ES2652027T3 - Estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo por medio de fragmentos / péptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II - Google Patents

Estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo por medio de fragmentos / péptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II Download PDF

Info

Publication number
ES2652027T3
ES2652027T3 ES07846265.2T ES07846265T ES2652027T3 ES 2652027 T3 ES2652027 T3 ES 2652027T3 ES 07846265 T ES07846265 T ES 07846265T ES 2652027 T3 ES2652027 T3 ES 2652027T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diagnosis
acute coronary
copeptin
neurophysin
coronary syndrome
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07846265.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bergmann
Nils Morgenthaler
Jana Papassotiriou
Joachim Struck
L. Ng Leong
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BRAHMS GmbH
Original Assignee
BRAHMS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE200610050497 external-priority patent/DE102006050497A1/de
Priority claimed from DE200610057409 external-priority patent/DE102006057409A1/de
Application filed by BRAHMS GmbH filed Critical BRAHMS GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2652027T3 publication Critical patent/ES2652027T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2410/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving peptides of less than 20 animo acids
    • G01N2410/04—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

Procedimiento para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, en el que se realiza una determinación de copeptina o neurofisina II por medio de un diagnóstico in vitro.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo por medio de fragmentos / peptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II
La invencion se refiere a un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo (SCA), en particular del infarto de miocardio agudo (IMA), en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II por medio de un diagnostico in vitro. Ademas se refiere la invencion a combinaciones de biomarcadores adecuadas para ello para el diagnostico in vitro.
La estratificacion de riesgo tiene una importancia creciente en el sector de las cardiopatias, ya sea en pacientes sintomaticos o asintomaticos. En particular en el campo del smdrome coronario agudo existe una alta necesidad de una estratificacion de riesgo adecuada.
La estratificacion de riesgo sirve para la deteccion de pacientes con el peor pronostico, con el fin de permitir un diagnostico y una terapia/tratamiento mas intenso con el objetivo de un desarrollo a ser posible favorable. Una estratificacion de riesgo adecuada debfa acarrear segun esto procedimientos de tratamiento eficaces, que se proporcionan en el caso del smdrome coronario agudo con las intervenciones coronarias percutaneas y los farmacos mas novedosos.
Para una terapia adecuada es necesario encontrar un diagnostico precoz y una diferenciacion del smdrome coronario agudo ya en la unidad de urgencias en union con la necesidad de decisiones medicas. Debido a los smtomas inespedficos (dolor de pecho) en el caso del smdrome coronario agudo es esencial tanto la diferenciacion y delimitacion de otras enfermedades como tambien el reconocimiento del smdrome coronario agudo.
En el estado de la tecnica se han presentado marcadores bioqmmicos - en particular los clasicos tales como troponinas cardfacas, mioglobina y masa de CK-MB - para el pronostico de un infarto de miocardio (Katus, H. A.; Remppis, A.; Scheffold, T.; Diederich, K. W. y Kuebler, W. (1991): Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction, Am J Cardiol 67 (16): 1360-1367). Como otro marcador bioqmmico eficaz ha resultado en el diagnostico de miocardio el peptido natriuretico tipo B (BNP) junto con Pro-BNP (NT-ProBNP) (documentos EP1363128B1, EP1666881A2).
La copeptina (tambien: proAVP C-terminal) se ha descrito en el documento WO 2006/018315 (BRAHMS AG) como biomarcador para el diagnostico in vitro de IMA. Un correspondiente ensayo de copeptina se divulga en Morgenthaler et al. (Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck, Christine Alonso and Andreas Bergmann, Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of Vasopressin Clinical Chemistry 52: 112119, 2006).
El documento EP 1 628 136 A1 describe la idoneidad y el uso potenciales de copeptina para el diagnostico in vitro de enfermedades cardiovasculares y cardiopatfas.
El documento EP 1 363 128 A1 divulga una combinacion de marcadores para el diagnostico del smdrome coronario agudo, que sin embargo no contiene copeptina.
Morgenthaler N. G. et al. “Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin”, CLINICAL CHEMISTRY, AMERICAN ASSOCIATION FOR CLINICAL CHEMISTRY, WASHINGTON, DC, tomo 52, n.° 1, 1 de enero de 2006, paginas 112-119, describen la determinacion de copeptina como “marcador sustituto” para arginina-vasopresina.
Stoiser B. et al “Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure”, EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, WILEYBLACKWELL PUBLlSHING LTD, GB, tomo 36, n.° 11, 1 de noviembre de 2006, paginas 771-778, describen la idoneidad y el uso potenciales de copeptina para el diagnostico in vitro de insuficiencia cardfaca, sin embargo con publicacion tras la fecha de prioridad.
Neurofisina se ha descrito hasta ahora como marcador para la absorcion de nicotina (Robinson AG. Isolation, assay, and secretion of individual human neurophysins. J Clin Invest 1975;55:360-7), SIADH (Syndrome of inappropriate ADH secretion, smdrome de la secrecion inadecuada de ADH) asociado a cancer y no asociado a cancer y diabetes insfpida nefrogenica (Pullan PT, Clappison BH, Johnston CI. Plasma vasopressin and human neurophysins in physiological and pathological states associated with changes in vasopressin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1979;49:580-7; North WG, LaRochelle FT, Jr., Melton J, Mills RC. Isolation and partial characterization of two human neurophysins: their use in the development of specific radioimmunoassays. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51:88491).
Sin embargo es desventajoso en los procedimientos de diagnostico conocidos usando los marcadores conocidos hasta ahora que no se llegue a un registro precoz y completo de pacientes de riesgo y por tanto se realice una estratificacion de riesgo solo de manera insuficiente. Por tanto, un objetivo en el que se basa la invencion consiste
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en desarrollar un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, que permita un registro mejorado de pacientes de riesgo.
