ES2639165T3 - Combinaciones con un péptido de esqueleto ciclado - Google Patents

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Abstract

Una combinación que comprende un peptidomimético de horquilla-ß de fórmula: ciclo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I), en la que Dab es ácido (S)-2,4-diaminobutanoico; DDab es ácido (R)-2,4-diaminobutanoico; Orn es ácido (S)-2,5-diaminopentanoico; y tigeciclina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus hidratos o solvatos.

Description

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DESCRIPCION
Combinaciones con un peptido de esqueleto ciclado
La presente invencion proporciona una combinacion de compuestos que permite el control terapeutico de infecciones bacterianas especlficas en seres humanos o animales a unas dosis de los compuestos individuales inferiores que cualquiera de los compuestos administrados por si solos. Uno de los compuestos es un peptido de esqueleto ciclado que actuan como antibiotico especlfico de patogenos que incorpora una cadena de 12 residuos a- aminoacidos unida a una plantilla que proporciona restricciones estructurales especlficas para una conformacion de tipo horquilla-p que muestra una alta eficacia y biodisponibilidad y una semivida notablemente larga in vivo.
El creciente problema de la resistencia microbiana a antibioticos establecidos ha estimulado un intenso interes por desarrollar nuevos agentes antimicrobianos con nuevos modos de accion (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol., 1999, 17, 1165-1169). Una clase emergente de antibioticos se basa en peptidos cationicos naturales (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today, 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta, 1999, 1462, 11-28). Estos incluyen peptidos de horquilla-p y lamina-p con puentes de disulfuro (tales como las protegrinas [O. V. Shamova, H.
A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett., 1993, 327, 231-236], las taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem., 1988, 263, 16709-16713], y las defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol., 1993, 11, 105-128], los peptidos helice-a anfipaticos (por ejemplo, cecropinas, dermaseptinas, magaininas, y melitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers, 2000, 55, 4-30]), as! como otros peptidos lineales y con estructura de bucle. Aunque los mecanismos de accion de los peptidos cationicos antimicrobianos aun no se entienden por completo, su sitio de interaction principal es la membrana de la celula microbiana (H. W. Huang, Biochemistry, 2000, 39, 8347-8352). Tras la exposition a estos agentes, la membrana celular sufre una permeabilizacion, tras lo cual se produce la muerte celular rapida. Sin embargo, no pueden descartarse otros mecanismos de accion mas complejos, por ejemplo, que impliquen una serialization mediada por receptores (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry, 1999, 38, 7235-7242; M. Scocchi, A. Tossi, R. Gennaro, Cell. Mol. Sci., 2011, 68, 2317-2330).
Las actividades antimicrobianas de muchos de estos peptidos cationicos habitualmente se correlacionan con sus estructuras secundarias preferidas, observadas en disolucion acuosa o en entornos similares a membranas (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta, 1999, 1462, 29-54). Los estudios estructurales con espectrometrla de resonancia magnetica nuclear (RMN) han demostrado que los peptidos cationicos, tales como la protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem., 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol., 1996, 3, 543-550) y la taquiplesina I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem., 1990, 265, 15365-15367) adoptan conformaciones de horquilla-p bien definidas, debido al efecto de restriction de dos puentes disulfuro. Sin embargo, la elevada actividad hemolltica impide su uso generalizado como antibioticos. Recientes estudios estructurales mediante RMN han indicado que la elevada actividad hemolltica parece correlacionarse con la naturaleza altamente anfipatica de esta molecula de tipo horquilla-p clclica, pero que tambien es posible disociar las actividades antimicrobiana y hemolltica modulando la conformacion y la anfifilicidad (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem., 1999, 274, 13181-13192; C. McInnes, L. H. Kondejewski, R. S. Hodges,
B. D. Sykes, J. Biol. Chem., 2000, 275, 14287-14294).
Recientemente, una serie de compuestos antibioticos que siguen estos criterios de diseno han sido descritos en los documentos WO2007079605 respectivamente WO2007079597, que combinan una alta eficacia especlficamente contra Pseudomonas aeruginosa con unos efectos hemotoxicos bajos. Esta serie es posterior a descripciones mas tempranas que introducen estos conceptos en los documentos WO2002070547 y WO2004018503. Con los compuestos descritos en estos documentos se introdujo una nueva estrategia para estabilizar las conformaciones de horquilla-p en mimeticos de peptidos cationicos con esqueleto clclico que muestran una elevada actividad antimicrobiana selectiva. Esto implica transferir la secuencia de horquilla cationica e hidrofoba a una plantilla, cuya funcion consiste en restringir el esqueleto de bucle del peptido a una geometrla de horquilla.
