ES2667582T3 - Composiciones pesticidas y métodos relacionados con las mismas - Google Patents

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William C. Lo
James E. HUNTER
Gerald B. Watson
Akshay PATNY
Pravin S. IYER
Joshodeep BORUWA
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Abstract

Una composición que comprende una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno:**Fórmula** en donde: (a) R1 se selecciona entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), 10 S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (b) R2 se selecciona entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (c) R3 se selecciona entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (d) R4 se selecciona entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (e) R5 se selecciona entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;

Description

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DESCRIPCION
Composiciones pesticidas y métodos relacionados con las mismas Campo de la divulgación
La invención divulgada en el presente documento está relacionada con el campo de los métodos para producir moléculas que son útiles como pesticidas (por ejemplo, acaricidas, insecticidas, molusquicidas y nematicidas), tales como moléculas, y métodos de uso de dichas moléculas para el control de plagas.
Antecedentes de la divulgación
Las plagas provocan cada año millones de muertes humanas en el mundo. Además, existen más de diez mil especies de plagas que provocan pérdidas en la agricultura. Las pérdidas agrícolas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares cada año.
Las termitas provocan daño a todo tipo de estructuras públicas y privadas. Las pérdidas mundiales por daño de termitas ascienden a miles de millones de dólares cada año.
Las plagas de alimentos almacenados se comen y adulteran los alimentos. Las pérdidas mundiales en alimentos almacenados ascienden a miles de millones de dólares cada año, pero de manera más importante, privan a las personas de los alimentos necesarios.
El documento US 2002/068838 A1 describe amidas aromáticas y su uso como pesticidas.
Existe una ingente necesidad de nuevos pesticidas. Determinadas plagas están desarrollando resistencia a los pesticidas actualmente utilizados. Cientos de especies de plagas son resistentes a uno o más pesticidas. El desarrollo de resistencia a determinados pesticidas más antiguos, tales como DDT, carbamatos y organofosfatos, resulta bien conocido. Pero la resistencia se ha desarrollado incluso a algunos de los pesticidas más nuevos, por ejemplo, imidacloprid.
Por tanto, por muchos motivos, que incluyen los motivos anteriores, existe una necesidad de nuevos pesticidas. Definiciones
Los ejemplos proporcionados en las definiciones son generalmente no exhaustivos y no deben interpretarse como limitantes de la invención divulgada en el presente documento. Se comprende que un sustituyente debe cumplir con las normas de enlace químico y las restricciones de compatibilidad estérica en relación con la molécula particular a la cual se encuentra unido.
"Alquenilo" significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace doble carbono-carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
"Alqueniloxi" significa un alquenilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, aliloxi, buteniloxi, penteniloxi y hexeniloxi.
"Alcoxi" significa un alquenilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
"Alquilo" significa un sustituyente acíclico, saturado, ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, alquilo (C3) que representa n-propilo e isopropilo), alquilo(C4) que representa n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
"Alquinilo" significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace triple carbono-carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo y pentinilo.
"Alquiniloxi" significa un alquinilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi y octiniloxi.
"Arilo" significa un sustituyente cíclico aromático que consiste en hidrógeno y carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo.
"(Cx-Cy)" en donde los subíndices "x" e "y" son números enteros tales como 1, 2 o 3, significa el intervalo de átomos de carbono para un sustituyentes - por ejemplo, alquilo (C1-C4) significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, cada uno de forma individual.
"Cicloalqueniloxi" significa un cicloalquenilo que además consisten en enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, norborneniloxi y bicido[2.2.2]octeniloxi.
"Cicloalquilo" significa un sustituyente monocíclico o policíclico saturado que consisten en carbono e hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo y decahidronaftilo.
5 "Cicloalcoxi" significa un cicloalquilo que además consisten en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, norborniloxi y biciclo[2.2.2]octiloxi.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalcoxi" significa alcoxi que además consiste en, de un al número máximo posible de halos idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoropropoxi, clorometoxi, triclorometoxi, 1,1,2,210 tetrafluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
"Haloalquilo" significa alquilo que además consiste en, de uno al número máximo posible de halos, idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoropropilo, clorometilo, triclorometilo y 1,1,2,2- tetrafluoroetilo.
"Heterociclilo" significa un sustituyente cíclico que puede estar completamente saturado, parcialmente insaturado, o 15 completamente insaturado, en donde la estructura cíclica contiene al menos un carbono y al menos un heteroátomo, en donde dicho heteroátomo es nitrógeno, azufre u oxígeno. En el caso de azufre, ese átomo puede estar en otros estados de oxidación tales como sulfóxido y sulfona. Los ejemplos de heterociclilos aromáticos incluye, pero sin limitarse a, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzooxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, cinolilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotazolilo, isozazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, 20 ozazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de heterociclilos completamente saturados incluyen, pero sin limitarse, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de heterociclilos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitarse a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-1H-pirazolilo, 4,5-dihidro- 25 isoxazolilo y 2,3-dihidro-[1,3,4]-oxadiazolilo.
Los ejemplos adicionales incluyen los siguientes
imagen1
tietanilo óxido-tietanilo dióxido-tietanilo
Descripción detallada de la divulgación
30 El presente documento divulga moléculas que tienen la fórmula ("Fórmula Uno"):
imagen2
en donde:
(a) R1 se selecciona entre
35 (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C-i-C8), haloalquilo(C-i-C8), alcoxi(C-i-C8), haloalcoxi(C-i-C8), Salquilo(C-i-C8),
S(haloalquilo(C-i-C8)), S(O)alquilo(C-i-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C-i-C8), S(O)2(haloalquilo(C-i- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C-i-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C-i-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes
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(3) haloalquilo(Ci-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(b) R2 se selecciona entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(c) R3 se selecciona entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(d) R4 se selecciona entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(e) R5 se selecciona entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
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(2) alquilo(Ci-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(f) R6 es haloalquilo(C1-C8);
(g) R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-C8);
(h) R8 se selecciona entre H, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
(i) R9 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
(j) R10 se selecciona entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8),
S(O)2(haloalquilo(C1-C8)), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)Oalquilo(C1-C8), (C=O)OH, heterociclilo, alquenilo(C2-C8), haloalquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo (C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), Salquilo(O)(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8) y N(R14)(R15);
(k) R11 es C(=X5)N(H)((alquilo(Co-C8)N(R11a)(C(=X5)N(H)(R11b)) en donde cada X5 se selecciona independientemente entre O o S, y
en donde cada R11a se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilo(C3-C8) sustituido,
en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S-alquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2 alquilo(C1-C8), OS(O)2arilo, N(alquilo(C1-C8)2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N((alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo,en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(Cr C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)cicloalquilo(C3-C8), S(=O2)alquilo(C1-C8), NR14R15 y oxo, en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), y oxo,
donde dicho haloalquilo (C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde dicho cicloalquilo (C3-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
donde cada R11b se selecciona independientemente entre alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilo(C3-C8) sustituido,
donde cada uno de dichos alquilos(C1-C8) sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S-alquilo (C1-C8), S(O)alquilo (C1-C8), S(O)2alquilo(C-C8), OS(O)2arilo, N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona independientemente), arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, en donde cada uno de dichos arilos sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1 -C8), haloalcoxi(C1-C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1- C8)), N (alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, donde cada uno de dichos heterociclilos sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1 -C8), haloalcoxi(C1-C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
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N(alquilo(Ci-C8))2 (en donde cada alquilo(Ci-C8) se selecciona de forma independiente), C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)- cicloalquilo(C3-C6), S(=O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y oxo, donde cada dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi (C1-C8), haloalcoxi (C1- C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), y oxo,
donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, donde dicho cicloalquilo(C3-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(l) R12 se selecciona entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8) y cicloalquilo(C3-C6);
(m) R13 se selecciona entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-
C8);
(n) cada R14 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(C1-C8)
sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, O-alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido),
heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), Oalquilo(Cr C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R16)(R17), alquilo(C1-C8)-C(=O)N(R16(R17),
C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8),
C(=O)H
en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en donde cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
(o) cada R15 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(C1-C8)
sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido),
heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1- C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(r16)(R17), alquilo(C1-C8)-C(=O)N(R16(R17),
C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8),
C(=O)H,
en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en donde cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
(p) cada R16 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(Cr C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1- C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
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en donde cada uno de dicho haloalquilo(Ci-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo;
(q) cada R17 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(Cr C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1- C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en donde dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo;
(r) X1 está entre N y CR12;
(s) X2 está entre N, CR9 y CR13;
(t) X3 está entre N y CR9; y
(v) R12 y R13 juntos forman un enlace que contiene de 3 a 4 átomos seleccionados entre C, N, O y S, en donde dicho enlace conecta de nuevo con el anillo para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, en donde dicho enlace tiene al menos un sustituyente X4 en donde X4 se selecciona entre R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)),
N(R14)(C(=O)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), N(R14)(C(=S)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), en donde cada R14 se selecciona de forma independiente.
En otra realización de la presente invención R1 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy),
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R2 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy),
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8), y
En otra realización de la presente invención R3 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy),
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R4 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy),
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R5 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy),
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
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haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(C5), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R2 y R4 se seleccionan entre F, Cl, Br, I, CN y NO2, y R1, R3 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R2, R3 y R4 se seleccionan entre F, Cl, Br, I, CN y NO2, y R1 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R2, R3 y R4 se seleccionan de forma independiente entre F y Cl, y R1 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R1 se selecciona entre Cl y H.
En otra realización de la presente invención R2 se selecciona entre CF3, CH3, Cl, F y H.
En otra realización de la presente invención R3 se selecciona entre OCH3, CH3, F, Cl o H.
En otra realización de la presente invención R4 se selecciona entre CF3, CH3, Cl, F y H.
En otra realización de la presente invención R5 se selecciona entre F, Cl y H.
En otra realización de la presente invención R6 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8).
En otra realización de la presente invención R6 es trifluorometilo.
En otra realización de la presente invención R7 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br y I.
En otra realización de la presente invención R7 se selecciona entre H, OCH3 y OH.
En otra realización de la presente invención R8 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8).
En otra realización de la presente invención R8 se selecciona entre CH3 y H.
En otra realización de la presente invención R9 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R10 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7), haloalcoxi(C8), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En otra realización de la presente invención R10 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, CH3 y CF3.
En otra realización de la presente invención R10 se selecciona entre Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 y piridilo.
En otra realización de la presente invención R11 se selecciona entre C(=O)N(H)N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CH3)), C(=O)N(H)N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CH3)), C(=O)N(H)N(CH3)(C(=S)N(H)-
(CH2CF3)), C(=O)N(H)CH2CH2N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CH3)), y C(=O)N(H) CH2CH2N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CF3)).
En otra realización de la presente invención R12 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R12 se selecciona entre CH3 y H.
En otra realización de la presente invención R13 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de
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los siguientes: H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(C5), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R13 se selecciona entre CH3, Cl y H.
En otra realización de la presente invención R12-R13 son enlaces de hidrocarbilo que contienen CH=CHCH=CH.
En otra realización de la presente invención R14 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo- arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)-arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)- (arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O-metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)-arilo, O- alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O-alquilo(C4)- (arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O- alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo, alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo, alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido),
alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo-heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O- alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-
alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), metilo-C(=O)N(R16)(R17), etilo-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C3)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C5)-
C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C6)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C7)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C8)-C(=O)N(R16)(R17).
En otra realización de la presente invención, R14 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2-piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazolilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2- furanilo, O-CH2-halopiridilo y CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
En otra realización de la presente invención R15 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo- arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)-arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)- (arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O-metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)-arilo, O- alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O-alquilo(C4)- (arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O- alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo, alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo, alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido),
alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo-heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O- alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-
alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), metilo-C(=O)N(R16)(R17), etilo-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C3)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C5)-
C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C6)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(Cy)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C8)-C(=O)N(R16)(R17).
En otra realización de la presente invención, R15 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2-piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazolilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2- furanilo, O-CH2-halopiridilo y CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
En otra realización de la presente invención R16 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(Cz), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cz), haloalquilo(C8), metilo- arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)-arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)- (arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O-metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)-arilo, O-
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alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O-alquilo(C4)- (arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O- alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo, alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo, alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido),
alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo-heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O- alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-
alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido).
En otra realización de la presente invención, R16 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo.
En otra realización de la presente invención R17 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo- arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)-arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)- (arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O-metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)-arilo, O- alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O-alquilo(C4)- (arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O- alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo, alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo, alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido),
alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo-heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O- alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-
alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido).
En otra realización de la presente invención, R17 puede seleccionarse entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo.
En otra realización de la presente invención, X1 es CR12, X2 es CR13 y X13 es CR9.
En otra realización de la presente invención un heterociclilo tiene preferentemente aproximadamente 6 a 10 átomos en la estructura de anillo, más preferentemente, de 6 a 8 átomos.
Las moléculas de Fórmula Uno generalmente tienen una masa molecular de aproximadamente 100 Dalton a aproximadamente 1200 Dalton. No obstante, generalmente se prefiere si la masa molecular es de aproximadamente 120 Dalton a aproximadamente 900 Dalton, y se prefiere incluso más generalmente si la masa molecular es de aproximadamente 140 Dalton a aproximadamente 600 Dalton.
El alcohol bencílico de Fórmula IV, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y se pueden sintetizar de dos maneras. Una forma, divulgada en la etapa a del Esquema I, es mediante tratamiento de la cetona de Fórmula II, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha descrito previamente, con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio (NaBH4), en condiciones básicas, tales como hidróxido de sodio acuoso (NaOH), en un disolvente prótico polar, tal como alcohol metílico (MeOH), a 0°C. Alternativamente, se permite la reacción de un aldehído de Fórmula III, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se ha descrito previamente, con trifluorotrimetilsilano en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), como en la etapa b del Esquema I. El compuesto de Fórmula IV se puede transformar en el compuesto de Fórmula V, en donde Y se selecciona entre Br, Cl o I, y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un reactivo de halogenación, tal como N- bromosuccinimida y fosfito de trifenilo en un disolvente no reactivo, tal como diclorometano (CH2Cl2) a la temperatura de reflujo para proporcionar Y = Br, o tal como cloruro de tionilo y piridina en un disolvente de hidrocarburo, tal como tolueno a temperatura de reflujo para proporcionar Y = Cl, como en la etapa c del Esquema I.
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La formación de las parejas de acoplamiento de estireno se puede lograr como en los Esquemas II, III, IV y V.
En el Esquema II, se puede convertir ácido vinilbenzoico de Fórmula VI, en donde R11 es (C=O)OH y R8, R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 como se ha descrito previamente, en dos etapas en vinilbencenamida de Fórmula VIIa, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y X son como se ha descrito previamente. Como en la etapa d del Esquema II, el ácido benzoico de Fórmula VI se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 para formar cloruro de ácido, que posteriormente se deja reaccionar con una amina (HN(R14)(R15)), en donde R14 y R15 como se ha descrito previamente, en presencia de una base, tal como trietilamina (TEA), en un disolvente aprótico polar, tal como THF, para proporcionar vinil benzamida de Fórmula VIIa, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, como en la etapa e del Esquema II.
Esquema II
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En los Esquemas III y IV, se puede convertir un ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en donde R18 es Br o I, R11 es (C=O)OH y R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en un éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb1 o Fórmula VIIb2, en donde R18 es Br o I, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6), y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. En la etapa f del Esquema III, el ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en donde R18 es Br, se trata con una base, tal como n-butillitio (n-BuLi), y DMF en un disolvente aprótico y polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -78°C. El ácido formil benzoico resultante se deja reaccionar con un ácido, tal como ácido sulfúrico (H2SO4) en presencia de un alcohol, tal como alcohol etílico (EtOH), como en la etapa g, para proporcionar éster etílico de ácido formil benzoico de Fórmula IX, en donde R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb1 se obtiene por medio de la reacción de los compuestos de Fórmula IX con una base, tal como carbonato de potasio (K2CO3), y bromuro de metil trifenil fosfonio en un disolvente aprótico y polar, tal como 1,4-dioxano, a temperatura ambiente, como en la etapa h del Esquema III.
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En la etapa i del Esquema IV, el ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en donde R18 es Br, R11 es (C=O)OH, y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, tal como TEA y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a temperatura ambiente. El éster terc-butílico de ácido benzoico resultante se deja reaccionar con un complejo de piridina de anhídrido borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (Pd(PPh3)4), y una base, tal como K2CO3, en un disolvente no reactivo tal como tolueno a temperatura de relujo, como en la etapa j, para proporcionar el éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb2, en donde R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y r8, R9, r10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Esquema IV
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En la etapa k del Esquema V, el éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb2, en donde R10 es Br, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se puede transformar de forma adicional en el correspondiente éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb3, en donde R10 es CN, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción de cianuro de cobre (I) (CuCN) en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 140°C.
Esquema V
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El acoplamiento de los compuestos de Fórmula V con los compuestos de Fórmula VIIa, VIIb1, VIIB2 y VIIb3 se puede lograr en los Esquemas VI, VII y VIII. En la etapa l del Esquema VI, se permite la reacción de un compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, r3, R4, R5, R6 y R7 como se han descrito previamente, y la vinilbenzamida de Fórmula VIIa, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R9, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en presencia de cloruro de cobre (I) (CuCl) y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar las moléculas de Fórmula Una, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
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En la etapa l del Esquema VII, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se ha descrito previamente, y el éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb1, en donde R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipidirilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los compuestos de Fórmula Xa, en donde R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6), y R1, R2, R4, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 so como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula Xa se convierten posteriormente en las moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de un método de dos etapas como se divulga en las etapas m y n o en una etapa como se divulga en la etapa o. En la etapa m del Esquema VII, el éster de fórmula Xa se saponifica hasta el correspondiente ácido en condiciones ácidas, tales como ácido clorhídrico (HCl) aproximadamente 11 Normal (N), en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano, a aproximadamente 100°C. El ácido se acopla posteriormente a una amina (HN(R14)(R15)), en donde R14 y R15 son como se ha descrito previamente, usando reactivos de acoplamiento de péptido, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida (EDCHcl), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil- uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) o DMAP, para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y x3 son como se ha descrito previamente. Alternativamente, el éster de Fórmula Xa se deja reaccionar con una amina (HN(R14)(R15)) en presencia de una disolución de trimetilaluminio en tolueno en un disolvente no reactivo, tal como CH2CÍ2, a temperatura ambiente, como en la etapa o del Esquema VII, para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15)* y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Esquema VII
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En la etapa l del Esquema VIII, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y el éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb2 o VIIb3, en donde R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar compuestos de Fórmula Xb, en donde R11 es (C=O)OH, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula Xb se convierten posteriormente en moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es
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(C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en una etapa como se divulga en la etapa n. En la etapa n del Esquema VIII, el ácido de Fórmula Xb se puede acoplar a una amina (NH(R14)(R15)), en donde R14 y R15 son como se ha descrito previamente, usando reactivos de acoplamiento de péptido, tales como 1-hidroxibenzotriazol hidrocloruro de (HOBt), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDC HCl), hexafluorofosfato de benzotriazol- 1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP), 1 -hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAt) o O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) en presencia de una base, tal como DIPEA o DMAP, para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es (C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención y R1, r2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Esquema VIII
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En la etapa j del Esquema IX, la halobenzocetona de Fórmula VIIIb, en donde R18 es Br, R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente oxo y con los átomos de carbono del anillo forman un un anillo cíclico de 5 o 6 miembros, y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se deja reaccionar con el complejo de piridina von anhídrido vinil borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, y una base, tal como K2CO3, en un disolvente no reactivo tal como tolueno a temperatura de reflujo, para proporcionar la vinilbenzocetona de Fórmula VIIb4, en donde R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente oxo y con los átomos de carbono del anillo forman un anillo de 5 o 6 miembros, y R8, R9, R12, Rl3, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Esquema IX
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En la etapa l del Esquema X, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito anteriormente, y la vinilbenzocetona de Fórmula VIIb4 como se ha descrito previamente, en donde R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los compuestos de Fórmula Xc, donde R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente oxo y con los átomos de carbono del anillo forman un anillo de 5 o 6 miembros, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula Xc se convierten entonces en las moléculas de Fórmula Xd, donde R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente oxima [(C = N) (OH)] y con los átomos de carbono del anillo formar un anillo de 5 o 6 miembros, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, r8, R9, Rl2, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en la etapa p. En la etapa p del Esquema X, la cetona de Fórmula Xc se deja reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio y en un disolvente prótico polar, tal como EtOH, a
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una temperatura de aproximadamente 78°C, para dar las moléculas de Fórmula Xd como se ha descrito previamente.
Esquema X
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Los compuestos de Fórmula Xc también se convierten en las moléculas de Fórmula Xe, donde R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente amino y con los átomos de carbono del anillo forman un anillo de 5 o 6 miembros, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, como se demuestra en la etapa q del Esquema XI. La cetona de Fórmula Xc se deja reaccionar con acetato de amonio en presencia de cianoborohidruro de sodio y en un disolvente prótico polar, tal como MeOH, a una temperatura de aproximadamente 65°C, para dar las moléculas de Fórmula Xe.
Esquema XI
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Los compuestos de Fórmula Xe se convierten en las moléculas de Fórmula Uno, donde R10 y R11 forman juntos un enlace como se ha descrito previamente en (u), y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en una etapa como se describe en las etapas r o s. En la etapa r del Esquema XII, la amina de Fórmula Xe se deja reaccionar con un isocianato en un disolvente aprótico polar tal como éter dietílico a temperatura ambiente para proporcionar las moléculas de Fórmula Uno tal como se ha descrito previamente. En la etapa s del Esquema Xii, la amina de Fórmula Xe se acopla a un ácido con HOBt^O y EDC^HCl en presencia de una base, tal como DIPEA, en un disolvente no reactivo, tal como CH2O2, para proporcionar las moléculas de Fórmula Uno, como se ha descrito previamente.
Esquema XII
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En la etapa t del Esquema XIII, el cloruro de vinil bencilo de Fórmula XIa, en donde R11 es CH2Cl y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en la correspondiente bencil amina protegida con ftalimida de Fórmula XIIa, en donde R11 es cH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y
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X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 70°C.
Esquema XIII
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En la etapa u del Esquema XIV, el 4-metilbenzotriazol de Fórmula XIIIa, en donde R11 es CH3 y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en el correspondiente bromuro de bencilo de Fórmula XIVa, en donde R11 es CH2Br y R8, R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con N-bromosuccinimida (NBS) y azobisisobutironitrilo (AlBN) en un disolvente no reactivo, tal como tetracloruro de carbono a 77°C. El grupo nitrilo (CN) de Fórmula XIVa se puede reducir hasta el correspondiente aldehído de Fórmula XVa, en donde R11 es CH2Br y R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente por medio de la reacción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a 0°C, seguido de inactivación con ácido clorhídrico 1,0 M (HCl) como en la etapa v del Esquema XIV. El compuesto de Fórmula XV puede transformarse de manera adicional en la correspondiente bencil amina protegida con ftalimida de Fórmula XVIa, en donde R11 es CH2N(ftalimida) y R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 60°C como en la etapa t del Esquema XVI. En la etapa w del Esquema XIV, el aldehído de Fórmula XIVa se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIb, en donde R11 es CH2N (ftalimida) y R8, R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con bromuro de metil trifenil fosfonio en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano, en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente.
Esquema XIV
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El aldehído de Fórmula XVa, en donde R11 es CH2Br y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se puede hacer reaccionar con un nucleófilo, tal como 2-aminopiridina, en un disolvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilacetamida (DMA), en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto de Fórmula xViI, en donde R11 es CH2NH(2-piridina), y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, como en la etapa x del Esquema Xv. En la etapa w del Esquema XV, el compuesto de Fórmula XVII puede convertirse en la olefina de Fórmula XVIII, en donde R11 es CH2NH(2-piridina) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
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En una reacción de recipiente único y dos etapas, como en las etapas z e y del Esquema XVI, el compuesto de Fórmula XIX se puede hacer reaccionar con los compuestos de Fórmula XX, en donde R10 y R11 con Cl, X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio (NaH), y un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de Fórmula XXI, en donde R10 es Cl, R11 es (CH)NH2CO2CH2CH3, X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha definido con anterioridad. La hidrólisis y las descarboxilación de los compuestos de Fórmula XXI se puede lograr por medio de reacción en condiciones ácidas, tales como HCl 3 N, a temperatura de reflujo, para permitir los compuestos de Fórmula XXII, en donde R10 es CH2NH2HC X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, como en la etapa aa del Esquema XVI. Los compuestos de Fórmula XXII se puede transformar de manera adicional en las correspondientes bencil aminas protegidas con ftalimida de Fórmula XXIIIa, en donde R10 es Cl, R11 es CH2N(ftalimida), X1 es N, y R9, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con anhídrido Itálico en presencia de una base, tal como TEA, y un disolvente aprótico, tal como tolueno, a temperatura de reflujo como en la etapa ab del Esquema XVI. El bromuro de Fórmula XXIIIa se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIc, en donde R10 es Cl, R11 es CH2N(ftalimida), X1 es N y R8, R9, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con una base vinil borónica, tal como K2CO3, en un disolvente no reactivo tal como tolueno a temperatura de reflujo, como en la etapa ac del Esquema XVI.
Esquema XVI
cy0 Tn + 11 Ph^Ph
Br"rxV RIO J i’.Z Biv .X3 "[ RIO aa
X2xí^
R11 “xr '"Rl1
XIX
XX XXI
VXVR1°
Br ab ^ X3 Y 1 /RIO ac R8 J^X3 R\0
X2XÍ^R11
X2x,'J ""Rll X2x,^n
XXII
XXIIIa XIIc
En la etapa u del Esquema XVII, el 4-metilnaftonitrilo de Fórmula XIIIb, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH3, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en el correspondiente bromuro de naftilo de Fórmula XIVb, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono del anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2Br, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con N- bromosuccinimida (NBS) y azobisisobutironitrilo (AlBN) en un disolvente no reactivo, tal como tetracloruro de carbono a 77°C. El grupo nitrilo (CN) de Fórmula XIVb se puede reducir al correspondiente aldehido de Fórmula XVb, en donde X3 es CR9, CR10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo forman un anillo aromático de 6 miembros (o si se desea un anillo no aromático), R11 es CH2Br, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha definido anteriormente por medio de reacción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) y en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a 0°C, seguido de inactivación con HCl 1,0 M en la etapa v del Esquema XVII. El compuesto de Fórmula XVb se puede transformar posteriormente hasta la correspondiente bencil amina protegida con ftalimida de Fórmula XVIb, en donde X3 es CR9, R10 y X3 forman juntos un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11
es CH2N(ftalimida) y R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, A 60°C, como en la etapa t del Esquema XVII. En la etapa w del Esquema XVII, el aldehído de Fórmula XVIb se puede convertir en la olefina de Fórmula XIId, en donde X3 es CR9, R10 y X3 forman juntos un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo 5 formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con bromuro de metil trifenil fosfonio en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente.
Esquema XVII
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10 El compuesto de Fórmula XXIV, en donde R11 es NHNH2'Cl y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se puede transformar en la correspondiente hidrazina protegida con ftalimida de Fórmula XXV, en donde R11 es NHN(ftalimida) y R9, R10, R12, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con anhídrido Itálico en ácido acético glacial a temperatura de reflujo como en la etapa ad del Esquema XVIII. El bromuro de Fórmula XXV se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIe, en donde R11 es NHN(ftalimida) 15 y R8, R9, R10, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con el complejo de piridina de anhídrido vinil borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 y una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprótico polar tal como 1,2-dimetoxietano a 150°C en condiciones de microondas, como en la etapa ae del Esquema XVIII.
Esquema XVIII
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En la etapa af del Esquema XIX, el compuesto de Fórmula XXVI, en donde R11 es B(OH)2, y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar con 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona en presencia de CuCl y piridina en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de Fórmula XIIf, en donde R11 es ON(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 25 son como se ha descrito previamente.
Esquema XIX
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En la etapa l del Esquema XX, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIIa, en donde R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, 30 R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en
un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C, para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIa, en donde R11 es CH2N(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida en los compuestos de Fórmula XXVIIa se retira como en la etapa ag del Esquema XX por medio de reacción con hidrato de 35 hidrazina en un disolvente aprótico polar tal como EtOH a 90°C para proporcionar los compuestos de Fórmula
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XXVIlIa, en donde R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIlIa se pueden transformar en compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=O)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de acilación con un anhídrido, tal como anhídrido acético, y una base, tal como TEA, en un disolvente no reactivo tal como CH2O2 a 0°C como en la etapa ahí del Esquema Xx.
Esquema XX
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En la etapa l del Esquema XXI, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIIb, en donde R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C, para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIb, en donde R11 es CH2N(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIb se retiran como en la etapa ag del Esquema XXI por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente aprótico polar tal como EtOH a 90°C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIb, en donde R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 yX3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=O)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, como en la etapa ah2a del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=S)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un tioácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, como en la etapa ah2 del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en dos etapas. La primera etapa (etapa ah3a del Esquema XXI) implica la reacción con un aldehído en un disolvente prótico polar tal como MeOH, seguido de la reacción con borohidruro de sodio. La segunda etapa (etapa ah3b del Esquema XXI) implica la acilación con un cloruro de ácido, tal como cloruro de ciclopropilcarbonilo, y una base, tal como TEA, en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a temperatura ambiente del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un isocianato (etapa aií del Esquema XXI) o cloruro de carbamoílo (etapa a¡2 del Esquema XXI) en presencia de una base tal como tEa y en un disolvente no reactivo tal como CH2O2 a 0°C.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=S)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un isotiocianato en presencia de una base tal como TEA y en un disolvente no reactivo tal como CH2O2 a 0°C, como en las etapas aj del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2N(C=O)O(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,
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R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con dicarbonato de di-terc- butilo en presencia de una base tal como TEA en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a temperatura ambiente, como en las etapas ak del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es Ch2N(C=O)(C=O)O(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un éster de ácido clorooxálico, tal como 2-cloro-2-oxoacetato en presencia de una base tal como TEA y en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a 0°C, como en las etapas al del Esquema XXI.
Esquema XXI
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En la etapa ldel Esquema XXII, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIIc, en donde R10 es Cl, R11 Es CH2N(ftalimida), X1 es N, y R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIc, en donde R10 es Cl, R11 es CH2N(ftalimida), X es N y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIc se retira en la etapa ag del Esquema XXII por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90°C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIc, en donde R10 es Cl, R11 es CH2NH2, X1 es N, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIIIc se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R10 es Cl, R11 es CH2N(C=0)(R14) *no de acuerdo con la invención , X1 es N, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un ácido en presencia de H0BtH20, EDCHCl y una base, tal como DIPEA, en un disolvente polar aprótico, tal como CH2Cl2, como en las etapas ah2b del Esquema XXII.
Esquema XXII
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XXVIIIc
Fórmula Uno
En la etapa ldel Esquema XXIII, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIId, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros
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(o si se desea un anillo no aromático), R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIId, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIId se retira como en la etapa ag del Esquema XXIII por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90°C, para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIId, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIIId se pueden transformar en compuestos de Fórmula Uno, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(C=O)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa ah2b del Esquema XXIII.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIId se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(C=O)N(R14)(R15) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un isocianato en presencia de una base tal como TEA y un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a 0°C, como en la etapa aii del Esquema XXIII.
Esquema XXIII
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En la etapa / del Esquema XXIV, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIIe, en donde R11 es NHN(ftalimida) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bidipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmula XXVIIe, en donde R11 es NHN(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIe se retira según la etapa ag del Esquema XXIV por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90°C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIe, en donde R11 es NHNH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIIIe se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es NHN(C=O)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa ah2b del Esquema XXIV.
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XXVIlIe Fórmula Uno
En la etapa l del Esquema XXV, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XIIf, en donde R11 es ON(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIf, en donde R11 es ON(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIf se retira como en la etapa ag del Esquema XXV por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90°C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIf, en donde R11 es ONH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula XXVIIIf se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es ON(C=O)(R14) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBt H2O, EDCHCl y una base, tal como DIPEa, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa ah2b del Esquema XXV.
Esquema XXV
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En la etapa l del Esquema XXVI, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XVIII, en donde R11 es CH2NH(2-piridina) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es CH2NH(2-piridina) *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Los compuestos de Fórmula Uno se puede elaborar de forma adicional por medio de métodos convencionales. Por ejemplo, cuando R11 contiene un tioéter, el tioéter se puede oxidar a la sulfona por medio de tratamiento con oxona en presencia de una mezcla de acetona:agua a temperatura ambiente. Cuando R11 contiene un éster de oxalato, el compuesto de Fórmula Uno se puede transformar en la correspondiente oxalamida por medio de reacción con una hidrocloruro de amina y una disolución de trimetilamina en tolueno en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2.
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En el Esquema XXVII, se puede convertir un fluorobenzaldehído de Fórmula XXIX, en donde R10, X1, X2 y X3 son 5 como se ha descrito previamente, en un (1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído de Fórmula XXX, en donde R11 es un grupo
1,2,4-triazol-1-ilo sustituido o no sustituido, y R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con un 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como DMF como en la etapa aj. En la etapa ak, el (1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído de Fórmula XXX se convierte en (1,2,4-triazol-1-il)vinil benceno de Fórmula XXXIa en donde R11 es un grupo 1,2,4-triazoM-ilo 10 sustituido o no sustituido, y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con bromuro de trifenil fosfonio en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico, tal como 1,4-dioxano.
Esquema XXVII
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15 En el Esquema XXVIII, se puede convertir un bromofluorobenceno de Fórmula XXXII, en donde R10, X1, X2 y X3 como se ha descrito previamente, en un (1,2,4-triazol-1-il)vinilbenceno de Fórmula XXXIb, en donde R11 es un grupo 1,2,4-triazol-l-ilo sustituido o no sustituido, y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente en dos etapas. En la etapa al, el bromofluorobenceno se hace reaccionar con 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como DMF para generar el (1,2,4-triazol- 20 1-il)bromobenceno. En la etapa cl, el (1,2,4-triazol-1-il)bromobenceno se hace reaccionar con complejo de piridina y anhídrido vinil borónico en presencia de un catalizador, tal como Pd(PPh3)4, y una base, tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como tolueno.
Esquema XXVIII
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25 El acoplamiento de los compuestos de Fórmula V con los compuestos de Fórmula XXXIa y XXXIb se puede lograr como en los Esquemas XXIX. En la etapa l, un compuesto de Fórmula V, en donde Y es Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y un vinilbenceno de Fórmula XXXIa y XXXIb, en donde R11 es un grupo 1,2,4-triazol-l-ilo sustituido o no sustituido, y R8, R9, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una 30 temperatura de aproximadamente 180°C, para proporcionar las moléculas de Fórmula Uno, en donde R11 es un grupo 1,2-4-triazol-1-ilo sustituido o no sustituido, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
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En el Esquema XXX, los compuestos de Fórmula XXXIII en donde R11 es un grupo 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se pueden convertir en los compuestos de Fórmula Uno, en donde R11 es un grupo 3-amido-1,2,4-triazol-1-ilo *no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de un método de dos etapas. En la etapa am, el grupo 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo se reduce hasta un grupo 3-amino-1,2,4-triazol-1-ilo en presencia de polvo de cinc y cloruro de amonio en un disolvente prótico, tal como MeOH. En la etapa an, el grupo 3-amino-1,2,4-triazol-1-ilo se somete a acilación con un cloruro de ácido, tal como cloruro de ciclopropilcarbonilo o cloruro de acetilo, en presencia de una base, tal como TEA, en un disolvente tal como CH2O2.
Esquema XXX
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En la etapa ao del Esquema XXXI, se convierte una bromofenil metil cetona de Fórmula XXXIV en donde R10, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, en una fenil metil cetona de Fórmula XXXV en donde R11 es un grupo 1,2,4-triazoM-ilo, y R10, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, por medio de tratamiento con
1.2.4- triazol en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, y un catalizador, tal como yoduro de cobre, en un disolvente, tal como DMF. En la etapa ap, se convierte la 1,2,4-triazolilacetofenona de Fórmula XXXV en el éter de trimetilsililenol de Fórmula XXXVI por medio de tratamiento con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en presencia de una base, tal como TEA, en un disolvente aprótico, tal como CH2Cl2. En la etapa aq, el éter de silil enol se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula V, en donde Y es Br, R1, R2, R3, R4, R5, r6 y R7 son como se ha descrito previamente en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno a una temperatura de aproximadamente 180°C para generar una cetona de Fórmula XXXVII, en donde R11 es un grupo
1.2.4- triazoM-ilo, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. En la etapa ar, la cetona de Fórmula XXXVII se trata con bromuro de metilmagnesio en un disolvente aprótico, tal como THF para generar el alcohol terciario. El alcohol terciario posteriormente experimenta una reacción de eliminación cuando se trata con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico en un disolvente, tal como tolueno, cuando se calienta a una temperatura para permitir la retirada azeotrópica de agua para producir compuestos de Fórmula Uno en donde R11 es el grupo 1,2,4-triazoM-ilo *no de acuerdo con la invención, R8 es metilo y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, como en la etapa as.
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En el Esquema XXXII, un compuesto de Fórmula XXXVIII, en donde R10 y R11 forman juntos un enlace, que tiene 5 3-4 átomos de carbono y un sustituyente oxo y con los átomos de carbono del anillo forman un anillo cíclico de 5 o 6
miembros, y R1, R2 , r3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se describió previamente se convierte en una molécula de Fórmula Uno, en donde R10 y R11 juntos forman un enlace *no de acuerdo con la invención, que tiene 3-4 átomos de carbono y un sustituyente alquilamina con los átomos de carbono del anillo forman un anillo cíclico de 5 o 6 miembros y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se describió previamente, por tratamiento 10 con una alquilamina, tal como 3,3,3-trifluoropropilamina, en presencia de un agente reductor, tal como
cianoborohidruro de sodio, en un disolvente, tal como DCE.
Esquema XXXII
R5 R6 R8 R5 R6 R8
R7 R7
R4\
íiT ,X3 Y ^ ^RIO üt R4\ IiY ,X3 Y ,R10
X2 ^ X2 X
R3"^
"'Rl 'XI R11 R3^ VR1 XI Rll
R2 R2
XXXVIII Fórmula Uno
15 En el Esquema XXXIII, se convierte un compuesto de Fórmula XXXIX, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente en una molécula de Fórmula XL, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de tratamiento con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, en un disolvente, tal como ácido acético, como en la etapa au. En la etapa av, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo terc- butiloxicarbonilo (BOC) por medio de reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un catalizador, tal 20 como DMAP, en un disolvente, tal como acetonitrilo. El bromuro de Fórmula XL se puede convertir en la olefina de Fórmula XLI, en donde R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con vinil trifluoroborato de potasio en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCd2(dppf) y una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO a 100°C, como en la etapa aw.
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En el Esquema XXXIV, se convierte un compuesto de Fórmula XXXIX, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente en una molécula de Fórmula XLII, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente 5 en dos etapas. En la etapa, la olefina se forma por medio de tratamiento del bromuro con vinil trifluoroborato de potasio en presencia del catalizador de paladio, tal como PdCl2, y un ligando, tal como trifenilfosfina, y una base, tal como Cs2COa, en una mezcla de disolventes tal como THF/H2O. En la etapa ay, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC) por medio de reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un catalizador, tal como DMAP, en un disolvente, tal como acetonitrilo.
10 Esquema XXXIV
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En la etapa l del Esquema XXXV, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y los compuestos de Fórmula XLI o XLII, en donde R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,215 diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 150°C para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmula XLIIIa o XLIIIb, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, r7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente.
Esquema XXXV
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En el Esquema XXXVI, un compuesto de Fórmula XLIIIa, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se convierte en una molécula de Fórmula XLIV, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente por medio de tratamiento con ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como CH2O2, como en la etapa az. Los compuestos de Fórmula XLIV se pueden transformar 25 posteriormente en compuestos de Fórmula XLV, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente en dos etapas. En la etapa ba, la indolina se trata con nitrito de sodio (NaNO2) en un ácido, tal como HCl concentrado, a una temperatura alrededor de 5°C, para formar el nitrosoindol. En la etapa bb, el nitrosoindol se hace reaccionar con cloruro de amonio en presencia de polvo de cinc en un disolvente prótico, tal como MeOH. En la etapa bc, los compuestos de Fórmula XLV se transforman en compuestos de Fórmula XLVI, en 30 donde X4 es N(R14)(C(=O)R14) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de tratamiento con un ácido, tal como ácido 3,3,3-trifluoropropanoico, PyBOP, y una base, tal como DIPEa, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2.
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En el Esquema XXXVII, un compuesto de Fórmula XLIIIb, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente se, se convierte en un indol de Fórmula XLVII, en donde R1, R2, R3, R4, R5, 5 R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente por medio de tratamiento de ácido trifluoroacético, en
un disolvente tal como CH2O2, como en la etapa bd. Los compuestos de Fórmula XLVII se pueden transformar en compuestos de Fórmula XLVIII en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 como se ha descrito previamente, por medio de reacción de 4-nitrofenil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetato en presencia de fluoruro de potasio y un éter corona, tal como 18-corona-6-éter, en un disolvente, tal como acetonitrilo, como en la etapa be. Los 10 compuestos de Fórmula XLVIII se pueden transformar en compuestos de Fórmula XLIX, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente en dos etapas. En la etapa bf, el grupo Boc se retira por medio de tratamiento con ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como CH2O2. En la etapa bg, la amina se trata con ácido 3,3,3-trifluoropropanoico, PyBOP, y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2.
15 Esquema XXXVII
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En el compuesto XXXVIII, un compuesto de Fórmula L, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se convierte en un compuesto de Fórmula LI, en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de tratamiento con sulfato de cobre (II) pentahidratado y polvo de Zn en una base, tal como hidróxido de sodio 20 como en la etapa bh. Los compuestos de Fórmula LI puede transformarse en compuestos de Fórmula LII en donde
X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de reacción con hidrazina, en un disolvente tal como agua, a una temperatura de alrededor de 95°C, como en la etapa bi. En la etapa bj, la olefina de la Fórmula LIII en donde X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se forma por medio de tratamiento del bromuro con vinil trifluoroborato de potasio en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCh(dppf) y una base, tal como 25 K2CO3, en una mezcla de disolventes tal como DMSO. Los compuestos de Fórmula LIV, en donde X1, X2 y X3 son
como se ha descrito previamente, se pueden formar a partir de compuestos de Fórmula LIII por medio de reacción con bromoacetato de etilo, en presencia de una base, tal como Cs2CÜ3, en un disolvente, tal como DMF.