Ademas es desventajoso que en el estado de la tecnica en la mayona de los casos no se consiga ninguna sensibilidad y/o especificidad suficiente de los marcadores.
Otro objetivo consiste por tanto en facilitar un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, en el que al menos un marcador o una combinacion de marcadores presente una suficiente sensibilidad y especificidad en un diagnostico in vitro.
Por tanto, el objetivo de la presente invencion es facilitar un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo. El objetivo se soluciona mediante un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II por medio de un diagnostico in vitro (a continuacion procedimiento de acuerdo con la invencion).
De manera sorprendente presentan copeptina o neurofisina II una alta sensibilidad y especificidad para el diagnostico del smdrome coronario agudo (veanse los ejemplos y figuras).
El termino “smdrome coronario agudo” comprende distintas fases de la cardiopatfa coronaria, que son directamente amenazantes para la vida. Esto se refiere en particular a la medicina de urgencias, y concretamente a un infarto de miocardio agudo y / o angina de pecho asf como una muerte cardfaca repentina. Ademas del infarto de miocardio agudo, que se define segun los criterios de la OMS (WHO (1979): Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature, Circulation 59 (3): 607-609) como acontecimiento de dolor de pecho agudo, que dura mas de 20 minutos, unido con elevaciones del segmento ST y/o un aumento de las enzimas miocardfacas, se caracterizo el termino de la angina de pecho inestable (AP), que pueden leerse de acuerdo con la invencion por “smdrome coronario agudo” (Hamm CW: Leitlinien: Akutes Koronarsyndrom (ACS) - parte 1: ACS ohne persistierende ST-Hebung. Z Kardiol (2004) 93:72-90; vease tambien: Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004).
El termino “estratificacion de riesgo” comprende de acuerdo con la invencion la deteccion de pacientes, en particular pacientes de urgencias y pacientes de riesgo, con el peor pronostico, para permitir un diagnostico y terapia/tratamiento mas intensos del smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio, con el objetivo de un desarrollo a ser posible favorable. Una estratificacion de riesgo de acuerdo con la invencion permite en consecuencia un procedimiento de tratamiento eficaz, que se proporciona en el caso de smdrome coronario agudo con las intervenciones coronarias percutaneas y los farmacos mas novedosos.
Por tanto se refiere la invencion igualmente a la identificacion de pacientes con elevado riesgo o/y un pronostico desfavorable de un smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio, y concretamente en pacientes sintomaticos y / o asintomaticos, en particular pacientes de urgencia.
De manera especialmente ventajosa puede realizarse en particular en casos de medicina de urgencias y/o cuidados intensivos por medio del procedimiento de acuerdo con la invencion una estratificacion segura. El procedimiento de acuerdo con la invencion permite por tanto decisiones medicas que conducen a un exito de la terapia rapido y a la evitacion de casos de muerte. Tales decisiones medicas comprenden igualmente tratamiento continuado por medio de farmacos para el tratamiento o la terapia del smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio (IMA) y de la angina de pecho (AP).
Por tanto se refiere la invencion igualmente a un procedimiento para la estratificacion de riesgo de pacientes con un smdrome coronario agudo para la realizacion de decisiones medicas, tal como tratamiento y terapia continuados por medio de farmacos, preferentemente en los cuidados intensivos o medicina de urgencias temporalmente cnticos.
En otra forma de realizacion preferente se refiere el procedimiento de acuerdo con la invencion por tanto al control de terapia del smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio (IMA).
En otra forma de realizacion preferente del procedimiento de acuerdo con la invencion se realiza la estratificacion de riesgo para el pronostico, para el reconocimiento precoz y reconocimiento diagnostico diferencial, para la evaluacion del grado de gravedad y para la evaluacion de desarrollo concomitante de terapia.
En otra forma de realizacion preferente se refiere la invencion a un procedimiento para el diagnostico in vitro para el diagnostico precoz o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio o angina de pecho, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II en un paciente que va a someterse a estudio.
Ademas se refiere la invencion a un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo o a un procedimiento para el diagnostico in vitro para el diagnostico precoz o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio segun una de las formas de realizacion anteriores, en el que tras la aparicion de los smtomas es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un intervalo de valor de corte (valor umbral) de 6-20 pmol/l de copeptina o neurofisina II significativo (espedfico) para el diagnostico y / o la estratificacion de riesgo. Ademas se prefiere un valor de corte (valor umbral) de 6-10 pmol/l, en particular 7,5 pmol/l, preferentemente hasta 2 horas tras la aparicion de los smtomas.
Ademas se refiere la invencion a un procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo o a un procedimiento para el diagnostico in vitro para el diagnostico precoz o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio segun una de las formas de realizacion anteriores, en el que tras la aparicion de los smtomas es un intervalo de valor de corte (valor umbral) de 10-30 pmol/l de los marcadores copeptina o neurofisina II significativo (espedfico) para el pronostico y / o la estratificacion de riesgo. Ademas se prefiere un valor de corte (valor umbral) de 10-20 pmol/l. A partir de esta base son ventajosamente sensibles estos procedimientos de acuerdo con la invencion.
En una forma de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion se extrae del paciente que va a someterse a estudio lfquido corporal, en particular sangre, opcionalmente sangre completa o suero o plasma que puede obtenerse y el diagnostico se realiza in vitro/ex vivo, es decir fuera del cuerpo humano o animal. Debido a la determinacion del marcador provasopresina (proAVP) o fragmentos y peptidos parciales de la misma, en particular copeptina o neurofisina II se consigue una alta sensibilidad y especificidad para el smdrome coronario agudo, infarto de miocardio y angina de pecho y por medio de la cantidad presente en al menos una muestra del paciente puede realizarse el diagnostico o la estratificacion de riesgo. Sin embargo de manera muy especialmente preferente el marcador es copeptina (fragmento estable de proAVP o bien preprovasopresina). Igualmente de manera especialmente preferente, el marcador es neurofisina (fragmento estable de proAVP o bien preprovasopresina).
