JP2024504375A - バルク凍結乾燥システム用の乾燥チャンバ - Google Patents

バルク凍結乾燥システム用の乾燥チャンバ Download PDF

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Abstract

乾燥チャンバ（３０４）および可動移送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）を有する凍結乾燥容器（３０２）はそれぞれ、従動ドラム（３７０、３８８）によって移動される。各移送ベルトは、凍結粒子（２８２）を移送する移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）を含む。各移送面は、チャンバ内に垂直に配置され、下部移送面とは反対方向（４００、４０６）に移動する。除去デバイス（４１６、４１８）は、各従動ドラムに隣接して位置され、各移送面の端部（３７１、３７３、３７５、３７７）から凍結粒子をそれぞれ除去し、除去された凍結粒子が下方移送面に下向きに流れることを可能にする。加熱要素（３６３、３６１）は、各移送ベルトに隣接して配置され、凍結粒子を昇華させて凍結乾燥生成物（２８４）を形成する。【選択図】図４

Description

関連出願の参照
本出願は、２０２１年１月２２日に出願され、発明名称が「ＢＵＬＫ ＦＲＥＥＺＥ ＤＲＹＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭ」である共同係属中の米国仮出願第６３／１４０，４５１号（代理人文書番号ＥＤＷ．１４Ａ２．ＵＳ）の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、本出願が優先権の利益を主張する。
発明の分野
本開示は、概して、バルク凍結乾燥システムおよび方法に関し、より詳細には、複数の移動可能な生成物移送ベルトを有する凍結乾燥チャンバに関する。各ベルトは、アイドラドラムから水平に離間された回転従動ドラムによって移動されて、凍結粒子を交互の方向に移送する複数の水平な生成物移送面を形成し、少なくとも１つの生成物除去デバイスが、各生成物移送面の端部から凍結粒子を除去して、除去された凍結粒子が下方生成物移送面へと下方に流れて最終的に乾燥チャンバ出口を通って排出されることを可能にする。
背景
凍結乾燥は、生成物から溶媒または懸濁媒体、典型的には水を除去するプロセスである。本開示は、例示的な溶媒として水を使用するが、アルコールなどの他の溶媒も凍結乾燥プロセスにおいて除去することができ、本開示の方法及び装置を用いて除去することができる。
水を除去するための凍結乾燥プロセスでは、生成物中の水を凍結させて氷を形成し、真空下で氷を昇華させ、蒸気を凝縮器に流す。水蒸気は、凝縮器上で氷として凝縮され、後に凝縮器から除去される。凍結乾燥は、製薬産業において特に有用であり、その理由は、生成物の完全性が凍結乾燥プロセス中に維持され、生成物の安定性が比較的長期間にわたって保証され得るからである。凍結乾燥生成物は、通常、生物学的物質であるが、必ずしもそうである必要はない。
薬学的凍結乾燥は、多くの場合、凍結および乾燥チャンバ内で滅菌条件を必要とする無菌プロセスである。生成物と接触する凍結乾燥システムの全ての成分が無菌であることを保証することが重要である。
バルク生成物の無菌状態での凍結乾燥は、バルク生成物がトレイに入れられた凍結乾燥機で行うことができる。図１に示す従来の凍結乾燥システム１００の一例では、生成物１１２のバッチが凍結乾燥チャンバ１１０内の凍結乾燥機トレイ１２１に入れられる。凍結乾燥棚１２３は、トレイ１２１を支持し、プロセスに応じてトレイと製品との間で熱を伝達するために使用される。棚１２３内の導管を流れる熱伝達流体は、熱の除去や追加に使用することができる。
真空下で、凍結生成物１１２はわずかに加熱され、製品内の氷の昇華を引き起こす。氷の昇華から生じる水蒸気は、通路１１５を通って、水蒸気の凝縮温度以下に維持された凝縮コイルまたは他の表面１２２を含む凝縮チャンバ１２０に流入する。冷却剤がコイル１２２を通過して熱を除去し、水蒸気がコイル上で氷として凝縮する。
凍結乾燥チャンバ１１０および凝縮チャンバ１２０の両方は、プロセス中、凝縮チャンバ１２０の排気に接続された真空ポンプ１５０によって真空下に維持される。チャンバ１１０、１２０内に含まれる非凝縮性ガスは、真空ポンプ１５０によって除去され、より高い圧力の出口１５２で排出される。
トレイ乾燥機は、典型的には無菌バイアル乾燥用に設計されており、バルク生成物を取り扱うようには最適化されていない。バルク生成物は、トレイに手動で装填され、凍結乾燥され、次いでトレイから手動で除去されなければならない。トレイの取り扱いは困難であり、液体がこぼれるリスクが生じる。生成物とトレイとの間、およびトレイと棚との間の熱伝達抵抗は、時として不規則な熱伝達を引き起こす。乾燥した生成物は、加工後にトレイから除去されなければならず、生成物の取り扱い損失をもたらす。
このプロセスは大量の生成物に対して行われるので、「ケーキ」への凝集がしばしば起こり、適切な粉末および均一な粒径を得るために粉砕が必要とされる。サイクル時間は、加熱に対する大量の生成物の抵抗、ならびにトレイ、生成物、および棚の間の熱伝達特性が悪いために、必要以上に長いことがある。
噴霧凍結は、粒子状の凍結バルク生成物を作製するための技術として使用されてきた。現在のシステムに関する問題は、凍結バルク生成物中の粒径の制御および噴霧された液滴からの熱の効率的な除去を含む。
概要
流体生成物の液滴を凍結させることによって凍結生成物粒子を生成する凍結容器を有する凍結乾燥システムのための凍結乾燥容器が開示される。容器は、凍結粒子を受け入れる乾燥チャンバ入口と、乾燥チャンバを第１の真空圧まで排気する真空ポートと、乾燥チャンバ出口とを有する凍結乾燥チャンバを含む。容器はまた、複数の移動可能な生成物移送ベルトを含み、各ベルトは、アイドラドラムから水平に離間された回転従動ドラムによって移動され、凍結粒子を輸送する複数の水平生成物移送面を形成する。各生成物移送面は、乾燥チャンバ内に垂直に配置され、下部生成物移送面とは反対の水平方向に移動する。生成物移送面は、上部生成物移送面および底部生成物移送面を含み、上部生成物移送面は、乾燥チャンバ入口から凍結粒子を受け取る。
容器はまた、各従動ドラムに隣接して配置された少なくとも１つの生成物除去装置を含む。少なくとも１つの生成物除去装置は、各生成物移送面の端部から凍結粒子を除去して、除去された凍結粒子が下部生成物移送面に下向きに流れることを可能にする。
さらに、容器は、各生成物移送面に隣接して配置された少なくとも１つの加熱要素を含む。少なくとも１つの加熱要素は、凍結粒子を加熱して、凍結粒子の昇華を促進し、底部生成物移送面から下向きに流れ、乾燥チャンバ出口を通って排出される粉末形態の凍結乾燥生成物を形成する。
当業者は、本発明のそれぞれの特徴を、あらゆる組合せまたは部分的組合せで、まとめてまたはいくつかを適用することができる。
本発明の例示的な実施形態は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明においてさらに説明される：
従来の凍結乾燥システムを示す図である。 本発明の一態様によるバルク凍結乾燥システムの概略図である。 本発明の一態様による例示的な凍結容器の内部の側面図および上面図である。 本発明の一態様による例示的な凍結容器の内部の側面図および上面図である。 本発明の一態様による凍結乾燥容器および乾燥チャンバの内部の斜視図である。 乾燥チャンバの代替実施形態の正面図である。 本発明の一態様による凍結乾燥生成物を形成する方法を示す図である。 本発明の一態様による凍結乾燥生成物を形成する方法を示す図である。 凍結カラムの代替実施形態の斜視図である。 図７Ａに示す凍結カラムの各管の上端に取り付けるためのノズルアセンブリを示す図である。 凍結カラムのさらなる代替実施形態の断面図である。 図８Ａに示す凍結カラムの斜視図である。
詳細な説明
本開示の教示を組み込む様々な実施形態が本明細書で詳細に示され説明されてきたが、当業者は、これらの教示を依然として組み込む多くの他の様々な実施形態を容易に考案することができる。本開示の範囲は、その適用において、本明細書に記載されるかまたは図面に示される構成および構成要素の配置の例示的な実施形態の詳細に限定されない。本開示は、他の実施形態を包含し、様々な方法で実施または実行することができる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明の目的のためであり、限定と見なされるべきではないことを理解されたい。本明細書における「含む」、「備える」または「有する」およびその変形の使用は、その後に列挙される項目およびその均等物ならびに追加の項目を包含することを意味する。別段の指定または限定がない限り、「取り付けられた」、「接続された」、「支持された」、および「結合された」という用語、ならびにそれらの変形形態は、広く使用され、直接的および間接的な取り付け、接続、支持、および結合を包含する。さらに、「接続される」および「結合される」は、物理的または機械的な接続または結合に限定されない。
