ES2958224T3 - Cámara de liofilización para un sistema de liofilización a granel - Google Patents

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Abstract

Un recipiente de liofilización (302) que tiene una cámara de liofilización (304) que incluye estantes horizontales inclinados (352) que reciben partículas congeladas (282). Cada estante está inclinado con respecto a un eje horizontal (390) y está dispuesto de manera que una pendiente descendente entre estantes sucesivos alterna entre la primera (392) y la segunda (394) direcciones. Al menos un miembro de conexión (374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 386, 388) está unido entre pares de estantes. Al menos un miembro de conexión está unido a un elemento de vibración asociado (396, 398, 400, 402) ubicado fuera de la cámara de secado. Cada elemento de vibración hace vibrar un par de estantes para hacer que las partículas congeladas avancen con respecto a un estante asociado y caigan hacia abajo de un estante a otro, donde los estantes calientan las partículas congeladas para promover la sublimación para formar un producto liofilizado (284). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Cámara de liofilización para un sistema de liofilización a granel
Campo de la invención
La presente descripción se refiere en general a una cámara de liofilización para un sistema de liofilización a granel, y más particularmente, a una cámara de liofilización que incluye una pluralidad de estantes horizontales inclinados que reciben partículas congeladas, en donde las partículas congeladas se desplazan en relación a los estantes en primera y segunda direcciones y en donde una pluralidad de elementos de vibración ubicados fuera de la cámara de secado hacen vibrar los estantes asociados en dirección horizontal para hacer que las partículas congeladas avancen en relación a un estante asociado y caigan hacia abajo de estante en estante y en donde los estantes calientan las partículas congeladas para promover la sublimación de las partículas congeladas y formar un producto liofilizado en forma de polvo.
Antecedentes
La liofilización es un proceso que elimina un solvente o medio de suspensión, típicamente agua, de un producto. Si bien la presente descripción utiliza agua como solvente ejemplar, otros solventes, como el alcohol, también pueden ser eliminados en procesos de liofilización y pueden ser eliminados con los métodos y aparatos descritos en la presente.
En un proceso de liofilización para eliminar agua, el agua en el producto se congela para formar hielo y, bajo vacío, el hielo se sublima y el vapor fluye hacia un condensador. El vapor de agua se condensa en el condensador en forma de hielo y posteriormente se retira del condensador. La liofilización es particularmente útil en la industria farmacéutica, ya que la integridad del producto se conserva durante el proceso de liofilización y se puede garantizar la estabilidad del producto durante períodos de tiempo relativamente largos. El producto liofilizado es ordinariamente, pero no necesariamente, una sustancia biológica.
La liofilización farmacéutica es a menudo un proceso aséptico que requiere condiciones estériles dentro de las cámaras de congelación y secado. Es fundamental asegurar que todos los componentes del sistema de liofilización que entran en contacto con el producto sean estériles.
La liofilización de productos a granel en condiciones asépticas se puede realizar en un liofilizador en el que el producto a granel se coloca en bandejas. En un ejemplo de un sistema convencional de liofilización 100 mostrado en la Figura 1, un lote de producto 112 se coloca en bandejas de liofilización 121 dentro de una cámara de liofilización 110. Las bandejas 123 del liofilizador se utilizan para soportar las bandejas 121 y transferir calor hacia y desde las bandejas y el producto según lo requiera el proceso. Un fluido de transferencia de calor que fluye a través de conductos dentro de los estantes 123 puede ser utilizado para remover o agregar calor.
Bajo vacío, el producto congelado 112 se calienta ligeramente para provocar la sublimación del hielo dentro del producto. El vapor de agua resultante de la sublimación del hielo fluye a través de un pasaje 115 hacia una cámara de condensación 120 que contiene bobinas de condensación u otras superficies 122 mantenidas por debajo de la temperatura de condensación del vapor de agua. Se hace pasar un refrigerante a través de las bobinas 122 para eliminar el calor, lo que provoca que el vapor de agua se condense como hielo en las bobinas.
Tanto la cámara de liofilización 110 como la cámara de condensación 120 se mantienen bajo vacío durante el proceso mediante una bomba de vacío 150 conectada a la salida de la cámara de condensación 120. Los gases no condensables contenidos en las cámaras 110, 120 son eliminados por la bomba de vacío 150 y expulsados a través de la salida de mayor presión 152.
Los secadores de bandejas están diseñados típicamente para el secado aséptico de viales y no están optimizados para manejar productos a granel. El producto a granel debe ser cargado manualmente en las bandejas, liofilizado y luego retirado manualmente de las bandejas. Manejar las bandejas es difícil y crea el riesgo de derrame de líquido. Las resistencias de transferencia de calor entre el producto y las bandejas, y entre las bandejas y los estantes, a veces causan una transferencia de calor irregular. El producto seco debe ser retirado de las bandejas después del procesamiento, lo que resulta en una pérdida en la manipulación del producto.
Debido a que el proceso se realiza en una gran masa de producto, a menudo se produce una aglomeración en forma de "torta" y se requiere la molienda para obtener un polvo adecuado y un tamaño de partícula uniforme. Los tiempos de ciclo pueden ser más largos de lo necesario debido a la resistencia de la gran masa del producto al calentamiento y a las pobres características de transferencia de calor entre las bandejas, el producto y los estantes. Se han probado varias alternativas a los secadores de bandejas, a menudo implicando contacto móvil de metal con metal dentro de los secadores al vacío. Esos arreglos presentan problemas en aplicaciones asépticas porque el contacto metálico con movimiento, como deslizamiento o rodadura, produce pequeñas partículas de metal que no pueden esterilizarse fácilmente, y porque los elementos mecánicos en movimiento, como rodamientos y casquillos, tienen superficies ocultas y son difíciles de esterilizar.
La congelación por pulverización se ha utilizado como técnica para crear un producto a granel congelado y particulado. Los problemas con los sistemas actuales incluyen el control del tamaño de partícula en el producto a granel congelado y la eficiente eliminación de calor de las gotas pulverizadas.
El documento WO 2016/196110 Al proponer un secador por congelación que procesa productos en polvo a granel asépticos. El liofilizador congela el producto al mezclar una pulverización atomizada del producto con nitrógeno líquido estéril para producir un polvo congelado. El polvo congelado se liofiliza en un recipiente calentando dieléctricamente el polvo congelado utilizando radiación electromagnética como radiación de microondas o radiación infrarroja, y el polvo congelado se agita de forma continua utilizando un aparato esterilizable como una serie de estantes vibratorios para mantener un calentamiento uniforme y evitar la aglomeración.
El documento GB1032857A propone un método y un aparato mejorados para producir productos alimenticios fácilmente reconstituibles mediante liofilización. En particular, se describe un método de secado de un material cargado de agua y sensible al calor que comprende congelar rápidamente el material húmedo a una temperatura por debajo de la cual se produce la descongelación en cualquier parte del mismo, agitar el material congelado en un sistema sin aire evacuado en proximidad y en relación no restringida con un condensador de crioplaca mientras se suministra energía radiante al material para provocar la sublimación de los cristales de hielo contenidos en él en vapor de agua, y condensar el vapor de agua en el condensador de crioplaca, la conductancia del sistema siendo mayor que la velocidad a la que se forma el vapor de agua por la sublimación de los cristales de hielo, la presión se mantiene suficientemente baja para evitar la descongelación en cualquier parte del material, el material se agita de tal manera que presenta superficies cambiantes para la absorción de la energía.
La Patente de Estados Unidos No. 3058235A propone un aparato para tratar materiales a granel, en combinación, un marco con paredes laterales y fondo impermeables, una pluralidad de porciones de bandeja porosas horizontales y generalmente circulares montadas en el marco en posición para alimentar de una posición de bandeja a la siguiente, cada bandeja tiene una ranura de derrame para alimentar material a la bandeja inferior siguiente, medios elásticos para montar el marco y formar con el marco un sistema vibratorio adaptado para vibrar a lo largo de un camino inclinado hacia las porciones de bandeja, medios para aplicar fuerza vibratoria al marco para producir vibración a lo largo del camino, un colector que sirve a una pluralidad de bandejas, y medios para hacer pasar un fluido acondicionador desde el colector hacia el espacio debajo de al menos una de las bandejas para que se mueva a través de las bandejas porosas y el material sobre ellas.
El documento GB948517A describe una máquina de liofilización que tiene un único elemento vibratorio para vibrar múltiples estantes inclinados y ubicado dentro de una cámara de secado.