Esquema XXXVIII
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5 En la etapa l del Esquema XXXIX, el compuesto de Fórmula V, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, y el compuesto de Fórmula LIV, en donde R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180°C para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula LV, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente. El 10 compuesto de Fórmula LV se puede transformar posteriormente en un compuesto de Fórmula LVI, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, en dos etapas. En la etapa bl, el éster se hidroliza hasta el ácido en presencia de HCl y ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 100 ° C. En la etapa bm, el ácido se trata con una amina, tal como 2,2,2-trifluoroetilamina, PyBOP y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2O2.
15 Esquema XXXIX
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En la etapa bn del Esquema XL, los ácidos carboxílicos de Fórmula LVII, en donde R11 es C(=O)OH y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente y los compuestos de Fórmula V, en donde Y es Br y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha descrito previamente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un 20 disolvente, tal como N-metil-pirrolidina, a una temperatura de aproximadamente 150°C, para producir los compuestos de Fórmula LVIII, en donde R11 y (C=O)OH y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 y X3
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como se ha descrito previamente. Los compuestos de Fórmula LVIII se pueden transformar posteriormente en las correspondientes benzamidas de Fórmula LIX, en donde R11 es (C=O)n(r14)(R15) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, r9, R10, X1, X2 y X3 son como se ha descrito previamente, por medio de tratamiento con una amina, tal como 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetilo)acetamida, PyBOP, y una base, tal como DIPEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa bo.
Esquema XL
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Ejemplos
Los ejemplos son con fines ilustrativos y no se pretende que sean limitantes de la invención divulgada en el presente documento con respecto a las realizaciones divulgadas en los presentes ejemplos.
Los materiales de partida, reactivos y disolventes que se obtuvieron a partir de las fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se adquirieron como Sure/SealTM de Aldrich y se usaron tal y como se recibieron. Se obtuvieron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión capilar de Thomas Hoover Unimelt o en un Sistema de Punto de Fusión Automatizado OptiMelt de Stanford Research Systems y sin corrección. Las moléculas se proporcionan por medio de sus nombres, de acuerdo con los programas de nomenclatura de ISIS Draw, ChemDraw o ACD Name Pro. Si dichos programas no son capaces de nombrar la molécula, la molécula se nombra usando las reglas de nomenclatura convencionales. Los datos de espectros RMN 1H están en ppm (6) y se registraron a 300, 400 o 600 MHz, y los datos de espectro de RMN 13C están en ppm (6) y se registraron a 75, l0o o 150 MHz, a menos que se afirme lo contrario.
Ejemplo 1 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (AI1)
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Etapa 1 Método A. 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI2). A una disolución agitada de 1 -(3,5-diclorofenil)- 2,2,2-trifluoroetanona (proporcionada por Rieke Metals, Reino Unido; 5,0 gramos (g), 20,5 milimoles (mmol)) en MeOH (100 mL) a 0°C, se añadieron borohidruro de sodio (NaBH4; 3,33 g, 92,5 mL), y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 Normal (N) (NaOH; 10 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 25°C y se agitó durante 2 horas (h). Tras considerar la reacción completada por medio de cromatografía en capa fina (TLC), se añadió una disolución acuosa (ac) y saturada (sat) de cloruro amónico (NH4Cl) a la mezcla de reacción, y se concentró la mezcla a presión reducida. Se diluyó el residuo con éter dietílico (Et2O) y se lavó con agua (H2O; 3 X 50 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (4,0 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,41 (m, 3H), 5,00 (m, 2H), 2,74 (s, 1H); ESIMS m/z 242,97 ([M-H]-).
Etapa 1 Método B. 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI2). A una disolución agitada de 3,5-diclorobenzaldehído (10 g, 57 mmoles) en THF (250 mL) se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (9,79 g, 69,2 mmoles) y una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 8 horas. Tras considerar la reacción completada por medio de TLC, se diluyó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico (HCl) 3 N y a continuación se agitó durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con
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acetato de etilo (EtOAc; 3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de líquido (8,41 g, 60 %).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención con los procedimientos divulgados en la Etapa 1 Método B del Ejemplo 1 anterior.
2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-triclorofenil)etanol (AI3)
imagen43
Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,45 (s, 2H),
5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ESIMS m/z 278 ([M+H]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm-1.
1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetaanol (AI4)
imagen44
Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,41 (s, 2H),
5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ESIMS m/z 262 ([M+H]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm-1.
1-(3,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI5)
OH
imagen45
El producto se aisló en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); EIMS m/z 244 ([M]+).
1-(3,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen46
La molécula del título se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,67 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,42 (sa, 1H); EIMS m/z 333,7 ([M]+); IR (película fina) 3417, 2966, 1128, 531 cm'1.
1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen47
Se aisló el producto en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,75 (s, 2H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,34 -5,29 (m, 1H); EIMS m/z 321,88 ([M]+); IR (película fina) 3420, 1706, 1267, 804, 679 cm’1.
5
10
15
20
25
30
1-(3,5-dibromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen48
Se aisló el producto en forma de goma amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,89 (s, 2H), 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 5,34 - 5,30 (m, 1H); EIMS m/z 366,0 ([M]+).
Etapa 2. 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-didorobenceno (AII). A una disolución agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetanol (4,0 g, 16,3 mmol) en CH2O2 (50 mL), se añadieron N-bromosuccinimida (NBS; 2,9 g, 16,3 mmoles) y fosfito de trifenilo (5,06 g, 16,3 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 18 horas. Tras considerar la reacción completa por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con pentano al 100 %) permitió el compuesto del título en forma de líquido (2,0 g, 40 %) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,41 (s, 3H), 5,00 (m, 1H); EIMS m/z 306 ([M]+).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención con los procedimientos divulgados en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (AI6)
imagen49
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (300 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,59 (s, 2H), 5,00 (m, 1H); EIMS m/z 340,00 ([M]+).
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (AI7)
imagen50
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (320 mg, 60%): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,45 (s, 2H), 5,00 (m, 2H); EIMS m/z 324,00 ([M]+).
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2-diclorobenceno (AI8)
imagen51
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (300 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H); EIMS m/z 306,00 ([M]+).
1,3-dibromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)benceno
imagen52
La molécula del título se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H); EIMS m/z 394,6 ([M]+); IR (película fina) 1114, 535 cm-1.
5
10
15
20
25
30
2-bromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diclorobenceno
imagen53
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,79 (s, 2H), 6,27 - 6,21 (m, 1H); EIMS m/z 383,9 ([M]+); IR (película fina) 2924, 1114, 749, 534 cm-1.
1,3-dibromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-clorobenceno
imagen54
Se aisló la molécula del título en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,97 (s, 2H), 6,27 - 6,19 (m, 1H); EIMS m/z 428,0 ([M]+).
Ejemplo 2 *no de acuerdo con la invención: Preparación de W-metil-4-vinilbenzamida (AI9)
imagen55
Etapa 1. Cloruro de 4-vinilbenzoílo (AI10). A una disolución agitada de ácido 4-vinilbenzoico (1 g, 6,75 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a 0°C, se añadieron una cantidad catalítica de DMF y cloruro de oxalilo (1,27 g, 10,12 mmoles gota a gota durante un período de 15 minutos (min). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 6 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el cloruro de ácido bruto.
Etapa 2. A/-metil-4-vinilbenzamida (AI9). A N-metilamina 1 M en THF (13,5 mL, 13,5 mmoles) a 0°C se añadieron TEA (1,34 mL, 10,12 mmoles) y cloruro de ácido de la Etapa 1 anterior en THF (10 mL), y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 3 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se inactivó la mezcla de reacción con agua y posteriormente se extrajo con EtOAc (3x). Se lavó la fase de EtOAc combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (650 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,82 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 161,95 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados de acuerdo con el Ejemplo 2.
W,W-dimetil-4-vinilbenzamida (AI11)
imagen56
O
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino (650 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,42 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); ESIMS m/z 176,01 ([M+H]+).
W-(2,2,3-trifluorometil)-4-vinilbenzamida (AI12)
imagen57
O
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino (900 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,20 (s a,1H), 5,82 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H); ESIMS m/z 230,06 ([M+H]+).
5
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20
25
30
35
40
morfolino(4-vinilfenil)metanona (AI13)
imagen58
O
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (850 mg, 60 %): ESIMS m/z 218,12 ([M+H]+). Ejemplo 3 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-metil-vinilbenzoato de etilo (AI14)
imagen59
Etapa 1. Ácido 4-formil-2-metilbenzoico (AI15). A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (10, g,
46,4 mmoles) en THF seco (360 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (disolución 1,6 M en hexano; 58,17 mL, 93 mmoles) y DMF (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y posteriormente se calentó a 25°C y se agitó durante 1 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución de HCl 1 N y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc combinados con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se lavó el residuo con n-hexano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3,0 g, 40 %): pf 196-198°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 13,32 (s a, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); ESIMS m/z 163,00 ([M-H]-).
Etapa 2. 4-formil-2-metilbenzoato de etilo (AI16). A una disolución agitada de ácido 4-formil-2-metilbenzoico (3 g,
18,2 mmoles) en alcohol etílico (EtOH; 30 mL) se añadió ácido sulfúrico (H2SO4, x M; 2 mL), y se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido (2,8 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,05 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (m, 3H).
Etapa 3. 2-metil-4-vinilbenzoato de etilo (AI14). A una disolución de 4-formil-2-metilbenzoato de etilo (2,8 g, 4 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadieron carbonato de potasio (K2CO3; 3,01 g, 21,87 mmoles) y bromuro de metiltrifenil fosfonio (7,8 g, 21,87 mmoles) a 25°C. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 18 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 00-200; eluyendo con 25-30 % EtOAc en n-Hexano) para permitir el compuesto del título en forma de sólido (2,0 g, 72 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,86 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,68 (dd, J =17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (m, 3H); ESIMS m/z 191,10 ([M-H]-); IR (película fina) 2980, 1716, 1257 cm-1.
Ejemplo 4 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-cloro-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI17)
imagen60
Etapa 1. 4-bromo-2-clorobenzoato de terc-butilo (AI18). A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21,37 mmoles) en THF (30 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (25,5 g, 25,58 mmoles), TEA (3,2 g, 31,98 mmoles) y DMAP (0,78 g, 6,398 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con H2O. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2-3 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto en forma de líquido (3,2 g, 51 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); ESIMS m/z 290,10 ([M+H]+); IR(película fina) 1728 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en la Etapa 1 del Ejemplo 4.
5
10
15
20
25
30
35
2-bromo-4-yodobenzoato de terc-butilo (AI19)
imagen61
O
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); ESIMS m/z 382,10 ([M+H]+); IR(película fina) 1727 cm-1.
4-bromo-2-(trifluorometil)benzoato de terc-butilo (AI20)
imagen62
O
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1 g, 52 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); ESIMS m/z 324,10 ([M+H]+); IR (película fina) 1725 cm-1.
Etapa 2. 2-cloro-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI17). A una disolución agitada de 4-bromo-2-clorobenzoato de terc- butilo (1,6 g, 5,50 mmoles) en tolueno (20 mL), se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4; (0,31 mg, 0,27 mmoles), K2CO3 (2,27 g, 16,5 mmoles) y complejo de piridina y anhídrido vinilborónico (2,0 g, 8,3 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el filtrado con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 5-6% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto en forma de líquido (0,6 g, 46 %): rMn 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,44 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J =17,6, 10,8 Hz , 1H), 5,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); ESIMS m/z 238,95 ([M+H]+); IR (película fina) 2931, 1725, 1134 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en la Etapa 2 del Ejemplo 4.
2-bromo-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI21)
imagen63
O
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1 g, 52 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J =17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); ESIMS m/z 282,10 ([M+H]+); IR (película fina) 2978, 1724, 1130 cm-1.
2-(trifluorometil)-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI22)
imagen64
O
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H); ESIMS m/z 272,20 ([M+H]+); IR (película fina) 2982, 1727, 1159 cm-1.
Ejemplo 5. Preparación de 2-ciano-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI23)
imagen65
O
A una disolución agitada de 2-bromo-4-vinilbenzoato de terc-butilo (0,5 g, 1,77 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió cianuro de cobre (I) (CuCN; 0,23 g, 2,65 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a 140°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C, se diluyó con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 15% EtOAc en n-hexano)
5
10
15
20
25
30
35
para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,3 g, 72 %): pf 51-53°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 229,84 ([M+H]+); IR (película fina) 2370, 1709, 1142 cm-1.
Ejemplo 6 *no de acuerdo con la invención. Preparación de 2-bromo-4-yodobenzoato de etilo (AI46)
imagen66
O
A una disolución agitada de ácido 2-yodo-4-bromobenzoico (5 g, 15,29 mmoles) en alcohol etílico (EtOH; 100 mL) se añadió ácido sulfúrico (H2SO4; 5 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se concentró a presión reducida., Se diluyó el residuo con EtOAc (2 x 100 mL) y se lavó con H2O (100 mL). Se lavaron los extractos combinados de EtOAc con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (5 g, 92 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 6.
4-bromo-2-clorobenzoato de etilo (AI47)
imagen67
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,0 g, 80 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
4-bromo-2-metilbenzoato de etilo (AI48)
imagen68
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (3,0 g, 83 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H)ESIMS m/z 229,11 ([M+H]+); IR (película fina) 1725 cm-1.
4-bromo-2-fluorolbenzoato de etilo (AI49)
imagen69
O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (9,0 g, 79 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 246,99 ([M+H]+), IR (película fina) 1734 cm-1.
Ejemplo 7 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-bromo-2-etilbenzoato de etilo (AI50)
imagen70
O
A una disolución de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (2,0 g, 9,17 mmoles) en THF (16 mL), se añadió bromuro de etil magnesio 1,0 M en THF (32 mL, 32,0 mmoles) gota a gota a 0°C y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con HCl 2 N y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la fase de acetato de etilo combinada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención de ácido 4-bromo-2-etilbenzocio bruto en forma de líquido incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0,4 g): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43
5
10
15
20
25
30
35
40
(m, 1H), 2,95 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 4,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 228,97 ([M+H]+).
Se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, aislado como líquido incoloro (0,15 g, 68 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)8 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,47 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 226,96 ([M-H]-); IR (película fina) 3443, 1686, 568 cm-1.
Ejemplo 8 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-bromo-4-vinilbenzoato de etilo (AI51)
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O
A una disolución agitada de 2-bromo-4-yodobenzoato de etilo (5 g, 14,3 mmoles) en THF/agua (100 mL, 9:1), se añadió viniltrifluoroborato de potasio (1,89 g, 14,3 mmoles), Cs2CO3 (18,27 g, 56,07 mmoles) y trifenilfosfina (0,22 g, 0,85 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 20 minutos, posteriormente se PdCl2 (0,05 g, 0,28 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. Se sometió el filtrado a extracción de nuevo con acetato de etilo y se lavaron las fases combinadas con agua y salmuera, se secó Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón (2 g, 56 %): RMN *H (400 MHz, CDCla) 8 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,6,
10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,43 (t, J = 3,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 255,18 ([M+H]+); IR (película fina) 1729 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 8.
2-metil-4-vinilbenzoato de etilo (AI52)
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O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (0,8 g, 80 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,89 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 191,10 ([M+H]+); IR (película fina) 1717, 1257 cm'1.
2-fluoro-4-vinilbenzoato de etilo (AI53)
Se aisló el compuesto en forma de líquido amarillo claro (2,0 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,51(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 195,19 ([M+H]+); IR (película fina) 1728 cm-1.
Ejemplo 9: Preparación de 2-cloro-4-vinilbenzoato de etilo (AI54)
A una disolución agitada de 2-cloro-bromoacetato de etilo (2 g, 7,63 mmoles) en dimetilsulfóxido (20 mL) se añadió viniltrifluoroborato de potasio (3,06 g, 22,9 mmoles) y carbonato de potasio (3,16 g, 22,9 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de bistrifenilfosfino(difenilfosfino- ferroceno)paladio (0,27 g, 0,38 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mL), se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de
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material gomoso marrón (1,1 g, 69 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz,2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 211,22 ([M+H]+); IR (película fina) 1729, 886 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 9.
2-etil-4-vinilbenzoato de etilo (AI55)
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O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (1,0 g, 66 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,85 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 140 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 205,26 ([M+H]+); IR (película fina) 1720, 1607, 1263 cm-1.
2-metoxi-4-vinilbenzoato de metilo (AI56)
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O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (1,2 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,6 Hz, 1H) 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). ESIMS m/z 193,18 ([M+H]+); IR (película fina) 1732 cm-1.
Ejemplo 10 *no de acuerdo con la invención. Preparación de 4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzoato de (E)-etilo (AI24)
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A una disolución agitada de 2-metil-4-vinilbenzoato de etilo (2,0 g, 10,5 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (25 mL) se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (6,44 g, 10,5 mmoles), cloruro de cobre (I) (CuCl; 208 mg, 21 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,65 g, 4,1 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180°C durante 24 horas. Una vez considerada completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto en forma de sólido (1,7 g, 40 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 4H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H),
4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 415,06 ([M-H]-); IR (película fina) 1717, 1255, 1114 cm'1.
Se prepararon los compuestos AI25, AI57-AI68 y AC1-AC5 (Tabla 1) *no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 10.
ácido (E)-etil 4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)-benzoico (AI25)
Se aisló el producto en forma de líquido gomoso marrón claro (500 mg, 40 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,42 (s, 2H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H),; ESIMS m/z 502,99 ([M-H]-); IR (película fina) 1730, 1201, 1120, 749 cm-1.
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4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluorobenzoato de (E)-etilo (AI57)
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= 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = ,16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 419,33 ([M-H]-); IR (película fina) 1723, 1115, 802 cm-1.
4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-bromobenzoato de (E)-etilo (AI58)
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1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 481,22 ([M-H]-); IR (película fina) 1727, 1114, 801, 685 cm-1.
2-bromo-4-(4,4,4-tnfluoro-3-(3,4,5-tndorofenil)but-1-eml)benzoato de (E)-etilo (AI59)
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6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 514,74 ([M-H]-); IR (película fina) 1726, 1115, 808, 620 cm'1.
(2-metil-4-(4,4,4-tnfluoro-3-(3,4,5-tndorofeml)but-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI60)
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Cl O
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,90 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI61)
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6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0 Hz,, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 470,73 ([M-H]-); IR (película fina) 1726, 1115, 809, 3072 cm’1.
4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)benzoato de (E)-etilo (AI62)
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Cl O
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (1,0 g, 46,3 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H) 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,0,
8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,6 Hz 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 502,99 ([M-H]-); IR (película fina) 1730, 1202, 1120, 750 cm-1.
2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI63)
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= 16,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 455,0 ([M+H]+); IR (película fina) 1728, 1115, 817 cm-1.
2-fluoro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI64)
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11,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 436,81([M-H]-); IR (película fina) 1725 cm-1.
2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI65)
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J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 498,74 ([M-H]-); IR (película fina) 1726, 1114, 820, 623 cm'1.
2-metil-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI66)
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C1 O
Se aisló el compuesto del título en forma de semi-sólido marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz, 1H),
4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 432,90 ([M-H]-); IR (película fina) 1715 cm-1.
2-metoxi-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enyl)benzoato de (E)-metilo (AI67)
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6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); ESIMS m/z 437,29 ([M+H]+); IR (película fina) 1724 cm-1.
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2-etil-4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI68)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 447,05 ([M-H]-); IR (película fina) 1715, 1115, 817 cm-1.
Ejemplo 11 *no de acuerdo con la invención. Preparación ácido (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzoico (AI32)
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A una disolución agitada de 4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoato de (E)-etilo (1,7 g, 4,0 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL), se añadió HCl 11 N (30 mL), y se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con cloroformo (CHCh). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, y se lavó el compuesto bruto con n-hexano para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,7 g, 50 %): pf 142-143°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,62 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,52-7,44 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 387,05 ([M-H]-); IR (película fina) 3448, 1701, 1109, 777 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 11.
ácido (£)-2-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI26)
Se aisló el producto en forma de líquido gomoso marrón claro (1 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,97 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 422,67 ([M-H]-).
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ácido (E)-2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI27)
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Se aisló el producto en forma de semi-sólido blanquecino (1 g, 45 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H); ESIMS m/z 442,72 ([M-H]-); IR (película fina) 3472, 1704, 1113, 808 cm’1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI28)
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Se aisló el producto en forma de sólido marrón (1 g, 45 %): pf 70-71°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H); ESIMS
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m/z 484,75 ([M-H]-); IR (película fina) 3468, 1700 cm-1.
ácido (E)-2-ciano-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI29)
Se aisló el producto en forma de sólido blanquecino (500 mg, 45 %): pf 100-101°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6
7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,58 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H); ESIMS m/z 431,93 ([M-H]-).
ácido (£)-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI30)
Se aisló el producto en forma de líquido marrón claro (500 mg, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,03 (m, 1H),
7,49 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,64 (s, 3H); ESIMS m/z 386,84 ([M-H]-); IR (película fina) 3428, 1690, 1113, 780 cm'1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI31)
Se aisló el producto en forma de sólido blanco (500 mg, 50 %): pf 91-93°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,02 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ESIMS m/z 406,87 ([M-H]-).
ácido (£)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)benzoico (AI33)
Se aisló el producto en forma de sólido blanco (500 mg, 45 %): pf 142-143°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); ESIMS m/z 474,87 ([M-H]-).
ácido (£)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI69)
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido marrón (0,8 g, 28 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 13,42 (a, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H); ESIMS m/z 484,75 ([M-H]-); IR (película fina) 3469, 1700 cm’1.
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ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluo robut-1-enil)benzoico (AI70)
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo (0,3 g, bruto): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,9, 7,6 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H); ESIMS m/z 471,0 ([M-H]-).
ácido (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-etilbenzoico (AI71)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón (0,2 g, bruto): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,5 (a, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 419,06 ([M-H]-).
ácido (E)-2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (AI72)
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo (0,7 g, 95 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,85 (d, J =
6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); ESIMS m/z 455,0 ([M+H]+); IR (película fina) 1728, 1115, 817 cm-1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI73)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,7 g, 38 %): pf 91-93°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ESIMS m/z 406,87 ([M-H]-).
ácido (£)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluorobenzoico (AI74)
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (0,3 g, bruto): ESIMS m/z 393,15 ([M-H]-). ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (AI75)
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (0,35 g, bruto): ESIMS m/z 451,91 ([M-H]-).
De manera previsible, se podrían preparar los compuestos AI34, AI36-AI41, AI44-AI45 (Tabla 1) de acuerdo con los
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procedimientos divulgados en el Ejemplo 10, o Ejemplos 10 y 11.
Ejemplo 12 *no de acuerdo con la invención: Preparación (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metil- W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (AC6)
A una disolución agitada de ácido (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico en DMF se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina, 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt^O), hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropyl)- W-etilcarbodiimida (EDC^HCl) y DIPEA, y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con hexano:EtOAc permitió la obtención de un semi-sólido blanco (110 mg, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,08 (m, 3H), 2,52 (s, 3H); ESIMS m/z 468,40 ([M-H]-); IR (película fina) 1657, 1113, 804 cm-1.
Se prepararon los compuestos AC7-AC38, AC40-AC58, AC110-AC112, AC117, y AC118 (Tabla 1) *no de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 13 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metil-A/-((pirimidin-5-il)metil)benzamida (AC39)
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A una disolución agitada de (pirimidin-5-il)metanamina (0,15 g, 1,43 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió gota a gota trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 0,71 mL, 1,43 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoato de etilo (0,3 g, 0,71 mmoles) en CH2Cl2 gota a gota a la mezcla de reacción a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta 25°C, se inactivó con una disolución de HCl 0,5 N (50 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título (0,18 g, 55 %): pf 141-144°C; 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H),7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz 1H), 6,21 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H); ESIMS m/z 477,83 ([M-H]-).
Ejemplo 14 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-cloro-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4- (4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC64)
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A una disolución agitada de glicin amida (0,15 g, 0,58 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL), se añadió trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 1,45 mL, 2,91 mmoles) gota a gota, y se agitó la mezcla de reacción a 28°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de (2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoat de (E)-etilo (0,3 g, 0,58 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) gota a gota a la mezcla de reacción a 28°C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 25°C, se inactivó con disolución de HCl IN (50 mL) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,15 g, 50 %): pf 83-85°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (m, 2H); ESIMS m/z 580,72 ([M-H]-).
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Se prepararon los compuestos AC59-AC75 *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 14.
Ejemplo 15 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)benzamida (AC79)
A una disolución agitada de ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (300 mg, 0,638 mmoles) en CH2Cl2 (5,0 mL) se añadió 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (172 mg, 0,638 mmoles) seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) (364,5 mg, 0,701 mmol) y DIPEA (0,32 mL, 1,914 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción y se sometió a extracción con CH2Cl2. Se lavó la fase de CH2Cl2 combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (121 mg, 31 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H); ESIMS m/z 610,97 ([M+H]+); IR (película fina) 3303, 1658, 1166, 817 cm-1.
Se prepararon los compuestos AC76-AC80, AC96-AC102, y AC113 (Tabla 1) *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-W- (1,1-dioxidotietan-3-il)-2-fluorobenzamida (AC83)
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A una disolución agitada de (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluoro-A/-(tietan-3-il)benzamida (100 mg, 0,2159 mmoles) en acetona/aguar (1:1, 5,0 mL), se añadió oxona (266 mg, 0,4319 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (70,0 mg, 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,8, 7,6 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 2H),; ESIMS m/z 493,83 ([M-H]-); IR (película fina) 1527, 1113, 801, 1167, 1321 cm-1.
Se prepararon los compuestos AC81-AC87 (Tabla 1) *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 16.
Ejemplo 17 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-4-(3- (3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-metilbenzamida (AC89)
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Una disolución de (E)-W-(2-(2-(ciclopropancarbonil)hidrazinil)-2-oxoetil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- enil)-2-metilbenzamida (200 mg, 0,379 mmol) en POCl3 (2,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, posteriormente se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 50°C durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con agua con hielo a 0°C y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo combinada con disolución de NaHCO3 saturada y disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. La purificación con cromatografía en (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 50 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió obtener el compuesto del título en forma de material
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gomoso marrón (70,0 mg, 36 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,58 (d, J =
16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,16 (m, 4H); ESIMS m/z 509,89 ([M+H]+); IR (película fina) 1666, 1166, 1112, 800 cm-1.
Ejemplo 18 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(2-tioxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)- 4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)benzotioamida (AC90)
A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (400 mg, 0,638 mmoles) en 5 mL de THF a temperatura ambiente, se añadió
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (336 mg, 0,830 mmoles) en una parte. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas. TLC mostró que la reacción no fue completa, por tanto se añadió reactivo de Lawesson adicional (168 mg, 0,415 mmol) y se agitó la reacción durante 48 horas. La purificación por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 230-400; eluyendo con 20% de EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de aceite vitreo amarillo (188 mg, 44,7%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,34 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,4, 5,5 Hz, 2H), 4,48 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 656,9 ([M-H]-).
Ejemplo 19 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)feniltioamido)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (AC91)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (400 mg, 0,638 mmol) en 5 mL de THF a temperatura ambiente, se añadió reactivo de Lawesson (64,5 mg, 0,160 mmol) en una parte. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 18 horas, después de lo cual, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 230-400; eluyendo con 20 % EtOAc en hexanos) permitió la obtención de los compuestos del título en forma de aceite amarillo (18,5 mg, 4,51%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,18 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,99 (qd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 640,9 ([M-H]-).
Se preparó el siguiente compuesto no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 19.
(E)-2-bromo-N-(2-tioxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (17,9 mg, 4,36 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 640,9 ([M-H]-).
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Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento divulgado en el Ejemplo 88 y se aisló en forma 5 de aceite viscoso amarillo (416 mg, 23 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,23 - 5,91 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,10 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -69,34 (d, J = 8,3 Hz); EIMS m/z
514,10 ([M]-); IR (película fina) 2983, 1727, 1247, 1204, 1116 cm'1.
Ejemplo 107 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (Z)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- 10 triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico (AI77)
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A una disolución agitada de 2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoato de (Z)-etilo (360 mg, 0,70 mmoles) en CH3CN (1,0 mL) se añadió yodotrimetilsilano (0,28 mL, 2,8 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separó entre CH2Cl2 y Na2S2O3 15 ac. al 10 %. Se lavó la fase orgánica una vez con Na2S2O3 ac. al 10 %, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El paso del material a través de un relleno de sílice con 10 % EtOAc en hexanos, seguido de 20 % MeOH en CH2Cl2) como disolventes de elución permitió la obtención del compuesto del título en forma de espuma (143 mg, 42 %): pf 54-64°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 11,36 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,36 -4,09 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz, 20 CDCl3) 6 -69,30.
Ejemplo 108 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z)-2-bromo-A/-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)- 4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC95)
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A una disolución agitada de ácido (Z)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico (200 mg, 25 0,41 mmoles) en THF anhidro (5,0 mL) se añadió DCI (82 mg, 0,51 mmoles). Se calentó la mezcla en un baño de
aceite de 50°C durante 1,5 horas, se trató con hidrocloruro de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (109 mg, 0,57 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se introdujo la mezcla en Et2O y se lavó dos veces con 5 % NaHSO4 ac. (2X) y una vez con NaCl sat. (1X). Tras secar sobre MgSO4, concentración a vacío y purificación por medio de cromatografía a media presión sobre sílice con 30 EtOAc/hexanos como eluyentes, se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma blanca (160 mg, 41 %) pf 48-61°C: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,21 - 6,04 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (qd, J = 9,0, 6,5 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 6 -69,31, -72,3; EIMS m/z 626,9 ([M+1]+).
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Se añadió 4-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamido)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc- butilo (0,75 g, 1,11 mmoles) a HCl en dioxano (10 mL) a 0°C y se agitó durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió a valoración con éter dietílico para permitir la obtención del compuesto en forma de sólido marrón claro (0,6 g, 88 %).
Ejemplo 109b *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-bromo-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC103)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles) en CH2Q2 (10,0 mL) se añadió TEA (0,046 mL, 0,35 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,014, 0,18 mmoles) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se lavó el compuesto bruto con 5 % de éter dietílico /n-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,054 g, 50 %).
Ejemplo 110 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1 -en-1-il)-W-(1 -(3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-4-il)benzamida (AC104)
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A una disolución agitada de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,02 g, 0,16 mmoles) en CH2Cl2 (10,0 mL), se añadieron (E)-2-bromo-N-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles),
PYBOP (0,09 g, 0,17 mmoles), y DIPEA (0,06 g, 0,48 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con HCl 3 N y disolución saturada de NaHCO3, se secó la fase de CH2Cl2 separada Na2SO4 anhidro para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % MeOH en CH2O2) para permitir el compuesto del título en forma de material gomoso blanquecino (0,035 g, 29 %).
Ejemplo 111 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)benzamida (AC105)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles) en THF (5,0 mL), se añadió TEA (0,06 mL, 0,64 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,03, 0,16 mmoles) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón (0,05 g, 44 %).
Ejemplo 112 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-A/-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-
3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC106)
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Se agitó una disolución de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles), formaldehído (30 % en agua) (0,1 mL, 0,16 mmoles) y ácido acético (0,01 mL) en MeOH (5,0 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso se añadió NaBHaCN (0,01 g, 0,16 mmoles) a 0°C y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener el residuo que se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución ac. saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se trituró con éter dietílico/éter de petróleo para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso amarillo (0,06 g, 59 %).
Ejemplo 113 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ((E)-2-bromo-W-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC107)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,25 g, 0,43 mmoles) en THF (10,0 mL), se añadió TEA (0,16 mL, 1,29 mmoles) y se agitó la reacción durante 10 minutos. A continuación, se añadió 2-bromoacetonitrilo (0,07, 0,65 mmoles) y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo Na2SO4 y se concentró a presión reducida, permitiendo la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,125 g, 46,8 %).
Ejemplo 114 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC108)
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Una disolución de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,2 g, 0,35 mmoles), oxetan-3-ona (0,027 g, 0,38 mmoles) y ácido acético (0,01 mL) en MeOH (5,0 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso, se añadió NaBH3CN (0,022 g, 0,35 mmoles) a 0°C lentamente por partes durante un período de 10 minutos y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. La fase combinada de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se trituró con éter dietílico/pentano a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,05 g, 23 %).
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,25 g, 0,43 mmoles) en THF (10,0 mL), se añadió TEA (0,16 mL, 1,29 mmoles) y se agitó la reacción durante 10 minutos. A continuación, se añadió 2-cloroetanol (0,05, 0,65 mmoles) y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,09 g, 34 %).
Ejemplo 116 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamido)acético (AI78)
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A una disolución agitada de 2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamido)acetato de (E)- terc-butilo (440 mg, 0,734 mmoles) en CH2Cl2 (36,0 mL), se añadió TFA (4,0 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener un residuo que se lavó con n-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (310 mg, 78 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 13,0 (s, 1H), 8,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 15,3, 9,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,90 (d, J = 5,7 Hz, 2H); ESIMS m/z 543,61([M+H]+); IR (película fina) 3429, 1635, 1114, 772 cm-1.
Ejemplo 117 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-
4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-metilbenzotioamida (AC115)
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A una disolución agitada de (E)-W-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzamida (0,06 g, 0,117 mmoles) en tolueno (3 mL), se añadió reactivo de Lawesson (0,14 g, 0,351 mmoles) y se irradió la reacción a 100°C durante 1 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación para permitir la obtención del producto en forma de sólido de color amarillo (0,03 g, 49 %).
Ejemplo 118 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-2-(trifluorometoxi)benzamida (AC116)
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Etapa 1. Ácido 2-(trifluorometoxi)-4-vinilbenzoico (AI79): A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2- (trifluorometoxi)benzoico (1 g, 3,67 mmoles) en DMSO (20 mL), se añadió viniltrifluoroborato de potasio (1,47 g,
11,02 mmoles) y carbonato de potasio (1,52 g, 11,02 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de bistrifenilfosfino(difenilfosfinoferrocen)paladio (0,13 g, 0,18 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 1 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mL), se
sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para permitir la obtención del producto en forma de material gomoso amarillo claro (0,4 g, 47 %): RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 6 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,78 (dd, J 5 =17,4.1, 11,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 232,97 ([M+H]+).
Etapa 2. Ácido (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-(trifluorometoxi)benzoico (AI80): A una disolución agitada de ácido 2-(trifluorometoxi)-4-vinilbenzoico (0,356 g, 1,53 mmoles) en metil pirrolidina IN (5,0 mL), se añadió 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-dicloro 4-fluorobenceno (1,0 g, 3,07 mmoles), cloruro de cobre (I) (CuCl; 0,03 g, 0,307 mmoles) y 2,2 bipiridilo (0,095 g, 0,614 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 150°C durante 1 10 horas. Tras completar la reacción por medio de TLC, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía de en columna instantánea para permitir la obtención del producto en forma de material gomoso amarillo claro (0,3 g, 21 %): RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 6 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 15 7,35 (s, 3H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H); ESIMS m/z 474,81 ([M-H]-).
Etapa 3. (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-W-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-2-
(trifluorometoxi)benzamida (AC116) : Se agitó una mezcla de ácido (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-enil)-2-(trifluorometoxi)benzoico (0,25 g, 0,52 mmoles), 2-am¡no-A/-(2,2,2-trifluoroet¡l)acetam¡da (0,158 g, 0,62 mmoles), PyBOP (0,40 g, 0,78 mmoles) y DIPEA (0.134 g, 1,04 mmoles) en CH2Cl2 (10,0 mL) a 20 temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con CH2Cl2. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso amarillo claro (0,15 g, 47 %).
25 Se prepararon los siguientes moléculas *no de acuerdo con la invención de acuerdo con los procedimientos divulgados en Ejemplo 118, Etapa 2:
ácido (E)-4-(3-(3,5-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,5 (sa, 1H), 8,03 (s, 1H), 30 7,95-7,85 (m, 4H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86-4,79 (m,
1H); ESIMS m/z 528,82 ([M-H]+); IR (película fina) 3437, 1707, 1153, 555 cm'1.
ácido (E)-4-(3-(3,5-dibromo-4-clorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
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Se aisló en forma de chicle marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,36 (sa, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 35 1H), 7,87-7,67 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 9,0, 15,6, Hz, 1H), 6,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H); ESIMS m/z
564,58 ([M+H]+).
ácido (E)-4-(3-(4- bromo-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
Se aisló en forma de chicle marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,6 (sa, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 40 1H); ESIMS m/z 532,0 ([M+H]+).
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino: pf 140-143°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO) 613,60 (sa, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,88 -7,86 (m, 2H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 -4,81 (m, 2H); ESIMS m/z 458,88 ([M-H]-).
Ejemplo 20 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (BI1)
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A una disolución agitada de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23,7 mmoles) en tolueno se añadieron complejo de piridina y anhídrido vinilborónico (8,55 g, 35,54 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,094 mmoles) y K2CO3 (22,88 g, 165,83 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, 5% EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (1,8 g, 48 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 2H); ESIMS m/z 159,06 ([M+H]-).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en Ejemplo 20.
6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (BI2)
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Se aisló el producto en forma de sólido blanquecino (5 g, 48 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,00 (m, 2H); ESIMS m/z 173,14 ([M-H]-); IR (película fina) 1681 cm'1.
Ejemplo 21 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)- 2,3-dihydro-1H-inden-1-ona (BI3)
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Se calentaron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (4 g, 11,7 mmoles), 5-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-1- ona (0,92 g, 5,8 mmoles), CuCl (0,115 g, 1,171 mmoles) y 2,2-bipyridilo (0,053 g, 0,34 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (25 mL) a 180°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, 5 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (1,28 g, 25 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); ESIMS m/z 419,14 ([M+H]-); IR (película fina) 1708,94, 1113,60, 807,77 cm’1.
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21.
5
10
15
20
25
30
35
Se aisló el producto en forma de semi sólido marrón (1,2 g, 16 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); ESIMS m/z 400,84 ([M-H]-); IR (película fina) 815, 1113, 1709 cm'1.
(E)-6-(4,4,4-tr¡fluoro-3-(3,4,5-tr¡clorofenil)but-1-en¡l)-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona (BI5)
Se aisló el producto en forma de semi sólido amarillo claro (1,2 g, 30 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,20 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,19 (m, 2H); ESIMS m/z 432,94 ([M-H]-); IR (película fina) 1680, 1113, 808 cm’1.
Ejemplo 22 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tr¡fluorobut-1- en-1-il)-2-fluoro-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona (BI6)
A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-trifluorobut-1-en¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (0,5 g, 1,24 mmoles) en acetonitrilo (20 mL), se añadió Selectfluor® (0,52 g, 1,48 mmoles) y se calentó la reacción a temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se diluyó con CH2O2. Se lavó la disolución con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi sólido amarillo claro (0,1 g, 24 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H); ESIMS m/z 419,06 ([M-H]-); IR (película fina) 1728, 1114, 817 cm‘1.
Ejemplo 23 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-1- en-1-¡l)-W-(3,3,3-trifluoroprop¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (BC10)
A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-trifluorobut-1-en¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (0,15 g, 0,35 mmoles) en DCE (10 mL), se añadió trifluoropropil amina (0,048 g, 0,42 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0,055 g, 0,875 mmoles) en enfriamiento y se la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCE, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 10-15 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir el compuesto del título en forma de material gomoso incoloro (0,042 g, 24 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (a, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); ESIMS m/z 497,98 ([M-H]-); IR (película fina) 3027, 1654, 815 cm-1.
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Ejemplo 24 *no de acuerdo con la invención: Preparación de oxima de 6-((E)-4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-enil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (BI5a)
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A una disolución agitada de ((E)-6-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,4 g, 0,92 mmoles) en EtOH (50 mL), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,128 g, 1,85 mmoles) y acetato de sodio (0,23 g, 2,77 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 10-15 % EtOAc en éter de petróleo). Se aisló el compuesto del título en forma de sólido (0,3 g, 73 %): pf 155-158°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,04 (m, 2H); ESIMS m/z 445,95
([M-H]-).
Ejemplo 25 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (BI5b)
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 g,
2,39 mmoles) en MeOH (10 mL) se añadieron acetato de amonio (1,84 g, 23,9 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (NaCNBHa; 0,44 g, 7,17 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O y disolución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3 ac. sat), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (500 mg, bruto): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,85 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 1,60 (m, 2H); ESIMS m/z 419,02 ([M+H]+); IR (película fina) 2924, 1552, 1112, 807 cm'1.
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 25.
(E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (BI7)
Se aisló el producto en forma de material gomoso marrón claro, se tomó como tal y se llevó a la siguiente etapa (0,15 g, compuesto bruto): ESIMS m/z 401,97 ([M-H]-).
(E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (BI8)
Se aisló el producto en forma de material gomoso marrón claro, se tomó como tal y se llevó a la siguiente etapa (0,15 g, compuesto bruto): ESIMS m/z 420,15 ([M-H]-).
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Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg brutos).
Ejemplo 26 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-metil-3-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)- 5 but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tiourea (BC1)
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (0,1 g, 0,23 mmoles) en Et2O (5 mL) se añadió metilisotiocianato (0,026 g, 0,35 mmoles), y se agitó la mezcla durante 2 horas a 25°C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de 10 cromatografía en columna instantánea (SO2, 20 % EtOAc en éter de petróleo). Se aisló el compuesto del título en forma de líquido (65 mg, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,39 (s, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,91 - 5,70 (a, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 - 2,80 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); ESIMS m/z 492,17 ([M+H]+); IR (película fina) 3211, 1569, 1113, 806 cm'1.
Se prepararon los compuestos BC2 - BC3 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos 15 divulgados en el Ejemplo 26.
Ejemplo 27 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-3,3,3-trifluoro-A/-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida (BC4)
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (0,1 g, 20 0,23 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadieron ácido trifluoropropiónico (0,044 g, 0,34 mmoles), EDC^HCl (0,038 g,
0,35 mmoles), HOBt^O (0,07 g, 0,46 mmoles) y DIPEA (0,074 g, 0,57 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 25°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con H2O. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, 15% EtOAc en éter de petróleo) para permitir la 25 obtención del compuesto en forma de líquido (65 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,39 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (a, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (m, 2H),
2,86-3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); ESIMS m/z 529,02 ([M+H]+); IR (película fina) 3283, 1652, 1241, 811 -1
cm .
Se prepararon los compuestos BC5 - BC9, BC11 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los 30 procedimientos divulgados en el Ejemplo 27.