En la bibliografla tambien se han descrito peptidos mimeticos de horquilla unidos a moldes de este tipo (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem., 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett., 2000, 4, 429-441) y se ha establecido la capacidad de generar peptidomimeticos de horquilla-p empleando metodos de slntesis combinatoria y paralela (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 3097-3112).
Una estrategia alternativa para contrarrestar la prevalencia y dispersion cada vez mayor de bacterias resistentes a multiples farmacos consiste en modificar y despues desarrollar sustancias antibioticas a partir de las clases que se emplean habitualmente. En anos recientes, un resultado importante ha sido el desarrollo de la tigeciclina, con lo que se ha creado una nueva clase de antibioticos muy potentes denominados glicilciclinas. Esta clase de nuevos antibioticos de amplio espectro ha mostrado, en ensayos in vitro, una alta actividad antimicrobiana contra bacterias aerobias y anaerobias, Gram-positivas y Gram-negativas, as! como contra organismos atlpicos, pero es especialmente importante contra enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y muchas especies de bacterias Gram-negativas
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resistentes a multiples farmacos (analisis: G. A. Pankey, J. Antimicrob. Chemother., 2005, 56, 470-480). Los estudios in vivo y los ensayos clinicos podrian confirmar la alta eficacia y establecer un perfil de seguridad favorable para una serie de indicaciones para las cuales ya ha sido concedida la autorizacion de comercializacion (analisis: Y. Cai, R. Wang, B. Liang, N. Bai, Y. Liu, Antimicrob. Agents Chemother., 2011, 55, 1162-1172; D. Yahav, A. Lador, M. Paul, L. Leibovici, J. Antimicrob. Chemother., 2011, 66, 1963-1971; E. Tasina, A. B. Haidich, S. Kokkali, M. Arvanitidou, Lancet Infect. Dis., 2011, 11, 834-844).
No obstante, el uso terapeutico de la tigeciclina como antibiotico de amplio espectro esta lejos de ser perfecto y deja resquicios para patogenos de respuesta baja, tales como, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa. Ademas, la tigeciclina tambien tiene un uso limitado en ciertas infecciones nosocomiales, por ejemplo, neumonia contraida en hospitales, debido a una proporcion de riesgo-beneficio desfavorable. Por tanto, la extension de la ventana terapeutica de la tigeciclina, como representante de la clase de antibioticos de glicilciclina, seria extremadamente beneficiosa.
Esto podria lograrse, de una forma, mediante opciones de tratamiento que extiendan la eficacia a bacterias que tienen altos puntos de corte de susceptibilidad para la tigeciclina o que sean capaces de disminuir la cantidad eficaz del farmaco terapeutico en casos clinicos considerados, hasta la fecha, asociados con una proporcion de riesgo- beneficio desfavorable. La estrategia convencional en un entorno clinico para evitar los defectos de una monoterapia con tigeciclina consiste en combinar el farmaco con antibioticos complementarios.
Historicamente, se han empleado metodologias diferentes para caracterizar el efecto biologico de dos ingredientes farmaceuticamente activos por separado y en combinacion (E. Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother., 1967; 203209; T.-C. Chou, P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27-55). Entretanto, se ha alcanzado un amplio acuerdo acerca de la clasificacion de la interaccion entre farmacos observada, en especial para los antibioticos. Segun esta terminologia, que basicamente depende en la cantidad del efecto dosis-respuesta combinado, se determina que la interaccion entre farmacos es "aditiva" o "indiferente" si ambos componentes activos que se comportan independientemente entre si presentan una accion conjunta similar. El termino "antagonismo" se reserva para los casos en que puede observarse un impacto negativo de los compuestos activos aplicados sobre el otro, basicamente cuando se contrarrestan entre si. Por ultimo, se emplea la "sinergia" para los casos en que la dosis- respuesta se ve significativamente potenciada por encima del nivel intrinseco de cada farmaco individual empleado por si solo (J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother., 1985, 15, 655-657; G. M. Eliopoulos, R. C. Moellering Jr., "Antibiotics in laboratory medicine", 1991, 3a ed., The William & Wilkins Co., 432-492).
