BR112017025819B1 - Sistema de liofilização para produto a granel, método para liofilizar um produto e método para liofilizar produto a granel contendo líquido - Google Patents

Abstract

LIOFILIZAÇÃO A GRANEL USANDO CONGELAMENTO POR PULVERIZAÇÃO E SECAGEM AGITADA COM AQUECIMENTO DIELÉTRICO. Um liofilizador processa produtos em pó assépticos a granel. O liofilizador congela o produto misturando uma pulverização atomizada de produto com nitrogênio líquido estéril para produzir um pó congelado. O pó congelado é liofilizado em um recipiente por aquecimento dielétrico do pó congelado usando radiação eletromagnética, como radiação de micro-ondas ou radiação de infravermelho, e o pó congelado é agitado continuamente utilizando um aparelho esterilizável, como uma série de prateleiras vibrantes para manter o aquecimento uniforme e para prevenir a aglomeração.

Description

RECLAMAÇÃO DE PRIORIDADE

[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos número 62/169.098, depositado em 1 de junho de 2015, intitulado "Microwave Bulk Freeze Drying Using Spray Freezing and Agitated Drying", que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[0002] Este pedido é também uma continuação em parte do Pedido de Patente dos Estados Unidos Copendente Número de série 14/678.385, depositado em 03 de abril de 2015, intitulado "Bulk Freeze Drying Using Spray Freezing and Agitated Drying", que é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos Estados Unidos Copendente Número de série 13/811.937, depositado em 24 de janeiro de 2013, intitulado "Bulk Freeze Drying Using Spray Freezing and Stirred Drying", agora patente dos Estados Unidos No. 9.052.138, emitida em 09 de junho de 2015, que é um pedido de fase nacional dos Estados Unidos de seção 371 do Pedido internacional No. PCT/US2010/002167, depositado em 08 de abril de 2010, intitulado "Bulk Freeze Drying Using Spray Freezing and Stirred Drying", as divulgações dos quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

CAMPO DE INVENÇÃO

[0003] A presente divulgação refere-se, em geral, a processos de liofilização e equipamento para remover a umidade de um produto utilizando vácuo e baixa temperatura. Mais especificamente, a invenção refere-se à liofilização de pó a granel e especialmente produtos farmacêuticos e outros produtos em pó a granel, incluindo aqueles que requerem manuseio asséptico.

FUNDAMENTOS

[0004] A liofilização é um processo que remove um solvente ou meio de suspensão, tipicamente água, a partir de um produto. Embora a presente divulgação utilize água como solvente exemplificativo, outros solventes, tais como álcool, também podem ser removidos em processos de liofilização e podem ser removidos com os métodos e aparelhos atualmente descritos.

[0005] Em um processo de liofilização para remoção de água, a água no produto é congelada para formar gelo e, sob vácuo, o gelo é sublimado e o vapor flui para um condensador. O vapor de água é condensado no condensador como gelo e depois é removido do condensador. A liofilização é particularmente útil na indústria farmacêutica, uma vez que a integridade do produto é preservada durante o processo de liofilização e a estabilidade do produto pode ser garantida durante períodos de tempo relativamente longos. O produto liofilizado é, habitualmente, mas não necessariamente, uma substância biológica.

[0006] A liofilização farmacêutica é frequentemente um processo asséptico que requer condições estéreis dentro das câmaras de congelamento e secagem. É fundamental assegurar que todos os componentes do sistema de liofilização que entram em contato com o produto sejam estéreis.

[0007] A maioria das liofilizações a granel em condições assépticas é feita em um liofilizador em que o produto a granel é colocado em bandejas. Em um exemplo de um sistema de liofilização 100 da técnica anterior mostrado na Figura 1, um lote de produto 112 é colocado em bandejas de liofilizador 121 dentro de uma câmara de liofilização 110. As prateleiras de liofilizador 123 são usadas para suportar as bandejas 121 e para transferir calor de e para as bandejas e o produto conforme exigido pelo processo. Um fluido de transferência de calor que flui através de dutos dentro das prateleiras 123 pode ser usado para remover ou adicionar calor.

[0008] A vácuo, o produto congelado 112 é aquecido ligeiramente para causar a sublimação do gelo dentro do produto. O vapor de água resultante da sublimação do gelo flui através de uma passagem 115 para uma câmara de condensação 120 contendo bobinas de condensação ou outras superfícies 122 mantidas abaixo da temperatura de condensação do vapor de água. Um refrigerante é passado pelas bobinas 122 para remover o calor, fazendo com que o vapor de água se condense como gelo nas bobinas.

[0009] Tanto a câmara de liofilização 110 como a câmara de condensação 120 são mantidas sob vácuo durante o processo por uma bomba de vácuo 150 ligada ao escape da câmara de condensação 120. Os gases não condensáveis contidos nas câmaras 110, 120 são removidos por a bomba de vácuo 150 e esvaziados em uma saída de pressão superior 152.

[0010] Os secadores de bandeja são tipicamente concebidos para a secagem de frascos assépticos e não são otimizados para manusear produtos a granel. O produto a granel deve ser carregado manualmente nas bandejas, liofilizado e depois removido manualmente das bandejas. Manipular as bandejas é difícil e cria o risco de um derramamento de líquido. As resistências de transferência de calor entre o produto e as bandejas, e entre as bandejas e as prateleiras, às vezes causam transferência de calor irregular. O produto seco deve ser removido das bandejas após o processamento, resultando em perda de manuseio de produto.

[0011] Como o processo é realizado em uma grande massa de produto, aglomeração em um "bolo" ocorre frequentemente, e moagem é necessária para obter um pó adequado e um tamanho de partícula uniforme. Os tempos de ciclo podem ser mais longos do que necessários devido à resistência da grande massa de produto ao aquecimento e as características de transferência de calor pobres entre as bandejas, o produto e as prateleiras.

[0012] Diversas alternativas aos secadores de bandeja foram testadas, envolvendo frequentemente partes móveis dentro dos secadores de vácuo. Esses arranjos apresentam problemas em aplicações assépticas porque o contato móvel de metal para metal, como deslizamento ou rolamento, produz pequenas partículas de metal que não podem ser facilmente esterilizadas, e porque os elementos mecânicos móveis, como rolamentos e casquilhos, têm superfícies ocultas e são difíceis de esterilizar.

[0013] Existe uma necessidade de uma técnica melhorada para o processamento de quantidades a granel de materiais assépticos que não estejam contidos em frascos. A técnica deve manter um ambiente asséptico para o processo e minimizar o manuseio do produto em bandejas, com o potencial de derramamentos. O processo deve evitar operações secundárias, como moagem, para produzir tamanhos de partículas uniformes. O processo deve evitar os problemas de transferência de calor associados à secagem do produto a granel em bandejas. O processo deve ser o mais contínuo possível, evitando a transferência do produto entre os equipamentos sempre que possível.

SUMÁRIO

[0014] A presente descrição aborda as necessidades descritas acima, fornecendo um sistema de liofilização para a liofilização de um produto a granel. O sistema inclui uma câmara de congelamento e pelo menos um bocal de pulverização dirigido para um interior da câmara de congelamento. O pelo menos um bocal de pulverização é conectado para pulverizar o produto a granel e um agente de congelamento para criar um pó congelado por pulverização.