En el contexto de esta invencion se entiende por “provasopresina” una protema o un polipeptido humanos, que puede obtenerse a partir de la preprovasopresina y en el contexto de la preprovasopresina que comprende los aminoacidos 29-164 (vease igualmente el documento WO2006/018315 y la figura 3) y fragmentos que pueden obtenerse a partir de esto, concretamente copeptina (fragmento: AA 126-164 (39AA: SEQ: AsDrSNATQL DGPAGALLLR LVQLAGAPEP FEPAQPDAY) o neurofisina II (fragmento: AA 32-124 de la preprovasopresina (93AA: SEQ: AMSDLELRQC LPCGPGGKGR CFGPSICCAD ELGCFVGTAE ALRCQEENYL PSPCQSGQKA CGSGGRCAAF GVCCNDESCV TEPECREGFH RRA). Ademas pueden presentar estos polipeptidos de acuerdo con la invencion modificaciones post-traduccionales, tales como glicosilacion, lip(o)idizacion o derivatizaciones.
En otra forma de realizacion preferente se refiere la invencion al diagnostico y / o a la estratificacion de riesgo y /o al diagnostico precoz o diagnostico diferencial y / o pronostico del smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio (IMA), en el que se realiza una determinacion de neurofisina en un paciente que va a someterse a estudio.
En otra forma de realizacion puede realizarse la determinacion de copeptina o neurofisina II adicionalmente con otros marcadores y concretamente de manera preferente aquellos que indican ya un smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio.
Por tanto se refiere la invencion a una forma de realizacion tal del procedimiento de acuerdo con la invencion, en el que la determinacion se realiza adicionalmente con al menos otro marcador seleccionado del grupo de marcadores inflamatorios, marcadores cardiovasculares, marcadores neurohormonales o marcadores isquemicos en un paciente que va a someterse a estudio.
De acuerdo con la invencion puede seleccionarse el marcador inflamatorio de al menos un marcador del grupo de protema C reactiva (PCR), citocinas, tal como por ejemplo TNF-alfa, interleucinas, tal como por ejemplo IL-6, procalcitonina (1-116, 3-116) y moleculas de adhesion, tal como VCAM o ICAM asf como puede seleccionarse el marcador cardiovascular, en particular un marcador que indica necrosis de tejido de musculo cardfaco y marcador que influye en la tension arterial, de al menos un marcador del grupo de creatina cinasa, mioglobina, mieloperoxidasa, protema natriuretica, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT- proBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas, troponina cardfaca, PCR. Ademas se entiende por esto igualmente (pro)hormonas que regulan la circulacion, en particular tales como peptido de liberacion de pro- gastrina (proGRP), pro-endotelina-1, pro-leptina, pro-neuropeptido-Y, pro-somatostatina, pro-neuropeptido-YY, pro- opiomelanocortina o pro-adrenomedulina (proADM) o en cada caso una secuencia parcial de los mismos. El marcador isquemico puede seleccionarse de al menos un marcador del grupo troponina I y T, CK-MB. Ademas puede ser el marcador neurohormonal al menos una protema natriuretica, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas.
En una forma de realizacion especialmente preferente se refiere la invencion a una combinacion especialmente ventajosa de biomarcadores copeptina o neurofisina II con protemas natriureticas, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP.
Por tanto se refiere la invencion a un procedimiento para el diagnostico in vitro del smdrome coronario agudo o infarto de miocardio, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II en combinacion con protemas natriureticas, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas, en un paciente que va a someterse a estudio. Se prefiere especialmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a su vez una combinacion de neurofisina II, copeptina y BNP, proBNP, NT-proBNP, en particular copeptina y proBNP.
De manera especialmente ventajosa, estas combinaciones de biomarcadores mencionadas presentan sinergias, que conducen a una especificidad y sensibilidad mejorada para el diagnostico (veanse ejemplos).
En otra forma de realizacion de la invencion puede realizarse el procedimiento de acuerdo con la invencion en el contexto de un diagnostico in vitro por medio de determinaciones paralelas o simultaneas de los marcadores (por ejemplo placas de titulacion multiple con 96 y mas cavidades), en el que se realizan las determinaciones en al menos una muestra del paciente.
Ademas puede realizarse el procedimiento de acuerdo con la invencion y sus determinaciones en un dispositivo diagnostico por medio de un dispositivo automatico de analisis, en particular por medio de un Kryptor (
http://www.kryptor.net/).
En otra forma de realizacion puede realizarse el procedimiento de acuerdo con la invencion y sus determinaciones por medio de un ensayo rapido (por ejemplo ensayo de flujo lateral), ya sea en determinacion de un parametro individual o de multiples parametros. En una forma de realizacion especialmente preferente se trata de un auto- ensayo o de un dispositivo que es adecuado en el diagnostico de urgencias.
Ademas se refiere la invencion al uso de copeptina o neurofisina II para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo o infarto de miocardio y/o para el diagnostico in vitro para el diagnostico precoz o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio.
En una forma de realizacion especial se refiere la invencion al uso de copeptina o neurofisina II en combinacion con protemas natriureticas, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANp, BNP, proBNP, NTproBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas, para el diagnostico y / o la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, infarto de miocardio o angina de pecho.