本開示のある態様では、生成物の無菌品質を損なうことなく、かつ生成物収率も増加させることなく、効率的な様式で無菌バルク流体生成物を凍結乾燥するためのシステムおよび方法が説明される。加えて、本開示のシステムおよび方法は、粉末形態の乾燥生成物を提供する最適化されたバルク凍結乾燥を対象とする。
プロセスおよび装置は、注射剤などの無菌または無菌処理を必要とするバルク流体医薬品の乾燥に有利に使用することができる。この点に関して、生成物と接触する凍結乾燥システムの全ての成分が無菌であることが重要である。しかしながら、本方法および装置はまた、無菌処理を必要としないが、構造を保存しながら水分除去を必要とし、結果として生じる乾燥生成物が粉末形態であることを必要とする材料を処理する際に使用されてもよい。例えば、超伝導体として、またはナノ粒子もしくはマイクロ回路ヒートシンクを形成するために使用されるセラミック／金属生成物は、開示される技術を使用して製造され得る。
本明細書で説明される方法は、部分的に、以下に説明される処理機器と併せて使用される、少なくとも１つの産業用コントローラおよび／またはコンピュータによって行われてもよい。ある実施形態では、バルク凍結乾燥システム２００（図２）は、弁２２２、２３６、２７０、３３６、３３８および２１０、３１０、３１２、３１４、３１６の開閉をそれぞれ制御するコントローラ２０５Ａおよび２０５Ｂを含む。機器は、弁、モータなどの動作ロジックを有するプログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）によって制御される。ＰＬＣとのインターフェースは、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）を介して提供される。ＰＣは、ユーザ定義のレシピまたはプログラムをＰＬＣにロードして実行させる。ＰＬＣは、記憶のためにその実行からＰＣに履歴データをアップロードする。ＰＣはまた、デバイスを手動で制御し、凍結、除霜、適切に蒸気をあてること等の特定のステップを操作するために使用されてもよい。
ＰＬＣ及びＰＣは、ＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）及びメモリと、バスを介してＣＰＵに接続された入出力インターフェースとを有する。ＰＬＣは、入力／出力インターフェースを介して処理機器に接続され、温度、位置、速度、流量などの機器の様々な状態を監視するセンサからデータを受信する。ＰＬＣはまた、機器の一部であるデバイスを操作するためにも接続される。
メモリは、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）および読取り専用メモリ（ＲＯＭ）を含み得る。メモリはまた、ディスクドライブ、テープドライブなどのリムーバブル媒体、またはそれらの組合せを含み得る。ＲＡＭは、ＣＰＵにおけるプログラムの実行時に使用するデータを記憶するデータメモリとして機能し、ワークエリアとして使用される。ＲＯＭは、ＣＰＵが実行されるステップを含むプログラムを記憶するプログラムメモリとして機能する。プログラムは、ＲＯＭ上に常駐することができ、リムーバブル媒体上に、またはＰＬＣもしくはＰＣ内の任意の他の不揮発性コンピュータ使用可能媒体上に、本明細書で開示される方法を実行するためにＣＰＵもしくは他のプロセッサによって実行するためにそこに記憶されたコンピュータ可読命令として記憶することができる。
本発明の一態様によるバルク凍結乾燥システム２００を図２に示す。システム２００は、液体生成物などのバルク流体生成物の供給源２０２と、生成物リザーバ２０６を有する生成物容器２０４とを含む。生成物源２０２および生成物リザーバ２０６は、生成物源２０２と生成物リザーバ２０６との間の流体連通を提供する流体通路または導管２０８によって接続される。導管２０８は、液体生成物などの流体生成物２１２の生成物リザーバ２０６への流れを制御する弁２１０を含む。生成物容器２０４はまた、生成物２１２が生成物リザーバ２０６に導入されるときに形成される生成物２１２の静圧ヘッドを測定する第１の圧力センサ２１４を含む。ある実施形態では、第１の圧力センサ２１４は、生成物リザーバ２０６内のリザーバ圧力の変化に基づいて、生成物リザーバ２０６内の生成物２１２の液面測定値を提供する差圧トランスデューサ（ＤＰＴ）であってもよい。生成物リザーバ２０６は、ノズル２３０を動作させるのに適した生成物２１２の所定の液体レベルが第１の圧力センサ２１４によって検出されるまで、生成物２１２で部分的にまたは完全に充填され得る。生成物リザーバ２０６内の生成物２１２の量またはレベルを決定するために、他のデバイスまたはセンサが使用されてもよいことを理解されたい。生成物リザーバ２０６はまた、滅菌ガス２２０などの流体の生成物リザーバ２０６への注入を可能にするために、流体源２１６と生成物リザーバ２０６との間に接続された流体導管２１８を通して窒素ガス（Ｎ２）源などの滅菌調整流体源２１６と流体連通する。流体導管２１８は、生成物リザーバ２０６へのガス流を制御する弁２２２を含む。ある実施形態では、流体導管２１８の出口２２４は、部分的に充填された生成物リザーバ２０６の空の部分２２６にガス２２０が注入されるように配置される。
システム２００はまた、凍結容器２２８の上壁２３２を通って延びる少なくとも１つの実質的に垂直なノズル２３０（図３Ａ参照）を有する凍結容器２２８を含む。凍結容器２２８およびノズル２３０は、生成物リザーバ２０６の下に位置する。弁２３６を含む流体導管２３４は、生成物リザーバ２０６とノズル２３０の入口端部２３８との間に接続される。弁２３６が開かれると、生成物２１２は重力によって生成物リザーバ２０６から弁２３６を通ってノズル入口端部２３８に下向きに流れる。次いで、生成物２１２は、後述するように凍結容器２２８の凍結チャンバ２４４（図３Ａ参照）内に下方に流れる均一な連続液滴２４２の形態でノズル２３０の出口端部２４０から噴霧される。ある実施形態では、ノズルは、サファイアから作製されてもよく、スイスのチューリッヒのＮｉｓｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能なノズル等の液滴を生成するように構成される圧電アクチュエータ２３５を含む。
生成物２１２を噴霧する際に、液滴２４２の大きさ、例えば液滴２４２の直径を制御することが重要である。本発明の一態様によれば、液滴の大きさは、ノズル２３０の少なくとも３つの動作パラメータに依存する。パラメータには、生成物２１２がノズル２３０に供給される圧力（すなわち、ノズル圧力）、およびノズル２３０の圧電アクチュエータに通電するために使用される信号の周波数および振幅が含まれる。本明細書において、所望の実質的に均一なサイズを有する複数の連続する液滴２４２を生成するために、ノズル２３０に対して所定の一定のノズル圧力（すなわち、設定点圧力）が維持されるべきであることが、本発明者らによって決定されている。一実施形態では、各滴の直径は約１ｍｍである。ノズル圧力は、生成物リザーバ２０６とノズル２３０との間に配置された第２の圧力センサ２４６によって検出される。
生成物２１２の噴霧中、生成物リザーバ２０６内の生成物２１２が消費され、生成物リザーバ２０６内の生成物２１２の液体レベルが減少し、したがってノズル圧力が設定圧力未満に減少する。本発明の一態様によれば、次いで、流体源２１６からの滅菌ガス２２０が、適切なガス流量で生成物リザーバ２０６に注入される。ガス２２０は、生成物２１２に対して付勢し、したがって、生成物リザーバ２０６内の圧力を増加させ、背圧を提供する。圧力の増加は、生成物２１２の液体レベルの減少を補償し、したがって、ノズル２３０の設定値圧力を維持する。生成物リザーバ２０６に注入されるガス２２０のガス流量は、設定圧力を達成する生成物リザーバ２０６内の好適な圧力増加を提供するように、弁２２２によって制御または変調される。ガス流量は、生成物２１２の液体レベルのさらなる低下を補償し、ノズル２３０の設定値圧力を維持するために、必要に応じて増加させることができる。あるいは、ガス流量は、生成物２１２が生成物リザーバ２０６に添加されるときに生じ得る生成物２１２の液体レベルの増加を補償するために、設定点圧力を維持するために必要に応じて減少されてもよい。したがって、圧力センサ２４６は、生成物リザーバ２０６に注入されるガス２２０のガス流量を増減するために使用されるフィードバック情報を提供する。加えて、所望の液滴均一性が維持されるように、ノズル２３０を周囲振動から隔離するために、振動減衰材料２３７が使用されてもよい。ある実施形態では、振動減衰材料２３７は、既知の振動減衰材料であってもよく、または可撓性衛生フランジなどの可撓性配置が使用されてもよい。