El documento US2535109A describe un aparato para secar minerales triturados que tiene una cámara, una pluralidad de transportadores inclinados ubicados dentro de dicha cámara; cada una de dichas bandejas es vibrada por un elemento vibratorio correspondiente.
Resumen
En un aspecto de la invención, se describe un recipiente de liofilización para un sistema de liofilización que tiene un recipiente de congelación que genera partículas de producto congelado al congelar gotas de producto fluido. El recipiente incluye una cámara de liofilización que tiene una entrada de la cámara de secado que recibe las partículas del producto congelado, un puerto de vacío a través del cual la cámara de secado se evacua a una primera presión de vacío y una salida de la cámara de secado. El recipiente también incluye una pluralidad de estantes horizontales inclinados que reciben las partículas congeladas, en donde los estantes están dispuestos verticalmente en la cámara de secado para proporcionar estantes superiores e inferiores y una pluralidad de estantes entre los estantes superiores e inferiores, en donde cada estante está dispuesto de tal manera que una inclinación descendente entre estantes sucesivos alterna entre primera y segunda direcciones. Además, el recipiente incluye al menos un elemento de conexión, cada elemento de conexión está unido a más de un estante, en donde cada elemento de conexión está unido únicamente a estantes que tienen una misma inclinación hacia abajo. Además, el recipiente incluye una pluralidad de elementos de vibración ubicados fuera de la cámara de secado, en donde al menos un miembro de conexión está unido a un elemento de vibración asociado y en donde cada elemento de vibración hace vibrar un miembro de conexión asociado y más de un estante en una dirección sustancialmente horizontal, en donde los estantes calientan las partículas congeladas para promover la sublimación de las partículas congeladas y los estantes vibran simultáneamente en la dirección horizontal para hacer que las partículas congeladas avancen en relación con un estante asociado y caigan hacia abajo de estante en estante para formar un producto liofilizado en forma de polvo que cae desde el estante inferior y se descarga a través de la salida de la cámara de secado.
En otro aspecto de la invención, se describe un recipiente de liofilización para un sistema de liofilización que tiene un recipiente de congelación que genera partículas de producto congelado al congelar gotas de producto fluido. El recipiente incluye una cámara de liofilización que tiene una entrada de la cámara de secado que recibe las partículas del producto congelado, un puerto de vacío a través del cual la cámara de secado se evacúa a una primera presión de vacío y una salida de la cámara de secado. El recipiente también incluye una pluralidad de estantes horizontales inclinados que reciben las partículas congeladas, en donde los estantes están dispuestos verticalmente en la cámara de secado para proporcionar estantes superiores e inferiores y una pluralidad de estantes entre los estantes superiores e inferiores, en donde cada estante está dispuesto de tal manera que una inclinación descendente entre estantes sucesivos alterna entre primera y segunda direcciones. Además, el recipiente incluye un elemento calefactor de estante asociado con cada estante, en donde el elemento calefactor de estante calienta un estante asociado de manera que la temperatura de cada estante aumenta progresivamente desde el estante superior hasta el estante inferior. Además, el recipiente incluye al menos un miembro de conexión, cada miembro de conexión está unido a más de un estante, en donde cada miembro de conexión está unido únicamente a estantes que tienen una misma inclinación hacia abajo. Una pluralidad de elementos de vibración se encuentran ubicados fuera de la cámara de secado, en donde al menos un miembro de conexión está unido a un elemento de vibración asociado y en donde cada elemento de vibración hace vibrar un miembro de conexión asociado y más de un estante en una dirección sustancialmente horizontal, en donde los estantes calientan las partículas congeladas para promover la sublimación de las partículas congeladas y los estantes vibran simultáneamente en la dirección horizontal para hacer que las partículas congeladas avancen en relación a un estante asociado y caigan hacia abajo de estante en estante para formar un producto liofilizado en forma de polvo que cae desde el estante inferior y se descarga a través de la salida de la cámara de secado. Además, el recipiente incluye una placa deflectora ubicada entre el estante superior y el puerto de vacío, en donde la placa deflectora impide que las partículas congeladas sean succionadas hacia el puerto de vacío.
En una modalidad alternativa de la invención, se describe un método para formar un producto liofilizado. El método incluye pulverizar un producto fluido en una cámara de congelación a presión atmosférica para formar partículas congeladas y transferir las partículas congeladas a una cámara intermedia superior que está a presión atmosférica. El método también incluye evacuar la cámara intermedia superior a una primera presión de vacío y transferir las partículas congeladas desde la cámara intermedia superior a una cámara de secado que también se evacua a la primera presión de vacío. Además, el método incluye devolver la cámara intermedia superior a una presión aproximadamente atmosférica en preparación para recibir un próximo lote de partículas congeladas una vez que las partículas congeladas se transfieren a la cámara de secado. Además, el método incluye proporcionar una pluralidad de estantes inclinados en la cámara de secado que reciben las partículas congeladas y proporcionar al menos un elemento de conexión, cada elemento de conexión está unido a más de un estante, en donde cada elemento de conexión está unido solo a estantes que tienen una misma inclinación hacia abajo. Los estantes se hacen vibrar para desplazar las partículas congeladas y permitir un calentamiento uniforme de las partículas congeladas y el avance de las partículas congeladas desde un estante superior hasta un estante inferior. Las partículas congeladas se calientan, simultáneamente con vibración, para provocar la sublimación del líquido congelado en las partículas congeladas, produciendo un vapor y formando un producto liofilizado en forma de polvo. El método también incluye proporcionar al menos dos unidades de condensación, en donde una unidad de condensación se utiliza para recoger vapor mientras se retira hielo de otra unidad de condensación que ha alcanzado su capacidad de hielo para permitir el funcionamiento continuo del sistema. El producto liofilizado se transfiere luego de la cámara de secado a una cámara intermedia inferior evacuada a la primera presión de vacío. Además, el método incluye devolver la cámara intermedia inferior a una presión aproximadamente atmosférica, transferir el producto liofilizado de la cámara intermedia inferior a un recipiente colector de producto seco o alimentador de tolva y evacuar la cámara intermedia inferior a la primera presión de vacío en preparación para recibir un próximo lote de producto liofilizado.
Los expertos en la materia pueden aplicar las características respectivas de la presente invención conjunta o separadamente en cualquier combinación o subcombinación.
Breve descripción de los dibujos
Las modalidades ejemplares de la invención se describen más detalladamente en la siguiente descripción detallada junto con las figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 muestra un sistema convencional de liofilización.
La Figura 2 es una vista esquemática de un sistema de liofilización a granel de acuerdo con un aspecto de la invención.
Las Figuras 3A y 3B son vistas lateral y superior, respectivamente, de un interior de un recipiente de congelación de acuerdo con un aspecto de la invención.
La Figura 4 es una vista interior de un recipiente de liofilización y cámara de secado.
La Figura 5 es una trayectoria ejemplar de una partícula congelada en relación a un estante en la cámara de secado.
Las Figuras 6A y 6B ilustran un método de formación de un producto liofilizado de acuerdo con un aspecto de la invención.
Descripción
Aunque se han mostrado y descrito en detalle aquí varias modalidades que incorporan las enseñanzas de la presente descripción, aquellos expertos en la materia pueden fácilmente idear muchas otras modalidades variadas que aún incorporan estas enseñanzas. El alcance de la descripción no se limita a su aplicación en los detalles de la modalidad ejemplar de construcción y disposición de componentes establecidos en la descripción o ilustrados en los dibujos. La descripción abarca otras modalidades y puede ser llevada a la práctica o llevada a cabo de diversas formas. Además, se entiende que la fraseología y terminología utilizada aquí es con fines descriptivos y no debe considerarse limitante. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" y sus variaciones de las mismas en la presente descripción se entiende que abarca los elementos enumerados a continuación y sus equivalentes, así como elementos adicionales. A menos que se especifique o límite de otra manera, los términos "montado", "conectado", "soportado" y "acoplado" y sus variaciones se utilizan de manera amplia e incluyen montajes, conexiones, soportes y acoplamientos directos e indirectos. Además, "conectado" y "acoplado" no se limitan a conexiones o acoplamientos físicos o mecánicos.
En un aspecto de la presente descripción, se describen sistemas y métodos para la liofilización de manera eficiente de un producto fluido a granel aséptico, sin comprometer las cualidades asépticas del producto y aumentando también el rendimiento del producto. Además, los sistemas y métodos de la presente descripción se dirigen a la liofilización a granel optimizada que proporciona un producto seco en forma de polvo.