Otro objetivo es la facilitacion de un correspondiente dispositivo diagnostico para la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion.
En el contexto de esta invencion se entiende por un dispositivo diagnostico de este tipo, en particular una matriz o ensayo (por ejemplo inmunoensayo, ELISA etc.), en el sentido mas amplio un dispositivo para la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion.
La invencion se refiere ademas a un kit para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, y/o infarto de miocardio, que contiene reactivos de deteccion para la determinacion de copeptina o neurofisina II, eventualmente los otros marcadores mencionados anteriormente. Tales reactivos de deteccion comprenden por ejemplo anticuerpos, etc.
En una forma de realizacion especial se refiere la invencion a un kit para el diagnostico y / o la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo y/o infarto de miocardio, que contiene reactivos de deteccion para la determinacion de copeptina o neurofisina II en combinacion con protemas natriureticas, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas, eventualmente los otros marcadores mencionados anteriormente. Tales reactivos de deteccion comprenden por ejemplo anticuerpos, etc.
Los siguientes ejemplos y figuras sirven para la explicacion en mas detalle de la invencion, sin embargo sin limitar la invencion a estos ejemplos y figuras. La invencion esta definida por las reivindicaciones.
Ejemplos y figuras:
A pacientes que se han personado con el smtoma grna del dolor de pecho en las urgencias de un hospital, se les extrajo una muestra de sangre durante la exploracion inicial.
131 pacientes con infarto de miocardio (IM) (media de edad: 64,0 anos) se observaron en un espacio de tiempo de en total 180 dfas tras producirse los smtomas de IM agudo:
En el intervalo de las primeras 6 horas tras la aparicion de smtomas (dolor de pecho) y el ingreso en el hospital se realizaron 3 extracciones de sangre en cada caso en el intervalo de los espacios de tiempo 0-2 horas, 2-4 horas, y 46 horas tras producirse la sintomatologfa de IM. Se realizo en cada caso la determinacion de copeptina y NT- ProBNP.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tras la hospitalizacion se realizo en el intervalo de los primeros 4 dfas tras intervenciones terapeuticas (patron, vease Braunwald et al, 2002) (dfa 2-5) en cada caso 1 extraccion de sangre con determinacion posterior de copeptina).
Tras el alta (media de la estancia en el hospital: 7,2 dfas) se realizo la observacion de los pacientes en un espacio de tiempo de 180 dfas. Como acontecimientos (events) se registraron el desarrollo de una insuficiencia cardfaca grave y/o muerte del paciente. De los pacientes observados estaban 115 sin acontecimientos (o.E.) y 16 con acontecimientos (+E.). Las medias de edad de los grupos ascendfan a 63,8 y 64,5 anos.
Para la evaluacion de la capacidad de rendimiento diagnostica de los biomarcadores para el diagnostico precoz del IM asf como para la estratificacion de riesgo se realizo la comparacion de los resultados de las extracciones de sangre individuales en pacientes con aquellos de 200 personas (media de edad: 65,2 anos), que no mostraban indicios de un IM (controles). Los resultados estan representados en la tabla 1 y en las figuras 1 y 2.
En la tabla 1 estan indicadas las sensibilidades (valores > valor de corte (valor umbral)) en pacientes con IM frente a las correspondientes especificidades (valores < valor de corte (valor umbral)) en los controles con respecto a los tiempos indicados tras producirse los smtomas.
Ya en el intervalo del espacio de tiempo de observacion mas temprano (0-2 horas) en comparacion con controles aumenta mucho la copeptina. Por ejemplo mostraba solo el 4,5 % de todos los controles un valor de copeptina, que se encuentra mas alto que 7,5 pmol/l (valor de corte ejemplar (valor umbral)) (especificidad= 95,5 %), mientras que el 78,3 % de los pacientes sin acontecimientos posteriores e incluso el 87,5 % de los pacientes con acontecimientos presentaban concentraciones de copeptina por encima de 7,5 pmol/l (sensibilidad). En comparacion con los marcadores usados hasta ahora en el diagnostico rutinario (troponinas, mioglobina, CK-MB) resultan aumentos sorprendentes de las sensibilidades en momentos, que permiten ahora el uso de estos biomarcadores para el diagnostico precoz o bien el diagnostico diferencial del IM asf como para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo. (Troponinas; CK-MB aparecen por regla general no antes de las 6 horas post-acontecimiento, mioglobina si bien aparece con baja sensibilidad de manera temprana, sin embargo disminuye de nuevo tras aprox. 2 horas, es decir resulta un intervalo diagnostico incierto.) Ventajosamente es de importancia subordinada el aumento de copeptina, es decir el momento de la extraccion de sangre para el diagnostico precoz (en el valor de corte 7,5 pmol/l por ejemplo el 78,3/ 80,0/ 73 % de sensibilidad en 0-2/2-4/4-6 horas, respectivamente.
Combinacion con proBNP o NT-ProBNP. Sorprendentemente se muestra que la combinacion de la copeptina con proBNP (NT-ProBNP) permite un claro aumento de la sensibilidad del diagnostico precoz del IM (vease la tabla 1). Si bien es la proBNP (NT-ProBNP) inferior a la capacidad de rendimiento diagnostico de la copeptina, sin embargo por ejemplo en la evaluacion de copeptina > 7,5 pmol/l y/o proBNP (NT-ProBNP) > 200 pmol/ml con una especificidad comparable a los marcadores individuales correspondientes de aprox. el 95 % permite un aumento de las sensibilidades en todos los momentos en el grupo de no acontecimiento del 3-6 % y en el grupo de acontecimiento del 6-9,5 % en comparacion con las sensibilidades de la copeptina como marcadores individuales.