Ejemplo 28: Preparación de 5-vinilindolin-1-carboxilato de terc-butilo (BI10)
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Etapa 1. 5-bromo-indolina (BI11): A 5-bromo-1H-indol (2,5 g, 12,82 mimóles) en ácido acético (10,0 mL), se añadió NaCNBH3 (2,38 g, 38,46 mmoles) por partes a 10°C durante un período de 20 minutos. Después de esto, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se sometió a extracción con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado, agua y disolución de salmuera. Se secó 5 la fase orgánica combinada de éter sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi-sólido amarillo claro (1,8 g, 71 %).
Etapa 2. tert-butil-5-bromoindolin-1-carboxilato (BI12): A una disolución agitada de 5-bromo-indolina (3,0 g , 15mmoles) en acetonitrilo (100 mL), se añadió DMAP (0,185 g, 1,522 mmoles) y dicarbonato de terc-butilo (3,98 g,
18,3 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a 10 presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y disolución de salmuera (2X). La fase combinada de éter se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de sólido blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (3,0 g).
Etapa 3. tert-butil-5-vinilindolin-1-carboxilato (BI10): Se desgasificó una disolución agitada de tert-butil-5- 15 bromoindolin-1-carboxilato (2,0 g, 6,73 mmoles), vinil trifluoroborato de potasio (2,6 g, 20,20 mmoles) y K2CO3 (2,78 g, 20,2 mmoles) en DMSO (50,0 mL), con argón durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió PdCh(dppf) (0,49 g, 0,67mmoles) a temperatura ambiente, a continuación se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite a vacío y se lavó con éter dietílico. Se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico. Se secó la fase combinada de 20 éter dietílico sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto. El compuesto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,2 g, 73 %): pf 85,5 - 88,6°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,23 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,55 (sa, 25 9H).
Ejemplo 29 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)indolin-1 -carboxilato de (E)-terc-butilo (BI13)
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A una disolución agitada de tert-butil-5-vinilindolin-1 -carboxilato (1,28 g, 5,23mmoles) en1,2-diclorobenceno (10,0 30 mL), se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (3,4 g, 10 mmoles), CuCl (103 mg, 1,05 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,326 g, 2,092 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y se calentó a 150°C durante 1 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del 35 título en forma de sólido gomoso amarillo claro (0,3 g, 61 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H); ESIMS m/z 433,79 ([M-H]-); IR (película fina) 1168, 858 cm'1.
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Ejemplo 30 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)indolin-1-amina (BI14)
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Etapa 1. (E)- 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolina (BI15) : A una disolución agitada de (E)- tert-butil-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1 -enil)indolin-1 -carboxilato (0,2 g, 0,4 mmoles) en CH2Cl2 (10,0 mL), se añadió TFA (0,6 mL) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, agua y disolución de salmuera. La fase 45 separada de CH2Cl2 se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,12 g): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,21(dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J =
8,4 Hz, 2H); ESIMS m/z 389,89 ([M+H]+); IR (película fina) 3385, 1112.816 cm’1.
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Etapa 2. 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1-nitrosoindolina (BI16): A (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolina (0,2 g, 0,5 mmoles) en HCl concentrado (5,0 mL) a 5°C, se añadió lentamente NaNO2 en agua y se permitió la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2, y se lavó la fase de CH2Cl2 con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase de CH2Cl2 separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de sólido amarillo claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (0,2 g): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H); ESIMS m/z 418,82 ([M+H]+); IR (película fina) 1488, 1112, 860 cm-1.
Etapa 3. (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)indolin-1-amine (BI14): A (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1 -nitrosoindolina (0,1 g, 0,2 mmoles) en metanol (10,0 mL), se añadió polvo de cinc (77,5 mg) y NH4Cl (36,9 mg, 0,69 mmoles) en agua (2,0 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó la fase de CH2Cl2 con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,08 g): ESIMS m/z 404,86 ([M+H]+).
Ejemplo 31 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-N-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut- 1-en-1-il)indolin-1-il)-3,3,3-trifluoropropanamida (BC12)
A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolin-1-amina (0,1 g, 0,247 mmoles) en CH2Cl2 (10,0 mL) se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,038 g, 0,297 mmoles), PyBOP (0,192 g, 0,370 mmoles) y DIPEA (0,047 g, 0,370 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2, se secó la fase de CH2Cl2 separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica100-200; 20-25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,12 g, 33 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,32, (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H); ESIMS m/z 514,86 ([M+H]+); IR (película fina) 3428, 1112, 857 cm'1.
Ejemplo 32 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ferf-butil-5-vinil-1H-indol-1-carboxilato (BI17)
Etapa 1. 5-viniMH-indol (BI18): Se desgasificó una mezcla de 5-bromo-1H-indol (2,5 g, 12,82 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (2,57 g ,19,2 mmoles), Cs2CO3 (12,53 g, 38,46 mmoles) y trifenilfosfina (201 mg, 0,769 mmoles) en THF/agua (9:1, 75 mL), con argón durante 20 minutos, a continuación se introdujo PdCh(45,3 mg, 0,256 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. Se extrajo de nuevo el filtrado con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (1,5 g, 83 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,20 (a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 16,0, 10,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H); ESIMS m/z 142,05 ([M-H]-).
Etapa 2. ferf-butil-5-vinil-1H-indol-1-carboxilato (BI17): A una disolución agitada de 5-viniMH-indol (0,7 g, 4,89 mmoles) en acetonitrilo (20 mL), se añadió DMAP (59,65 mg, 0,489 mmoles) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,38 g, 6,36 mmoles), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua y disolución de salmuera. La fase combinada de CH2Cl2 se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100200; 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi- sólido blanquecino (0,7 g, 59 %):RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4
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Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (dd, J =16,0, 10,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 242,10 ([M-H]-); IR (película fina) 1630 cm-1.
Ejemplo 33 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-terc-butil 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-1H-indol-1-carboxilato (BI19)
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A una disolución agitada de 5-vinil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 2,67 mimóles), en 1,2-diclorobenceno (10,0 mL) se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (1,74 g, 5,37 mmoles), CuCl (53 mg, 0,537 mmoles) y 2,2-bipiridilo (167 mg, 1,07 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y se calentó a 150°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura 10 ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,25 g, 10%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 485,91 ([M-H]-); IR (película fina) 1165, 854 15 cm'1.
Ejemplo 34 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)-1H-indol (BI20)
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A una disolución agitada de 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc- 20 butilo (0,2 g, 0,40 mmoles) en CH2Ch (10,0 mL), se añadió TFA (70 mg, 0,61 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2 y se lavó con disolución saturada de NaHCO3, agua y disolución se salmuera. Se secó la fase separada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón claro (0,2 g, 97 %): pf 132,9-138,8°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 11,19 (a, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 25 7,39 (m, 3H), 6,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H);
ESIMS m/z 387,98 ([M+H]+).
Ejemplo 35 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetato de 4-nitrofenilo (BI21)
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30 A una disolución agitada de 4-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmoles) en CH2Cl2 (20,0 mL) se añadió N-Boc glicina (1,38 g, 7,91 mmoles) y EDC HCl (2,05 g, 10,785 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con agua y disolución saturada de salmuera. Se secó la fase separada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación 35 adicional (1,1 g): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (a, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); ESIMS m/z 296,27 ([M+H]+).
Ejemplo 36 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)carbamato de (E)-terc-butilo (BI22)
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol (0,1 g, 0,258 mimóles) en acetonitrilo (5,0 mL), se añadió 2-(terc-butoxicarbonilamino) acetato de 4-nitrofenilo (0,114 g, 0,387 mmoles), fluoruro de potasio (0,03 g, 0,516 mmoles), éter-18-corono-6 (0,075 g, 0,283 mmoles) y DIPEA (0,0332 g, 0,258 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción para obtener un residuo que se diluyó con CH2O2 y se lavó con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase separada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (0,1 g): ESIMS m/z 545,23 ([M+H]+).
Ejemplo 37 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-(2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)-3,3,3-trifluoropropanamida (BC13)
Etapa 1. (E)-2-amino-1-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-il)etanona (BI23): A una disolución agitada de 2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-il)-2-oxoetilcarbamato de (E)-terc-butilo (0,05 g, 0,09 mmoles) en CH2Cl2 (5,0 mL), se añadió TFA (0,01 mL) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CÍ2 y se lavó con disolución saturada de NaHCO3, agua y disolución de salmuera. Se secó la fase separada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (50 mg).
Etapa 2. (E)-W-(2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)-3,3,3-trifluoro- propanamida (BC13): A una disolución agitada de (E)-2-amino-1-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- enil)-1H-indol-1-il) etanona (0,04 g, 0,09 mmoles) en CH2Cl2 (5,0 mL), se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (17,5 mg, 0,136 mmoles), PyBOP (70 mg, 0,135 mmoles) y DlpEA (29 mg, 0,225 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2, y se lavó la fase de CH2Cl2 con agua y disolución saturada de salmuera. Se secó la fase de CH2Cl2 separada sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 10% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (30 mg, 60 %): pf 121-126°C; RMn 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,33 (a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 6,39 (m, 1H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,28 (m, 1H); ESIMS m/z 553,06 ([M-H]-).
Ejemplo 38 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-il)acetato de etilo (BI24)
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O
Etapa 1. 5-bromo-3-hidroxiisoindolin-1-ona (BI25): Se enfriaron una mezcla de polvo de Zn (1,73 g, 26,154 mmoles), sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,02 g ,0,08 mmoles) y NaOH ac. 2M (27 mL) a 0°C. Se añadió 5- bromoisoindolin-1,3-diona (5 g, 22 mmoles) a la misma temperatura durante el período de 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se neutralizó el filtrado con HCl concentrado. Se diluyó la mezcla de reacción con etanol y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto en forma de sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,3 g): pf 258-261°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,03 (a, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H); ESIMS m/z 225,83 ([M-H]-); IR (película fina) 1684, 3246.606 cm'1.
Etapa 2. 6-bromoftalazin-1(2H)-ona (BI26): A una disolución agitada de 5-bromo-3-hidroxiisoindolini-1-ona (1,0 g,
4,40 mmoles) en agua, se añadió hidrazina hidratada (0,45 g , 8,80 mmoles) y se calentó a 95°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con éter dietílico y pentano (1:1) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,5 g): SIMS m/z 225,15 ([M+H]+).
Etapa 3. 6-vinilftalazin-1(2H)-ona (BI27): Se desgasificó una disolución de 6-bromoftalazin-1(2H)-ona (0,25 g, 1,11 mmoles), vinil trifluoroborato de potasio (0,446 g, 3,33 mmoles) y K2CO3 (0,46 g, 3,33 mmoles) en dMsO (2 mL), con argón durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió PdCh(dppf) (0,04 g, 0,055 mmoles) a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de celite a vacío y se lavó con acetato de etilo. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida
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para permitir la obtención del producto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SÍO2, malla metálica 100-200; 50 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,12 g, 63 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 13,61 (a, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 172,93 ([M+H] +); IR (película 5 fina) 1748, 1655, 3241 cm-1.
Etapa 4. acetato de etil-2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-ilo (BI24): A una disolución agitada de 6-vinilftalazin-1(2H)-ona (0,5 g, 2,90 mmoles) en DMF (5,0 mL), se añadió Cs2CO3 (0,94 g, 2,90 mmoles) y se agitó la reacción durante 10 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (0,48 g,2,90 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción y se extrajo con 10 acetato de etilo, y se lavó la fase de acetato de etilo con agua y disolución de salmuera (2X). Se secó la fase de acetato de etilo separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100200; 25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,34 g, 45 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,45 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,17 15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (m, 3H). ESIMS m/z 259,10 ([M+H] +);
IR (película fina) 1750, 1660 cm-1.
Ejemplo 39 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)-1 -oxoftalazin-2(1H)-il)acetato de (E)-etilo (BI28)
V N O
o
20 A una disolución agitada de acetato de etil-2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-ilo (0,07 g, 0,27 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (1,0 mL), se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2fluorobenceno (0,17 g, 0,54 mmoles), CuCl (0,005 g, 0,05 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,016 g, 0,10 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y se calentó hasta 180°C durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por
25 medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 10-15 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (40 mg, 29 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 6 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,29 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 503,0 ([M+H]+); IR (película fina) 1660, 1114, 817 cm-1.
30 Ejemplo 40 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)acético (BI29)
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CF,
N O
Ns^Aqh
Cl o
Se calentó una disolución de acetato de (E)-etil-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1- oxoftalazin-2(1H)-ilo) (0,04 g, 0,07mmoles) en HCl (0,5 mL) y ácido acético (0,5 mL) a 100°C durante 3 horas. Se 35 retiró el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con agua. Se sometió a extracción la fase acuosa con acetato de etilo y se secó la fase de acetato de etilo separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se trituró el compuesto bruto con una mezcla de éter dietílico-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,03 g): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,0 (s a, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,16 (dd, J 40 =16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 3H),; ESIMS m/z 473,0 ([M-H]-); IR (película fina) 1629, 1168,
817 cm'1.
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Ejemplo 41 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut- 1-en-1-il)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (BC14)
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A una disolución de ácido (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)acético (0,15 g, 0,31 mimóles) en CH2CI2 (20,0 mL), se añadió 2,2,2-trifluoroetanamina (0,03 g, 0,31mmoles), PyBOP (0,17 g, 0,34 mimóles) y DIPEA (0,15 mL, 0,93 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó la reacción durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con HCl 3 N (2 x 20 mL), NaHCO3 (2 x 20 mL) y disolución de salmuera (2x). Se secó la fase separada de CH2Cl2 sobre Na2SO4 anhidro y se concentró presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 20-25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,11 g): pf 172-175°C; RMN 1H (400 MHz, CdCI3) 6 8,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 4,96 - 4,81 (m, 3H), 4,00 - 3,88 (m, 2H); ESIMS m/z 554,0 ([M-H]-).
Ejemplo 42 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI1)
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A una disolución agitada de 1-(clorometil)-4-vinilbenceno (10 g, 66 mmoles) en DMF (100 mL), se añadió ftalimida de potasio (13,3 g, 72,1 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 70°C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con MeOH. La fase combinada de CHCl3 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La recristalización a partir de CH3OH permitió la obtención de un sólido blanquecino (8 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,83 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H); GCMS m/z 263,2 ([M]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm'1.
Ejemplo 43 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI2)
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Usando el procedimiento del Ejemplo 10 con 2-(4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona y 1-(1-bromoetil)-3,5- diclorobenceno como materiales de partida, se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,3 g, 40-50 %): pf 142-145°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (m,3H), 7,27 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 488,17 ([M-H]-).
Se preparó el siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 43.
(E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI3)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,3 g, 56 %): pf 145-146°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 6H), , 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 522,2 ([M-H]-); IR (película fina) 1716, 1110, 712 cm-1.
De manera previsible, se podrían preparar los compuestos CI4-CI5 (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 43.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 44 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)fenil)metanamina (CI6)
A una disolución agitada de (£)-2-(4-(3-(3,5-didorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-isoindolin-1,3-diona (1,2 g, 2,45 mmoles) en EtOH, se añadió hidrazina hidratada (0,61 g, 12 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 1 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto en forma de líquido gomoso (0,9 g) que se usó sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención, según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 44.
(£)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)metanamina (CI7)
Se aisló el compuesto del título y se usó sin purificación adicional.
De manera previsible, se podría preparar los compuestos CI8-CI9 *no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 44.
Ejemplo 45 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo (CI10)
A una disolución agitada de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (5 g, 25,4 mmoles) en tetracloruro de carbono (CCU; 50 mL) bajo atmósfera de argón, se añadió NBS (5,16 g, 29 mmoles), y se desgasificó la mezcla durante 30 minutos. A esto se añadió azobisisobutironitrilo (AIBN; 0,3 g, 1,8 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se lavó con H2O y se sometió a extracción con CH2Cl2. La fase combinada de CH2Cl2 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (4,8 g, 68 %): pf 87-88°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 229,77 ([M+H]+); IR (película fina) 2235, 752, 621 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 45.
4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzonitrilo (CI11)
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido gomoso blanquecino (5 g, 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H); ESIMS m/z 262,11 ([M-H]-); IR (película fina) 2236, 1132, 617 cm'1
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5
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3- bromo-4-(bromometil)benzonitrilo (CI12)
NC
Br Br
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (5 g, 67 %): pf 82-83°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8
7,90 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,62 (s, 2H); EIMS m/z 272,90; IR (película fina) 2229, 618 cm-1.
4- (bromometil)-3-fluorobenzonitrilo (CI13)
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2 g, 60 %): pf 79-81°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0 Hz, 8,0, 1H), 7,38 (dd, J = 5 Hz, 1H), 4,5 (s, 2H); EIMS m/z 215.
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Ejemplo 46 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (CI14)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo (4,8 g, 17 mmoles) en tolueno (50 mL) a 0°C se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio ((DIBAL-H, disolución 1,0 M en tolueno; 23,9 mL), y se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 horas. Se añadió HCl 10 M en H2O (5 mL) hasta que la mezcla de reacción se volvió una suspensión blanca y posteriormente se añadió HCl 1 N (20 mL) adicional. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CHCh. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,8 g, 80 %): pf 64-66°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 10,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 232,78 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 46.
4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzaldehído (CI15)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro de bajo punto de fusión (5 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 4,61 (s, 2H); ESIMS m/z 265,04 ([M-H]-); IR (película fina) 1709, 1126, 649 cm'1.
3-bromo-4-(bromometil)benzaldehído (CI16)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (5 g, 62 %): pf 94-95°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H); EIMS m/z 275,90.
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (5 g, 61 %): pf 43-45°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5
9,1 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,5 (s, 2H); EIMS m/z 216.
5 Ejemplo 47 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 3-cloro-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzaldehído (CI18)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (3,8 g, 14 mmoles) en DMF (40 mL), se añadió ftalimida de potasio (3,54 g, 19,14 mmoles), y se calentó la mezcla a 60°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de 10 reacción a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 mL). Se separó el sólido obtenido por medio de filtración y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (2,8 g, 60 %): pf 123- 126°C; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 9,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,05 (s, 2H); ESIMS m/z 298,03 ([M-H]-).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en 15 el Ejemplo 47.
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (CI19)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1 g, 62 %): pf 142-143°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 10,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 5,19 (s, 2H); ESIMS m/z 332,03 ([M- 20 H]-).
3-bromo-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzaldehído (CI20)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,5 g, 64 %): pf 159-161°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,05 (s, 2H); ESIMS m/z 314,00 ([M- 25 CHO]-).
5
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15
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25
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (2 g, 60 %): pf 154-156°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 9,95 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H); EIMS m/z 283,1.
Ejemplo 48 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(2-cloro-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI22)
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A una disolución agitada de 3-cloro-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzaldehído (2,8 g, 8,2 mmoles) en 1,4- dioxano (30 mL) se añadieron K2CO3 (1,68 g, 12,24 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (4,37 g, 12,24 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, se calentó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 18 horas. Una vez que se consideró completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (1,94 g, 70 %): pf 141-143°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H); ESIMS m/z 298,10 ([M-H]-).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 48.
2-(2-(trifluorometil)-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI23)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido marrón claro (0,5 g, 60 %): pf 134-135°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H); ESIMS m/z 332,10 ([M+H]+).
2-(2-bromo-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI24)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,5 g, 62 %): pf 126-128°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,72 (d, J =
17,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H); EIMS m/z 341,10.
5
10
15
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25
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,5 g, 61 %): pf 140-142°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H); EIMS m/z 282,08.
Ejemplo 49 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI26)
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A una disolución agitada de 2-(2-cloro-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (2,0 g, 6,51 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (25 mL) se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (3,48 g, 11,36 mmoles), CuCl (112 mg, 1,13 mmoles) y 2,2- bipiridilo (0,35 g). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180°C durante 24 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (1,3 g, 50 %): pf 141-143°C; RMN 1H (400 Mhz, CDCla) 5 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,10 (m, 1H); ESIMS m/z 524,07 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 49.
(E)-2-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI27)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco claro (0,2 g, 55 %): pf 128-129°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 557,99 ([M+H]+).
(E)-2-(2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI28)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 54 %): pf 177-180°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,90 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 540,08 ([M-H]-); IR (película fina) 1716 cm-1.
(E)-2-(2-doro-4-(3-(3,4-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI29)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 59 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,89 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 10 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 522,27 ([M-H]-); IR (película fina) 3064, 1717, 1111, 715 cm-1.
(E)-2-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-bencil)isoindolin-1,3-diona (CI30)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 54 %): pf 141-142°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 556,00 ([M-H]').
(E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1 -en-1 -il)-2-(trifluorometil)-bencil)isoindolin-1,3-diona (CI31)
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(E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)bendl)-isoindolin-1,3-diona (CI32)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,2 g, 55 %): pf 160-162°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,12 (m, 1H); ESIMS m/z 599,78 ([M-H]-).
(E)-2-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)bendl)-isoindolin-1,3-diona (CI33)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 55 %): pf 72-74°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 539,89 ([M-H]-); IR (película fina)1773 cm-1.
De manera previsible, se podrían preparar los compuestos CI34-CI41 *no de acuerdo con la invención (Tabla 1) de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 49.
Ejemplo 50 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)fenil)metanamina (CI42)
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A una disolución agitada de (E)-2-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (0,4 g, 0,76 mmoles) en EtOH, se añadió hidrazina hidratada (0,38 g, 7,6 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en CH2O2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido gomoso (0,3 g), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 50.
(E)-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI43)
Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional.
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(£)-(2-doro-4-(3-(3,4-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI44)
Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 391,90 ([M-H]-); IR (película fina) 3370, 3280, 1111, 817 cm-1.
(£)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-fenil)metanamina (CI45)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-bromo-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI46)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI47)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI48)
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 413,84 ([M+H]+); IR (película fina) 3368, 3274, 1114, 808 cm-1.
De manera previsible, se podrían preparar los compuestos CI49-CI57 *no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 50.
Ejemplo 51 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 3-cloro-4-((piridin-2-ilamino)metil)benzaldehído (CI58)
A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (2 g, 9 mmoles) en W,W-dimetilacetamida (DMA; 20
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mL) se añadió K2CO3 (2,36 g, 17,16 mimóles) y 2-aminopiridina (0,84 g, 8,58 mimóles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,05 g, 50 %): pf 122-123°C; RMN *H (400 MHz, CDCla) 8 9,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,04 (s a, 1H), 4,71 (s, 2H); ESIMS m/z 246,97 ([M+H]+).
Ejemplo 52 *no de acuerdo con la invención: Preparación de W-(2-cloro-4-vinilbencil)piridin-2-amina (CI59)
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A una disolución agitada de 3-cloro-4-((piridin-2-ilamino)metil)benzaldehído (1 g, 4. mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadieron K2CO3 (0,84 g, 6,09 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (2,17 g, 6,09 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 18 horas. Una vez considerada completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 10 % EtOAc en n-Hexano) para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,5 g, 50 %): pf 119-121°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,12 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,92 (s a, 1H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 245,05 ([M+H]+).
Ejemplo 53 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-amino-2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (CI60)
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Se añadió 2-(difenilmetilenamino)acetato de etilo (10,2 g, 38,2 mmoles) a hidruro de sodio (NaH; 3,18 g, 133,52 mmoles) en DMF (50 mL) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. A esto, se añadió 5-bromo-2,3- dicloropiridina (12,9 g, 57,23 mmoles), y posteriormente se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución de HCl 2 N y posteriormente se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido (1,3 g, 20 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5,09 (s1H), 4,23 (m, 2H), 2,27 (s a, 2H), 1,26 (m, 3H); ESIMS m/z 293,05 ([M+H]+); IR (película fina) 3381, 3306, 1742, 759,523 cm'1.
Ejemplo 54 *no de acuerdo con la invención: Preparación de hidrocloruro de (5-bromo-3-cloropiridin-2- il)metanamina (CI61)
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Se calentó a reflujo una disolución agitada de 2-amino-2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (0,5 g, 1,7 mmoles) en HCl 3 N (25 mL) durante 4 horas. Se lavó la mezcla de reacción con éter dietílico y H2O. Se concentró la fase combinada de éter a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (400 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 4,56 (m, 2H); ESIMS m/z 221,15 ([M+H]+).
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A una disolución agitada de hidrocloruro de (5-bromo-3-doropiridin-2-il)metanamina (0,3 g, 1,4 mimóles) en tolueno 5 (40 mL), se añadió TEA (0,41 g, 4,08 mmoles) y anhídrido ftálico (0,24 g, 1,63 mmoles), y se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se sometió a extracción con EtOAc . Se lavó la fase combinada EtOAc con salmuera, se secó sobre T Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (20-30 % EtOAc en hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,25 g, 65 %): RMN 10 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 8,45 (s 1H), 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,56 (m, 2H); ESIMS m/z 349 ([M-H]-);
IR (película fina) 3307, 1665, 1114, 813 cm'.
Ejemplo 56 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((3-cloro-5-vinilpiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (CI63)
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15 A una disolución agitada de 2-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (0,23 g, 0,65 mmoles) en tolueno (10 mL) se añadieron Pd(PPh3)4 (3,7 mg, 0,003 mmoles), K2CO3 (0,269 g, 1,95 mmoles) y complejo de piridina y anhídrido vinil borónico (0,78 g, 3,28 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el filtrado con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc 20 en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,30 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H); ESIMS m/z 299,20 ([M+H]+).
Ejemplo 57 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (Cl64)
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A una disolución agitada de 2-((3-cloro-5-vinilpiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (0,35 g, 1,17 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (10 mL) se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (0,8 g, 2,3 mmoles), CuCl (23 mg, 0,12 mmoles), 2,2-bipiridilo (0,073 g, 0.234 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a 180°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida por medio de cromatografía en columna (20-30 % 30 EtOAc en hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (0,4 g, 50 %): pf 79-82°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,27 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,13 (m, 1H); ESIMS m/z 559 ([M+H]+).
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A una disolución agitada de (E)-2-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)piridin-2-il)metil)- isoindolin-1,3-diona (200 mg, 0.358 mmoles) en EtOH (5 mL) se añadió hidrazina hidratada (89,6 mg, 1,79 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se disolvió el residuo en CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (100 mg). Se llevó el producto obtenido en esta reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 59 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-1-naftonitrilo (CI66)
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A una disolución agitada de 4-metil-1-naftonitrilo (5 g, 30 mmoles) en CCl4 (50 mL) bajo atmósfera de argón se añadió NBS (6,06 g, 34,09 mmoles), y se desgasificó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió AlBN (0,3 g, 2,1 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se sometió a extracción con CH2Ch (3 x 100 mL). Se lavó la fase de CH2Cl2 combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n- Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,8 g, 52 %): pf 131-133°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,33 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H); ESIMS m/z 245,92 ([M+H]+); IR (película fina) 2217 cm'1.
Ejemplo 60 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-1-naftaldehído (CI67)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-1-naftonitrilo (8 g, 33mmoles) en tolueno (100 mL) a 0°C, se añadió gota a gota DIBAL-H (disolución 1,0 M en tolueno; 43 mL) y se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 horas. Se añadió HCl 3 N en H2O (50 mL) a la mezcla has que se volvió una suspensión blanca y a continuación se añadió HCl 1 N (20 mL) adicional. Se recogió la fase orgánica y se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (3 x100 mL). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (7 g, 88 %): pf 115-116°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,41 (s, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 4,95 (s, 2H); ESIMS m/z 248,88 ([M+H]+).
Ejemplo 61 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1-naftaldehído (CI68)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-1-naftaldehído (7 g, 28. mmoles) en DMF (100 mL), se añadió ftalimida de potasio (7,3 g, 39,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 85°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a
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temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 mL). Se separó el sólido obtenido por medio de filtración y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (8,8 g, 98 %): pf 190-192°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,39 (s, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,80 (m, 4H),
7,61 (m, 4H), 5,39 (s, 2H); ESIMS m/z 316,09 ([M+H]+); IR (película fina) 1708 cm-1.
Ejemplo 62 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((4-vinilnaftalen-1-il)metil) isoindolin-1,3-diona (CI69)
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A una disolución agitada de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1-naftaldehído (9 g, 28,5 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mL) se añadieron K2CO3 (6 g, 42,8 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfina (15,3 g, 35,7 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 14 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20% EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (6 g, 67 %): pf 146-147°C; RMN 1H (400 mHz, CDCla) 8 8,35 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,21 (s, 2H); ESIMS m/z 314,13 ([M+H]+).
Ejemplo 63 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en- 1 -il)naftalen-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona (CI70)
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A una disolución agitada de 2-((4-vinilnaftalen-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,5 g, 4,79 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (15 mL), se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,4,5-triclorobenceno (3,2 g, 9,5 mmoles), CuCl (24 mg, 0,24 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,149 g, 0,95 mmoles), y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180°C durante 14 horas. Tras considerar la reacción completa por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,5 g, 56 %): pf 158-160°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,40 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,21 (m, 1H); ESIMS m/z 572,08 ([M-H]-).
Ejemplo 64 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(4,4,4-Trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)naftalen-1-il)metanamina (CI71)
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A una disolución agitada de (E)-2-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metil)isoindolin- 1,3-diona (0,4 g, 0,7 mmoles) en EtOH se añadió hidrazina hidratada (0,18 g, 3,5 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en CH2Cl2, se lavó la disolución con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título en forma de líquido gomoso (150 mg 50%). El producto obtenido por medio de esta reacción se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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A una disolución agitada de hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina (0,5 g, 2,2 mmoles) en ácido acético glacial (8 mL), se añadió anhídrido ftálico (0,398 g, 2,690 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 130°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se filtró para proporcionar un sólido. La purificación por medio de cromatografía en columna (SiO2, 0-10 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (60 mg, 84 %): pf 205-206°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,71 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 314,95
([M-H]-).
Ejemplo 66 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((4-vinilfenil)amino)isoindolin-1,3-diona (CI73)
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A una disolución de 2-(4-bromofenilamino)isoindolin-1,3-diona (2 g, 6. mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) y H2O (4 mL) se añadieron complejo de piridina y anhídrido vinil borónico (4,57 g, 18,98 mmoles) y K2CO3 (1,3 g, 9,5 mmoles) seguido de Pd(Pph3)4 (0,219 g, 0,189 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 150°C en un microondas durante 30 minutos y a continuación se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, 15 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (200 mg, 13 %): pf 174-176°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,65 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,29 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (m, 1H), 5,61 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 263,18 ([M-H]-).
Ejemplo 67 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en- 1-il)fenil)amino)isoindolin-1,3-diona (CI74)
A una disolución agitada de 2-(4-vinilfenilamino)isoindolin-1,3-diona (0,3 g, 1,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (5 mL) se añadieron CuCl (0,022 g, 0,273 mmoles), 2,2-bipiridilo (0,07 g, 0,46 mmoles) y 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3-triclorobenceno (0,77 g, 2,27 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos y se calentó a 180°C durante 2 horas. A continuación se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (SO2, 0-30 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (450 mg, 75 %): pf 187-189°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,75 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,82 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,59 (m, 1H); ESIMS m/z 523,05 ([M-H]').
Ejemplo 68 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)hidrazina (CI75)
A una disolución agitada de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)fenilamino)isoindolin-1,3-diona (0,16 g, 0,31 mmoles) en EtOH (5 mL), se añadió hidrazina hidratada (0,076 g, 1,52 mmoles), y se calentó la mezcla
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de reacción a 85°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,08 g, 66 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 69 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(4-vinilfenoxi)isoindolin-1,3-diona (CI76)
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A una disolución agitada de ácido 4-vinilfenilborónico (2 g, 13 mmoles), 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona (3,63 g, 24,53 mmoles) y CuCl (1,214 g 12,26 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 mL) se añadió piridina (1,065 g, 13,48 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CHCh. La fase combinada de CHCh se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 20 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (2 g, 63 %): pf 129-131°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,70 (m, 1H), 5,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 266,12 ([M+H]+).
Ejemplo 70 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenoxi)isoindolin-1,3-diona (CI77)
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A una disolución agitada de 2-(4-vinilfenoxi)isoindolin-1,3-diona (0,3 g, 1,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (10 mL) se añadió 1-(1-bromoetil)-3,4,5-triclorobenceno (769 mg, 2,26 mmoles), CuCl (22 mg, 0,22mmoles) y 2,2-bipiridilo (35 mg, 0,44 mmoles), y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón y se calentó a 180°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,29 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,90 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,20 (m,1H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 524,09 ([M-H]-).
Ejemplo 71 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-0-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)hidroxilamina (CI78)
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A una disolución agitada de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)fenoxi)isoindolin-1,3-diona (0,2 g, 0,4 mmoles) en EtOH se añadió hidrazina hidratada (0,1 g, 1,9 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en H2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto en forma de líquido gomoso (0,08 g, 53 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,40 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 394,94 ([M-H]').
Ejemplo 72 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- enil)bencil)acetamida (CC1)
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A una disolución agitada de (£)-(2-doro-4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,3 g, 0,8 mimóles) en CH2CI2 (10 mL) se añadió anhídrido acético (0,l2 mL, 1,14 mimóles), y TEA (0,217 mL, 1,52 mimóles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CH2O2. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4 y se 5 concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % acetato de etilo en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 60 %) pf 107-109°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); ESIMS m/z 402,00 ([M+H]+).
10 Se prepararon los compuestos CC2 - CC6 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1, con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 72. Además, se preparó el compuesto DC56 *no de acuerdo con la invención a partir del compuesto DC55 de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 72.
Ejemplo 73 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut- 1-en-1-il)bencil)acetamida (CC7)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,3 g, 0,8 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió ácido 2,2,2-trifluoro-propanoico (97 mg, 0,76 mmoles), HOBt^O (174 mg, 1,14 mmoles) y EDC^HCl (217 mg, 1,14 mmoles) y DIPEA (196 mg, 1,52 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a 20 extracción con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; acetato de etilo en hexano (30-50 % permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 60 %): pf 127-128°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H) , 5,86 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H); ESIMS m/z 436,03 25 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos CC8 - CC28 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 73.
Ejemplo 74 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(piridin-2-ilmetil)-N-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bencil)ciclopropancarboxamida (CC29)
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Etapa 1: (E)-1-(piridin-2-il)-A/-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bendl)metanamina. Se disolvió (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)metanamina (0,46 g, 1 mmoles) en MeOH (3 mL). A esto, se añadió piridin-2-carbaldehído (0,107 g, 1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Trascurrida 1 hora, se añadió NaBH4 (0,076 g, 2 mmoles) y se dejó a temperatura ambiente durante 35 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar un residuo oleoso. La purificación por medio de
cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (0,22 g, 40 %): RMN 1H (400 mHz, CDCh) 8
8,58 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (s, 2H); ESIMS m/z 552,95 ([M+H]+); IR 40 (película fina) 3338, 1114, 808 cm'1.
Etapa 2: (E)-N-(piridin-2-ilmetil)-A/-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bendl)ddopro- pancarboxamida. Se introdujo (E)-1-(piridin-2-il)-A/-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluo- rometil)bencil)metanamina (0,27 g, 0,05 mmoles) en CH2Cl2 (3 mL). A esto, se añadió TEA (0,14 mL, 0,1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Trascurridos 10 minutos, se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, y 45 se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,08 mL, 0,075 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se lavó con H2O y disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se secó la fase
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orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para obtener el material gomoso amarillo (0,15 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,8 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,6 (m, 2H); ESIMS m/z 620,86 ([M-H]-); IR (película fina) 1645, 1115, 808 cm-1.
Ejemplo 75 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-
triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-3-(metilsulfonil)propanamida (CC30)
Se trató (E)-W-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-3-(metiltio)propanamida (0,15 g, 0,28 mmoles) con oxona (0,175 g, 0,569 mmoles) en acetona:agua 1:1 (20ml) durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la acetona para obtener un sólido blanco (0,095 g, 60 %): pf 101-104°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s a, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (m, 2H); ESIMS m/z 559,75 ([M-H]-).
Ejemplo 76 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1 -il)bencil)-3-etilurea (CC31)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C, se añadieron TEA (0,141 mL, 1 mmoles) y etilisocianato (0,053 g, 0,75 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30-50% EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,141 g, 60 %): pf 177-178°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,58 (m, 2H),
7,41 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,43 (s, 2H),
4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,25 (m, 3H); ESIMS m/z 463 ([M-H]-).
Se prepararon los compuestos CC32 - CC35 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 76.
Ejemplo 77 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-3-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1 -en-1 -il)bencil)-1,1 -dimetilurea (CC36)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C, se añadieron TEA (0,141 mL, 1 mmoles) y cloruro de W,W-dimetilcarbamoilo (0,08 g, 0,075 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,15 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (s, 3H); ESIMS m/z 497 ([M-H]-); IR (película fina) 3350, 1705, 1114, 808 cm'1.
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A una disolución agitada de (E)-(2-doro-4-(3-(3,4,5-tridorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C, se añadieron TEA (0,141 mL, 1 mmoles) e isotiocianato de etilo (0,053 g, 0,75 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,14 g, 60 %): pf 88-91°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,0 (s a, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,80 (s a, 2H), 4,09 (m, 1H), 1,23 (m, 3H); ESIMS m/z 515,01 ([M+H]+).
Se preparó el compuesto CC38 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 78.
Ejemplo 79 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-terc-butil (2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1 -en-1 -il)bencil)-3-etilurea (CC39)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C, se añadieron TEA (0,141 mL, 1 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,163 mL, 0,75 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 10-20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,147 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); ESIMS m/z 526,09 ([M-H]-); IR (película fina) 3350, 1705, 1114, 808 cm-1.
Se preparó el compuesto CC40 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 79.
Ejemplo 80 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- en-1-il)bencil)amino)-2-oxoacetato de e(E)-metilo (CC41)
A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a 0°C, se añadieron TEA (0,141 mL, 1 mmoles) y 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,09 g, 0,75 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 horas a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,12 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (m, 1H). 7,43 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); ESIMS m/z 512,22 ([M-H]-); IR (película fina) 1740, 1701, 1114, 808 cm-1.
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A una disolución agitada de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,1 g, 0,77 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió, gota a gota, trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 0,39 mL, 0,77 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 30 minutos. Se añadió, gota a gota, una disolución de 2-((2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-2-oxoacetato de (E)-metilo (0,2 g, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a la mezcla de reacción a 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 25°C, se inactivó con disolución de HCl 0,5 N (50 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20 %-40 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título 0,13 g, 60 %): pf 161-163°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 9,45 (s a, 2H),
7,90 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 578,96 ([M-H]-).
Ejemplo 82 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)piridin-2-amina (CC43)
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A una disolución agitada de W-(2-cloro-4-vinilbencil)piridin-2-amina (0,3 g, 1,22 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (5 mL), se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (0,83 g, 2,44 mmoles), CuCl (24 mg, 0,24 mmoles) y 2,2-bipiridilo (76 mg, 0,48 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180°C durante 24 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 35 %): pf 140-142°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H),
4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 505,39 ([M+H]+).
Ejemplo 83 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)- but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)metil)-3,3,3-trifluoropropanamida (CC44)
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A una disolución agitada de (E)-(3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)piridin-2-il)metanamina (0,1 g, 0,2 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL), se añadieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (45 mg, 0,350 mmoles), EDC^HCl (67 mg, 0,350 mmoles), HOBt^O (71 mg, 0,467 mmoles) y DIPEA (60,2 mg, 0,467 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con H2O. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (30 mg, 35 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (q, J = 10,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 536,88 ([M-H]-); IR (película fina) 3320, 1674, 1114, 808.
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A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metanamina (0,1 g, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 (8 mL), se añadieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,032 g, 0,24 mmoles), HOBt^O (52 mg, 0,33 mmoles), EDC^HCl (0,065 g, 0,33 mmoles) y DIPEA (0,044 g, 0,45 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso (60 mg, 50 %): pf 151-153°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,06 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,12 (m, 2H); ESIMS m/z
554,04 ([M-H]-).
Se prepararon los compuestos CC47 - CC48 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 84.
Ejemplo 85 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-etil-3-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)naftalen-1-il)metil)urea (CC49)
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A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metanamina (0,1 g, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 a 0°C, se añadieron TeA (0,064 mL, 0,44 mmoles) y etilisocianato (0,023 mL, 0,33 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30% EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de solido (0,07 g, 60 %): pf 84-87°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,6 (s a, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,2 (t, J = 4,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 515,33 ([M+H]+).
Ejemplo 86 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en- 1-il)fenil)ciclopropancarbohidrazida (CC50)
A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)hidrazina (0,1 g, 0,3 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL), se añadió DlPEA (65 mg, 0,51 mmoles), HOBt^O (59 mg, 0,38 mmoles), EDC^HCl (73 mg, 0,38 mmoles) y cloruro de ciclopropancarbonilo (0,024 g, 0,28 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se sometió a extracción con CH2Cl2. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 5-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (65 mg, 55 %): pf 138-140°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 9,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,75 (m, 4H); ESIMS m/z 461,32 ([M-H]-).
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A una disolución agitada de (E)-0-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)hidroxilamina (0,15 g, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se añadió EDC^HCl (0,109 g, 0.569 mmoles), HOBt^O (0,087 g, 0,569 mmoles), DIPEA (0,097 g, 0,758 mmoles) y ácido ciclopropancarboxílico (0,049 g, 0,569 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CHCh (35 mL). La fase combinada de CHCh se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un líquido marrón (0,06 g, 34 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,30 -1,10 (m, 4H); ESIMS m/z 464,87 ([M-H]-).
Se preparó el compuesto CC53 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 87.
Ejemplo 88 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z)-3,3,3-trifluoro-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)propanamida (CC54)
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Se introdujeron (E)-3,3,3-trifluoro-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)propanamida (133 mg, 0.269 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (DMSO; 10 mL) en un vial de borato de silicio. Se colocó la mezcla a una distancia de 0,6 a 1 metro (m) de un banco de ocho Luces Negras de Tubo Fluorescente de 115 vatios Silvania FR48T12/350BL/VHO/180 y cuatro Luces de Tubo Fluorescente de 115 vatios Silvania (luz diurna) F48T12/D/VHO Straight T12 durante 72 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó por medio de cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto en forma de aceite incoloro (11 mg, 8 %): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,28 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,07 (sa, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCls) 8 162,44, 137,20, 135,38, 135,23, 134,82, 134,68, 131,71, 129,00, 128,80, 128,69, 128,10, 127,96, 122,63,76,70, 47,33 (q, J = 28 Hz), 43,59, 42,12 (q, J = 30 Hz); ESIMS m/z 504 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos DC46, AC93. AC94 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 88.