図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、凍結容器２２８の内部の側面図および上面図がそれぞれ示されている。凍結容器２２８は、凍結チャンバ２４４を画定する内周壁２５０を有する管を含む。ノズル出口端部２４０は、凍結チャンバ２４４の上部に位置し、凍結チャンバ２４４内に下方に流れる均一な連続液滴２４２の形態の生成物２１２を噴霧する。凍結容器２２８はまた、内壁２５０から離間され、実質的に環状の形状を有する、内壁２５０と外壁２５２との間に空のキャビティ２５４を形成する、外周壁２５２を含む。内壁２５０および外壁２５２ならびにキャビティ２５４は、楕円形、弓形などの他の形状を有してもよいことが理解される。凍結容器２２８は、凍結容器２２８の外壁２５２の底部２６４および上部２６６からそれぞれ延びるキャビティ入口２６０および出口２６２導管をさらに含む。キャビティ入口２６０は、液体窒素（ＬＮ２）などの冷却流体の供給源２６８をキャビティ２５４に接続して、ＬＮ２供給源２６８とキャビティ２５４との間の流体連通を提供する。キャビティ入口２６０は、キャビティ２５４へのＬＮ２２７２の流れを制御する弁２７０（図２）を含む。キャビティ出口２６２はまた、キャビティ２５４と流体連通している。説明されるように、ＬＮ２２７２は、温度を下げるために凍結チャンバ２７４内の凍結ゾーン２８０から熱を除去するために使用される。この実施形態では、ＬＮ２２７２は、ＬＮ２２７２がキャビティ２５４を通って流れて熱を除去するとき、内壁２５０と直接接触している。熱は、ＬＮ２２７２によって吸収され、キャビティ２５４を通って流れるＬＮ２の一部の蒸発を引き起こし、キャビティ出口２６２を介してキャビティ２５４からＮ２およびＬＮ２を含む２相流２８５（すなわち、混合Ｎ２／ＬＮ２流２８５）の放出をもたらす。ある実施形態では、キャビティ入口２６０は、混合Ｎ２／ＬＮ２流２８５がキャビティ出口２６２を通ってキャビティ２５４から放出される位置よりも低い位置でＬＮ２がキャビティ２５４に入るように配置される。
使用中、ＬＮ２２７２は、ＬＮ２供給源２６８からキャビティ入口２６０、弁２７０を通って流れ、キャビティ２５４の下部に入り、キャビティ２５４を通って上方に上昇し、混合Ｎ２／ＬＮ２流２８５は、キャビティ出口２６２を通ってキャビティ２５４の上部から排出される。したがって、ＬＮ２２７２は、キャビティ入口２６０の入口底部２７４とキャビティ出口２６２の出口底部２７６との間の垂直距離に対応するキャビティ２５４内の高さＨまで上昇する。これにより、凍結チャンバ２４４の一部を取り囲むＬＮ２ジャケット２７８を有する凍結カラムが形成される。キャビティ２５４内のＬＮ２２７２は、凍結チャンバ２４４の対応する部分の温度を下げて、凍結ゾーン温度と高さＨ（すなわち、凍結ゾーン２８０の高さＨ）に等しい凍結ゾーン高さとを有する凍結ゾーン２８０を形成する。前述のように、生成物２１２は、凍結チャンバ２４４の中へ下向きに流動する均一な連続液滴２４２の形態で、ノズル出口端部２４０から噴霧される。本発明の一態様によれば、液滴２４２が凍結ゾーン２８０を通って下方に移動する距離（すなわち高さＨ）は、凍結ゾーン温度に曝露されたときに凍結生成物２８２の粒子（すなわち凍結粒子２８２）を形成するために液滴２４２が凍結するのに充分な時間を提供する。ある実施形態では、凍結ゾーン２８０の温度は、約－１５０～－１８５℃である。この実施形態では、凍結粒子２８２を形成するのに充分な凍結ゾーン温度を有する凍結ゾーン２８０が形成される。
抵抗温度検出器（ＲＴＤ）等の温度センサ２８３は、キャビティ出口２６２に位置し、キャビティ出口２６２から放出される複合Ｎ２／ＬＮ２流２８５の温度（すなわち、Ｎ２／ＬＮ２流放出温度）を監視する。Ｎ２／ＬＮ２フロー排出温度は、凍結ゾーン２８０の凍結ゾーン温度を示す。本発明の一態様によれば、凍結ゾーン温度を示すＮ２／ＬＮ２フロー排出温度の設定温度が決定される。凍結ゾーン温度は、キャビティ２５４を通るＬＮ２２７２の流れを増加または減少させることによって調節または調節され得る。特に、ＬＮ２流の増加は、凍結ゾーン２８０から追加の熱を除去し、したがって、凍結ゾーン温度を低下させる。逆に、キャビティ２５４を通るＬＮ２流を減少させると、凍結ゾーン２８０から除去される熱が少なくなるため、凍結ゾーン温度が上昇する。キャビティ２５４を通るＬＮ２流量は、弁２７０を制御することによって調整することができる。ノズル出口端部２４０は、ノズル２３０の動作が凍結ゾーン２８０の低温によって影響を受けないことを確実にするために、凍結ゾーン２８０から充分な距離に位置付けられる。ある実施形態では、ノズル２３０はまた、ノズル２３０を加熱し、ノズル２３０を好適な動作温度に維持するために、電気ヒータ等のノズル加熱要素２８６を含んでもよい。
凍結ゾーン２８０の高さＨは、噴霧される生成物の凍結温度および液滴の体積に基づいて選択される。異なる凍結温度および液滴体積を有する生成物２１２を収容するために、凍結ゾーン２８０の高さＨは、外壁２５２に対して、キャビティ入口２６０またはキャビティ出口２６２のいずれかを移動させることによって、またはキャビティ入口２６０およびキャビティ出口２６２の両方を移動させることによって、増加または減少されてもよい。ある実施形態では、キャビティ入口２６０は、凍結ゾーン２８０の高さＨを減少させるように、外壁２５２に対して垂直に上向きに移動させられてもよい。特に、高さＨを減少させるためにキャビティ入口２６０を上方に移動させると、高さＨを減少させるためにキャビティ出口２６２を下方に移動させることによって生じるよりもノズル出口端部２４０の近くで液滴２４２の凍結が生じることが可能になる。外壁２５２は、高さＨを変更するためにキャビティ入口２６０またはキャビティ出口２６２、あるいはその両方を移動させるために、外壁２５２の異なる垂直位置にキャビティ入口２６０またはキャビティ出口２６２、あるいはその両方を取り付けるための複数の取り付け点を含むことができる。あるいは、高さＨを変更するため、キャビティ入口２６０またはキャビティ出口２６２のいずれか、あるいは両方に接続するために、垂直に移動可能な取り付け点を使用することもできる。
凍結粒子２８２が凍結ゾーン２８０を通過した後、凍結粒子２８２は、内壁２５０によって画定される凍結チャンバ出口２８８を通って下方に流れる。漏斗要素２９０は、凍結容器２２８に取り付けられる。漏斗要素２９０は、漏斗入口２９４から漏斗出口２９６までサイズが減少してテーパ状通路２９２を形成する内部通路２９２を含む。凍結チャンバ出口２８８からの凍結粒子２８２は、漏斗入口２９４に入り、テーパ状通路２９２によって下方に案内され、漏斗出口２９６から排出される。
システム２００はさらに、上部中間チャンバ３００を有する上部中間容器２９８と、凍結乾燥チャンバ３０４（図４参照）を有する凍結乾燥容器３０２と、下部中間チャンバ３０８を有する下部中間容器３０６とを含む。凍結乾燥容器３０２は上部中間容器２９８の下に位置し、下部中間容器３０６は凍結乾燥容器３０２の下に位置する。弁３１０および３１２は、漏斗要素２９０と上部中間容器２９８との間、および上部中間容器２９８と凍結乾燥容器３０２との間にそれぞれ接続される。弁３１４および３１６は、凍結乾燥容器３０２と下部中間チャンバ３０８との間、および下部中間チャンバ３０８と乾燥生成物収集缶３１８との間にそれぞれ接続される。ある実施形態では、弁３１０、３１２、３１４および３１６は、分割バタフライ弁であってもよい。
さらに、システム２００は、第１の真空ポンプ３２０と、第１の凝縮ユニット３２２および第２の凝縮ユニット３２４との間にそれぞれ接続された第１の真空ライン３２６および第２の真空ライン３２８を介して、既知の第１の凝縮ユニット３２２および第２の凝縮ユニット３２４と流体連通する第１の真空ポンプ３２０を含む。乾燥チャンバ３０４から延在する乾燥チャンバ真空ライン３３０は、それぞれ、第１の凝縮ユニット３２２および第２の凝縮ユニット３２４から延在する第１の凝縮真空ライン３３２と第２の凝縮真空ライン３３４との間に接続される。第１の凝縮真空ライン３３２および第２の凝縮真空ライン３３４は、それぞれ弁３３６および３３８を含む。乾燥チャンバ３０４は、弁３３６が開放されると、第１の真空ポンプ３２０および第１の凝縮ユニット３２２と流体連通する。代替として、乾燥チャンバ３０４は、３３８弁が開放されると、第１の真空ポンプ３２０および第２の凝縮ユニット３２４と流体連通している。弁３３６が開放され、弁３３８、３１２、３１４が閉鎖されると、乾燥チャンバ３０４は、第１の真空ポンプ３２０によって第１の真空圧まで排気される。代替として、乾燥チャンバ３０４は、弁３３８が開放され、弁３３６、３１２、３１４が閉鎖されると、第１の真空圧力まで排気される。上部中間チャンバ３００は、上部中間チャンバ３００と第２真空ポンプ３４０との間に接続された第２真空ライン３４２を介して第２真空ポンプ３４０と流体連通している。