Tabla 1:
0-2 h o.E. 0-2 h +E. 2-4 h o.E. 2-4 h +E. 4-6 h o.E. 4-6 h +E Controles (especificidad)
Copeptina (pmol/l)
Sens./espec. para valor de corte 6
88,7 % 93,8 % 89,6 % 93,8 % 80,0 % 87,5 % 93,0 %
Sens./espec. para valor de corte 7,5
78,3 % 87,5 % 80,0 % 87,5 % 73,0 % 75,0 % 95,5 %
Sens./espec. para valor de corte 10
67,0 % 68,8 % 68,7 % 68,8 % 56,5 % 68,8 % 97,5 %
Sens./espec. para valor de corte 20
44,3 % 68,8 % 43,5 % 68,8 % 40,0 % 62,5 % 100,0 %
NT-ProBNP (pmol/ml), valor de corte 200
58,5 % 62,0 % 61,5 % 65,0 % 66,5 % 70,0 % 94,5 %
Combinacion: copeptina > 7,5 pmol/l y/o NT-ProBNP >200 pmol/ml
81,2 % 93,5 % 83,5 % 96,0 % 79,5 % 84,5 % 93,8 %
Obtencion de muestras, analisis de biomarcadores:
Las extracciones de sangre se realizaron por medio de Monovette de suero estandar. Tras un tiempo de coagulacion de 20-40 min se realizo una centrifugacion durante 15 min a 2000 g, la separacion del suero posterior se realizo mediante decantacion. Hasta el uso posterior se almacenaron las muestras de suero a -20 grados C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
NT-ProBNP se determino segun Omland et al (Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002; 106: 2913-2918) con un inmunoensayo de luminiscencia.
Copeptina se determino por medio del inmunoensayo de luminiscencia de copeptina de la empresa Brahms AG. El procedimiento de determinacion de copeptina se ha descrito en detalle en Morgenthaler NG et al Clin. Chem. enero de 2006, 52(1),112-9. En resumen: 50 microlitros de muestra se pipetean en un tubo revestido con anticuerpo de copeptina (AK1) y se mezclan con en cada caso 200 microlitros de una solucion de anticuerpo anti-copeptina (AK2) marcado con ester de acridinio y se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la separacion de anticuerpo marcado no unido (libre) por medio de lavado de cuatro veces con solucion de lavado (Lumitest Waschlosung, Brahms AG) se realizo la determinacion de anticuerpos marcados con ester de acridinio unidos en un luminometro de la empresa Berthold.
Pronostico (prediccion del comienzo del acontecimiento):
Se mostro sorprendentemente que pacientes con IM con acontecimientos en el intervalo de los siguientes 180 dfas post-hospitalizacion presentaban aun concentraciones de copeptina mas altas que aquellos sin acontecimientos. Ya en el intervalo de 6 horas tras el comienzo de los smtomas de IM muestra la copeptina en el valor de corte a modo de ejemplo (valor umbral) de 30 pmol/l un riesgo relativo de aprox. 1:2 (pacientes con una copeptina > 30 tienen un riesgo dos veces mas alto de acontecimientos posteriores, que los pacientes < 30 pmol/l.
De acuerdo con lo esperado disminuyen las concentraciones tras las intervenciones terapeuticas (dfa 2 y siguientes, tabla 2b). En este caso se muestra sorprendentemente que pacientes con acontecimiento posterior presentan una reduccion claramente mas baja del biomarcador. Esto desemboca en un fuerte aumento del riesgo hasta valores de hasta 1:7,14 en pacientes con un valor de copeptina mas alto que 30 pmol/l.
Tabla 2a
0-2 h 0-2 h 2-4 h 2-4 h 4-6 h 4-6 h
+E. o.E. +E. o.E. +E. o.E.
Copeptina
Pacientes > 30 pmol/l Riesgo relativo de insuficiencia cardiaca o muerte hasta 180 dfas tras el alta del
62,5 % 36,5 % 62,5 % 35,7 % 62,5 % 27,8 %
hospital
1,7 1,75 2,25
Tabla 2b
Dfa 2 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 4 Dfa 5 Dfa 5
+E. o.E. +E. o.E. +E. o.E. +E. o.E.
Copeptina
Pacientes > 30 pmol/l
50,0 7,0 % 43,8 % 7,0 39,2 % 6,1 % 31,3 % 6,1 %
% %
Riesgo relativo de insuficiencia
cardfaca o muerte hasta 180
dfas tras el alta del hospital
7,14 6,26 6,42 5,13
Leyendas en las tablas y figuras: surv.= supervivencia, E. = Event (acontecimiento): muerte, desarrollo de una insuficiencia cardfaca grave, valor de corte = valor umbral en pmol/l, Sens.= sensibilidad, Espec.= especificidad, o. = sin.
Neurofisina:
De acuerdo con las descripciones previas (Pullan (anteriormente)) se creo un radioinmunoensayo para neurofisina: se aislo neurofisina neurohipofisaria y se cuantifico. Con ello se inmunizaron conejos y asf se obtuvieron anti-sueros anti-neurofisina de alta titulacion. Para el inmunoensayo se uso el antisuero de mas alta titulacion en una concentracion de 1:100.000. La neurofisina purificada se radioyodo con el procedimiento de Cloramina T y se uso como indicador en el ensayo. Como patrones sirvieron diluciones de neurofisina purificada en suero de caballo normal. El ensayo se realizo tal como sigue: 50 |il de muestra o bien patron se mezclaron con 100 |il de indicador (12.000 dpm por determinacion) y 100 |il de antisuero anti-neurofisina diluido y se incubaron durante 24 horas a 4 °C. Como tampon se uso: fosfato de sodio 100 mM, pH 7,5, BSA al 0,1 %. Un indicador unido a anticuerpo se separo de indicador libre, anadiendose un 60 % de etanol y centrifugandose entonces durante 15 minutos a 4 °C y 5.000 g. El sobrenadante se descarto y se determino la radiactividad que quedaba en el sedimento. La evaluacion se realizo con ayuda del software Multicalc. El ensayo tema un lfmite de deteccion analttica de 22 pg/ml. El ensayo tema un intervalo de medicion de hasta 400 pg/ml. Con el ensayo se midieron muestras de plasma de distintos pacientes, tal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
como se explica a continuacion. Muestras con valores de medicion >400 pg/ml se midieron en diluciones adecuadas, de modo que se consiguieron valores de medicion dentro del intervalo de medicion.