Los procesos y aparatos pueden ser utilizados ventajosamente en el secado de productos farmacéuticos fluidos a granel que requieren procesamiento aséptico o estéril, como los inyectables. En este sentido, es importante que todos los componentes de un sistema de liofilización que entren en contacto con el producto sean estériles. Los métodos y aparatos también pueden ser utilizados, sin embargo, en el procesamiento de materiales que no requieren procesamiento aséptico, pero requieren la eliminación de humedad mientras se preserva la estructura, y requieren que el producto seco resultante esté en forma de polvo. Por ejemplo, los productos cerámicos/metálicos utilizados como superconductores o para formar nanopartículas o disipadores de calor de microcircuitos pueden ser producidos utilizando las técnicas descritas.
Los métodos descritos en este documento pueden ser realizados en parte por al menos un controlador industrial y/o un ordenador utilizado en conjunto con el equipo de procesamiento descrito a continuación. En una modalidad, el sistema de liofilización a granel 200 (Figura 2) incluye los controladores 205A y 205B que controlan la apertura y cierre de las válvulas 222, 236, 270, 336, 338 y 210, 310, 312, 314, 316, respectivamente. El equipo es controlado por un controlador lógico programable (PLC) que tiene lógica de funcionamiento para válvulas, motores, etc. Se proporciona una interfaz con el PLC a través de un ordenador personal (PC). La PC carga una receta o programa definido por el usuario al PLC para ejecutarlo. El PLC cargará en la PC los datos históricos de la ejecución para su almacenamiento. La PC también puede ser utilizada para controlar manualmente los dispositivos, operando pasos específicos como congelar, descongelar, vapor en el lugar, etc.
El PLC y la PC incluyen unidades centrales de procesamiento (CPU) y memoria, así como interfaces de entrada/salida conectadas a la CPU a través de un bus. El PLC está conectado al equipo de procesamiento a través de las interfaces de entrada/salida para recibir datos de sensores que monitorean diversas condiciones del equipo, como temperatura, posición, velocidad, flujo, etc. El PLC también está conectado para operar dispositivos que forman parte del equipo.
La memoria puede incluir memoria de acceso aleatorio (RAM) y memoria de solo lectura (ROM). La memoria también puede incluir medios extraíbles como una unidad de disco, una unidad de cinta, etc., o una combinación de los mismos. La RAM puede funcionar como una memoria de datos que almacena los datos utilizados durante la ejecución de programas en la CPU, y se utiliza como área de trabajo. La ROM puede funcionar como una memoria de programa para almacenar un programa que incluye los pasos ejecutados en la CPU. El programa puede residir en la ROM y puede almacenarse en el medio extraíble o en cualquier otro medio informático no volátil utilizable en el PLC o en la PC, como instrucciones legibles por el ordenador almacenadas en él para su ejecución por la CPU u otro procesador para llevar a cabo los métodos descritos aquí.
Un sistema de liofilización a granel 200 de acuerdo con un aspecto de la invención se muestra en la Figura 2. El sistema 200 incluye una fuente de producto fluido a granel 202, como un producto líquido, y un recipiente de producto 204 con un depósito de producto 206. La fuente de producto 202 y el depósito de producto 206 están conectados por un conducto o pasaje de fluido 208 que proporciona comunicación de fluido entre la fuente de producto 202 y el depósito de producto 206. El conducto 208 incluye una válvula 210 que controla el flujo de un producto fluido 212, como un producto líquido, hacia el depósito de producto 206. El recipiente de producto 204 también incluye un primer sensor de presión 214 que mide una altura de presión estática del producto 212 formada cuando el producto 212 se introduce en el depósito de producto 206. En una modalidad, el primer sensor de presión 214 puede ser un transductor de presión diferencial (DPT) que proporciona lecturas del nivel de líquido del producto 212 en el depósito de producto 206 basado en un cambio en la presión del depósito en el depósito de producto 206. El depósito de producto 206 puede estar parcial o completamente lleno de producto 212 hasta que se detecte un nivel líquido predeterminado de producto 212 adecuado para operar una boquilla 230 mediante el primer sensor de presión 214. Se entiende que se pueden utilizar otros dispositivos o sensores para determinar la cantidad o nivel del producto 212 en el depósito de producto 206. El depósito de producto 206 también está en comunicación de fluidos con una fuente de fluido de ajuste estéril 216, como una fuente de gas nitrógeno (N2), a través de un conducto de fluido 218 conectado entre la fuente de fluido 216 y el depósito de producto 206 para permitir la inyección de un fluido, como un gas estéril 220, en el depósito de producto 206. El conducto de fluido 218 incluye una válvula 222 que controla el flujo de gas hacia el depósito de producto 206. En una modalidad, una salida 224 de un conducto de fluido 218 se encuentra ubicada de tal manera que el gas 220 se inyecta en una parte vacía 226 de un depósito de producto parcialmente lleno 206.
El sistema 200 también incluye un recipiente de congelación 228 que tiene al menos una boquilla sustancialmente vertical 230 (ver Figura 3A) que se extiende a través de una pared superior 232 del recipiente de congelación 228. El recipiente de congelación 228 y la boquilla 230 se encuentran debajo del depósito de producto 206. Un conducto de fluido 234 que incluye una válvula 236 está conectado entre el depósito de producto 206 y un extremo de entrada 238 de la boquilla 230. Cuando la válvula 236 se abre, el producto 212 fluye hacia abajo por gravedad desde el depósito de producto 206 a través de la válvula 236 y hacia el extremo de entrada de la boquilla 238. El producto 212 se rocía desde un extremo de salida 240 de la boquilla 230 en forma de gotas uniformes sucesivas 242 que fluyen hacia abajo en una cámara de congelación 244 (ver Figura 3A) del recipiente de congelación 228, como se describirá. En una modalidad, la boquilla puede estar fabricada de zafiro e incluye un actuador piezoeléctrico 235 configurado para producir gotas, como las boquillas disponibles en Nisco Engineering AG, Zurich, Suiza.
Es importante controlar el tamaño de las gotas 242, por ejemplo, el diámetro de las gotas 242, cuando se rocía el producto 212. De acuerdo con un aspecto de la invención, el tamaño de la gota depende de al menos tres parámetros operativos de la boquilla 230. Los parámetros incluyen una presión a la cual el producto 212 se suministra a la boquilla 230 (es decir, presión de la boquilla) y una frecuencia y amplitud de la señal utilizada para energizar el actuador piezoeléctrico de la boquilla 230. Los inventores han determinado que se debe mantener una presión constante predeterminada (es decir, una presión de consigna) para la boquilla 230 con el fin de generar una pluralidad de gotas sucesivas 242 con un tamaño deseado sustancialmente uniforme. En una modalidad, cada gota tiene un diámetro de aproximadamente 1 mm. La presión de la boquilla es detectada por un segundo sensor de presión 246 ubicado entre el depósito de producto 206 y la boquilla 230.
Durante la pulverización del producto 212, el producto 212 en el depósito de producto 206 se consume y el nivel de líquido del producto 212 en el depósito de producto 206 disminuye, lo que hace que la presión de la boquilla disminuya por debajo de la presión de consigna. De acuerdo con un aspecto de la invención, se inyecta gas estéril 220 desde la fuente de fluido 216 en el depósito de producto 206 a una velocidad de flujo de gas adecuada. El gas 220 empuja contra el producto 212, aumentando así la presión dentro del depósito de producto 206 y proporcionando una presión de respaldo. El aumento de presión compensa la disminución en el nivel de líquido del producto 212 y, de esta manera, mantiene la presión de consigna para la boquilla 230. La tasa de flujo de gas para el gas 220 inyectado en el depósito de producto 206 es controlada o modulada por la válvula 222 para proporcionar un aumento de presión adecuado dentro del depósito de producto 206 que logre la presión de consigna. La tasa de flujo de gas puede aumentarse según sea necesario para compensar nuevas disminuciones en el nivel de líquido del producto 212 y mantener la presión de consigna para la boquilla 230. Alternativamente, la tasa de flujo de gas puede disminuir según sea necesario para mantener la presión de consigna, con el fin de compensar los aumentos en el nivel de líquido del producto 212 que puedan ocurrir cuando se agrega el producto 212 al depósito de producto 206. Así, el sensor de presión 246 proporciona información de retroalimentación utilizada para aumentar o disminuir la tasa de flujo de gas para el gas 220 inyectado en el depósito de producto 206. Además, se puede utilizar un material de amortiguación de vibraciones 237 para aislar la boquilla 230 de las vibraciones ambientales y/o las vibraciones generadas por los elementos de vibración 396, 398, 400, 402 (ver Figura 4) de manera que se mantenga una uniformidad deseable en las gotas. En una modalidad, el material de amortiguación de vibraciones 237 puede ser un material de amortiguación de vibraciones conocido o se puede utilizar un arreglo flexible, como una brida sanitaria flexible.