La interaccion entre farmacos, especialmente entre antibioticos, puede evaluarse en diferentes estadios clinicos y preclinicos. En la actualidad, los metodos in vitro mas ampliamente utilizados para estudiar combinaciones de antibioticos son la tecnica del tablero, que conduce a un indice de concentration inhibidora fraccionada, y el metodo de la curva de muerte (H. O. Hallender y otros, Antimicrob. Agents Chemother., 1982, 22, 743-752; M. J. Hall y otros, J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, 427-433). Complementados con algunas tecnicas que aplican basicamente los mismos principios (por ejemplo, R. C. Li y otros, Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 523-531; Chr. C. Sanders y otros, Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 260-264), la intention de estos ensayos es, principalmente, la identification de combinaciones sinergicas potenciales para la aplicacion clinica o para evitar el uso de combinaciones antagonistas en la practica clinica. Sin embargo, todas las tecnicas in vitro se ven dificultadas, hasta la fecha, por la deficiencia en la estandarizacion y, en especial, por la falta de poder predictivo para la situation in vivo. Por tanto, serian muy aconsejables unos experimentos in vivo que evaluen directamente la eficacia de compuestos farmaceuticos coadministrados.
En el caso de la tigeciclina, se han investigado las combinaciones con un gran conjunto de otros compuestos antibacterianos contra una amplia gama de bacterias Gram-positiva y Gram-negativas susceptibles y multirresistentes (analisis: J. M. Entenza, P. Morreillon, Int. J. Antimicrob. Agents, 2009, 34, 8.e1-8.e9). In vitro, la mayoria de las combinaciones producen, principalmente, una respuesta indiferente, es decir, no se observa sinergia ni antagonismo.
No obstante, solo unas pocas combinaciones muestran sinergia en algunos aislados de bacterias especificas.
Sigue existiendo una necesidad cada vez mayor de complementar el arsenal actual para luchar contra patogenos dificiles de tratar con una proporcion de riesgo-beneficio favorable para el paciente. Por tanto, unas combinaciones de farmacos que ofrezcan unos potentes efectos sinergicos in vivo proporcionarian un importante avance.
La presente invention proporciona una nueva combinacion que comprende un peptidomimetico de horquilla-p de formula:
ciclo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I),
en la que
Dab es acido (S)-2,4-diaminobutanoico;
D
Dab es acido (R)-2,4-diaminobutanoico;
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Orn es acido (S)-2,5-diaminopentanoico;
todos los demas residuos aminoacidos son residuos L-aminoacidos, si no se denominan expilcitamente como residuos D-aminoacidos, siguiendo la nomenclatura convencional de la IUPAC,
y
tigeciclina,
o sus sales farmaceuticamente aceptables, o sus hidratos o solvatos.
Para evitar dudas, a continuacion se ofrece una lista de abreviaturas, que se corresponden con las que se adoptan generalmente en la practica habitual, de aminoacidos o sus residuos que son adecuados para los objetivos de la presente invencion y que se mencionan en este documento. Los descriptores L respectivamente D, por ejemplo en DPro, se refieren a la estereoqulmica en la posicion a del a-aminoacido y se emplean segun la convencion de Fischer-Rosanoff de la IUPAC.
Ala
L-alanina acido (S)-2-aminopropanoico
Ile
L-isoleucina acido (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoico
Orn
L-ornitina acido (S)-2,5-diaminopentanoico
Pro
L-prolina acido (S)-2-pirrolidincarboxllico
DPro
D-prolina acido (R)-2-pirrolidincarboxllico
Ser
L-serina acido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico
Thr
L-treonina acido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoico
Trp
L-triptofano acido (S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propanoico
Dab
acido (S)-2,4-diaminobutanoico
DDab
acido (R)-2,4-diaminobutanoico
En otra realization, esta invencion proporciona una combination de compuestos que permiten el control terapeutico de infecciones bacterianas especlficas en seres humanos o animales a unas dosis del peptidomimetico de horquilla- p de formula (I) inferiores que el mismo compuesto administrado por si solo.