システム２００の動作中、凍結チャンバ２４４およびテーパ状通路２９２は、ほぼ大気圧に維持される。弁３１０は、凍結容器２２８内の凍結粒子２８２のバッチの生成中に閉じられる。バッチが完了すると、弁３１０が開放され、したがって凍結粒子２８２が重力によって漏斗出口２９６から弁３１０を通って上部中間チャンバ３００に下向きに流れる。漏斗要素２９０からの凍結粒子２８２が上部中間チャンバ３００内に移送されると、弁３１０が閉じられる。弁３１２も閉じた状態で、上部中間チャンバ３００は、次いで、第２の真空ポンプ３４０によって、乾燥チャンバ３０４内の真空圧力（すなわち、第１の真空圧力）と実質的に同様の真空圧力まで排気される。第１の真空圧に到達すると、弁３１２が開放され、凍結粒子２８２が重力によって上部中間チャンバ３００から弁３１２を通って乾燥チャンバ３０４の中へ下向きに流れることを可能にする。上部中間チャンバ３００からの凍結粒子２８２が乾燥チャンバ３０４に移送されると、弁３１２が閉じられる。次いで、上部中間チャンバ３００は、凍結粒子２８２の次のバッチに備えてほぼ大気圧に戻される。漏斗要素２９０、弁３１０、上部中間容器２９８、および弁３１２は、漏斗要素２９０、弁３１０、上部中間容器２９８、および弁３１２を、漏斗要素２９０、弁３１０、上部中間容器２９８および弁３１２の壁および他の表面と接触する凍結粒子２８２の解凍を阻止する温度まで冷却する、シリコーンオイル冷却ジャケット等の少なくとも１つの冷却要素を含んでもよい。
図４を参照すると、本発明の一態様による凍結乾燥容器３０２および乾燥チャンバ３０４の内部の斜視図が示されている。乾燥チャンバ３０４は、第１の側壁３４４および第２の側壁３４６と、底壁３４５と、前述のように弁３１２から凍結粒子２８２を受け取る乾燥チャンバ入口３４８を含む上壁３５７とを含む。乾燥チャンバ３０４はまた、上壁３５７に、乾燥チャンバ真空ライン３３０と流体連通する真空ポート３５０を含む。システム２００の動作中、乾燥チャンバ３０４は、第１の真空ポンプ３２０によって真空ポート３５０を介して第１の真空圧まで排気される。
乾燥チャンバ３０４は、凍結粒子２８２をそれぞれ実質的に水平方向に移動させる複数の移動可能な生成物移送要素３５２をさらに含む。生成物移送要素３５２はそれぞれ、乾燥チャンバ３０４内で水平に配向され、垂直に離間される。各生成物移送要素３５２は、可動連続生成物移送ベルトとして構成されてもよい。ある実施形態では、乾燥チャンバ３０４は、乾燥チャンバ３０４内で垂直に離間された第１の連続生成物移送ベルト３６０、第２の連続生成物移送ベルト３６２、第３の連続生成物移送ベルト３６４、および第４の連続生成物移送ベルト３６６を含んでもよい。ベルト３６０、３６２、３６４、３６６は、ステンレス鋼またはポリマー等の凍結粒子２８２との接触に好適な材料から加工されてもよい。追加のまたはより少ないベルトが使用されてもよいことが理解される。
第１のベルト３６０および第３のベルト３６４の内面３６８はそれぞれ、乾燥チャンバ３０４の第１の側面３７２上に位置する第１の従動プーリまたはドラム３７０と、乾燥チャンバ３０４の第１の側面３７２の反対側の第２の側面３７６に配置する第１のアイドラドラム３７４と接触し、第１のベルト３６０および第３のベルト３６４は、第１の従動ドラム３７０と第２のアイドラドラム３７４との間にそれぞれ第１の水平ベルトセクション３７８および第３の水平ベルトセクション３８０を形成する。第１のベルト３６０および第３のベルト３６４の内面３６８はまた、それぞれ、第１の水平ベルトセクション３７８および第３の水平ベルトセクション３８０から垂直下方に離間される、第１の可動ベルトテンショナデバイス３８２および第３の可動ベルトテンショナデバイス３８４と接触する。
第２のベルト３６２および第４のベルト３６６の内面３８６はそれぞれ、第２のベルト３６２および第４のベルト３６６が第２の従動ドラム３８８と第２の従動ドラム３９０との間に第２の水平ベルトセクション３９２および第４の水平ベルトセクション３９４を形成するように、乾燥チャンバ３０４の第２の側面３７６に位置するそれぞれの第２の従動ドラム３８８、乾燥チャンバ３０４の第１の側面３７２に位置する第１のアイドラドラム３９０と接触している。第２のベルト３６２及び第４のベルト３６６の内側表面３８６はまた、それぞれ第２の水平ベルトセクション３９２及び第４の水平ベルトセクション３９４から垂直下方に離間している第２の可動ベルトテンショナデバイス３９６及び第４の可動ベルトテンショナデバイス３９８と接触している。第１のテンショナ装置３８２、第３のテンショナ装置３８４、第２のテンショナ装置３９６及び第４のテンショナ装置３９８の位置は、垂直方向に調整可能であり、第１のベルト３６０、第３のベルト３６４、第２のベルト３６２及び第４のベルト３６６における所望の張力を維持して、それぞれ第１の水平ベルトセクション３７８、第３の水平ベルトセクション３８０、第２の水平ベルトセクション３９２及び第４の水平ベルトセクション３９４の所望の水平移動を確実にする。ベルトテンショナ３８２、３９６、３８４、３９８はそれぞれ、その位置が垂直方向に調節可能であり、それぞれのベルト３６０、３６２、３６４、３６６の所望の張力を維持する、プーリであってもよい。
第１のベルト３６０および第３のベルト３６４を駆動する第１の従動ドラム３７０ならびに第２のベルト３６２および第４のベルト３６６を駆動する第２の従動ドラム３８８は、無菌環境を提供するために第１の従動ドラム３７０および第２の従動ドラム３８８を回転させるために乾燥チャンバ３０４の外側に位置するチャンバ駆動システムに磁気的に結合され得る。代替として、第１の従動ドラム３７０および第２の従動ドラム３８８は、乾燥チャンバ３０４の壁を通って延在する関連駆動シャフトを介して外部駆動システムに取り付けられ得る。軸方向シールシステムは、乾燥チャンバ３０４内の無菌環境を維持するために各駆動軸をシールするために使用されてもよい。
動作中、第１のベルト３６０および第３のベルト３６４にそれぞれ関連付けられた第１の従動ドラム３７０はそれぞれ、時計回り方向に回転するように駆動され、第１の従動ドラム３７０と第２のアイドラドラム３７４との間で第１のベルト３６０および第３のベルト３６４をそれぞれ連続的に移動させ、乾燥チャンバ３０４の第２の側面３７６から第１の側面３７２まで第１の方向４００（矢印参照）に水平に移動する連続的な第１の水平ベルトセクション３７８および第３の水平ベルトセクション３８０を形成する。第１の水平ベルトセクション３７８および第３の水平ベルトセクション３８０の外面は、凍結粒子２８２を受け取り、第１の方向４００に輸送する第１の移送面、すなわち頂部移送面４０２および第３の生成物移送面４０４をそれぞれ形成する。
第２のベルト３６２および第４のベルト３６６とそれぞれ関連付けられる第２の従動ドラム３８８はそれぞれ、反時計回り方向に回転するように駆動され、第２の従動ドラム３８８と第１のアイドラドラム３９０との間で第２のベルト３６２および第４のベルト３６６の連続移動を引き起こし、第１の側面３７２から第２の側面３７６へと、第１の方向４００とは反対の第２の方向４０６（矢印を参照）に水平に移動する、連続的な第２の水平ベルトセクション３９２及び第４の水平ベルトセクション３９４を形成する。第２の水平ベルトセクション３９２及び第４の水平ベルトセクション３９４の外側表面は、凍結粒子２８２を受け取り、第２の方向４０６に輸送する第２の生成物移送面４０８及び第４の生成物移送面４１０をそれぞれ形成する。したがって、第１の生成物移送面４０２、第２の生成物移送面４０８、第３の生成物移送面４０４、および第４の生成物移送面４１０は、交互に水平方向に移動する。
動作中、乾燥チャンバ入口３４８からの凍結粒子２８２は、乾燥チャンバ入口３４８と第１のベルト３６０の第１の生成物移送面４０２との間に位置する入口生成物分配デバイス４１２上に重力によって下向きに流れ、または落下する。入口生成物分配デバイス４１２は、凍結粒子２８２を第１の生成物移送面４０２上に実質的に平らな層または分布に配列する働きをする。ある実施形態では、入口生成物分配デバイス４１２は、増加する長さを有し、第１の生成物移送面４０２上に凍結粒子２８２の実質的に平らな層を形成するように配置された垂直プレート要素４１４のアレイを含んでもよい。代替として、入口生成物分配デバイス４１２は、第１の生成物移送面４０２上に凍結粒子２８２の実質的に平らな層を提供するように凍結粒子２８２を振動させる、振動要素を含んでもよい。
