ES2649045T3 - Liofilización a granel mediante congelación por pulverización y secado agitado - Google Patents

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ES2649045T3 ES10855693.7T ES10855693T ES2649045T3 ES 2649045 T3 ES2649045 T3 ES 2649045T3 ES 10855693 T ES10855693 T ES 10855693T ES 2649045 T3 ES2649045 T3 ES 2649045T3
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    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F26B5/065—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing the product to be freeze-dried being sprayed, dispersed or pulverised

Abstract

Un sistema de liofilización (200) para liofilizar el producto a granel mediante la eliminación de un líquido, que comprende: una cámara de liofilización (210) para contener el producto durante el proceso de liofilización; al menos una boquilla de pulverización de producto a granel (212) conectada a una fuente (211) del producto a granel, dirigiéndose la al menos una boquilla de pulverización de producto a granel a un interior de la cámara de liofilización para pulverizar el producto a granel en la cámara de liofilización; al menos una boquilla de pulverización del agente de congelación (214) conectada a una fuente (213) de un agente de congelación, dirigiéndose la al menos una boquilla de pulverización del agente de congelación al interior de la cámara de liofilización para pulverizar el agente de congelación en la cámara de liofilización, la al menos una boquilla de pulverización del producto a granel (212) y la al menos una boquilla de pulverización del agente de congelación (214) dirigidas adicionalmente a pulverizaciones respectivas que se mezclan en el interior de la cámara de liofilización (210) para crear un producto congelado por pulverización; un calentador (230, 271) para calentar al menos las paredes inferiores de la cámara de liofilización; una cámara de condensación (250) en comunicación con la cámara de liofilización y que comprende superficies para condensar un vapor del gas de escape recibido desde la cámara de liofilización; una bomba de vacío (260) en comunicación con la cámara de condensación; y 20 un mecanismo de agitación (235; 335,339) en una porción inferior de la cámara de liofilización (210) para agitar el producto congelado por pulverización acumulado en la porción inferior de la cámara para mover partículas del producto para entrar en contacto con las paredes de la cámara de liofilización; el sistema de liofilización se caracteriza por que comprende, además: un controlador que comprende memoria que almacena un programa que, cuando es ejecutado por el controlador, hace que el sistema de liofilización lleve a cabo: un ciclo de congelación de pulverización aséptico en el que se pulveriza producto a granel desde la al menos una boquilla de producto a granel en la cámara de liofilización y se pulveriza un agente de congelación desde la al menos una boquilla de pulverización del agente de congelación en la cámara de liofilización para producir un polvo congelado en la cámara de liofilización, en donde la cámara de liofilización está a una primera presión; y un ciclo de liofilización al vacío aséptico en el que, después de completar el ciclo de liofilización aséptica, la bomba de vacío extrae un vacío en la cámara de condensación y la cámara de liofilización a una segunda presión inferior a la primera presión, el calentador calienta las paredes inferiores de la cámara de liofilización y el mecanismo de agitación es agitado para secar el polvo congelado por pulverización y en donde, después de completar el ciclo de liofilización al vacío aséptico, la cámara de condensación y la cámara de liofilización se vuelven de nuevo a la presión atmosférica.

Description

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DESCRIPCION
Liofilizacion a granel mediante congelacion por pulverizacion y secado agitado Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a procesos y equipos de liofilizacion para eliminar la humedad de un producto usando vaclo y baja temperatura. Mas especlficamente, la invencion se refiere a la liofilizacion de polvo a granel y especialmente productos farmaceuticos y otros productos en polvo a granel, que incluyen aquellos que requieren una manipulation aseptica.
Antecedentes
El liofilizado es un proceso que elimina un disolvente o medio de suspension, normalmente agua, de un producto. Si bien la presente description utiliza agua como el disolvente a modo de ejemplo, otros disolventes, tales como alcohol, tambien se pueden eliminar en procesos de liofilizacion y se pueden eliminar con los metodos y el aparato descritos en la actualidad.
En un proceso de liofilizacion para eliminar el agua, el agua en el producto se congela para formar hielo y, bajo vaclo, el hielo se sublima y el vapor fluye hacia un condensador. El vapor de agua se condensa en el condensador como hielo y luego se elimina del condensador. La liofilizacion es particularmente util en la industria farmaceutica, ya que la integridad del producto se conserva durante el proceso de liofilizacion y la estabilidad del producto puede garantizarse durante periodos de tiempo relativamente largos. El producto liofilizado es, ordinariamente, pero no necesariamente, una sustancia biologica.
La liofilizacion farmaceutica a menudo es un proceso aseptico que requiere condiciones esteriles dentro de la camara de liofilizacion. Es fundamental asegurar que todos los componentes del sistema de liofilizacion que entran en contacto con el producto sean esteriles.
La mayorla de liofilizacion a granel en condiciones asepticas se realiza en un liofilizador disenado para viales, en el que el producto a granel se coloca en bandejas disenadas para soportar viales. En un ejemplo de un sistema de liofilizacion de la tecnica anterior 100 mostrado en la figura 1, un lote de producto 112 se coloca en las bandejas de liofilizacion 121 dentro de una camara de liofilizacion 110. Las estanterlas de liofilizacion 123 se usan para soportar las bandejas 121 y para transferir calor hacia y desde las bandejas y el producto segun lo requiera el proceso. Un fluido de transferencia de calor que fluye a traves de los conductos dentro de las estanterlas 123 se usa para eliminar o agregar calor.