La combinacion de los compuestos de la invencion puede emplearse en una amplia gama de aplicaciones para inhibir el crecimiento o para destruir microorganismos, que conducen al efecto terapeutico deseado en el ser humano o, debido a su etiologla similar, en otros vertebrados. En particular, la combinacion reivindicada puede emplearse para inhibir el crecimiento o para destruir microorganismos de un gran conjunto de bacterias aerobias y anaerobias, Gram-positivas y Gram-negativas, u organismos atlpicos, pero, en especial, de enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, as! como Pseudomonas aeruginosa.
Cuando se emplean para tratar o prevenir infecciones o enfermedades relacionadas con dichas infecciones, en particular, enfermedades relacionadas con infecciones nosocomiales, tales como la neumonla asociada a ventilation mecanica (VAP), la neumonla contralda en hospitales (HAP), la neumonla asociada al cuidado sanitario (HCAP); las infecciones relacionadas y no relacionadas con cateteres, tales como infecciones de tracto urinario (UTI); infecciones relacionadas con enfermedades respiratorias, tales como neumonla, fibrosis qulstica, enfisema y asma; infecciones relacionas con la piel o con tejidos blandos, tales como heridas quirurgicas, heridas traumaticas y heridas por quemaduras; infecciones relacionadas con enfermedades oculares, tales como queratitis y endoftalmitis; infecciones relacionadas con el oldo, tal como otitis; infecciones relacionadas con enfermedades del SNC, tales como abscesos cerebrales y meningitis; infecciones relacionadas con enfermedades oseas, tales como osteocondritis y osteomielitis; infecciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares, tales como endocarditis y pericarditis; infecciones de la corriente sangulnea (BSI), tales como septicemia; infecciones relacionadas con enfermedades genitourinarias, tales como epididimitis, prostatitis y uretritis; infecciones relacionadas con enfermedades gastrointestinales, tales como diarrea epidemica, enterocolitis necrotizante, tiflitis, gastroenteritis o pancreatitis; o infecciones intraabdominales, tales como peritonitis bacteriana; los compuestos o, respectivamente, sus composiciones farmaceuticas como componentes de la combinacion de la invencion pueden administrarse de modo simultaneo como una entidad flsica individual o separada, as! como de manera secuencial, es decir, con cierto desplazamiento en el tiempo segun un regimen de dosificacion.
Por tanto, se entiende expllcitamente que estos componentes actuan como una unidad funcional de una manera sinergica y forman una realizacion especlfica de la invencion en forma de un "kit de partes".
Las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion, de modo individual o en combinacion, pueden fabricarse mediante procesos convencionales de mezclado, disolucion, granulation, fabrication de comprimidos revestidos, levigacion, emulsion, encapsulation, atrapamiento o liofilizacion. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse de una manera convencional empleando uno o mas vehlculos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiologicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos para lograr preparaciones que puedan utilizarse de modo farmaceutico. La formulacion adecuada depende del metodo de administracion elegido.
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Para la administracion topica, los compuestos farmaceuticamente activos de la invencion pueden formularse como disoluciones, geles, unguentos, cremas, suspensiones, etc., tal como se conoce en la tecnica.
Las formulaciones sistemicas incluyen las disenadas para la administracion mediante inyeccion, por ejemplo, inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, as! como las disenadas para la administracion transdermica, transmucosica, oral o pulmonar.
Para las inyecciones, los compuestos de la invencion pueden formularse en disoluciones adecuadas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles, tales como la disolucion de Hink, la disolucion de Ringer o el tampon de disolucion salina fisiologica. La disolucion puede contener agentes de formulacion, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, los ingredientes farmaceuticos activos de la invencion pueden estar en forma de polvo para su combinacion con un vehlculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes del uso.
Para la administracion transmucosica, en la formulacion se emplean penetrantes apropiados para la barrera que va a ser permeada, tal como se conoce en la tecnica.
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion pueden formularse con facilidad combinandolos con vehlculos farmaceuticamente aceptables muy conocidos en la tecnica. Estos vehlculos permiten formular los compuestos de la invencion en forma de comprimidos, plldoras, grageas, capsulas, llquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones, etc., para la ingestion oral por parte del paciente que se va a tratar. Para las formulaciones orales tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen cargas, tales como azucares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa, tal como almidon de malz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulacion; y agentes ligantes. Si se desea pueden anadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar o acido alglnico, o sus sales, tales como alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosificacion solidas pueden estar revestidas con azucar o tener un revestimiento enterico empleando tecnicas convencionales.