[0015] O sistema inclui ainda uma câmara de secagem a vácuo e uma conexão entre a câmara de congelamento e a câmara de secagem a vácuo para transferir o pó congelado por pulverização e para isolamento de pressão da câmara de congelamento a partir da câmara de secagem a vácuo. Um mecanismo de agitação agita o pó congelado por pulverização na câmara de secagem a vácuo, por mover continuamente partículas do pó congelado por pulverização em relação às partículas adjacentes.

[0016] Uma fonte de calor aquece dieletricamente o pó congelado por pulverização. O sistema de liofilização inclui ainda um sistema de esterilização para esterilizar componentes do mecanismo de agitação dentro da câmara de secagem a vácuo. Uma bomba de vácuo é conectada para evacuar a câmara de vácuo.

[0017] O mecanismo de agitação pode incluir uma pluralidade de prateleiras dispostas dentro da câmara de secagem a vácuo para conduzir o pó congelado por pulverização de prateleira em prateleira, e um mecanismo vibratório localizado fora da câmara de secagem a vácuo e ligado para transmitir vibrações às prateleiras para transportar o pó congelado por pulverização em relação às prateleiras.

[0018] Outra modalidade da invenção é um método para liofilizar um produto a granel contendo um líquido. O método compreende pulverizar o produto a granel e um agente de congelamento em uma câmara de congelamento, a câmara de congelamento estando em uma primeira pressão, o agente de congelamento misturado com o produto a granel pulverizado para congelar o líquido contido no produto a granel para formar um pó congelado por pulverização na câmara de congelamento.

[0019] O pó congelado por pulverização é então transferido da câmara de congelamento para uma pluralidade de prateleiras em uma câmara de secagem a vácuo, e a câmara de secagem a vácuo é sujeita a uma pressão a vácuo inferior à primeira pressão. O pó congelado por pulverização é agitado sob a pressão a vácuo na câmara de secagem a vácuo para mover continuamente partículas do pó congelado por pulverização em relação a partículas adjacentes, por vibração da pluralidade de prateleiras usando um mecanismo vibratório localizado fora da câmara de secagem a vácuo para fazer o pó congelado por pulverização avançar de prateleira em prateleira.

[0020] Durante a operação de agitação do pó congelado por pulverização sob a pressão a vácuo na câmara de secagem a vácuo, o pó congelado por pulverização é aquecido dieletricamente para causar a sublimação do líquido congelado para formar um produto liofilizado. O produto liofilizado é removido da câmara de secagem a vácuo e os componentes dentro da câmara de secagem a vácuo são esterilizados.

[0021] A transferência do pó congelado para a câmara de secagem a vácuo pode incluir a transferência da câmara de congelamento para uma pluralidade de prateleiras em uma câmara de secagem a vácuo. Nesse caso, a agitação pode ser realizada por vibração da pluralidade de prateleiras usando um mecanismo vibratório localizado fora da câmara de secagem a vácuo para fazer com que o pó congelado por pulverização avance de prateleira em prateleira.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 é um desenho esquemático de um sistema de liofilização da técnica anterior.

[0023] A Figura 2 é um desenho esquemático de um sistema de liofilização de acordo com uma modalidade da divulgação.

[0024] A Figura 3 é uma vista esquemática de um liofilizador com múltiplas câmaras de secagem de vácuo de acordo com uma modalidade da descrição.

[0025] A Figura 4 é um fluxograma mostrando um método de acordo com um aspecto da divulgação.

[0026] A Figura 5 é um desenho esquemático de um sistema de liofilização de acordo com um aspecto da divulgação.

[0027] A Figura 5a é um desenho esquemático de um arranjo de prateleira vibratória mecânica de acordo com um aspecto da divulgação.

[0028] A Figura 5b é um desenho esquemático de um arranjo de prateleira vibratória magnética de acordo com um aspecto da divulgação.

[0029] A Figura 6 é um desenho esquemático de um sistema de transferência de produto de acordo com um aspecto da divulgação.

[0030] A Figura 7 é um desenho esquemático de um sistema de liofilização de acordo com um aspecto da divulgação.

DESCRIÇÃO

[0031] A presente descrição descreve sistemas e métodos para liofilizar um produto a granel asséptico em uma forma eficiente, sem comprometer as qualidades assépticas do produto. Mais especificamente, os sistemas e métodos da presente divulgação são dirigidos a um liofilizador de pó a granel que é otimizado para congelar e secar o produto na forma de pó.

[0032] Os processos e aparelhos podem ser vantajosamente utilizados na secagem de produtos farmacêuticos que requerem processamento asséptico ou estéril, tais como injetáveis. Os métodos e aparelhos também podem ser utilizados, no entanto, no processamento de materiais que não requerem processamento asséptico, mas requerem remoção de umidade, preservando a estrutura e exigindo que o produto seco resultante esteja em pó. Por exemplo, Os produtos cerâmicos / metálicos utilizados como supercondutores ou para formar nanopartículas ou dissipadores de calor de microcircuitos podem ser produzidos usando as técnicas divulgadas.

[0033] Os métodos aqui descritos podem ser realizados em parte por um controlador e / ou computador industrial usado em conjunto com o equipamento de processamento descrito abaixo. O equipamento é controlado por um controlador de lógica programável (PLC) tendo lógica de operação para válvulas, motores, etc. Uma interface com o PLC é fornecida através de um PC. O PC carrega uma receita ou programa definido pelo usuário para o PLC executar. O PLC irá carregar nos dados históricos do PC a 'partir da execução para armazenamento. O PC também pode ser usado para controlar manualmente os dispositivos, operando passos específicos, como congelamento, degelo, vapor no local, etc.

[0034] O PLC e o PC incluem unidades de processamento centrais (CPU) e memória, bem como interfaces de entrada / saída conectadas à CPU via um barramento. O PLC é conectado ao equipamento de processamento através das interfaces de entrada / saída para receber dados de sensores monitorando várias condições do equipamento, como temperatura, posição, velocidade, fluxo, etc. O PLC também é conectado para operar dispositivos que fazem parte do equipamento.

[0035] A memória pode incluir memória de acesso aleatório (RAM) e memória somente de leitura (ROM). A memória também pode incluir meio removível, como uma unidade de disco, unidade de fita, etc., ou uma combinação delas. A RAM pode funcionar como uma memória de dados que armazena os dados usados durante a execução de programas na CPU e é usada como uma área de trabalho. A ROM pode funcionar como uma memória de programa para armazenar um programa incluindo os passos executados na CPU. O programa pode residir na ROM e pode ser armazenado no meio removível ou em qualquer outro meio utilizável por computador não volátil no PLC ou no PC, como instruções legíveis por computador armazenadas no mesmo para serem executadas pela CPU ou outro processador para executar os métodos aqui descritos.

[0036] Os métodos e aparelhos atualmente descritos utilizam congelamento por pulverização combinando um produto líquido atomizado (através de bocais de pulverização) com nitrogênio líquido atomizado (LN2) ou outro agente de congelamento. Nos casos em que os sistemas e métodos atualmente descritos são usados no processamento de produtos que requerem processamento estéril ou asséptico, LN2 estéril é usado. Uma técnica para a produção de nitrogênio líquido estéril é descrita na publicação internacional PCT No. WO 2009/029749A1, atribuída a Linde, Inc. de Murray Hill, Nova Jersey, EUA.

[0037] Um sistema exemplar 200 de acordo com uma modalidade divulgada é mostrado na Figura 2. Os bocais de pulverização 212 são conectados a uma fonte 211 de produto líquido. Os bocais estão dispostos para atomizar o produto dentro de um recipiente de liofilização 210. O produto líquido pode ser uma solução ou uma suspensão de um sólido biológico em água ou outro líquido. A atomização do produto resulta em uma dispersão de partículas finas no recipiente de liofilização 210.