次いで、第１の生成物移送面４０２上の凍結粒子２８２は、第１のベルト３６０によって、第１のベルト３６０に関連付けられた第１の従動ドラム３７０に隣接して配置された第１の生成物除去デバイス４１６に向かって第１の方向４００に移動される。ある実施形態では、第１の生成物除去デバイス４１６は、後述するように第２の生成物除去デバイス４１８、第３の生成物除去デバイス４２２、および第４の生成物除去デバイス４２６とともに、凍結粒子２８２を除去するように構成されたスクレーパブレード要素を含むことができる。生成物除去デバイス４１６は、アイドラドラムに隣接して配置されてもよい。第１の生成物除去デバイス４１６は、第１の生成物移送面４０２から凍結粒子２８２を除去する働きをする。次いで、除去された凍結粒子２８２は、第１のベルト３６０の第１の端部３７１から下向きに流れ、または第１の生成物除去デバイス４１６に下向きに隣接する第１のベルト生成物分配デバイス４１８上にカスケードし、第１のベルト３６０の下に位置する第２のベルト３６２の第２の生成物移送面４０８上に凍結粒子２８２の実質的に平らな層を提供する。
次いで、第２の生成物移送面４０８上の凍結粒子２８２は、第２のベルト３６２によって、第２のベルト３６２に関連付けられた第２の従動ドラム３８８に隣接して位置する第２の生成物除去デバイス４１８に向かって第２の方向４０６に移動される。次いで、第２の生成物除去デバイス４１８は、第２の生成物移送面４０８から凍結粒子２８２を除去する。次いで、除去された凍結粒子２８２は、第２のベルト３６２の第２の端部３７３から下向きに流れ、または第２の生成物除去デバイス４１８に下向きに隣接する第２のベルト生成物分配デバイス４２０上にカスケードし、第２のベルト３６２の下に位置する第３のベルト３６４の第３の生成物移送面４０４上に凍結粒子２８２の実質的に平らな層を提供する。
残りの第３のベルト３６４および第４のベルト３６６に対する凍結粒子２８２の移動は、それぞれ、第１のベルト３６０および第２のベルト３６２に関して説明される移動に対応する。特に、第３の生成物移送面４０４上の凍結粒子２８２は、次いで、第３のベルト３６４によって、第３のベルト３６４に関連付けられた第１の従動ドラム３７０に隣接して位置する第３の生成物除去デバイス４２２に向かって第１の方向４００に移動される。次いで、第３の生成物除去デバイス４２２は、第３の生成物移送面４０４から凍結粒子２８２を除去する。次いで、除去された凍結粒子２８２は、第３のベルト３６４の第３の端部３７５から下向きに流れ、または第３の生成物除去デバイス４２２に下向きに隣接する第３のベルト生成物分配デバイス４２４上にカスケードし、第３のベルト３６４の下に位置する第４のベルト３６６の第４の生成物移送面４１０上に凍結粒子２８２の実質的に平らな層を提供する。
第４の生成物移送面４１０上の凍結粒子２８２は、次いで、第４のベルト３６６によって、第４のベルト３６６に関連付けられた第２の従動ドラム３８８に隣接して位置する第４の生成物除去デバイス４２６に向かって第２の方向４０６に移動される。次いで、第４の生成物除去デバイス４２６は、第４の生成物移送面４１０から、説明されるように、凍結粒子２８２または凍結乾燥生成物２８４を除去する。
乾燥チャンバ３０４が前述のように真空下にある間、第１の生成物移送面４０２、第２の生成物移送面４０８、第３の生成物移送面４０４、および第４の生成物移送面４１０上に位置する凍結粒子２８２は、凍結粒子２８２を加熱し、凍結粒子２８２の昇華を促進するために、同時に加熱される。本発明の一態様では、乾燥チャンバ３０４は、粒子が第１のベルト、第２のベルト、第３のベルト、および第４のベルト上を移動するときに、凍結粒子２８２を加熱し、凍結粒子２８２の昇華を促進するために放射熱を提供する加熱要素をさらに含む。一実施形態では、下部加熱要素３６１を第１のベルト３６０の第１の水平ベルトセクション３７８の下に配置することができる。更に、第２のベルト３６２、第３のベルト３６４、及び第４のベルト３６６のそれぞれの第２の水平ベルトセクション３９２、第３の水平ベルトセクション３８０、及び第４の水平ベルトセクション３９４は、関連する上部加熱要素３６３と下部加熱要素３６１との間に配置されてもよい。上部加熱要素３６３および下部加熱要素３６１は、凍結粒子２８２の昇華を促進するのに充分な熱を提供するために、対応する第１の水平ベルトセクション３７８、第２の水平ベルトセクション３９２、第３の水平ベルトセクション３８０および第４の水平ベルトセクション３９４から離間される。各加熱要素３６３、３６１の温度は、所望の熱量を提供するように独立して調節可能である。上部加熱要素３６３および下部加熱要素３６１は、電磁エネルギー源、電気ヒータ、熱伝達流体源、または他の源を含んでもよい。さらなる実施形態では、マイクロ波エネルギーを利用して、昇華エネルギーを凍結粒子２８２に送達する。この実施形態では、上部加熱要素３６３および下部加熱要素３６１は、マイクロ波アンテナまたはマイクロ波発生器、マイクロ波ケージ（ファラデーケージの一種）、および凍結粒子２８２にわたってマイクロ波の均等な分布を提供するマイクロ波撹拌器を含み得る、マイクロ波加熱のための機器と交換される。乾燥チャンバ３０４の構成要素のための構成の代替材料は、マイクロ波エネルギーを使用するときに利用され得る。
凍結粒子２８２が第１のベルト３６０、第２のベルト３６２、第３のベルト３６４、および第４のベルト３６６によって移動させられるにつれて、上部加熱要素３６３および下部加熱要素３６１を使用して、凍結粒子２８２を加熱することによって、凍結粒子２８２の昇華を促進し、最終的に、粉末形態の凍結乾燥生成物２８４を形成する。次いで、凍結生成物２８４は、第４の生成物除去デバイス４２６によって第４の生成物または底部移送面４１０から除去される。次いで、凍結生成物２８４は、重力によって、第４のベルト３６６の第４の端部３７７から、乾燥チャンバ３０４の底壁３４５を通して、弁３１４上に延在する乾燥チャンバ出口４２８を通して落下する（図２参照）。
生成物２１２中の凍結液体が昇華するにつれて、蒸気は、乾燥チャンバ真空ライン３３０を介して第１の真空ポンプ３２０によって乾燥チャンバ３０４から引き込まれ、弁３３６が開放されると、第１の凝縮ユニット３２２内に収集される（図２参照）。第１の凝縮ユニット３２２及び第２の凝縮ユニット３２４内の冷却された凝縮面は、蒸気を収集する。水蒸気の場合、蒸気は凝縮表面上で氷として凝縮する。例えば、凝縮表面は、水蒸気の凝縮温度より低く維持される凝縮コイルを含んでもよい。冷却剤は、コイル１２２を通過して熱を除去し、水蒸気をコイル上の氷として凝縮させる。
第１の凝縮ユニット３２２の氷容量に達すると、弁３３６が閉じられ、弁３３８が開かれて、蒸気が第２の凝縮ユニット３２４に収集されることを可能にする。次いで、凝縮された氷は、第１の凝縮ユニット３２２から同時に除去され、その結果、第１の凝縮ユニット３２２は、第２の凝縮ユニット３２４がその氷容量に達したときに蒸気を収集するために再び利用され得る。第１の凝縮ユニット３２２が再びその容量に達すると、第１の凝縮ユニット３２２から氷を除去すると同時に、蒸気を収集するために第２の凝縮ユニット３２４に切り替える前述のプロセスが繰り返される。本発明の一態様によれば、第１の凝縮ユニット３２２または第２の凝縮ユニット３２４のいずれかは、システム２００の連続動作を可能にするために、使用されていない凝縮ユニット（すなわち、例えば、第１の凝縮ユニット３２２に蒸気を収集すると同時に第２の凝縮ユニット３２４から氷を除去するか、または第２の凝縮ユニット３２４を使用して蒸気を収集し、同時に第１の凝縮ユニット３２２から氷を除去する）から氷が除去されている間に蒸気を収集するために使用され得る。一実施形態では、２つを超える凝縮ユニットを使用して蒸気を収集してもよい。