Haciendo referencia a las Figuras. Se muestran las Figuras 3A y 3B, vistas lateral y superior, respectivamente, del interior del recipiente de congelación 228. El recipiente de congelación 228 incluye una pared circunferencial interna 250 que define la cámara de congelación 244. El extremo de salida de la boquilla 240 se encuentra en la parte superior de la cámara de congelación 244 y rocía el producto 212 en forma de gotas uniformes sucesivas 242 que fluyen hacia abajo en la cámara de congelación 244. El recipiente de congelación 228 también incluye una pared circunferencial externa 252 que está separada de la pared interna 250 para formar una cavidad vacía 254 entre las paredes interna 250 y externa 252 que tiene una forma sustancialmente anular. Se entiende que las paredes internas 250 y externas 252 y la cavidad 254 pueden tener otras formas como ovaladas, arqueada y otras. El recipiente de congelación 228 incluye además conductos de entrada 260 y salida 262 de la cavidad que se extienden desde una parte inferior 264 y una parte superior 266 de la pared exterior 252, respectivamente, del recipiente de congelación 228. La entrada de la cavidad 260 conecta una fuente 268 de un fluido de enfriamiento como nitrógeno líquido (LN2) a la cavidad 254 para proporcionar comunicación de fluidos entre la fuente de LN2268 y la cavidad 254. La entrada de la cavidad 260 incluye una válvula 270 (Figura 2) que controla el flujo de LN2272 hacia la cavidad 254. La salida de la cavidad 262 también está en comunicación de fluidos con la cavidad 254. Como se describirá, el LN2272 se utiliza para eliminar el calor de una zona de congelación 280 en la cámara de congelación 274 con el fin de reducir la temperatura. En esta modalidad, el LN2272 está en contacto directo con la pared interna 250 mientras el LN2272 fluye a través de la cavidad 254 para remover calor. El calor es absorbido por el LN2272, lo que provoca la evaporación de una parte del LN2que fluye a través de la cavidad 254, resultando en la descarga de un flujo bifásico 285 que incluye N2y LN2(es decir, flujo combinado de N2/LN2285) desde la cavidad 254 a través de la salida de la cavidad 262. En una modalidad, la entrada de la cavidad 260 se encuentra de tal manera que el LN2ingresa a la cavidad 254 en una ubicación más baja que la ubicación desde la cual el flujo combinado de N2/LN2285 se descarga de la cavidad 254 a través de la salida de la cavidad 262.
En uso, el LN2272 fluye desde el suministro de LN2268, a través de la entrada de la cavidad 260, la válvula 270, ingresa a una parte inferior de la cavidad 254, asciende hacia arriba a través de la cavidad 254 y el flujo combinado de N2/LN2285 se descarga desde una parte superior de la cavidad 254 a través de la salida de la cavidad 262. Así, el LN2272 se eleva a una altura H en la cavidad 54 correspondiente a la distancia vertical entre una parte inferior de entrada 274 de la entrada de la cavidad 260 y una parte inferior de salida 276 de la salida de la cavidad 262. Esto forma una chaqueta de LN2278 que rodea una parte de la cámara de congelación 244. El LN2272 dentro de la cavidad 254 reduce la temperatura de una parte correspondiente de la cámara de congelación 244 para formar una zona de congelación 280 que tiene una temperatura de zona de congelación y una altura de zona de congelación que es igual a la altura H (es decir, la altura H de la zona de congelación 280). Como se describió anteriormente, el producto 212 se pulveriza desde el extremo de salida de la boquilla 240 en forma de gotas uniformes sucesivas 242 que fluyen hacia abajo en la cámara de congelación 244. De acuerdo con un aspecto de la invención, la distancia que recorren las gotas 242 hacia abajo a través de la zona de congelación 280 (es decir, la altura H) proporciona una cantidad suficiente de tiempo para que las gotas 242 se congelen y formen partículas de producto congelado 282 (es decir, partículas congeladas 282) cuando están expuestas a la temperatura de la zona de congelación. En una modalidad, la temperatura de la zona de congelación 280 es aproximadamente de -150 a -185 grados C. En esta modalidad, se forma una zona de congelación 280 con una temperatura suficiente para formar las partículas congeladas 282 sin que se encuentren tubos, conductos, tuberías, deflectores, válvulas u otras estructuras o dispositivos en la cavidad 254 que permitan o ayuden a formar la zona de congelación 280.
Un sensor de temperatura 283, como un detector de temperatura de resistencia (RTD), se encuentra en la salida de la cavidad 262 y monitorea la temperatura del flujo combinado de N2/LN2285 que se descarga desde la salida de la cavidad 262 (es decir, la temperatura de descarga del flujo de N2/LN2). La temperatura de descarga del flujo de N2/LN2es indicativa de la temperatura de la zona de congelación de la zona de congelación 280. De acuerdo con un aspecto de la invención, se determina una temperatura de consigna para la temperatura de descarga del flujo de N2/LN2que es indicativa de la temperatura de la zona de congelación. La temperatura de la zona de congelación puede ajustarse o regularse aumentando o disminuyendo el flujo de LN2272 a través de la cavidad 254. En particular, aumentar el flujo de LN2elimina calor adicional de la zona de congelación 280, reduciendo así la temperatura de la zona de congelación. Por el contrario, disminuir el flujo de LN2a través de la cavidad 254 extrae menos calor de la zona de congelación 280, aumentando así la temperatura de la zona de congelación. La tasa de flujo de LN2a través de la cavidad 254 puede ajustarse controlando la válvula 270. El extremo de salida de la boquilla 240 se encuentra a una distancia suficiente de la zona de congelación 280 para garantizar que el funcionamiento de la boquilla 230 no se vea afectado por la baja temperatura de la zona de congelación 280. En una modalidad, la boquilla 230 también puede incluir un elemento calefactor de la boquilla 286, como un calentador eléctrico, para calentar la boquilla 230 y mantener la boquilla 230 a una temperatura de funcionamiento adecuada.
La altura H de la zona de congelación 280 se selecciona en función de la temperatura de congelación del producto que se está pulverizando y del volumen de las gotas. Para adaptarse a productos 212 con diferentes temperaturas de congelación y volúmenes de caída, la altura H de la zona de congelación 280 puede aumentarse o disminuirse moviendo tanto la entrada de la cavidad 260 como la salida de la cavidad 262, o moviendo tanto la entrada de la cavidad 260 como la salida de la cavidad 262, en relación con la pared exterior 252. En una modalidad, la entrada de la cavidad 260 puede moverse verticalmente hacia arriba en relación a la pared exterior 252 para disminuir la altura H de la zona de congelación 280. En particular, el movimiento de la entrada de la cavidad 260 hacia arriba para disminuir la altura H permite que la congelación de las gotas 242 ocurra más cerca del extremo de salida de la boquilla 240 de lo que ocurriría al mover la salida de la cavidad 262 hacia abajo para disminuir la altura H. La pared exterior 252 puede incluir más de un punto de fijación para fijar tanto la entrada de la cavidad 260 como la salida de la cavidad 262, o ambas, en diferentes posiciones verticales en la pared exterior 252 para mover la entrada de la cavidad 260 o la salida de la cavidad 262, o ambas, y cambiar la altura H. Alternativamente, se puede utilizar un punto de fijación verticalmente móvil para conectar tanto la entrada de la cavidad 260 como la salida de la cavidad 262, o ambas, y cambiar la altura H.
Después de que las partículas congeladas 282 pasan a través de la zona de congelación 280, las partículas congeladas 282 fluyen hacia abajo a través de una salida de cámara de congelación 288 definida por la pared interna 250. Un elemento de embudo 290 está adjunto al recipiente de congelación 228. El elemento de embudo 290 incluye un pasaje interno 292 que disminuye de tamaño desde una entrada de embudo 294 hasta una salida de embudo 296 para formar un pasaje cónico 292. Las partículas congeladas 282 salen de la salida de la cámara de congelación 288 y entran por la entrada del embudo 294, son guiadas hacia abajo por el pasaje cónico 292 y se descargan por la salida del embudo 296.