Infarto de miocardio / diagnostico
De 66 pacientes con infarto de miocardio agudo se obtuvieron muestras a mas tardar 6 horas tras el comienzo del infarto de miocardio y se midio neurofisina. Para la comparacion se determino neurofisina en 200 controles sanos. El analisis de caractensticas de operador-receptor para el diagnostico del infarto de miocardio dio como resultado una AUC de 0,95. En caso de un valor de corte de 213 pg/ml se obtuvo como resultado una sensibilidad del 62,6 % con una especificidad del 98 %. En caso de un valor de corte de 136,1 pg/ml se obtuvo como resultado una sensibilidad del 84 % con una especificidad del 95 %.
Infarto de miocardio / pronostico
De 66 pacientes con infarto de miocardio agudo se obtuvieron muestras a mas tardar 6 horas tras el comienzo del infarto de miocardio o bien en el segundo dfa tras el infarto y se midio neurofisina. Los pacientes se observaron durante un espacio de tiempo de 360 dfas. En este espacio de tiempo no tuvieron los 58 pacientes ningun acontecimiento adverso, 8 fallecieron o volvieron a hospitalizarse debido a insuficiencia cardfaca.
Pronostico para el dfa 1 (<6 horas tras el comienzo del infarto):
Mediante el analisis de caractensticas de operador-receptor se determino el mejor valor de corte (definido como el mayor producto de sensibilidad y especificidad) para el pronostico de la mortalidad o bien rehospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca: 777 pg/ml. Con este valor de corte ascendfa la sensibilidad del pronostico al 62,5 %, la especificidad ascendfa al 73 %. La razon de probabilidad de un acontecimiento adverso ascendfa con un valor de corte de 777 pg/ml a : 2,3.
Pronostico para el dfa 2:
Mediante el analisis de caractensticas de operador-receptor se determino el mejor valor de corte (definido como el mayor producto de sensibilidad y especificidad) para el pronostico de la mortalidad o bien rehospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca: 261 pg/ml. Con este valor de corte ascendfa la sensibilidad del pronostico al 68,8 %, la especificidad ascendfa al 73 %. La razon de probabilidad de un acontecimiento adverso ascendfa con un valor de corte de 261 pg/ml a : 2,6.
Figuras:
Figura 1:
Valores de copeptina de pacientes tras infarto de miocardio. Las muestras de plasma se obtuvieron de 131 pacientes, tal como se ha indicado, en distintos momentos tras infarto de miocardio. Adicionalmente estan representados valores de copeptina de personas sanas (“controls”; 200 valores). Los valores de copeptina de los grupos estan representados como diagramas de cajas y bigotes.
Figura 2:
Valores de copeptina de pacientes tras infarto de miocardio. Las muestras de plasma se obtuvieron, tal como se ha indicado, en distintos momentos tras infarto de miocardio. Los pacientes se agruparon dependiendo de si posteriormente se produda la muerte o bien la rehospitalizacion debido a insuficiencia cardfaca (“event”; 16 pacientes) o no (“surv”; 115 pacientes). Adicionalmente estan representados valores de copeptina de personas sanas (“controls”; 200 valores). Los valores de copeptina de los grupos estan representados como diagramas de cajas y bigotes.
Figura 3:
Representacion de la secuencia de aminoacidos de preprovasopresina (164 AS) y los peptidos parciales y fragmentos de proAVP (AS: 29-164), neurofisina II (AS: 32-124) y copeptina (AS: 126-164).

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II por medio de un diagnostico in vitro.
  2. 2. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo segun la reivindicacion 1, para permitir una identificacion de pacientes con elevado riesgo o/y un pronostico desfavorable de un smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio.
  3. 3. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el paciente es un paciente sintomatico o asintomatico, en particular un paciente de urgencias.
  4. 4. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para permitir un control de terapia del smdrome coronario agudo, en particular infarto de miocardio, en particular en cuidados intensivos o medicina de urgencias.
  5. 5. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo segun una de las reivindicaciones 1 a 4 para permitir una realizacion de decisiones medicas, en particular tratamiento y terapia continuados por medio de farmacos, en particular en cuidados intensivos o medicina de urgencias.
  6. 6. Procedimiento para el diagnostico in vitro para permitir un diagnostico precoz en el intervalo de 6 horas tras la aparicion de smtomas o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II de un paciente que va a someterse a estudio.
  7. 7. Procedimiento para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo segun la reivindicacion 1 o procedimiento para el diagnostico in vitro para permitir un diagnostico precoz en el intervalo de 6 horas tras la aparicion de smtomas o diagnostico diferencial o pronostico de un infarto de miocardio segun la reivindicacion 6, en el que se realiza una determinacion de copeptina o neurofisina II en combinacion con protemas natriureticas, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP de un paciente que va a someterse a estudio.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado por que se realiza el diagnostico para la profilaxis, para el pronostico, para el reconocimiento precoz y reconocimiento diagnostico diferencial, para la evaluacion del grado de gravedad y para la evaluacion de desarrollo concomitante de terapia.