Para las preparaciones llquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones, los vehlculos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etc. Ademas, pueden anadirse agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
Para la administracion bucal, la composition puede tomar la forma de comprimidos, comprimido para chupar, etc., formulados de la manera habitual.
Para la administracion mediante inhalation, los compuestos de la invencion pueden administrarse de modo conveniente en forma de un pulverizado en aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad dosimetrica. Las capsulas y cartuchos fabricados, por ejemplo, con gelatina para su uso en un inhalador o un insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de los compuestos de la invencion y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.
Los compuestos tambien pueden formularse en composiciones rectales o vaginales, tales como disoluciones para enemas o supositorios, junto con bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Ademas de las formulaciones previamente descritas, los compuestos de la invencion tambien pueden formularse como una preparation de liberation lenta. Estas formulaciones de action a largo plazo pueden administrarse mediante implantation (por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular) o mediante una inyeccion intramuscular. Para la fabrication de estas preparaciones de liberacion lenta, los compuestos de la invencion pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como sales poco solubles.
Ademas, pueden emplearse otros sistemas de transporte farmaceuticos, tales como liposomas y emulsiones, muy conocidos en la tecnica. Tambien pueden emplearse ciertos disolventes organicos, tales como sulfoxido de dimetilo. Ademas, los compuestos farmaceuticamente activos de la invencion pueden administrarse empleando un sistema de liberacion prolongada, tales como matrices semipermeables de pollmeros solidos que contienen el agente terapeutico. Diversos materiales de liberacion prolongada han sido establecidos y son muy conocidos por los expertos en la tecnica. Las capsulas de liberacion prolongada, dependiendo de su naturaleza qulmica, pueden liberar los compuestos durante unos pocos dlas hasta mas de 3 anos. Dependiendo de la naturaleza qulmica y de la estabilidad biologica del agente terapeutico, pueden emplearse otras estrategias analogas a la estabilizacion de protelnas.
Puesto que los peptidomimeticos de horquilla-p, as! como la tigeciclina de la invencion, contienen residuos cargados;
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respectivamente, pueden contener subestructuras cargadas que pueden estar independientemente incluidas en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como tales o como sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables tienden a ser mas solubles en disolventes acuosos y otros disolventes proticos que sus correspondientes formas de base libre.
Ademas, los compuestos de la presente invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden emplearse per se o en cualquier formulacion apropiada en formas en estado solido morfologicamente diferentes, que pueden contener o no diferentes cantidades de disolvente, por ejemplo, hidratos que permanecen tras el proceso de cristalizacion.
El peptidomimetico horquilla-p, as! como la tigeciclina de la invencion, o sus composiciones, se emplearan en general en una cantidad eficaz para lograr el objetivo previsto. Se entendera que la cantidad empleada dependera de la aplicacion concreta.
Para su uso para tratar o prevenir infecciones microbianas o enfermedades relacionadas con dichas infecciones, los compuestos de la invencion, o sus composiciones, se administran o se aplican en una cantidad terapeuticamente eficaz. Una cantidad terapeuticamente eficaz significa una cantidad eficaz para mejorar los slntomas o para mejorar, tratar o prevenir infecciones microbianas o las enfermedades relacionadas con estas. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica.
Para la administracion sistemica, en un principio puede calcularse una dosis terapeuticamente eficaz a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentracion del ingrediente farmaceutico activo en circulacion que incluye la CI50 determinada en el cultivo celular (es decir, la concentracion de un compuesto de ensayo que es letal para 50% de un cultivo celular), la CMI determinada en el cultivo celular (es decir, la concentracion de un compuesto de ensayo que evita el crecimiento visible de un microorganismo). Las dosificaciones iniciales tambien pueden ser determinadas a partir de datos in vivo, por ejemplo, modelos animales, empleando tecnicas que son muy conocidas en la tecnica, por ejemplo, como se describe a continuacion en la parte de los ejemplos. Los expertos en la tecnica pueden optimizar con facilidad la administracion a seres humanos basandose en datos de animales.