Bajo vaclo, el producto congelado 112 se calienta ligeramente para provocar la sublimation del hielo dentro del producto. El vapor de agua resultante de la sublimacion del hielo fluye a traves de un pasaje 115 a una camara de condensation 120 que contiene bobinas de condensation u otras superficies 122 mantenidas por debajo de la temperatura de condensacion del vapor de agua. Se pasa un refrigerante a traves de las bobinas 122 para eliminar el calor, haciendo que el vapor de agua se condense como hielo en las bobinas.
Tanto la camara de liofilizacion 110 y la camara de condensacion 120 se mantienen bajo vaclo durante el proceso por una bomba de vaclo 150 conectada a los gases de escape de la camara de condensacion 120. Los gases no condensables contenidos en las camaras 110, 120 son eliminados por la bomba de vaclo 150 y expulsados en una salida de presion mas alta 152.
Los secadores de bandejas estan disenados para el secado aseptico de viales y no estan optimizados para manipular productos a granel. El producto debe cargarse manualmente en las bandejas, congelarse y luego extraerse manualmente de las bandejas. Manejar las bandejas es diflcil y crea el riesgo de un derrame de llquido. Las resistencias de transferencia de calor entre el producto y las bandejas, y entre las bandejas y los estantes, a veces provocan una transferencia de calor irregular. El producto seco debe eliminarse de las bandejas despues del procesamiento, lo que da como resultado la perdida de manejo del producto.
Debido a que el proceso se realiza en una gran masa de producto, a menudo se produce la aglomeracion en una "torta", y se requiere de molido para lograr un polvo adecuado y un tamano de partlcula uniforme. Los tiempos de ciclo pueden ser mas largos de lo necesario debido a la resistencia de la gran masa de producto al calentamiento y las malas caracterlsticas de transferencia de calor entre las bandejas, el producto y las estanterlas.
La liofilizacion por pulverizacion se ha sugerido, en el que una sustancia llquida se pulveriza en una temperatura baja, un medio ambiente de baja presion, y el agua en las partlculas congeladas resultantes se sublima por exposition de las partlculas que caen a calor radiante (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos n.° 3.300.868) Ese proceso se limita a los materiales a partir de los cuales se puede eliminar el agua rapidamente, mientras las partlculas estan en el aire, y requiere calentadores radiantes en un entorno de baja temperatura, lo que reduce la eficiencia.
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La liofilizacion por pulverizacion de un producto por atomizacion el producto junto con nitrogeno llquido (LN2) o un gas frlo se ha sugerido en conjuncion con la liofilizacion atmosferica usando un gas desecante tal como nitrogeno. Un ejemplo se muestra en Patente de los Estados Unidos n.° 7.363.726. Las partlculas congeladas se recogen en un recipiente de secado que tiene un fondo con una placa de filtro de metal poroso. El gas desecante se pasa a traves del producto, creando una presion parcial de vapor de agua del producto sobre el gas desecante seco, causando sublimacion y/o evaporacion del agua contenida en el producto. Tal proceso no se adapta facilmente para el procesamiento aseptico, porque tanto el gas frlo para la congelacion como el gas desecante deben ser esteriles. El proceso puede consumir grandes cantidades de nitrogeno. El secado atmosferico es normalmente mas lento que el secado al vaclo de un polvo equivalente.
Los secadores congelados agitados realizan la etapa de congelacion y la etapa de sublimacion al vaclo bajo condiciones de agitacion. El calor se introduce a traves de la camisa del recipiente durante la etapa de sublimacion. Un liofilizador agitado ha sido comercializado, por ejemplo, por Hosokawa Micron Powder Systems de Summit, NJ.
Hay una necesidad de una tecnica mejorada para el procesamiento de grandes cantidades de materiales asepticos que no estan contenidos en viales. La tecnica debe mantener un entorno aseptico para el proceso y minimizar el manejo del producto en bandejas, con el potencial de derrames. El proceso debe evitar operaciones secundarias como el molido para producir tamanos de partlcula uniformes. El proceso debe evitar los problemas de transferencia de calor asociados con el secado del producto a granel en las bandejas. El proceso debe ser lo mas continuo posible, evitando la transferencia de productos entre equipos siempre que sea posible.
El documento US 5208998 divulga en combinacion todas las caracterlsticas en el preambulo de las reivindicaciones 1 y 6. El documento US 3396475 propone un sistema de liofilizacion caracterizado por un contacto de liofilizacion directo entre la alimentacion de llquido y un gas portador enfriado a presion subatmosferica. El gas portador recircula a traves de un ciclo en el cual el gas portador y los vapores que se desarrollan por liofilizacion se comprimen, luego se enfrlan progresivamente hasta un nivel de temperatura de subcongelacion. Los vapores evolucionados se condensan durante el proceso de enfriamiento, ya sea siendo eliminados como un condensado llquido o depositados en estado congelado en el sistema. El gas portador comprimido enfriado se expande para reducir aun mas el nivel de temperatura, luego se emplea para enfriar el gas portador comprimido por intercambio de calor indirecto con el mismo y para liofilizar la alimentacion de llquido por contacto directo con el mismo. Periodicamente, la alimentacion se detiene, y el sistema se regenera haciendo fluir gas relativamente caliente directamente desde el compresor a traves de las porciones cargadas de hielo del sistema para fundir el condensado congelado.