[0038] O tamanho das partículas e a distribuição dos tamanhos de partículas dependem da tecnologia de pulverização. Por exemplo, a geometria do bocal, a taxa de fluxo do produto e a colocação do bocal dentro da câmara podem influenciar as saídas do processo. O tamanho da partícula e a distribuição do tamanho são importantes para a aplicação do produto. Por exemplo, para o manuseio de pó, é preferível ter tamanhos de partículas acima de 100 micra, enquanto que para aplicações pulmonares, o tamanho de partícula deve ser de cerca de 5-30 micra.

[0039] Outro conjunto de bocais de pulverização 214 está disposto para misturar uma pulverização de um agente de congelamento asséptico tal como LN2 estéril com o produto líquido atomizado. O produto líquido atomizado congela à medida que o LN2 estéril se vaporiza e absorve calor do produto líquido dentro do recipiente de congelamento 210. Os bocais de pulverização 214 estão conectados a uma fonte 213 do agente de congelamento asséptico. No exemplo mostrado, LN2 esterilizado é usado. O uso de LN2 estéril como fonte fria possibilita o contato direto do produto atomizado asséptico com a fonte fria ou agente congelante, sem contaminação. Um especialista na técnica reconhecerá que outros agentes de congelamento, tais como nitrogênio gasoso estéril frio ou outro gás estéril frio podem ser usados no lugar de LN2.

[0040] As dimensões da câmara de congelamento são tais que é permitida uma quantidade de tempo suficiente para que o produto fique em contato com o agente de congelamento para permitir congelamento do produto antes de atingir o fundo da câmara. Na modalidade ilustrada na Figura 2, o produto líquido congelado por pulverização coleta no fundo do recipiente de liofilização 210 como um pó congelado, enquanto que o agente de congelamento gasoso é ventilado a partir do recipiente. Defletores podem ser utilizados no recipiente de liofilização para permitir que as partículas se depositem no fundo sem serem arrastadas no gás ventilado. O processo de congelamento por pulverização produz pequenas partículas de produto que são rapidamente congeladas, porque as partículas menores possuem uma relação superfície / massa muito maior e, portanto, uma resistência mínima à transferência de calor. Essa propriedade também acelera o processo de secagem.

[0041] Foi sugerida a liofilização por pulverização, em que uma substância líquida é pulverizada para um ambiente de baixa temperatura e baixa pressão e a água nas partículas congeladas resultantes é sublimada por expor as partículas caindo ao calor radiante das paredes da câmara (ver, por exemplo, Patente dos EUA No. 3.300.868). Esse processo é limitado a materiais a partir dos quais a água pode ser removida rapidamente, enquanto as partículas são transportadas pelo ar, e requer aquecedores radiantes em um ambiente de baixa temperatura, reduzindo a eficiência. O congelamento e a secagem são realizados em uma única pressão, evitando a otimização das duas operações.

[0042] O recipiente de congelamento 210 pode ser pré- arrefecido para evitar que as partículas congeladas se descongelem após o contato com paredes de recipiente ou partes auxiliares. O recipiente de congelamento 210 também pode ser arrefecido durante a pulverização e subsequentes passos para manter o pó sob a forma congelada à medida que produto adicional é pulverizado e congelado no recipiente. O recipiente pode ser arrefecido, pelo menos em parte, por passar um fluido de permuta de calor arrefecido, tal como o óleo através de permutadores de calor arrefecidos usando gás ventilado a partir da produção do agente de congelamento. O recipiente também pode ter uma seção inferior cônica para facilitar o manuseio do produto. O passo de congelamento é completo quando uma quantidade suficiente de produto líquido é congelada por pulverização e foi recolhida como produto congelado na parte inferior do recipiente 210. Um vácuo é então aplicado ao recipiente de congelamento 210. Uma bomba de vácuo 260 pode estar em comunicação com um condensador 250 que, por sua vez, pode ser conectado ao recipiente de liofilização 210, abrindo uma válvula 256. Nesse caso, o recipiente de congelamento 210 é submetido a pressão a vácuo operando a bomba de vácuo 260 e abrindo a válvula 256 entre o condensador 250 e o recipiente de congelamento 210. Por conseguinte, a operação de secagem pode ser realizada a uma pressão muito mais baixa do que a utilizada na operação de congelamento.

[0043] Depois que a câmara é evacuada, o produto congelado é aquecido dieletricamente ligeiramente para induzir a sublimação. Na modalidade mostrada, uma fonte 237 de energia eletromagnética é ativada, sujeitando o produto congelado a um campo eletromagnético. Em modalidades, o campo pode ser um campo de micro-ondas. Em outras modalidades, o campo pode ser um campo de infravermelho. Um especialista na técnica reconhecerá que campos eletromagnéticos de outras frequências podem ser usados sem se afastar do escopo da divulgação. A fonte 237 de energia eletromagnética é montada externamente no recipiente 210, e pode usar guias de onda (não mostrados) para direcionar a radiação eletromagnética através de uma abertura na parede do recipiente para o interior do recipiente 210. A fonte de radiação eletromagnética pode alternativamente ser montada dentro do recipiente como descrito abaixo com referência à Figura 5.

[0044] Para mover as partículas do produto congelado umas em relação às outras para aquecimento uniforme, enquanto evitando a ocorrência de aglomeração do produto, o pó congelado é agitado. Em uma modalidade, um elemento indutor de vibração 239 é conectado a uma parede do recipiente de liofilização 210 e faz com que as paredes do recipiente vibrem, fazendo com que o pó congelado circule em direção e afastando da parede do recipiente. O elemento indutor de vibração pode, por exemplo, ser um vibrador de impacto de pistão pneumático ou pode ser uma massa de deslocamento movida por um motor elétrico. O elemento indutor de vibração pode alternativamente ser montado sobre uma perna de suporte (não mostrada) do recipiente de liofilização. Noutra modalidade, o recipiente é derrubado, induzindo o pó a circular.

[0045] À medida que o líquido congelado no produto sublima, o vapor é transportado através da válvula 256 para o recipiente de condensação 250. As superfícies de condensação refrigeradas 257 no recipiente de condensação recolhem o vapor condensado. No caso do vapor de água, o vapor se condensa como gelo. O gelo condensado é periodicamente removido do recipiente de condensação.

[0046] Após a conclusão do passo de secagem, o recipiente de liofilização 210 é devolvido à pressão atmosférica e uma válvula 245 no fundo da câmara de secagem abre para permitir que o produto seco se mova através de uma válvula ou placa de coleta para uma vasilha de coleta removível 240. Ao contrário de um sistema de liofilização de bandeja tradicional, o manuseio do produto liofilizado é minimizado e a transferência a partir do recipiente para o vaso de coleta pode ocorrer em um ambiente asséptico controlado.

[0047] O sistema de liofilização 200 proporciona um liofilizador a granel com um rendimento de produção maior e uma coleta de produto mais fácil do que as soluções anteriores de liofilização tais como secadores de bandeja. A técnica permite o congelamento por pulverização do produto em uma operação de liofilização esterilizada. Nenhum método de liofilização previamente conhecido esterilizado utiliza congelamento por pulverização.