Ejemplo 89 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-clorobenceno (DI2)
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Se sintetizó el compuesto del título en dos etapas por medio de 1-(3-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI1, preparado como en la Etapa 1, Método B del Ejemplo 1); se aisló en forma de aceite viscoso incoloro (1,5, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,50 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (s a, 1H)) y la Etapa 2 del Ejemplo 1 y se aisló (0,14 g, 22 %): RMN 'H (400 MHz, CDCls) 8 7,50 (s a, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,07 (m, 1H).
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-fenMetanol (DI3) (10 g, 80 %): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Se aisló el compuesto del título (DI4) en forma de líquido (8,0 g, 60 %): rMn 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,00 (q, J = 7,5 Hz, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-dimetilbenceno (DI20)
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Se aisló 1-(3,5-dimetilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI19) en forma de sólido blanco: RMN 1H 400 MHz, CDCh) 8 7,05 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,32 (s, 6H); ESIMS m/z 204 ([M]-). Se aisló el compuesto del título (DI20) (3,0 g, 51 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,4-diclorobenceno (DI22)
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Se aisló 1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI21) en forma de polvo blanquecino (5,3 g, 61 %): pf 49-51°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,62-7,66 (d, 1H), 7,42-7,44 (d, 1H), 7,32-7,36 (d, 1H), 5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI22) (3,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,62-7,72 (m, 1H),
7,4-7,42 (m, 1H), 7,3-7,38 (m, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diclorobenceno (DI24)
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Se aisló 1-(2,3-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI23) en forma de aceite amarillo claro (5,2 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,62-7,64 (d, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,29-7,33 (t, 1H), 5,6-5,76 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 243,9 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI24) en forma de aceite (8,7 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,62-7,71 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,27-7,3 (s, 1H), 5,81-5,91 (m, 1H).
2-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diclorobenceno (DI26)
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Se aisló 1-(2,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI25) en forma de aceite amarillo (4,1 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,68-7,7 (s, 1H), 7,3-7,37 (m, 2H), 5,51-5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+)). Ae aisló el compuesto del título (DI26) (3,0 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,7-7,78 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H).
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Se aisló 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI27) (3,8 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,98 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,2 (a, 1H); ESlMs m/z 312,2 ([M]+). Se preparó el compuesto del título (DI28) y se continuó en bruto.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5-triclorobenceno (DI30)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(2,3,5-triclorofenil)etanol (DI29) en forma de sólido blanco (4,0 g, 60 %): pf 113-115°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,60-5,70 (m, 1H), 2,75 (s, 1H); ESIMS m/z 278,0 ([M+]). Se aisló el compuesto del título (DI30) (2,9 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-cloro-5-(trifluorometil)benceno (DI32)
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Se aisló 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI31) en forma de aceite amarillo claro (2,0 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,51 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 2,81 (s, 1H); ESIMS m/z 278,1 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI32) en forma de aceite (2,0 g, 40 %): ESIMS m/z 342 ([M]+).
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-metoxibenceno (DI34)
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Se aisló 1-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI33) en forma de sólido blanquecino (0,8 g, 60 %); pf 92- 95°C: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,41 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (m, 1H); ESIMS m/z 274 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI34) en forma de líquido incoloro (0,6 g, 57 %).
Ejemplo 90 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-difluorobenceno (DI36)
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Se sintetizó el compuesto del título en dos etapas por medio de 1-(3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI35, preparado como en la Etapa 1, Método A del Ejemplo 1; se aisló en forma de aceite incoloro (0,2 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,05 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,66 (s, 1H); ESIMS m/z 212 ([M]+) y la Etapa 2 del Ejemplo 1 y se aisló (3,2 g, 50 %); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,05 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,03 (q, J = 7,4 Hz, 1H).
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Se prepararon los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 90.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-clorobenceno (DI38)
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Se aisló 1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI37) en forma de aceite incoloro (5,0 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,44-7,38 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 2,55 (s, 1H); ESIMS m/z 210 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI38) (3,0 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-metoxibenceno (DI40)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etanol (DI39) en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8
7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,44 (s, 1H); ESIMS m/z 206,1 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI40) (3,8 g, 62 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenceno (DI42)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanol (DI41) en forma de aceite incoloro (5 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,48-7,45 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 2,53 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se preparó el compuesto del título (DI42) y se continuó en forma de intermedio bruto.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenceno (DI44)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(p-tolil)etanol (DI43) en forma de aceite incoloro (5,0 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); ESIMS m/z 190 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI44) (3,0 g, 45 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorobenceno (DI46)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(3-fluorofenil)etanol (DI45) en forma de aceite viscoso incoloro (2,8 g, 93 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se aisló el
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compuesto del título (DI46) (2,0 g, 61 %). 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-fluorobenceno (DI48)
Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluorofenil)etanol (DI47) en forma de aceite incoloro (2,5 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (m, 1H), 7,43 (m,1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,65 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI48) (2,0 g, 61 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,61 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,40 (m, 1H); GCMS m/z 255 ([M-H]-).
Ejemplo 91 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI5)
A una disolución en agitación de 4-fluorobenzaldehíodo (10,0 g, 80,6 mmoles) en DMF (150 mL) se añadieron K2CO3 (13,3 g, 96,7 mmoles) y 1,2,4- triazol (6,67 g, 96,7 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a 120°C durante 6 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc (3 x100 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (9,0 g, 65 %): pf 145-149°C: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 10,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ESIMS m/z 173,9 ([M+H]+).
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 91.
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5-formil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI49)
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Se aisló el compuesto del título (2,8 g, 60 %); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 10,10 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 1H); IR (película fina) 3433, 3120, 1702, 1599, 1510 cm'1.
2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI50)
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (3,0 g, 40 %): pf 149-151°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 10,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (m, 2H) ; ESIMS m/z 208,10 ([M+H]+).
5-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI51)
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A una disolución en agitación de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (0,5 g, 3,3 mimóles) en DMF (25 mL), se añadieron K2CO3 (0,68 g, 4,95 mmoles) y 3-nitro-1,2,4 triazol (0,45 g, 4,2 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. Tras completar la reacción (TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,36 g, 45 %): pf 170-172°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H),
8,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H); ESIMS m/z242,3 ([M-H]-); IR (película fina) 2238, 1705, 1551, 1314 cm'1.
Ejemplo 93 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI53)
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A una disolución en agitación de 4-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,32 mmoles) en DMF (50 mL), se añadieron K2CO3 (3,34 g, 40,32 mmoles) y 3-metil-1,2,4-triazol (3,34 g, 40,32 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completar la reacción (TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con EtOAc (3x). Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,1 g, 60 %): pf 125-128°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,05 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 188,04 ([M+H]+).
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 93.
4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (DI54)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,05 g, 60 %): pf 81-83°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 241,0 ([M]+).
4-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI55)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,10 g, 23 %): pf 159-161°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,00 (m, 2H); ESIMS m/z 217,11 ([M-H]-).
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (3,2 g, 51 %): pf 126-128°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8
10,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,27 (M, 1H, 8,18 (s, 1H) 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 250,9 ([M]+).
5-formil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI57)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,13 g, 30 %): pf 147-149°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H); ESIMS m/z 213,09 ([M+H]+); IR (película fina) 2239, 1697 cm'1.
3-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI58)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (3,0 g, 60 %): pf 116-118°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,15 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H); ESIMS m/z 219,00 ([M+H]+).
Ejemplo 94 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI59)
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A una disolución agitada de 4-[1,2,4]triazol-1-il-benzaldehído (9,0 g, 52 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mL), se añadieron K2CO3 (10,76 g, 78 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (22,2 g, 62,4 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70°C durante 18 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró el filtrado obtenido y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,6 g, 63 %): ESIMS m/z 172,09 ([M+H]+).
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 94.
1-(2-metil-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI60)
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2-(1H-1,2,4-tnazol-1-il)-5-v¡mlbenzomtnlo (DI61)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,40 g, 71 %): pf 126-129°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,72-7,80 (m, 2H), 6,70-6,80 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,905,95 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50-5,70 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 197,03 ([M+H]+).
Ejemplo 95 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(3-mtro-1H-1,2,4-tnazol-1-il)-5-vimlbenzomtnlo (DI62)
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A una disolución agitada de 5-fonTril-2-(3-mtro-1H-1,2,4-tnazol-1-il)benzomtrilo (0,36 g, 1,49 mmoles) en 1,4-dioxano (25 mL), se añadieron K2CO3 (0,3 g, 2,2 mmoles) y bromuro de trifenil fosfonio (0,63 g, 1,79 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 18 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,25 g, 70 %): pf 103-105°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8
9,50 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,20 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 11,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 240,27 ([M-H]-); IR (película fina) 2240, 1514, 1312 cm'1.
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 95.
1-(3-cloro-4-v¡n¡lfen¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol (DI63)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,3 g, 80 %): pf 134-137°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 12,4 Hz, 1H); ESIMS m/z 206,04 ([M+H]+.
3-met¡l-1-(4-v¡n¡lfen¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol (DI64)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,6 g, 60 %): pf 109-111°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8
8,42 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 4H), 6,70-7,00 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 17,6 Hz,1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 186,20 ([M+H]+).
1-(2-(tr¡fluoromet¡l)-4-v¡n¡lfen¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol (DI65)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo (61 mg, 20 %): pf 137-139°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2H),7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 17,7, 10,8, 1H), 5,87 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 217,28 ([M+H]+).
1-(2-bromo-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI67)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,2 g, 40 %): pf 75-77°C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8
8,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) 7,42 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 5,83 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 12 Hz, 1H); ESIMS m/z 249,1 ([M]+).
2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI68)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,6 g, 60 %): pf 96-97°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,66 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 17,6 Hz, 10,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H); ESIMS m/z 211,10 ([M+H]+); IR (película fina) 2229 cm-1.
1-(2-nitro-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI69)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,78 g, 60 %): pf 102-104°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,56 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,70-6,82 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,85-6,00 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50-5,60 (d, J = 10,8, Hz 1H); ESIMS m/z 217,0 ([M+H]+).
Ejemplo 96 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI70)
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Etapa 1. 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído: A una disolución agitada de diisopropil amina (4,01 g, 39,88 mmoles) en THF (20 mL) se añadió n-butil litio (1,6 M en hexano) (19,9 mL, 31,91 mmoles) a -78°C, lentamente gota a gota durante un período de 10 minutos, se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno (5,0 g, 26,6 mmoles) en THF (30,0 mL) a -78°C, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió DMF (5,0 mL) y se agitó a -78°C durante otros 30 minutos. Se controló la reacción por medio de TLC; a continuación se inactivó la reacción con una disolución de HCl 1 N (ac) a 0°C. Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico, se lavó con agua y disolución de salmuera saturada. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto purificado por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 5 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,6 g, 64 %); pf 48-50°C: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H); ESIMS m/z 211,35 ([M-H]-).
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Etapa 2. oxima de ((£)-5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído: A una disolución agitada de 5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzaldehído (3,5 g, 16,2 mimóles) en etanol (50,0 mL) se añadieron acetato de sodio (2,0 g, 24,3 mimóles) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,69 g, 24,3 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio para obtener el compuesto bruto, que se lavó con agua, se filtró y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco: pf 126-127°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,32 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,51 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 232,10 ([M+H]+).
Etapa 3. 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo: Se lavó una disolución agitada de oxima de (E)-5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzaldehído (0,5 g, 2,2 mmoles) en anhídrido acético (5,0 mL) a reflujo durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase combinada de acetato de etilo con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto en forma de material gomoso marrón claro (0,4 g, bruto): ESIMS m/z 213,82 ([M+H]+).
Etapa 4. 5-bromo-3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI71): A una disolución agitada de 5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzonitrilo (1,0 g, 47,716 mmoles), en DMF (10,0 mL), se añadió carbonato de potasio (1,95 g, 14,14 mmoles) seguido de 1H-1,2,4-triazol (0,811 g, 9,433 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 140°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se lavó la fase combinada de acetato de etilo con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto purificado por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido rosa (0,6 g, 49 %): 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), ESIMS m/z 262,57 ([M+H]+); IR (película fina) 2231, 554 cm-1.
Etapa 5. 3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI70): Se agitó y desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de 5-bromo-3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,6 g, 2,3 mmoles), carbonato de potasio (0,95 g, 6,87 mmoles), anhídrido vinil borónico (0,82 g, 3,43 mmoles) y trifenilfosfina (0,13 g, 0,114 mmoles) en tolueno (20,0 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido rosa (0,25 g, 52 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6,
10,8 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,6, 1H), 5,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), ESIMS m/z 211,35 ([M+H]+); IR (película fina) 2236, 1511 cm'1.
El siguiente compuesto *no de acuerdo con la invención se preparó según los procedimientos divulgados en las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 96.
1-(2-fluoro-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI72)
Se aisló 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (DI73) en forma de sólido amarillo claro (3,0 g, 75 %): pf 113- 116°C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,69 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,21 (m, 1H); ESIMS m/z 241,93 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI72) en forma de sólido amarillo (1,0 g, 71 %): pf 67-70°C; RMN 1H (400 mHz, CDCh) 8 8,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 190,00 ([M+H]+).
Ejemplo 119 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona (DI78)
A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mmoles) en 25 mL de THF, se añadió n-BuLi (0,37 g, 5,8 mmoles) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió N-metoxi-N-metil acetamida en THF (0,66 g, 6,4 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 100-200, 40% EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (280 mg, 23 %): pf 97-98°C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 5,85
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(d, 1H), 5,38 (d, 1H), 2,75 (s, 3H); ESIMS m/z 214,14 ([M+H]+).
Ejemplo 120 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ciclopropil(1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)metanona (DI79)
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5 A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mimóles) en 25 mL de THF, se añadió n-BuLi (0,37 g, 5,8 mmoles) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió N-metoxi A/-metilciclopropóxido en THF (0,82 g, 6,4 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 10 presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 100-200, 40% EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (420 mg, 30 %): pf 90-91°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,12 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 16,3, 10,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,27(m, 2H), 1,18 (m, 2H); ESIMS m/z 240,18 ([M+H]+); IR (película fina) 2922, 1630 cm-1.
15 Ejemplo 121 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-(metiltio)-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI80)
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A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mmoles) en 50 mL de THF, se añadió n-BuLi (0,41 g, 6,4 mmoles) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió disulfuro de dimetilo en THF (0,6 g,
6,43 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la 20 mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 100-200, 40 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,6 g, 48 %): pf 68- 70°C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,96 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,75 (dd, J = 16,4, 10,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 16,4 Hz, 25 1H), 5,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H); ESIMS m/z 218,09 ([M+H]+).
Ejemplo 122 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-metil-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI81)
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A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (0,5 g, 2,9 mmoles) en 10 mL de THF, se añadió n-BuLi (0,22 g, 3,5 mmoles) a -78°C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió yoduro de metilo en THF (0,50 g, 3,5 30 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 mL). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200, 40 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido marrón claro (250 mg, 46 %): 35 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H); ESIMS m/z 186,13 ([M+H]+); IR (película fina) 1517, 1386, 1182, 847 cm-1.
Ejemplo 97 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC1)
A una disolución agitada de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoro-etil)-3,5-dicloro-benceno (2,0 g, 6,51 mmoles) en 1,2-
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diclorobenceno (25 mL), se añadieron 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,22 g, 13,0 mmoles), CuCI (64 mg, 0,65 mimóles) y 2,2 -bipiridilo (0,2 g, 1,3 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos, a continuación se agitó a 180°C durante 24 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,8 g, 32 %): pf 93-97°C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H); ESIMS m/z 398,05 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos DC2-DC37, DC44, DC45, DC47-49, DC50, DC51, DC54, DC58, DC60, DC62, y DC63-DC67 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 97.
Ejemplo 98 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzonitrilo (DC40)
A una disolución agitada de 2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (0,9 g, 3,7 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (10 mL), se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (2,5 g, 7,5 mmoles), CuCl (73 mg, 0,74 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,23 g, 1,49 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180°C durante 14 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200, 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,9 g, 50 %): pf 70-73°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,86 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H); ESIMS m/z 436,11 ([M-2H]-).
Ejemplo 99 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzonitrilo (DC41)
A una disolución agitada de (E)-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- enil)benzonitrilo (0,6 g, 1,2 mmoles) en MeOH (10 mL), se añadieron polvo de Zn (0,39 g, 5,98 mmoles) y disolución ac. saturada de NH4Cl (5 mL) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completar la reacción (TLC), se concentró la masa de reacción a presión reducida. Se diluyó la masa de reacción con CH2O2, se filtró a través de un lecho de celite, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido (0,5 g, 89 %): pf 72-75°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,89 (m, 1H); ESIMS m/z 469,95 ([M-H]-).
Se preparó el compuesto DC38 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 99. También se preparó el compuesto DC55 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 a partir del compuesto DC54 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 99, con la excepción de usar formiato de amonio en lugar de cloruro de amonio.
Ejemplo 100 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(1-(2-ciano-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(ciclopropancarbonil)ciclopropancarboxamida (DC42)
A una disolución agitada de (E)-2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-
enil)benzonitrilo (0,1 g, 0,21 mmoles) en CH2O2 a temperatura ambiente, se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo
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(0,045 g, 0,42 mimóles) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión reducida y la purificación por medio de HPLC de preparación permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 79 %): pf 104-107°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 8,78 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 4H); ESIMS m/z 609,98 ([M+H]+); IR (película fina) 2234, 1714, 1114, 807 cm-1.
Ejemplo 101 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(1-(2-ciano-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)ciclopropanecarboxamida (DC43)
A una disolución agitada de (E)-2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- enil)benzonitrilo (0,15g,0,31 mmoles) en CH2Cl2 a 0°C, se añadieron TEA (0,1 g, 1 mmoles) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,04 g, 0,38mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (66 mg, 34 %): pf 109-112°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,94 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 1,99 (s a, 1H), 0,82 (s, 4H); ESIMS m/z 540,04 ([M+H]+); IR (película fina) 3233, 2233, 1699, 1114, 807cm'\
Se preparó el compuesto DC39 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 101.
Ejemplo 102 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etanona (DI74)
A una disolución agitada de 4-bromoacetofenona (10 g, 50 mmoles) en DMF (100 mL), se añadieron 1,2,4-triazol (5 g, 75mmoles), Cs2CO3 (32,6 g, 100,5 mmoles) y Cul (1,4 g, 10,1 mmoles) y se colocó a reflujo la mezcla de reacción resultante durante 48 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 mL) y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de lavado con éter dietílico permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (5 g, 96 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,71 (s, 1H), 8,16, (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); ESIMS m/z 186,02 ([M-H]-).
Ejemplo 103 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-
4,4,4-trifluorobutan-1-ona (DI75)
Etapa 1. 1-(4-(1-(trimetilsililoxi)vinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DI76) A una disolución agitada de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenil)etanona (4,5 g, 24,0 mmoles) en CH2Cl2 a 0°C, se añadieron TEA (3,7 g, 36,1 mmoles) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (8 g, 36 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con una mezcla de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y éter. Se separó la fase de éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título (5,5 g) que se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 2. 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (DI75): A una disolución agitada de 1-(4-(1-(trimetilsililoxi)vinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol (6 g, 23 mmoles) y 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoro-etil)-3,5- diclorobenceno (7,1 g, 34,7 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (30 mL), se desgasificó con argón. Se añadió CuCl (0,23 g, 2,31 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,73 g, 4,63 mmoles) a la mezcla de reacción anterior y se calentó la mezcla
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de reacción resultante a 180°C durante 18 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se absorbió la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2; 10 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3 g, 31 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,67 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,63 (m, 2H); ESIMS m/z 412. 14 ([M-H]-).
Ejemplo 104 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3,5-diclorofenil)-
5,5,5-trifluoropentan-2-ol (DI77)
A una disolución de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (300 mg, 0,726 mmoles) en THF enfriado a 0°C, se añadió bromuro de metilmagnesio (450 mg, 5 mmoles) gota a gota. Se agitó la reacción durante 3 horas a 0°C, a continuación se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (S¡O2, malla metálica 100-200; 20 %-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (100 mg, 32 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 dos diastereoisómeros 8,58 (s, 1H, secundario),
8,48 (s, 1H, principal), 8,13 (s, 1H, secundario), 8,09 (s, 1H, principal), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H, secundario), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H, secundario), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H, principal), 7,31 (m, 1H, secundario), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H, principal), 7,20 (m, 2H, secundario), 7,01 (m, 1H, principal), 6,75 (m, 2h, principal), 350 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,56 (s, 3H, principal), 1,54 (s, 3H, secundario); ESIMS m/z 430,05 ([M+H]+).
Ejemplo 105 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(4-(3,5-diclorofenil)-5,5,5-trifluoropent-2-en-2- il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC68)
A una disolución de 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3,5-diclorofenil)-5,5,5-trifluoropentan-2-ol (100 mg, 0,233 mmoles) en tolueno, se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenesulfónico (PTSA) y se retiró el agua por medio de destilación azeotrópica durante el transcurso de 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la disolución con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 %-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (30 mg, 31 %).
Ejemplo 123 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)- 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DC52)
A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,3 g, 0,71 mmoles) en tolueno (10 mL) a -78°C, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H, disolución 1,0 M en tolueno; 0,85 mL) y se agitó al mezcla de reacción a -78°C durante 20 minutos. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de una disolución de HCl 1 N, a continuación se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 50 % EtOAc/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto en forma de aceite amarillo.
Se preparó el compuesto DC53 *no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 123.
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Ejemplo 124 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)- N-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (DC57)
A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (0,3 g, 0,7 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL), se añadió TEA (0,155 mL, 1,09 mmoles) y yoduro de metilo (0,124 g, 0,873 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la fase de CH2Cl2 con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto del título por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 50 % EtOAc/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semisólido amarillo (0,07 g, 70 %).
Ejemplo 125 *no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1 -il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoico (DC61)
Se agitó una disolución de 5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoato de (E)- etilo (0,2 g, 0,4 mmoles) en HCl 6N (10 mL) a 100°C durante 18 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, dando como resultado un precipitado sólido blando. Se filtró el precipitado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,12 g, 60 %).
Ejemplo 126 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z)-5-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)-N'-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzimidamida (DC59)
Se agitó una disolución de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,3 g, 0,71 mmoles), acetato de sodio (0,087 g, 1,065 mmoles) y cloruro de hidroxilamonio (0,072 g, 1,065 mmoles) en una mezcla de etanol/agua 9:1 (10 mL) a 70°C durante 8 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se evaporó el etanol. Se disolvió el residuo en agua y se sometió a extracción con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino.
Ejemplo 127 *no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metoxibut-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole (DC70)
Etapa 1. (E)-3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona: A una disolución de 1-(3,5- diclorofenil)etanona (0,5 g, 2,6 mmoles) en etanol (20 mL), se añadió 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (0,46 g, 2,65 mmoles) y se enfrió la reacción a 0°C. A continuación, se añadió hidróxido de sodio (0,22 g, 5,29 mmoles) en agua (10 mL) y se permitió la agitación de la reacción durante 2 horas a 0°C. Se extrajo la reacción con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título (0,149 g, 17 %): ); ESIMS m/z 430,05 ([M+H]+) 344,08
Etapa 2. (E)-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(3,5-diclorofenil)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ol (DC69): A una disolución de (E)-3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona (1 g, 3 mmoles) en THF (150 mL) se añadió trifluorometiltrimetilsilano (0,517 g, 3.644 mmoles) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (1,0 M, 1 mL) a 0°C. Se
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calentó lentamente la reacción a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas. A continuación, se enfrió la reacción a 0°C y se añadió disolución de HCl 5 M y se agitó la reacción durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. Se extrajo la reacción con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna 5 (SO2; 25 % EtOAc/hexanos) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino
(0,3 g, 25 %).
Etapa 3. (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoxibut-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC70): A una disolución de (E)-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(3,5-diclorofenil)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ol (0,15 g, 0,36 mmoles) en THF (5 mL), se añadió NaH (60 %, 10 mg, 0,44 mmoles) a 0°C. Se dejó la reacción en agitación a 0°C durante 30 10 minutos, a continuación se añadió yoduro de metilo (61 mg, 0,44 mmoles) lentamente y se calentó la reacción a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 4 horas. Se inactivó la reacción con disolución acuosa saturada de NH4C y se sometió a extracción con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (55 mg, 35 %).
15 Ejemplo previsible F1: Preparación de (E) -2- (2-bromo-4- (4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil) but-1 -en-1 -il) benzoil) -Ñ-etil-1-metilhidrazinacarboxamida (F1)
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Previsiblemente, el ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il) benzoico puede reaccionar con N-etil-1-metilhidrazinacarboxamida en presencia de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida 20 (EDC • HCl) y DMAP para proporcionar la molécula del título (Org. Lett. 2004, 6, 929-931).
Ejemplo 128: Preparación de (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoil)-A/-(2- trifluoroetil)hidrazinacarboxamida (F7)
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Etapa 1. 2-((2,2,2-trifluoroetil) carbamoil) hidrazinacarboxilato de terc-butilo: A una solución agitada de 25 hidrazinacarboxilato de terc-butilo (1,0 g, 8 mmol) en benceno anhidro (10,0 ml) se añadió 1,1,1-trifluoro-2- isocianatoetano (1,06 g, 8 mmol) puro mediante una jeringa para dar una mezcla similar a una gelatina. Se añadió THF anhidro para dar una disolución clara que se agitó durante 10 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se sometió a evaporación para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,62 g, 79%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 6,63 (s, 1H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,88 (qd, J = 9,0, 6,6 Hz, 2H), 1,48 30 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8 -73,20. Este material se usa sin purificación adicional.
Etapa 2. Hidrocloruro de W-(2,2,2-trifluoroetil) hidrazinacarboxamida: A una solución agitada de 2-((2,2,2-trifluoroetil) carbamoil) hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (1,62 g, 6,30 mmol) en dioxano anhidro (10,0 ml) ) se añadió HCl (4 M en dioxano, 2-3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se calentó a reflujo durante 2-3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se evaporó para proporcionar 35 el compuesto del título como un sólido blanco (1,33 g, 109%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (s, 3 H), 9,25 ( s, 1H), 7,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (qd, J = 9,7, 6,5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -71,41; ESIMS m / z 156 ([M-H] -). Este material se usa sin purificación adicional.
Etapa 3. (E)-2-(2-Bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoil)-W-(2,2,2-trifluoroetil) hidrazinacarboxamida: A una solución que contiene ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil) but-1 -en-1-il) 40 benzoico (120 mg, 0,246 mmol), 1,2-dicloroetano (DcE) (5 ml) se añadió secuencialmente EDCHCl (70,6 mg, 0,368 mmol), hidrocloruro de W-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazinacarboxamida (52,3 mg, 0,270 mmol) y DMAP (63,0 mg, 0,516 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con HCl 0,1 N y luego con NaHCO3 acuoso, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el compuesto del título como un 45 aceite de aspecto vítreo (40 mg, 26%): 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,12 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,60 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 3H), 6,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H),
4,10 (s, 1H), 3,91 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCla) 8 -68,56, -73,02; ESIMS m / z 627,9 ([M+H]+).
Example 129: Preparation of (E)-1-Isopropyl-2-(4-(4,4,4-tr¡fluoro-3-(3,4,5-tr¡clorofen¡l)but-1-en¡l)-2-
(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)h¡draz¡nscarboxam¡ds (FA3)
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A una d¡soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 2-(tr¡fluoromet¡l)-4-[(E)-4,4,4-tr¡fluoro-3-(3,4,5-tr¡dorofen¡l)but-1-en¡l)benzo¡co 5 (300 mg, 0,63 mmoles) en DMF (2 mL) se añad¡eron DIPeA (0,32 mL, 1,88 mmol), hexafluorofosfato de 3-ox¡do de
1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo [4,5-b] p¡r¡d¡n¡o (HATU) (263 mg, 0,69 mmol) e h¡drocloruro de 1-am¡no- 1-¡soprop¡l-3- (2,2,2-tr¡fluoroet¡l) urea (178 mg, 0,75 mmol) a temperatura amb¡ente (TA) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y se somet¡ó a extracc¡ón con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera y luego con agua, se secó (Na2SO4), se f¡ltró, y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có 10 por med¡o de cromatografía en columna sobre síl¡ce eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título en forma de goma marrón (135 mg, 29 %).
Ejemplo 130 *no de acuerdo con la ¡nvenc¡ón: Preparac¡ón de h¡drocloruro de 1-¡soprop¡l-A/-(2,2,2- tr¡fluoroet¡l)h¡draz¡nacarboxam¡da:
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15 Etapa 1. 2-¡soprop¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)h¡draz¡na carbox¡lato de fercbut¡lo: Se añad¡eron 2,2,2- tr¡fluoroetanam¡na (284 mg, 2,87 mmol), TEA (0,8 mL, 5,74 mmol) en CH2Cl2 (6 mL) a la d¡soluc¡ón de tr¡fosgeno (298 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (8 mL) a -40°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n. Después se añad¡ó N- (¡soprop¡lam¡no)carbamato de terc-but¡lo (JOC, 2013, 78, 3541-3553) (500 mg, 2,87 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a la mezcla de reacc¡ón a -40°C y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó agua a la mezcla de 20 reacc¡ón y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (580 mg, bruto); p.f. 90-94°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (bs, 1H), 6,81 (t, J = 6,3, 1H), 3,89 -3,80 (m, 2H), 3,11 - 3,08 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 241,9 ([M-ferc-But¡lo]+).
Los s¡gu¡entes comppuestos *no de acuerdo con la ¡nvenc¡ón se prepararon de acuerdo con los proced¡m¡entos 25 descr¡tos en las etapas 1 del Ejemplo 130.
2-met¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)h¡draz¡nacarbox¡lato de benc¡lo
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El compuesto del título se a¡sló como un ch¡cle ¡ncoloro (8,0 g, 20%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,45 (s, 1H), 7,41 (m, 6H), 5,11 (s, 2H), 3,85-3,73 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); IR (película f¡na) 3332, 2960, 1735, 1161, 742 cm-1.
30 2-((2,2-d¡fluoroetN)carbamoN)-2-metIlh¡draz¡nacarbox¡lato de benc¡lo
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El compuesto del título se a¡sló como un sól¡do marrón: p.f. 79-82°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,39 (s a, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 5H), 6,10 - 5,75 (m, 1H), 5,72 (s a, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 2,94 (s, 3H).
5
10
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20
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30
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2-metil-2-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil) hidrazinacarboxilato de bencilo
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El compuesto del título se aisló como un sólido marrón: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,46 (s a, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s a, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,38 - 2,33 (m, 2H); ESIMS m/z 320,3 ([M+H]+); IR (película fina) 3415, 1647, 1267, 1143, 742, 514 cm-1.
Etapa 2. hidrocloruro de 1-isopropil-N-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazinacarboxamida
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 10 mL) a una disolución agitada de N-[isopropil(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)amino]carbamato de ferc-butilo (530 mg, 1,77 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La materia volátil se evaporó y el residuo se lavó con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. (360 mg, bruto): 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,2 (s a, 2H), 9,81 (s, 1H), 6,98 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 157,06, 126,90, 52,25, 45,33, 17,49; 19F NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 -71,52; ESIMS m/z 200,0 ([M-HCl]+).
Ejemplo 131: Preparación de hidrocloruro de 1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazinacarboxamida:
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Se añadió Pd-C (10%, 0,88 g, 8,24 mmol) en porciones a una disolución agitada de N-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoilamino)carbamato de bencilo (8,0 g, 27,47 mmol) en MeOH (80 mL) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (2,1 kg/m2, 130 psi) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con MeOH. El líquido filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 1,4- dioxano (20 mL) y se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 10 mL) con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h la materia volátil se evaporó a vacío y el residuo se lavó con EtOAc. El sólido precipitado se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3 g, 50%): 1H NMR (300 MHz, DMSO- cfe) 5 9,88 (bs, 2H), 7,99 (s a, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,12 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 -71,11; ESIMS m/z 171,2 ([M-HCl]+); IR (thin film) 3243, 1679, 1565, 1157, 648 cm'1.
Los siguientes compuestos *no de acuerdo con la invención se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 131 sin tratamiento subsiguiente con HCl.
N-(2,2-Difluoroetil)-1-metilhidrazinacarboxamida
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El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido: p.f. 81-84°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,00 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,14 - 5,74 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 3,46 - 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); EIMS m/z 153,2 ([M]+).
1-Metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)hidrazinacarboxamida
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El compuesto del título se aisló como un semisólido amarillo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 6,93 (s a, 1H), 4,40 (s a, 2H), 3,25, 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,87 - 2,56 (m, 2H); EIMS m/z 185,2 ([M]+); IR (película delgada) 3409, 1652, 1530, 1144, 763, 552 cm.
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Ejemplo 132 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 3,5-dibromo-4-clorobenzaldehído
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Etapa 1. 4-amino-3,5-dibromobenzoato de metilo: Se añadió H2SO4 conc. (1,35 mL, 25,48 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de ácido 4-amino-3,5-dibromobenzoico (5,0 g, 16,99 mmoles) en MeOH (50 mL) a temperatura ambiente y se agitó posteriormente la mezcla de reacción a 80°C durante 8 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles y se añadió agua con hielo al residuo que se sometió a extracción con EtOAc, Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de NaHCO3 seguido de salmuera y agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (5,0 g, 95 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 7,91 (s, 2H), 6,20 (sa, 2H), 3,78 (s, 3H); ESIMS m/z 307,0 ([M]+); IR (película fina) 3312,2953, 1726, 595 cm-1.
Etapa 2. 3,5-dibromo-4-clorobenzoato de metilo: Se agitó CuCl2 (2,82 g, 21,0 mmoles) en MeCN (30 mL) a 80°C durante 30 minutos. Después se añadió nitrito de ferc-butilo (2,7 mL, 23 mmoles) gota a gota a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. Se añadió gota a gota 4-amino-3,5-dibromobenzoato de metilo (5,0 g, 16 mmoles) en MeCN (30 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a 80°C durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se añadió una disolución acuosa de amoníaco (20 mL) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con éter de petróleo. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguida de agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (4,5 g, 84 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,21 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ESIMS m/z 326 ([M]+); IR (película fina) 1732, 746 cm'1.
Etapa 3. (3,5-dibromo-4-clorofenil)metanol: Se añadió por partes NaBH4 (1,53 g, 40,65 mmoles) a una disolución agitada de 3,5-dibromo-4-clorobenzoato de metilo (4,45 g, 13,6 mmoles) en MeOH (50 mL) a 0°C. A continuación se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporaron los volátiles y se diluyó el residuo CH2O2 y se lavó con salmuera seguido de agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (3,3 g, 80 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 7,71 (s, 2H), 5,49 (sa, 1H), 4,48 (d, J = 4,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 297,9 ([M]+); IR (película fina) 3460, 747, 534 cm-1.
Etapa 4. 3,5-dibromo-4-clorobenzaldehído: Se añadió clorocromato de piridinio (PCC, 3,44 g, 15,9 mmoles) de una vez a una disolución agitada de (3,5-dibromo-4-clorofenil)metanol (3,2 g, 11,0 mmoles) en CHCfe (40 mL) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite®, se lavó el lecho de Celite® con CHCfe y se concentró el filtrado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,0 g, 62 %): pf 110-113°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,93 (s, 1H), 8,27 (s, 2H); ESIMS m/z 297,0 ([M]+).
Ejemplo 133 *no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-bromo-3,5-diclorobenzaldehído
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Cl
Etapa 1. 4-amino-3, 5-diclorobenzoato de metilo: Se añadió H2SO4 conc. (2,5 mL, 97,04 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de ácido 4-amino-3,5-diclorobenzoico (10,0 g, 48,54 mmoles) en MeOH (150 mL) a 0°C y se agitó posteriormente la mezcla de reacción a 80°C durante 8 horas. Se evaporaron los volátiles, se añadió agua enfriada en hielo al residuo que, posteriormente, se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (7,5 g, 70 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,05 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); ESIMS m/z 282 ([M]+); IR (KBr): 1733, 762, 514 cm-1.
Etapa 2. 4-bromo-3, 5-diclorobenzoato de metilo: Se agitó CuBr2 (7,5 g, 34,08 mmoles) en MeCN (50 mL) a 80°C durante 30 minutos. Se añadió nitrito de ferc-butilo (6,5 mL, 54,55 mmoles) gota a gota a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. Se añadió, gota a gota, 4-amino-3,5-diclorobenzoato de metilo en MeCN (30 mL) a la mezcla de reacción que posteriormente se agitó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa de amoníaco (20 mL) y se sometió a extracción con éter de petróleo. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguido de agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (7,5 g, 77 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ESIMS m/z 282 ([M]+); IR (película fina) 1733, 762, 514 cm-1.
Etapa 3. (4-bromo-3,5-diclorofenil)metanol: Se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 66 mL, y 66,0 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de 4-bromo-3, 5-diclorobenzoato de metilo (7,5 g, 26,0 mmoles) en THF (50 mL) a -78°C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se vertió la mezcla
5
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45
de reacción en agua con hielo y se sometió a extracción con CH2CI2. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguido de agua, se (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 6,0 g de una mezcla de (4-bromo-3,5- diclorofenil)metanol y 4-bromo-3,5-diclorobenzaldehído en forma de sólido blanquecino que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4. 4-bromo-3, 5-diclorobenzaldehído: Se añadió PCC (7,5 g, 35,16 mmoles) de una vez a una disolución agitada que contenía una mezcla de (4-bromo-3,5-diclorofenil)metanol y 4-bromo-3,5-diclorobenzaldehído (6,0 g) en CHCl3 (40 mL) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite. Se lavó el lecho de celite CHCh. Se concentró el filtrado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3,5 g, 67 %): pf 125-128°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,96 (s, 1H),
8,10 (s, 2H); ESIMS m/z 252 ([M]+).
Ejemplo 134 *no de acuerdo con la invención: Preparación de of (E)-W-(2-aminoetil)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida
Etapa 1. (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamido)etilcarbamato de terc-butilo: Se añadieron PyBOp (420 mg, 0,82 mmol) y DlPEA (0,410 mL, 2,46 mmol) a una disolución agitada de ácido (E)-2- bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (400 mg, 0,82 mmol) y 2-aminoetilcarbamato de terc- butilo (130 mg, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción que sespués se extrajo con CH2Cl2 (25 mL). La capa orgánica se lavó con HCl 2N seguida de una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (malla 100-200) eluyendo con 40% de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (200 mg, 39%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 -7,89 (m, 3H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,11- 3,08 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); ESIMS m/z 628,80 ([M+H]+); IR (thin film) 3365, 1701, 1167, 699, 555 cm'1.
Etapa 2. (E)-A/-(2-Aminoetil)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida: Se añadió TFA (0,5 mL) a una disolución saturada de (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-
enil)benzamido)etilcarbamato de terc-butilo (200 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) a 0°C y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La materia volátil de evaporó a presión reducida; se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (malla 100-200) eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2Cl2 para dar el compuesto del título como un sólido marrón (50 mg, 31%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,56 (s a, 1H), 7,70 (s a, 2H), 7,94 - 7,91 (m, 3H), 7,62 -7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 3,46- 3,41 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H); ESIMS m/z 528,72 ([M+H]+); IR (thin film) 3435, 1671, 1113, 722, 555 cm’1.
E)-A/-(2-Aminoetil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-
A una disolución de (E)-W-(2-aminoetil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida (0,2 g, 0,385 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) en atmósfera de nitrógeno y enfriada en un baño de hielo se añadió trifosgeno (228 mg, 0,770 mmol) y trietilamina (0,445 mL, 3,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se trató con 2,2,2-trifluoroetanamina (0,248 mL, 3,01 mmol). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentrarón a vacío y el aceite bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sibre sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para dar el compuesto del título como un aceite amarillo verdoso viscoso (50 mg, 20 %).