El documento US 3266169 propone un aparato para liofilizar productos llquidos y semillquidos que comprende, en combinacion: (a) una camara de vaclo; (b) medios para mantener dicha camara de vaclo a una presion que no exceda aproximadamente 0,457 cm (0,180 pulgadas) de mercurio absoluto; (c) medios exteriores a dicha camara de vaclo para reducir el producto a un polvo fino congelado que incluye un recipiente, medios para pulverizar el producto en el recipiente, una fuente de gas inerte, medios para refrigerar dicho gas, medios para efectuar un flujo ascendente del gas refrigerado a traves de dicho recipiente para contactar y congelar dicho producto, y un separador de tipo ciclon para separar el producto congelado del gas; (d) un transportador de funcionamiento continuo dispuesto en la camara de vaclo; (e) medios para suministrar dicho polvo a un extremo de dicho transportador y extenderlo sobre el mismo en una capa fina de espesor sustancialmente uniforme; (f) medios para aplicar calor al producto congelado en dicho transportador para sublimar el agua del mismo; y (g) medios para eliminar dicho producto y el vapor de agua sublimado de dicho producto de la camara.
Sumario
La presente descripcion se dirige a las necesidades descritas anteriormente proporcionando un sistema de liofilizacion para el producto a granel liofilizado mediante la eliminacion de un llquido. El sistema incluye una camara de liofilizacion para contener el producto durante el proceso de liofilizacion, y al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel conectada a una fuente del producto a granel. La al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel se dirige a un interior de la camara de liofilizacion para pulverizar el producto a granel en la camara de liofilizacion.
El sistema, ademas, incluye al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion aseptico conectado a una fuente de un agente de congelacion. La al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion se dirige al interior de la camara de liofilizacion para pulverizar el agente de congelacion en la camara de liofilizacion. La al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel y la al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion se dirigen adicionalmente a las respectivas pulverizaciones en el interior de la camara de liofilizacion para crear un producto congelado por pulverizacion.
El sistema tambien incluye un mecanismo de agitacion en una porcion inferior de la camara de liofilizacion para agitar el producto en aerosol congelado acumulado en la porcion inferior de la camara, un calentador para calentar al menos las paredes inferiores de la camara de liofilizacion, una camara de condensacion en comunicacion con la camara de liofilizacion y que comprende superficies para condensar un vapor del gas de escape recibido desde la camara de liofilizacion, y una bomba de vaclo en comunicacion con la camara de condensacion.
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El sistema tambien puede incluir medios de introduccion de esterilizante para introducir un esterilizante en la camara de liofilizacion. El esterilizante puede seleccionarse del grupo que consiste en vapor y peroxido de hidrogeno vaporizado.
El mecanismo de agitacion puede incluir un agitador accionado de forma giratoria para mover partlculas de producto de pulverizacion congelado a las paredes de la camara para la calefaccion. El agitador accionado de forma giratoria puede ser accionado por un arbol de accionamiento que pasa a traves de la pared de la camara, o puede ser accionado de forma magnetica desde el exterior de la pared de la camara. El mecanismo de agitacion puede ser alternativamente un mecanismo de vibracion montado externamente en la pared de la camara.
El agente de congelacion puede ser nitrogeno llquido esteril. Una porcion inferior de la camara de liofilizacion puede ser de forma conica. El calentador puede ser un calentador electrico, o puede ser una camisa para hacer circular un fluido calentado. El fluido calentado puede calentarse al menos en parte por el calor extraldo del agente de congelacion.
Otra realizacion de la invencion es un metodo para la liofilizacion de un producto a granel que contiene un llquido. El producto a granel se pulveriza en un recipiente de congelacion, y un agente de congelacion se pulveriza en el recipiente de congelacion, el agente de congelacion se entremezcla con el producto a granel pulverizado para congelar el llquido contenido en el producto a granel para formar un polvo congelado antes de que el producto caiga a la porcion inferior del recipiente de congelacion.
El polvo congelado se somete a vaclo, se agita y se calienta para provocar la sublimacion del llquido congelado en el producto a granel para formar un producto liofilizado. El producto liofilizado se devuelve luego a la presion atmosferica.
Someter el polvo congelado al vaclo, agitar el polvo congelado y calentar el polvo congelado se puede realizar en el recipiente de congelacion, o se puede realizar en un recipiente de secado separado del recipiente de congelacion.
El agente de congelacion puede ser nitrogeno llquido esteril. El producto a granel y el agente de congelacion se pueden pulverizar desde boquillas separadas en el recipiente de congelacion. La pulverizacion del producto a granel y la pulverizacion del agente de congelacion se pueden realizar al mismo tiempo. Calentar el polvo congelado puede incluir transferir calor desde las paredes de un recipiente.
El metodo puede incluir adicionalmente condensar el vapor de la sublimacion del llquido congelado en un recipiente de condensacion.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un dibujo esquematico de un sistema de liofilizacion de la tecnica anterior.
La figura 2 es un dibujo esquematico de un sistema de liofilizacion de acuerdo con una realizacion divulgacion.
La figura 3 es una vista recortada de un liofilizador de acuerdo con una realizacion de la divulgacion.
La figura 4 es un dibujo esquematico de un sistema de liofilizacion de acuerdo con una realizacion divulgacion.
La figura 5 es un diagrama de flujo que muestra un metodo de acuerdo con un aspecto de la divulgacion. Descripcion
La presente descripcion describe sistemas y metodos para secar materiales a granel de congelacion de una manera eficiente. En los casos en que se procesen materiales a granel asepticos, esos materiales pueden procesarse sin comprometer las cualidades asepticas del producto. Mas especlficamente, los sistemas y metodos de la presente descripcion estan dirigidos a un liofilizador de polvo a granel que esta optimizado para congelar y secar el producto en forma de polvo.