  9. 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el valor de corte (valor umbral) para el diagnostico de 6-20 pmol/l, en particular 6-10 pmol/l o el valor de corte (valor umbral) para el pronostico de 10-30 pmol/l, en particular 10-20 pmol/l de los marcadores copeptina o neurofisina II es significativo (espedfico).
  10. 10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que adicionalmente se realiza una determinacion al menos de otro marcador seleccionado del grupo de marcadores inflamatorios, marcadores cardiovasculares, marcadores neurohormonales o marcadores isquemicos en un diagnostico in vitro.
  11. 11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el marcador inflamatorio se selecciona de al menos un marcador del grupo de protema C reactiva (PCR), citocinas, tal como por ejemplo TNF-alfa, interleucinas, tal como por ejemplo IL-6, procalcitonina (1-116, 3-116) y moleculas de adhesion, tal como VCAM o ICAM.
  12. 12. Procedimiento segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el marcador cardiovascular se selecciona de al menos un marcador del grupo de creatina cinasa, mioglobina, mieloperoxidasa, protema natriuretica, en particular ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o en cada caso una secuencia parcial de las mismas, troponina cardfaca, PCR asf como (pro)hormonas que regulan la circulacion, tal como peptido de liberacion de pro-gastrina (proGRP), pro-endotelina-1, pro-leptina, pro-neuropeptido-Y, pro-somatostatina, pro-neuropeptido- YY, pro-opiomelanocortina o pro-adrenomedulina (proADM).
  13. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el marcador isquemico se selecciona de al menos un marcador del grupo de troponina I y T, CK-MB.
  14. 14. Procedimiento segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el marcador neurohormonal es al menos una protema natriuretica, en particular es ANP (o bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP.
  15. 15. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las determinaciones se realizan por medio de un ensayo rapido, en particular en determinaciones de un parametro individual o de multiples parametros.
  16. 16. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la estratificacion de riesgo se realiza para el pronostico, para el reconocimiento precoz y reconocimiento diagnostico diferencial, para la evaluacion del grado de gravedad y para la evaluacion de desarrollo concomitante de terapia del smdrome coronario agudo.
    5 17. Uso de copeptina o neurofisina II para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo y/o para el
    diagnostico in vitro para permitir un diagnostico precoz en el intervalo de 6 horas tras la aparicion de smtomas o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio.
  17. 18. Uso de un kit para la estratificacion de riesgo del smdrome coronario agudo o para el diagnostico precoz en el 10 intervalo de 6 horas tras la aparicion de smtomas o diagnostico diferencial o pronostico de infarto de miocardio que
    contiene reactivos de deteccion para la determinacion de copeptina o neurofisina II y eventualmente otros marcadores segun una de las reivindicaciones 10 a 14 y agentes auxiliares.
  18. 19. Kit para el diagnostico del smdrome coronario agudo, infarto de miocardio que contiene reactivos de deteccion 15 para la determinacion de copeptina o neurofisina II en combinacion con protemas natriureticas, en particular ANP (o
    bien ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP y eventualmente otros marcadores segun una de las reivindicaciones 10 a 14 y agentes auxiliares.
ES07846265.2T 2006-10-26 2007-10-26 Estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo por medio de fragmentos / péptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II Active ES2652027T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006050497 2006-10-26
DE200610050497 DE102006050497A1 (de) 2006-10-26 2006-10-26 Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms mittels Fragmenten / Teilpeptiden des proVasopressins, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II
DE102006057409 2006-12-04
DE200610057409 DE102006057409A1 (de) 2006-12-04 2006-12-04 Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms mittels Fragmenten / Teilpeptiden des proVasopressins, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II
PCT/DE2007/001928 WO2008049422A2 (de) 2006-10-26 2007-10-26 Risikostratifizierung des akuten koronarsyndroms mittels fragmenten / teilpeptiden des provasopressins, insbesondere copeptin oder neurophysin ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2652027T3 true ES2652027T3 (es) 2018-01-31

Family

ID=39276269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07846265.2T Active ES2652027T3 (es) 2006-10-26 2007-10-26 Estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo por medio de fragmentos / péptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8501485B2 (es)
EP (1) EP2084543B1 (es)
JP (2) JP5320294B2 (es)
DE (1) DE112007003185A5 (es)
DK (1) DK2084543T3 (es)
ES (1) ES2652027T3 (es)
HK (1) HK1137808A1 (es)
PL (1) PL2084543T3 (es)
WO (1) WO2008049422A2 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140046407A1 (en) * 2001-08-31 2014-02-13 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation techniques
EP1628136A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-22 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft Method of diagnosis of disease using copeptin
JP2009534672A (ja) * 2006-04-24 2009-09-24 メディツィニシェ ウニベルジテート ウィーン 心臓血管疾患を診断する方法
PL2084543T3 (pl) * 2006-10-26 2018-04-30 B.R.A.H.M.S Gmbh Stratyfikacja ryzyka ostrego zespołu wieńcowego za pomocą fragmentów/ częściowych peptydów prowazopresyny, a zwłaszcza kopeptyny lub neurofizyny II
DE102006058266A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung von Herzinsuffizienz mittels Neurophysin
DE102007009751A1 (de) 2007-02-28 2008-09-04 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens
US20110263821A1 (en) 2008-10-24 2011-10-27 B.R.A.H.M.S. Gmbh Prognosis and risk assessment in stroke patients by determining the level of marker peptides
WO2010049179A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 B.R.A.H.M.S. Ag Arginine vasopressin pro-hormone as predictive biomarker for diabetes
JP5753159B2 (ja) * 2009-05-05 2015-07-22 ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 内皮性機能／機能不全に関連した疾患に罹患している患者の血管作動性ホルモンに基づいた層化
RU2618437C2 (ru) * 2010-11-01 2017-05-03 Б.Р.А.Х.М.С Гмбх Оценка прогноза и риска пациентов с неспецифическими жалобами
EP2533052A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-12 B.R.A.H.M.S GmbH Diagnostic use of proSomatostatin
WO2013036913A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Nexus Dx, Inc. A multilevel analyte assay
RU2018130866A (ru) * 2016-02-01 2020-03-04 Превенцио, Инк. Способы диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний и явлений
US12001939B2 (en) 2018-12-11 2024-06-04 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI)-based guidance for an ultrasound device to improve capture of echo image views
US11446009B2 (en) 2018-12-11 2022-09-20 Eko.Ai Pte. Ltd. Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images
US11931207B2 (en) 2018-12-11 2024-03-19 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device
KR102318236B1 (ko) * 2020-02-18 2021-10-26 한림대학교 산학협력단 혈중 코펩틴의 농도를 이용한 지연성 뇌허혈 진단 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9305142D0 (en) * 1993-03-12 1993-04-28 Medinnova Sf Method
EP1666881B1 (en) 2001-05-04 2010-02-17 Biosite Incorporated Diagnostic markers of acute coronary syndromes and methods of use thereof
MXPA03004105A (es) * 2002-05-14 2004-10-15 Hoffmann La Roche Elaboracion de una prognosis en casos de enfermedad cardiaca usando una combinacion de marcadores.