Ejemplo 135: Preparación
(trifluorometil)benzamida (FA10)
de
imagen305
imagen306
Se podrían preparar las siguientes moléculas previsibles de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo previsible F1:
Número de compuesto
Estructura
F1
cf3 X> Uvi,v Cl 0 1 H
F2
cf3 CIY>^WBrH 0 FXJ ci 0 1 H
F3
CFs B,rrA\Br„ o kJ ^Yn'n^n^ Br 0 1 H
F4
cf3 / h Q ci'^y ^íJÍ'^rN'N^N/~'^ i. 5 i H
F5
cf3 CIXJ íi ! i "
F6
cf3 ci-^y ci o 1 H
F7
cf3 ci^A^YvBrH o ci'^y ^^yN'n^n^cf3 A. S H H
F8
CFj ciYY^YYBrH o ^Y^'N^N^CFs íl l H H
Número de compuesto
Estructura
F9
CFs BrYr^YYBrH 0 Y ^yn'n^n^cf3 1 Jl H H Br 0
F10
cf3 ci YyWv H 0 CI^T \^YN'N^N^CF3 ¡i 8 H H
F11
cf3 CI^^YYCIH 0 Ci'^r ^y^'n^n^cf3 i 8 H H
F12
cf3 ci^^A^yyCf3 o ci^y ^YN'n^n^cf3 i 8 H H
F13
CFs «yy^yy^h s ci'^r \^y%^n^cf3 Íi 8 H H
F14
CFs ciYY^YYBrH s ^Y^'N^N^CFs i. 8 H H
F15
CFs Br^Y^YY8^ s v X N N ur3 1 Jl H H Br 0
F16
cf3 ci YyWv H s CI^T \^YN'N^N^CF3 Íi 8 H H
F17
cf3 CI^^YYCIH s Ci'^r ^y^'n^n^cf3 Íi 8 h h
Número de compuesto
Estructura
F18
cf3 ci^^A^YyCF3 s Ci^r ^yn'n^n^cf3 i S H H
F19
cf3 ci^y ^yNni HN^ c 0 LnA0 H
F20
cf3 F^r ^lfNNl HN^ c 0 Ln^0 H
F21
cf3 ^^YNni hn^ Br 0 H
F22
cf3 c\'y^ HN^ Cl 0 Ln^o H
F23
cf3 ci^y ^tTNxi hn^ Cl 0 Ln^o H
F24
cf3 ci^y ^tTNv1 hn^ c 0 Ln^0 H
Número de compuesto
Estructura
F25
cf3 ci'y^ Nvl HN^ Cl 0 Ln^o i
F26
cf3 Cl F^Y ^]fN^ HN^ c 0 Ln^0 1
F27
cf3 HN^ Br 0 1
F28
cf3 ci^y^ hn^ Cl 0 Ln^o 1
F29
cf3 Cl yY\/yYcl ci^x ^ifN'i HN^ ei o LnA0 1
F30
cf3 ci^y ^lfN'| HI>T Cl 0 LnA0 1
F31
cf3 CI^Y^ HN^ Cl 0 Ln^s H
Número de compuesto
Estructura
F32
cf3 HN^ Cl 0 Ln^s H
F33
cf3 YT 11 H 1 hn^ Br 0 H
F34
cf3 HN^ Cl 0 Ln^s H
F35
cf3 ci^y^ HN^ c o Ln^s H
F36
cf3 Cl HN^ Cl 0 Ln^s H
F37
cf3 C'H 0 c\'y^ ^ynn^n^ Cl 0 1 H
F38
cf3 CIYV^ñ H 0 CI^Y ^SfNN^N^ Cl 0 H H
F39
cf3 c'iTj^ri h ü CI^T ^YNN^N^CF3 Cl o H H 3
Número de compuesto
Estructura
F40
cf3 CIyV^ h s ci'y* ^ynn^n^cf3 Cl 0 H H 3
Se podrían preparar las siguientes moléculas previsibles de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente solicitud:
imagen307
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F41
F F F H CFa H Br CHa O CH2CHa
F42
F F F H CFs H Cl CHa O CH2CHa
F43
F F F H CFa H CFa CHa O CH2CHa
F44
F F F H CFa H CHa CHa O CH2CHa
F45
F F F H CFa H Br CHa S CH2CHa
F46
F F F H CFa H Cl CHa S CH2CHa
F47
F F F H CFa H CFa CHa S CH2CHa
F48
F F F H CFa H CHa CHa S CH2CHa
F49
F F F H CFa H Br H O CH2CHa
F50
F F F H CFa H Cl H O CH2CHa
F51
F F F H CFa H CFa H O CH2CHa
F52
F F F H CFa H CHa H O CH2CHa
F53
F F F H CFa H Br H S CH2CHa
F54
F F F H CFa H Cl H S CH2CHa
F55
F F F H CFa H CFa H S CH2CHa
F56
F F F H CFa H CHa H S CH2CHa
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F57
F F F H CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F58
F F F H CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F59
F F F H CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F60
F F F H CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F61
F F F H CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F62
F F F H CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F63
F F F H CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F64
F F F H CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F65
F F F H CF3 H Br H O CH2CF3
F66
F F F H CF3 H Cl H O CH2CF3
F67
F F F H CF3 H CF3 H O CH2CF3
F68
F F F H CF3 H CH3 H O CH2CF3
F69
F F F H CF3 H Br H S CH2CF3
F70
F F F H CF3 H Cl H S CH2CF3
F71
F F F H CF3 H CF3 H S CH2CF3
F72
F F F H CF3 H CH3 H S CH2CF3
F73
Cl Cl H Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F74
Cl Cl H Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F75
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F76
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F77
Cl Cl H Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F78
Cl Cl H Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F79
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F80
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F81
Cl Cl H Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F82
Cl Cl H Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F83
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F84
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F85
Cl Cl H Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F86
Cl Cl H Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F87
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F88
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F89
Cl Cl H Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F90
Cl Cl H Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F91
Cl Cl H Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F92
Cl Cl H Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F93
Cl Cl H Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F94
Cl Cl H Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F95
Cl Cl H Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F96
Cl Cl H Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F97
Cl Cl H Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F98
Cl Cl H Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F99
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F100
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F101
Cl Cl H Cl CF3 H Br H S CH2CF3
F102
Cl Cl H Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
F103
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F104
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F105
H H H OCF3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F106
H H H OCF3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F107
H H H OCF3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F108
H H H OCF3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F109
H H H OCF3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F110
H H H OCF3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F111
H H H OCF3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F112
H H H OCF3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F113
H H H OCF3 CF3 H Br H O CH2CH3
F114
H H H OCF3 CF3 H Cl H O CH2CH3
F115
H H H OCF3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F116
H H H OCF3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F117
H H H OCF3 CF3 H Br H S CH2CH3
F118
H H H OCF3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F119
H H H OCF3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F120
H H H OCF3 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F121
H H H OCF3 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F122
H H H OCF3 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F123
H H H OCF3 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F124
H H H OCF3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F125
H H H OCF3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F126
H H H OCF3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F127
H H H OCF3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F128
H H H OCF3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F129
H H H OCF3 CF3 H Br H O CH2CF3
F130
H H H OCF3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F131
H H H OCF3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F132
H H H OCF3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F133
H H H OCF3 CF3 H Br H S CH2CF3
F134
H H H OCF3 CF3 H Cl H S CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F135
H H H OCF3 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F136
H H H OCF3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
F137
H F H Br CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F138
H F H Br CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F139
H F H Br CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F140
H F H Br CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F141
H F H Br CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F142
H F H Br CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F143
H F H Br CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F144
H F H Br CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F145
H F H Br CF3 H Br H O CH2CH3
F146
H F H Br CF3 H Cl H O CH2CH3
F147
H F H Br CF3 H CF3 H O CH2CH3
F148
H F H Br CF3 H CH3 H O CH2CH3
F149
H F H Br CF3 H Br H S CH2CH3
F150
H F H Br CF3 H Cl H S CH2CH3
F151
H F H Br CF3 H CF3 H S CH2CH3
F152
H F H Br CF3 H CH3 H S CH2CH3
F153
H F H Br CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F154
H F H Br CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F155
H F H Br CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F156
H F H Br CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F157
H F H Br CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F158
H F H Br CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F159
H F H Br CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F160
H F H Br CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F161
H F H Br CF3 H Br H O CH2CF3
F162
H F H Br CF3 H Cl H O CH2CF3
F163
H F H Br CF3 H CF3 H O CH2CF3
F164
H F H Br CF3 H CH3 H O CH2CF3
F165
H F H Br CF3 H Br H S CH2CF3
F166
H F H Br CF3 H Cl H S CH2CF3
F167
H F H Br CF3 H CF3 H S CH2CF3
F168
H F H Br CF3 H CH3 H S CH2CF3
F169
H CH3 Cl H CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F170
H CH3 Cl H CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F171
H CH3 Cl H CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F172
H CH3 Cl H CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F173
H CH3 Cl H CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F174
H CH3 Cl H CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F175
H CH3 Cl H CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F176
H CH3 Cl H CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F177
H CH3 Cl H CF3 H Br H O CH2CH3
F178
H CH3 Cl H CF3 H Cl H O CH2CH3
F179
H CH3 Cl H CF3 H CF3 H O CH2CH3
F180
H CH3 Cl H CF3 H CH3 H O CH2CH3
F181
H CH3 Cl H CF3 H Br H S CH2CH3
F182
H CH3 Cl H CF3 H Cl H S CH2CH3
F183
H CH3 Cl H CF3 H CF3 H S CH2CH3
F184
H CH3 Cl H CF3 H CH3 H S CH2CH3
F185
H CH3 Cl H CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F186
H CH3 Cl H CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F187
H CH3 Cl H CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F188
H CH3 Cl H CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F189
H CH3 Cl H CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F190
H CH3 Cl H CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F191
H CH3 Cl H CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F192
H CH3 Cl H CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F193
H CH3 Cl H CF3 H Br H O CH2CF3
F194
H CH3 Cl H CF3 H Cl H O CH2CF3
F195
H CH3 Cl H CF3 H CF3 H O CH2CF3
F196
H CH3 Cl H CF3 H CH3 H O CH2CF3
F197
H CH3 Cl H CF3 H Br H S CH2CF3
F198
H CH3 Cl H CF3 H Cl H S CH2CF3
F199
H CH3 Cl H CF3 H CF3 H S CH2CF3
F200
H CH3 Cl H CF3 H CH3 H S CH2CF3
F201
H Cl CH3 H CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F202
H Cl CH3 H CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F203
H Cl CH3 H CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F204
H Cl CH3 H CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F205
H Cl CH3 H CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F206
H Cl CH3 H CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F207
H Cl CH3 H CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F208
H Cl CH3 H CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F209
H Cl CH3 H CF3 H Br H O CH2CH3
F210
H Cl CH3 H CF3 H Cl H O CH2CH3
F211
H Cl CH3 H CF3 H CF3 H O CH2CH3
F212
H Cl CH3 H CF3 H CH3 H O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F213
H Cl CH3 H CF3 H Br H S CH2CH3
F214
H Cl CH3 H CF3 H Cl H S CH2CH3
F215
H Cl CH3 H CF3 H CF3 H S CH2CH3
F216
H Cl CH3 H CF3 H CH3 H S CH2CH3
F217
H Cl CH3 H CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F218
H Cl CH3 H CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F219
H Cl CH3 H CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F220
H Cl CH3 H CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F221
H Cl CH3 H CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F222
H Cl CH3 H CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F223
H Cl CH3 H CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F224
H Cl CH3 H CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F225
H Cl CH3 H CF3 H Br H O CH2CF3
F226
H Cl CH3 H CF3 H Cl H O CH2CF3
F227
H Cl CH3 H CF3 H CF3 H O CH2CF3
F228
H Cl CH3 H CF3 H CH3 H O CH2CF3
F229
H Cl CH3 H CF3 H Br H S CH2CF3
F230
H Cl CH3 H CF3 H Cl H S CH2CF3
F231
H Cl CH3 H CF3 H CF3 H S CH2CF3
F232
H Cl CH3 H CF3 H CH3 H S CH2CF3
F233
H CH3 F CH3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F234
H CH3 F CH3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F235
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F236
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F237
H CH3 F CH3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F238
H CH3 F CH3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F239
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F240
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F241
H CH3 F CH3 CF3 H Br H O CH2CH3
F242
H CH3 F CH3 CF3 H Cl H O CH2CH3
F243
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F244
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F245
H CH3 F CH3 CF3 H Br H S CH2CH3
F246
H CH3 F CH3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F247
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F248
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F249
H CH3 F CH3 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F250
H CH3 F CH3 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F251
H CH3 F CH3 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F252
H CH3 F CH3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F253
H CH3 F CH3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F254
H CH3 F CH3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F255
H CH3 F CH3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F256
H CH3 F CH3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F257
H CH3 F CH3 CF3 H Br H O CH2CF3
F258
H CH3 F CH3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F259
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F260
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F261
H CH3 F CH3 CF3 H Br H S CH2CF3
F262
H CH3 F CH3 CF3 H Cl H S CH2CF3
F263
H CH3 F CH3 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F264
H CH3 F CH3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F265
H Cl H Br CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F266
H Cl H Br CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F267
H Cl H Br CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F268
H Cl H Br CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F269
H Cl H Br CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F270
H Cl H Br CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F271
H Cl H Br CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F272
H Cl H Br CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F273
H Cl H Br CF3 H Br H O CH2CH3
F274
H Cl H Br CF3 H Cl H O CH2CH3
F275
H Cl H Br CF3 H CF3 H O CH2CH3
F276
H Cl H Br CF3 H CH3 H O CH2CH3
F277
H Cl H Br CF3 H Br H S CH2CH3
F278
H Cl H Br CF3 H Cl H S CH2CH3
F279
H Cl H Br CF3 H CF3 H S CH2CH3
F280
H Cl H Br CF3 H CH3 H S CH2CH3
F281
H Cl H Br CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F282
H Cl H Br CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F283
H Cl H Br CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F284
H Cl H Br CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F285
H Cl H Br CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F286
H Cl H Br CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F287
H Cl H Br CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F288
H Cl H Br CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F289
H Cl H Br CF3 H Br H O CH2CF3
F290
H Cl H Br CF3 H Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F291
H Cl H Br CF3 H CF3 H O CH2CF3
F292
H Cl H Br CF3 H CH3 H O CH2CF3
F293
H Cl H Br CF3 H Br H S CH2CF3
F294
H Cl H Br CF3 H Cl H S CH2CF3
F295
H Cl H Br CF3 H CF3 H S CH2CF3
F296
H Cl H Br CF3 H CH3 H S CH2CF3
F297
H H Br Br CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F298
H H Br Br CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F299
H H Br Br CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F300
H H Br Br CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F301
H H Br Br CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F302
H H Br Br CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F303
H H Br Br CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F304
H H Br Br CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F305
H H Br Br CF3 H Br H O CH2CH3
F306
H H Br Br CF3 H Cl H O CH2CH3
F307
H H Br Br CF3 H CF3 H O CH2CH3
F308
H H Br Br CF3 H CH3 H O CH2CH3
F309
H H Br Br CF3 H Br H S CH2CH3
F310
H H Br Br CF3 H Cl H S CH2CH3
F311
H H Br Br CF3 H CF3 H S CH2CH3
F312
H H Br Br CF3 H CH3 H S CH2CH3
F313
H H Br Br CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F314
H H Br Br CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F315
H H Br Br CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F316
H H Br Br CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F317
H H Br Br CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F318
H H Br Br CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F319
H H Br Br CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F320
H H Br Br CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F321
H H Br Br CF3 H Br H O CH2CF3
F322
H H Br Br CF3 H Cl H O CH2CF3
F323
H H Br Br CF3 H CF3 H O CH2CF3
F324
H H Br Br CF3 H CH3 H O CH2CF3
F325
H H Br Br CF3 H Br H S CH2CF3
F326
H H Br Br CF3 H Cl H S CH2CF3
F327
H H Br Br CF3 H CF3 H S CH2CF3
F328
H H Br Br CF3 H CH3 H S CH2CF3
F329
H H Cl NO2 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F330
H H Cl NO2 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F331
H H Cl NO2 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F332
H H Cl NO2 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F333
H H Cl NO2 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F334
H H Cl NO2 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F335
H H Cl NO2 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F336
H H Cl NO2 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F337
H H Cl NO2 CF3 H Br H O CH2CH3
F338
H H Cl NO2 CF3 H Cl H O CH2CH3
F339
H H Cl NO2 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F340
H H Cl NO2 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F341
H H Cl NO2 CF3 H Br H S CH2CH3
F342
H H Cl NO2 CF3 H Cl H S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F343
H H Cl NO2 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F344
H H Cl NO2 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F345
H H Cl NO2 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F346
H H Cl NO2 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F347
H H Cl NO2 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F348
H H Cl NO2 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F349
H H Cl NO2 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F350
H H Cl NO2 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F351
H H Cl NO2 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F352
H H Cl NO2 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F353
H H Cl NO2 CF3 H Br H O CH2CF3
F354
H H Cl NO2 CF3 H Cl H O CH2CF3
F355
H H Cl NO2 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F356
H H Cl NO2 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F357
H H Cl NO2 CF3 H Br H S CH2CF3
F358
H H Cl NO2 CF3 H Cl H S CH2CF3
F359
H H Cl NO2 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F360
H H Cl NO2 CF3 H CH3 H S CH2CF3
F361
H H F CN CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F362
H H F CN CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F363
H H F CN CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F364
H H F CN CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F365
H H F CN CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F366
H H F CN CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F367
H H F CN CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F368
H H F CN CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F369
H H F CN CF3 H Br H O CH2CH3
F370
H H F CN CF3 H Cl H O CH2CH3
F371
H H F CN CF3 H CF3 H O CH2CH3
F372
H H F CN CF3 H CH3 H O CH2CH3
F373
H H F CN CF3 H Br H S CH2CH3
F374
H H F CN CF3 H Cl H S CH2CH3
F375
H H F CN CF3 H CF3 H S CH2CH3
F376
H H F CN CF3 H CH3 H S CH2CH3
F377
H H F CN CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F378
H H F CN CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F379
H H F CN CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F380
H H F CN CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F381
H H F CN CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F382
H H F CN CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F383
H H F CN CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F384
H H F CN CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F385
H H F CN CF3 H Br H O CH2CF3
F386
H H F CN CF3 H Cl H O CH2CF3
F387
H H F CN CF3 H CF3 H O CH2CF3
F388
H H F CN CF3 H CH3 H O CH2CF3
F389
H H F CN CF3 H Br H S CH2CF3
F390
H H F CN CF3 H Cl H S CH2CF3
F391
H H F CN CF3 H CF3 H S CH2CF3
F392
H H F CN CF3 H CH3 H S CH2CF3
F393
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F394
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F395
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F396
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F397
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F398
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F399
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F400
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F401
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F402
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F403
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F404
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F405
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F406
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F407
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F408
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F409
H Cl OCF3 Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F410
H Cl OCF3 Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F411
H Cl OCF3 Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F412
H Cl OCF3 Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F413
H Cl OCF3 Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F414
H Cl OCF3 Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F415
H Cl OCF3 Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F416
H Cl OCF3 Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F417
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F418
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F419
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F420
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F421
H Cl OCF3 Cl CF3 H Br H S CH2CF3
F422
H Cl OCF3 Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
F423
H Cl OCF3 Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F424
H Cl OCF3 Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F425
H Cl CN Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F426
H Cl CN Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F427
H Cl CN Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F428
H Cl CN Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F429
H Cl CN Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F430
H Cl CN Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F431
H Cl CN Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F432
H Cl CN Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F433
H Cl CN Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F434
H Cl CN Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F435
H Cl CN Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F436
H Cl CN Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F437
H Cl CN Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F438
H Cl CN Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F439
H Cl CN Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F440
H Cl CN Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F441
H Cl CN Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F442
H Cl CN Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F443
H Cl CN Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F444
H Cl CN Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F445
H Cl CN Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F446
H Cl CN Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F447
H Cl CN Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F448
H Cl CN Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F449
H Cl CN Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F450
H Cl CN Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F451
H Cl CN Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F452
H Cl CN Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F453
H Cl CN Cl CF3 H Br H S CH2CF3
F454
H Cl CN Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
F455
H Cl CN Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F456
H Cl CN Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F457
H CH3 H Br CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F458
H CH3 H Br CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F459
H CH3 H Br CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F460
H CH3 H Br CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F461
H CH3 H Br CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F462
H CH3 H Br CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F463
H CH3 H Br CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F464
H CH3 H Br CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F465
H CH3 H Br CF3 H Br H O CH2CH3
F466
H CH3 H Br CF3 H Cl H O CH2CH3
F467
H CH3 H Br CF3 H CF3 H O CH2CH3
F468
H CH3 H Br CF3 H CH3 H O CH2CH3
F469
H CH3 H Br CF3 H Br H S CH2CH3
F470
H CH3 H Br CF3 H Cl H S CH2CH3
F471
H CH3 H Br CF3 H CF3 H S CH2CH3
F472
H CH3 H Br CF3 H CH3 H S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F473
H CH3 H Br CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F474
H CH3 H Br CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F475
H CH3 H Br CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F476
H CH3 H Br CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F477
H CH3 H Br CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F478
H CH3 H Br CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F479
H CH3 H Br CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F480
H CH3 H Br CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F481
H CH3 H Br CF3 H Br H O CH2CF3
F482
H CH3 H Br CF3 H Cl H O CH2CF3
F483
H CH3 H Br CF3 H CF3 H O CH2CF3
F484
H CH3 H Br CF3 H CH3 H O CH2CF3
F485
H CH3 H Br CF3 H Br H S CH2CF3
F486
H CH3 H Br CF3 H Cl H S CH2CF3
F487
H CH3 H Br CF3 H CF3 H S CH2CF3
F488
H CH3 H Br CF3 H CH3 H S CH2CF3
F489
H H F CH3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F490
H H F CH3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F491
H H F CH3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F492
H H F CH3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F493
H H F CH3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F494
H H F CH3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F495
H H F CH3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F496
H H F CH3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F497
H H F CH3 CF3 H Br H O CH2CH3
F498
H H F CH3 CF3 H Cl H O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F499
H H F CH3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F500
H H F CH3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F501
H H F CH3 CF3 H Br H S CH2CH3
F502
H H F CH3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F503
H H F CH3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F504
H H F CH3 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F505
H H F CH3 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F506
H H F CH3 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F507
H H F CH3 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F508
H H F CH3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F509
H H F CH3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F510
H H F CH3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F511
H H F CH3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F512
H H F CH3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F513
H H F CH3 CF3 H Br H O CH2CF3
F514
H H F CH3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F515
H H F CH3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F516
H H F CH3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F517
H H F CH3 CF3 H Br H S CH2CF3
F518
H H F CH3 CF3 H Cl H S CH2CF3
F519
H H F CH3 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F520
H H F CH3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
F521
H H F Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F522
H H F Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F523
H H F Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F524
H H F Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F525
H H F Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F526
H H F Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F527
H H F Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F528
H H F Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F529
H H F Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F530
H H F Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F531
H H F Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F532
H H F Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F533
H H F Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F534
H H F Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F535
H H F Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F536
H H F Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F537
H H F Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F538
H H F Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F539
H H F Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F540
H H F Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F541
H H F Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F542
H H F Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F543
H H F Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F544
H H F Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F545
H H F Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F546
H H F Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F547
H H F Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F548
H H F Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F549
H H F Cl CF3 H Br H S CH2CF3
F550
H H F Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F551
H H F Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F552
H H F Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F553
H F F F CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F554
H F F F CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F555
H F F F CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F556
H F F F CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F557
H F F F CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F558
H F F F CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F559
H F F F CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F560
H F F F CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F561
H F F F CF3 H Br H O CH2CH3
F562
H F F F CF3 H Cl H O CH2CH3
F563
H F F F CF3 H CF3 H O CH2CH3
F564
H F F F CF3 H CH3 H O CH2CH3
F565
H F F F CF3 H Br H S CH2CH3
F566
H F F F CF3 H Cl H S CH2CH3
F567
H F F F CF3 H CF3 H S CH2CH3
F568
H F F F CF3 H CH3 H S CH2CH3
F569
H F F F CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F570
H F F F CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F571
H F F F CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F572
H F F F CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F573
H F F F CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F574
H F F F CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F575
H F F F CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F576
H F F F CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F577
H F F F CF3 H Br H O CH2CF3
F578
H F F F CF3 H Cl H O CH2CF3
F579
H F F F CF3 H CF3 H O CH2CF3
F580
H F F F CF3 H CH3 H O CH2CF3
F581
H F F F CF3 H Br H S CH2CF3
F582
H F F F CF3 H Cl H S CH2CF3
F583
H F F F CF3 H CF3 H S CH2CF3
F584
H F F F CF3 H CH3 H S CH2CF3
F585
H CF3 H CF3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F586
H CF3 H CF3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F587
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F588
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F589
H CF3 H CF3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F590
H CF3 H CF3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F591
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F592
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F593
H CF3 H CF3 CF3 H Br H O CH2CH3
F594
H CF3 H CF3 CF3 H Cl H O CH2CH3
F595
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F596
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F597
H CF3 H CF3 CF3 H Br H S CH2CH3
F598
H CF3 H CF3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F599
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F600
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F601
H CF3 H CF3 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F602
H CF3 H CF3 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F603
H CF3 H CF3 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F604
H CF3 H CF3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F605
H CF3 H CF3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F606
H CF3 H CF3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F607
H CF3 H CF3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F608
H CF3 H CF3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F609
H CF3 H CF3 CF3 H Br H O CH2CF3
F610
H CF3 H CF3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F611
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F612
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F613
H CF3 H CF3 CF3 H Br H S CH2CF3
F614
H CF3 H CF3 CF3 H Cl H S CH2CF3
F615
H CF3 H CF3 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F616
H CF3 H CF3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
F617
H F H CF3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F618
H F H CF3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F619
H F H CF3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F620
H F H CF3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F621
H F H CF3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F622
H F H CF3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F623
H F H CF3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F624
H F H CF3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F625
H F H CF3 CF3 H Br H O CH2CH3
F626
H F H CF3 CF3 H Cl H O CH2CH3
F627
H F H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F628
H F H CF3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F629
H F H CF3 CF3 H Br H S CH2CH3
F630
H F H CF3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F631
H F H CF3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F632
H F H CF3 CF3 H CH3 H S CH2CH3
F633
H F H CF3 CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F634
H F H CF3 CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F635
H F H CF3 CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F636
H F H CF3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F637
H F H CF3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F638
H F H CF3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F639
H F H CF3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F640
H F H CF3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F641
H F H CF3 CF3 H Br H O CH2CF3
F642
H F H CF3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F643
H F H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F644
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F648
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F649
H Cl H CF3 CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F650
H Cl H CF3 CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F651
H Cl H CF3 CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F652
H Cl H CF3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F653
H Cl H CF3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F654
H Cl H CF3 CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F655
H Cl H CF3 CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F656
H Cl H CF3 CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F657
H Cl H CF3 CF3 H Br H O CH2CH3
F658
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F659
H Cl H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CH3
F660
H Cl H CF3 CF3 H CH3 H O CH2CH3
F661
H Cl H CF3 CF3 H Br H S CH2CH3
F662
H Cl H CF3 CF3 H Cl H S CH2CH3
F663
H Cl H CF3 CF3 H CF3 H S CH2CH3
F664
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F665
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F668
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F669
H Cl H CF3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F670
H Cl H CF3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F671
H Cl H CF3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F672
H Cl H CF3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F673
H Cl H CF3 CF3 H Br H O CH2CF3
F674
H Cl H CF3 CF3 H Cl H O CH2CF3
F675
H Cl H CF3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F676
H Cl H CF3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F677
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F678
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F679
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F680
H Cl H CF3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
Número de compuesto
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F681
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F682
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F683
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F684
H H F CF3 CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F685
H H F CF3 CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F686
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F687
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F688
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F689
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F690
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F691
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F692
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F694
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F695
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F696
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F697
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F698
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F699
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F700
H H F CF3 CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F701
H H F CF3 CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F702
H H F CF3 CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F703
H H F CF3 CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F704
H H F CF3 CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F705
H H F CF3 CF3 H Br H O CH2CF3
F706
H H F CF3 CF3 H Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F707
H H F CF3 CF3 H CF3 H O CH2CF3
F708
H H F CF3 CF3 H CH3 H O CH2CF3
F709
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F710
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F711
H H F CF3 CF3 H CF3 H S CH2CF3
F712
H H F CF3 CF3 H CH3 H S CH2CF3
F713
H Cl Cl Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F714
H Cl Cl Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F715
H Cl Cl Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
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H Cl Cl Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
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H Cl Cl Cl CF3 H Br H O CH2CH3
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H Cl Cl Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
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H Cl Cl Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
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H Cl Cl Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F721
H Cl Cl Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F722
H Cl Cl Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F723
H Cl Cl Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F724
H Cl Cl Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F725
H Cl Cl Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F726
H Cl Cl Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F727
H Cl Cl Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F728
H Cl Cl Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F729
H Cl Cl Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F730
H Cl Cl Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F731
H Cl Cl Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F732
H Cl Cl Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F733
H Cl H Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F734
H Cl H Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F735
H Cl H Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F736
H Cl H Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F737
H Cl H Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F738
H Cl H Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F739
H Cl H Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F740
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F741
H Cl H Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F742
H Cl H Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F743
H Cl H Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F744
H Cl H Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F745
H Cl H Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F746
H Cl H Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F747
H Cl H Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F748
H Cl H Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F749
H Cl H Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F750
H Cl H Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F751
H Cl H Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F752
H Cl H Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F753
H Cl H Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F754
H Cl H Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F755
H Cl H Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F756
H Cl H Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F757
H Cl H Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F758
H Cl H Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F759
H Cl H Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F760
H Cl H Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F761
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H Cl H Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
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H Cl H Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F764
H Cl H Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F765
H H Cl Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F766
H H Cl Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F767
H H Cl Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F768
H H Cl Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F769
H H Cl Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F770
H H Cl Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F771
H H Cl Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F772
H H Cl Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F773
H H Cl Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F774
H H Cl Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F775
H H Cl Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F776
H H Cl Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F777
H H Cl Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F778
H H Cl Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
F779
H H Cl Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F780
H H Cl Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F781
H H Cl Cl CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F782
H H Cl Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F783
H H Cl Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F784
H H Cl Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F785
H H Cl Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F786
H H Cl Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F787
H H Cl Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F788
H H Cl Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F789
H H Cl Cl CF3 H Br H O CH2CF3
F790
H H Cl Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F791
H H Cl Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F792
H H Cl Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F793
H H Cl Cl CF3 H Br H S CH2CF3
F794
H H Cl Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
F795
H H Cl Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F796
H H Cl Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F797
H Cl F Cl CF3 H Br CH3 O CH2CH3
F798
H Cl F Cl CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F799
H Cl F Cl CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F800
H Cl F Cl CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F801
H Cl F Cl CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F802
H Cl F Cl CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F803
H Cl F Cl CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F804
H Cl F Cl CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F805
H Cl F Cl CF3 H Br H O CH2CH3
F806
H Cl F Cl CF3 H Cl H O CH2CH3
F807
H Cl F Cl CF3 H CF3 H O CH2CH3
F808
H Cl F Cl CF3 H CH3 H O CH2CH3
F809
H Cl F Cl CF3 H Br H S CH2CH3
F810
H Cl F Cl CF3 H Cl H S CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F811
H Cl F Cl CF3 H CF3 H S CH2CH3
F812
H Cl F Cl CF3 H CH3 H S CH2CH3
F813
H Cl F Cl CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F814
H Cl F Cl CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F815
H Cl F Cl CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F816
H Cl F Cl CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F817
H Cl F Cl CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F818
H Cl F Cl CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F819
H Cl F Cl CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F820
H Cl F Cl CF3 H Cl H O CH2CF3
F821
H Cl F Cl CF3 H CF3 H O CH2CF3
F822
H Cl F Cl CF3 H CH3 H O CH2CF3
F823
H Cl F Cl CF3 H Cl H S CH2CF3
F824
H Cl F Cl CF3 H CF3 H S CH2CF3
F825
H Cl F Cl CF3 H CH3 H S CH2CF3
F826
H Br H Br CF3 H Cl CH3 O CH2CH3
F827
H Br H Br CF3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F828
H Br H Br CF3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F829
H Br H Br CF3 H Br CH3 S CH2CH3
F830
H Br H Br CF3 H Cl CH3 S CH2CH3
F831
H Br H Br CF3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F832
H Br H Br CF3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F833
H Br H Br CF3 H Br H O CH2CH3
F834
H Br H Br CF3 H Cl H O CH2CH3
F835
H Br H Br CF3 H CF3 H O CH2CH3
F836
H Br H Br CF3 H CH3 H O CH2CH3
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 R11a X5 R11b
F837
H Br H Br CF3 H Br H S CH2CH3
F838
H Br H Br CF3 H Cl H S CH2CH3
F839
H Br H Br CF3 H CF3 H S CH2CH3
F840
H Br H Br CF3 H CH3 H S CH2CH3
F841
H Br H Br CF3 CF3 Br H O CH2CF3
F842
H Br H Br CF3 CF3 Cl H O CH2CF3
F843
H Br H Br CF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
F844
H Br H Br CF3 CF3 CH3 H O CH2CF3
F845
H Br H Br CF2CF3 H Br H O CH2CF3
F846
H Br H Br CF2CF3 H Cl H O CH2CF3
F847
H Br H Br CF2CF3 H CF3 H O CH2CF3
F848
H Br H Br CF2CF3 H CH3 H O CH2CF3
F849
H Br H Br CF3 H Cl H O CH2CF3
F850
H Br H Br CF3 H CF3 H O CH2CF3
F851
H Br H Br CF3 H CH3 H O CH2CF3
F852
H Br H Br CF3 H Cl H S CH2CF3
F853
H Br H Br CF3 H CF3 H S CH2CF3
F854
H Br H Br CF3 H CH3 H S CH2CF3
Ejemplo A: bioensayos en gardama de remolacha ("BAW"), gusano de la mazorca de maiz ("CEW") y gusano gris de la col ("CL")
BAW tiene pocos parásitos eficaces, enfermedades o predadores para rebajar su población. BAW infecta muchas 5 malas hierbas, árboles, herbáceas, leguminosas y cultivos. En diversos lugares, representa una amenaza desde el punto de vista económico para espárrago, algodón, maíz, soja, tabaco, alfalfa, remolacha azucarera, pimiento, tomate, patata, cebolla, guisante, girasol y cítricos, entre otros. Se sabe que CEW ataca a maíz y tomate, pero también a alcachofa, espárrago, col, melón cantalupo, col rizada, frijol, pepino, berenjena, lechuga, frijol de Lima, melón, ocra, guisante, pimiento, patata, calabaza, judía verde, espinaca, calabacín, patata dulce y sandía, entre 10 otros. También se sabe que CEW es resistente a determinados insecticidas. CL se desarrolla en una amplia diversidad de malas hierbas y plantas de cultivo. Se desarrolla fácilmente en crucíferas, y se han documentos daños en brócoli, col y coliflor, col China, col rizada, berza, mostaza, rábano, colinabo, nabo y berro. Otros cultivos vegetales afectados incluyen remolacha, melón cantalupo, apio, pepino, frijol de Lima, lechuga, chirivía, guisante, pimiento, patata, judía verde, espinaca, calabacín, patata dulce, tomate y sandía. También se sabe que CL es 15 resistente a determinados insecticidas. Por consiguiente, debido a lo anterior, el control de los factores de estas plagas resulta importante. Además, las moléculas que controlan estas plagas resultan útiles para el control de otras plagas.
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Determinadas moléculas divulgadas en el presente documento se sometieron a ensayo frente a BAW y CEW y CL usando los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos. En la presentación de los resultados, se usó la "Tabla de Calificación BAW & CEW & CL" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayos con BAW (Spodoptera exigua)
Se llevaron a cabo bioensayos con BAW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocillos. Se colocaron de una a cinco larvas de BAW de segunda fase en cada pocillo (3 mL) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 mL de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25°C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tabla que lleva por título "Tabla 3: Resultados de los Ensayos" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayos con CEW (Helicoverpa zea)
Se llevaron a cabo bioensayos con CEW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocillos. Se colocaron de una a cinco larvas de CEW de segunda fase en cada pocillo (3 mL) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 mL de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25°C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 3: Resultados de los Ensayos" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayos con CL (Trichoplusia ni)
Se llevaron a cabo bioensayos con CEW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocillos. Se colocaron de una a cinco larvas de CL de segunda fase en cada pocillo (3 mL) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 mL de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25°C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 4: Resultado de Ensayo Parte 2" (Véase Sección de Tablas).
Ejemplo B: Bioensayos con Pulgón Verde del Melocotón ("GPA") (Myzus persicae)
GPA es la plaga de pulgón más importante en melocotonero, provoca un menor desarrollo, aparición de arrugas en la hoja, y muerte de diversos tejidos. También representa un peligro porque actúa como vector para el transporte de virus en plantas, tales como virus Y de la patata y virus de enrollamiento de la hoja de la patata, hasta miembros de la familia de patata/belladona Solanaceae, y diversos virus mosaico para otros cultivos alimentarios. GPA ataca plantas tales como brócoli, bardana, repollo, zanahoria, coliflor, daikon, berenjena, judía verde, lechuga, nuez de macadamia, papaya, pimiento, patata dulce, tomate, berro y calabacín, entre otros. GPA también ataca a muchos cultivos ornamentales tales como clavel, crisantemo, repollo blanco ornamental, flor de Pascua y rosa. GPA ha desarrollado resistencia a muchos pesticidas.
Se sometieron a ensayo determinadas moléculas divulgadas en el presente documento frente a GPA usando los procedimientos divulgados en el siguiente ejemplo. En la presentación de resultados, se usó la "Tabla de Calificación GPA" (Véase sección de Tablas).
Los semilleros de repollo cultivadas en recipientes de 3 pulgadas (7,62 cm), con 2-3 hojas verdaderas pequeñas (3-5 cm), se usaron como sustrato de ensayo. Se infestaron semilleros con 20-50 GPA (etapas de adulto sin alas y de ninfa) un día antes de la aplicación química. Se usaron cuatro recipientes con semilleros individuales para cada tratamiento. Se disolvieron los compuestos de ensayo (2 mg) en 2 mL de disolvente de acetona/MeOH (1:1), formando disoluciones de reserva de compuesto de ensayo de 1000 ppm. Se diluyeron las disoluciones de reserva 5 veces con Tween 20 al 0,025 % en H2O para obtener la disolución de compuesto de ensayo de 200 ppm. Se usó un pulverizador de tipo aspirador de accionamiento manual para pulverizar la disolución en ambos lados de las hojas de repollo hasta escorrentía. Se pulverizaron plantas de referencia (controladas con disolvente) con diluyente que contenía únicamente un 20% en volumen de disolvente de acetona/MeOH (1:1). Se mantuvieron las plantas tratadas en un espacio durante tres días a aproximadamente 25°CV y humedad relativa (HR) ambiental antes de la calificación. Se llevó a cabo la evaluación contando el número de pulgones vivos por planta al microscopio. Se midió el control en porcentaje usando una fórmula de corrección de Abbott (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp. 265-267) como se muestra a continuación.
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% de Control Corregido = 100 * (X-Y)/X
en donde
X = Número de pulgones vivos en las plantas controladas con disolvente y Y = Número de pulgones vivos en las plantas tratadas
Los resultados vienen indicados en la tabla que lleva por título "Tabla 3: Resultados de Ensayo" (véase Sección de Tablas).
Sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista pesticida, derivados de sales, solvatos, derivados de éster, polimorfos, isótopos y radionucleidos
Se pueden formular moléculas de Fórmula Uno para dar lugar a sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista pesticida. A modo de ejemplo no limitante, una función de amina puede formar sales con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroximetanosulfónico e hidroxietanosulfónico. Adicionalmente, a modo de ejemplo no limitante, una función de ácido puede formar sales que incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalino térreos procedentes de amoníaco y aminas. Los ejemplos de cationes preferidos incluyen sodio, potasio y magnesio.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular para dar lugar a derivados de sal. A modo de ejemplo no limitante, se puede preparar un derivado de sal por medio de contacto de una base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. Se puede regenerar una base libre por medio de tratamiento de la sal con una disolución acuosa diluida de base apropiada tal como hidróxido de sodio acuoso diluido (NaOH), carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. A modo de ejemplo, en muchos casos, se prepara un pesticida, tal como
2,4-D, más soluble en agua por medio de conversión de en su sal de dimetilamina.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular para dar lugar a complejos estables con un disolvente, de manera que el complejo sigue intacto después de retirar el disolvente no complejado. Estos complejos con frecuencia se denominan "solvatos". No obstante, resulta particularmente deseable formar hidratos estables con agua como disolvente.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar para dar lugar a derivados de éster. Estos derivados de éster se pueden aplicar posteriormente de la misma manera que se aplica la invención divulgada en el presente documento.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar en forma de diversos polimorfos cristalinos. El polimorfismo es importante en el desarrollo de sustancias agroquímicas ya que diferentes polimorfos cristalinos o estructuras de la misma molécula pueden tener propiedades físicas y rendimientos biológicos muy diferentes.
Las moléculas de Fórmula Uno pueden prepararse con diferentes isótopos. De particular importancia son las moléculas que tienen 2H (también conocido como deuterio) en lugar de 1H.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar con diferentes radionucleidos. De particular interés son las moléculas que tienen 14C.
Estereoisómeros
Las moléculas de Fórmula Uno pueden existir como uno o más estereoisómeros. De este modo, se pueden producir determinadas moléculas en forma de mezclas racémicas. Se apreciará por parte del experto en la técnica que un estereoisómero puede ser más activo que los otros estereoisómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener por medio de procedimientos sintéticos selectivos conocidos, por medio de procedimientos sintéticos convencionales usando materiales de partida sometidos a resolución, o por medio de procedimientos convencionales de resolución. Determinadas moléculas divulgadas en el presente documento pueden existir en forma de dos o más isómeros. Los diversos isómeros incluyen isómeros geométricos, diastereoisómeros y enantiómeros. De este modo, las moléculas divulgadas en el presente documento incluyen isómeros geométricos, mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas. Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que un isómero puede ser más activo que los otros. Las estructuras divulgadas en la presente divulgación muestran únicamente una forma geométrica por cuestiones de claridad, pero se pretende que representen todas la formas geométricas de la molécula.
