CN109438180A - 一种(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法 - Google Patents

一种(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，将2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮溶解在的乙醇中，用乙酸乙酯四次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得(S)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇。采用化学拆分的路线，以苯酐为拆分原料、(S)‑1‑苯乙胺为拆分试剂，有效提高了产物的总收率和纯度。

Description

一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备方法，尤其涉及一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法。
背景技术
克唑替尼是美国Pfizer公司研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它于2011年8月26日被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期NSCLC的分子靶向药物。克唑替尼为首个针对ALK阳性NSCLC开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)和间变型淋巴瘤激酶(ALK)及其致癌变异体。
有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法。
本发明的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2,6-二氯-3-氟苯乙酮溶解在的乙醇中，室温下分批加入硼氢化钠，加完后室温搅拌2小时，反应完成后，用盐酸淬灭反应，并调节pH到1.5，然后用乙酸乙酯分四次萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得浅黄色粘稠液体2,6-二氯-3-氟苯乙醇；
(2)将2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐溶解在有机碱中，加入催化剂量的DMAP，回流2小时后，停止加热，冷却至50摄氏度加入乙酸乙酯，然后用盐酸调节pH到1.5，再搅拌半小时，出现大量的白色固体，过滤，用水洗涤2次，得2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸；
(3)取2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸溶解在一定量的溶剂中，然后滴加s-甲基苄胺，搅拌20分钟出现大量的固体，加热回流至固体全部消失，然后缓慢冷却至适当温度，保持一定时间后，过滤，用少量冰水冷却的溶剂洗涤得(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺盐；
(4)将(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺盐室温下用2N的盐酸室温搅拌1h，然后过滤，用水洗涤两次后，直接转移至圆底烧瓶中，加入一定量碱溶液，在外水浴温度70℃下搅拌1h，白色固体完全消失，然后用乙酸乙酯四次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(2)的有机碱为三乙胺和吡啶中的一种，有机碱用量为：2,6-二氯-3-氟苯乙醇与有机碱的摩尔比为1：1至1：2。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1至1：2。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1.2。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(3)中所述的溶剂为以下溶剂的一中或两种：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇，溶剂的体积为2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸质量的3至35倍。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(3)中所述的溶剂为乙醇，溶剂的体积为2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸质量的6至8倍。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(3)中，所述的反应温度为90摄氏度。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(4)中所述碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂的任意一种。
更进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(3)中，所述的冷却温度为-5摄氏度至30摄氏度冷却时间为1小时至24小时。
再进一步地，上述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其中，步骤(4)中所述碱溶液为摩尔浓度为1M的NaOH溶液。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1、采用化学拆分的路线，以苯酐为拆分原料、(S)-1-苯乙胺为拆分试剂，有效提高了产物的总收率和纯度。
2、不是传统化学拆分方法中采用的乙醚等易燃易爆的有机溶剂，使用安全，且原料易得，适合大工业生产，同时又保证了产物的收率和纯度。而且在本发明的工艺条件下，结晶的温度也不需要-20℃等条件，而是可以在室温或简单的冰水浴内进行。另外，通过对结晶的工艺的优化，将原来两个步骤合并为一个步骤，使拆分工艺更为简单、合理，更适合工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
将174g的化合物1溶解在500mL的乙醇中，室温下分批加入45g硼氢化钠，加完后室温搅拌2小时左右，点样确定反应终点，反应完成后，用2N的盐酸淬灭反应，并调节pH到1.5左右，然后用2L乙酸乙酯分四次萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得浅黄色粘稠液体(化合物2)，产率为96％，含量在98％。
实施例2：
将182g的化合物2和135g的邻苯二甲酸酐溶解在124mL的三乙胺中，加入2g4-二甲氨基吡啶(DMAP)，回流2小时后，停止加热，冷却至50℃左右加入40mL的乙酸乙酯，然后用2N的盐酸调节pH到1.5左右，再搅拌半小时，出现大量的白色固体，过滤，用水洗涤2次，得化合物3，产率为93％，含量在98.5％。
通过上述的文字表述可以看出，采用本发明后，拥有如下优点：
1、采用化学拆分的路线，以苯酐为拆分原料、(S)-1-苯乙胺为拆分试剂，有效提高了产物的总收率和纯度。
2、不是传统化学拆分方法中采用的乙醚等易燃易爆的有机溶剂，使用安全，且原料易得，适合大工业生产，同时又保证了产物的收率和纯度。而且在本发明的工艺条件下，结晶的温度也不需要-20℃等条件，而是可以在室温或简单的冰水浴内进行。另外，通过对结晶的工艺的优化，将原来两个步骤合并为一个步骤，使拆分工艺更为简单、合理，更适合工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2,6-二氯-3-氟苯乙酮溶解在的乙醇中，室温下分批加入硼氢化钠，加完后室温搅拌2小时，反应完成后，用盐酸淬灭反应，并调节pH到1.5，然后用乙酸乙酯分四次萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得浅黄色粘稠液体2,6-二氯-3-氟苯乙醇；
(2)将2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐溶解在有机碱中，加入催化剂量的DMAP，回流2小时后，停止加热，冷却至50摄氏度加入乙酸乙酯，然后用盐酸调节pH到1.5，再搅拌半小时，出现大量的白色固体，过滤，用水洗涤2次，得2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸；
(3)取2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸溶解在一定量的溶剂中，然后滴加s-甲基苄胺，搅拌20分钟出现大量的固体，加热回流至固体全部消失，然后缓慢冷却至适当温度，保持一定时间后，过滤，用少量冰水冷却的溶剂洗涤得(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺盐；
(4)将(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺盐室温下用2N的盐酸室温搅拌1h，然后过滤，用水洗涤两次后，直接转移至圆底烧瓶中，加入一定量碱溶液，在外水浴温度70℃下搅拌1h，白色固体完全消失，然后用乙酸乙酯四次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，除去溶剂，得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)的有机碱为三乙胺和吡啶中的一种，有机碱用量为：2,6-二氯-3-氟苯乙醇与有机碱的摩尔比为1：1至1：2。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1至1：2。
4.根据权利要求3所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1.2。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的溶剂为以下溶剂的一中或两种：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇，溶剂的体积为2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸质量的3至35倍。
6.根据权利要求5所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的溶剂为乙醇，溶剂的体积为2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸质量的6至8倍。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的反应温度为90摄氏度。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的冷却温度为-5摄氏度至30摄氏度冷却时间为1小时至24小时。
9.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂的任意一种。
10.根据权利要求9所述的一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述碱溶液为摩尔浓度为1M的NaOH溶液。
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