EP1539818B1 (en) * 2002-07-16 2010-12-15 Woomera Therapeutics, Inc. Compositions and uses thereof for identifying and targeting provasopressin-expressing cancer cells
CA2485722A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-22 Paul Lehmann Soluble transferrin receptor
EP1530047A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-11 Roche Diagnostics GmbH Proximal markers of arterial thrombosis and inflammation for risk stratification of coronary heart disease
EP1628136A1 (en) 2004-08-19 2006-02-22 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft Method of diagnosis of disease using copeptin
DE102004051847B4 (de) * 2004-10-25 2008-09-18 Dade Behring Marburg Gmbh Verhältnis von PIGF und Flt-1 als prognostischer Parameter bei kardio-vaskulären Erkrankungen
WO2007146229A2 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
PL2084543T3 (pl) * 2006-10-26 2018-04-30 B.R.A.H.M.S Gmbh Stratyfikacja ryzyka ostrego zespołu wieńcowego za pomocą fragmentów/ częściowych peptydów prowazopresyny, a zwłaszcza kopeptyny lub neurofizyny II
DE102006053442A1 (de) * 2006-11-12 2008-05-15 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung von Infektionen und chronischen Erkrankungen der Atemwege und Lunge mittels proVasopressin, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II
DE102006058266A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung von Herzinsuffizienz mittels Neurophysin
DE102007021443A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1
EP2148203A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-27 BRAHMS Aktiengesellschaft Azurophilic granule proteases as markers in cardiological diseases
US20110263821A1 (en) * 2008-10-24 2011-10-27 B.R.A.H.M.S. Gmbh Prognosis and risk assessment in stroke patients by determining the level of marker peptides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010507786A (ja) 2010-03-11
JP2013178249A (ja) 2013-09-09
WO2008049422A3 (de) 2009-01-15
JP5320294B2 (ja) 2013-10-23
EP2084543B1 (de) 2017-10-18
HK1137808A1 (en) 2010-08-06
US20160131660A1 (en) 2016-05-12
DE112007003185A5 (de) 2009-10-01
DK2084543T3 (en) 2018-01-22
WO2008049422A2 (de) 2008-05-02
PL2084543T3 (pl) 2018-04-30
US9261517B2 (en) 2016-02-16
EP2084543A2 (de) 2009-08-05
US20130344513A1 (en) 2013-12-26
US8501485B2 (en) 2013-08-06
US10254289B2 (en) 2019-04-09
US20100028921A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2652027T3 (es) Estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo por medio de fragmentos / péptidos parciales de la provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II
Morgenthaler et al. Pro-atrial natriuretic peptide is a prognostic marker in sepsis, similar to the APACHE II score: an observational study
McCullough et al. Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with heart failure
ES2430218T3 (es) Diagnóstico y estratificación de riesgo mediante NT-proET-1
EP1889073B1 (en) Use of nt-proanp and nt-probnp for diagnosing cardiac diseases
JP4828550B2 (ja) 心機能障害を診断するためのＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ／ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ比の使用
JP5903270B2 (ja) ガレクチン−３の免疫アッセイ
JP5190067B2 (ja) Ｎｔ−プロｂｎｐと組み合わせてのｃｔ−プロｅｔ−１による急性冠症候群の診断および危険性の分類
ES2599955T3 (es) Secretogranina II como marcador de una enfermedad cardíaca
Giannopoulos et al. Copeptin as a biomarker in cardiac disease
ES2293356T3 (es) Diagnostico de enfermedades isquemicas agudas de miocardio por combinacion de marcadores.
JP2013210385A (ja) ニューロフィジンを使用する心機能不全の診断および危険性の層化
Casey Markers of myocardial injury and dysfunction
CN101055275A (zh) 鉴别呼吸短促的心脏和肺部起因的工具和方法
CN101600967B (zh) 和肽素或后叶激素运载蛋白ii在制备急性冠状动脉综合征危险性分级试剂盒的用途
Omland et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide
WO2006117410A1 (es) Uso de un fragmento c-terminal de cardiotrofina-1 como marcador de cardiotrofina-1