[0048] Um bocal de lavagem 218 dirige um desinfetante líquido nas paredes e componentes internos do recipiente à medida que o bocal roda. O interior completo do recipiente 210 pode ser esterilizado através de água quente / vapor, peróxido de hidrogênio vaporizado (VHP) ou outro agente esterilizante. Como todos os componentes que contatam o produto estão incluídos no recipiente de liofilização, e o recipiente não precisa ser aberto após cada ciclo, a esterilização pode não ser necessária após cada ciclo. A fonte 237 de energia eletromagnética e o elemento indutor de vibração 239 estão ambos mostrados na Figura 2 como compreendendo componentes que estão localizados fora do recipiente 210. Um ou ambos desses elementos podem compreender componentes localizados dentro do recipiente 210, caso em que os componentes dentro do recipiente são esterilizados usando o bocal de lavagem 218. Os componentes localizados dentro do recipiente 210 têm características que facilitam a esterilização. Estas características podem incluir superfícies de contato de produto expostas, acabamentos de superfície lisos e uma tolerância para os agentes de esterilização por calor ou produtos químicos.

[0049] Outra modalidade 300 do liofilizador revelado, mostrado na Figura 3, inclui um recipiente de congelamento separado 310 que alimenta vários recipientes de secagem 380a, 380b, 380c dispostos em paralelo. O recipiente de congelamento 310 opera de uma maneira semelhante à descrita acima com referência à Figura 2. Bocais de pulverização 312 são conectados a uma fonte 311 de produto líquido. Os bocais 312 são dispostos para atomizar o produto dentro do recipiente de congelamento 310. Outro conjunto de bocais de pulverização 314 está disposto para misturar uma pulverização de um agente de congelamento asséptico tal como LN2 estéril com o produto líquido atomizado. O líquido no produto atomizado congela à medida que o LN2 estéril se vaporiza e absorve o calor do produto, antes que o produto chegue ao chão do recipiente de congelamento 310. Os bocais de pulverização 312 estão conectados a uma fonte 313 do agente de congelamento asséptico. O recipiente de congelamento 310 pode ser arrefecido usando um refrigerante 319 que é refrigerado usando gás ventilado a partir da produção do agente de congelamento.

[0050] Cada recipiente de secagem 380a, 380b, 380c é interligado seletivamente com o recipiente de congelamento 310 pelas respectivas passagens 381a, 381b, 381c. Os recipientes de secagem podem ser selecionados para receber o produto congelado do recipiente de congelamento 310 por meio da abertura de válvulas em cada extremidade das passagens correspondentes. Por exemplo, o recipiente de secagem 380a é selecionado por abertura das válvulas 382, 383 em cada extremidade da passagem 381a. As válvulas nas passagens restantes 381b, 381c permanecem fechadas à medida que o recipiente de secagem 380a recebe o produto do recipiente de congelamento 310 e enquanto os outros recipientes de secagem 380b, 380c passam por secagem a vácuo e descarga. Os outros recipientes de secagem 380b, 380c são selecionados para receber o produto de uma maneira semelhante à descrita para o recipiente de secagem 380a.

[0051] Os recipientes de secagem 380a, 380b, 380c funcionam como descrito acima com referência à Figura 2. Por exemplo, no que se refere ao recipiente de secagem 380a, uma fonte de energia eletromagnética 337 está posicionada para aquecer dieletricamente o pó congelado. Um elemento indutor de vibração 339 move as partículas do produto congelado umas em relação às outras para aquecimento uniforme, evitando a ocorrência de aglomeração de produto.

[0052] Um ou mais recipientes de condensação 390 estão em comunicação com os recipientes de secagem através dos dutos 391a, 391b, 391c. Uma bomba de vácuo (não mostrada) é conectada ao recipiente de condensação e mantém recipientes de secagem selecionados em pressão a vácuo durante o processamento. Em uma modalidade preferida do sistema descrito, são utilizados pelo sistema, pelo menos, dois recipientes de condensação 390, com cada recipiente de secagem 380a, 380b, 380c, sendo conectado alternativamente a mais de um recipiente de condensação. Esse arranjo permite que um recipiente de condensação seja retirado da linha para descongelar enquanto continua a direcionar o efluente a partir dos recipientes de secagem para um recipiente de condensação alternativo.

[0053] Ao completar o ciclo de secagem, o produto pode ser liberado através das passagens 384a, 384b, 384c para um recipiente de coleta comum 340. Cada passagem possui válvulas 385, 386 nas extremidades para conectar seletivamente o recipiente de coleta 340 com um recipiente de secagem particular. Alternativamente, cada recipiente de secagem 380a, 380b, 380c pode ter um recipiente de coleta dedicado (não mostrado).

[0054] Porque secagem é um passo mais demorado do que o congelamento, lotes individuais que são processados pelo sistema de congelamento 300 estão em diferentes estágios de secagem. Por exemplo, à medida que um lote de produto congelado está sendo transferido a partir do recipiente de congelamento 310 para o recipiente de secagem 380a, outro lote de produto que anteriormente foi transferido para o recipiente de secagem 380b pode estar sofrendo aquecimento dielétrico / sublimação no recipiente de secagem, enquanto ainda outro lote que havia sido transferido ainda mais cedo para o recipiente de secagem 380c poderia ter completado a secagem e repressurização, e estar no processo de transferência para o recipiente de coleta 340. Desta forma, a saída de recipiente de congelamento é processada em lotes escalonados, permitindo a plena utilização de tanto o recipiente de congelamento quanto o recipiente de secagem.

[0055] O sistema de liofilização 300 permite que o processo de liofilização aconteça semi-continuamente, com o processo de congelamento por pulverização operando continuamente e o processo de secagem sendo dividido em recipientes paralelos que processam lotes sucessivos e escalonados, resultando no enchimento contínuo do recipiente de coleta. Os recipientes de condensação podem ser retirados da linha e descongelados sem interromper o processo contínuo. Em um exemplo, uma porção de lote de pó congelado é produzida e transferida da câmara de congelamento para uma primeira câmara de secagem a vácuo, e, na primeira câmara de secagem a vácuo, o pó congelado é submetido a vácuo, agitado e aquecido. Um segundo lote do pó congelado é produzido e transferido a partir da câmara de congelamento para uma segunda câmara de secagem a vácuo, e, na segunda câmara de secagem a vácuo, é submetido a vácuo, agitado e aquecido. O processamento na primeira e segunda câmaras de secagem de vácuo é escalonado para sequencialmente extrair a partir do recipiente de congelamento. Um número suficiente de recipientes de secagem adicionais podem ser usados para manter o recipiente de congelamento operando continuamente.

[0056] Também divulgado e mostrado esquematicamente na Figura 4 é um método de liofilização único 400 para utilização na secagem de um produto a granel contendo um solvente líquido, em condições assépticas. O solvente líquido pode ser água, álcool ou outro solvente. O produto a granel é pulverizado em conjunto com um agente de congelamento em uma câmara de congelamento a uma primeira pressão na operação 410. O agente de congelamento pode ser LN2 estéril. O produto a granel e o agente de congelamento se misturam e o agente de congelamento líquido rapidamente evapora, absorvendo calor do produto a granel pulverizado e causando congelamento do solvente no produto a granel. Um pó congelado por pulverização é formado antes que o produto a granel atinja uma porção inferior da câmara de congelamento. O produto a granel e o agente de congelamento podem ser pulverizados a partir de bocais separados para se misturar na câmara de congelamento ou podem ser combinados antes de serem pulverizados a partir de um único bocal.

