ES2665323T3 - Péptidos de AXL modificados y su uso en la inhibición de la señalización de AXL en terapia anti-metastásica - Google Patents

Péptidos de AXL modificados y su uso en la inhibición de la señalización de AXL en terapia anti-metastásica Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de GAS6, en donde el inhibidor es un polipéptido variante de AXL soluble, en donde dicho polipéptido variante de AXL soluble: es una proteína de fusión; carece del dominio de transmembrana de AXL; carece de un dominio de fibronectina funcional (FN), tiene uno o más de un dominio Ig1 y, opcionalmente, uno o más de un dominio Ig2; comprende un conjunto de sustituciones de aminoácido en las posiciones, en relación con SEQ ID NO:1: G32, A72, D87, V92 y G127; o en las posiciones G32, D87, V92 y G127; comprende un dominio Fc unido al polipéptido variante de AXL soluble mediante un espaciador que comprende una o más unidades (GLY)4SER (SEQ ID NO:10); y presenta una mayor afinidad de unión a GAS6 en comparación con AXL de tipo silvestre (SEQ ID NO:1).

Description

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Definiciones
En la descripción que se expone a continuación, se utiliza una serie de términos empleados convencionalmente en el campo del cultivo celular de forma generalizada. Para proporcionar una compresión clara y sólida de la memoria 5 descriptiva y las reivindicaciones, así como al alcance que se le da a dichos términos, se proporcionan las siguientes definiciones.
“Inhibidores”, “activadores” y “moduladores” de AXL en las células metastásicas o su ligando GAS7 se utilizan para referirse a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente, identificadas con el uso de ensayos in vitro e in vivo en cuanto a la unión o señalización de receptor o ligando, p.ej., ligandos, receptores, agonistas, antagonistas y sus homólogos o miméticos.
Los términos “polipéptido," "péptido" y "proteína" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de dos o más restos aminoácido. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno
15 o más restos aminoácidos es un mimético químico artificial del aminoácido de origen natural correspondiente, así como polímeros de aminoácido de origen natural y polímeros de aminoácido de origen no natural. Los términos "anticuerpo" y "anticuerpos" se emplean indistintamente en el presente documento y se refieren a un polipéptido capaz de interactuar y/o que se une a otra molécula denominada generalmente antígeno. Los anticuerpos pueden incluir por ejemplo “polipéptidos de unión a antígeno” o “polipéptidos de unión a una molécula diana”. Los antígenos de la presente invención pueden incluir por ejemplo cualquiera de los polipéptidos descritos en la presente invención.
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos de origen natural o sintético, así como análogos de aminoácido y miméticos de aminoácido que funcionan de manera similar a los aminoácidos de origen natural. Los aminoácidos de 25 origen natural son los que están codificados por el código genético, así como los aminoácidos que se modifican después, p.ej., hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato y O-fosfoserina. Los análogos de aminoácidos se refieren a compuestos que tienen la misma estructura química básica que el aminoácido que los aminoácidos de origen natural, es decir, un alfa carbono que está unido a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo R, p.ej., homoserina, norleucina, sulfóxido de metionina, metil sulfonio metionina. Dichos análogos tienen grupos R modificados (p.ej., norleucina) o cadenas principales de péptido modificadas, pero retienen la misma estructura química básica que un aminoácido de origen natural. Los miméticos de aminoácido se refieren a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido, pero que funcionan de manera similar a un aminoácido de origen natural. Todas las letras sueltas utilizadas en la presente invención para representar aminoácidos se emplean de acuerdo con los símbolos para aminoácidos reconocidos
35 empleados habitualmente en este campo, p.ej., A significa Alanina, C significa Cisteína, etc. Un aminoácido se representa con una letra mayúscula delante y detrás de la posición correspondiente para reflejar el cambio desde el aminoácido original (delante de la posición) en el aminoácido cambiado (detrás de la posición). Por ejemplo, A19T significa que un aminoácido alanina en la posición 19 cambia a treonina.