Los procedimientos y aparatos se pueden usar ventajosamente en el secado de los productos farmaceuticos que requieren procesamiento aseptico o esteril, tales como los inyectables. Los metodos y aparatos tambien se pueden usar, sin embargo, en materiales de procesamiento que no requieren procesamiento aseptico, pero requieren eliminacion de humedad a la vez que se preserva la estructura, y requieren que el producto seco resultante este en forma de polvo. Por ejemplo, los productos ceramicos/metalicos usados como superconductores o para formar nanopartlculas o disipadores de calor de microcircuitos se pueden producir usando las tecnicas descritas.
Los sistemas y metodos descritos en este documento pueden realizarse en parte por un controlador y/o un ordenador industrial usado en conjuncion con el equipo de procesamiento se describe a continuacion. El equipo esta controlado por un controlador de logica de planta (PLC) que tiene logica de funcionamiento para valvulas, motores, etc. Se proporciona una interfaz con el PLC a traves de una PC. La PC carga una receta o programa definido por el
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usuario al PLC para que se ejecute. El PLC cargara los datos historicos de la PC de la ejecucion para su almacenamiento. La PC tambien puede usarse para controlar manualmente los dispositivos, operando pasos especlficos como congelamiento, descongelamiento, vapor en el lugar, etc.
El PLC y la PC incluyen unidades centrales de procesamiento (CPU) y memoria, as! como interfaces de entrada/salida conectados a la CPU a traves de un bus. El PLC esta conectado al equipo de procesamiento a traves de las interfaces de entrada/salida para recibir datos de los sensores que monitorean varias condiciones del equipo tales como temperatura, posicion, velocidad, flujo, etc. El PLC tambien esta conectado para operar dispositivos que son parte del equipo.
La memoria puede incluir una memoria de acceso aleatorio (RAM) y la memoria de solo lectura (ROM). La memoria tambien puede incluir medios extralbles tales como una unidad de disco, unidad de cinta, etc., o una combinacion de los mismos. La RAM puede funcionar como una memoria de datos que almacena los datos utilizados durante la ejecucion de programas en la CPU, y se utiliza como area de trabajo. La ROM puede funcionar como una memoria de programa para almacenar un programa que incluye las etapas ejecutadas en la CPU. El programa puede residir en la ROM, y puede almacenarse en el medio removible o en cualquier otro medio utilizable por computadora no volatil en el PLC o la PC, como instrucciones legibles por ordenador almacenadas para su ejecucion por la CPU u otro procesador para realizar los metodos divulgados en este documento.
Los metodos y aparatos descritos actualmente utilizan congelacion por pulverizacion mediante la combinacion del producto llquido atomizado (a traves de boquillas de pulverizacion) con nitrogeno llquido atomizado (LN2). En los casos en que los sistemas y metodos descritos actualmente se usan en el procesamiento de productos que requieren un procesamiento esteril o aseptico, se usa LN2 esteril. Una tecnica para la production de nitrogeno llquido esteril se describe en la Publication Internacional PCT n.° WO 2009/029749A1, de Linde, Inc. de Murray Hill, Nueva Jersey, EE. UU.
Un sistema 200 a modo de ejemplo de acuerdo con una realization descrita se muestra en la figura 2. Las toberas de pulverizacion 212 estan conectadas a una fuente 211 de producto llquido. Las boquillas estan dispuestas para atomizar el producto dentro de un recipiente de liofilizacion 210. El producto llquido puede ser una solution o una suspension de un solido biologico en agua u otro llquido. La atomization del producto da como resultado una dispersion de partlculas finas dentro del recipiente de liofilizacion 210.
Tanto el tamano de las partlculas y la distribution de tamanos de las partlculas dependen de la tecnologla de la pulverizacion. Por ejemplo, la geometrla de la boquilla, la velocidad del flujo del producto y la colocation de la boquilla dentro de la camara pueden influir en las salidas del proceso. El tamano de partlcula y la distribucion del tamano son importantes para la aplicacion del producto. Por ejemplo, para el manejo de polvo, es preferible tener tamanos de partlculas superiores a 100 micras, mientras que, para aplicaciones pulmonares, el tamano de partlcula debe ser de alrededor de 6 micras.
Otro conjunto de boquillas de pulverizacion 214 esta dispuesto para mezclar un aerosol de un agente de congelacion aseptica tales como LN2 esteril con el producto llquido atomizado. El producto llquido atomizado se congela cuando el LN2 esteril se vaporiza y absorbe calor del producto llquido dentro del recipiente de liofilizacion 210. Las boquillas de pulverizacion 214 estan conectadas a una fuente 213 del agente de congelacion aseptico. En el ejemplo que se muestra, se usa LN2 esterilizado. El uso de LN2 esteril como fuente frla hace posible el contacto directo del producto atomizado aseptico con la fuente frla o agente de congelacion, sin contamination. En otra realizacion, se usa nitrogeno gaseoso esteril frlo en lugar de LN2.
Las dimensiones de la camara de congelacion son tales que se permite que una cantidad suficiente de tiempo para que el producto este en contacto con el agente de congelacion para permitir congelacion del producto antes de que alcance el fondo de la camara. El producto llquido congelado por pulverizacion se recoge en el fondo del recipiente de liofilizacion 210 como un polvo congelado, mientras que el agente de congelacion gaseoso se expulsa del recipiente. Los deflectores pueden usarse en el recipiente de liofilizacion para permitir que las partlculas se sedimenten en el fondo sin quedar atrapadas en el gas ventilado. El proceso de congelacion por pulverizacion produce pequenas partlculas de producto que se congelan rapidamente porque las partlculas mas pequenas tienen una relation de area de superficie a masa mucho mayor y, por lo tanto, una resistencia minima al aporte de calor. Esa propiedad tambien acelera el proceso de secado.