La dosificacion eficaz de los ingredientes activos empleados puede variar dependiendo del compuesto o preparacion farmaceutica concretos empleados, del modo de administracion y de la gravedad y el tipo de trastorno tratado. Asl, el regimen de dosificacion se selecciona dependiendo de factores que incluyen la via de administracion y la via de eliminacion, por ejemplo, la funcion renal y hepatica del paciente. Un medico o veterinario experto en la tecnica puede determinar y recetar con facilidad la cantidad de ingrediente activo individual, o sus combinaciones, necesaria para prevenir, mejorar o detener el avance del trastorno o la enfermedad. La precision optima para lograr la concentracion de los ingredientes activos sin que aparezca toxicidad requiere un regimen basado en la cinetica de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los sitios diana. Esto implica considerar la distribucion, el equilibrio y la eliminacion de los ingredientes activos.
En los casos de una administracion local o captacion selectiva, la concentracion local eficaz de los compuestos de la invencion puede no estar relacionada con la concentracion en plasma. Los expertos en la tecnica seran capaces de optimizar las dosificaciones locales terapeuticamente eficaces sin experimentos indebidos.
Otros parametros que determinan la eficacia, la dosis, el regimen de dosis y el Indice terapeutico general como medicamento en un entorno cllnico para su combinacion, o tambien para los compuestos individuales de la invencion, pueden preevaluarse mediante diversos ensayos in vitro. Algunos de estos parametros clave son, por ejemplo, la concentracion bactericida minima, la concentracion inhibidora minima, las curvas de muerte antibacterianas, la citotoxicidad, la hemolisis, la estabilidad plasmatica o respectivamente la semivida plasmatica, la estabilidad microsomica, el metabolismo del farmaco (que incluye la interaction entre farmacos), la union de proteinas, la permeabilidad de membrana, la solubilidad, etc.
La invencion se describira a continuacion en los siguientes ejemplos, que son solo ilustrativos y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invencion de ninguna forma.
Ejemplos
Ensayo de eficacia in vivo:
Eficacia en un modelo de neumonia murino contra Pseudomonas aeruginosa PAX11045 y calculo de la DE50 Ejemplo de referencia 1:
Se determino la eficacia y la DE50 del compuesto de formula (I) ("compuesto 1") contra el aislado cllnico de Pseudomonas aeruginosa PAX11045 en un modelo de neumonia en ratones. Se determinaron los recuentos de las colonias en pulmon y bazo a las 20 horas despues del tratamiento.
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Infeccion de los ratones
Colonias frescas cultivadas durante la noche de PAX11045 de una placa de agar sangre de caballo al 5% fueron suspendidas en disolucion salina esteril al 0,9% hasta aproximadamente 108 CFU/ml y despues se diluyeron hasta aproximadamente 5 x 107 CFU/ml. Se anestesiaron ratones hembra (DBA/2, exogamicos, 18-22 g, Charles River) con 0,08 ml de zoletil (tiletamina + zolazepamo) y se inocularon a traves de la nariz con una pipeta con 0,05 ml de la suspension de bacterias que contenla aproximadamente 106 CFU. A las 4 horas despues de la inoculacion, los ratones se trataron por via oral con 45 pl de neurofeno (20 mg de ibuprofeno/ml que se corresponde con aproximadamente 30 mg/kg) como analgesico.
Tratamiento de los ratones con el compuesto 1
Dos viales que contenlan 10 mg del compuesto activo 1 se disolvieron en 2,25 ml de disolucion salina esteril al 0,9%, cada uno hasta una concentration de 4,5 mg/ml. Un vial despues se diluyo en 2 veces con disolucion salina hasta 2,25, 1,125, 0,56 y 0,28 mg/ml. Los ratones se trataron por via subcutanea en la region del cuello con 0,2 ml de una dosis unica a las 4 horas despues de la infeccion, calculandose la dosis en base a un peso promedio del animal de 20 g. Se empleo un control positivo de ciprofloxacina de la misma manera con una dosis fija de 19 mg/kg.
