos 2-4 se centrifugaron a 100 x G durante 5 min a TA. Se eliminó cuidadosamente el sobrenadante con una pipeta y se suspendió nuevamente cada sedimento celular en 1 mL del portador de células sin el compuesto agonista. No se procesó adicionalmente el tubo 2 («sedimento»). Los tubos 3-4 se centrifugaron otra vez a 100 H G durante 5 min. Se eliminó cuidadosamente el sobrenadante con una pipeta y se suspendió nuevamente cada sedimento celular en 1 mL del portador de células sin el compuesto agonista. No se procesó adicionalmente el tubo 3 («1er lavado»). El tubo 4 se centrifugó otra vez a 100 H G durante 5 min. Se eliminó cuidadosamente el sobrenadante con una pipeta y se suspendió nuevamente cada sedimento celular en 1 mL del portador de células sin el compuesto agonista. No se procesó adicionalmente el tubo 4 («2do lavado»). Las concentraciones finales de THI0019 en los portadores celulares respectivos para sin tratamiento, sedimento, 1er lavado y 2do lavado fueron de 10 pM, 0.01 pM, 0.00001 pM, y de 0.000000001 pM. Se añadieron 50 pL de cada suspensión de células a las placas revestidas con ligando (2 H 105 de células/pocillo). Después de incubarse a 37 °C durante 30 minutos, se lavaron las placas tres veces con el portador de unión celular, se lisaron las células adherentes y se midió la fluorescencia con un lector de placas Tecan Safire. Se determinó el número de células unidas mediante curvas estándar que relacionan la fluorescencia con el número de células generado con las mismas mezclas empleadas en el ensayo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Composición para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, comprendiendo la composición:

células madre hematopoyéticas (CMH), y

una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos de la fórmula (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo,

donde el uno o la pluralidad de compuestos químicos son capaces de mejorar la unión mediada por integrina de células a sus respectivos ligandos y,

donde la cantidad efectiva es de entre aproximadamente 1 fM y aproximadamente 300 pM.

2. Composición para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, comprendiendo la composición:

células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt), que comprenden:

células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos de la fórmula (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo, donde el uno o la pluralidad de compuestos químicos son capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos, donde la cantidad efectiva oscila entre aproximadamente 1 fM y aproximadamente 300 pM.

3. Composición de portador de células para uso en el tratamiento de un paciente que padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas, comprendiendo la composición: células madre hematopoyéticas (CMH), y

una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos,

y/o

células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt), que comprenden:

células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con la cantidad efectiva del uno o de la pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos,

donde el uno o una pluralidad de compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I):

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3 es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo, y

donde la cantidad efectiva es de entre aproximadamente 1fM y aproximadamente 300 pM.

4. Composición para uso de la reivindicación 1, reivindicación 2 o reivindicación 3, donde:

el cáncer o el trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond,

las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3 y mezclas o combinaciones de estas, y

los ligandos se seleccionan de entre el grupo que consiste en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos.

5. Composición para uso de la reivindicación 4, donde:

M3 es O, y

M6 es (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6.

6. Composición para uso de la reivindicación 4, donde:

M3 está ausente, y

M6 es (CH²)q, donde q es un número entero del 1 al 6.

7. Composición para uso de la reivindicación 1, reivindicación 2 o reivindicación 3, donde la cantidad efectiva en el portador es mayor que 1 fM y menor que 100 nM.

8. Composición para uso en la mejora de la migración y el injerto de células madre hematopoyéticas (CMH), donde la composición se impregna en un tejido objeto de un paciente, donde la composición comprende:

células madre hematopoyéticas (CMH), y

una cantidad efectiva de uno o de una pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos, donde los compuestos químicos están presentes en una cantidad efectiva de entre aproximadamente 1 fM y aproximadamente 300 pM,

y/o

células madre hematopoyéticas tratadas (CMHt), que comprenden:

células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con una cantidad efectiva del uno o de la pluralidad de compuestos químicos capaces de mejorar la unión de células mediada por integrina a sus respectivos ligandos, donde el uno o una pluralidad de compuestos químicos vienen dados por la fórmula general (I) )

R1 - M1 -N(R2)-M2 - M3 - M4 - M5 - M6 - R3 (I)

donde:

R1 es arilo,

R2es aralquilo,

M1 es CH² ,

M2 es CO,

M3 está ausente o es O,

M4 está ausente,

M5 está ausente,

M6 es (CH²)q o (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6, y

R3es CONR13R14, donde R13 y R14 son independientemente aralquilo, y donde el tejido objeto es médula ósea y donde el paciente padece un cáncer o un trastorno genético que se puede tratar con células madre hematopoyéticas.

9. Composición para uso de la reivindicación 8, que comprende, además:

lavar las células madre hematopoyéticas tratadas hasta alcanzar una concentración de los compuestos químicos que oscile entre aproximadamente 1 fM y aproximadamente 100 pM.

10. Composición para uso de la reivindicación 8, donde:

el cáncer o el trastorno genético se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, anemia aplásica grave, anemia de Fanconi, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), aplasia pura de glóbulos rojos, amegacariocitosis/trombocitopenia congénita, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SIDCG), síndrome de Wiskott-Aldrich, beta-talasemia mayor, anemia drepanocítica, síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, mielodisplasia, anemia refractaria, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, tumores sólidos, enfermedad granulomatosa crónica, mucopolisacaridosis y síndrome de Blackfan-Diamond,

las integrinas objeto de estos compuestos se seleccionan de entre los grupos que consisten en a4p1, a4p7, a5p1, aLp2, aVp3, mezclas o combinaciones de estas, y

los ligandos se seleccionan de entre el grupo que consiste en VCAM-1, fibronectina, MAdCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, vitronectina y mezclas o combinaciones de estos.

11. Composición para uso de la reivindicación 8, donde:

M3 es O, y

M6 es (CH²CH²O)q, donde q es un número entero del 1 al 6.

12. Composición para uso de la reivindicación 8, donde:

M3 está ausente, y

M6 es (CH²)q, donde q es un número entero del 1 al 6.

13. Composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1M1, R2, R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en 2-tienilmetil, 3-metoxibencil, 4-metoxibencil, 2-(2-tienil)etil, piridin-4-ilmetil y piridin-3-ilmetil.

14. Composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad efectiva es mayor que 1 fM y menor que 100 nM; o mayor que 1 fM y menor que 50 nM; o mayor que 1 fM y menor que 25 nM.