[0057] O pó congelado por pulverização é então transferido a partir da câmara de congelamento na operação 420 para uma câmara de secagem a vácuo para sofrer operações adicionais. Em modalidades, o pó congelado por pulverização é transferido para uma pluralidade de prateleiras na câmara de secagem a vácuo, como descrito abaixo com referência à Figura 5. Em operação 430, a câmara de secagem a vácuo está sujeita a uma pressão a vácuo inferior à primeira pressão.

[0058] O pó congelado por pulverização é agitado na operação 440 sob a pressão a vácuo na câmara de secagem a vácuo usando um mecanismo de agitação para mover continuamente partículas do pó congelado por pulverização em relação às partículas adjacentes. Em modalidades, agitação do pó congelado por pulverização inclui ainda o suporte do produto em uma pluralidade de prateleiras, e a vibração da pluralidade de prateleiras usando um mecanismo vibratório localizado fora da câmara de secagem a vácuo para fazer com que o pó congelado por pulverização avance de prateleira em prateleira. À medida que o pó congelado por pulverização é agitado, é aquecido dieletricamente na operação 450 usando radiação eletromagnética para causar a sublimação do líquido congelado para formar um produto liofilizado. Uma fonte da radiação eletromagnética pode estar localizada dentro da câmara de secagem a vácuo.

[0059] O produto liofilizado é removido da câmara de secagem a vácuo na operação 460, e superfícies dos componentes do mecanismo de agitação dentro da câmara de secagem a vácuo são esterilizadas na operação 470.

[0060] Um sistema exemplar 500 de acordo com as modalidades da descrição é mostrado na Figura 5. O sistema 500 utiliza vários dos componentes e arranjos descritos acima com referência às Figuras 2 e 3 e, além disso, utiliza um mecanismo de agitação melhorado que inclui uma série de prateleiras 545 para guiar o pó congelado por pulverização através do campo eletromagnético 538 em uma câmara de secagem 580.

[0061] Bocais de pulverização 512 são dispostos para atomizar o produto em conjunto com um agente de congelamento asséptico tal como LN2 estéril. O produto a partir de uma fonte 511 e o agente de congelamento a partir de uma fonte 513 podem ser pulverizados em conjunto a partir de cada um de um ou mais bocais 512 como mostrado, ou cada um dos agentes de congelamento e o produto pode ser pulverizado a partir de bocais separados, tais como os bocais 212, 214 mostrados na Figura 2. O produto líquido atomizado congela na câmara de congelamento 510. O produto congelado por pulverização cai no fundo da câmara de congelamento como um pó congelado.

[0062] Uma passagem ou duto 581 que pode ser fechado seletivamente interconecta a câmara de congelamento 510 com a câmara de secagem 580. A passagem 581 é seletivamente fechável por meio de uma válvula 582 ou outro meio que, quando fechado, é capaz de manter um diferencial de pressão entre a câmara de congelamento 510 e a câmara de secagem 580. Quando aberta, a passagem 581 permite que o pó congelado por pulverização seja movido por gravidade de uma câmara para a outra, ou por um meio mecânico, tal como um sem-fim ou um transportador, ou por meio de arrastamento em um fluxo de gás, ou por uma combinação dessas ou outras técnicas. Quando fechado, o duto que pode ser fechado seletivamente permite a realização de operações paralelas diferentes nas duas câmaras 510, 580. Por exemplo, enquanto a pulverização ou esterilização ocorre na câmara de congelamento 510, pode ocorrer uma operação de secagem na câmara de secagem 580.

[0063] Em algumas modalidades, o duto que pode ser fechado seletivamente conectando a câmara de congelamento 510 com a câmara de secagem a vácuo 580 pode ser alternado entre uma configuração fechada e uma configuração aberta. Nesse caso, o produto pode acumular em uma porção inferior da câmara de congelamento 510, com a passagem 581 restante fechada durante o processo de congelamento. O duto é então aberto para permitir transferência de produto para a câmara de secagem 580 após uma quantidade suficiente de produto ser congelada por pulverização. A transferência pode ocorrer por gravidade utilizando um arranjo semelhante ao mostrado na Figura 5, ou pode acontecer através de um dispositivo de transferência de produto ativo, tal como um sem-fim ou um transportador vibratório. Durante o passo de congelamento, a válvula 582 permanece fechada. Após o passo de congelamento, a válvula 582 pode ser momentaneamente aberta para admitir o produto congelado através da passagem 581 na câmara de secagem 580 com ou sem interrupção da operação de secagem.

[0064] Outro arranjo de duto que pode ser fechado seletivamente 600 para transferir produto congelado de uma câmara de congelamento 610 para uma câmara de secagem a vácuo 680 é discutido com referência à Figura 6. Um disco de transferência 640 tem uma ou mais cavidades de transferência 641 na sua periferia. A periferia do disco de transferência veda com um bloco de vedação 642 de tal modo que a câmara de congelamento atmosférica 610 é isolada da câmara de congelamento de pressão a vácuo 680. Quando o produto congelado cai no fundo da câmara de congelamento, o produto entra em uma cavidade de transferência 641. O disco de transferência gira, colocando a cavidade de transferência em comunicação com um canal de evacuação 646 que reduz a pressão na cavidade para aproximadamente a da câmara de secagem a vácuo 680. O disco de transferência continua girando, colocando a cavidade em comunicação com a câmara de secagem a vácuo 680 e transferindo o produto congelado para dentro da câmara. À medida que a cavidade retorna para se comunicar com a câmara de congelamento 610, ela pode ser repressurizada por um canal de pressurização 645. O arranjo 600 permite o funcionamento contínuo das operações de congelamento e secagem em diferentes pressões. Enquanto a câmara de congelamento 610 é mantida na pressão atmosférica, a câmara de secagem 680 pode ser mantida em pressões suficientemente baixas para promover sublimação. Em um exemplo, a pressão na câmara de secagem a vácuo é mantida a menos de 500 mTorr (66,66 Pa). Outras pressões podem ser usadas sem se afastar do escopo da presente divulgação.

[0065] Voltando à Figura 5, a câmara de secagem 580 é submetida a vácuo por uma bomba de vácuo 560 que pode estar em comunicação com um condensador 550 que, por sua vez, pode ser conectado à câmara de secagem 580. O solvente sublimado a partir da câmara de secagem 580 é solidificado no condensador 550 e periodicamente removido.

[0066] Calor é introduzido diretamente no pó congelado utilizando uma fonte de radiação eletromagnética 537 para criar um campo eletromagnético 538 no interior da câmara de secagem a vácuo 580, provocando o aquecimento dielétrico do solvente no produto congelado e iniciando a sublimação. O campo eletromagnético pode ser um campo infravermelho, um campo de micro-ondas ou outro campo que compreende ondas eletromagnéticas.

[0067] Ao contrário do sistema 200 mostrado na Figura 2, o sistema 500 mostrado na Figura 5 inclui uma fonte de radiação eletromagnética 537 localizada dentro da câmara de secagem a vácuo 580. Ao colocar a fonte de radiação eletromagnética 537 dentro da câmara de secagem, uma grande proporção da energia irradiada é utilizada no aquecimento dielétrico do produto congelado, aumentando a eficiência do processo. Além disso, as perdas associadas com guias de ondas são eliminadas. Existe, além disso, uma necessidade reduzida de componentes de guia de onda em comparação com uma fonte de radiação eletromagnética montada externamente. •A localização da fonte de radiação eletromagnética 537 dentro da câmara de secagem a vácuo 580 adicionalmente permite um melhor ajuste do comprimento de onda de radiação para aquecer seletivamente o produto congelado sem aquecimento excessivo de componentes dentro da câmara de secagem a vácuo. Fatores que de outra forma exigiriam comprometimento no ajuste de comprimento de onda de radiação, como a penetração das ondas através das paredes da câmara de secagem a vácuo e o desempenho das guias de ondas, são bastante reduzidos.