Toma de muestras
Se determinaron los recuentos de las colonias despues de la inoculacion a las 4 horas (ratones no tratados) y 24 horas (ratones tratados y tratados solo con vehlculo). Inmediatamente despues los ratones se sacrificaron y se recogieron los pulmones y el bazo y se congelaron a -20 °C. Despues de descongelar, los organos se homogeneizaron en 1 ml de disolucion salina al 0,9%. Cada muestra despues se diluyo en 10 veces en disolucion salina y se aplicaron gotas de 20 pl a placas de agar sangre. Todas las placas de agar se incubaron durante 18-48 horas a 35 °C al aire.
Recuentos de CFU
Se determino que las CFU/ml en el inoculo eran de 7,92 log10 CFU/ml, que se corresponden con 6,62 log10 CFU/raton. A las 4 horas despues de la infeccion, el promedio de log10 CFU/pulmon era de 5,28 y el nivel de CFU permanecio a un nivel similar despues de 24 horas en el grupo que solo recibio vehlculo. Se recogieron datos de referencia analogos para el bazo con un promedio de log1o CFU/bazo de 1,96 a las 4 horas, que aumento hasta 2,60 despues de 24 horas en el grupo que solo recibio vehlculo.
El tratamiento con el compuesto 1 dio como resultado, en ambos organos, una reduction significativa dependiente de la concentracion de los niveles de CFU, comparado con el tratamiento con vehlculo (p < 0,001 para las concentraciones mas altas). La ciprofloxacina (19 mg/kg) tambien tuvo un efecto potente sobre la reduccion de la carga bacteriana (p < 0,001).
La evaluation de la curva de dosis-respuesta para DE50 del compuesto 1 contra PAX11045 en pulmones murinos empleando un modelo de dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) condujo a un calculo de 4,33 mg/kg. La siguiente tabla 1 resume los valores de eficacia pertinentes.
Ejemplo 1:
Se determino la eficacia y la DE50 del compuesto de formula (I) ("compuesto 1") en combination con tigeciclina contra el aislado cllnico de Pseudomonas aeruginosa PAX11045 en un modelo de neumonla en ratones. Se determinaron los recuentos de las colonias en pulmon a las 20 horas despues del tratamiento.
Infeccion de los ratones
Colonias frescas cultivadas durante la noche de PAX11045 de una placa de agar sangre de caballo al 5% fueron suspendidas en disolucion salina esteril al 0,9% hasta aproximadamente 108 CFU/ml y despues se diluyeron hasta aproximadamente 5 x 107 CFU/ml. Se anestesiaron ratones hembra (DBA/2, exogamicos, 18-22 g, Charles River) con 0,08 ml de zoletil y se inocularon a traves de la nariz con una pipeta con 0,1 ml de la suspension de bacterias que contenla aproximadamente 106 CFU. A las 4 horas despues de la inoculacion, los ratones se trataron por via oral con 45 pl de neurofeno (20 mg de ibuprofeno/ml que se corresponde con aproximadamente 30 mg/kg) como analgesico.
Tratamiento de los ratones con tigeciclina
Se disolvieron 53 mg de tigeciclina (Tygacil, Wyeth) en 5,3 ml de disolucion salina esteril al 0,9% hasta una concentracion de 10 mg/ml y despues se diluyeron con disolucion salina hasta 1,25 mg/ml. Los ratones se trataron por via subcutanea en la region del cuello con 0,2 ml de una dosis unica a las 3 horas despues de la infeccion, que se corresponde con 12,5 mg/kg en base a un peso promedio del animal de 20 g.
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Tratamiento de los ratones con el compuesto 1
Dos viales que contenlan 5 mg del compuesto activo 1 se disolvieron en 2,5 ml de disolucion salina esteril al 0,9%, cada uno hasta una concentracion de 2 mg/ml. Un vial despues se diluyo en 2 veces con disolucion salina hasta 1,1, 0,55, 0,275 y 0,137 mg/ml. Los ratones se trataron por via subcutanea en la region del cuello con 0,2 ml de una dosis unica a las 4 horas despues de la infeccion, calculandose la dosis en base a un peso promedio del animal de 20 g. Se empleo un control positivo de ciprofloxacina de la misma manera con una dosis fija de 20 mg/kg.