図５は、乾燥チャンバ３０４の代替実施形態の正面図を示す。この実施形態では、乾燥チャンバ３０４は、互い違いの構成で配置された第１のベルト３６０、第２のベルト３６２、第３のベルト３６４、第４のベルト３６６、および第５のベルト４３０を含む。例えば、第１のベルト３６０、第３のベルト３６４、および第５のベルト４３０の第１の端部４３２は、第２のベルト３６２および第４のベルト３６６の第１の端部４３１よりも乾燥チャンバ３０４の第１の側面３７２の近くに位置する。したがって、第３のベルト３６４及び第５のベルト４３０の第１の端部４３２は、それぞれ、第２のベルト３６２及び第４のベルト３６６の第１の端部４３１を越えて水平に延在する。加えて、第２のベルト３６２および第４のベルト３６６の第２の端部４３３は、それぞれ、第１のベルト３６０、第３のベルト３６４、および第５のベルト４３０の第２の端部４３５よりも乾燥チャンバ３０４の第２の側面３７６の近くに位置する。したがって、第２のベルト３６２及び第４のベルト３６６の第２の端部４３３は、第１のベルト３６０及び第２のベルト３６４の第２の端部４３５を越えて水平に延在する。本発明の一態様によれば、第３のベルト３６４および第５のベルト４３０の第１の端部４３２、ならびに第２のベルト３６２および第４のベルト３６６の第２の端部４３３は、先行する棚から凍結粒子２８２を受け取るための追加の表面積を提供する。一実施形態では、別個のベルト３６０、３６２、３６４、３６６は、単一の連続ベルトに置き換えることができる。加えて、ベルトテンショナは、図５に示される実施形態では使用されない。さらに、生成物移送面４０２、４０８、４０４、４１０は、凍結粒子２８２の移動を助けるために、必要に応じて角度を付けることができる。
動作中、第１のベルト３６０、第２のベルト３６２、第３のベルト３６４、第４のベルト３６６、および第５のベルト４３０は、凍結粒子２８２が１つのベルト表面から第１のベルトの下方に位置する隣接するベルトにカスケード方式で移送されるように、充分に低速で移動される。各ベルト３６０、３６２、３６４、３６６、４３０のゆっくりとした移動は、乾燥チャンバ３０４内の滞留時間を増加させるために休止されてもよい。ベルト３６０、３６２、３６４、３６６、４３０は、乾燥チャンバ３０４の過度の分解を必要としない方法でベルトまたは複数のベルトを交換することができることを必要とし得る生成物接触部品と見なされ得る。ベルト３６０、３６２、３６４、３６６、４３０の変更を容易にするために、上部加熱要素３６３および下部加熱要素３６１は、ベルト張力を解放し、ベルト３６０、３６２、３６４、３６６、４３０を変更するための明確なアクセスを可能にするカンチレバー構成を形成するように、凍結乾燥容器３０２の壁に取り付けられてもよい。
再び図２を参照すると、下部中間チャンバ３０８は、下部中間チャンバ３０８と第２の真空ポンプ３４０との間に接続された第３の真空ライン４３４を介して第２の真空ポンプ３４０と流体連通している。弁３１４および３１６が閉鎖されると、下部中間チャンバ３０８は、第２の真空ポンプ３４０によって第１の真空圧まで排気される。凍結乾燥生成物２８４のバッチが、前述のように第８の棚３７２から受け取られると、弁３１４が開放され、したがって、凍結乾燥生成物２８４が重力によって下部中間チャンバ３０８の中へ下向きに流動させられる。凍結乾燥生成物２８４のバッチが下部中間チャンバ３０８に移送されると、弁３１４が閉じられ、下部中間チャンバ３０８はほぼ大気圧に戻される。次いで、弁３１６を開いて、凍結乾燥生成物２８４を重力によって滅菌ステンレス鋼容器などの乾燥生成物収集缶３１８に排出することを可能にする。次いで、凍結乾燥生成物２８４は、輸送のためにバイアル、シリンジ等の容器を充填するために使用され得る。代替として、凍結乾燥生成物２８４は、収集缶３１８を使用することなく、凍結乾燥生成物２８４をバイアル、シリンジ等に直接充填するためのフィーダとしての機能を果たす、ホッパフィーダの中に堆積されてもよい。さらに、下部中間チャンバ３０８は、凍結乾燥生成物２８４の次のバッチの受け取りに備えて第１の真空圧まで排気される。
図６Ａおよび６Ｂを参照すると、本発明の一態様による凍結乾燥生成物２８４を形成する方法４３６が示されている。ステップ４３８では、流体生成物２１２は、ほぼ大気圧である凍結チャンバ２４４の中へ噴霧され、凍結粒子２８２を形成する。ステップ４４０において、凍結粒子２８２は、次いで、ほぼ大気圧である上部中間チャンバ３００に移送される。ステップ４４２において、上部中間チャンバ３００は、第１の真空圧力まで排気される。ステップ４４４では、凍結粒子２８２は、上部中間チャンバ３００から、同様に第１の真空圧力まで排気される乾燥チャンバ３０４に移送される。凍結粒子２８２が乾燥チャンバ３０４に移送されると、上部中間チャンバ３００は、ステップ４４６において、凍結粒子２８２の次のバッチを受け取る準備として、ほぼ大気圧に戻される。方法４３６はまた、乾燥チャンバ３０４内に垂直に配置された複数の水平生成物移送ベルト３６０、３６２、３６４、３６６を提供することを含み、生成物移送ベルト３６０、３６２、３６４、３６６は、ステップ４４８において、凍結粒子２８２を交互に水平方向に移動させる。ステップ４５０において、凍結粒子２８２は、各生成物移送ベルト３６０、３６２、３６４、３６６の端部３７１、３７３、３７５、３７７からそれぞれ下方の生成物移送ベルトへと下方に流れる。凍結粒子２８２は、ステップ４５２において、同時に加熱されて凍結液体の昇華を引き起こし、蒸気を生成し、粉末形態の凍結乾燥生成物２８４を形成する。ステップ４５４において、少なくとも２つの凝縮ユニット３２２、３２４が提供され、凝縮ユニットは蒸気を収集するために使用され、同時に氷は、システム２００の連続運転を可能にするために氷容量に達した別の凝縮ユニットから除去される。次いで、凍結乾燥された生成物２８４は、ステップ４５６において、乾燥チャンバ３０４から、第１の真空圧力まで排気された下部中間チャンバ３０８に移送される。下部中間チャンバ３０８は、ステップ４５８でほぼ大気圧に戻される。次いで、凍結乾燥生成物２８４は、ステップ４６０において、下部中間チャンバ３０８から乾燥生成物収集缶またはホッパフィーダ３１８に移送される。ステップ４６２では、下部中間チャンバ３０８は、凍結乾燥生成物２８４の次のバッチを受容する準備において、第１の真空圧力まで排気される。
図７Ａを参照すると、凍結カラム４６４の代替実施形態の斜視図が示されている。本実施形態では、凍結カラム４６４は、複数の垂直管を含んでもよく、各管は、関連凍結チャンバ２４４（図３Ａ参照）を画定する。図７Ａでは、実質的に長方形の形状を有する極低温冷却された凍結容器４７４内にそれぞれ配置された第１の中空管４６６、第２の中空管４６８、第３の中空管４７０、および第４の中空管４７２を含む例示的な凍結カラム４６４が示されている。各管４６６、４６８、４７０、４７２の上部４７６は、凍結容器４７４の上方に延在してもよい。図７Ｂを参照すると、各管４６６、４６８、４７０、４７２の上端４８０に取り付けるためのノズルアセンブリ４７８が示されている。ノズルアセンブリ４７８は、ノズルアセンブリ４７８を形成するために取り付け壁４８０を通って延在する少なくとも１つの実質的に垂直なノズル２３０（図３Ａ参照）を有する取り付け壁４８０を含む。ノズル２３０は、図３Ａに関連して前述したように、流体導管２３４に接続される。ある実施形態では、各ノズルアセンブリ４７８は、最大４つのノズル２３０を含んでもよい。
本発明の一態様によれば、正方形、円形などの他の形状を凍結容器４７４に使用することができる。凍結容器４７４は、各管４６６、４６８、４７０、４７２内の凍結ゾーン温度を示す設定点温度に維持されるＬＮ２またはＬＮ２の流れによって冷却されてもよい。図３Ａ及び図３Ｂに関連して上述したように、生成物２１２は、凍結チャンバ２４４内に下向きに流れる均一な連続液滴２４２の形態でノズル出口端部２４０から噴霧される。各管内の凍結ゾーン２８０を通って液滴２４２が下方に移動する距離は、凍結ゾーン温度に曝露されたときに凍結粒子２８２を形成するために液滴２４２が凍結するのに充分な時間を提供する。管からの凍結粒子２８２は、次いで、弁３１０を介して、単一漏斗要素２９０の中へ、および上部中間チャンバ３００の中へ下向きに流動する。
図８Ａを参照すると、凍結カラム４７４のさらなる代替実施形態の断面図が示されている。この実施形態では、凍結カラム４７４は、壁チャンバ４８６を形成する離間した内壁４８２および外壁４８４を含む。内壁４８２はまた、管４６６、４６８、４７０、４７２から離間され、各管４６６、４６８、４７０、４７２と内壁４８２との間に柱空間４８５を形成する。管４６６、４６８、４７０、４７２は、凍結カラム４７４内で水平に配向される、複数の垂直に離間したバッフル４８７を通って延在する。図８Ｂを参照すると、凍結カラム４７４の斜視図が示されている。凍結カラム４７４は、外壁４８４および内壁４８２を通って延びる入口装置４８８を含む。入口装置４８８は、管４６６、４６８、４７０、４７２の外側に噴霧されるスプレーの形態で大気圧において滅菌ＬＮ２を送るように機能する。壁４８２、４８４の間の壁チャンバ４８６は、ＬＮ２で充填され、ＬＮ２ジャケットを形成する。ＬＮ２ジャケットは、大気スプレーＬＮ２の液化点より低い壁温度を生成するために、大気圧より高い圧力で動作するように構成される。スプレーＬＮ２は、管４６６、４６８、４７０、４７２の外側と接触すると気化して、管４６６、４６８、４７０、４７２を冷却する滅菌ＬＮ２蒸気４９０を形成する。