Combinaciones
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (tal como, en una mezcla de composición, o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más compuestos que tienen propiedades acaricidas, algicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o virucidas. Adicionalmente, las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (tal como, en una mezcla de composición o aplicación simultánea o secuencial) con compuestos que son agentes anti-alimentarios, repelentes
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de pájaros, quimioesterilantes, protector de herbicidas, agentes de atracción de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, destructores de apareamiento, activadores de plantas, reguladores del crecimiento de plantas o agentes sinérgicos. Los ejemplos de dichos compuestos de los grupos anteriores que se pueden usar con las moléculas de Fórmula Uno son - bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, 1- metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamonio,
2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2-etilhexilo, 2,4,5-T-3- butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T- isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2- butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo, 2,4-DB-dimetilamonio,
2.4- DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio, 2,4-D-dimetilamonio,
2.4- D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4-D-isobutilo, 2,4-D- isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D-octilo, 2,4-D-pentilo,
2.4- D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D-trietilamonio, 2,4-D-tris(2- hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 2iP, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4- aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4-hidroxifenetilíco, sulfato de 8- hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocilo, acetamiprid, acetion, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleina, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs-cobre, acipetacs-cinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, a/fa-cipermetrina, alfa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amiditiona, amidoflumet, amidosulfuron, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralid, aminopiralid-potasio, aminopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbrom, amitona, oxalato de amitona, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-naftaleneacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenioso, asomato, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidationa, atratona, atrazina, aureofungina, aviglicina, hidrocloruro de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfuron, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de bario, bartrina, BCPC, beflubutamid, benalaxilo, benalaxilo-M, benazolina, benazolina-dimetilamonio benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfuron, bensulfuron-metilo, bensulide, bensultap, bentaluron, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox- amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop-etilo, benztiazuron, benzoato de bencilo, benciladenina, berberina, cloruro de berberina, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, betoxazina, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioalletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistrifluron, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mezcla de Bordeaux, ácido bórico, boscalid, brasinolide, brasinolide-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacilo- litio, bromacilo-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinilo-potasio, brompirazon, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundy, busulfan, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobato, butiuron, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arseniato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, camfeclor, alcanfor, captafol, captano, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencenosulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotion, carbosulfan, carboxazol, carboxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamid, cartap, hidrocloruro de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionat, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno-metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno- sodio, cloramina fósforo, cloramfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbenside, clorbenzuron, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturon, clorfenaco, clorfenaco-amonio, clorfenaco-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfenson, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazuron, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazon, clorimuron, clorimuron-etilo, clormefos, clormecuat, cloruro de clormecuat, clornidina, clornitrofeno, clorobencilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiuron, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropon, cloropropilato, clorotalonilo, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorquinox, clorsulfuron, clortal, clortal- dimetilo, clortal-monometilo, clortiamid, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozide, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidon-etilo, cinmetilina, cinosulfuron, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, clopiralid-metilo, clopiralid-olamina, clopiralid- potasio, clopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet-mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo,
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closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonaco, cloxifonaco-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de cobre y cinc, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumiluron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamid, cibutrina, ciclafuramid, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamuron, cicloxaprid, cicloxidim, cicluron, cienopirafeno, ciflufenamid, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, hidrocloruro de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, cipercuat, cloruro de cipercuat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromid, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimuron, dalapon, dalapon-calcio, dalapon-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, dayoutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, d-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metilo, demeton-O, demeton-O-metilo, demeton-S, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, desmedifam, desmetrina, d-
fanshiluquebingjuzhi, diafentiuron, dialifos, di-alato, diamidafos, tierras diatomeas, diazinon, ftalato de dibutilo, succinato de dibutilo, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba-diolamina, dicamba- isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba-trolamina, dicafton, diclobenilo, diclofention, diclofluanid, diclone, dicloralurea, diclorbenzuron, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormid, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-P, diclorprop-P-2-etilhexilo, diclorprop-P- dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop- metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, dicloran, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresil, dicrotofos, diciclanilo, diciclonon, dieldrina, dienoclor, dietamcuat, dicloruro de dietamcuat, dietatilo, dietatilo-etilo, dietofencarb, dietolato, pirocarbonato de dietilo, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxuron, difenzocuat, metilsulfato de difenzocuat, difetialona, diflovidazina, diflubenzuron, diflufenicano, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulaco, dikegulaco-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefuron, dimepiperato, dimetaclona, dimetano, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, carbato de dimetilo, ftalato de dimetilo, dimetilvinfos, dimetilano, dimexano, dimidazon, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb-trolamina, dinosulfon, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbon, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, difacinona, difacinona-sodio, difenamid, difenil sulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, dicuat, dibromuro de dicuat, disparlure, disul, disulfiram, disulfoton, disul-sodio, ditalimfos, ditianon, diticrofos, ditioeter, ditiopir, diuron, d- limoneno, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, hidrocloruro de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolon, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina-etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfan, endotal, endotal-diamonio, endotal-dipotasio, endotal-disodio, endotion, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoano, esdépaletrina, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfuron, etametsulfuron-metilo, etaproclor, etefon, etidimuron, etiofencarb, etiolato, etion, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfuron, eticlozato, formiato de etilo, a-naftalenacetato de etilo, etilo-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, etilmercurio 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutaína, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamid, fenitropano, fenitrotion, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3-butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop- butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop-potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-P, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazon, fenridazon-potasio, fenridazon- propilo, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fention, fention-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenuron, fenuron TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M- isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfuron, flocoumafeno, flometoquina, flonicamid, florasulam, fluacripyrim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop-P, fluazifop-P-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfuron, flucloralina, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfona, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxuron, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumicloraco-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometuron, fluopicolide, fluopiram, fluorbenside, fluoridamid, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfuron, flupirsulfuron-metilo, flupirsulfuron-metilo-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometil, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim,
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folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuron, forclorfenuron, formaldehído, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotion, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetilo-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furopanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, genit, ácido giberelico, giberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato-diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-
isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato-sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossyplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozide, halosafeno, halosulfuron, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop-etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptengfos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnon, hidrargrafeno, caliza hidratada, ácido cianhídrico, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo, imazametabenz, imazametabenz- metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfuron,
imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofano, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfuron, yodosulfuron-metilo, yodosulfuron-metilo-sodio, iofensulfuron, iofensulfuron-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinilo-litio, ioxinilo-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprymidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzano, isocarbamid, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isolano, isometiozina, isonoruron, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturon, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isouron, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapyrifop, isoxation, ivermectina, izopamfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangcongzong, jiajizengxiaolina, jiaxiangjunzhi, jiecaowano, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, cadetrina, carbutilato, caretazano, caretazano- potassio, casugamicina, hidrocloruro de casugamicina, quejunlina, queelevano, cetospiradox, cetospiradox-potassio, cinetina, cinopreno, cresoxim-metilo, cuicaoxi, lactofeno, lambda-cihalotrina, latilure, arseniato de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linuron, lirimfos, litlure, looplure, lufenuron, lvdingjunzhi, lvxiancaolina, litidation, MAA, malation, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA- dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA-metilo, MCPA-olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB-metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzid, mecarfon, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop- dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop- P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop- sodio, mecoprop-trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir, mefenpir-dietilo, mefluidide, mefluidide-diolamina, mefluidide-potasio, ácido megatomoico, menazon, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepicuat, cloruro de mecicuat, pentaborato de mepicuat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, merfos, mesoprazina mesosulfuron, mesosulfuron-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxilo-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitron, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfuron, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidation, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfuron, metiotepa, metiozolina, metiuron, metocrotofos, metometon, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, metil eugenol, yoduro de metilo, isotioacinato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimron, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, metilmercurio diciandiamida, metilmercurio pentaclorofenóxido, metilneodecanamida, metiram, metobenzuron, metobromuron, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxuron, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfuron, metsulfuron-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuano, milbemectina, milbemicina oxima, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalide, monisouron, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinuron, monosulfuron, monosulfuron-éster, monuron, monuron TCA, morfamcuat, dicloruro de morfamcuat, moroxidina, hidrocloruro de moroxidina, morfotion, morzid, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico anhydride, ácidos naftoxiacéticos, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburon, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfuron, nicotina, nifluridide, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal- isopropilo, norbormide, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílicor, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazon, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazon, oxapirazon-dimolamina, oxapirazon-sodio, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxina-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfoton, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, parafluron, paracuat, dicloruro de paracuat, dimetilsulfato de paracuat, paration, paration-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicuron, pendimetalina, penflufeno, penfluron, penoxsulam,
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pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamid, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkapton, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzuron, fenotrina, fenproxide, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, saliciliato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalide, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-cinc, politialano, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, giberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-naftalenacetato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfuron, primisulfuron-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmon, promacilo, promecarb, prometon, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, dihidrocloruro de propamidina, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propil isome, propirisulfuron, propizamida, proquinazid, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfuron, protidation, protiocarb, hidrocloruro de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxano, proxano-sodio, prinaclor, pidanon, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfuron, pirazosulfuron-etilo, pirazotion, pyiazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, puribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafention, piridato, piridinitrilo, pyiifenox, pirifluquinazon, piriftalid, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobaco, piriminobaco-metilo, piuimisulfano, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobaco, piritiobaco-sodio, pirolano, piroquilon, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quasia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamid, quincloraco, quinconazol, quinmeraco, quinoclamina, quinonamid, quinotion, quinoxifeno quintiofos, quintozeno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P- etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanide, rebemide, resmetrina, rodetanilo, rodojaponina-III, ribavirina, rimsulfuron, rotenona, ryania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilide, sanguinarina, santonina escradano, escilliroside, sebutilazina, secbumeton, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolina, siduron, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simeton, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, a- naftaleneacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofuron, sulcofuron-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramid, sulfometuron, sulfometuron-metilo, sulfosulfuron, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, fau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA-magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozide, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirimfos, tebutam, tebutiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, teflubenzuron, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifon, tetrafluron, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta-cipermetrina, tiabendazol, tiacloprid, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazafluron, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tifensulfuron- metilo, tifluzamide, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, hidrocloruro de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometon, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximid, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanid, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralkoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfuron, triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenuron, tribenuron-metilo, tribufos, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamide, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, triclopir, triclopyr-butotilo, triclopir-etilo, triclopir-trietilamonio triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfuron, trifloxisulfuron-sodio, triflumizol, triflumuron, trifluralina, triflusulfuron, triflusulfuron-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapaco, trinexapaco-etilo, tripreno, tripropindano, triptolide, tritaco, triticonazol, tritosulfuron, trunc-call, uniconazol, uniconazol-P, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valonA, vamidotion, vangard, vaniliprol, vernolatO, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaocongliulina, xinjunano, xiwojunano, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, yishijing, zarilamid, zeatina, zengxiaoano, zeta-cipermetrina, naftenato de cinc, fosfuro de cinc, tiazol de cinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamide, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdysona, a-multiestratina, y ácido a-naftaleneacético. Para más información consultar "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON NAMES" en
http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. También consultar "THE PESTICIDE MANUAL" 14a Edición, editado por C D S Tomlin, copyright 2006 en British Crop Production Council, o sus ediciones anteriores o más recientes.
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Biopesticidas
Las moléculas de Formula Uno también se pueden usar en combinación (tal como en una mezcla de composición, o en una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más biopesticidas. El término "biopesticida" se usa para agentes de control de plagas biológicos y microbiológicos que se aplican de forma similar a los pesticidas químicos. Comúnmente, son agentes de control de bacterias, pero también son ejemplos de agentes de control de hongos, incluyendo Trichoderma spp y Ampelomyces quisqualis (un agente de control para mildiu pulverulento de la uva). Se usan Bacillus subtilis para controlas patógenos en plantas. También se han controlado malas hierbas y roedores con agentes microbianos. Un ejemplos de insecticida bien conocido es Bacillus thuringiensis, una enfermedad bacteriana de Lepidopteros, Coleópteros y Dípteros. Debido a su escaso efecto en otros organismos, se considera más respetuoso con el medio ambiente que los pesticidas sintéticos. Los insecticidas biológicos incluyen productos basados en:
1. Hongos entomopatógenos (por ejemplo, Metarhizium anisopliae);
2. Nemátodos entomopatógenos (por ejemplo, Steinernema feltiae); y
3. Virus entomopatógenos (por ejemplo, granulovirus Cydia pomonella).
Otros ejemplos de organismos entomopatógenos incluyen, pero sin limitarse a, baculovirus, bacterias y otros organismos procariotas, hongos, protozoos y Microsproridia. Los insecticidas de procedencia biológica incluyen, pero sin limitare a, rotenona, veratridina, así como también toxinas microbianas; variedades de plantas tolerantes o resistentes a insectos; y organismos modificados por tecnología de ADN recombinante para producir bien insecticidas o para transportar una propiedad de resistencia frente a insectos al organismo genéticamente modificado. En una realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con uno o más biopesticidas en la superficie de tratamiento de malas hierbas y adendas de suelo. El Manual of Biocontrol Agents proporciona un compendio de los productos insecticidas biológicamente disponibles (y otros productos de control basados en biología). Copping L.G. (ed) (2004) The Manual of Biocontrol Agents (antiguamente el Biopesticide Manual) 3a edición, British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey, Reino Unido.
Otros compuestos activos
También se pueden usar las moléculas de Fórmula Uno en combinación (tal como en una mezcla de composición, o en aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes:
1. 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
2. 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
3. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
4. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)-furanona;
5. 3-cloro-W2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-W1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2-ben- cenodicarboxamida;
6. 2-ciano-W-etil-4-fluoro-3-metoxi-benenesulfonamida;
7. 2-ciano-W-etil-3-metoxi-bencenosulfonamida;
8. 2-ciano-3-difluorometoxi-W-etil-4-fluoro-bencenosulfonamida;
9. 2-ciano-3-fluorometoxi-W-etil-bencenosulfonamida;
10. 2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-W,W-dimetil-bencenosulfonamida;
11. 2-ciano-W-etil-6-fluoro-3-metoxi-A/-metil-bencenosulfonamida;
12. 2-ciano-3-difluorometoxi-W,A/-dimetilbencenosulfon-amida;
13. 3-(difluorometil)-W-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
14. A/-etil-2,2-dimetilpropionamido-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
15. A/-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropan-carboxamido-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona nicotina;
16. tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]} S-metilo;
17. (E)-N1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1-metilacetamidina;
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18. 1-(6-doropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
19. mesilato de 4-[4-dorofenil-(2-butilidin-hdrazono)metil)]fenilo; y
20. N-Etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanecarboxamido-2-(2,6-dicloro-a/fa,a/fa,a/fa-trifluoro-p-tolil)hidrazona.
Mezclas sinérgicas
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con determinados compuestos a activos para formar mezclas sinérgicas en las cuales el modo de acción de dichos compuestos en comparación con el modo de acción de las moléculas de Fórmula Uno son el mismo, similar o diferente. Los ejemplos de modos de acción incluyen, pero sin limitarse a: inhibidor de acetilcolinesterasa, modulador del canal de sodio; inhibidor de la biosíntesis de quitina; antagonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET 1; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; agente de alteración de membrana de intestino medio; agente de alteración de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RyRs). En términos generales, las proporciones en peso de las moléculas de Fórmula Uno en una mezcla sinérgica con otro compuesto son de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, en otra realización de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, y en otra realización de aproximadamente 3:1 y en otra realización de aproximadamente 1:1.
Formulaciones
Un pesticida raramente resulta apropiado para aplicación en forma pura. Normalmente, es necesario añadir otras sustancias para que el pesticida se pueda usar en la concentración requerida y en la forma apropiada, permitiendo facilidad de aplicación, manipulación, transporte, almacenamiento y actividad pesticida máxima. De este modo, los pesticidas se formulan en forma de, por ejemplo, cebos, emulsiones concentradas, polvos, concentrados aptos para emulsión, fumigantes, geles, gránulos, microencapsulados, tratamientos para malas hierbas, concentrados en suspensión, suspo-emulsiones, comprimidos, líquidos solubles en agua, gránulos dispersables en agua o polvos humectables o aptos para fluir en seco y disoluciones de ultra-bajo volumen. Para información adicional sobre los tipos de formulaciones véase "Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Monografía Técnica n°. 2, 5a edición, de CropLife International (2002).
Los pesticidas se aplican, de la manera más frecuente, en forma de suspensiones o emulsiones acuosas preparadas a partir de formulaciones concentradas de dichos pesticidas. Dichas formulaciones solubles en agua, aptas para suspensión en agua o aptas para emulsión, son normalmente polvos sólidos o humectables, o gránulos dispersables en agua, o líquidos normalmente conocidos como concentrados aptos para emulsión, o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que pueden compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla homogénea del pesticida, un vehículo y tensioactivos. Normalmente, la concentración del pesticida es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 90% en peso. Normalmente, el vehículo se selecciona entre arcillas de atapulgita, arcillas de montmorillonita, tierras diatomeas o silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces, que comprenden de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % del polvo humectable, se encuentran entre ligninas sulfonadas, naftalensulfonatos condensados, naftalensulfonatos, alquilbencenosulfonatos, sulfatos de alquilo y tensioactivos no iónicos tales como aductos de óxido de etileno de alquil fenoles.
Los concentrados aptos para emulsión de los pesticidas comprenden una concentración apropiada de un pesticida, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de un líquido disuelto en un vehículo que es bien un disolvente miscible con agua o bien una mezcla de disolvente orgánico miscible con agua y emulsionantes. Los disolventes orgánicos útiles incluyen sustancias aromáticas, especialmente xilenos y fracciones de petróleo, especialmente las partes olefínicas y nafténicas de alto punto de ebullición de petróleo tales como naftas aromáticas pesadas. También se pueden usar otros disolventes orgánicos, tales como disolventes terpénicos incluyendo derivados de colofonia, cetonas alifáticas tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos tales como 2- etoxietanol. Los emulsionantes apropiados para concentrados aptos para emulsión se seleccionan entre tensioadtivos no iónicos y aniónicos convencionales.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de pesticidas insolubles en agua dispersadas en un vehículo acuoso a una concentración dentro del intervalo de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % en peso. Las suspensiones se preparan por medio de molienda fina del pesticida y mezcla homogénea del mismo con un vehículo formado por agua y tensioactivos. También se pueden añadir ingredientes, tales como sales inorgánicas y gomas naturales o sintéticas, para aumentar la densidad y la viscosidad del vehículo acuoso. Con frecuencia, lo más eficaz es moler y mezclar el pesticida al mismo tiempo mediante preparación de la mezcla acuosa y homogeneización de la misma en un implemento tal como una molino de arena, molinos de bolas u homogeneizador de tipo pistón.
Los pesticidas también se pueden aplicar en forma de composiciones granulares que son particularmente útiles para aplicaciones al suelo. Las composiciones granulares normalmente contienen de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % en peso del pesticida, dispersado en un vehículo que comprende arcilla o una sustancia similar. Dichas composiciones normalmente se preparan por medio de disolución del pesticida en un disolvente apropiado y aplicándolo a un vehículo granular que se ha sometido a pre-conformación hasta el tamaño de partícula
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Los polvos que contienen pesticida se preparan por medio de mezcla homogénea del pesticida en forma de polvo con un vehículo agrícola en forma de polvo apropiado, tal como arcilla de caolín, roca volcánica molida, y similares. Los polvos pueden contener, de forma apropiada, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10% del pesticida. Se pueden aplicar como tratamiento de semillas o para aplicación foliar con una máquina de soplado de polvo.
Resulta igualmente práctica la aplicación de un pesticida en forma de una disolución en un disolvente orgánico apropiado, normalmente aceite de petróleo, tal como aceites de pulverización, que se usan ampliamente en la química agrícola.
Los pesticidas también se pueden aplicar en forma de una composición de aerosol. En dichas composiciones, el pesticida se disuelve o dispersa en un vehículo, que es una mezcla de propulsor que genera presión. La composición de aerosol se envasa en un recipiente a partir del cual se dispensa la mezcla a través de una válvula de atomización.
Los cebos de pesticidas se forman cuando el pesticida se mezcla con alimento o una sustancia atractiva o ambos. Cuando la plaga come el cebo, también consume el pesticida. Los cebos pueden adoptar la forma de gránulos, geles, polvos que fluyen, líquidos o sólidos. Se pueden usar en anidamientos de plagas.
Los fumigantes son pesticidas que tienen una presión de vapor relativamente elevada y además puede existir como gas en concentraciones suficientes para matar plagas en suelos o espacios cerrados. La toxicidad del fumigante es proporcionar a su concentración y tiempo de exposición. Se caracterizan por una buena capacidad de difusión y actuar a través de la penetración en el sistema respiratorio de la plaga o por ser absorbido a través de la cutícula de la plaga. Los fumigantes se aplican para controlar las plagas de productos almacenados bajo láminas a pruebas de gases, en espacios sellados frente a gases o edificios o en cámaras especiales.
Los pesticidas pueden estar microencapsulados por medio de suspensión de las partículas de pesticida o gotas en polímeros de plástico de diversos tipos. Alterando la química del polímero o modificando los factores de procesado, se pueden formar microcápsulas de diversos tamaños, solubilidad, espesores de pared, y grados de penetración. Estos factores controlan la velocidad con la que se libera el principio activo que, a su vez, afecta al rendimiento residual, velocidad de acción y olor del producto.
Los concentrados de disolución oleosa se preparan por medio de disolución del pesticida en un disolvente que mantiene el pesticida en disolución. Las disoluciones oleosas de un pesticida normalmente proporcionan una atenuación y muerte de las plagas más rápida que otras formulaciones, debido a que los propios disolventes tienen acción pesticida y la disolución de la cera que cubre el tegumento aumenta la velocidad de captación del pesticida. Otras ventajas de las disoluciones oleosas incluyen mejor estabilidad durante el almacenamiento, mejor penetración intersticial y mejor adhesión a superficies grasientas.
Otra realización es una emulsión de aceite en agua, en donde la emulsión comprende glóbulos oleosos que están dotados cada uno de un revestimiento de cristal líquido lamelar y se dispersan en una fase acuosa, en donde el glóbulo oleoso comprende al menos un compuesto que es agrícolamente activo, y está revestido individualmente con una capa monolamelar u oligolamelar que comprende: (1) al menos un agente tensioactivo lipófilo no iónico, (2) al menos un agente tensioactivos hidrófilo no iónico y (3) al menos un agente tensioactivo iónico, en donde los glóbulos tienen un diámetro medio de partícula menor de 800 nanómetros. Información adicional de la realización se divulga en la publicación de patente de Estados Unidos 20070027034, publicada el 1 de febrero de 2007, que tienen el número de serie de Solicitud de Patente 11/495.228. Por motivos de facilidad de uso, la presente realización se denomina "OIWE".
Para información adicional, consultar "Insect Pest Management" 2a edición de D. Dent, copyright CAB International (2000). Adicionalmente, para información más detallada, consultar "Handbook of Pest Control - The Behaviour, Lif History and Control of Household Pests", de Arnold Mallis, 9a edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
Otros componentes de formulación
Generalmente, cuando las moléculas divulgadas de Fórmula Uno se usan en una formulación, dicha formulación también puede contener otros componentes. Estos componentes incluyen, pero sin limitarse a, (esto es un listado no exhaustivo y no mutuamente exclusivo), humectantes, dispersantes, adherentes, penetrantes, tampones, agentes secuestrantes, agentes de reducción de desplazamiento, agentes de compatibilidad, agentes anti-espumantes, agentes limpiadores y emulsionantes. A continuación, se describen unos pocos componentes.
Un agente humectante es una sustancia que cuando se añade a un líquido aumenta la dispersión o penetración del polvo del líquido por medio de la reducción de la tensión interfacial entre el líquido y la superficie sobre la cual se dispersa. Los agentes humectantes se usan para dos funciones principales en formulaciones agroquímicas: durante
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el procesado y fabricación para aumentar la velocidad de humectación de los polvos en agua con el fin de preparar concentrados para líquidos solubles o concentrados de suspensión; y durante la mezcla del producto con agua en un tanque de pulverización para reducir el tiempo de humectación de los polvos humectables y mejorar la penetración del agua en los gránulos dispersables en agua. Los ejemplos de agentes humectantes usados en el polvo humectable, concentrado de suspensión, y formulaciones de gránulos dispersables en agua son: lauril sulfato de sodio; dioctil sulfosuccinato de sodio; etoxilatos de alquil fenol y etoxilatos de alcohol alifático.
Un agente dispersante es una sustancia que se adsorbe sobre la superficie de las partículas y contribuye a preservar el estado de dispersión de las partículas y evita la re-agregación. Los agentes dispersantes se añaden a las formulaciones agroquímicas para facilitar la dispersión y la suspensión durante la fabricación, y para garantizar que las partículas se redispersen en agua en un tanque de pulverización. Se usan ampliamente en los polvos humectables, concentrados de suspensión y gránulos dispersables en agua. Los tensioactivos que se usan como agentes de dispersión tienen la capacidad de adsorberse fuertemente sobre la superficie de la partícula y proporcionan una barrera estérica o cargada frente a la re-agregación de las partículas. Los tensioactivos usados de manera más común son aniónicos, no iónicos o mezclas de dos tipos. Para las formulaciones en forma de polvo humectables, los agentes de dispersión más comunes son lignosulfonatos de sodio. Para los concentrados de suspensión, se obtienen muy buena adsorción y estabilización usando polielectrolitos, tales como condensados de formaldehído de naftalen sulfonato de sodio. También se usan ésteres de etoxilato y fosfato de triestirilfenol. En ocasiones, los no iónicos tales como condensados de óxido de alquilariletileno y copolímeros de bloques de EO-PO se combinan con aniónicos como agentes de dispersión para los concentrados de suspensión. En los últimos años, se han desarrollados nuevos tipos de tensioactivos poliméricos de peso molecular muy elevado como agentes de dispersión. Estos tienen "cadenas principales" hidrófobas muy largas y un gran número de cadenas de óxido de etileno que forman los "dientes" de un tensioactivo de "peine". Estos polímeros de peso molecular muy elevado pueden proporcionar una estabilidad a largo plazo muy buena a los concentrados de suspensión debido a que las cadenas principales hidrófobas tienen muchos puntos de anclaje sobre las superficies de la partícula. Los ejemplos de agentes de dispersión usados en las formulaciones agroquímicas son: lignosulfonatos de sodio; condensados de formaldehído de naftalen sulfonato de sodio; ésteres de fosfato y etoxilato de triestirilfenol; etoxilatos de alcohol alifático; etoxilatos de alquilo; copolímeros de bloques de EO-PO; y copolímeros de injerto.
Un agente emulsionante es una sustancia que estabiliza una suspensión de gotas de una fase líquida en otra fase líquida. Sin el agente emulsionante los dos líquidos se separan en dos fases líquidas inmiscibles. Las mezclas de emulsionante usadas de manera más común contienen alquilfenol o un alcohol alifático con doce o más unidades de óxido de etileno y la sal de calcio soluble en aceite de ácido dodecilbencenosulfónico. Un intervalo de valores de balance hidrófilo-lipófilo ("HLB") de 8 a 18, normalmente proporciona buenas emulsiones estables. En ocasiones, la estabilidad de la emulsión se puede mejorar por medio de la adición de una pequeña cantidad de un tensioactivo de copolímero de bloques EO-PO.
Un agente solubilizante es una tensioactivo que forma micelas en agua a concentraciones por encima de la concentración crítica de micela. Las micelas, posteriormente, son capaces de disolverse o solubilizarse en materiales insolubles en agua dentro de la parte hidrófoba de la micela. Normalmente, los tipos de tensioactivos usados para la solubilización son no iónicos, monooleatos de sorbitán, etoxilatos de monooleato de sorbitán y ésteres de oleato de metilo.
En ocasiones, los tensioactivos se usan, bien solos o con otros aditivos tales como aceites minerales o vegetales como adyuvantes para mezclas de tanque de pulverización con el fin de mejorar el rendimiento biológico del pesticida sobre la diana. Los tipos de tensioactivos usados para la biomejora dependen generalmente de la naturaleza y modo de acción del pesticida. No obstante, con frecuencia, son no iónicos tales como: etoxilatos de alquilo; etoxilatos de alcohol alifático lineal; etoxilatos de amina alifática.
Un vehículo o diluyente de una formulación agrícola es un material añadido al pesticida para proporcionar un producto de concentración requerida. Normalmente, los vehículos son materiales con elevadas capacidades de adsorción, mientras que los diluyentes normalmente son materiales con bajas capacidades de absorción. Los vehículos y los diluyentes se usan en la formulación de polvos, polvos humectables, gránulos y gránulos dispersables en agua.
Los disolventes orgánicos se usan principalmente en la formulación de concentrados emulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspoemulsiones y formulaciones de ultra-bajo volumen, y en menor medida, formulaciones granulares. En ocasiones, se usan las mezclas de disolventes. El primer grupo principal de disolventes son aceites parafínicos alifáticos tales como queroseno o parafinas refinadas. El segundo grupo principal (y el más común) comprende disolventes aromáticos tales como xileno y fracciones de peso molecular superior de disolventes aromáticos C9 y C10. Los hidrocarburos clorados son útiles como codisolventes para evitar la cristalización de pesticidas cuando la formulación se emulsiona en agua. En ocasiones, los alcoholes se usan como codisolventes para aumentar la potencia del disolvente. Otros disolventes pueden incluir aceites vegetales, aceites de semillas y ésteres de aceites vegetales y de semillas.
Los espesantes o agentes de formación de gel se usan principalmente en la formulación de concentrados de suspensión, emulsiones y suspoemulsiones para modificar la reología o las propiedades de flujo del líquido y para
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evitar la separación y deposición de las partículas o gotas dispersadas. Los agentes de espesado, formación de gel y anti-deposición generalmente se encuentran dentro de dos categorías, concretamente partículas insolubles en agua y polímeros solubles en agua. Es posible producir formulaciones de concentrado de suspensión usando arcillas y sílices. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero sin limitarse a, montmorillonita, bentonita, silicatos de aluminio y magnesio y atapulgita. Se han usado polisacáridos solubles en agua como agentes de espesado- formación de gel durante muchos años. Los tipos de polisacáridos más comúnmente usados son extractos naturales de semillas y algas o son derivados sintéticos de celulosa. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero sin limitarse a, goma guar; goma de algarrobo; carragenina; alginatos; metil celulosa; carboximetil celulosa de sodio (SCMC); hidroxietil celulosa (HEC). Otros tipos de agentes anti-deposición se basan en almidones modificados, poliacrilatos, poli(alcohol vinílico) y poli(óxido de etileno). Otro buen agente anti-deposición es goma de xantano.
Los microorganismos pueden provocar deterioro de los productos formulados. Por tanto, se usan agentes de conservación para eliminar o reducir su efecto. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitarse a: ácido propiónico y su sal de sodio; ácido sórbico y sus sales de sodio y potasio; ácido benzoico y su sal de sodio; ácido p- hidroxibenzoico y sal de sodio; p-hidroxibenzoato de metilo; y 1,2-benzoisotiazolin-2-ona (BIT).
La presencia de tensioactivos, con frecuencia, provoca que las formulaciones de base acuosa formen espuma durante las operaciones de mezcla en la producción y aplicación a través de un tanque de pulverización. Con el fin de reducir la tendencia a la formación de espuma, con frecuencia, se añaden agentes anti-formación de espuma ya sea durante la etapa de producción o antes del llenado en botellas. Generalmente, son dos tipos de agentes antiformación de espuma, concretamente siliconas y no-siliconas. Normalmente, las siliconas son emulsiones acuosas de dimetil polisiloxano, mientras que los agentes anti-formación de espuma que no son siliconas son aceites insolubles en agua, tales como octanol y nonanol, o sílice. En ambos casos, la función del agente anti-formación de espuma es desplazar el tensioactivo de su interfaz de aire-agua.
Los agentes "verdes" (por ejemplo, adyuvantes, tensioactivos, disolventes) pueden reducir la huella ambiental global de la formulaciones para la protección de cultivos. Los agentes verdes son biodegradables y generalmente procede de fuentes naturales y/o sostenibles, por ejemplo, fuentes de plantas o animales. Los ejemplos específicos son: aceites vegetales, aceites de semillas y sus ésteres, también alquilo poliglucósidos alcoxilados.
Para más información, véase "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" editado por D.A. Knowles, copyright 1998 de Kluwer Academic Publishers. También véase "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" de A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya y R. Perry, copyright 1998 de Springer-Verlag.
Plagas
En general, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas, por ejemplo, escarabajos, insecto tijera, cucarachas, moscas, áfidos, costras, moscas blancas, salta-hojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, alacranes, pulgas, trips, pececillos de plata, ácaros, garrapatas, nemátodos y sinfilanos.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de Phyla Nematoda y/o Artropoda.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de Subphyla Chelicerata, Myriapoda y/o Hexapoda.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de las Clases de Aranchnida, Symphyla y/o Insecta.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Anaoplura. Un listados no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Polyplax spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus y Pthirus pubis.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Coleoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phillophaga spp., Phillotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp. y Tribolium spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cilindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus,
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Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hilobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phillophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica,, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile y Zabrus tenebrioides.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Dermaptera.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Blattaria. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsilvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis y Supella longipalpa.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Diptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hilemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp. y Tipula spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinellafrit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana y Stomoxys calcitrans.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Hemiptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. y Unaspis spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Philloxera vitifoliae, Physokermes piceae,, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis y Zulia entrerriana.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Hymenoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp. y Xilocopa spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xiloni y Tapinoma sessile.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Isoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. y Zootermopsis spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis y Reticulitermes virginicus.
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En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Lepidoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phillonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. y Yponomeuta spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes detectaría, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedilepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phillocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xilostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae y Zeuzera pyrina.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Mallophaga. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. y Trichodectes spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae y Trichodectes canis.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Orthoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Melanoplus spp. y Pterophilla spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Anabrus simplex, Grillotalpa africana, Grillotalpa australis, Grillotalpa brachyptera, Grillotalpa hexadactila, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria y Scudderia furcata.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Siphonaptera. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Ceratophillus gallinae, Ceratophillus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis y Pulex irritans.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Thysanoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. y Thrips spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis y Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Thysanura. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Lepisma spp. y Thermobia spp.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Acarina. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. y Tetranychus spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phillocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae y Varroa destructor.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Symphya. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Scutigerella immaculata.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Nematoda. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus
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spp., Criconemella spp., Ditilenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratilenchus spp. y Radopholus spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, and Rotilenchulus reniformis.
Para información adicional, consultar "HANDBOOK OF PEST CONTROL - THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY, AND CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS" de Arnold Mallis, 9a Edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
Aplicaciones
Generalmente, las moléculas de Fórmula Uno se usan en cantidades de 0,01 gramos por hectárea a 5000 gramos por hectárea para proporcionar el control. Generalmente, se prefieren cantidades de 0,1 gramos por hectárea a 500 gramos por hectárea, y generalmente se prefiere más cantidades de 1 gramo por hectárea a 50 gramos por hectárea.
La superficie a la que se aplica la molécula de Fórmula Uno puede ser cualquier superficie inhabitada (o puede estar habitada, o atravesada por), una plaga, por ejemplo: superficies de desarrollo de cultivos, árboles, frutales, cereales, especies de forraje, vinos, césped y plantas ornamentales; superficies de residencia de animales domésticos; el interior o exterior de superficies de edificios (tales como lugares donde se almacena grano), los materiales de construcción usados en la edificación (tales como madera impregnada) y el suelo que rodea a los edificios. Las áreas de cultivo particulares para usar la molécula de Fórmula Uno incluyen áreas donde se cultivan manzana, maíz, girasol, algodón, soja, colza, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, patata, naranja, alfalfa, lechuga, fresa, tomate, pimiento, crucifera, pera, tabaco, almendra, remolacha azucarera, judía y otros cultivos valiosos se van a plantas semillas de los mismos. También resulta ventajoso usar sulfato de amonio con una molécula de Formula Uno cuando se siembran varias plantas.
Generalmente, el control de plagas significa que las poblaciones de plagas, actividad de la plaga, o ambos, se reducen en una superficie. Esto puede surgir cuando: las poblaciones de plagas se expulsan de una superficie; cuando las plagas quedan incapacitadas en una superficie o alrededor de la misma; o cuando las plagas quedan exterminadas, por completo, o en parte, en una superficie o alrededor de la misma. Por supuesto, puede tener lugar una combinación de estos resultados. Generalmente, las poblaciones de plagas, la actividad, o ambos se reducen de manera deseable más de cincuenta por ciento, preferentemente más de 90 por ciento. La superficie no está en o sobre un ser humano; por consiguiente, el locus es una superficie no humana.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar en mezclas, se pueden aplicar de forma simultánea o secuencial, solas o con otros compuestos para mejorar el vigor de la planta (por ejemplo, para desarrollar un mejor sistema radicular, para soportar mejor las condiciones de desarrollo estresantes). Dichos otros compuestos son, por ejemplo, compuestos que modulan los receptores de etileno de las plantas, de manera más notable 1-metilciclopropano (también conocido como 1-MCP). Además, dichas moléculas se pueden usar durante momentos en los que la actividad de la plaga es baja, tales como antes de que las plantas se desarrollen llegando a producir facilidades agrícolas valiosas. Dichos momentos incluyen la temporada de plantación preliminar cuando normalmente la presión de la plaga es baja.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden aplicar a las partes foliar y del fruto de las plantas para el control de las plagas. Las moléculas bien entran en contacto directo con la plaga, o bien la plaga consume el pesticida cuando se come las hojas, masa del fruto, o cuando extrae la savia, que contiene el pesticida. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden aplicar al suelo, y cuando se aplican de esta manera, se pueden controlar las plagas que se alimentan de la raíz y el tallo. Las raíces pueden absorber una molécula llevándola a las partes foliares de la planta para controlar, por encima del suelo, las plagas que mastican y se alimentan de la savia.
Generalmente, los cebos se colocan en el suelo donde, por ejemplo, pueden entrar en contacto con termitas, y éstas pueden resultar atraídas por los mismos. Los cebos también se pueden aplicar a una superficie de un edificio (horizontal, vertical y/o inclinada) donde, por ejemplo, las hormigas, termitas, cucarachas y moscas pueden entrar en contacto y/o sentirse atraídas por el cebo. Los cebos pueden comprender una molécula de Fórmula Uno.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden encapsular dentro, o se pueden colocar sobre una superficie de una cápsula. El tamaño de las cápsulas puede variar de tamaño nanométrico (100-900 nanómetros de diámetro) a tamaño micrométrico (10-900 micrómetros de diámetro).
Debido a que la única capacidad de los huevos de algunas plagas consiste en resistir a determinadas plagas, la aplicación repetida de las moléculas de Fórmula Uno puede resultar deseable para controlar de nuevo las larvas emergentes.
El movimiento sistémico de los pesticidas en las plantas se puede utilizar para controlar las plagas en una parte de la planta mediante aplicación (por ejemplo, por medio de pulverización de una superficie) de las moléculas de Fórmula Uno a una parte diferente de la planta. Por ejemplo, el control de los insectos que se alimentan de la parte foliar se puede lograr por medio de irrigación por goteo o aplicación por surco, por medio de tratamiento del suelo con, por ejemplo, empapes de suelo anteriores o posteriores a la plantación, o mediante el tratamiento de semillas
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de la planta antes de la plantación.
El tratamiento de semillas se puede aplicar a todo tipo de semillas, incluyendo aquellos a partir de los cuales germinarán las plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados. Los ejemplos representativos incluyen los que expresan proteínas tóxicas para plagas de invertebrados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, que expresan resistencia frente a herbicidas, tales como semillas "Roundup Ready" , o aquellas que presentan genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, mejora de la nutrición, resistencia a sequía, o cualesquiera otro rasgos beneficiosos. Además, dichos tratamientos de semillas con las moléculas de Fórmula Uno pueden mejorar de forma adicional la capacidad de la planta para soportar mejor las condiciones de desarrollo estresantes. Estos tienen como resultado una planta más vigorosa y sana, que puede conducir a mejores rendimientos en el momento de la recolección. Generalmente, se espera que de aproximadamente 1 gramo de moléculas de Fórmula Uno a aproximadamente 500 gramos por cada 100.000 semillas proporcione buenos beneficios, se espera que cantidades de aproximadamente 10 gramos a aproximadamente 100 gramos por cada 100.000 semillas proporcionen mejores beneficios, y se espera que cantidades de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 75 gramos por cada 100.000 semillas proporcionen incluso mejores resultados.
Debería resultar fácilmente evidente que las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar sobre, o alrededor de plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, o los que expresan resistencia frente a herbicidas, o aquellos con genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia frente a herbicidas, mejoras nutricionales o cualesquiera otros rasgos beneficiosos.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar los endoparásitos y ectoparásitos en el sector de medicina veterinaria o en el campo de cría de animales no humanos. Las moléculas de Fórmula Uno se aplican, tal como por medio de administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos, por medio de aplicación dérmica en forma de, por ejemplo, inmersión, pulverización, vertido, manchado y en forma de polvo, y mediante administración parenteral en forma, por ejemplo, de inyección.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear de manera ventajosa en la cría de ganado, por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, pollos y gansos. También se pueden emplear ventajosamente en plagas tales como caballos, perros y gatos. Las plagas particulares a controlar son pulgas y garrapatas que resultan molestas para dichos animales. Las formulaciones apropiadas se administran por vía oral a los animales con el agua o el pienso. Las dosificaciones y las formulaciones que resultan apropiadas dependen de las especies.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar para el control de gusanos parásitos, especialmente intestinales, en los animales listados con anterioridad.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear en los métodos terapéuticos para cuidados sanitarios en humanos. Dichos métodos incluyen, pero sin limitarse a, administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos y aplicación dérmica.
Las plagas del mundo han migrado a nuevos entornos (para dichas plagas) y, a partir de ello, se han convertido en nuevas especies invasoras en dichos nuevos entornos. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar con dichas nuevas especies invasoras para el control de las mismas en dichos nuevos entornos.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en una superficie en donde las plantas, tales como cultivos, se desarrollan (por ejemplo, pre-plantación, plantación, pre-recolección) y donde existen bajos niveles (incluso sin presencial real) de plagas que dañen comercialmente a dichas plantas. El uso de dichas moléculas en dicha superficie es para beneficiar a las plantas que se desarrollan en la misma. Dichos beneficios pueden incluir, pero sin limitarse a, la mejora de la salud de la planta, mejora del rendimiento de una planta (por ejemplo, mayor biomasa y/o mayor contenido de ingredientes valiosos), mejora del vigor de la planta (por ejemplo, mejor desarrollo de la planta y/o hojas más verdes), mejora de la calidad de la planta (por ejemplo, mayor contenido o composición de determinados ingredientes) y mejora de la tolerancia frente al estrés biótico y/o abiótico de la planta.
Antes de poder usar un pesticida o de comercializarlo, dicho pesticida experimenta largos métodos de evaluación por parte de las autoridades gubernamentales (locales, regionales, estatales, nacionales e internacionales). Las autoridades reguladores especifican amplios requisitos de datos y deben abordarse a través de la generación de datos y la remisión por parte de la entidad que registra el producto o por una tercera parte en representación de la entidad que registra el producto, con frecuencia haciendo uso de un ordenador con conexión a internet. A continuación, estas autoridades gubernamentales revisan dichos datos y, en caso de concluir una determinación de seguridad, proporcionan al usuario o comercializador potencial la aprobación del registro del producto. Posteriormente, en esa localidad en donde se concede y apoya el registro del producto, dicho usuario o vendedor puede usar o comercializador dicho pesticida.
Una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno se puede someter a ensayo para determinar su eficacia frente a las plagas. Además, se pueden llevar a cabo estudios de modo de acción para determinar si dicha molécula tiene un modo diferente de acción al de otros pesticidas. Posteriormente, dichos datos adquiridos se pueden hacer llegar, tal
como por medio de internet, a terceras partes.
Los apartados del presente documento son por motivos exclusivos de conveniencia y no deben usarse para interpretar ninguna parte del mismo.