[0068] No caso de um campo eletromagnético 538 no espectro de micro-ondas, a fonte de radiação eletromagnética 537 pode ser um tubo de vácuo de magnetron compreendendo um ânodo de cavidade, um cátodo central e um eletroímã. O espectro de micro-ondas é geralmente definido como a porção do espectro eletromagnético com comprimentos de onda entre 1 milímetro e 1 metro. As modalidades da presente especificação utilizam micro-ondas com um comprimento de onda próximo de 120 mm, o que maximiza o aquecimento dielétrico de moléculas de água. As guias de onda (não mostradas) podem ser fornecidas para direcionar a radiação eletromagnética dentro da câmara de secagem 580 para aquecer o produto congelado e causar a sublimação do solvente. O campo eletromagnético 538 oferece uma abordagem efetiva para encurtar o ciclo de secagem e potencialmente tornar o processo contínuo.

[0069] O campo eletromagnético 538 pode alternativamente ser radiação no espectro de infravermelho. A radiação de infravermelho é a radiação eletromagnética com comprimentos de onda mais longos do que a da luz visível, estendendo a partir do limite vermelho nominal do espectro visível a 700 nanômetros até cerca de 1 mm. A fonte de radiação eletromagnética 537 pode ser um aquecedor infravermelho radiante usando um elemento metálico ou cerâmico.

[0070] À medida que o pó congelado é submetido ao campo eletromagnético 538, um mecanismo de agitação 539 move as partículas dentro da câmara de secagem 580 umas em relação às outras e em relação ao campo eletromagnético. A agitação fornece uma transferência de calor e massa melhorada, evitando também a aglomeração. Ao mover o produto em relação ao campo eletromagnético, os efeitos de um campo eletromagnético irregular, "pontos quentes" e ondas estacionárias no campo são reduzidos.

[0071] Foi proposto submeter um produto a granel a energia de micro-ondas enquanto movendo o mesmo através de uma câmara de secagem em transportadores de correia (ver Patente dos EUA No. 4.033.048). Os transportadores de correia, no entanto, não podem ser adequadamente esterilizados para aplicações farmacêuticas, e os rolamentos necessários não são tipicamente adequados para uso em um ambiente de vácuo estéril. Porque as correias e os rolamentos envolvem componentes deslizando e rodando friccionalmente, produzem pequenas partículas que não são aceitáveis em um ambiente estéril. Os transportadores de correia, adicionalmente, não agitam continuamente o produto a granel à medida que são transportados nas correias; Em vez disso, as partículas do produto a granel permanecem estáticas em relação à correia e entre si à medida que são transportadas na correia.

[0072] O sistema de liofilização 500 mostrado na Figura 5 utiliza um mecanismo de agitação que compreende um elemento vibratório 539 e uma série de prateleiras 545. Na modalidade ilustrada na Figura 5, as prateleiras 545 são montadas diretamente nas paredes da câmara de secagem 580, e o atuador vibratório transmite vibrações para as paredes e prateleiras. As prateleiras, que podem ser construídas com superfícies lisas, expostas e resistentes à corrosão, estão dentro da câmara de secagem a vácuo onde elas podem ser esterilizadas. O atuador vibratório 539, que pode incluir componentes pneumáticos, hidráulicos, eletromagnéticos ou eletrônicos com superfícies fechadas, porosas ou enroladas, está fora do secador a vácuo e não precisa ser esterilizado.

[0073] As prateleiras vibratórias 545 podem alternativamente ser suportadas dentro da câmara de secagem a vácuo 580 de uma maneira que isola as vibrações das paredes da câmara de secagem a vácuo. Por exemplo, em uma modalidade ilustrada na Figura 5a, as prateleiras são suportadas por um membro de suporte de prateleira 547 que é isolado da câmara de secagem a vácuo 580 suportando molas 585. As molas de suporte 585 podem ser molas de folha, molas helicoidais ou outro design e são esterilizáveis em conjunto com o elemento de suporte de prateleira 547 e as prateleiras 545. O elemento vibratório 549 é montado externamente à câmara de secagem a vácuo 580 e é conectado mecanicamente ao membro de suporte de prateleira 547 por meio de um elemento de ligação de vibração mecânica 571 que transmite as vibrações geradas pelo elemento vibratório 549. Um fole 572, tal como um fole de aço inoxidável, pode ser usado para manter o vácuo na câmara 580 e para isolar assépticamente o elemento vibratório 549 do interior da câmara.

[0074] Enquanto o arranjo da Figura 5a é mostrado com um único membro de suporte de prateleira 547 para suportar todas as prateleiras 545, são possíveis outros arranjos. Por exemplo, membros de suporte de prateleiras individuais e elementos vibratórios individuais 549 podem ser usados para vibrar cada prateleira 545, com membros de ligação de vibração mecânica e fole correspondentes.

[0075] Em outra modalidade mostrada na Figura 5b, o membro de suporte de prateleira 547 é ligado magneticamente ao elemento vibratório 549 usando elementos magnéticos 573, 574. Em tal arranjo, a vibração do elemento magnético 573 pelo elemento vibratório 549 induz a vibração do elemento magnético 574, que é anexado ao membro de suporte de prateleira 547. Como o campo magnético atravessa uma parede da câmara 580, não há necessidade de uma abertura na parede, ou de um fole como no arranjo da Figura 5a.

[0076] Voltando à Figura 5, as prateleiras 545 estão dispostas em série com uma prateleira superior recebendo o produto congelado a partir da passagem 581. Cada prateleira pode estar moderadamente inclinada de modo que a vibração da prateleira faça com que o produto congelado avance ao longo da prateleira. Em um arranjo exemplar, as prateleiras estão inclinadas mais de 5 graus para a horizontal. Em um arranjo mais preferido, a inclinação das prateleiras está entre 8 e 12 graus a partir da horizontal. Uma inclinação de entre 9 e 10 graus é atualmente a mais preferida. As prateleiras são dispostas de modo que o produto congelado, ao atingir o ponto mais baixo de uma dada prateleira, caia para uma prateleira seguinte e repita o processo.

[0077] À medida que o produto congelado é avançado ao longo de uma prateleira por gravidade e vibração, as partículas do produto são movidas pela vibração umas em relação às outras e à prateleira. Desta forma, o produto congelado é continuamente reorganizado em toda através de sua profundidade, apresentando diferentes partículas na face do leito de produto congelado. O rearranjo contínuo de partículas de produtos congelados ajuda na aplicação uniforme e contínua de energia eletromagnética ao produto.

[0078] As prateleiras 545 do mecanismo de agitação estão dentro de um ambiente estéril, tal como o utilizado em produtos farmacêuticos de liofilização. Para esse fim, as prateleiras 545 são facilmente esterilizadas entre ciclos usando agentes de esterilização ou calor e não têm elementos dentro da câmara de secagem que são difíceis ou impossíveis de esterilizar, tais como rolamentos, motores, correntes, rodas dentadas, correias, etc. As prateleiras também não envolvem movimento deslizante ou rolante friccional entre componentes expostos e, portanto, não geram excesso de partículas metálicas ou outras que são inaceitáveis em um processo asséptico.