本発明の一態様によれば、第１のギャップ４９２は、第１の組の交互バッフル４９４と各管４６６、４６８、４７０、４７２との間に形成される。交互バッフル４９５（すなわち、残りのバッフル）の第２のセットは、第２のギャップ４９６が各残りの交互バッフル４９５と内壁４８２との間に形成されるように構成される。第１のギャップ４９２及び第２のギャップ４９６は、管４６６、４６８、４７０、４７２の冷却されたガス冷却を維持するために、管４６６、４６８、４７０、４７２の垂直長さに沿って実質的に蛇行した下方経路４９８で滅菌ＬＮ２蒸気を案内する蒸気通路を形成する。他の経路形状が使用されてもよいことが理解される。次いで、滅菌ＬＮ２蒸気は、漏斗２９０内に位置する凍結粒子２８２（図３Ａも参照）に衝突し、凍結粒子２８２を凍結状態に維持するか、または管４６６、４６８、４７０、４７２を出た後に半凍結される液体生成物または凍結粒子２８２の液滴２４２を凍結させる。代替実施形態では、外壁４８４および内壁４８２は、漏斗２９０に入る前に凍結粒子への滅菌ＬＮ２の衝突を可能にするように、管４６６、４６８、４７０、４７２の端部５００を越えて延在してもよい。
したがって、本発明の態様による凍結乾燥システム２００は、連続凍結乾燥プロセスを可能にする。加えて、本発明の態様に従って製造された凍結乾燥生成物２８４は、バルク生成物がトレイに手動で装填され、凍結乾燥され、次いでトレイから手動で除去されるトレイ乾燥機を使用することなく製造される。本発明の態様に従って製造された凍結乾燥生成物２８４は、適切な粉末サイズおよび均一性を達成するために粉砕を必要としない。さらに、本発明の態様は、制御された無菌環境においてバルク量の無菌材料を処理するための改善された技術を提供する。
本開示の特定の実施形態が例示され記載されてきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には自明であろう。したがって、本開示の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims (20)

  1. 流体生成物（２１２）の液滴（２４２）を凍結させることによって凍結生成物粒子（２８２）を生成する凍結容器（２２８）を有する凍結乾燥システム（２００）のための凍結乾燥容器（３０２）であって、
    前記凍結粒子（２８２）を受容する乾燥チャンバ入口（３４８）と、第１の真空圧力まで排気するための真空ポート（３５０）と、乾燥チャンバ出口（４２８）とを有する凍結乾燥チャンバ（３０４）と、
    複数の可動移送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）であって、各ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）が、アイドラドラム（３７４、３９０）から水平に離間した回転従動ドラム（３７０、３８８）によって移動され、前記凍結粒子（２８２）を輸送する複数の水平生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）を形成し、各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、乾燥チャンバ（３０４）内に垂直に配置され、下部生成物移送面とは反対の水平方向（４００、４０６）に移動し、前記生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は上部生成物移送面（４０２）と下部生成物移送面（４１０）とを含み、前記上部生成物移送面（４０２）は前記乾燥チャンバ入口（３４８）からの前記凍結粒子（２８２）を受け入れる、複数の可動生成物移送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）と、
    従動ドラム（３７０、３８８）それぞれに隣接して配置され、各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）の端部（３７１、３７３、３７５、３７７）から凍結粒子（２８２）を除去し、前記除去された凍結粒子（２８２）が下部生成物移送面まで下向きに流れることを可能にする、少なくとも１つの生成物除去デバイス（４１６、４１８）と、
    前記生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）それぞれに隣接して配置され、前記凍結粒子（２８２）を加熱して、前記凍結粒子（２８２）の昇華を促進し、前記底部生成物移送面（４１０）から下方に流れ、前記乾燥チャンバ出口（４２８）を通って排出される粉末形態の凍結乾燥生成物（２８４）を形成する、少なくとも１つの加熱要素（３６３、３６１）と、
    を有することを特徴とする凍結乾燥容器（３０２）。
  2. 各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）それぞれから垂直下方に離間したベルトテンショナ（３８２、３９６、３８４、３９８）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  3. 少なくとも１つの生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、上部加熱要素（３６３）と下部加熱要素（３６１）との間に位置することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  4. 各従動ドラム（３７０、３８８）は、関連する従動ドラム（３７０、３８８）を回転させるために乾燥チャンバ（３０４）の外側に位置するチャンバ駆動システムに磁気的に結合されることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  5. 各従動ドラム（３７０、３８８）は、前記乾燥チャンバ（３０４）の壁を通って延在する関連する駆動シャフトを介して外部駆動システムに取り付けられ、各駆動シャフトを封止して前記乾燥チャンバ（３０４）内の無菌環境を維持する軸方向封止システムをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  6. 前記少なくとも１つの生成物除去デバイス（４１６、４１８）は、スクレーパブレード要素を含むことを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  7. 前記凍結容器（２２８）は、少なくとも１つの管（４６６、４６８、４７０、４７２）を含み、前記少なくとも１つの管（４６６、４６８、４７０、４７２）は、前記凍結粒子（２８２）を形成するための凍結チャンバ（２４４）を画定し、滅菌液体窒素蒸気は、各管（４６６、４６８、４７０、４７２）の外側に接触して各管（４６６、４６８、４７０、４７２）を冷却し、前記滅菌液体窒素蒸気はまた、各管（４６６、４６８、４７０、４７２）を出るときに液体生成物または半凍結粒子の液滴（２４２）に接触することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  8. 中間チャンバ（３００）は、前記凍結容器（２２８）と前記凍結乾燥容器（３０２）との間に位置し、前記中間チャンバ（３００）は、第１の弁（３１０）および第２の弁（３１２）を含み、前記第１の弁（３１０）は、前記凍結容器（２２８）から前記中間チャンバ（３００）の中へ前記凍結粒子（２８２）を受容するように開放され、前記第１の弁（３１０）は続いて、前記中間チャンバ（３００）を第１の真空圧まで排気するために閉じられ、その後、前記凍結粒子（２８２）が重力によって前記中間チャンバ（３００）から前記乾燥チャンバ入口（３４８）を通って前記乾燥チャンバ（３０４）内に落下することを可能にするために前記第２の弁（３１２）が開かれることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  9. 流体生成物（２１２）の液滴（２４２）を凍結させることによって凍結生成物粒子（２８２）を生成する凍結容器（２２８）を有する凍結乾燥システム（２００）のための凍結乾燥容器（３０２）であって、
    前記凍結粒子（２８２）を受容する乾燥チャンバ入口（３４８）と、前記乾燥チャンバ（３０４）が第１の真空圧力まで排気される真空ポート（３５０）と、乾燥チャンバ出口（４２８）とを有する凍結乾燥チャンバ（３０４）と、