El sistema 200 también incluye un recipiente intermedio superior 298 que tiene una cámara intermedia superior 300, un recipiente de liofilización 302 que tiene una cámara de liofilización 304 (ver Figura 4) y un recipiente intermedio inferior 306 que tiene una cámara intermedia inferior 308. El recipiente de liofilización 302 se encuentra debajo del recipiente intermedio superior 298 y el recipiente intermedio inferior 306 se encuentra debajo del recipiente de liofilización 302. Las válvulas 310 y 312 están conectadas entre el elemento de embudo 290 y el recipiente intermedio superior 298, y entre el recipiente intermedio superior 298 y el recipiente de liofilización 302, respectivamente. Las válvulas 314 y 316 están conectadas entre el recipiente de liofilización 302 y la cámara intermedia inferior 308, y entre la cámara intermedia inferior 308 y un recipiente de recolección de producto seco 318, respectivamente. En una modalidad, las válvulas 310, 312, 314 y 316 pueden ser válvulas de mariposa divididas.
Además, el sistema 200 incluye una primera bomba de vacío 320 que está en comunicación de fluidos con las primera 322 y segunda 324 unidades de condensación conocidas a través de las primera 326 y segunda 328 líneas de vacío conectadas entre la primera bomba de vacío 320 y las primera 322 y segunda 324 unidades de condensación, respectivamente. Una línea de vacío de cámara de secado 330 que se extiende desde la cámara de secado 304 está conectada entre una primera línea de vacío de condensación 332 y una segunda línea de vacío de condensación 334 que se extienden desde la primera unidad de condensación 322 y la segunda unidad de condensación 324, respectivamente. Las primeras líneas de vacío de condensación 332 y las segundas líneas de vacío de condensación 334 incluyen las válvulas 336 y 338, respectivamente. La cámara de secado 304 está en comunicación de fluidos con la primera bomba de vacío 320 y la primera unidad de condensación 322 cuando se abre la válvula 336. Alternativamente, la cámara de secado 304 está en comunicación de fluidos con la primera bomba de vacío 320 y la segunda unidad de condensación 324 cuando la válvula 338 está abierta. Cuando la válvula 336 se abre y las válvulas 338, 312, 314 están cerradas, la cámara de secado 304 se evacua mediante la primera bomba de vacío 320 hasta alcanzar una primera presión de vacío. Alternativamente, la cámara de secado 304 se evacua a la primera presión de vacío cuando se abre la válvula 338 y se cierran las válvulas 336, 312 y 314. La cámara intermedia superior 300 está en comunicación de fluidos con una segunda bomba de vacío 340 a través de una segunda línea de vacío 342 conectada entre la cámara intermedia superior 300 y la segunda bomba de vacío 340.
Durante la operación del sistema 200, la cámara de congelación 244 y el pasaje cónico 292 se mantienen a aproximadamente presión atmosférica. La válvula 310 está cerrada durante la generación de un lote de partículas congeladas 282 en el recipiente de congelación 228. Una vez que el lote esté completo, se abre la válvula 310, lo que hace que las partículas congeladas 282 fluyan hacia abajo por gravedad desde la salida del embudo 296 a través de la válvula 310 y hacia la cámara intermedia superior 300. Una vez que las partículas congeladas 282 del elemento de embudo 290 se transfieren a la cámara intermedia superior 300, se cierra la válvula 310. Con la válvula 312 también cerrada, la cámara intermedia superior 300 se evacua mediante la segunda bomba de vacío 340 hasta alcanzar una presión de vacío sustancialmente similar a la presión de vacío en la cámara de secado 304 (es decir, la primera presión de vacío). Una vez alcanzada la primera presión de vacío, se abre la válvula 312 para permitir que las partículas congeladas 282 fluyan hacia abajo por gravedad desde la cámara intermedia superior 300 a través de la válvula 312 y hacia la cámara de secado 304. Una vez que las partículas congeladas 282 de la cámara intermedia superior 300 se transfieren a la cámara de secado 304, la válvula 312 se cierra. La cámara intermedia superior 300 se devuelve entonces a una presión aproximadamente atmosférica en preparación para el siguiente lote de partículas congeladas 282. El elemento de embudo 290, la válvula 310, el recipiente intermedio superior 298 y la válvula 312 pueden incluir al menos un elemento de enfriamiento, como una chaqueta de enfriamiento de aceite de silicona, que enfría el elemento de embudo 290, la válvula 310, el recipiente intermedio superior 298 y la válvula 312 a una temperatura que inhibe la descongelación de las partículas congeladas 282 que entran en contacto con las paredes y otras superficies del elemento de embudo 290, la válvula 310, el recipiente intermedio superior 298 y la válvula 312.
Haciendo referencia a la Figura 4, se muestra una vista interior del recipiente de liofilización 302 y la cámara de secado 304. La cámara de secado 304 incluye primera 344 y segunda 346 paredes laterales, una pared inferior 345 y una pared superior 355 que incluye una entrada de la cámara de secado 348 que recibe las partículas congeladas 282 desde la válvula 312 como se describió anteriormente. La cámara de secado 304 también incluye un puerto de vacío 350 en la pared superior 355 que está en comunicación de fluidos con la línea de vacío de la cámara de secado 330. Durante la operación del sistema 200, la cámara de secado 304 es evacuada por la primera bomba de vacío 320 hasta la primera presión de vacío a través del puerto de vacío 350. La cámara de secado 304 incluye además una pluralidad de estantes inclinados 352 que reciben las partículas congeladas 282. Los estantes 352 están dispuestas verticalmente en la cámara de secado 304 para proporcionar estantes superiores e inferiores y una pluralidad de estantes entre los estantes superiores e inferiores. Cada estante 352 está inclinado e incluye una primera parte de extremo 354 y una segunda parte de extremo 356 opuesta a la primera parte de extremo 354. Como se describirá, los estantes 352 calientan las partículas congeladas 282 para promover la sublimación de las partículas congeladas 282. Además, los estantes 352 se hacen vibrar simultáneamente, preferiblemente en una dirección horizontal 412, para hacer que las partículas congeladas 282 se desplacen en el estante con respecto a las demás. Esto reorganiza continuamente las partículas congeladas 282 en los estantes 352 para permitir un calentamiento sustancialmente uniforme de las partículas congeladas 282 e inhibir la aglomeración del producto. Además, la vibración en la dirección horizontal 412 hace que las partículas congeladas 282 se muevan o avancen en relación con un estante asociado y caigan hacia abajo de estante en estante debido a la gravedad para finalmente formar el producto liofilizado 284 en forma de polvo que se descarga a través de una salida de cámara de secado 248 ubicada en la pared inferior 345 de la cámara de secado 304.
En una modalidad, la cámara de secado 304 puede incluir primer 358, segundo 360, tercero 362, cuarto 364, quinto 366, sexto 368, séptimo 370 y octavo 372 estantes. Se entiende que se pueden utilizar estantes adicionales o menos estantes 352. Al menos un miembro de conexión (374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 386, 388) está unido entre pares de estantes. En una modalidad, se unen los primer 374 y segundo 376 miembros de conexión entre los primer 358 y tercer 362 estantes, se unen los tercer 378 y cuarto 380 miembros de conexión entre los segundo 360 y cuarto 364 estantes, se unen los quinto 382 y sexto 384 miembros de conexión entre los quinto 366 y séptimo 370 estantes, y se unen los séptimo 386 y octavo 388 miembros de conexión entre los sexto 368 y octavo 372 estantes. En una modalidad, los elementos de conexión 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388 pueden estar orientados en una dirección sustancialmente vertical.
La primera parte de extremo 354 del primer estante 358 se posiciona debajo de la entrada de la cámara de secado 348 de manera que las partículas congeladas 282 provenientes de la entrada de la cámara de secado 348 fluyan hacia abajo, o caigan, por gravedad sobre la primera parte de extremo 354 del primer estante 358. El primer estante 358 está orientada con respecto a un eje horizontal 390 del recipiente de liofilización 302 de tal manera que la primera parte de extremo 354 del primer estante 358 está más alta que la segunda parte de extremo 356 para formar una inclinación descendente en una primera dirección 392. El segundo estante 360 se encuentra debajo del primer estante 358 de manera que la segunda parte de extremo 356 del segundo estante 360 está más alta que la primera parte de extremo 354 del segundo estante 360 para formar una inclinación descendente en una segunda dirección 394 opuesta a la primera dirección 392. El tercer estante 362 (ubicada debajo del segundo estante 360) y los quinto 366 y séptimo 370 estantes se inclinan hacia abajo en la primera dirección 392. Los cuarto 364, sexto 368 y octavo 372 estantes se inclinan hacia abajo en la segunda dirección 394 y se encuentran debajo de los estantes tercero 362, quinto 366 y séptimo 370, respectivamente. Los primero 358, segundo 360, tercero 362, cuarto 364, quinto 366, sexto 368, séptimo 370 y octavo 372 estantes están dispuestos de tal manera que la inclinación descendente entre estantes sucesivos alterna entre las primera 392 y segunda 394 direcciones. En esencia, la primera y segunda direcciones son opuestas entre sí. En una modalidad, cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 puede estar orientado en un ángulo aproximado de 5 grados con respecto al eje horizontal 390. Se entiende que se pueden utilizar otros ángulos. Además, al menos un estante puede tener un ángulo diferente con respecto a los demás estantes.