[0079] Um sistema de esterilização para esterilizar os interiores da câmara de congelamento 510 e a câmara de secagem a vácuo 580 pode incluir bocais de pulverização do agente de esterilização semelhantes ao bocal 218 mostrado na Figura 2. Podem ser utilizados vários bocais. Em um exemplo, um ou mais bocais de limpeza de água quente são configurados para pulverizar água quente esterilizada em componentes dentro da câmara de congelamento e câmara de secagem, enquanto os mesmos ou bocais adicionais são usados para secar por vapor os componentes.

[0080] Em outro exemplo, a agitação é realizada por introdução de um gás estéril tal como nitrogênio estéril no produto para criar um leito fluidizado e circular o produto. Tal como nas modalidades que utilizam a agitação por vibração, todos os componentes dentro da câmara de secagem a vácuo podem ser esterilizados através de vapor, VHP ou outros agentes esterilizantes conhecidos. O leito fluidizado de produto congelado pode ser criado em uma região no fundo da câmara de secagem a vácuo 780, mostrada na Figura 7, ou pode ser criado nas prateleiras 538 (Figura 5) para fazer com que o produto flua de prateleira para prateleira e para fazer com que as partículas do produto se movam umas em relação às outras no leito do produto. O gás estéril pode ser introduzido no leito de produto congelado por pulverização através de bocais de um sistema de introdução de gás estéril 790, como mostrado no sistema 700 da Figura 7.

[0081] Em outra modalidade, o atuador vibratório 539 é usado sem o arranjo de prateleira mostrado na Figura 5. O atuador induz vibrações na parede da câmara de secagem 580, fazendo com que um leito de pó congelado por pulverização no fundo da câmara 580 circule na direção e afastando da parede de câmara.

[0082] O movimento contínuo do produto dentro da espessura de leito de produto assegura uma secagem uniforme em toda a espessura do produto. Cada um dos mecanismos de agitação acima descritos movimenta continuamente o produto para e afastando da superfície do leito de produto, e move continuamente as partículas do produto congelado ums em relação às outras. O produto é continuamente movido ou circulado para alterar profundidades dentro da espessura de produto. Porque a penetração das ondas eletromagnéticas no produto depende da espessura, e porque o campo eletromagnético pode ser não uniforme, um leito de secagem continuamente agitado é mais eficiente e produz um resultado mais uniforme.

[0083] Após a conclusão da operação de secagem, o recipiente é devolvido à pressão atmosférica e uma válvula 545 no fundo da câmara de secagem abre para permitir que o produto seja removido. Alternativamente, um arranjo de vedação semelhante ao arranjo 600 mostrado na Figura 6 pode ser utilizado para descarregar continuamente o produto liofilizado a partir do secador a vácuo sem interromper o processo de secagem.

[0084] Enquanto o sistema 500 da Figura 5 inclui uma única câmara de secagem 580, câmaras de secagem múltiplas, tais como as descritas no sistema 300 da Figura 3, podem ser incorporadas. Cada câmara de secagem pode ter uma fonte de radiação eletromagnética 537 e pode ser conectada à câmara de congelamento 510 através de uma passagem 581 e válvula 582 separadas. Nesse caso, a câmara de congelamento 510 pode ser operada de forma substancialmente contínua, com ciclos de secagem em vários estágios ocorrendo nas câmaras de secagem múltiplas.

[0085] A utilização de um recipiente de secagem 580 que é separado e isolado do recipiente de congelamento 510 permite que os dois recipientes sejam concebidos especificamente para os seus fins particulares sob condições de pressão e temperatura adequadas, sem comprometer. Além disso, ambos os recipientes podem ser usados em paralelo, aumentando substancialmente a eficiência do processo. Além disso, esse design permite uma expansão mais fácil para lotes maiores com características uniformes do produto e manuseio de produtos simples.

[0086] A Descrição Detalhada anterior deve ser entendida como sendo, em todos os aspectos, ilustrativa e exemplar, mas não restritiva, e o âmbito da invenção aqui revelada não deve ser determinado a partir da Descrição da Invenção, mas sim das Reivindicações como interpretado de acordo com a amplitude total permitida pelas leis de patentes. Deve ser entendido que as modalidades apresentadas e descritas aqui são apenas ilustrativas dos princípios da presente invenção e que várias modificações podem ser implementadas pelos especialistas na técnica sem se afastar do alcance e do espírito da invenção.

Claims (17)

1. Sistema de liofilização (200, 300, 500) para liofilizar um produto a granel caracterizado por compreender: uma câmara de congelamento (210, 310, 510, 610); pelo menos um bocal de pulverização (212, 214, 312, 314, 512) dirigido para um interior da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610), pelo menos um bocal de pulverização (212, 214, 312, 314, 512) sendo conectado para pulverizar o produto a granel e um agente de congelamento para criar um pó congelado por pulverização; uma câmara de secagem a vácuo (580, 680); uma conexão (581) entre a câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e a câmara de secagem a vácuo (580, 680) para transferir o pó congelado por pulverização e para isolamento de pressão da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) a partir da câmara de secagem a vácuo (580, 680); um mecanismo de agitação (539) para agitar o pó congelado por pulverização na câmara de secagem a vácuo (580, 680), por mover continuamente partículas do pó congelado por pulverização em relação às partículas adjacentes, o mecanismo de agitação (539) incluindo uma pluralidade de prateleiras inclinadas (538, 545) dispostas dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680) em uma série para conduzir o pó congelado por pulverização a partir de prateleira inclinada (538, 545) para prateleira inclinada (538, 545), e um mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) localizado fora da câmara de secagem a vácuo (580, 680) e ligado para transmitir vibrações às prateleiras inclinadas (538, 545) para transportar o pó congelado por pulverização em relação às prateleiras inclinadas (538, 545), as vibrações sendo isoladas a partir da câmara de secagem a vácuo (580, 680); uma fonte de calor (237, 337, 537) para aquecer o pó congelado por pulverização; um sistema de esterilização (790) para esterilizar componentes do mecanismo de agitação (539) dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680); e uma bomba de vácuo (260, 560) conectada para evacuar a câmara de secagem vácuo (580, 680).

2. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada prateleira inclinada (538, 545) da pluralidade de prateleiras inclinadas (538, 545) ser inclinada mais de 5 graus da horizontal.

3. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) ser conectado magneticamente à pluralidade de prateleiras inclinadas (538, 545) ou conectado mecanicamente isolado da câmara de secagem a vácuo (580, 680) por um fole (572).

4. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema de esterilização (790) compreender: pelo menos um bocal de limpeza de água quente configurado para pulverizar água quente esterilizada em pelo menos os componentes do mecanismo de agitação (539) dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680); e pelo menos um bocal de vapor de água para vaporizar pelo menos os componentes do mecanismo de agitação (539) dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680).

5. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a conexão (581) compreender adicionalmente: um disco de transferência rotativo (640) que forma uma vedação de pressão entre a câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e a câmara de secagem a vácuo (580, 680), o disco de transferência (640) possuindo na sua periferia pelo menos uma cavidade de transferência de produto (641) exposta alternadamente à câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e à câmara de secagem a vácuo (580, 680) após a rotação do disco de transferência rotativo (640); um canal de pressurização (645) intermitentemente em comunicação com pelo menos uma cavidade de transferência de produto (641) para pressurizar a cavidade (641) antes da exposição para a câmara de congelamento (210, 310, 510, 610); e um canal de evacuação (646) intermitentemente em comunicação com pelo menos uma cavidade de transferência de produto (641) para evacuar pelo menos uma cavidade de transferência de produto (641) antes da exposição à câmara de secagem a vácuo (580, 680).

6. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada um de pelo menos um bocal de pulverização (212, 214, 312, 314, 512) ser conectado para pulverizar ambos o produto a granel e o agente de congelamento juntos a partir de cada bocal (212, 214, 312, 314, 512) em contato direto, ou em que pelo menos um bocal de pulverização (212, 214, 312, 314, 512) compreende pelo menos um bocal (312) conectado para pulverizar apenas o produto a granel e pelo menos um bocal (314) conectado para pulveriar apenas o agente de congelamento.

7. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente: uma câmara de condensação (250) interposta entre a câmara de secagem a vácuo (580, 680) e a bomba de vácuo (260, 560) e compreendendo superfícies (257) para condensar um vapor do gás de escape recebido da câmara de secagem a vácuo (580, 680).

8. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente: uma pluralidade de câmaras de secagem a vácuo (580, 680); e uma pluralidade de conexões (581), cada uma conectando uma da pluralidade de câmaras de secagem a vácuo (580 680) com a câmara de congelamento (210, 310, 510, 610).

9. Sistema de liofilização (200, 300, 500), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de calor (237, 337, 537) compreender um magnetron para emitir radiação eletromagnética no espectro de micro-ondas; ou em que a fonte calor (237, 337, 537) é para aquecer dieletricamente o pó congelado por pulverização para causar a sublimação de um líquido congelado e opcionalmente em que a fonte de calor (237, 337, 537) para aquecer dieletricamente o pó congelado por pulverização está localizada dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680).

10. Método para liofilizar um produto, através do sistema de liofilização (200, 300, 500), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que mediante um controlador no sistema de liofilização incluindo um programa armazenado na memória, executa: uma operação de congelamento por pulverização asséptica (410) em que o produto a granel e o agente de congelamento são pulverizados a partir de pelo menos um bocal de pulverização (212, 214, 312, 314, 512), para produzir o pó congelado por pulverização na câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) em uma primeira pressão; uma operação de transferência (420) em que o pó congelado por pulverização é transferido para a câmara de secagem a vácuo (580, 680) através da conexão (581); uma operação de liofilização a vácuo asséptica (430, 440, 450) em que a bomba de vácuo (260, 560) evacua a câmara de secagem a vácuo (580, 680) para uma pressão a vácuo inferior à primeira pressão, a fonte de calor (237, 337, 537) aquece o pó congelado por pulverização dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680) e o mecanismo de agitação (539) agita o pó congelado por pulverização; uma operação de esterilização (470) em que os componentes dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680) são esterilizados pelo sistema de esterilização (790) de câmara de secagem (580, 680); e opcionalmente, em que a operação de congelamento por pulverização asséptica e a operação de liofilização a vácuo asséptica são realizadas simultaneamente.

11. Método para liofilizar um produto a granel contendo um líquido (400), através do sistema de liofilização (200, 300, 500) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender: Pulverizar (410) o produto a granel e um agente de congelamento em uma câmara de congelamento (210, 310, 510, 610), a câmara de congelamento (210 ,310, 510, 610) estando em uma primeira pressão, o agente de congelamento misturado com o produto a granel pulverizado para congelar o líquido contido no produto a granel para formar um pó congelado por pulverização na câmara de congelamento (210, 310, 510, 610); Transferir (420) o pó congelado por pulverização a partir da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) para uma pluralidade de prateleiras (538, 545) dispostas em série em uma câmara de secagem a vácuo (580 680); Submeter (430) a câmara de secagem a vácuo (580, 680) a uma pressão a vácuo inferior à primeira pressão; Agitar (440) o pó congelado por pulverização sob a pressão a vácuo na câmara de secagem a vácuo (580, 680) para mover continuamente partículas do pó congelado por pulverização em relação a partículas adjacentes, a agitação incluindo vibrar a pluralidade de prateleiras (538, 545) utilizando um mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) localizado fora da câmara de secagem a vácuo (580, 680) e ligado para transmitir vibrações para a pluralidade de prateleiras (538, 545), as vibrações sendo isoladas da câmara de secagem a vácuo (580, 680), o mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) fazendo com que o pó congelado por pulverização avance em uma dada prateleira (538, 545) da pluralidade de prateleiras (538, 545) e caia para uma prateleira sucessiva (538, 545) da pluralidade de prateleiras (538, 545); durante a agitação do pó congelado por pulverização sob a pressão a vácuo na câmara de secagem a vácuo (580, 680), aquecer (450) o pó congelado por pulverização para causar a sublimação do líquido congelado para formar um produto liofilizado; remover (460) o produto liofilizado da câmara de secagem a vácuo (580, 680); e esterilizar (470) componentes dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680).

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a transferência do pó congelado por pulverização a partir da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) para uma câmara de secagem a vácuo (580, 680) compreender: transferir uma quantidade do produto congelado a partir da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) para uma cavidade de transferência (641) de produto de um disco de transferência (640) formando uma vedação de pressão entre a câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e a câmara de secagem a vácuo (580, 680), a cavidade de transferência (641) de produto sendo exposta alternadamente à câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e à câmara de secagem a vácuo (580, 680) após a rotação do disco de transferência (640); girar o disco de transferência de produto (640); reduzir a pressão da cavidade de transferência de produto (641) entre a exposição à câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) e a exposição à câmara de secagem a vácuo (580, 680); e transferir a quantidade do produto congelado a partir da cavidade de transferência (641) de produto do disco de transferência (640) para a câmara de secagem a vácuo (580, 680).

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por: transferir o pó congelado por pulverização a partir da câmara de congelamento (210, 310, 510, 610) para uma câmara de secagem a vácuo (580, 680) compreendendo adicionalmente transferir para uma pluralidade de câmaras de secagem a vácuo (580, 680); e em que as operações de submeter, agitar, aquecer, remover e esterilizar são realizadas em cada uma da pluralidade de câmaras de secagem a vácuo (580, 680).

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a vibração da pluralidade de prateleiras (538, 545) compreender adicionalmente: utilizar um mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) ligado magneticamente à pluralidade de prateleiras (538, 545); utilizar um mecanismo vibratório (239, 339, 539, 549) ligado à pluralidade de prateleiras (538, 545) por meio de uma ligação mecânica isolada da câmara de secagem (580, 680) a vácuo por um fole (572).

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por os componentes de esterilização dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680) compreenderem adicionalmente: pulverizar água quente esterilizada nos componentes dentro da câmara de secagem (580, 680); e secar por vapor os componentes dentro da câmara de secagem (580, 680).

16. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a pulverização do agente de congelamento compreender pulverizar nitrogênio líquido estéril.

17. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o aquecimento do pó congelado por pulverização para causar a sublimação do líquido congelado compreender adicionalmente aquecer dieletricamente o pó congelado por pulverização, e opcionalmente em que o aquecimento dielétrico do pó congelado por pulverização compreender adicionalmente um de: utilizar uma fonte de radiação eletromagnética (237, 337, 537) localizada dentro da câmara de secagem a vácuo (580, 680); utilizar radiação eletromagnética no espectro de microondas; ou utilizar radiação eletromagnética no espectro de infravermelho.

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