Sección de Tablas
Tabla de Puntuación de BAW & CEW & CL
% de Control (o Mortalidad)
Puntuación
50-100
A
Más de 0 - Menos de 50
B
No Evaluado
C
Sin actividad apreciada en el bioensayo
D
5
Tabla de Puntuación de GPA
% de Control (o Mortalidad)
Puntuación
80-100
A
Más de 0 - Menos de 80
B
No Evaluado
C
Sin actividad apreciada en el bioensayo
D
Tabla 1: Estructuras para Compuestos *no de acuerdo con la invención
Número de compuesto
Estructura
AI34
Cp3 Cl o
AI36
cf3 Cl o
AI37
cf3 Cl ( N KJ ^¿\^OFI Cl o
Número de compuesto
Estructura
AI38
Cp3 aXJ UyOH o
AI39
Cp3 aXJ UC^OH o
AI40
cf3 c i CIÁJ Uyoh o
AI41
Cp3 C1 aXj UyOH O
AI44
Cp3 C1\^A^y^yCF3 fAA AAu>h C1 o
AI45
Cp3 FXJ AA/OH C1 o
AC1
Cp3 C1Y^A^Y^| h Cl o
AC2
Cp3 clWk^sY^i AA<NH2 Cl o
AC3
Cp3 cIy^^AíA 1 AA/n\ Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC4
cf3 c1Y^VA^V^i h Cl 0
AC5
CF3 (^0 KJ Cl o
AC6
cf3 L^vN^CFa Cl 0
AC7
Cp3 "YT^^YTh fY* Cl o
AC8
Cp3 ciiY^ty O Cl o o
AC9
cf3 c,yY^yyh n Cl O F
AC10
Cp3 ciy^a^yy h T Cl o Us
AC11
Cp3 arrTTH n Cl O
AC12
Cp3 clWx^rrH n Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC13
cf3 Clv^A>y<V' h YV° C1 0
AC14
Cp3 C1 O
AC15
Cp3 Xp^ XA^n^Ts^ci C1 o
AC16
Cp3 YtYYh vi ¿j í *
AC17
Cp3 citV^tTh n C1 0 H F
AC18
Cp3 Xp XA^nXsP Cl o
AC19
Cp3 (IwVaAAs/ xp^cxpLO Cl 0
AC20
cp3 cIy^A^yy h _ Cl 0
Número de compuesto
Estructura
AC21
Cp3 ciYY^YY h T Cl 0 V'ci
AC22
Cp3 clX^'GC¡OJ Cl o
AC23
cf3 Cl o
AC24
9F3 ^^xN^^n^cf3 Cl 0 H
AC25
cf3 c'YyWy h d 'r ^TNV'c"0 Cl O
AC26
Cp3 clvií^r^Ssn^V^ N rN crV ^Y^sVci Cl o
AC27
Cp3 YtYYh v"l ci'V Cl o
AC28
Cp3 IT Y i h r T Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC29
Cp3 C1 i ci^y Cl 0
AC30
Cp3 ci ^^NVV0 Cl O '^q
AC31
Cp3 ^xXI IT T ] h r T Cl 0
AC32
Cp3 ci^V Cl o
AC33
cp3 clv*%v^'s#*í<Y*%vBr ciV ^t”tv° Cl O '^q
AC34
Cp3 c i h' ci^y Cl o
AC35
Cp3 ci^T ^TN'CV° Cl O Wí^o
AC36
Cp3 Clvp^A>YYCFfl ^yCl Cl 0
AC37
Cp3 clrTYYH frcl V^yN^/VN 0
Número de compuesto
Estructura
AC38
cf3 T T I T H r ii C1 0
AC39
Cp3 C1WVSA/ YiOfT h f Ti C1 0
AC40
cl IA^nAq O
AC41
C, V yY h y rp 0 H
AC42
*3 i YY h ítO C1 IANn/S^ o
AC43
Cl f3 V’\yth f'i o
AC44
Cl Y KJ ir^w' Y Ti h fT Cl O 1
Número de compuesto
Estructura
AC45
cf3 [Y H C1 ^yN.n^ 0 1 F
AC46
cf3 V VrBrH rrcl 0
AC47
CF3 c> XXfOvv^ o H O
AC48
CFj t Vy h nrcl C1 O
AC49
CF3 W- r^cl 0
AC50
cf3 V Vyh y o '
AC51
c)^^cf3 V Vy h ?\ C1 YN^N-CF3 0 1
Número de compuesto
Estructura
AC52
cf3 F^T YY h ci 0 ^0
AC53
CF3 f"t YY h fYa C1 i^tn^AnJ) 0
AC54
CF3 f t Vr h rr C1 0
AC57
CF3 y yYh o C1 l^L,N^AN^c 0 H ■
AC58
CF3 ci^t 0 1 C1 U^OCqJ< 0
AC59
ci^^cf3 ci 0 IVÁCI
AC60
ci x!3 T r^V" h r^Ycl CI o
Número de compuesto
Estructura
AC61
CF, C1 0
AC62
CF3 V^PrYVFH 2 C1 ^yn'^n^cf3 o H
AC63
CF3 h T T i h r T C1 0
AC64
CI^T VyC1h o CI o H
AC65
cf3 f'iVtf“ fra 0
AC66
Cl A3 c'^TyYBrH 0 0 H '
AC67
f^t y^TF h C1 ^tnva o As
Número de compuesto
Estructura
AC68
CF3 FXrVrF« i II H 3
AC69
C| C, f ' Vy h v C1 O H
AC70
CF3 ^X1 F T \\ \ h r t C1 0
AC71
CF3 Cl 0
AC72
ci x! F XJ YY i^yci O
AC75
Cl X3 qVVy'h YrCF5 0
AC76
Cl A3 f t VV h rx Cl ^A.iyA^n 0 Cl
Número de compuesto
Estructura
AC77
cf3 F T Wh ci 0
AC78
ci'^Y h 0 Ci 0 H 3
AC79
CF3 0 C1 0 H
AC80
ci^^cf3 ^YY^ H 0 C1 ^^YN^^N^CF3 0 H 3
AC81
CF3 n p Y Y i h 9 ps-o ci o H
AC82
<* a Y» o ^Y
AC83
ci y3 T Wh CI o ^^5°
Número de compuesto
Estructura
AC84
G C.3 x IJ 1L ^ f F YY h C1 ^VNvrn o MfQ o
AC85
ci X3 b I T 1 H C1 ^SrNv^ 0 MfO 0
AC86
a C.3 F T tV H C1 ^Vv O ^rO
AC87
JL II 11 ^ F F 1 Y^T H C1 o WS*Q
AC89
CFj CIYYVW H n-n 1| —A0> </ C1 0
AC90
Cp3 TT |T h s ci^y ^yNv^n^cf3 Cl s H
AC91
Cp3 c,yVs^yVh ° c\XX ^yn^^n^cf3 Cl s H
Número de compuesto
Estructura
AC92
cf3 Clv/V^V^\/^y Br § Cl^^f ^^YNx/^N^CF3 C1 0 H
AC93
o Vnhhn^ C1 Mr \=/ Cl
AC94
0 /“NH r.—^ c|, /¡-L ( Vci )-^cf3xj— x=n Cl
AC95
o Vnh o C\__ f~\ ,CF3 // a. CF3 f y—Br HN—1 Cl—(/ W \=J QX
AC96
Cp3 XJ IJL.O N N ci^y rr ci hn^^JJ
AC97
CF3 ci^y^ rNy°
AC98
cf3 ° cp3 F JyJ Cl o H
AC99
cf3 QYVSW\BrH ° CF3 FJU U-ytOV 0 H
AC100
imagen308
AC101
imagen309
AC102
imagen310
AC103
imagen311
AC104
imagen312
AC105
imagen313
AC106
Ck
fY YTB1h
cK
V WV
C1 0 k
imagen314
AC107
imagen315
imagen316
imagen317
AC108
AC109
AC110
AC111
AC112
AC113
imagen318
imagen319
imagen320
imagen321
imagen322
imagen323
AC114
imagen324
AC115
imagen325
AC116
imagen326
AC117
imagen327
AC118
imagen328
BC1
imagen329
Número de compuesto
Estructura
BC2
cf3 C1 s^NH NH
BC3
Cp3 C1 s^NH NH i
BC4
CF3 *rr^co C1 X NH f^y F
BC5
C1 HN^^F O F
BC6
cf3 Cl X NH
BC7
ci hn^A 0
Número de compuesto
Estructura
BC8
Cp3 c1Xj^OO F X NH F^Y F
BC9
cf3 F C1 0 NH Q cr
BC10
cf3 F C1 ^N" F3C
BC11
cf3 c1Xj^X5Cxf F X NH F^Y F
BC12
cf3 C1 HN^Y V'CF3
BC13
cp3 ciyy^yv^ FXJ L^n fíY'^3 Ci ^ &
Número de compuesto
Estructura
BC14
cf3 cl N 0 F'^Y ^Y^'^N^'CF3 C1 o H
CI4
cf3 “yyViW fV C1 o
CI5
cf3 "rr^vp ci^ L-^-NY 0
CI8
Cp3 F XJ l^A^NH2 C1
CI9
ci CF3 clXj X^Lnh2
CI34
Cf3 ciy^F^y<yCF3 cl ól^yo O
CI35
cf3 o^y° 0
CI36
imagen330
CI37
imagen331
CI38
imagen332
CI39
imagen333
CI40
imagen334
Número de compuesto
Estructura
CI41
Cp3 cwN^o O
CI49
cp3 FXJ L^NH2 C1
CI50
Cp3 ciN^A>v^YCp3 LA \¡^\^NH2 C1
CI51
Cp3 FXJ L^nh2 C1
CI52
Cp3 C¡XJ U^NH2
CI53
Cp3 pAJ 1^^nh2 C1
CI54
Cp3 C,AA LA^nh2
CI55
Cp3 c1y^A^VVf LA AA./NH2 C1
Número de compuesto
Estructura
CI56
Cp3 ciy^A^yyf FXJ ^\^nh2 Cl
CI57
cf3
CC1
Cp3 h V Cl o
CC2
Cp3 Cl o
CC3
Cp3 H T ^^n'h^cf3 Cl 0
CC4
Cp3 h V Cl o
CC5
Cp3 Cl o
CC6
Cp3 ci^f Cl o
CC7
Cp3 ci r
Número de compuesto
Estructura
CC8
cf3 C1 o
CC9
CF3 Cl 0
CC10
cf3 ci'^Y Cl 0
CC11
CF3 aX/^tX^A Cl 0
CC12
cr3 aXfj^CCv< Cl o
CC13
cf3 C1YY^^^ h í^n c^V C^n^AAc, Cl o
CC14
CF3 ciyyk^YYcl ci ^XXí
CC15
cf3 pV^V^ Cl o
CC16
CF3 clY<vj^Y^| h fV ^^^NY^CF3 Cl o
Número de compuesto
Estructura
CC17
cf3 C1 1 oXT^CXv^ o
CC18
CF3 civV^VV01 c.K^ ^^ny^cf3 o
CC19
cf3 ci^y Cl o
CC20
cf3 c1X^XXSya Cl s
CC21
cf3 V^CXV^ Cl o
CC22
cf3 c i f3 aV^XX^ Cl o
CC23
cf3 c\^f Cl o
CC24
CF3 citY-v^VV^ Cl^X ^^/NX^CF3 Cl o
CC25
CF3 clyyJs/yyBr a^y ^^^ny/vcf3 Cl o
Número de compuesto
Estructura
CC26
cf3 Ty^Xv" C1 o
CC27
CF3 ci^y ^íí^ny^cf3 C1 o
CC28
cf3 TyXXsy C1 o
CC29
cf3 C'y^A^Y^YCF3 Cl “ INX é°
CC30
cf3 ci'^y Cl o 0
CC31
cf3 XJT XJX^N N Cl X
CC32
cf3 Ti T T h h Ci^Y Cl o
CC33
cf3 Ti T 1 H H ajy Cl o
Número de compuesto
Estructura
CC34
CTj C1yyWvCIh ^0 C1 o
CC35
CF3 Ti t T h h A N N N ci^y y Y i ci o
CC36
cp3 a-V ^X"Y"s C1 o
CC37
CF3 c i.i 1 T I T H H Cl s
CC38
CF3 Ti T 1 H H ci'^y Cl s
CC39
Cp3 C1^Y Cl o
CC40
Cp3 'IYYWY'h a ci^y ^^^ny°y^ Cl o
CC41
Cp3 aTY^TYaH 0 ci^^y Cl o
CC42
Cp3 c1YY^YYcih 0 ci^Y ^^^ny^n^cf3 Cl 0 H
Número de compuesto
Estructura
CC43
Cp3 ci^y Cl
CC44
Cp3 ci^A>y^yc1h ^n^-n^cf3 Cl o
CC45
Cp3 c,xnXs/ Cl o
CC46
Cp3 CI^T ÍT'V^ Cl yy o
CC47
Cp3 VyP^ Cl yy o
CC48
Cp3 ciX^OCLs^ Cl yy o
CC49
Cp3 TT r y h h cl Cl yy o
CC50
Cp3 Cl H o
Número de compuesto
Estructura
CC51
Cp3 CAr ^N'N3r"CF, Cl H O
CC52
cr3 cXf^Jr* Cl °
CC53
Cp3 C|JLJ ^'o'N3f^CF3 Cl O
CC54
h C1 ^^V^cp3^^N^^Cp3 ci^V ° Cl
DC1
Cp3 clYY^ñ 1 V N> ci S/
DC2
K¿J 1¿Aw.n Cl W
DC3
K¿J \í^m-N í '>
DC4
cf3
DC5
NL '>
Número de compuesto
Estructura
DC6
cf3
DC7
CF3 ?XJ UFN.N
DC8
cf3 F W
DC9
NL ">
DC10
F^3 í '>
DC11
)—o / y y) &
DC12
CF3 aXj U-N1! a S?
DC13
CF3 Ci Ssi
Número de compuesto
Estructura
DC14
cf3 V^a ^N-\ ¿1 w
DC15
C1 cf3 1 ? N> Cl S/
DC16
Cp3 F3Cy^A^Y^ \í=^M'N I í '> cf3 S/
DC17
cp3 aTiY^ V^Cl ^N-\ a S?
DC18
cf3 0XJ ^N'\ a W
DC19
cf3 c1yyWíi cf3 S/
DC20
cf3 a S?
DC21
cf3 c1yy^Yi T í V ci S/
Número de compuesto
Estructura
DC22
cf3 I ¥ VNO, ci S/ “
DC23
Cp3 kí^w-N C1 >=N
DC24
cf3 clYY^iñ I Cl o
DC25
CF3 cVY^Y^l T
DC26
cf3 clyVyAr^ Lk N T \ x> C1 o
DC27
cf3 kk kk">j-N T Y '> Cl rf'' 0 0
DC28
cf3 ñA^fCN CY^f ^N-\ Cl k/
DC29
cf3 kk kí¿XT'N T ? '> Cl kr
Número de compuesto
Estructura
DC30
Cp3 cf3 Sí
DC31
cf3 a S?
DC32
cf3 K¿J N NL
DC33
cf3 cf3 Sí
DC34
cf3 C1 S
DC35
cf3 QVV^VVCN f '> ci Sí
DC36
cf3 C1 U^n.n T í V- Cl Sí
DC37
CF3 cí^^A^v^.cn ^^t-n 1 ¥ VNO? Cl Sí “
Número de compuesto
Estructura
DC38
cf3 C1 N T N VNH, ci Sí "
DC39
Cp3 X^Xn.n VI N V-NH ci Sí
DC40
Cp3 ci'^Y ^^^'Nvno9 C1 Sí “
DC41
cf3 C1 \^Lxi.N C1 I N VNH, ci Sí7 "
DC42
Cp3 ciYY^YYcn ox , C]ÁJ ^^n-n ci Sí y-S 0
DC43
Cp3 ciyVx^tycn <\ , C1 T N S\_NH Cl Sí
DC44
Cp3 clyyVyvCN VíJ V¿xrN T I ? N> Cl 1 Sí
DC45
Cp3 c i y\Aa/vcn aAf SiA Cl 1 S/
Número de compuesto
Estructura
DC46
Cl n>n N
DC47
Cp3 ClyVvVvBr Cl W
DC48
cf3 c1y^A^yyf ¥ '> Cl S/
DC49
Cp3 Clv^^kííí'^xwCl Cl^Y ^^N'\ Cl W
DC50
Cp3 Cl^^A^^^^Cl Cl S/
DC51
Cp3 C1v^W^Y^CF3 KJ ^*LT.N T ? N> Cl S/
DC52
Cp3 0 k^N-N Cl
DC53
Cp3 lUAN-N ci S?
Número de compuesto
Estructura
DC54
Cp3 ci Sí
DC55
Cp3 C1 W
DC56
Cp3 °V ci^^A^^nh N T í N> C1 S/
DC57
Cp3 | ayV^WNH T ¥ '> Cl S/
DC58
cf3 0 ci XII, ll ll NH2 Cl Si
DC59
cf3 nh2 ciyy^íVSnX)H Cl
DC60
Cp3 O KJ ^s^.N Cl Sj
DC61
cf3 0 ^n-nn Cl S?
Número de compuesto
Estructura
DC62
Cp3 I ? N> C1 Sí
DC63
Cp3 Cl S/
DC64
CF, r^N T Cl S/
DC65
Cp3 ci S/
DC66
cp3 Cl^S CI^^nS Cl Si
DC67
Cp3 clTYk^Y^ V Cl^^N'\ a w
DC68
Cp3 1 Cl S/
DC69
CF3 clYVrV^ kJ oh I^Ln,n T ? N> Cl Sí
Número de compuesto
Estructura
DC70
cf3 T ^ '> ci Sí
Tabla 1A: Estructuras para compuestos F
Número de compuesto
Estructura Apariencia Preparado de acuerdo con el Ejemplo:
F1
CF-, «W^TVn HN^ aV L^Lyn-n'Jso Cl 0 1 Espuma marrón claro 128
F7
cf3 ci^y ^fY'N'N^N/^CF3 ¿1 & H H Aceite vítreo 128
Table 1B: Estructuras para compuestos FA
Número de compuesto
Estructura Apariencia Preparado de acuerdo con el Ejemplo:
FA1
cf3 clYr^YV3rH 0 ci^y ^í?:íy'N'n^n/^cf3 Cl 0 1 H Chicle marrón 129
FA2
cf3 ^^>rN'N^N^CF3 Cl 0 1 H Sólido marrón pálido 129
FA3
CF3 CIYt^YYCFh q ci^^y ^?^v^n'n^n/vcf3 ci oXH Chicle marrón 129
Número de compuesto
Estructura
Apariencia
Preparado de acuerdo con el Ejemplo:
FA4
imagen335
Chicle marrón
129
FA5
imagen336
Sólido amarillo pálido
129
FA6
imagen337
Chicle amarillo pálido
129
FA7
imagen338
Chicle amarillo pálido
129
FA8
imagen339
Sólido marrón
129
FA9
imagen340
Sólido marrón
129
FA10
imagen341
Aceite viscoso amarillo verdoso
135
Tabla 2: Datos analíticos para los compuestos de la Tabla 1 *no de acuerdo con la invención:
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (5)a IR (cm-1)
AC1
156 161 386,09 ([M- H]-) 7,83 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 5H), 6,93 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d J = 15,6 Hz, 1H,), 4,15 (m, 1H), 2,80 (s, 3H)
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
AC2
110 112 374 ([M+H]+) 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
AC3
162 166 402,24 ([M+H]+) 7,42 (m, 4H), 7,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,00 (s, 3H)
AC4
122 126 454 ([M-H]') 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,15 (m, 3H)
AC5
444,12 ([M+H]+) 7,67 (s, 3H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,60 (s a, 8H)
AC6
468,40 ([M- H]-) 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,08 (m, 3H), 2,52 (s, 3H) 1657, 1113, 804
AC7
511,02 ([M- H]-) 8,39 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 4H), 6,58 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,41 (s, 3H) 3276, 1645, 1111,801
AC8
454,11 ([M- HD 7,39 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39-6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,95 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (m, 2H) 1748, 1112, 801
AC9
494,02 ([M- H]-) 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,15 (m, 4H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 6,08 (s a, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,44 (s, 3H) 3276, 1645, 1112, 801
A10
140 143 458,00 ([M- H]-) 7,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,16 (m 1H), 5,44 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,44 (s, 3H)
AC11
476,17 ([M- H]-) 7,39-7,29 (m, 9H), 7,24 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) 3287, 1644, 1112, 801
AC12
479,30 ([M+H]+) 8,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,58 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,49 (s, 3H) 3293, 1653, 1112,800
AC13
75-78 490,04 ([M- H]-) 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,23 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (m 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,91 (m 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
AC14
480,99 ([M+2H]+ ) 8,63 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3293, 1645, 1113, 800
AC15
59-61 516,86 ([M- H]-) 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3246, 1635, 1112, 801
AC16
506,93 ([M+H]+) 8,47 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) 1657, 1113, 801
AC17
70-73 494,98 ([M- H]-) 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,49 (s, 3H)
AC18
155 158 480,44 ([M+H]+) 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,52 (s, 3H)
AC19
55-57 471,66 ([M+H]+) 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,10 (brs, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,65 (m, 1H),
AC20
467,68 ([M+H]+) 7,37 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3437, 1664, 1265,1114, 746
AC21
61-64 ([M+H]+) 8,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,43 (s, 3H)
AC22
545,08 ([M- H]-) 8,39 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3270, 1642, 1111,809
AC23
492,35 ([M- H]-) 7,42 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) 3273, 1641, 1250, 1113, 807
AC24
129 132 526,98 ([M+H]+) 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,92 (s a, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,48(dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,2, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 3298, 1664, 1113,803
AC25
542,24 ([M- 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3257, 1652, 1316, 1109,
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
HD 6,42 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 807
AC26
550,69 ([M- H]-) 7.45 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H) 3255, 1638, 1113,809
AC27
541,00 ([M- H]-) 8.46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) 1653, 1113, 809
AC28
65-67 564,84 ([M- H]-) 8,40 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,72 (s a, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H) 3267,1650, 1112,809
AC29
75-78 511,78 ([M- H]-) 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 4H)
AC30
110 113 543,72 ([M- HD 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 3H)
AC31
68-70 610,73 ([M+H]+) 8,42 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 6,54 -6,39 (m, 3H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H)
AC32
78-80 555,89 ([M- H]-) 7,61 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,54 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 4H)
AC33
c\j 00 00 587,68 ([M- H]-) 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,84 (s a, 1H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,93 (m 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 4H)
AC34
151 153 545,83 ([M- H]-) 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (s a, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (m, 2H)
AC35
100 102 577,71 ([M- HD 7,70 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,03 (m, 2H) 3257, 1655, 1113, 808
AC36
81-83 600,83 ([M+H]+) 8,40 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H)
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
AC37
512,68 ([M+H]+) 8,39 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3268, 1644, 1109, 820
AC38
79-80 528,85 ([M- HD 8,46 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 6,56 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,45 (s, 3H)
AC39
141 144 477,83 ([M- H]-) 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz 1H), 6,21 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H)
AC40
69-72 484,67 ([M+H]+) 8,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 0,59 (m, 2H), 0,54 (m, 2H)
AC41
196 199 515,00 ([M- HD 8,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,45 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,37 (m, 3H)
AC42
79-82 534,72 ([M+H]+) 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 6,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,52 (m, 3H)
AC43
481,75 ([M+H]+) 8,69 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz 1H), 2,45 (s, 3H) 1663, 1608,1168, 1114, 801
AC44
528,01 ([M+H]+) 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H) 1640, 1166, 1112, 800
AC45
512,88 ([M+H]+) 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 16579, 1167, 1106, 800
AC46
61-64 575,93 ([M+H]+) 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H)
AC47
525,89 ([M- 10,02 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,86 3280, 1640
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
H]-) (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,88 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 0,76 (m, 4H)
AC48
509,96 ([M- H]-) 7,37 (m, 7H), 7,34 (m, 3H), , 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3275, 1642
AC49
518,85 ([M+H]+) 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H) 1658, 1112, 1025, 2219
AC50
481,88 ([M+H]+) 8,72 (m, 1H), 7,67 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) 1654, 1112, 800, 3069
AC51
540,83 ([M+H]+) 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1652, 1571, 802, 1114, 2926
AC52
488,29 ([M- H]-) 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,56 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,5 (m, 3H) 1635, 11134, 813, 2927
AC53
532,92 ([M+H]+) 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) 1651, 3027, 815, 1113
AC54
529,06 ([M- H]-) 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J= 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,18 (s, 3H) 1654, 3434, 814, 1112
AC57
464,96 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,01 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,49 (m, 2H) 3417, 1658, 1165, 817
AC58
124,4 126,9 599,76 ([M+H]+) 7,62 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 1,56 (s, 9H)
AC59
80-83 497,40 ([M- H]-) 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz 1H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H)
AC60
515,09 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 2,1 1668, 1589, 1167, 1113,
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
([M+H]-) Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,62 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,76 (s, 3H) 802
AC61
461,90 ([M- H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (m, 4H) 1658, 1114, 801
AC62
LO 00 o o 528,88 ([M- H]-) 8,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,73 (m, 5H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,97 (m, 4H)
AC63
77-80 594,67 ([M+H]+) 8,43 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H) 3257, 1653
AC64
83-85 580,72 ([M- H]-) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (m, 2H)
AC65
534,72 ([M- H]-) 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H) 1658, 1113, 817, 2925
AC66
73-75 624,61 ([M- H]-) 7,88 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 2H)
AC67
479,82 ([M- H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17(s, 2H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), , 4,12 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3272, 1644
AC68
90-93 546,80 ([M- H]-) 8,6 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,96 (m, 4H) 3315, 1684
AC69
542,82 ([M- H]-) 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 3294, 1685
AC70
00 O) 545,23 ([M- H]-) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,43
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
(dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,98 (s, 3H)
AC71
492,20 ([M- H]-) 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,48 (m, 4H) 1639, 3079, 858
AC72
543,05 ([M- H]-) 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,45 (t, J = 5,6 Hz, 3H) 1642, 3246, 814, 1113
AC75
644,78 ([M+H]+) 8,72 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H) 3431, 1652, 1171, 809
AC76
531,34 ([M+H]+) 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (t, J = 5,6 Hz, 3H) 3120, 1708, 1171
AC77
531,1 ([M+H]+) 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) 3444, 1648, 1114, 814
AC78
561,06 ([M+H]+) 8,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8,0 Hz 1H), 3,98 (m, 4H), 2,58 (s, 3H) 3432, 1631, 1161, 840
AC79
610,97 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 4,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H) 3303, 1658, 1166, 817
AC80
561,06 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,26 (m, 3H) 3412, 1624, 1157, 825
AC81
9-92 546,93 ([M- H]-) 8,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 3H), 7,45 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 16,0, 9,2 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (m, 3H)
AC82
477,69 ([M+H]+) 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) 1646, 1353, 1196, 1112, 800
AC83
493,83 ([M- 8,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 1527, 1113, 801, 1167,
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
H]-) (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,8, 7,6 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,10 (m, 1H) 1321
AC84
511,75 ([M- H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,12 (m, 3H) 1645, 1113, 804, 3030, 1245
AC85
523,83 ([M- H]-) 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,13 (m, 6H) 1652, 3039, 802, 1114
AC86
524,36 ([M+H]+) 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 2,84 (q, 2,8 Hz, 2H), 1,26 (m, 3H) 3333, 1651, 815
AC87
495,82 ([M- H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,29 (m, 2H) 1623, 1114, 816
AC89
509,89 ([M+H]+) 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,16 (m, 4H) 1666, 1166, 1112, 800
AC90
656,9 ([M- H]-) 8,34 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H)
AC91
640,9 ([M- H]-) 8,18 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,99 (qd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H)
AC92
640,9 ([M- H]-) 9,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H)
AC93
485,5 ([M+H]+) 7,52-7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,247,17 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,90-6,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 6,17 (s a, 1H), 6,12-6,01 (dd, J = 11,4, 10,3 Hz, 1H), 4,44-4,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,10-3,99 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,60-0,45 (m, 2H) 13C NMR (8)3 169,91, 169.84, 138,23, 137,41, 136.84, 134,79, 134,69, 131,07, 128,69, 127,49, 127,43, 126,72, 126,61 (q, J = 212,10 Hz), 125,61, 123,76, 47,89 (q, J = 28,28 Hz), 43,46,
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
22,65, 19,97, 8,21
AC94
511,6 ([M]-) 8,36 - 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,24 - 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,99 -6,90 (m, 2H), 6,89 -6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,63 -6,43 (m, 1H), 6,14 -5,98 (m, 1H), 4,69 -4,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 -4,20 (m, 1H), 2,46 -2,31 (s, 3H) 3262, 1607, 1247, 1164, 1111
AC95
48-61 626,9 ([M+H]+) 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,21 - 6,04 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (qd, J = 9,0, 6,5 Hz, 2H)
AC96
61 9,6 ([M+H]+) 8,83 (s, 1H), 8,06 (br, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H) 1616, 1114
AC97
606,6 ([M+H]+) 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,60 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) 1644, 1113
AC98
577,87 ([M+H]+) 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 1663, 1168
AC99
574,81 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,3, 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,01 (m, 4H) 1650, 1164
AC100
673,80 ([M+H]+) 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,18 (br, 1H), 6,59 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H) 3403, 1659
AC101
636,83 ([M+H]+) 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,0, 15,9 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 3H), 2,62 (m, 1H) 1637, 1113
AC102
592,84 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,74 (br, 1H), 6,62 (br, 1H), 6,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,2, 7,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (m, 2H) 1668, 1167
AC103
99,2 105,0 612,7 ([M+H]+) 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1634, 1113, 809
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
1,45 (m, 2H)
AC104
680,97 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H), 7,40 (m 3H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 15,6, 7,8 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,52(m, 2H), 1,34 (m, 4H) 3437, 1644, 1113, 807, 511
AC105
609,9 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),7,40 (m, 2H), 6,54(d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3303, 1649, 1115, 809, 506
AC106
584,95 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,50 (m, 2H ), 2,50 (s, 3H) (m, 2H), 1,94 (m, 2H) 3417, 1648, 1112, 805, 555
AC107
609,9 ([M+H]+) 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,51(m, 1H), 6,92 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) 3303, 1645, 1115, 2243, 810, 507
AC108
626,9 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H) 7,39 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 1H) 3420, 1649, 1113, 809, 554
AC109
614,6 ([M+H]+) 7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 8,0 Hz 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,25 (m, 4H) 1647, 1113
AC110
572,6 ([M+H]+) 11,20 (s, 1H), 8,66 (br, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H) 3412, 1690, 1114, 846, 559
AC111
582,79 ([M+H]+) 8,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 3419, 1659, 843, 557
AC112
582,79 ([M+H]+) 8.84 (br, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,04 (s, 6H) 3399, 1662, 1114, 807, 582
AC113
626,88 ([M+H]+) 8,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,49 00 o 00 co LO co co lo CO LO
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
(d, J = 6,4 Hz, 2H) 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
AC114
113,7 117,5 570,7 ([M+H]+) 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,10 (m, 1H) 3,29 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,76 (m, 2H)
AC115
529,00 ([M+H]+) 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,21 (m, 3H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,35 (s, 3H) 1589, 3459, 801, 1110
AC116
614,87 ([M+H]+) 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 16,0, 7,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (m, 2H) 3424, 1657, 1165
AC117
525,42 ([M- H]-) 8,39 (br, 1H), 7,85 (br, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) 3401, 1636, 1113, 750
AC118
471,79 ([M+H]+) 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,10 (br, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,06 (s,1H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 1H) 3437, 1655, 1262, 1105, 802
BC1
492,17 ([M+H]+) 7,39 (s, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,91 - 5,70 (br, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 - 2,80 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) 3211, 1569, 1113, 806
BC2
506,4 ([M+H]+) 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,4 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18(m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2923, 1542, 1033, 805
BC3
518,04 ([M- H]-) 7,40 (s, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 -6,28 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 -5,80 (m, 3H), 5,22 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 2,84 - 2,99 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) 3120, 1592, 1146, 895
BC4
529,02 ([M+H]+) 7,39 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (br, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86-3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); 3283, 1652, 1241, 811
BC5
544,25 ([M- H]-) 7,40 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,78 (m, 2H) 3489, 3291, 1655, 1112, 808
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
BC6
485,96 ([M- HD 7,40 (s, 2H), 7,31-7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,24 -6,28 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,40 (br, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,78 - 3,01 (m, 2H), 2,51 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 0,78 (m, 2H) 3429, 1114, 804
BC7
500,01 ([M- H]-) 7,40 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,78 (s a, 1H), 5,21 (s a, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,78 (m, 2H) 3296, 1115, 806
BC8
511,88 ([M- H]-) 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (br, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,06-2,82 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,85 (m, 1H) 1657, 1113, 855
BC9
179 181 556,83 ([M- HD 8,30 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,20 (m, 5H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (br, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,06-2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,82 (m, 1H)
BC10
497,98 ([M- H]-) 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (br, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) 3027, 1654, 815
BC11
530,09 ([M- H]-) 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) 1715, 1113, 816
BC12
514,86 ([M+H]+) 7,32, (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H); 3428, 1112, 857
BC13
121 126 553,06 ([M- H]-) 8,33 (br, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,72 (d, J = 3,6, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H)
BC14
172 175 554,0 ([M- H]-) 8,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 7,01 -6,93 (m, 1H), 4,96 - 4,81 (m, 3H), 4,00 -3,88 (m, 2H)
CC1
O o CO ~pj 402,00 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H)
CC2
118 120 428,11 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC3
119 122 468,20 ([M- H]-) 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s a, 1H), 4,48
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
(d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,4 Hz, 2H)
CC4
414,16 ([M- H]-) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,69 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,29 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
CC5
460,28 ([M- HD 7,40 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J= 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,84 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC6
O O 00 O) 504,08 ([M- H]-) 7,40 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,8 Hz, 2H)
CC7
127 128 436,03 ([M+H]+) 7,42 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,86 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H)
CC8
129 131 462,15 ([M+H]+) 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,68 (m, 4H)
CC9
132 134 504,25 ([M+H]+) 7,41 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,13 (m, 2H)
CC10
538,03 ([M+2H]+ ) 7,38 (m, 4H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,08 (m, 2H) 1651, 1112, 807
CC11
111 112 494,12 ([M- H]-) 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC12
76-78 510,07 ([M- H]-) 7,39 (s, 4H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,10 (brs, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,20 (s, 9H)
CC13
73-76 563,37 ([M- H]-) 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H)
CC14
581,45 ([M+1H]+ ) 8,51 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H) 3430, 1656, 1109, 806
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
CC15
480,24 ([M+H]+) 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1651, 1543, 1114, 812
CC16
520,33 ([M- H]-) 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,33 (m, 2H) 3307, 1665, 1114, 813
CC17
117 119 459,83 ([M- H]-) 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,38 (m, 1H)), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1633, 1110, 820
CC18
119 123 501,88 ([M- H]-) 7,48 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,13 (m, 2H) 3435, 1644, 1111, 817
CC19
530 ([M+H]+) 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (m, 2H) 3435, 1644, 1111, 817
CC20
512 ([M+H]+) 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (m 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1633, 1110, 820
CC21
55-58 493,99 ([M- H]-) (DMSO-d6) 8,62 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 0,71 (m, 4H)
CC22
67-69 530,01 ([M+H]+) 8,62 (m, 1H), 7,90 (s, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,72 (m, 4H)
CC23
69-71 564,99 ([M- H]-) 9,02 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,22-7,42 (m, 3H), 6,59 - 6,62 (m, 2H), 6,38 - 6,42 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,19 (s, 1H)
CC24
125 127 570,26 ([M- H]-) 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H,), 3,13 (q, J = 10,6 Hz, 2H)
CC25
579,86 ([M- H]-) 7,60 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,17 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,6 Hz, 2H) 3297, 1663, 1114, 809
CC26
129 131 539,89 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 1,35 (s a, 1H), 0,95 (s a, 2H), 0,75 (m, 2H)
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
CC27
519,95 ([M- H]-) 7,39 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,13 (m, 2H) 3306, 1786
CC28
477,93 ([M- H]-) 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3625, 1747
CC29
620,86 ([M- HD 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,8 (d, J= 10 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,6 (m, 2H) 1645, 1115, 808
CC30
o o 559,75 ([M- H]-) 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s a, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (m, 2H)
CC31
00 ~pj 463 ([M-H]-) 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,25 (m, 3H);
CC32
^ CN 532,99 ([M+H]+) 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H)
CC33
540,88 ([M- HD 7,57 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 6,53 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (s a, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,15 (m, 3H) 3338, 1631, 1578, 1114, 809
CC34
118 120 541,40 ([M+H]+) 7,42 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H)
CC35
78-79 547,82 ([M+H]+) 9,95 (brs, 1H), 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz), 7,43 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H)
CC36
497 ([M-H]-) 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (s, 3H) 3350, 1705, 1114, 808
CC37
88-91 515,01 ([M+H]+) 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,0 (brs, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,80 (s a, 2H), 4,09 (m, 1H), 1,23 (m, 3H)
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
CC38
63-66 526,97 ([M+H]+) 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 6,17 (brs, 1H), 5,92 (s a, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,29 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 4,80 (s a, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (s a, 2H)
CC39
526,09 ([M- H]-) 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (brs, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H) 3350, 1705, 1114, 808
CC40
159 160 580,25 ([M- H]-) 7,46 (m, 5H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H)
CC41
512,22 ([M- H]-) 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) 1740, 1701, 1114, 808
CC42
161 163 578,96 ([M- H]-) (DMSO-cfe) 9,45 (s a, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,28 (s a, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (s a, 2H), 3,90 (s a, 2H)
CC43
140 142 505,39 ([M+H]+) 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H) 4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11(m, 1H)
CC44
536,88 ([M- H]-) 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,58 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (q, J = 10,8 Hz, 2H) 3320, 1674, 1114, 808
CC45
494,88 ([M- H]-) 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,15 (s a, 1H), 6,58 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,87 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808 ,
CC46
151 153 554,04 ([M- H]-) 8,06 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,12 (m, 2H)
CC47
478,09 ([M+H]+) 8,06 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC48
511,05 ([M+H]+) 8,06 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC49
84-87 515,33 ([M+H]+), 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,6 (s a, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,2 (t, J = 4,6 Hz, 3H)
CC50
138 140 461,32 ([M- 1H]") 9,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H),
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
1,64 (m, 1H), 0,75 (m, 4H);
CC51
149 150 505,31 ([M- H]-) 7,56 (brs, 1H), 7,4 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,05 (s a, 1H), 6,8 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,20 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,2 (q, J = 10,4 Hz, 2H)
CC52
464,87 ([M- HD 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s,1H), 4,08 (m, 1H), 1,30 -1,10 (m, 4H), 1,90 (m,1H) 3309, 1659, 1115, 808
CC53
506 ([M+H]+) 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s,1H), 4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC54
504 ([M+H]+) 7,28 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H)
DC1
93-97 398,05 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC2
363,0746 (363,075) 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 4H), 6,64 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H) 3121, 1524, 1251, 1165, 1119
DC3
329,1144 (329,114) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (m, 5H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H) 1521, 1246, 1219, 1162, 1152, 1107
DC4
364,11 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3147, 1528, 1494, 1246, 1165, 1108
DC5
344,25 ([M+H]+) 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,37 (s, 3H) 3122, 3047, 1523, 1252, 1160, 1107
DC6
360,28 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) 3124, 2936, 1522, 1249, 1160
DC7
348 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3141, 1512, 1246, 1118
DC8
366,13 ([M+H]+) 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 3116, 1628, 1524, 1252, 1168, 1118
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
4,15 (m, 1H)
DC9
348,11 ([M+H]+) 8,71 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3115, 1525, 1248, 1174
DC10
348,11 ([M+H]+) 8,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 -7,40 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H,), 4,60 (m, 1H) 3114, 1526, 1259, 1238, 1193, 1114
DC11
75,5 78,5 358,14 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,34 (s, 6H)
DC12
398,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,2 (s, 1H) 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3055, 2930, 1523, 1250, 1165
DC13
396,16 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H) 3108, 1523, 1249, 1166, 1127
DC14
398,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H) 3117, 2925, 1526, 1246, 1172, 1117
DC15
397,95 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H) 3120, 1524, 1267, 1176, 1112
DC16
466 ([M+H]+) 8,61 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H)
DC17
430,06 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0, Hz, 1H), 4,98 (m, 1H) 3122, 3076, 2929, 1523, 1250, 1168, 1114
DC18
92-95 429,91 ([M+H]+) 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H)
DC19
97-99 430,321 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H)
DC20
427,0463 (427,0466 ) 8,58 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 2937, 1524, 1482, 1278, 1249, 1166, 1112
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
(s, 3H)
DC21
412,04 ([M+H]+) 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,5 (s, 3H) 3108, 1572, 1531, 1242, 1172, 1104
DC22
147 149 441,01 ([M- H]-) 8,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC23
412,05 ([M+H]+) 7,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,51 (s, 3H) 1112,799
DC24
133 134 440,03 ([M+H]+) 8,10 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,28 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,79 (s, 3H)
DC25
442,02 ([M- H]-) 7,97 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,74 (s, 3H) 1167, 1114, 800
DC26
464,03 ([M- HD 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,37 (m 3H), 7,28 (s, 2H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,09 -1,16 (m, 4H) 1689, 1253, 1166, 1114, 979, 964
DC27
473,94 ([M- H]-) 8,19 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, 7,2 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,58 (s, 3H) 1571, 1331, 1170, 1113, 764
DC28
421,22 ([M+H]+) 8,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H) 3126, 2233, 1516, 1250, 1165, 1109
DC29
421,22 ([M+H]+) 8,80 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 3H), 7,41 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H) 3005, 1716, 1363, 1223
DC30
489,17 ([M+H]+) 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H) 2964, 2234, 1289, 1166, 1136
DC31
117 118 455,27 ([M+H]+) 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,4 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H)
DC32
388,0705 (388,0703 ) 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 3H), 6,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,1, 6,8 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H) 3126, 2234, 1520, 1280, 1164, 1112
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
DC33
455,22 ([M- HD 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 3H), 7,70-7,50 (m, 3H), 6,65 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,9, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H) 3122, 3086, 2234, 1517, 1327,1168, 1113
DC34
452,0412 (452,0419 ) 8,85 (s, 1H), 8,23 (brs, 1H), 7,83-7,78 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 6,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 14,9, 7,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) 3122, 2934, 2231, 1516, 1480, 1248, 1211, 1165, 1111
DC35
439,01 ([M- H]-) 8,60 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H) 2233, 1518, 1250, 1169 1035, 817
DC36
437,25 ([M+H]+) 8,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,50 (s, 1H) 2927, 2233, 1572, 1531, 1248, 1166, 1112
DC37
109 111 466,10 ([M- HD 8,86 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H)
DC38
96-98 436,11 ([M- H]-) 8,58 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 1H), 4,40 (s a, 2H), 4,15 (m, 1H)
DC39
224 226 480,30 ([M+H]+) 8,65 (s, 1H), 8,18 (brs, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,40 (s a, 3H) 3352, 2237, 1707, 1163, 841
DC40
70-73 436,11 ([M- 2H]-) 8,86 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,07,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H)
DC41
72-75 469,95 ([M- H]-) (DMSO-cfe) 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,89 (m, 1H)
DC42
O o 609,98 ([M+H]+) 8,78 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,4, 7,8 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 42,16 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 4H), 2234, 1714, 1114, 807
DC43
109 112 540,04 ([M+H]+) (DMSO-cfe) 10,94 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 1,99 (s a, 1H), 0,82 (s, 4H) 3233, 2233, 1699, 1114, 807
DC44
435,26 [M- H]- 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) 2236,1510, 1114, 801
DC45
75-78 468,87 [M- H]- 8,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J =
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
16,4, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
DC46
411,4 ([M]+) 8,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,26 - 6,20 (m, 1H), 4,22 (m, 1H) 13C NMR (S)3 155,63, 153,27, 153,12, 143,01, 137,89, 136,25, 134,03, 133,88, 132,23, 131,23, 131,18, 129,20, 126,17, 125,04, 124,99
DC47
139 141 474,16 ([M- H]-) 8,51 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC48
124 126 414,05 [M- H]- 8,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 6,95 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H)
DC49
81-83 463,96 [M- H]- 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,95 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H)
DC50
140 143 430,07 [M- HD 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 1110,803
DC51
118 121 464,22 ([M- H]-) 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H)
DC52
9,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,7, 9,3 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H) 3123, 3079, 2925, 1692, 1571, 1512, 1253, 1164, 1111
DC53
8,30 (m, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,58 (s a, 1H), 6,33 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 4,10 (m, 1H) 3250, 3043, 1683, 1116
DC54
56-58 441,07 ([M- H]-) 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 6,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 15,6, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC55
412,97 ([M+H]+) 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,50 (s a, 2H)
DC56
175 177 453 ([M-H]-) 9,59 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
DC57
426,0627 (426,0626 ) 8,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6, 3342, 3112, 2931, 1606, 1583, 1574, 1528, 1153
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
8,4 Hz, 1H), 5,40 (brs, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,90 (s, 3H)
DC58
94-97 440,0424 (440,0419 ) (DMSO-cfe) 8,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,00 (dd, J = 15,8, 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H) 3403, 3304, 3178, 1674, 1571, 1169, 1108
DC59
87-90 (DMSO-cfe) 9,00 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 16,2, 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,90 (br s 2H), 4,83 (m, 1H)
DC60
469,0577 (469,0572 ) 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,5, 7,7 Hz, 1H), 4,23-4,04 (m, 3H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H) 2987, 1725, 1518, 1275, 1166, 1113
DC61
130 132 442,15 ([M+H]+) (DMSO-cfe) 9,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 16,5, 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H)
DC62
412,10 ([M+H]+) 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,21 (s, 3H) 1513, 1252, 1166, 1112, 801
DC63
446,01 ([M+H]+) 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) 2928, 2525, 1249, 1169, 1114,809
DC64
475,03 ([M+H]+) 8,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, J = 28,6 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,71 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,9, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 1683, 1167, 650, 479
DC65
412,05 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 722, 111
DC66
60-61 468,26 ([M+H]+) 8,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H)
DC67
133 134 432,30 ([M+H]+) 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 0,21 (m, 1H) 800, 114
DC68
412,03 ([M+H]+) 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,08 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,05 (s, 3H)
DC69
162 168 414,03 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,91
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1)
(d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H)
DC70
99 103 428,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H)
a Los datos espectrales de 1H NMR se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh excepto si se indica otra cosa. Los datos de HRMS son valor observado anotado (valor teórico).