Los términos “sujeto”, “individuo” y “paciente”, se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse al mamífero que se evalúa para su tratamiento y/o que se está tratando. En una realización, el mamífero es un ser humano. Los términos “sujeto”, “individuo” y “paciente” abarcan por tanto individuos que tienen cáncer, incluyendo sin limitación, adenocarcinoma de ovario o próstata, cáncer de mama, glioblastoma, etc., incluyendo aquellos que han sido sometidos o que son candidatos de extirpación (cirugía) para retirar el ejido canceroso. Los sujetos pueden
45 ser humanos, aunque también incluyen otros mamíferos, en particular, los mamíferos utilizados como modelos de laboratorio para enfermedades humanas, p.ej., ratón, ratas, etc.
El término “tumor”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a todos los tipos de crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignos o benignos, así como todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos.
Los términos “cáncer”, “neoplasma” y “tumor” se emplean indistintamente en el presente documento para referirse a células que presentan un crecimiento autónomo y no regulado, de modo que presentan un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una pérdida significativa del control de la proliferación celular. En general, las células de
55 interés para la detección, análisis, clasificación o tratamiento en la presente solicitud incluyen células precancerosas (p.ej., benignas), malignas, pre-metastásicas, metastásicas y no metastásicas. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen sin limitarse a ellos, cáncer de ovarios, glioblastoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del tracto urinario, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma, melanoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de cerebro.
La “patología” del cáncer incluye todos los fenómenos que comprometen el bienestar del paciente. Éstos incluyen, sin limitación, crecimiento celular anormal o descontrolado, metástasis, interferencia con el funcionamiento normal de las células colindantes, liberación de citoquinas u otros productos de secreción a niveles anormales, supresión o
65 agravamiento de respuesta inflamatoria o inmunológica, neoplasia, premalignidad, malignidad, invasión de los tejidos u órganos circundantes o distantes, tales como los nódulos linfáticos, etc.
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síntomas o conseguir que la patología sea más tolerable para al paciente, disminución de la velocidad de degeneración o deterioro; o conseguir que el punto final de degeneración sea menos debilitante. El tratamiento o mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen realizado por el médico. Por consiguiente, el término “tratamiento” incluye la administración de los
5 compuestos o agentes de la presente invención para prevenir o retrasar, o aliviar, o detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con neoplasia, p.ej., tumor o cáncer. La expresión “efecto terapéutico” se refiere a la reducción, eliminación o prevención de la enfermedad, los síntomas de la enfermedad o los efectos secundarios de la enfermedad en el sujeto.
“En combinación con”, “terapia de combinación” y” productos de combinación” se refieren en ciertas realizaciones a la administración simultánea a un paciente de un primer terapéutico y los compuestos utilizados en el presente documento. Cuando se administran en combinación, es posible administrar cada uno de los componentes al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Por lo tanto, puede administrarse cada uno de los componentes por separado pero suficientemente próximos en el tiempo como para proporcionar el
15 efecto terapéutico deseado.
De acuerdo con la presente invención, el primer terapéutico puede ser cualquier agente terapéutico adecuado, p.ej., agentes citotóxicos. Un ejemplo de clase de agentes citotóxicos son los agentes quimioterapéuticos, p.ej., pueden combinarse con el tratamiento para inhibir la señalización de AXL o GAS6. Entre los ejemplos de agentes quimioterapéuticos se incluyen, pero sin limitarse a ellos, aldesleuquina, altretamina, amifostina, asparaginasa, bleomicina, capecitabina, carboplatino, carmustina, cladribina, cisaprida, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, docetaxel, doxorubicina, dronabinol, duocarmicina, epoetina alfa, etoposida, filgrastim, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, granisetron, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, irinotecan, lansoprazol, levamisol, leucovorina, megestrol, mesna, metotrexato, metoclopramida, mitomicina,
25 mitotano, mitoxantrona, omeprazol, ondansetron, paclitaxel (Taxol™), pilocarpina, procloroperacina, rituximab, saproina, tamoxifeno, taxol, clorhidrato de topotecano, trastuzumab, vinblastina, vincristina y tartarto de vinorelbina. Para el tratamiento de cáncer de ovario, un agente quimioterapéutico preferente con el que se puede combinar un inhibidor de la señalización de AXL o GAS6 es paclitaxel (Taxol™).
Otras terapias de combinación son radiación, cirugía y deprivación hormonal (Kwon et al., Proc. Natl. Acad. Sci Estados Unidos, 96: 15074-9, 1999). Asimismo es posible combinar inhibidores de angiogénesis con los métodos de la invención.