Toma de muestras
Se determinaron los recuentos de las colonias despues de la inoculacion a las 4 horas (ratones no tratados) y 24 horas (ratones tratados y tratados solo con vehlculo). Inmediatamente despues los ratones se sacrificaron y se recogieron los pulmones y se congelaron a -20 °C. Despues de descongelar, los organos se homogeneizaron en 1 ml de disolucion salina al 0,9%. Cada muestra despues se diluyo en 10 veces en disolucion salina y se aplicaron gotas de 20 pl a placas de agar sangre. Todas las placas de agar se incubaron durante 18-24 horas a 35 °C al aire.
Recuentos de CFU
Se determino que las CFU/ml en el inoculo eran de 7,6 log10 CFU/ml, que se corresponden con 6,3 log10 CFU/raton. A las 4 horas despues de la infeccion, el promedio de log10 CFU/pulmon era de 6,13 y el nivel de CFU permanecio a un nivel similar despues de 24 horas en el grupo que solo recibio vehlculo.
El tratamiento con una combinacion del compuesto 1 y tigeciclina dio como resultado una reduction significativa dependiente de la concentracion de los niveles de CFU, comparado con el tratamiento con vehlculo (p < 0,001). La ciprofloxacina (20 mg/kg) tambien tuvo un efecto potente sobre la reduccion de la carga bacteriana (p < 0,001).
El tratamiento solo con tigeciclina (12,5 mg/kg) no tuvo efecto sobre las cargas bacterianas.
La evaluation de la curva de dosis-respuesta para DE50 del compuesto 1 en presencia de una dosis fija de tigeciclina (12,5 mg/kg) contra PAX11045 en pulmones murinos empleando un modelo de dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) condujo a un calculo de 1,33 mg/kg. La siguiente tabla resume los valores de eficacia pertinentes.
Tabla 1 - Valores de eficacia del compuesto 1
Compuesto 1 Compuesto 1 en presencia de tigeciclina 12,5 mg/kg
Nivel superior
1,3 log10 CFU/ml 0,13 log10 CFU/ml
Nivel inferior
-2,2 log10 CFU/ml -2,37 log10 CFU/ml
Emax
3,5 log10 CFU/ml 2,5 log10 CFU/ml
D m cn 0
4,33 mg/kg 1,33 mg/kg
Dosis estatica
1,55 mg/kg 0,74 mg/kg
1 log dosis de muerte
8,1 mg/kg 1,2 mg/kg
2 log dosis de muerte
20 mg/kg 2,1 mg/kg
R2
0,55-0,75 0,77

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una combinacion que comprende un peptidomimetico de horquilla-p de formula:
    ciclo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I),
    en la que
    Dab es acido (S)-2,4-diaminobutanoico;
    D
    Dab es acido (R)-2,4-diaminobutanoico;
    Orn es acido (S)-2,5-diaminopentanoico;
    y
    tigeciclina,
    o sus sales farmaceuticamente aceptables, o sus hidratos o solvatos.
  2. 2. Una combinacion, segun la reivindicacion 1, para su uso en medicina.
  3. 3. Una combinacion, segun la reivindicacion 1, para su uso en un metodo para el tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades relacionadas con dichas infecciones en seres humanos o animales.
  4. 4. Una combinacion, segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades relacionadas con dichas infecciones en seres humanos o animales.
  5. 5. El uso de una combinacion, segun la reivindicacion 1, para la fabricacion de una composition farmaceutica para el tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades relacionadas con dichas infecciones en seres humanos o animales.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que contiene una combinacion, segun la reivindicacion 1, y al menos un vehlculo farmaceuticamente inerte.
  7. 7. Una composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 6, en una forma adecuada para la administration oral, topica, transdermica, por inyeccion, por infusion, bucal, transmucosica, rectal, vaginal, pulmonar o por inhalation, en especial en forma de comprimidos, grageas, capsulas, disoluciones, llquidos, geles, escayolas, cremas, unguentos, jarabes, suspensiones espesas, polvos, suspensiones, pulverizados, nebulizados o supositorios.
  8. 8. Una composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7, para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades relacionadas con dichas infecciones en seres humanos o animales.
  9. 9. Un kit que comprende una parte que contiene un peptidomimetico de horquilla-p de formula (I), segun la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y una parte que contiene tigeciclina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  10. 10. Un kit, segun la reivindicacion 9, para su uso para tratar una infection bacteriana o una enfermedad relacionada con dicha infeccion en seres humanos o animales.
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