Tabla 2A: Datos analíticos para los compuestos de la Tabla 1A.
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm'1); 19F NMR
F1
588,10 ([M+H]+) (400 MHz, CDCla) 8 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,29 (m, 5H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 19F NMR (376 MHz, CDCla) 8 -68,56
F7
627,9 ([M+H]+) 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 3H), 6,54 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 5,95 (t, 1H), 4,10 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H) 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8-68,56, - 73,02
a Los datos espectrales de 1H NMR se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh excepto si se indica otra cosa. Los datos de HRMS son valor observado anotado (valor teórico).
Tabla 2B: Datos analíticos para los compuestos de la Tabla 1B.
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1); 19F NMR
FA1
637,9 ([M-H]-) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 -4,81 (m, 1H), 3,86 -3,78 (m, 2H), 3,08 (s, 3H) 3444, 1649, 1261,749
FA2
628,0 ([M-H]-) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,53 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,23 (bs, 1H), 7,14 (dd, J = 15,3, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 -4,82 (m, 1H), 3,86 - 3,81(m, 2H), 3,02 (s, 3H) 3395,1698, 1163,809
FA3
575,7 ([M- CH2CF3]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,87 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 15,3, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 1H), 3,90 -3,78 (m, 2H), 3,11 -3,07 (m, 1H), 1,01 (d, J= 6,3 Hz, 6H) 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 - 57,86, -67,95, -71,72
FA4
684,4 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,52 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90(s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,88 -4,80 (m, 1H), 3395, 1698, 1163, 809
Número de compuesto
p.f. (°C) ESIMS 1H NMR (8)a IR (cm-1); 19F NMR
3,86 -3,78 (m, 2H), 3,02 (s, 3H)
FA5
715,6 ([M-H]-) (400 MHz, DMSO-da) 8 10,53 (s, 1H), 8,05 (s, 3H), 7,96 (s, 2H), 7,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 -4,83 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 2H), 3,02 (s, 3H)
FA6
674,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,53 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,89 -4,83 (m, 1H), 3,86 -3,81 (m, 2H), 3,02 (s, 3H) 3390, 2925, 1673, 1165, 750
FA7
611,8 ([M-H]-) (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,53 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,87 -4,82 (m, 1H), 3,86 -3,77 (m, 2H), 3,02 (s, 3H)
FA8
co en 614,4 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,50 (bs, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 16,2, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,15 -5,78 (m, 1H), 4,90 -4,84 (m, 1H), 3,49 -3,39 (m, 2H), 3,01 (s, 3H)
FA9
112 115 645,6 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,44 (bs, 1H), 8,06 - 8,05 (m, 1H), 7,937,92 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,79 (bs, 1H), 4,88 - 4,85 (m, 1H), 3,37 - 3,24 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,43 -2,38 (m, 2H)
FA10
644,7 ([M+H]+) 8,00 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,11 -3,98 (m, 4H), 3,89 (m, 2H) I9F NMR (376 MHz, CDCla) 8-59,79, - 68,59, -72,70,
a Los datos espectrales de 1H NMR se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh excepto si se indica otra cosa. Los datos de HRMS son valor observado anotado (valor teórico).
Tabla 3 *no de acuerdo con la invención: Resultados de los ensayos
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC1
D D B
AC2
C C C
AC3
D D B
AC4
D A B
AC5
D D B
AC6
D A B
AC7
A A B
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC8
D B B
AC9
A A B
AC10
A A B
AC11
A A D
AC12
A A D
AC13
A A B
AC14
A B D
AC15
A A B
AC16
A A C
AC17
A A B
AC18
A A B
AC19
D D B
AC20
A A C
AC21
D D C
AC22
A A D
AC23
A A B
AC24
A A D
AC25
A A D
AC26
A A B
AC27
A A B
AC28
A A B
AC29
A A B
AC30
A A B
AC31
A A B
AC32
A A B
AC33
A A B
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC34
A A B
AC35
A A C
AC36
A A B
AC37
A A B
AC38
A A C
AC39
A A C
AC40
A A D
AC41
A D D
AC42
A D D
AC43
A A B
AC44
A A B
AC45
A A D
AC46
A A D
AC47
D D B
AC48
A A B
AC49
A A B
AC50
A D B
AC51
A A B
AC52
A A B
AC53
A A B
AC54
A A B
AC57
A A B
AC58
A A B
AC59
A A B
AC60
A A B
AC61
A A B
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC62
A A D
AC63
A A B
AC64
A A B
AC65
A A B
AC66
A A B
AC67
A A B
AC68
A A D
AC69
A A A
AC70
D D B
AC71
A A B
AC72
A A B
AC75
A A B
AC76
A A D
AC77
A A B
AC78
A A A
AC79
A A A
AC80
A A B
AC81
A D D
AC82
A A B
AC83
A A B
AC84
A A D
AC85
A A B
AC86
A A D
AC87
A A B
AC89
A A B
AC90
A A C
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC91
A A C
AC92
A A C
AC93
A D C
AC94
D B B
AC95
A A C
AC96
D D C
AC97
D D C
AC98
A A C
AC99
A A C
AC100
C C C
AC101
D D C
AC102
D A C
AC103
A A D
AC104
A A B
AC105
A A D
AC106
A A B
AC107
B A D
AC108
B D D
AC109
D D C
AC110
A A C
AC111
A A C
AC112
A A C
AC113
B A D
AC114
A B D
AC115
A A D
AC116
C C C
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
AC117
A D B
AC118
A D D
BC1
A A D
BC2
A A D
BC3
A A D
BC4
A A B
BC5
A A B
BC6
A A D
BC7
A A D
BC8
A A B
BC9
A A D
BC10
A A B
BC11
C C C
BC12
C C C
BC13
A A D
BC14
A D D
CC1
D D D
CC2
A A B
CC3
A A D
CC4
A B B
CC5
A A B
CC6
A A B
CC7
A A B
CC8
A A D
CC9
A A B
CC10
A A B
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
CC11
A A B
CC12
D D B
CC13
A A B
CC14
A D D
CC15
A A B
CC16
A A B
CC17
A A B
CC18
A A B
CC19
A A B
CC20
A A D
CC21
A A D
CC22
A A B
CC23
A A B
CC24
A A D
CC25
A A B
CC26
A D B
CC27
A A D
CC28
A A D
CC29
A A B
CC30
A A D
CC31
B D C
CC32
A A B
CC33
A A B
CC34
A A B
CC35
D D D
CC36
A A D
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
CC37
A A D
CC38
A A D
CC39
D D B
CC40
D A D
CC41
D D B
CC42
D D D
CC43
A B B
CC44
A A B
CC45
A A D
CC46
D A C
CC47
D D C
CC48
D D C
CC49
D D D
CC50
A A D
CC51
A A D
CC52
A D D
CC53
D D B
CC54
A A C
DC1
A A D
DC2
D D C
DC3
B D C
DC4
A D C
DC5
D D C
DC6
D D C
DC7
A D C
DC8
A D C
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
DC9
D D C
DC10
D D C
DC11
A D C
DC12
A A B
DC13
A A C
DC14
D D C
DC15
D D C
DC16
A A C
DC17
A A C
DC18
A A C
DC19
A A C
DC20
A D C
DC21
D D C
DC22
D D C
DC23
D A C
DC24
D D C
DC25
D D C
DC26
D D C
DC27
D D C
DC28
A A B
DC29
A A C
DC30
A A C
DC31
A A B
DC32
D D C
DC33
A A C
DC34
A A B
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
DC35
A A B
DC36
D D C
DC37
A A C
DC38
A A C
DC39
A A C
DC40
A A C
DC41
A A C
DC42
A A C
DC43
A A C
DC44
A A C
DC45
A A C
DC46
A A C
DC47
A A C
DC48
A A C
DC49
A A C
DC50
A A C
DC51
A A C
DC52
D D C
DC53
D A C
DC54
D D C
DC55
D D C
DC56
D D C
DC57
A A C
DC58
D D C
DC59
D D C
DC60
A A C
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CEW Puntuación GPA
DC61
D D C
DC62
A A C
DC63
A A C
DC64
D D C
DC65
D A C
DC66
A A C
DC67
A A C
DC68
A A C
DC69
D D C
DC70
A A C
Tabla 3A: Resultados de los ensayos
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CL Puntuación GPA
F1
A A C
F7
A A C
Tabla 3B: Resultados de los ensayos
Número de compuesto
Puntuación BAW Puntuación CL Puntuación GPA
FA1
A A C
FA2
A A C
FA3
C C C
FA4
A A C
FA5
A A C
FA6
A A C
FA7
A A C
FA8
A A C
FA9
A A C
FA10
D D C

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1.- Una composición que comprende una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno:
    imagen1
    en donde:
    (a) R1 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (b) R2 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (c) R3 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (5) haloalcoxi(Ci-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (d) R4 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (e) R5 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (f) R6 es haloalquilo(C1-C8);
    (g) R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-C8);
    (h) R8 se selecciona entre H, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
    (i) R9 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
    (j) R10 se selecciona entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8),
    S(O)2(haloalquilo(C1-C8)), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)Oalquilo(C1-C8), (C=O)OH, heterociclilo, alquenilo(C2-C8), haloalquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en donde dichos alquilo (C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), Salquilo(O)(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en donde dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8) y N(R14)(R15);
    (k) R11 es C(=X5)NH)(alquilo(Co-C8))N(R11a)(C(=X5)N(H)(R11b)) en donde cada X5 se selecciona independientemente entre O o S, y
    en donde cada R11a se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo (C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilo(C3-C8) sustituido,
    en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S-alquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2 alquilo(C1-C8), OS(O)2arilo, N(alquilo(C1-C8)2 (en donde
    cada alquilo(Ci-C8) se selecciona de forma independiente), arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N((alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, en donde cada heterociclilo sustituido 5 tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(Cr C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)cicloalquilo(C3-C8), S(=O2)alquilo(C1-C8), NR14R15 y oxo, en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    10 N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), y oxo,
    donde dicho haloalquilo (C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde dicho cicloalquilo (C3-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    donde cada R11b se selecciona independientemente entre alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(Cr C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilo(C3-C8) sustituido,
    15 donde cada uno de dichos alquilos(C1-C8) sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S-alquilo (C1-C8), S(O)alquilo (C1-C8), S(O)2alquilo(C-C8), OS(O)2arilo, N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona independientemente), arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, en donde cada uno de dichos arilos sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1 -C8), haloalcoxi(C1-C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1- 20 C8)), N (alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, donde cada
    uno de dichos heterociclilos sustituidos tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1 -C8), haloalcoxi(C1-C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)- cicloalquilo(C3-C6), S(=O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y oxo, donde cada dicho arilo sustituido tiene uno o más 25 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi (C1-C8), haloalcoxi (C1- C8), S-alquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente), y oxo,
    donde dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde dicho cicloalquilo(C3-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    30 (l) R12 se selecciona entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8)
    y cicloalquilo(C3-C6);
    (m) R13 se selecciona entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-
    C8);
    (n) cada R14 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(C1-C8) 35 sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido,
    alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, O-alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido),
    heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), Oalquilo(Cr C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R16)(R17), alquilo(C1-C8)-C(=O)N(R16(R17),
    C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8),
    40 C(=O)H en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- 45 C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en
    donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
    en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
    S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) 50 heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en donde cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
    (o) cada R15 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-arilo, O-alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido),
    55 heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    C8)-heterociclilo, O-alquilo(Ci-C8)-(heterocidilo sustituido), N(R16)(R17), alquilo(Ci-C8)-C(=O)N(R16(R17),
    C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=o)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8),
    C(=O)H
    en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en donde cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
    en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
    S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en donde cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
    (p) cada R16 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(Cr C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1- C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
    en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en donde dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
    en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo;
    (q) cada R17 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1- C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
    en donde cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en donde cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en donde dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1- C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo, y
    en donde cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en donde cada alquilo(C1-C8) se selecciona de forma independiente) y oxo;
    (r) X1 está entre N y CR12;
    (s) X2 está entre N, CR9 y CR13;
    (t) X3 está entre N y CR9; y
    (v) R12 y R13 juntos forman un enlace que contiene de 3 a 4 átomos seleccionados entre C, N, O y S, en donde dicho enlace conecta de nuevo con el anillo para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, en donde dicho enlace tiene al menos un sustituyente X4 en donde X4 se selecciona entre R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)),
    N(R14)(C(=O)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), N(R14)(C(=S)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), en donde cada R14 se selecciona de forma independiente.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  2. 2.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3),
    haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8) o R1 se selecciona entre Cl y H;
    o
    en donde R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R2 se selecciona entre CF3, CH2, Cl, F y H;
    o
    en donde R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R3 se selecciona entre OCH3, CH3, F, Cl o H;
    o
    en donde R4 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R4 se selecciona entre CF3, CH3, Cl, F y H;
    o
    en donde R5 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R5 está seleccionad entre F, Cl y H;
    o
    en donde R6 se selecciona entre halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8); o R6 es trifluorometilo;
    o
    en donde R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br y I; o R7 se selecciona entre H, OCH3 y OH; o
    en donde R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8); o R8 se selecciona entre CH3 y H;
    o
    en donde R9 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8);
    o
    en donde R10 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7), haloalcoxi(C8), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o R10 se selecciona entre H, Cl, Br, CH3 y CF3; o R10 se selecciona entre Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 y piridilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    o
    R11 se selecciona entre C(=O)N(H)N(CHa)(C(=O)N(H)(CH2CHa)), o C(=O)N(H)N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CF3)); o R11 se selecciona entre C(=O)N(H)N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CH3)), o C(=O)N(H)N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CF3)); o R11 se selecciona entre C(=O)N(H)N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CH3)), C(=O)N(H)N(CH3)(C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)- N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CH3)), C(=O)N(H)N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)CH2CH2N(CH3)(C(=O)N(H)-
    (CH2CH3)), o C(=O)N(H)CH2CH2N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CF3)); o R11 se selecciona entre C(=O)N(H)CH2CH2N(CH3)- (C(=O)N(H)(CH2CH3)), o C(=O)N(H) CH2CH2N(CH3)(C(=S)N(H)(CH2CF3));
    o
    en donde R12 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R12 se selecciona entre CH3 y H;
    o
    en donde R13 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R13 se selecciona entre CH3, Cl y H;
    o
    en donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente entre H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metil-arilo, etil-arilo, alquil(C3)-arilo, alquil(C4)-arilo, alquil(C5)-arilo, alquil(C3)arilo, alquil(C7)-arilo, alquil(C8)-arilo, metil-(arilo-sustituido), etil-(arilo sustituido), alquil(C3)-(arilo sustituido), alquil(C4)-(arilo sustituido), alquil(C5)-(arilo sustituido), alquil(C6)-(arilo sustituido), alquil(C7)-(arilo sustituido), alquil(C8)-(arilo sustituido), O-metil-arilo, O-etil-arilo, O-alquil(C3)-arilo, O-alquil(C4)-arilo, O-alquil(C5)-arilo, O- alquil(C6)-arilo, O-alquil(C7)-arilo, O-alquil(C8)-arilo, O-metil-(arilo sustituido), O-etil-(arilo sustituido), O-alquil(C3)- (arilo sustituido), O-alquil(C4)-(arilo sustituido), O-alquil(Cs)-(arilo sustituido), O-alquil(C6)-(arilo sustituido), O- alquil(C7)-(arilo sustituido), O-alquil(C8)-(arilo sustituido), metil-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquil(C3)heterociclilo, alquil(C4)heterociclilo, alquil(Cs)heterociclilo, alquil(C6)heterociclilo, alquil(C7)heterociclilo, alquil(C8)heterociclilo, metil-(heterociclilo sustituido), etil-(heterociclilo sustituido), alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), alquil(C4)-(heterociclilo sustituido), alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), alquil(C7)-(heterociclilo sustituido), alquil(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metil-heterociclilo, O-etil-heterociclilo, O-alquil(C3)-heterociclilo, O-alquil(C4)- heterociclilo, O-alquil(C5)-heterociclilo, O-alquil(C6)-heterociclilo, O-alquil(C7)-heterociclilo, O-alquil(C8)-heterociclilo, O-metil-(heterociclilo sustituido), O-etil-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C4)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C7)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C8)-(heterociclilo sustituido), metil-C(=O)N(R16)(R17), etil-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C3)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C5)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(Ca)-
    C(=O)N(R16)(R17), alquil(C7)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C8)-C(=O)N(R16)(R17); o R14 y R15 se seleccionan de forma independiente entre H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2- piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazonilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2- tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, O-CH2-halopiridilo y cH2C(=O)N(H)(CH2CF3);
    o
    R16 y R17 se seleccionan de forma independiente H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metil-arilo, etil-arilo, alquil(C3)-arilo, alquil(C4)-arilo, alquil(C5)-arilo, alquil(C6)arilo, alquil(C7)-arilo, alquil(C8)-arilo, metil-(arilo-sustituido), etil-(arilo sustituido), alquil(C3)-(arilo sustituido), alquil(C4)-(arilo sustituido), alquil(C5)-(arilo sustituido), alquil(C6)-(arilo sustituido), alquil(C7)-(arilo sustituido), alquil(C8)-(arilo sustituido), O-metil-arilo, O-etil-arilo, O-alquil(C3)-arilo, O-alquil(C4)-arilo, O-alquil(C5)-arilo, O-alquil(C3)-arilo, O- alquil(C7)-arilo, O-alquil(C8)-arilo, O-metil-(arilo sustituido), O-etil-(arilo sustituido), O-alquil(C3)-(arilo sustituido), O- alquil(C4)-(arilo sustituido), O-alquil(C5)-(arilo sustituido), O-alquil(C6)-(arilo sustituido), O-alquil(C7)-(arilo sustituido), O-alquil(C8)-(arilo sustituido), metil-heterociclilo, etil-heterociclilo, alquil(C3)heterociclilo, alquil(C4)heterociclilo, alquil(C5)heterociclilo, alquil(C6)heterociclilo, alquil(C7)heterociclilo, alquil(C8)heterociclilo, metil-(heterociclilo
    sustituido), etil-(heterociclilo sustituido), alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), alquil(C4)-(heterociclilo sustituido), alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), alquil(C7)-(heterociclilo sustituido), alquil(C8)- (heterociclilo sustituido), O-metil-heterociclilo, O-etil-heterociclilo, O-alquil(C3)-heterociclilo, O-alquil(C4)-heterociclilo, O-alquil(C5)-heterociclilo, O-alquil(C6)-heterociclilo, O-alquil(C7)-heterociclilo, O-alquil(C8)-heterociclilo, O-metil- (heterociclilo sustituido), O-etil-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C4)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C7)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C8)-(heterociclilo sustituido); o en donde R16 y R17 se seleccionan de forma
    independiente entre H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo; o
    X1 es CR12, X2 es CR13 y X3 es CR9;
    5 o
    en donde R12-R13 es un enlace de hidrocarbilo CH-=CHCH=CH.
  3. 3. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R4 se seleccionan entre F, Cl, Br, I, CN y NO2 y R1, R3 y R5 son H; o en donde R2, R3 y R4 se seleccionan entre F, Cl, B, I, CN y NO2 y R1, y R5 son H; o en
    10 donde R2, R3 y R4 se seleccionan de forma independiente entre F y Cl y R1 y R5 son H.
  4. 4. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha molécula es una de las siguientes
    Número de compuesto
    Estructura
    F1
    cf3 X> IÍAV~ h 5 1 H
    F2
    CF3 VvWYh 0 FXJ Uyn'nAn^ ci 0 1 H
    F3
    CF3 Vt^yYh 0 Y* ^Yn-nAn^ Br 0 1 H
    F4
    CF-, ciyyWy h ° cXJ ^yn-nan^ Cl 0 1 H
    F5
    CF, VrWv“„ 0 ci-'V ^Yn-nAn^ Cl 0 1 H
    F6
    cf3 "yyWycf« 0 C,XJ Cl 0 1 H
    Número de compuesto
    Estructura
    F7
    !! INCLUDEPICTURE "
    https://data.epo.org/publication- server/image?imageName=¡mgb0651&docld=19697517" \* cf3 clYY^VYBrH 0 ci'^y ^VN'n^n^cf3
    F8
    ?Fj c'Yi^íYBr« 0 ^í%fN'N^'N^CF3 í, 8 H H
    F9
    CFj ■W^YY'h 0 ^ ^YN'N^N/"CF3 ir 8 H H
    F10
    CF; “YYmíYh 0 ^í:yn'n^n/^cf3 Íi 8 H H
    F11
    Cps ciYY^TTcih 0 ci'y^ ^ní?íy'N'n^n^cf3 í, 8 H H
    F12
    CF3 ciyV^ycfí ° ^^y'N'n'^n'^cf3 ¡i 8 H H
    F13
    CF3 CI^A^yYBrH S ci'y^ ^^yn'n^n^cf3 ¡i 8 H H
    F14
    cf3 c'YYJs-ííYYBrH s f'^y ^íí^fN'N^'N^CF3 í, 8 H H
    F15
    CF3 BrYY^YYBrH S ^YN'N^N-^CF3 ir 8 H H
    Número de compuesto
    Estructura
    F16
    cf3 ciyy^YY H s ^í:yn'n^n/^cf3 Íi S H H
    F17
    CF3 ciyy^yycih s ci-^y ^ní?íyn'n^n^cf3 í, S H H
    F18
    CF3 ci'y^ ^^y'N'n'^n'^CF3 ¡i S H H
    F19
    cf3 Cl Br YT Ti H i c\'^y hist Cl 0 kN^O H
    F20
    cf3 Cl Br Y] Ti H i N"i HN^ a o Ln^q H
    F21
    cf3 Ti TT H i hist Br ° TT) H
    F22
    cf3 Cl S///;ÍN/^\^Nr^5í/ TT Ti H i ci^y hist a o kN^Q H
    F23
    cf3 Cl Ti Ti H l c\'^y hist ci o LnA0 H
    Número de compuesto
    Estructura
    F24
    cf3 YY Ti H i Cl Hisr CI 0 LnA0 H
    F25
    cf3 Y Y Ti H 1 ci^T N"i ci o lna0 i
    F26
    cf3 Ti TT H l N"i HN^ ci o lna0 i
    F27
    cf3 HN^ Br ° T^o i
    F28
    cf3 Ti Ti H i Cl-V N> FINT CI o kN^0 1
    F29
    cf3 Cl Ti T i H i ci^f Lx^ifN^ HNT Cl o Ln^0 1
    F30
    cf3 Ti T i h i ci^T hist Cl o kN^0 1
    Número de compuesto
    Estructura
    F31
    cf3 ci'y^ HN^ Cl ° Ln^s H
    F32
    cf3 N"i HN^ Cl ° Ln^s H
    F33
    cf3 HN^ Br ° H
    F34
    cf3 ci^y HN^ Cl ° Ln^s H
    F35
    cf3 c\^y HN^ Cl ° Ln^s H
    F36
    cf3 ci^y HN^ Cl ° Ln^s H
    F37
    cf3 c'T^j:íJNiri h u ci^y ^Stnn^n^ Cl 0 1 H
    F38
    cf3 clTY^ni H 2 ci^y ^ynn^n^ Cl 0 H H
    Número de compuesto
    Estructura
    F39
    cf3 h 2 ci'y^ ^ynn^n^cf3 Cl 0 H H 3
    F40
    cf3 ciyVs>T^i h s ci^y ^ynn^n^cf3 Cl 0 H H 3
    o una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras
    Número de compuesto
    Estructura
    FA1
    cf3 ClyY^YV^H 0 CI'^Y ^YN'N^N^CF3 Cl 0 1 H
    FA2
    cf3 GIY*i^YyCF3H o Cl y v ]T N N CF3 Cl 0 1 H
    FA3
    CF3 cIy^^YVCFh 0 Cl^y ^^yyN'N^N/XCF3 Cl 0 X H
    FA4
    CF3 Br'Y-*VJ'^v-wCF3 IT lXa.NAN^rF Br fi 1 H
    FA5
    CFs BrYYnfYFiH ° CI^Y ^:y^N'N'^vN'^v'CF3 Br & 1 H
    5
    10
    15
    20
    25
    Número de compuesto
    Estructura
    FA6
    CF3 “Yt^YV^h 0 ^YN'N^N^CF3 Cl 0 1 H
    FA7
    cf3 c'yy^yycfh ° ^YfN'N^N^CF3 Cl o 1 H
    FA8
    cf3 ciYt^YY;Fh ° ^tTN'n^n^chf2 ci o 1 H
    FA9
    cf3 n /CF3 «V U.W Cl 0 1 H
    FA10
    cf3 0 “YV^YY";; hnAnh C-V kCF3 Cl o
  5. 5.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
    (a) uno o más compuestos que tienen propiedades acaricidas, algicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o virucidas; o
    (b) uno o más compuestos que son agentes anti-alimentarios, repelentes de pájaros, quimioesterilantes, protector de herbicidas, agentes de atracción de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, destructores de apareamiento, activadores de plantas, r
    eguladores del crecimiento de plantas o agentes sinérgicos; o
    (c) tanto (a) como (b); o
    (d) uno o más compuestos seleccionados entre: bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1,2-dicloropropano, 1,3- dicloropropeno, 1-metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA- dimetilamonio, 2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2- etilhexilo, 2,4,5-T-3-butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T-isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T- trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2-butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo,
  6. 2.4- DB-dimetilamonio, 2,4-DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio,
  7. 2.4- D-dimetilamonio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DeB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4- D-isobutilo, 2,4-D-isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D- octilo, 2,4-D-pentilo, 2,4-D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D- trietilamonio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 2iP, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4- DA, 3,4-dB, 3,4-DP, 4-aminopiridina, 4-cPa, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    hidroxifenetilíco, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocilo, acetamiprid, acetion, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleina, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs- cobre, acipetacs-cinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, a/fa-cipermetrina, alfa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amidition, amidoflumet, amidosulfuron, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralid, aminopiralid-potasio, aminopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbrom, amiton, oxalato de amiton, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-naftaleneacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenioso, asomato, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidation, atraton, atrazina, aureofungina, aviglicina, hidrocloruro de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfuron, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de bario, bartrina, BCPC, beflubutamid, benalaxilo, benalaxilo-M, benazolina, benazolina-dimetilamonio benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfuron, bensulfuron-metilo, bensulide, bensultap, bentaluron, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox-amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop- etilo, benztiazuron, benzoato de bencilo, benciladenina, berberina, cloruro de berberina, beta-ciflutrina, beta- cipermetrina, betoxazina, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioalletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistrifluron, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mezcla de Bordeaux, ácido bórico, boscalid, brasinolide, brasinolide-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacilo-litio, bromacilo-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinilo-potasio, brompirazon, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundy, busulfan, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobato, butiuron, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arseniato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, camfeclor, alcanfor, captafol, captano, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencenosulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotion, carbosulfan, carboxazol, carboxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamid, cartap, hidrocloruro de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionat, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno- metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno-sodio, cloramina fósforo, cloramfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbenside, clorbenzuron, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturon, clorfenaco, clorfenaco-amonio, clorfenaco-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfenson, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazuron, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazon, clorimuron, clorimuron-etilo, clormefos, clormecuat, cloruro de clormecuat, clornidina, clornitrofeno, clorobencilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiuron, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropon, cloropropilato, clorotalonilo, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos- metilo, clorquinox, clorsulfuron, clortal, clortal-dimetilo, clortal-monometilo, clortiamid, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozide, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidon-etilo, cinmetilina, cinosulfuron, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, clopiralid-metilo, clopiralid-olamina, clopiralid-potasio, clopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet- mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo, closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonaco, cloxifonaco-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de cobre y cinc, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumiluron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamid, cibutrina, ciclafuramid, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamuron, cicloxaprid, cicloxidim, cicluron, cienopirafeno, ciflufenamid, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, hidrocloruro de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, cipercuat, cloruro de cipercuat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromid, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimuron, dalapon, dalapon-calcio, dalapon-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, dayoutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, d-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metilo, demeton-O, demeton-O-metilo, demeton-S, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, desmedifam, desmetrina, d-fanshiluquebingjuzbi, diafentiuron, dialifos, di-alato, diamidafos, tierras diatomeas,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    diazinon, ftalato de dibutilo, succinato de dibutilo, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba- diolamina, dicamba-isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba- trolamina, dicafton, diclobenilo, diclofention, diclofluanid, diclone, dicloralurea, diclorbenzuron, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormid, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-P, diclorprop-P-2- etilhexilo, diclorprop-P-dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop-metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, dicloran, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, diciclonon, dieldrina, dienoclor, dietamcuat, dicloruro de dietamcuat, dietatilo, dietatilo-etilo, dietofencarb, dietolato, pirocarbonato de dietilo, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxuron, difenzocuat, metilsulfato de difenzocuat, difetialona, diflovidazina, diflubenzuron, diflufenican, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulaco, dikegulaco-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefuron, dimepiperato, dimetaclona, dimetan, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, carbato de dimetilo, ftalato de dimetilo, dimetilvinfos, dimetilan, dimexano, dimidazon, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb- trolamina, dinosulfon, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbon, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, difacinona, difacinona-sodio, difenamid, difenil sulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, dicuat, dibromuro de dicuat, disparlure, disul, disulfiram, disulfoton, disul-sodio, ditalimfos, ditianon, diticrofos, ditioeter, ditiopir, diuron, d-limoneno, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, hidrocloruro de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolon, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina- etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfan, endotal, endotal-diamonio, endotal- dipotasio, endotal-disodio, endotion, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoano, esdépaletrina, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfuron, etametsulfuron-metilo, etaproclor, etefon, etidimuron, etiofencarb, etiolato, etion, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfuron, eticlozato, formiato de etilo, a- naftalenacetato de etilo, etilo-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, etilmercurio 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutaína, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamid, fenitropano, fenitrotion, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3- butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop-butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop- potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-P, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazon, fenridazon-potasio, fenridazon-propilo, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fention, fention-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenuron, fenuron TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M-isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfuron, flocoumafeno, flometoquina, flonicamid, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop- P, fluazifop-P-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfuron, flucloralina, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfona, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxuron, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumicloraco-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometuron, fluopicolide, fluopiram, fluorbenside, fluoridamid, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfuron, flupirsulfuron-metilo, flupirsulfuron-metilo-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir- butometilo, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuron, forclorfenuron, formaldehído, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotion, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetilo-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, genit, ácido giberelico, giberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato- diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato- sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossyplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozide, halosafeno, halosulfuron, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop- etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptengfos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnon, hidrargrafeno, caliza hidratada, ácido cianhídrico, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imazametabenz, imazametabenz-metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfuron, imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofan, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfuron, yodosulfuron-metilo, yodosulfuron-metilo-sodio, iofensulfuron, iofensulfuron-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinil-litio, ioxinil-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzan, isocarbamid, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isolano, isometiozina, isonoruron, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturon, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isouron, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapirifop, isoxation, ivermectina, izopamfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangcongzong, jiajizengxiaolina, jiaxiangjunzhi, jiecaowano, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, cadetrina, carbutilato, caretazan, caretazan-potassio, casugamicina, hidrocloruro de casugamicina, quejunlina, quelevan, cetospiradox, cetospiradox- potassio, cinetina, cinopreno, cresoxim-metilo, cuicaoxi, lactofeno, lambda-cihalotrina, latilure, arseniato de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linuron, lirimfos, litlure, looplure, lufenuron, lvdingjunzhi, lvxiancaolina, litidation, MAA, malation, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA-dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA- metilo, MCPA-olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB- metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzid, mecarfon, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop- dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop- P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop- sodio, mecoprop-trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir, mefenpir-dietilo, mefluidide, mefluidide-diolamina, mefluidide-potasio, ácido megatomoico, menazon, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepicuat, cloruro de mepicuat, pentaborato de mepicuat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, merfos, mesoprazina mesosulfuron, mesosulfuron-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxilo-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitron, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfuron, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidation, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfuron, metiotepa, metiozolina, metiuron, metocrotofos, metometon, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, metil eugenol, yoduro de metilo, isotioacinato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimron, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, metilmercurio diciandiamida, metilmercurio pentaclorofenóxido, metilneodecanamida, metiram, metobenzuron, metobromuron, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxuron, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfuron, metsulfuron-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuano, milbemectina, milbemicina oxima, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalide, monisouron, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinuron, monosulfuron, monosulfuron-éster, monuron, monuron TCA, morfamcuat, dicloruro de morfamcuat, moroxidina, hidrocloruro de moroxidina, morfotion, morzid, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico anhydride, ácidos naftoxiacéticos, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburon, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfuron, nicotina, nifluridide, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal- isopropilo, norbormide, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílico, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazon, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazon, oxapirazon-dimolamina, oxapirazon-sodio, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxina-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfoton, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, parafluron, paracuat, dicloruro de paracuat, dimetilsulfato de paracuat, paration, paration-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicuron, pendimetalina, penflufeno, penfluron, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamid, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkapton, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzuron, fenotrina, fenproxide, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, saliciliato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalide, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-cinc, politialan, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, giberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-naftalenacetato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfuron, primisulfuron-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmon, promacilo, promecarb, prometon, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, dihidrocloruro de propamidina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propil isome, propirisulfuron, propizamida, proquinazid, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfuron, protidation, protiocarb, hidrocloruro de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxan, proxan-sodio, prinaclor, pidanon, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfuron, pirazosulfuron-etilo, pirazotion, pyiazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, puribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafention, piridato, piridinitrilo, pirifenox, pirifluquinazon, piriftalid, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobaco, piriminobaco-metilo, piuimisulfan, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobaco, piritiobaco-sodio, pirolan, piroquilon, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quasia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamid, quincloraco, quinconazol, quinmeraco, quinoclamina, quinonamid, quinotion, quinoxifeno, quintiofos, quintozeno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P-etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanide, rebemide, resmetrina, rodetanilo, rodojaponina-III, ribavirina, rimsulfuron, rotenona, ryania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilide, sanguinarina, santonina escradano, escilliroside, sebutilazina, secbumeton, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolina, siduron, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simeton, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, a-naftaleneacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofuron, sulcofuron-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramid, sulfometuron, sulfometuron-metilo, sulfosulfuron, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, fau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA-magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozide, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirimfos, tebutam, tebutiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, teflubenzuron, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifon, tetrafluron, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta- cipermetrina, tiabendazol, tiacloprid, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazafluron, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tifensulfuron-metilo, tifluzamide, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, hidrocloruro de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometon, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximid, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanid, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralkoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfuron, triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenuron, tribenuron-metilo, tribufos, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamide, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, triclopir, triclopyr-butotilo, triclopir-etilo, triclopir- trietilamonio, triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfuron, trifloxisulfuron-sodio, triflumizol, triflumuron, trifluralina, triflusulfuron, triflusulfuron-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapaco, trinexapaco-etilo, tripreno, tripropindano, triptolide, tritaco, triticonazol, tritosulfuron, trunc-call, uniconazol, uniconazol-P, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valona, vamidotion, vangard, vaniliprol, vernolato, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaocongliulina, xinjunano, xiwojunano, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, yishijing, zarilamid, zeatina, zengxiaoano, zeta-cipermetrina, naftenato de cinc, fosfuro de cinc, tiazol de cinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamide, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdysona, a-multistnatina, y ácido a-naftaleneacético
  8. 6.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un vehículo agrícolamente aceptable, un biopesticida, o uno o más de los siguientes compuestos:
    (a) 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
    (b) 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
    (c) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
    (d) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)-furanona;
    (e) 3-cloro-W2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-W1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2- bencenodicarboxamida;
    (f) 2-ciano-W-etil-4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonamida;
    (g) 2- ciano -W-etil-3-metoxi-bencenosulfonamida;
    (h) 2- ciano -3-difluorometox¡-A/-et¡l-4-fluoro-bencenosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    (i) 2- ciano -3-fluorometoxi-W-etil-bencenosulfonamida;
    (j) 2- ciano -6-fluoro-3-metoxi-W,W-dimetil-bencenosulfonamida;
    (k) 2- ciano -W-etil-6-fluoro-3-metoxi-W-metil-bencenosulfonamida;
    (l) 2- ciano -3-difluorometoxi-W,A/-dimetilbencenosulfon-amida;
    (m) 3-(difluorometil)-A/-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
    (n) W-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
    (o) W-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropano-carboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil)hidrazona nicotina;
    (p) tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-doro-fenil)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]} S-metilo;
    (q) (E)-N1-[(2-doro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1-metilacetamidina;
    (r) 1-(6-doropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
    (s) mesilato de 4-[4-dorofenil-(2-butilidin-hidrazono)metil)]fenilo; y
    (t) N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanecarboxamida-2-(2,6-dicloro-a/pfra, alfa, alfa-trifluoro-p-tolil)hidrazona.
  9. 7. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha molécula está en forma de sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista pesticida; o en donde dicha molécula está en forma de derivado de sal; o en donde dicha molécula está en forma de hidrato; o en donde dicha molécula está en forma de derivado de éster; o en al que dicha molécula está en forma de polimorfo cristalino; o en donde dicha molécula tiene un 2H en lugar de 1H; o en donde dicha molécula tiene 14C en lugar de 12C.
  10. 8. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende un compuesto que tiene uno o más de los siguientes modos de acción: inhibidor de acetilcolinesterasa, modulador del canal de sodio; inhibidor de la biosíntesis de quitina; antagonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET 1; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; agente de alteración de membrana de intestino medio; agente de alteración de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RyRs);
    o
    que además comprende una semilla; o que además comprende una semilla que se ha modificado genéticamente para expresar uno o más rasgos especializados;
    o
    en donde dicha composición está encapsulada en el interior de, o está sobre la superficie de, una cápsula; o en donde dicha composición está encapsulada en el interior de, o está sobre la superficie de, una cápsula, en donde dicha cápsula tiene un diámetro de 100-900 nanómetros o 10-900 micras.
  11. 9. - Un método que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 1 a una superficie para controlar una plaga, en una cantidad suficiente para controlar dicha plaga, con la condición de que dicha superficie a la cual se aplica la composición no sea el cuerpo de un animal o ser humano.
  12. 10. - Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha plaga está seleccionada entre escarabajos, insecto tijera, cucarachas, moscas, áfidos, costras, moscas blancas, salta-hojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, alacranes, pulgas, trips, pececillos de plata, ácaros, garrapatas, nemátodos y sinfilanos; o en donde dicha plaga es de Phyla Nematoda o Arthropoda; o en donde dicha plaga es de Subphyla Chelicerata, Myriapoda, o Hexapoda; o en donde dicha plaga es de la Clase de Arachnida, Symphila o Insecta; o en donde dicha plaga es del Orden de Anoplura, Orden Coleoptera, Orden Dermaptera, Orden Blattaria, Orden Diptera, Orden Hemiptera, Orden Hymenoptera, Orden Isoptera, Orden Lepidoptera, Orden Mallophaga, Orden Orthoptera, Orden Siphonaptera, Orden Thysanoptera, Orden Thysanura, Orden Acarina u Orden Symphila; o en donde dicha plaga es BAW, CEW o GPA.
  13. 11. - Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha cantidad es de 0,01 gramos por hectárea a 5000 gramos por hectárea; o de 0,1 gramos por hectárea a 500 gramos por hectárea; o de 1 gramo por hectárea a 50 gramos por hectárea.
  14. 12. - Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha superficie es una superficie en donde se cultivan
    manzana, maíz, algodón, soja, colza, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, patata, naranja, alfalfa, lechuga, fresa, tomate, pimiento, crucíferas, pera, tabaco, almendra, remolacha azucarera o judía o se van a plantar semillas de los mismos.
  15. 13. - Un método de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende aplicar dicha composición a una planta 5 genéticamente modificada que se ha modificado por vía genética para expresar uno o más rasgos especializados.
  16. 14. - Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha composición además comprende sulfato de amonio.
  17. 15. - Un método que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 1, a una planta para mejorar la salud de la planta, rendimiento, vigor, calidad o tolerancia, en un momento en donde la actividad de la
    10 plaga es baja.
  18. 16. - Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el control de endoparásitos y/o ectoparásitos o en un animal no humano.
  19. 17. - Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el animal no humano se selecciona entre ganado, tal como vacas, ovejas, cerdos, pollos y gansos; y animales domésticos, tales como, caballos, perros
    15 y gatos.
  20. 18. - Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, en donde la composición es para administración oral, dérmica o parenteral.
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