El recipiente de liofilizacion 210 puede ser pre-enfriado para evitar que las partlculas congeladas se descongelen tras el contacto con las paredes del recipiente o partes auxiliares. El recipiente de liofilizacion 210 tambien se puede enfriar durante la pulverizacion y las etapas subsiguientes para mantener el polvo congelado a medida que se pulveriza y congela el producto adicional en el recipiente. El recipiente puede enfriarse, al menos en parte, haciendo pasar un fluido de intercambio de calor enfriado 219 tal como aceite a traves de intercambiadores de calor 230 colocados para calentar o enfriar el recipiente de secado 210. El fluido de intercambio de calor se enfria en el intercambiador de calor 218 mediante un escape de N2 frlo desde el condensador 216. El recipiente puede tener ademas una section inferior conica para facilitar la manipulation del producto. La etapa de congelacion se completa cuando una cantidad suficiente de producto llquido se congela por pulverizacion y se ha recogido en la parte inferior
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del recipiente 210. Entonces se pone un vaclo en el recipiente de liofilizacion 210. Una bomba de vaclo 260 puede estar en comunicacion con un condensador 250 que, a su vez, puede estar conectado al recipiente de liofilizacion 210 abriendo una valvula 256. En ese caso, el recipiente de liofilizacion 210 se somete a presion de vaclo haciendo funcionar la bomba de vaclo 260 y abriendo la valvula 256 entre el condensador 250 y el recipiente de liofilizacion 210.
Despues se evacua la camara, el calor se introduce en las paredes del recipiente. Los mismos intercambiadores de calor 230 o diferentes intercambiadores de calor pueden colocarse en la parte inferior del recipiente para aplicar calor a traves de las paredes del recipiente al polvo congelado. En la realizacion mostrada, el fluido de transferencia de calor 219 que pasa a traves de los intercambiadores de calor 230 se calienta mediante un calentador de aceite 271. Alternativamente, el recipiente puede calentarse directamente usando resistencia electrica u otras tecnicas.
Para mover las partlculas del producto congelado a las paredes del tambor para la calefaccion, mientras que se previene que se produzca la aglomeracion producto, se agita el polvo congelado. En una realizacion, un mecanismo de agitacion a baja velocidad incluye un agitador 235 en la parte inferior del recipiente. El mecanismo de agitacion a baja velocidad incluye ademas un motor 236 y un arbol de accionamiento 237. El eje de accionamiento pasa a traves de una abertura sellada en el recipiente 210, permitiendo que el motor se instale en el exterior del recipiente, manteniendo el entorno aseptico dentro. En otra realizacion, el mecanismo de agitacion esta acoplado magneticamente a un motor de accionamiento externo, evitando el uso de sellos.
Alternativamente, un mecanismo de vibracion 339 (figura 3) montado externamente en la pared del recipiente 300 induce vibraciones en la pared del recipiente, haciendo que el polvo congelado circule hacia y desde la pared del recipiente. El mecanismo de vibracion puede ser, por ejemplo, un vibrador de impacto de piston neumatico o puede ser una masa compensada accionada por un motor electrico. La vibracion puede estar montada alternativamente en una pata de soporte (no mostrada) del recipiente de liofilizacion. En otra realizacion, el recipiente se tambalea, lo que induce la circulacion del polvo.
Volviendo a la figura 2, cuando el llquido congelado en el producto se sublima, el vapor se transporta a traves de la valvula 256 al recipiente de condensacion 250. Las superficies de condensacion enfriadas 257 en el recipiente de condensacion recogen el vapor condensado. En el caso del vapor de agua, el vapor se condensa en forma de hielo. El hielo condensado debe retirarse periodicamente del recipiente de condensacion.
Despues de la terminacion de la etapa de secado, el recipiente de liofilizacion 210 se devuelve a la presion atmosferica y una valvula 245 en la parte inferior de la camara de secado se abre para permitir que el producto secado se mueva a traves de una valvula o placa de coleccion a un recipiente colector extralble 240. A diferencia de un sistema tradicional de liofilizacion de bandejas, el manejo del producto liofilizado se minimiza, y la transferencia del recipiente al recipiente de recoleccion puede tener lugar en un ambiente controlado y aseptico.
El sistema de liofilizacion 200 proporciona un liofilizador a granel que tiene un rendimiento mas grande y mas facil de recogida de producto que las soluciones de liofilizacion anteriores, tales como secadores de bandejas. La tecnica permite la congelacion por pulverizacion del producto en una operation de liofilizacion esteril. No se conocen metodos previos de liofilizacion esteril que utilicen la congelacion por pulverizacion.
Un recipiente de liofilizacion 300, que se muestra en la figura 3, incluye varias caracterlsticas a modo de ejemplo discutidas anteriormente. El recipiente incluye una pared de recipiente superior 302 que tiene una forma cillndrica y una pared de recipiente inferior 301 que tiene, en la realizacion mostrada, una forma conica. Una placa superior 303 esta sellada a la pared superior del recipiente y se retira solo para procedimientos de ensamblaje y reparation, y no durante el procesamiento o mantenimiento normal.