La segunda parte de extremo 356 de los segundo 360, cuarto 364, sexto 368 y octavo 372 estantes se extiende más allá de la segunda parte de extremo 356 de un estante inmediatamente anterior, es decir, los primer 358, tercer 362, quinto 366 y séptimo 370 estantes, respectivamente, en una dirección sustancialmente horizontal 412, de modo que las partículas congeladas 282 que caen por gravedad desde la segunda parte de extremo 356 de los primer 358, tercer 362, quinto 366 y séptimo 370 estantes son recibidas por la segunda parte de extremo 356 de los segundo 360, cuarto 364, sexto 368 y octavo 372 estantes, respectivamente. Además, la primera parte de extremo 354 de la tercer 362, quinto 366 y séptimo 370 estantes se extiende más allá de la primera parte de extremo 354 del estante inmediatamente anterior, es decir, la segundo 360, cuarto 364 y sexto 368 estantes, respectivamente, en una dirección sustancialmente horizontal 412 de manera que las partículas congeladas 282 que caen por gravedad desde la primera parte de extremo 354 de las segundo 360, cuarto 364 y sexto 368 estantes son recibidas por la primera parte de extremo 354 de las tercer 362, quinto 366 y séptimo 370 estantes, respectivamente.
Los primer 374, tercer 382, cuarto 380 y octavo 388 miembros de conexión están unidos o conectados a los primer 396, segundo 398, tercer 400 y cuarto 402 elementos de vibración, respectivamente, ubicados fuera del recipiente de liofilización 228 por los primer 404, segundo 406, tercer 408 y cuarto 410 ejes de transmisión, respectivamente, que se extienden a través de las primera 344 y segunda 346 paredes laterales. Se puede utilizar un arreglo de fuelles para cubrir sustancialmente cada uno de los ejes de transmisión 404, 406, 408, 410. De acuerdo con un aspecto de la invención, la ubicación de los elementos de vibración 396, 398, 400, 402 fuera del recipiente de liofilización 228 y el uso de un arreglo de fuelle respectivo para cada eje de accionamiento 404, 406, 408, 410 mantiene un entorno aséptico dentro de la cámara de secado 304. Cuando se activan, los primer 396, segundo 398, tercer 400 y cuarto 402 elementos de vibración hacen que los primer 404, segundo 406, tercer 408 y cuarto 410 ejes de transmisión vibren en la dirección horizontal 412, lo cual a su vez hace que los primer 358 y tercer 362 estantes, quinto 366 y séptimo 370 estantes, segundo 360 y cuarto 364 estantes, y sexto 368 y octavo 372 estantes vibren en la dirección horizontal 412. En una modalidad, los elementos de vibración 396, 398, 400, 402 pueden ser accionamientos electromagnéticos, neumáticos, hidráulicos o electrónicos conocidos o combinaciones de los mismos. Alternativamente, un elemento de vibración puede estar directamente adjunto a cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372. Así, cada estante de un par de estantes adyacentes 358 y 362, 360 y 364, 366 y 370, 368 y 372 está inclinado en la misma dirección y los pares de estantes 360 y 364, 366 y 370 están respectivamente por encima y por debajo de un estante inclinado en una dirección diferente. Cada estante de un par adyacente 358 y 362, 360 y 364, 366 y 370, 368 y 372 se hace vibrar conjuntamente por un único elemento de vibración 396, 398, 400, 402, respectivamente.
Cuando los estantes 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 se hacen vibrar horizontalmente por los elementos de vibración 396, 398, 400, 402, la orientación inclinada hacia abajo de cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 en las primera 392 y segunda 394 direcciones ayuda a mover las partículas congeladas 282 y/o el producto liofilizado 284 desde el primer estante 358 hasta el octavo estante 372 en orden secuencial. El producto liofilizado 284 se deposita luego desde el octavo estante 372 hasta la salida de la cámara de secado 248. Haciendo referencia a la Figura 5, se muestra un ejemplo de la trayectoria 414 de una partícula congelada 282 en relación con la segunda plataforma 360. La vibración del segundo estante 360 en la dirección horizontal 412 hace que las partículas congeladas 282 sean lanzadas o levantadas por encima de una superficie 416 del segundo estante 360. La vibración horizontal del segundo estante 360, en combinación con la orientación inclinada del segundo estante 360, hace avanzar la partícula congelada 282 en la segunda dirección 394 con respecto al segundo estante 360 desde la parte de extremo segundo 356 hasta la primera parte de extremo 354.
Haciendo referencia a la Figura 4, se describirá ahora el movimiento de las partículas congeladas 282 desde la primera plataforma 358 hasta la octava plataforma 372. Se entiende que las partículas congeladas 282 pueden formar un producto liofilizado 284 antes de llegar al octavo estante 372. De acuerdo con un aspecto de la invención, la siguiente descripción del movimiento de partículas congeladas también es aplicable al movimiento del producto liofilizado 284. Durante la vibración, las partículas congeladas 282 se mueven desde el primer estante 358 hasta el octavo estante 372 en orden secuencial. En particular, las partículas congeladas 282 recibidas en la primera parte de extremo 354 del primer estante 358 desde la entrada de la cámara de secado 348 avanzan en la primera dirección 392 hacia la segunda parte de extremo 356 y posteriormente caen por gravedad desde la segunda parte de extremo 356 sobre la segunda parte de extremo 356 del segundo estante 360. Las partículas congeladas 282 avanzan luego en la segunda dirección 394 hacia la primera parte de extremo 354 de la segunda plataforma 360 y posteriormente caen por gravedad desde la primera parte de extremo 354 hasta la primera parte de extremo 354 de la tercera plataforma 362.
El movimiento de las partículas congeladas 282 con respecto a las demás estantes 362, 364, 366, 368, 370 y 372 corresponde al movimiento de las primer 358 y segundo 360 estantes. Con respecto al tercer estante 362 y el cuarto estante 364, las partículas congeladas 282 avanzan en la primera dirección 392 con respecto al tercer estante 362 hacia la segunda parte de extremo 356, caen por gravedad sobre la segunda parte de extremo 356 del cuarto estante 364, avanzan en la segunda dirección 394 sobre el cuarto estante 364 hacia la primera parte de extremo 354, y caen por gravedad sobre la primera parte de extremo 354 del quinto estante 366. Con respecto a los quinto 366 y sexto 368 estantes, las partículas congeladas 282 avanzan en la primera dirección 392 con respecto al quinto estante 366 hacia la segunda parte de extremo 356, caen por gravedad sobre la segunda parte de extremo 356 del sexto estante 368, avanzan en la segunda dirección 394 en el sexto estante 368 hacia la primera parte de extremo 354, y caen por gravedad sobre la primera parte de extremo 354 del séptimo estante 370. Con respecto a los estantes séptimo 370 y octavo 372, las partículas congeladas 282 avanzan en la primera dirección 392 con respecto al séptimo estante 370 hacia la segunda parte de extremo 356, caen por gravedad sobre la segunda parte de extremo 356 del octavo estante 372, avanzan en la segunda dirección 394 en el octavo estante 372 hacia la primera parte de extremo 354 y caen por gravedad sobre la válvula 314.
Mientras la cámara de secado 304 está bajo vacío como se describió anteriormente, cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 se calienta simultáneamente para calentar las partículas congeladas 282 y promover la sublimación de las partículas congeladas 282 a medida que se hacen vibrar y caen de un estante a otro. En una modalidad, cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 está conectado a una fuente de fluido de transferencia de calor 418 mediante una manguera o conducto flexible 420 que proporciona comunicación de fluido entre una fuente de fluido de transferencia de calor asociada 418 y el estante asociado 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372. En un aspecto de la invención, cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 recibe fluido de transferencia de calor de una fuente de fluido de transferencia de calor asociada 418 a través de un conducto de fluido de transferencia de calor asociado 420. Cada conducto 420 puede incluir una primera 422 y una segunda 424 secciones de conducto sustancialmente verticales que tienen primer 426 y segundo 428 extremos de conexión adjuntos a una fuente de fluido de transferencia de calor asociada 418 y a un estante asociado 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, respectivamente. Una sección de conducto curvado 430 se encuentra entre la primera sección de conducto vertical 422 y la segunda sección de conducto vertical 424 para formar un conducto sustancialmente en forma de U 420. Cada conducto 420 está orientado en línea con la dirección de vibración de un estante asociado (es decir, la dirección horizontal 412) de manera que la forma de U de cada conducto 420 proporciona longitud adicional para acomodar el desplazamiento horizontal de un estante asociado 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 durante la vibración.