    複数の可動生成物移送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）であって、各ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）が、アイドラドラム（３７４、３９０）から水平に離間された回転従動ドラム（３７０、３８８）によって移動され、前記凍結粒子（２８２）を輸送する複数の水平生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）を形成し、各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）が、前記乾燥チャンバ（３０４）内に垂直に配置され、下部生成物移送面とは反対の水平方向（４００、４０６）に移動し、前記生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、頂部生成物移送面（４０２）及び底部生成物移送面（４１０）を含む、複数の可動生成物移送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）と、
    前記乾燥チャンバ入口（３４８）と前記頂部生成物移送面（４０２）との間に配置され、前記乾燥チャンバ入口（３４８）から前記凍結粒子（２８２）を受け取り、前記頂部生成物移送面（４０２）上の実質的に平らな層に前記凍結粒子（２８２）を配置する、入口生成物分配装置（４１２）と、
    各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）の端部（３７１、３７３、３７５、３７７）から凍結粒子（２８２）をそれぞれ除去し、除去された前記凍結粒子（２８２）が下部生成物移送面まで下向きに流れることを可能にする、各従動ドラム（３７０、３８８）に隣接して位置する少なくとも１つの生成物除去デバイス（４１６、４１８）と、
    前記凍結粒子（２８２）を下部生成物移送面上に実質的に平らな層に配置する、前記少なくとも１つの生成物除去デバイス（４１６、４１８）に関連付けられたベルト生成物分配装置と、
    前記凍結粒子（２８２）を加熱して、前記凍結粒子（２８２）の昇華を促進し、底部生成物移送面（４１０）から下方に流れ、前記乾燥チャンバ出口（４２８）を通って排出される粉末形態の凍結乾燥生成物を形成する、各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）に隣接して配置された少なくとも１つの加熱要素（３６３、３６１）と、
    を有することを特徴とする凍結乾燥容器（３０２）。
  10. 各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）から垂直下方に離間したベルトテンショナ（３８２、３９６、３８４、３９８）をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  11. 少なくとも１つの生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、上部加熱要素（３６３）と下部加熱要素（３６１）との間に位置することを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  12. 各従動ドラム（３７０、３８８）は、関連する従動ドラム（３７０、３８８）を回転させるために前記乾燥チャンバ（３０４）の外側に位置するチャンバ駆動システムに磁気的に結合されることを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  13. 各従動ドラム（３７０、３８８）は、前記乾燥チャンバ（３０４）の壁を通って延在する関連駆動シャフトを介して外部駆動システムに取り付けられ、各駆動シャフトを封止して前記乾燥チャンバ（３０４）内の無菌環境を維持する軸方向封止システムをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  14. 前記少なくとも１つの生成物除去デバイス（４１６、４１８）がスクレーパブレード要素を含むことを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  15. 前記凍結容器（２２８）は、少なくとも１つの管（４６６、４６８、４７０、４７２）を含み、前記少なくとも１つの管（４６６、４６８、４７０、４７２）は、前記凍結粒子（２８２）を形成するための凍結チャンバ（２４４）を画定し、滅菌液体窒素蒸気は、各管（４６６、４６８、４７０、４７２）の外側に接触して各管（４６６、４６８、４７０、４７２）を冷却し、前記滅菌液体窒素蒸気はまた、各管（４６６、４６８、４７０、４７２）を出るときに液体生成物または半凍結粒子の液滴（２４２）に接触することを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  16. 中間チャンバ（３００）は、前記凍結容器（２２８）と前記凍結乾燥容器（３０２）との間に位置し、前記中間チャンバ（３００）は、第１の弁（３１０）および第２の弁（３１２）を含み、前記第１の弁（３１０）は、前記凍結容器（２２８）から前記中間チャンバ（３００）の中へ前記凍結粒子（２８２）を受容するために開放され、前記第１の弁（３１０）は続いて、前記中間チャンバ（３００）を前記第１の真空圧まで排気するために閉じられ、その後、前記凍結粒子（２８２）が重力によって前記中間チャンバ（３００）から前記乾燥チャンバ入口（３４８）を通って前記乾燥チャンバ（３０４）内に落下することを可能にするために第２の弁（３１２）が開かれることを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  17. 前記入口生成物分配装置（４１２）は、前記頂部生成物移送面（４０２）上に凍結粒子（２８２）の実質的に平らな層を形成するように配置された垂直プレート要素（４１４）のアレイを含むことを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器。
  18. 前記入口生成物分配デバイス（４１２）は、前記凍結粒子（２８２）を振動させて、前記上部生成物移送面（４０２）上に凍結粒子（２８２）の実質的に平らな層を提供する振動要素を含むことを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥容器（３０２）。
  19. 流体生成物（２１２）の液滴（２４２）を凍結させることによって凍結生成物粒子を生成する凍結容器（２２８）を有する凍結乾燥システム（２００）のための凍結乾燥容器（３０２）内で凍結乾燥生成物を移動させ、加熱する方法であって、
    前記凍結粒子（２８２）を受容する乾燥チャンバ入口（３４８）と、凍結乾燥チャンバ（３０４）が第１の真空圧力まで排気される真空ポート（３５０）と、乾燥チャンバ出口（４２８）と、を有する凍結乾燥チャンバ（３０４）を提供するステップと、
    前記凍結粒子（２８２）を輸送する複数の水平生成物輸送面（４０２、４０４、４０８、４１０）を有する複数の可動生成物輸送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）を移動させるステップであって、各生成物輸送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、前記凍結乾燥チャンバ（３０４）内で垂直に配置され、下部生成物移送面とは反対の水平方向（４００、４０６）に移動し、前記生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）は、頂部生成物移送面（４０２）および底部生成物移送面（４１０）を含み、前記頂部生成物移送面（４０２）は、前記乾燥チャンバ入口（３４８）から前記凍結粒子（２８２）を受け取る、複数の可動生成物輸送ベルト（３６０、３６２、３６４、３６６）を移動させるステップと、
    除去された前記凍結粒子（２８２）が下部生成物移送面まで下向きに流れることを可能にする、各生成物移送面（４０２、４０４、４０８、４１０）の端部（３７１、３７３、３７５、３７７）から凍結粒子（２８２）をそれぞれ除去するステップと、
    前記凍結粒子（２８２）の昇華を促進し、前記底部生成物移送面（４１０）から下向きに流れ、前記乾燥チャンバ出口（４２８）を通って排出される粉末形態の凍結乾燥生成物を形成する、前記凍結粒子（２８２）を加熱するステップと、
    を有することを特徴とする方法。
  20. 前記乾燥チャンバ入口（３４８）と前記頂部生成物移送面（４０２）との間に位置し、前記乾燥チャンバ入口（３４８）から前記凍結粒子（２８２）を受け取り、前記頂部生成物移送面（４０２）上の実質的に平らな層に前記凍結粒子（２８２）を配置する、入口生成物分配デバイス（４１２）を提供するステップを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
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