En la realizacion en la que el producto se agita por agitacion, la placa superior 303 puede soportar un motor 336 y un tren de accionamiento 337 para el accionamiento de un agitador que comprende una cuchilla en espiral 335. La cuchilla 335 esta conformada para mover el producto que esta proximo a la pared del recipiente superior 302 y a la pared del recipiente inferior 301. La cuchilla gira muy cerca de las paredes, minimizando el espacio muerto entre la cuchilla y las paredes. El agitador esta soportado desde arriba, obviando la necesidad de un conjunto de cojinete en el fondo del recipiente donde el producto liofilizado se descarga al final de un ciclo.
Una boquilla de lavado de rotation 340 dirige un desinfectante llquido sobre las paredes del recipiente interior y la placa superior a medida que gira la boquilla. El conjunto completo puede esterilizarse mediante vapor, peroxido de hidrogeno vaporizado (VHP) u otro esterilizante. Debido a que todos los componentes que entran en contacto con el producto estan encerrados dentro del recipiente de liofilizacion, y no es necesario abrir el recipiente despues de cada ciclo, la esterilizacion puede no ser necesaria despues de cada ciclo.
Tambien montado en la placa superior 303 hay boquillas 212 (figura 2) para pulverizar el producto llquido y las boquillas 214 para pulverizar el agente de congelacion esteril. Las boquillas 212, 214 pueden estar montadas al ras, o ligeramente rebajadas, en la superficie interna de la placa superior 303, para despejar una portion superior de la cuchilla en espiral 335 cuando esa cuchilla esta girando. Alternativamente, las boquillas 212, 214 pueden extenderse
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hacia el interior del recipiente 300, y la cuchilla en espiral 335 puede estar configurada para proporcionar espacio libre para las boquillas. En otra realizacion mas, el proceso de congelacion por pulverizacion tiene lugar en un recipiente separado, y el polvo congelado se transfiere al recipiente 300.
Una placa o valvula de descarga 345 en el extremo inferior del recipiente se abre despues de cada ciclo para descargar el producto liofilizado. Cuando esta cerrada, la placa o valvula de descarga esta muy cerca de la trayectoria de rotacion de la cuchilla en espiral 335 para eliminar cualquier espacio muerto que se crearla de otro modo. De forma similar, se puede proporcionar una puerta de inspeccion (no mostrada) en una abertura de la pared superior del recipiente 302 y se puede configurar para proporcionar una superficie interna que este a nivel con la superficie interna de la pared superior del recipiente, reduciendo tambien el espacio muerto.
Otra forma de realizacion 400 de un liofilizador, no perteneciente a la presente invencion, que se muestra en la figura 4, incluye un recipiente de congelacion 410 separado que alimenta varios recipientes de secado 480a, 480b, 480c dispuestos en paralelo. El recipiente de congelacion 410 funciona de una manera similar a la descrita anteriormente con referencia a la figura 2. Las boquillas de pulverizacion 412 estan conectadas a una fuente 411 de producto llquido. Las boquillas 412 estan dispuestas para atomizar el producto dentro del recipiente de congelacion 410. Otro conjunto de boquillas de pulverizacion 414 esta dispuesto para unirse a una pulverizacion de un agente de congelacion aseptico tal como LN2 esteril con el producto llquido atomizado. El llquido en el producto atomizado se congela cuando el LN2 esteril se vaporiza y absorbe calor del producto, antes de que el producto llegue al piso del recipiente de liofilizacion 410. Las boquillas de pulverizacion 412 estan conectadas a una fuente 413 del agente de congelacion aseptico.
Cada recipiente de secado 480a, 480b, 480c esta interconectado selectivamente con el recipiente de congelacion 410 por respectivos pasajes 481a, 481b, 481C. Los recipientes de secado pueden seleccionarse para recibir el producto congelado del recipiente de congelacion 410 abriendo valvulas en cada extremo de los pasajes correspondientes. Por ejemplo, el recipiente de secado 480a se selecciona abriendo las valvulas 482, 483 en cada extremo del pasaje 481a. Las valvulas en los pasajes restantes 481b, 481c permanecen cerradas cuando el recipiente de secado 480a recibe el producto desde el recipiente de congelacion 410. Los otros recipientes de secado 480b, 480c se seleccionan para recibir el producto de una manera similar a la descrita para el recipiente de secado 480a.
Los recipientes de secado 480a, 480b, 480c funcionan como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 2. Por ejemplo, con respecto al recipiente de secado 480a, una o mas camisas de calentamiento 430 estan colocadas en la parte inferior del recipiente para aplicar calor a traves de las paredes del recipiente al polvo congelado. Un fluido de transferencia de calor 419 se bombea a traves de las camisas de calentamiento 430 para proporcionar energla termica. Un mecanismo de agitacion a baja velocidad que incluye un agitador 435 en la parte inferior del recipiente mueve las partlculas del producto congelado a las paredes del tambor para calentarlas, al tiempo que evita que se produzca la aglomeracion del producto. El mecanismo de agitacion a baja velocidad incluye ademas un motor 436 y un arbol de accionamiento 437.
Al finalizar el ciclo de secado, el producto puede ser liberado a traves de los pasajes 484a, 484b, 484c a un recipiente de recogida comun 440. Cada pasaje tiene valvulas 485, 486 en los extremos para conectar selectivamente el recipiente de recoleccion 440 con un recipiente de secado particular. Alternativamente, cada recipiente de secado 480a, 480b, 480c puede tener un recipiente de recoleccion dedicado (no mostrado).