“Administración concomitante” de un fármaco terapéutico contra el cáncer conocido con la composición farmacéutica
35 de la invención significa la administración del fármaco y el inhibidor de AXL en períodos de tiempo adecuados para que el fármaco conocido y la composición de la presente invención tengan un efecto terapéutico. Dicha administración concomitante puede implicar la administración simultánea (es decir al mismo tiempo), previa o subsiguiente del fármaco con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Las personas expertas en la materia no tendrán ninguna dificultad para determinar el momento, la secuencia y la posología de la administración para los fármacos en particular y las composiciones de la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión “supervivencia sin enfermedad” se refiere a la falta de recurrencia y/o propagación de dicho tumor y el futuro del paciente tras el diagnóstico, en lo que se refiere a los efectos del cáncer en el ciclo de vida del paciente. La expresión “supervivencia global” se refiere al futuro del
45 paciente tras el diagnóstico a pesar de la posibilidad de que la causa de muerte en un paciente no se deba directamente a los efectos del cáncer. Las expresiones “probabilidad de supervivencia sin enfermedad”, “riesgo de recurrencia” y variantes de las mismas se refieren a la probabilidad de recurrencia o propagación del tumor en un paciente tras el diagnóstico de cáncer, en el que la probabilidad se determina de acuerdo con el proceso de la invención.
Tal como se utiliza en el presente documento “se correlaciona con” “guarda una correlación con” y expresiones similares se refiere a una asociación estadística entre casos de dos eventos, incluyendo dichos eventos números, grupos de datos y similares. Por ejemplo, cuando los eventos implican números, una correlación positiva (también denominada en el presente documento “correlación directa”) significa que cuando aumenta uno, el otro aumenta
55 también. Una correlación negativa (también denominada en el presente documento “correlación inversa”) significa que cuando uno aumenta, el otro disminuye.
“Unidad de diagnóstico” se refiere a unidades separadas físicamente adecuadas como dosis unitarias para un individuo en particular al que se va a tratar. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de compuesto(s) activo(s) calculada para producir el (los) efecto(s) terapéutico(s) deseado(s) en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas de dosis unitarias viene dictada por (a) las características únicas del (los) compuesto(s) activo(s) y el(los) efecto(s) terapéuticos(s) en particular que se han de conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en la especialidad de la composición de compuesto(s) activo(s).
65 “Excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que, por lo general, es seguro, no tóxico y deseable e incluye excipientes que son aceptables para uso
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Tyro3 inhibe la unión entre un polipéptido de AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre y una proteína GAS6 in vivo o in vitro.
Los agentes inhibidores de la presente invención pueden presentar un perfil fármaco-cinético mejor o potenciado. En
5 algunos casos el perfil fármaco-cinético mejor o mejorado incluye por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, un mejor perfil de absorción, un mejor perfil de distribución, un mejor perfil de metabolismo, un mejor perfil de excreción, un mejor perfil de liberación, una mayor semi-vida, una menor semi-vida, una velocidad de acción más rápida, una duración del efecto más larga en comparación con los polipéptidos de AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre que no carecen de un dominio de transmembrana. Las personas expertas en la materia comprenderán los parámetros de los perfiles fármaco-cinéticos preferentes para cada necesidad en particular, incluyendo por ejemplo regímenes de tratamiento, y cómo implementar apropiadamente dichos parámetros en regímenes de tratamiento.
AXL, MER y Tyro3 de tipo silvestre contienen todos ellos dominios de fibronectina. En algunos casos los polipéptidos de AXL, MER y Tyro3 de la divulgación que comprende la invención carecen de un dominio de fibronectina funcional
15 (FN). Carece de o que carece de un dominio de fibronectina funcional puede incluir, pero sin limitarse a ellos, supresión de uno o ambos dominios de fibronectina y/o introducción de mutaciones que inhiben, reducen o eliminan la funcionalidad de uno o ambos dominios de fibronectina, en los que dichas mutaciones pueden incluir por ejemplo, pero sin limitarse a ellas, mutaciones de sustitución, supresión e inserción. En algunos casos, los polipéptidos de la invención tienen la fibronectina 1 (FN1) suprimida, la fibronectina 2 (FN2) suprimida, o FN1 y FN 2 ambas suprimidas. En algunos casos, los polipéptidos de la invención tienen porciones de FN1 mutadas y/o suprimidas, FN2 mutadas y/o suprimida, o FN1 y FN2 mutadas y/o suprimidas.