De acuerdo con un aspecto de la invención, el fluido de transferencia de calor recibido por cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 añade calor de manera que la temperatura de cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 aumenta progresivamente desde el primer estante 358 hasta el octavo estante 372. Por ejemplo, el primer estante 358 puede mantenerse a -40 grados y la temperatura de cada estante sucesiva puede aumentar en 10 grados Celsius, por ejemplo. Así, las partículas congeladas 282 se exponen a temperaturas progresivamente más altas por cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 para promover la sublimación de las partículas congeladas 282 a medida que las partículas congeladas 282 se hacen vibrar y se mueven hacia abajo de estante en estante. Esto forma el producto liofilizado 284 en forma de polvo que finalmente cae por gravedad desde la primera parte de extremo 354 del octavo estante 372 hacia la válvula 314. Alternativamente, cada estante 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372 puede ser calentado por un calentador eléctrico, una fuente de energía electromagnética u otro elemento calefactor conocido.
A medida que el líquido congelado en el producto 212 sublima, el vapor es extraído de la cámara de secado 304 por la primera bomba de vacío 320 a través de la línea de vacío de la cámara de secado 330 y se recoge en la primera unidad de condensación 322 cuando se abre la válvula 336. Las superficies de condensación enfriadas en las primeras unidades de condensación 322 y segundas unidades de condensación 324 recogen el vapor. En el caso del vapor de agua, el vapor se condensa como hielo en las superficies de condensación. Por ejemplo, una superficie de condensación puede incluir una bobina de condensación mantenida por debajo de la temperatura de condensación del vapor de agua. Se hace pasar un refrigerante a través de las bobinas 122 para eliminar el calor, lo que provoca que el vapor de agua se condense como hielo en las bobinas.
Cuando se alcanza la capacidad de hielo de la primera unidad de condensación 322, la válvula 336 se cierra y la válvula 338 se abre para permitir que el vapor se recoja en la segunda unidad de condensación 324. A continuación, se retira simultáneamente el hielo condensado de la primera unidad de condensación 322 para que la primera unidad de condensación 322 pueda volver a utilizarse para recoger vapor cuando la segunda unidad de condensación 324 alcance su capacidad de hielo. Cuando la primera unidad de condensación 322 alcanza nuevamente su capacidad, se repite el proceso previamente descrito de cambiar a la segunda unidad de condensación 324 para recoger vapor, al mismo tiempo que se elimina el hielo de la primera unidad de condensación 322. De acuerdo con un aspecto de la invención, ya sea la primera unidad de condensación 322 o la segunda unidad de condensación 324 se pueden utilizar para recoger vapor mientras se retira el hielo de la unidad de condensación que no se está utilizando (es decir, por ejemplo, se recoge vapor en la primera unidad de condensación 322 mientras se retira el hielo simultáneamente de la segunda unidad de condensación 324 o la segunda unidad de condensación 324 se utiliza para recoger vapor mientras se retira el hielo simultáneamente de la primera unidad de condensación 322) para permitir el funcionamiento continuo del sistema 200. En una modalidad, se pueden utilizar más de dos unidades de condensación para recoger vapor.
La cámara de secado 304 también incluye una placa deflectora 432 ubicada entre el puerto de vacío 350 y el primer estante 358. La placa deflectora 432 puede estar orientada de manera similar a la del primer estante 358. Como se describió anteriormente, la vibración de los estantes hace que las partículas congeladas 282 sean lanzadas o levantadas por encima de una superficie de un estante respectivo. La placa deflectora 432 sirve para inhibir que las partículas congeladas 282 sean aspiradas indeseablemente hacia el puerto de vacío 350 por la primera bomba de vacío 320. La placa deflectora 432 se mantiene suficientemente fría mediante un elemento de enfriamiento, como una chaqueta de enfriamiento de aceite de silicona, para inhibir el descongelamiento de cualquier partícula congelada 282 que entre en contacto con la placa deflectora 432. Además, la placa deflectora 432 aísla las partículas congeladas 282 de las áreas más cálidas de la cámara de secado 304.
Haciendo referencia a la Figura 3, la cámara intermedia inferior 308 está en comunicación de fluidos con la segunda bomba de vacío 340 a través de una tercera línea de vacío 434 conectada entre la cámara intermedia inferior 308 y la segunda bomba de vacío 340. Cuando las válvulas 314 y 316 están cerradas, la cámara intermedia inferior 308 se evacua a la primera presión de vacío mediante la segunda bomba de vacío 340. Una vez que se recibe un lote del producto liofilizado 284 desde el octavo estante 372 como se describió anteriormente, se abre la válvula 314, lo que hace que el producto liofilizado 284 fluya hacia abajo por gravedad hacia la cámara intermedia inferior 308. Una vez que el lote de producto liofilizado 284 se transfiere a la cámara intermedia inferior 308, se cierra la válvula 314 y la cámara intermedia inferior 308 vuelve a aproximadamente presión atmosférica. La válvula 316 se abre para permitir la descarga del producto liofilizado 284 por gravedad en el recipiente colector de producto seco 318, como un recipiente estéril de acero inoxidable. El producto liofilizado 284 puede ser utilizado para llenar recipientes como viales, jeringas, etc. para su envío. Alternativamente, el producto liofilizado 284 puede ser depositado en un alimentador de tolva que sirve como alimentador para llenar directamente el producto liofilizado 284 en los viales, jeringas, etc. sin utilizar un recipiente colector 318. Además, la cámara intermedia inferior 308 se evacua a la primera presión de vacío en preparación para recibir un próximo lote de producto liofilizado 284.
Haciendo referencia a las Figuras. En las Figuras 6A y 6B, se muestra un método 436 de formación de un producto liofilizado 284 de acuerdo con un aspecto de la invención. En el paso 438, el producto fluido 212 se rocía en una cámara de congelación 244 que se encuentra a aproximadamente presión atmosférica para formar partículas congeladas 282. En el paso 440, las partículas congeladas 282 se transfieren a una cámara intermedia superior 300 que se encuentra a aproximadamente presión atmosférica. En el paso 442, la cámara intermedia superior 300 se evacua a una primera presión de vacío. En el paso 444, las partículas congeladas 282 se transfieren desde la cámara intermedia superior 300 a una cámara de secado 304 que también se evacua a la primera presión de vacío. Una vez que las partículas congeladas 282 se transfieren a la cámara de secado 304, la cámara intermedia superior 300 vuelve a la presión atmosférica aproximada en preparación para recibir un próximo lote de partículas congeladas 282 en el paso 446. El método 436 también incluye proporcionar estantes inclinados 352 en la cámara de secado 304 que reciben las partículas congeladas 282 en el paso 448. En el paso 450, los estantes 352 se hacen vibrar para desplazar las partículas congeladas 282 con el fin de permitir un calentamiento uniforme de las partículas congeladas 282 y el avance de las partículas congeladas 282 desde un estante superior 358 hasta un estante inferior 372. Simultáneamente con la vibración, las partículas congeladas 282 se calientan para provocar la sublimación del líquido congelado y producir un vapor, formando el producto liofilizado 284 en forma de polvo en el paso 452. En el paso 454, se proporcionan al menos dos unidades de condensación 322, 324, en donde una unidad de condensación se utiliza para recoger vapor mientras se retira hielo de otra unidad de condensación que ha alcanzado su capacidad de hielo para permitir el funcionamiento continuo del sistema 200. El producto liofilizado 284 se transfiere luego desde la cámara de secado 304 a una cámara intermedia inferior 308 evacuadas a la primera presión de vacío en el paso 456. La cámara intermedia inferior 308 se devuelve a una presión aproximadamente atmosférica en el paso 458. El producto liofilizado 284 se transfiere luego desde la cámara intermedia inferior 308 hacia un recipiente colector de producto seco o alimentador de tolva 318 en el paso 460. En el paso 462, la cámara intermedia inferior 308 se evacua a la primera presión de vacío en preparación para recibir un próximo lote de producto liofilizado 284.