Debido a que el secado es una etapa que consume mas tiempo de congelacion, los lotes individuales que estan siendo procesados por el sistema de liofilizacion 400 estarlan en diferentes etapas de secado. Por ejemplo, cuando se transfiere un lote de producto congelado desde el recipiente de congelacion 410 al recipiente de secado 480a, otro lote de producto que se habla transferido previamente al recipiente de secado 480b podrla estar sometido a calentamiento/sublimacion en el recipiente de secado, mientras que otro el lote que se habla transferido incluso antes al recipiente de secado 480c podrla haber completado el secado y la represurizacion, y estar en el proceso de transferencia al recipiente de recoleccion 440. De esta forma, la salida del recipiente de congelacion se procesa en lotes escalonados, lo que permite la utilizacion completa tanto del recipiente de congelacion como del recipiente de secado.
Uno o mas recipientes de condensacion 490 estan en comunicacion con los recipientes de secado a traves de los conductos 491a, 491b, 491c. Una bomba de vaclo (no se muestra) esta conectada al recipiente de condensacion y mantiene el sistema de liofilizacion a presion de vaclo durante el procesamiento. En una realizacion que no pertenece a la presente invencion, se usan al menos dos recipientes de condensacion paralelos 490 en el sistema, pudiendose conectar cada recipiente de secado 480a, 480b, 480c alternativamente a mas de un recipiente de condensacion. Esa disposicion permite que un recipiente de condensacion sea retirado de la llnea para descongelar mientras continua dirigiendo el efluente de los recipientes de secado a un recipiente de condensacion alternativo.
El sistema de liofilizacion 400 permite que el proceso de liofilizacion funcione de forma semicontinua, con el proceso de congelacion de pulverizacion que funciona continuamente y el proceso de secado se divide en los recipientes paralelos que procesan lotes sucesivos, escalonados, lo que resulta en el llenado de forma continua el recipiente de
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recogida. Los recipientes de condensacion pueden retirarse y descongelarse sin interrumpir el proceso continuo.
Tambien actualmente descrito y mostrado esquematicamente en la figura 5 es un metodo de liofilizacion 500 unico para usar en el secado de un producto a granel que contiene un disolvente llquido, en condiciones asepticas. El solvente llquido puede ser agua, alcohol u otro solvente. El producto a granel se pulveriza, en la etapa 510, en un recipiente de congelacion aseptico. Al mismo tiempo, se pulveriza un agente de congelacion aseptico, tal como LN2 esteril, en la etapa 520, en el recipiente de congelacion aseptica y se entremezcla con el producto a granel pulverizado. El agente de congelacion llquido se evapora rapidamente, absorbiendo el calor del producto a granel pulverizado y haciendo que el disolvente en el producto a granel se congele. Se forma un polvo congelado antes de que el producto a granel alcance una porcion inferior del recipiente de liofilizacion.
El polvo congelado puede ser transferido a un recipiente de secado separado para realizar las etapas posteriores, o puede permanecer en el recipiente de congelacion. En cualquier caso, el polvo congelado se somete, en la etapa 530, al vaclo, y se agita, en la etapa 540, con un mecanismo de agitacion aseptico de baja velocidad, un vibrador u otro mecanismo de agitacion. Al mismo tiempo, el polvo congelado se calienta ligeramente, en la etapa 550, para provocar la sublimacion del disolvente congelado en el producto a granel para formar un producto liofilizado. El calor puede transferirse al polvo congelado desde las paredes del recipiente.
El vapor de la sublimacion del disolvente del producto puede recogerse condensando el vapor sobre una superficie enfriada en un recipiente de condensacion. El solvente condensado debe eliminarse periodicamente de la superficie enfriada. En el caso en que se utiliza agua como disolvente, se recoge hielo solido en el recipiente de condensacion, que debe descongelarse periodicamente.
A continuation, se devuelve el producto liofilizado, en la etapa 560, a la presion atmosferica y se transfiere a un bote.
En el caso en que el polvo congelado se transfiere a un recipiente de secado separado, varios recipientes de secado pueden usarse para dar servicio a un unico recipiente de congelacion, creando de este modo un proceso semicontinuo. Se produce una porcion de lote de polvo congelado y se transfiere desde el recipiente de congelacion aseptico a un primer recipiente de secado aseptico, y, en el primer recipiente de secado aseptico, el polvo congelado se somete a vaclo, se agita y se calienta. Se produce un segundo lote del polvo congelado y se transfiere desde el recipiente de congelacion aseptico a un segundo recipiente de secado aseptico, y, en el segundo recipiente de secado aseptico, se somete a vaclo, se agita y se calienta. El procesamiento en los recipientes de secado primero y segundo se escalona para extraer secuencialmente desde el recipiente de congelacion. Se puede usar un numero suficiente de recipientes de secado adicionales para mantener el recipiente de congelacion funcionando continuamente.
La description detallada anterior debe entenderse en todos los aspectos ilustrativa y a modo de ejemplo, pero no restrictiva, y el alcance de la invention divulgada en este documento no se debe determinar a partir de la descripcion de la invencion, sino mas bien a partir de las reivindicaciones como interpretado de acuerdo con la amplitud completa permitida por las leyes de patentes. Debe entenderse que las realizaciones mostradas y descritas en este documento son solo ilustrativas de los principios de la presente invencion y que los expertos en la tecnica pueden implementar diversas modificaciones.