En algunos casos, el polipéptido variante de AXL, MER o Tyro3 carece de un dominio de fibronectina funcional (FN) de AXL, MER o Tyro3. En algunos casos, el polipéptido variante de AXL, MER o Tyro3 presenta una mayor afinidad
25 del polipéptido uniéndose a GAS6 en comparación con AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre. En algunos casos, el polipéptido variante de AXL, MER o Tyro3 carece de un dominio de fibronectina funcional (FN) presenta también una mayor afinidad del polipéptido uniéndose a GAS6 en comparación con AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre.
En algunos casos, la falta de un dominio de fibronectina funcional tiene como resultado una mayor afinidad del polipéptido de AXL, MER o Tyro3 uniéndose a GAS6. En algunos casos, la falta de un dominio de fibronectina funcional tiene como resultado un perfil fármaco-cinético mejor o potenciado, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, un mejor perfil de absorción, un mejor perfil de distribución, un mejor perfil de metabolismo, un mejor perfil de excreción, un mejor perfil de liberación, una mayor semi-vida, una menor semi-vida, una velocidad de acción más rápida, una duración del efecto más larga en comparación con otros polipéptidos de tipo silvestre u otros
35 polipéptidos que no carecen de un dominio de fibronectina funcional. Las personas expertas en la materia comprenderán los parámetros de los perfiles fármaco-cinéticos preferentes para cada necesidad en particular, incluyendo por ejemplo regímenes de tratamiento, y cómo implementar apropiadamente dichos parámetros en regímenes de tratamiento.
En algunos casos, el polipéptido variante de AXL, MER o Tyro3 carece del dominio de transmembrana y tiene más de un dominio Ig1 y presenta una mayor afinidad del polipéptido de AXL, MER o Tyro3 uniéndose a GAS6 en comparación con AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre. En algunos casos, el polipéptido AXL, MER o Tyro3 tiene dos dominios Ig1. En algunos casos, el polipéptido de AXL, MER o Tyro3 tiene tres dominios Ig1. En algunos casos, el polipéptido de AXL, MER o Tyro3 tiene más de un dominio Ig1 y/o más de un dominio Ig2. En algunos casos, el
45 polipéptido de AXL, MER o Tyro3 tiene dos dominios Ig2s. En algunos casos, el polipéptido de AXL, MER o Tyro3 tiene dos dominios Ig1 y 2 dominios Ig2. En algunos casos, el polipéptido de AXL, MER o Tyro3 incluye por ejemplo pero sin limitarse a ellos una de las siguientes configuraciones de dominio Ig, así como cualquiera de las combinaciones de variaciones de los mismos:
•
Ig1
•
Ig1 -Ig2
•
Ig1 -Ig1
•
Ig1 -Ig1 -Ig1
• Ig1 -Ig2 -Ig1 55 • Ig1 -Ig2 -Ig1 -Ig2
En algunos casos, el polipéptido de AXL, MER o Tyro3 carece también del dominio de transmembrana de AXL, MER
o Tyro3 y/o presenta una mayor afinidad del polipéptido AXL, MER o Tyro3 uniéndose a GAS6. En algunos casos, el polipéptido variante de AXL, MER o Tyro3 carece del dominio de transmembrana, tiene más de un dominio Ig1, tiene más de un dominio Ig2 y presenta una mayor afinidad del polipéptido de AXL, MER o Tyro3 uniéndose a GAS6 en comparación con AXL, MER y/o Tyro3 de tipo silvestre.
En algunos casos, AXL, MER o Tyro3 tiene los dominios inmunoglobulina conectados directamente entre sí. En algunas realizaciones, AXL, MER o Tyro3 tiene los dominios de inmunoglobulina conectados indirectamente, p.ej., a
65 través de una molécula de espaciador que incluye por ejemplo cualquiera de los espaciadores de aminoácido conocidos en la técnica.
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