Así, el sistema de liofilización 200 de acuerdo con aspectos de la invención permite un proceso de liofilización continuo. Además, el producto liofilizado 284 fabricado de acuerdo con aspectos de la invención se produce sin utilizar secadores de bandejas en los que el producto a granel se carga manualmente en bandejas, se liofiliza y luego se retira manualmente de las bandejas. El producto liofilizado 284 fabricado de acuerdo con aspectos de la invención no requiere molienda para lograr un tamaño de polvo adecuado y uniformidad. Además, aspectos de la invención proporcionan una técnica mejorada para procesar cantidades a granel de materiales asépticos en un entorno controlado y aséptico.
Si bien se han ilustrado y descrito ciertas modalidades particulares de la presente descripción, sería obvio para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la descripción. Por lo tanto, se pretende cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos aquellos cambios y modificaciones que estén dentro del alcance de esta descripción.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un recipiente de liofilización (302) para un sistema de liofilización (200) que tiene un recipiente de congelación (228) que genera partículas de producto congelado (282) al congelar gotas (242) de producto fluido (212), que comprende:
una cámara de liofilización (304) que tiene una entrada de cámara de secado (348) que recibe las partículas de producto congelado, un puerto de vacío (350) a través del cual la cámara de secado se evacua a una primera presión de vacío y una salida de cámara de secado (248);
una pluralidad de estantes horizontales inclinados (352) que reciben las partículas congeladas, en donde los estantes están dispuestos verticalmente en la cámara de secado para proporcionar estantes superiores (358) e inferiores (372) y una pluralidad de estantes entre los estantes superiores e inferiores, en donde dicha pluralidad de estantes inclinados comprenden primeros (358, 362, 366, 370) estantes dispuestos con una inclinación hacia abajo en una primera dirección (392) y segundos (360, 364, 368, 372) estantes dispuestos con una inclinación hacia abajo en una segunda dirección (394), siendo las primera y segunda direcciones opuestas entre sí;
una pluralidad de miembros de conexión (374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 386, 388) que comprenden al menos un primer miembro de conexión (374, 378, 382, 386) y al menos un segundo miembro de conexión (376, 380, 384, 388), en donde el al menos un primer miembro de conexión (374, 378, 382, 386) está unido a al menos dos estantes tomados solo entre los primeros estantes y el al menos un segundo miembro de conexión (376, 380, 384, 388) está unido a al menos dos estantes tomados solo entre los segundos estantes, el al menos un primer miembro de conexión es diferente al menos a un segundo miembro de conexión;
una pluralidad de elementos de vibración (396, 398, 400, 402) ubicados fuera de la cámara de secado y que comprenden al menos un primer elemento de vibración (396, 398) y al menos un segundo elemento de vibración (400, 402), en donde el al menos un primer miembro de conexión y el al menos un segundo miembro de conexión están unidos al primer y al segundo elemento de vibración respectivamente, el al menos un primer elemento de vibración es diferente al menos a un segundo elemento de vibración, y en donde cada elemento de vibración está configurado para hacer vibrar un
miembro de conexión asociado y, en consecuencia, los estantes unidos que solo tienen la inclinación en la misma dirección hacia abajo, en donde la pluralidad de estantes inclinados calientan las partículas congeladas para promover la sublimación de las partículas congeladas y, al mismo tiempo, vibran de tal manera que hacen que las partículas congeladas avancen a lo largo de la pluralidad de estantes inclinados y caigan de un estante a otro formando un producto liofilizado (284) en forma de polvo que se descarga a través de la salida de la cámara de secado.
2. El recipiente de liofilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada estante incluye una primera parte de extremo y una segunda parte de extremo opuesta a la primera parte de extremo, siendo la primera parte de extremo más alta que la segunda parte de extremo, en donde cada miembro de conexión está unido ya sea a la primera parte de extremo de dos estantes o está unido a la segunda parte de extremo de dos estantes.
3. El recipiente de liofilización de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde cada primera bandeja se alterna con cada segunda bandeja dentro de la cámara de secado a lo largo de una dirección vertical.
4. El recipiente de liofilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un primer miembro de conexión (374, 378, 382, 386) está unido a un par de primeros estantes más cercanos y al menos un segundo miembro de conexión (376, 380, 384, 388) está unido a un par de segundos estantes más cercanos.
5. El recipiente de liofilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada estante está conectado a una fuente de fluido de transferencia de calor ubicada fuera de la cámara mediante un conducto de fluido de transferencia de calor (420) que proporciona comunicación de fluidos entre la fuente de fluido de transferencia de calor y el estante para permitir un flujo de fluido de transferencia de calor dentro del estante para calentar el estante.
6. El recipiente de liofilización de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el conducto de fluido de transferencia de calor incluye una sección de conducto curvada (430) ubicada entre las primeras (422) y segundas (424) secciones de conducto verticales para formar un conducto sustancialmente en forma de U que permite el desplazamiento horizontal del estante debido a la vibración.
7. El recipiente de liofilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, incluye además al menos dos unidades de condensación (322, 324) conectadas por conductos respectivos entre una bomba de vacío (320) y el puerto de vacío, en donde una unidad de condensación se utiliza para recoger el vapor generado durante la sublimación de las partículas congeladas mientras que el hielo se elimina simultáneamente de otra unidad de condensación que ha alcanzado su capacidad de hielo para permitir el funcionamiento continuo del sistema de liofilización.
8. El recipiente de liofilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se encuentra una cámara intermedia (300) entre el recipiente de congelación y el recipiente de liofilización, en donde la cámara intermedia incluye una primera (310) y una segunda (312) válvula, en donde la primera válvula se abre para recibir las partículas de producto congelado desde el recipiente de congelación hacia la cámara intermedia y en donde la primera válvula se cierra posteriormente para evacuar la cámara intermedia a la primera presión de vacío, en donde la segunda válvula se abre posteriormente para permitir que las partículas congeladas caigan por gravedad desde la cámara intermedia a través de la entrada de la cámara de secado y hacia la cámara de secado.
9. El recipiente de liofilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los elementos de vibración son accionamientos electromagnéticos, neumáticos, hidráulicos o electrónicos.
10. Un método de formación de un producto liofilizado (284), que comprende:
pulverizar un producto fluido (212) en una cámara de congelación (244) a presión atmosférica para formar partículas congeladas (282);
transferir las partículas congeladas a una cámara intermedia superior (300) que se encuentra a presión atmosférica;
evacuar la cámara intermedia superior a una primera presión de vacío;
transferir las partículas congeladas desde la cámara intermedia superior a una cámara de secado (304) que también se evacúa a la primera presión de vacío;
devolver la cámara intermedia superior a una presión aproximadamente atmosférica;
proporcionar una pluralidad de estantes inclinados (352) en la cámara de secado que reciben las partículas congeladas, cada estante inclinado está dispuesto de tal manera que una inclinación descendente entre estantes sucesivos alternos entre primera (392) y segunda (394) direcciones, siendo las primera y segunda direcciones opuestas entre sí;
proporcionar una pluralidad de miembros de conexión (374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 386, 388), cada miembro de conexión está unido a más de un estante, en donde cada miembro de conexión está unido únicamente a estantes que tienen una inclinación en la misma dirección hacia abajo;
proporcionar una pluralidad de elementos de vibración (396, 398, 400, 402) ubicados fuera de la cámara de secado, cada elemento de vibración está unido a un respectivo miembro de conexión de dicha pluralidad de miembros de conexión.
hacer vibrar los estantes con los elementos de vibración para desplazar las partículas congeladas y permitir un calentamiento uniforme de las partículas congeladas y el avance de las partículas congeladas desde un estante superior (358) hasta un estante inferior (372);
calentar las partículas congeladas, simultáneamente con vibración, para provocar la sublimación del líquido congelado en las partículas congeladas y producir un vapor y formar un producto liofilizado en forma de polvo; proporcionar al menos dos unidades de condensación (322, 324), en donde una unidad de condensación se utiliza para recoger vapor mientras se retira hielo de otra unidad de condensación que ha alcanzado su capacidad de hielo para permitir el funcionamiento continuo del sistema;
transferir el producto liofilizado desde la cámara de secado a una cámara intermedia inferior (308) evacuada a la primera presión de vacío;
devolver la cámara intermedia inferior a una presión aproximadamente atmosférica;
transferir el producto liofilizado desde la cámara intermedia inferior hacia un contenedor de recolección de producto seco o un alimentador de tolva (318); y
evacuar la cámara intermedia inferior a la primera presión de vacío en preparación para recibir un próximo lote de producto liofilizado.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, que incluye además suministrar un fluido de transferencia de calor a cada estante para calentar el estante.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en donde la cámara de secado y la cámara intermedia superior son evacuadas por bombas de vacío separadas.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde los estantes se hacen vibrar por accionamientos electromagnéticos, neumáticos, hidráulicos o electrónicos.
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