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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema de liofilizacion (200) para liofilizar el producto a granel mediante la eliminacion de un llquido, que comprende:
    una camara de liofilizacion (210) para contener el producto durante el proceso de liofilizacion; al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel (212) conectada a una fuente (211) del producto a granel, dirigiendose la al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel a un interior de la camara de liofilizacion para pulverizar el producto a granel en la camara de liofilizacion;
    al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion (214) conectada a una fuente (213) de un
    agente de congelacion, dirigiendose la al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion al
    interior de la camara de liofilizacion para pulverizar el agente de congelacion en la camara de liofilizacion, la al
    menos una boquilla de pulverizacion del producto a granel (212) y la al menos una boquilla de pulverizacion del
    agente de congelacion (214) dirigidas adicionalmente a pulverizaciones respectivas que se mezclan en el interior
    de la camara de liofilizacion (210) para crear un producto congelado por pulverizacion;
    un calentador (230, 271) para calentar al menos las paredes inferiores de la camara de liofilizacion;
    una camara de condensacion (250) en comunicacion con la camara de liofilizacion y que comprende superficies
    para condensar un vapor del gas de escape recibido desde la camara de liofilizacion;
    una bomba de vaclo (260) en comunicacion con la camara de condensacion; y
    un mecanismo de agitacion (235; 335,339) en una porcion inferior de la camara de liofilizacion (210) para agitar el producto congelado por pulverizacion acumulado en la porcion inferior de la camara para mover partlculas del producto para entrar en contacto con las paredes de la camara de liofilizacion; el sistema de liofilizacion se caracteriza por que comprende, ademas:
    un controlador que comprende memoria que almacena un programa que, cuando es ejecutado por el controlador, hace que el sistema de liofilizacion lleve a cabo:
    un ciclo de congelacion de pulverizacion aseptico en el que se pulveriza producto a granel desde la al menos una boquilla de producto a granel en la camara de liofilizacion y se pulveriza un agente de congelacion desde la al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion en la camara de liofilizacion para producir un polvo congelado en la camara de liofilizacion, en donde la camara de liofilizacion esta a una primera presion; y
    un ciclo de liofilizacion al vaclo aseptico en el que, despues de completar el ciclo de liofilizacion aseptica, la bomba de vaclo extrae un vaclo en la camara de condensacion y la camara de liofilizacion a una segunda presion inferior a la primera presion, el calentador calienta las paredes inferiores de la camara de liofilizacion y el mecanismo de agitacion es agitado para secar el polvo congelado por pulverizacion y en donde, despues de completar el ciclo de liofilizacion al vaclo aseptico, la camara de condensacion y la camara de liofilizacion se vuelven de nuevo a la presion atmosferica.
  2. 2. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el mecanismo de agitacion comprende un agitador accionado de forma giratoria, y opcionalmente en el que el agitador accionado de forma giratoria es accionado por un arbol de accionamiento (237) que pasa a traves de la pared de la camara.
  3. 3. El sistema de la reivindicacion 1, que comprende, ademas
    una camisa (230) unida a la camara de liofilizacion para hacer circular un fluido enfriado (219) para enfriar la camara durante la pulverizacion; y
    un intercambiador de calor (218) para enfriar el fluido enfriado usando gas ventilado de la fuente del agente de congelacion.
  4. 4. El sistema de la reivindicacion 1, en el que la al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel (212; 412) y la al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion (214; 414) estan empotradas en una pared de la camara de liofilizacion para despejar el mecanismo de agitacion (235; 335; 435).
  5. 5. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el mecanismo de agitacion (235; 335) esta configurado para proporcionar una holgura para la al menos una boquilla de pulverizacion de producto a granel (212) y la al menos una boquilla de pulverizacion del agente de congelacion (214).
  6. 6. Un metodo para liofilizar un producto a granel que contiene un llquido, que comprende:
    pulverizar (510) el producto a granel en un recipiente de congelacion (210); y
    pulverizar (520) un agente de congelacion en el recipiente de congelacion (210), estando el recipiente de congelacion a una primera presion; el agente de congelacion se entremezcla con el producto a granel pulverizado para congelar el llquido contenido en el producto a granel para formar un polvo congelado antes de que el producto caiga a una porcion inferior del recipiente de congelacion; el metodo se caracteriza por que comprende, ademas:
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    sin transferir el polvo congelado desde el recipiente de congelacion, someter (530) el recipiente de congelacion a una presion de vaclo menor que la primera presion; agitar (540) el polvo congelado al vaclo; despues de someter el recipiente de congelacion a la presion de vaclo, calentar (550) el polvo congelado para provocar la sublimacion del llquido congelado en el producto a granel para formar un producto liofilizado;
    y
    devolver (560) el producto liofilizado a la presion atmosferica.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que se realiza la agitacion del polvo congelado al vaclo y el calentamiento del polvo congelado en el recipiente de congelacion.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el agente de congelacion es nitrogeno llquido esteril.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el producto a granel y el agente de congelacion se pulverizan desde boquillas separadas (212; 214) en el recipiente de congelacion, o donde se realiza simultaneamente pulverizacion del producto a granel y pulverizacion del agente de congelacion.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 6, en el que calentar el polvo congelado comprende transferir calor a las paredes de un recipiente usando un fluido de transferencia de calor.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, que ademas comprende:
    eliminar el calor de las paredes del recipiente de liofilizacion (210) durante la pulverizacion usando un fluido de transferencia de calor enfriado usando gas ventilado procedente de la produccion del agente de congelacion.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 6, que comprende, ademas:
    condensar el vapor de sublimacion del llquido congelado en un recipiente de condensacion.
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